JP4431282B2 - 炎症性疾患の治療に有用な化合物 - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の背景】
発明の分野
本発明は新規な化合物、それらの製造方法、それらを含有した医薬処方物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
炎症は組織損傷または微生物侵襲に対する一次応答であって、内皮への白血球接着、漏出性出血および組織内活性化で特徴づけられる。白血球活性化は、毒性酸素種（例えば、スーパーオキシドアニオン）の発生、および顆粒産物（例えば、ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼ）の放出をもたらす。循環白血球には好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球がある。異なる形の炎症には異なるタイプの浸潤白血球を伴い、具体的なプロフィルは組織内における接着分子、サイトカインおよび化学走性因子発現のプロフィルにより調節される。
【０００３】
白血球の一次機能は、細菌および寄生虫のような侵襲生物から宿主を守ることである。組織が損傷または感染すると、循環から罹患組織への白血球の局所供給を行う一連の現象が生じる。白血球供給は、外来または死んだ細胞の整然とした破壊および食作用、その後で組織修復および炎症性浸潤物の分解を行えるようにコントロールされる。しかしながら、慢性的な炎症状態のとき、供給は不適当なことが多く、分解が十分にコントロールされず、炎症反応が組織破壊を起こしてしまう。
【０００４】
インテグリンは、炎症プロセスに関与する、αおよびβ鎖からなる細胞表面ヘテロ二量体タンパク質である。α４β１（超遅抗原‐４（ＶＬＡ‐４）またはＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９としても知られる）およびα４β７を含めたα４‐インテグリンは、好中球以外の白血球（例えば、好酸球、Ｔ‐およびＢ‐白血球、好塩基球およびマスト細胞）で主に発現される。α４‐インテグリンの接着分子リガンドには（ｉ）脈管細胞接着分子（ＶＣＡＭ‐１；ＣＤ１０６）、（ii）フィブロネクチンで別にスプライスされる連結セグメント‐１内の配列（細胞外マトリックスタンパク質）および(iii)粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）上の部位がある。正常な状態下のときＶＣＡＭ‐１は脈管構造で最少でしか発現されないが、しかしながら内皮細胞でのＶＣＡＭ‐１の正方向調節（upregulation）は炎症部位近くで生じる。ＶＣＡＭ‐１は樹状細胞、骨髄間質細胞、滑膜細胞、星状膠細胞および一部の皮質ニューロンを含めたある範囲の非脈管細胞でもみられた。ＭＡｄＣＡＭ発現は、腸組織が腸管付属リンパ組織、末梢リンパ節およびパイエル板の高内皮性血管で発現されることと主に関連している。
【０００５】
α４β１（ＶＬＡ‐４）およびα４β７は双方ともＶＣＡＭ‐１、フィブロネクチンのＣＳ‐１およびＭＡｄＣＡＭと相互作用しうる。α４‐インテグリン／ＶＣＡＭ‐１相互作用は、接着してから、後毛細血管小静脈の壁を通って、組織炎症の部位へと、白血球を遊出させる。このような相互作用はＴ細胞活性化の共刺激シグナルを同様にもたらしうるが、α４‐インテグリン／フィブロネクチン相互作用はマスト細胞、好塩基球および好酸球の脱顆粒で刺激役割を有すると考えられている。そのため、α４‐インテグリン拮抗剤は、多くの慢性疾患の病態生理上必須である炎症プロセスの減弱を行わせる上で、２レベルで介入することができる。これらには（ｉ）組織炎症の部位への白血球の供給の阻害および（ii）白血球の活性化および炎症メディエーターの放出の阻害がある。
【０００６】
α４‐インテグリンで媒介される細胞接着およびシグナリングは、多くの生理学的および病態生理学的プロセスに必須である。α４‐インテグリン遮断剤の治療可能性は、疾患の実験インビトロおよびインビボモデルで特異的α４‐インテグリン遮断モノクローナル抗体（抗‐α４‐ｍＡｂ）を試験することにより、既に研究されていた（Lobb and Hemler,1994）。抗‐α４‐ｍＡｂは、モルモット、ラット、ウサギおよびヒツジモデルを含めた、喘息に関連したアレルギー性肺炎症の動物モデルで有益な効果を示した。加えて、抗‐α４‐ｍＡｂは（ｉ）実験アレルギー性脳脊髄炎のラットおよびマウスモデル（Ｔ細胞依存性自己免疫疾患、多発性硬化症のモデルとみられている）、（ii）接触過敏症のマウスモデル、(iii)炎症性腸疾患に関連したCotton-top tamarinにおける大腸炎（Podolsky et al.,1993）および（iv）非肥満糖尿病マウスにおけるインシュリン依存性糖尿病（Baron et al.,1994）に有効であることも示された。α４‐インテグリン機能を遮断すると思われるフィブロネクチン誘導性ペプチドは、マウス接触過敏症（Ferguson et al.,1991）およびラットアジュバント関節炎（Wahl et al.,1994）で効力を示した。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７およびＷＯ９８／５３８１８（Merck）は、ＶＬＡ‐４および／またはα４／β７拮抗剤として、各々ヘテロ環式アミド化合物、ビアリールアルカン酸およびスルホンアミド化合物の使用について記載している。ＷＯ９８／５４２０７（Celltech）は、免疫または抗炎症障害の治療および予防向けに、リガンドへのα４‐インテグリンの結合を阻害する上で、チロシン誘導体の使用について記載している。ＷＯ９７／０３０９４（Biogen）は、ＶＬＡ‐４レセプターへのリガンドの結合を阻害しうる半ペプチド化合物の選択について記載している。
