RU2745985C1 - Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19 - Google Patents

Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19 Download PDF

Info

Publication number
RU2745985C1
RU2745985C1 RU2020116921A RU2020116921A RU2745985C1 RU 2745985 C1 RU2745985 C1 RU 2745985C1 RU 2020116921 A RU2020116921 A RU 2020116921A RU 2020116921 A RU2020116921 A RU 2020116921A RU 2745985 C1 RU2745985 C1 RU 2745985C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxazino
pyrido
tetrahydro
triazine
dione
Prior art date
Application number
RU2020116921A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Александрович Иващенко
Александр Васильевич Иващенко
Олег Дмитриевич Митькин
Original Assignee
Андрей Александрович Иващенко
Александр Васильевич Иващенко
Савчук Николай Филиппович
Иващенко Алёна Александровна
Асави, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Андрей Александрович Иващенко, Александр Васильевич Иващенко, Савчук Николай Филиппович, Иващенко Алёна Александровна, Асави, Ллс filed Critical Андрей Александрович Иващенко
Priority to RU2020116921A priority Critical patent/RU2745985C1/ru
Priority to PCT/RU2021/000045 priority patent/WO2021225466A1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2745985C1 publication Critical patent/RU2745985C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединения, выбранного из (12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.2.1) или (12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.5.1) в качестве противокоронавирусного агента для ингибирования коронавируса 2019-nCoV. Технический результат: предложено новое применение соединения, выбранного из (1.2.1) и (1.5.1), в качестве противокоронавирусного агента для ингибирования коронавируса 2019-nCoV. 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