【０００８】
【発明の概要】
本発明者らは、今般、α４β１およびα４β７双方のインテグリンと拮抗し、その可能性として、白血球接着および活性化を遮断し、結果的に抗炎症性を発揮しうる、α４‐インテグリン拮抗化合物の新規グループを見出した。これらの化合物は、特に白血球が炎症部位にかかわる疾患で白血球誘導性組織ダメージから防御する際に、可能性として治療上有益である。α４β１およびα４β７インテグリン双方の拮抗剤はα４β１またはα４β７の選択的拮抗剤よりも利点を有しており、その理由は双方のインテグリンが炎症で役割を有していると考えられるからである。
【０００９】
このように、本発明の一つの態様によると、下記式Ｉの化合物並びにその塩および溶媒和物が提供される。
【化１】
Figure 0004431282
〔上記式中
Ｒ１およびＲ２は独立して
（ｉ）‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｃ３‐８シクロアルキルまたは‐Ｃ１‐３アルキルＣ３‐８シクロアルキル、あるいはアルキルまたはシクロアルキルが１以上のハロゲン、‐ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたは‐ＯＣ１‐６アルキル基で置換されたこのような基；
（ii）‐（ＣＨ２）ｅＡｒ１または‐（ＣＨ２）ｅＯＡｒ１を表わすか；
あるいはＮＲ１Ｒ２は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニルまたはアゼピニル、あるいは１以上の‐（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｔＡｒ１、‐（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキルＡｒ１Ａｒ２、‐（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｒＯＨ、‐（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＯＨ、‐（ＣＨ２）ｒＯＣ１‐６アルキル、‐Ｏ（ＣＨ２）ｔＡｒ１、‐（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ａｒ１、ピペリジン‐１‐イル、‐（ＣＨ２）ｔＣＯＮＲ８Ｒ９、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｔＡｒ１、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎＣ１‐３アルキルＣ３‐６シクロアルキル、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキルジＣ３‐６シクロアルキル、‐ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｔＡｒ１、ハロゲン、‐ＮＨＳＯ２Ｃ１‐６アルキル、‐ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、‐ＳＯ２Ｃ１‐６アルキルまたは‐ＳＯ２Ａｒ２基で必要により置換された、ベンゼン環と縮合されたこのような基を表わす；
Ｒ３は‐Ｃ１‐６アルキルＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐Ｃ２‐６アルケニルＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐Ｃ２‐６アルキニルＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐Ｃ１‐ ６アルキルＮＲ１４Ｒ１８、‐（ＣＨ２）ｈＣＯＮＲ１４Ｒ１８、‐（ＣＨ２）ｈＣＯＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｄＣＨＮＲ１８ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、‐（ＣＨ２）ｍＮＲ１８ＣＯＮＲ１４Ｒ１８、‐（ＣＨ２）ｄＮＲ１８Ａｒ３、‐（ＣＨ２）ｄＣＯＮＲ１８Ａｒ３、‐（ＣＨ２）ｈＣＯＯＲ１８、‐（ＣＨ２）ｃＡｒ３、‐Ｏ（ＣＨ２）ｃＡｒ３、‐（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２）ｓＡｒ３または‐（ＣＨ２）ｄＯＡｒ３を表わすか、
あるいはＲ３は、‐（ＣＯ）ｆＣ１‐６アルキル、‐（ＣＯ）ｆ（ＣＨ２）ｃＡｒ２または‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２により窒素上で必要により置換された‐（ＣＨ２）ｃ‐２，４‐イミダゾリジンジオン、‐（ＣＨ２）ｃ（ピペリジン‐４‐イル）、‐（ＣＨ２）ｃ（ピペリジン‐３‐イル）、‐（ＣＨ２）ｃ（ピペリジン‐２‐イル）、‐（ＣＨ２）ｃ（モルホリン‐３‐イル）または‐（ＣＨ２）ｃ（モルホリン‐２‐イル）を表わすか、