Description

Данное изобретение относится к новому анти-кронавирусному терапевтическому агенту - замещенному 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона для профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19).
Внезапная вспышка нового коронавируса в 2019 году, позже названного SARS-CoV-2, в Ухань, Китай, которая быстро превратилась в глобальную пандемию, ознаменовала третье внедрение вирулентного Коронавируса в человеческое общество, влияющего не только на систему здравоохранения, но и на мировую экономику. Эффективные подходы к вакцинации, профилактике и лечению SARS-CoV-2 (COVID-19) и эпидемиологическому контролю все еще отсутствуют.
В этой связи во всем мире ведутся интенсивный поиск вакцин и терапевтических агентов для профилактики и лечения COVID-19. Одним из практических подходов в качестве меры быстрого реагирования на возникающую пандемию является перепрофилированием существующих терапевтических агентов, ранее предназначенных для других вирусных инфекций, так как большинство из этих агентов уже были проверены на их безопасность. Эти агенты могут быть разделены на две широкие категории, те, которые могут непосредственно ориентироваться на цикл репликации вируса, и те, которые основаны на иммунотерапевтическом подходе, направленные либо на усиление врожденных противовирусных иммунных реакций, либо на уменьшение ущерба, вызвано дисрегуляцией воспалительных реакций.
Первоначальные клинические исследования выявили многообещающий терапевтический потенциал нескольких таких препаратов, включая фавипиравир, противовирусный препарат широкого спектра действия, который мешает репликации вируса, гидроксихлорохин, перепрофилированный противомалярийный препарат, который вмешивается в эндосомальный путь проникновения вируса, и ремдисивир с широким спектром противовирусной активностью.
По состоянию на 30 апреля 2020 года COVID-19 поразил 210 стран и территорий, всего было зарегистрировано 3308233 случаев инфилуированных SARS-CoV-2 человек, выздоровело 1042819 человек и умерло 234105 человека [https://www.worldometers.info/coronavirus/?utm_campaign=homeAdvegasl?].
Учитывая, что короновирус представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения и экономики во всем мире представляется целесообразным поиск новых эффективных противокоронавирусных препаратов.
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактерицидного и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному и ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для человеческого использования. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.
Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин «сольват» означает комплекс или агрегат, образуемый одной или более молекулами растворенного вещества, т.е. соединением согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой солью и одной или более молекулами растворителя. Такие сольваты являются типичными твердыми кристаллами, имеющими, по существу, фиксированное молярное отношение растворенного вещества и растворителя. Репрезентативные растворители включают в себя, не ограничиваясь перечисленными, воду, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и пр. Когда растворителем является вода, образуемый сольват представляет собой гидрат.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек. Предполагается, что в способе лечения субъекта может быть любое из пролекарств общей формулы 1, его стереоизомер, изотопно-обогащенный аналог, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, кристаллическая и полиморфная форма, либо в сочетании их с другим соединением, в том числе с ингибитором NS5A HCV.
Авторы неожиданно обнаружили, что известный замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма, [Пат. Заявка RU 2019113751], проявляет анти-коранавирусную активность и является эффективным анти-коронавирусным терапевтическим агентом
Figure 00000001
где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил;
R2 - водород или гуппа CH2OCO2(С1-С3алкил).
Предпочтительным является:
(12aR)-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.1,
(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.2,
(12aR)-12-[(10R)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.3, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000002
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
(12aR)-7-гидрокси-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион(1.1.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион(1.2.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(10R)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.1),
{[(12aR)-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат (1.1.2),
({(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.2.2),
({(12aR)-12-[(10R)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.3.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000003
Предпочтительным является:
(12aR)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.4,
(12aR)-12-[(10S)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12a-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.5,
(12aR)-12-[(10R)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.6, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000004
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
(12aR)-7-гидрокси-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.4.1,
(12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо [2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.5.1,
(12aR)-7-гидрокси-12-[(10R)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.6.1,
{[(12aR)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.4.2,
{[(12aR)-12-[(10S)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.5.2,
{[(12aR)-12-[(10R)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.6.2, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000005
Предпочтительным является:
(12aR)-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.7,
(12aR)-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.8,
(12aR)-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.9, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000006
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
12aR)-7-гидрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ)[1,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.1),
({(12aR)-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.7.2),
({(12aR)-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.8.2),
({(12aR)-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.9.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000007
Предпочтительным является:
(12aR)-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.10,
(12aR)-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.11,
(12aR)-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.12, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000008
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
(12aR)-7-гидрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.11.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.12.1),
({(12aR)-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.10.2),
({(12aR)-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.11.2),
({(12aR)-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.12.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000009
Предпочтительным является:
(12aR)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.13, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000010
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
(12aR)-7-гидрокси-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.1),
({(12aR)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.13.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000011
Предпочтительным является:
(12aR)-12-[бис(4-фторфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ]-[1,2,4]-триазин-6,8-дион общей формулы 1.14, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000012
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
(12aR)-7-гидрокси-12-[бис(4-фторфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.14.1),