あるいはＲ３は、Ｃ１‐６アルキルまたはハロゲンで必要により置換された‐（ＣＨ２）ｚジベンゾフランを表わすか、
あるいはＲ３は‐（ＣＨ２）ｃ‐チオキサンテン‐９‐オンを表わす；
Ｒ４は水素、‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｃ１‐３アルキルＣ３‐６シクロアルキル、‐（ＣＨ２）ｑＡｒ２、‐Ｃ１‐４アルキル‐Ｘ‐Ｒ７、‐Ｃ１‐４アルキルＳＯ２Ｃ１‐４アルキル、‐Ｃ１‐６アルキルＮＲ１２Ｒ１３または‐Ｃ１‐６アルキルＮＲ１２ＣＯＣ１‐６アルキルを表わす；
Ｒ５は水素を表わすか、あるいはＲ４Ｒ５はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ５‐７シクロアルキル環を形成している；
Ｒ６は水素または‐Ｃ１‐６アルキルを表わすか、あるいはＲ６およびＲ４はそれらが各々結合しているＮおよびＣ原子と一緒になってピロリジン環を形成している；
Ｒ７は水素、‐（ＣＨ２）ｗＮＲ１２Ｒ１３、‐（ＣＨ２）ｕＡｒ２または‐（ＣＨ２）ｗＮＲ１２ＣＯＣ１‐６アルキルを表わす；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素、‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｃ３‐６シクロアルキル、‐Ｃ１‐３アルキルＣ３‐６シクロアルキル、‐Ｃ２‐６アルケニルを表わすか、あるいはＮＲ８Ｒ９またはＮＲ１６Ｒ１７は一緒になって、‐Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＯフェニルまたは‐ＳＯ２メチルでＮ置換されたモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピペラジニルを表わす；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は独立して水素または‐Ｃ１‐６アルキルを表わす；
Ｒ１４、Ｒ１９およびＲ２２は独立して水素、‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｃ３‐６シクロアルキルまたは‐（ＣＨ２）ｘＡｒ４を表わすか、あるいはＮＲ１４Ｒ１８またはＮＲ１５Ｒ２２は一緒になってモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ‐Ｃ１‐６アルキルピペラジニルを表わす；
Ａｒ１は、１以上のハロゲン、‐Ｃ１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ１‐６アルキル、‐ＣＦ３、ニトロ、‐Ａｒ２または‐ＯＡｒ２基で必要により置換された、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もしくは６員へテロ環式芳香環を表わす；
Ａｒ２は、１以上のハロゲン、‐Ｃ１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ１‐６アルキル、‐ＣＦ３またはニトロ基で必要により置換されたフェニルを表わす；
Ａｒ３はフェニル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もしくは６員へテロ環式芳香環、あるいは１以上の‐ＣＯ（ＣＨ２）ｇＡｒ４、‐（ＣＨ２）ｙＡｒ４、‐（ＣＨ２）ｙＣＯＡｒ４、‐（ＣＯ）ａＣ１‐６アルキル、‐（ＣＯ）ａＣ２‐６アルケニル、‐（ＣＯ）ａＣ２‐６アルキニル、‐（ＣＯ）ａＣ３‐８シクロアルキル、‐（ＣＯ）ａＣ１‐６ハロアルキル、ハロゲン、‐ＣＯＣＨ２ＣＮ、‐（ＣＨ２）ｂＮＲ１６Ｒ１７、‐（ＣＨ２）ｂＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐ＣＹＮＲ１６（ＣＯ）ａＲ１７、‐（ＣＨ２）ｂＮＲ１５ＣＯＲ１９、‐（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１５Ｒ２２、‐（ＣＨ２）ｂＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ２２、‐（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１５（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｒ２２、‐（ＣＨ２）ｂＳＯ２ＮＲ１５Ｒ２２、‐（ＣＨ２）ｂＳＯ２ＮＲ１５ＣＯＡｒ２、‐（ＣＨ２）ｂＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１９、‐ＳＯ２Ｒ１９、‐ＳＯＲ１９、‐（ＣＨ２）ｚＯＨ、‐ＣＯＯＲ１５、‐ＣＨＯ、‐ＯＣ１‐１０アルキル、‐Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｒ２２、‐Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐Ｏ（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１６Ｒ１７、‐Ｏ（ＣＨ２）ｋＣＯＯＲ１５、‐Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＡｒ２、‐Ｏ（ＣＨ２）ｂＡｒ２、３‐フェニル‐２‐ピラゾリン‐５‐オンまたは４，５‐ジヒドロ‐３（２Ｈ）‐ピリダジノン基で必要により置換された、ベンゼン環と縮合されたこのような基を表わす；