({(12aR)-12-[бис(4-фторфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.14.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure 00000013
Известно [Пат. Заявка RU 2019113751], что соединения общей формулы 1, в которых R2=CH2OCO2(С1-С3алкил), являются продрагами и в организме пациентов метаболизируют в драги общей формулы 1, в которой R2=Н.
Исследование взаимодействия соединений общей формулы 1 с инфицированными коронавирусом клетками Vero Е6 показало, что известные соединения общей формулы 1 ингибируют коронавирус с активностью IC50=10÷40 мкМ и имеют цитотокчичнлость СС50>200 мкМ. В частности, соединение 1.2.1 имеет IC50=11,5 мкМ, а соединение 1.5.1 имеет IC50=30,0 мкМ.
Авторы неожиданно обнаружили, что известный замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма, [Пат.Заявка RU 2019113751], является эффективным терапевтическим агентом для профилактики и лечения коронавирусных инфекций (COVID-19).
Предметом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы 1, в которых R2=водород, CH2OCO2(С1-С3алкил), или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и их кристаллических или поликристаллических форм в терапии профилактики и лечения коронавирусных инфекций (COVID-19).
Предметом данного изобретения является анти-коронавирусная фармацевтическая композиция в формк таблеток, капсул и инъекций, содержащая замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма.
Более предпочтительной чвляется композиция содержащая ({(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.2.2), в терапевтически эффективном количестве для профилактики и лечения COVID-19.
Предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики COVID-19, характеризующийся введением пациенту соединения общей формулы 1, его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, и его кристаллической или поликристаллической формы или фармацевтической композиции по данному изобретению.
С целью лечения COVID-19, у людей соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде порошка, гранулы, таблеток, капсул, пилюль, жидкости и т.п. или парентерально в виде инъекций, суппозиториев и тому подобное. Эффективные дозы настоящих соединений могут быть смешаны с эксципиентами, подходящими для дозированной формы, такими как наполнители, связующие, увлажнители, дезинтеграторы и смазывающие вещества, если это необходимо, для получения фармацевтических препаратов. Для подготовки инъекции стерилизацию проводят с подходящим носителем.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться перорально или парентерально. Для перорального введения обычно используемые лекарственные формы, такие как таблетки, гранулы, порошок и капсулы, могут быть получены в соответствии с обычными способами. Для парентерального введения можно использовать подходящую обычную лекарственную форму, такую как инъекция.
Эффективные дозы соединений по настоящему изобретению могут быть смешаны с различными фармацевтическими эксципиентами, подходящими для лекарственной формы, такими как наполнители, связующие вещества, дезинтеграторы и смазывающие вещества, если это необходимо, для получения фармацевтических композиций.
Доза соединений по настоящему изобретению зависит от состояния заболевания, пути введения, возраста или веса пациента. Обычная пероральная доза для взрослых составляет от 0,2 до 100 мг/кг в день, предпочтительно от 1 до 40 мг/кг в день. Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно определяется исходя из возраста и веса пациента, типа и тяжести заболевания, пути введения и тому подобного. Дозу можно вводить один раз в день или можно разделить на несколько суточных доз. Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами (далее называемые комбинированными лекарственными средствами) для увеличения активности соединения, уменьшения дозы соединения или тому подобного.
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Противокоронавирусная активность замещенных 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дионов. В исследовании использовали линию клеток Vero (Е6), коллекционный шифр 221, полученная из коллекции культур клеток ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора и коронавирус 2019-nCoV, штамм nCoV/Victoria/1/2020, полученный из Государственной коллекции микроорганизмов ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора.
Путем последовательного разведения приготовили 150, 50; 15; 5; 1.5; 0,5 мМ растворы испытуемого вещества в ДМСО. Далее, используя культуральную среду приготовили концентрации испытуемых веществ в мкМ: 600, 200; 60; 20; 6; 2 мкМ.
Далее добавляли по 100 мкл полученных растворов к клеткам Vero (Е6), коллекционный шифр 221, полученная из коллекции культур клеток ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, за 8 часов до их инфицирования. После чего конфлюэнтный монослой клеток Vero Е6 в 96-ти луночном планшете инфицировали nCoV-SARS-2 с множественностью заражения (MOI) 0,1 в 100 мкл раствора Хенкса (1000 ЦПД50). Концентрации испытуемого вещества стали: 300, 100, 30, 10, 3, 1 мкМ. Через четыре дня после заражения количество жизнеспособных клеток определяли с помощью 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразол бромида (МТТ). В основе теста лежит реакция превращения бледно-желтого 3-(4,5-диметилтиазолин-2)-2,5 дифенилтетразола бромида (Sigma-Aldrich, USA) в формазан фиолетового цвета под действием фермента сукцинатдегидрогеназы. Одновременно с ингибирующей активности (IC50) испытуемых соединений в отношении короновируса оценивали их цитотоксичность (CC50) для культуры клеток. МТТ в объеме 50 мкл с концентрацией 5 мг/мл растворенный в фосфатно-буферном растворе вносили в каждую лунку планшета. Планшет инкубировали в течение 90 мин при 37°С. Супернатант удаляли и кристаллы тетразолия растворяли в 0,1 мл этанола в течение 10 мин. На многофункциональном спектрофотометре измерить значения оптической плотности (экстинкцию). Было установлено, что соединения общей формулы 1 ингибируют коронавирус 2019-nCoV с активностью IC50=10÷40 мкМ и имеют цитотокчичнлость СС50>200 мкМ. В частности, соединение 1.2.1 имеет IC50=11,5 мкМ, а соединение 1.5.1 имеет IC50=30,0 мкМ.
Пример 2. Получение фармацевтической композиции в форме капсул, содержащих 100 мг активного компонента. Тщательно смешивают 100 г ({(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбоната (1.2.2) и 150 г порошка лактозы. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 250 мг в желатиновые капсулы подходящего размера, каждая из которых содержит 100 мг активного компоненте 1.2.2.
Пример 3. Фармацевтическая композиция в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 1000 мг (12aR)-7-гидрокси-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.1.1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 4. Фармацевтическая композиции в форме таблеток с покрытием, содержащие 200 мг активного комронента (1.2.2) или 1.13.2. Взвешивают все сырье и просеивают магния стеарат для опудривания. В миксер-гранулятор последовательно загружают 200 г микронизированного ({(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбоната 1.2.2 или ({(12aR)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбоната (1.13.2), 194,65 г целлюлозы микрокристаллической МКЦ 102, 27,0 г кроскармеллозы натрия, 2.7 г диоксида кремния коллоидного (USP/NF, Ph.Eur.) и перемешивают компоненты до однородного состояния смеси. При постоянном перемешивании смеси в миксер-гранулятор вносят ранее приготовленный 6% раствор 22.5 г повидона К30, в полном объеме, до достижения конечной точки грануляции. Влажный гранулят калибруют через сито 2,0 мм. Калиброванный влажный гранулят сушат до заданной остаточной влажности. Высушенный гранулят калибруют через сито 0,5 мм, задавая оптимальный фракционный состав. Полученный гранулят опудривают в смесителе предварительно просеянным 3,15 г стеаратом магния. Опудренную смесь делят на три части и таблетируют на роторном таблеточном прессе. Полученные таблетки-ядра с массой ≈450 мг, содержащие 200 мг активного компонента, передают на стадию покрытия. Процесс нанесения пленочной оболочки (Opadry 85F38183 yellow) проводят в коутере до достижения заданной массы таблетки с покрытием весом 462 мг.

Claims (5)

1. Применение соединения, выбранного из (12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.2.1) или (12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.5.1)
Figure 00000014
в качестве противокоронавирусного агента для ингибирования коронавируса 2019-nCoV.
2. Применение по п. 1, где соединение представляет собой (12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.1).
3. Применение по п. 1, где соединение представляет собой (12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12a-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.5.1).
RU2020116921A 2020-05-07 2020-05-07 Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19 RU2745985C1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020116921A RU2745985C1 (ru) 2020-05-07 2020-05-07 Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19
PCT/RU2021/000045 WO2021225466A1 (ru) 2020-05-07 2021-02-04 Анти-коронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион и для профилактики и лечения covid-19

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020116921A RU2745985C1 (ru) 2020-05-07 2020-05-07 Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2745985C1 true RU2745985C1 (ru) 2021-04-05

Family

ID=75353345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020116921A RU2745985C1 (ru) 2020-05-07 2020-05-07 Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2745985C1 (ru)
WO (1) WO2021225466A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2780245C1 (ru) * 2021-04-30 2022-09-21 Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) Применение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2, и способ его получения

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2608519C2 (ru) * 2010-09-24 2017-01-19 Шионоги энд Ко. Лтд. Пролекарственная форма замещенного полициклического производного карбамоилпиридона
WO2019052565A1 (zh) * 2017-09-18 2019-03-21 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2019070059A1 (ja) * 2017-10-06 2019-04-11 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体の立体選択的な製造方法
RU2712275C9 (ru) * 2015-04-28 2020-03-19 Сионоги Энд Ко., Лтд. Замещенные полициклические производные пиридона и их пролекарства
WO2020078401A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Influenza virus replication inhibitor and uses thereof
RU2720305C1 (ru) * 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2608519C2 (ru) * 2010-09-24 2017-01-19 Шионоги энд Ко. Лтд. Пролекарственная форма замещенного полициклического производного карбамоилпиридона
RU2712275C9 (ru) * 2015-04-28 2020-03-19 Сионоги Энд Ко., Лтд. Замещенные полициклические производные пиридона и их пролекарства
WO2019052565A1 (zh) * 2017-09-18 2019-03-21 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2019070059A1 (ja) * 2017-10-06 2019-04-11 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体の立体選択的な製造方法
WO2020078401A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Influenza virus replication inhibitor and uses thereof
RU2720305C1 (ru) * 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2780245C1 (ru) * 2021-04-30 2022-09-21 Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) Применение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2, и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021225466A1 (ru) 2021-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10584122B2 (en) Solid forms of a compound modulating kinases
EP3438099A1 (en) Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof
RU2436786C1 (ru) Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
US11970446B2 (en) Crystalline salt forms of mesembrine
KR20150142691A (ko) 테트란드린 패밀리 제약 제제 및 방법
US10759809B2 (en) Deuterated compound and medical use thereof
RU2745985C1 (ru) Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19
JP5934647B2 (ja) クロストリジウム・ディフィシル感染症のための選択的抗菌薬
KR20120100262A (ko) 부추로부터 분리된 신규 화합물 및 그 화합물의 항바이러스제로서의 용도
TW202102502A (zh) 作為流感病毒複製抑制劑之稠合多環吡啶酮化合物
KR102509190B1 (ko) 트리메부틴 말레산염의 다형체 및 이의 사용방법
EA000951B1 (ru) Способ лечения боли висцерального происхождения
WO2016130043A1 (ru) Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в
RU2407738C1 (ru) Противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
CN112204035A (zh) 取代的3,4,12,12а-四氢-1Н-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮、其药物组合物、生产方法及用途
WO2023222122A1 (en) Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout
RU2574397C1 (ru) Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в
NZ202688A (en) 3,7a-diazacyclohepta(j,k,)fluorene derivatives and pharmaceutical compositions
JPWO2005011674A1 (ja) 気管支喘息の予防及び／または治療剤
EA044023B1 (ru) Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
CN118948849A (zh) 用于预防和治疗与抗肥胖作用有关的疾病的药物
JP2008239540A (ja) 子宮内膜症の予防および／または治療剤
EA045716B1 (ru) Композиция конденсированных трициклических производных гамма-аминокислоты для лечения и/или предупреждения механической боли и её приготовление
JPWO2005007154A1 (ja) 疼痛の予防及び／または治療剤
AU6670494A (en) Substituted methylenedioxy(3',4':6,7)indolizino-(1,2-b)quinolinones