Ａｒ４は、１以上のハロゲン、‐Ｃ１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ１‐６アルキル、‐ＣＦ３、ニトロまたは‐ＣＯＮＨ２基で必要により置換された、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もしくは６員へテロ環式芳香環を表わす；
ＸおよびＹは独立してＯまたはＳを表わす；
ａ、ｆ、ｋ、ｓおよびｎは独立して０または１を表わす；
ｂ、ｃ、ｒ、ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜２の整数を表わす；
ｄ、ｇおよびｕは独立して１または２を表わす；
ｅ、ｈ、ｑおよびｗは独立して１〜３の整数を表わす；
ｊおよびｐは独立して２〜４の整数を表わす；
ｍは独立して０〜４の整数を表わす；
ｔは独立して０〜３の整数を表わす〕。
【００１０】
【発明の具体的説明】
Ａｒ１、Ａｒ３およびＡｒ４が表わす５または６員へテロ環式芳香環の例には、ピリミジン、ピリジン、フラン、イミダゾール、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、１，３，４‐チアジアゾール、１，２，３‐チアジアゾール、１，２，４‐チアジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾールおよびピラゾールがある。
Ａｒ１が表わす５または６員へテロ環式芳香環の具体例には、ピリミジン、ピリジン、フラン、１，２，４‐チアジアゾールおよびピロールがある。Ａｒ３が表わす５または６員へテロ環式芳香環の具体例には、チアゾールおよびピリジンがある。ベンゼン環と縮合されたフェニルはナフチルを表わす。
Ａｒ３が表わす、ベンゼン環と縮合された５または６員へテロ環式芳香環の例には、ベンゾフランがある。
Ａｒ４が表わす５または６員へテロ環式芳香環の具体例には、１，３，４‐チアジアゾール、１，２，３‐チアジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾールおよびピラゾールがある。
【００１１】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になって、‐（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｒＡｒ１、‐（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｔＣＯＮＲ８Ｒ９、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｒＡｒ１、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎＣ１‐３アルキルＣ３‐６シクロアルキル、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキルジＣ３‐６シクロアルキル、‐（ＣＨ２）ｒＯＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ピペリジン‐１‐イル、‐（ＣＨ２）ｒＯＨまたは‐ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｒＡｒ１基で必要により置換されたピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニルまたは１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンを表わすように、Ｒ１およびＲ２が定義されることが好ましい。
ＮＲ１Ｒ２が一緒になって、‐（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキル（特に‐ＣＯＣＨ３）で必要によりＮ置換されたモルホリニルまたはピペラジニル、‐（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｒＡｒ１（特に‐ＣＯフェニルおよび‐（ＣＯ）２フラニル）でＮ置換されたピペラジニル、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｒＡｒ１（特に‐ＮＨＣＯＣＨ２フェニル）で置換されたピペリジニルまたは‐（ＣＨ２）ｔＣＯＮＲ８Ｒ９（特に‐ＣＯＮＨ２）で置換されたピペリジニルを表わすように、Ｒ１およびＲ２が定義されることが特に好ましい。
【００１２】
Ｒ３は、‐（ＣＨ２）ｃ‐２，４‐イミダゾリジンジオン‐３‐イル、‐（ＣＨ２）ｃ‐チオキサンテン‐９‐オン‐３‐イル、‐（ＣＨ２）ｃＡｒ３、‐Ｏ（ＣＨ２）ｃＡｒ３、‐（ＣＨ２）ｄＯＡｒ３または‐（ＣＨ２）ｚジベンゾフラン、特に‐ＯＣＨ２Ａｒ３、‐ＣＨ２ＯＡｒ３またはジベンゾフラン、特に‐ＣＨ２ＯＡｒ３またはジベンゾフランを表わすことが好ましい。
Ｒ３が‐（ＣＨ２）ｚジベンゾフラン（特にジベンゾフラン）を表わすとき、それは、‐（ＣＨ２）ｚ‐２‐ジベンゾフラン（特に２‐ジベンゾフラン）を表わすことが好ましい。
Ｒ３が‐（ＣＨ２）ｃ‐２，４‐イミダゾリジンジオンを表わすとき、それは‐（ＣＨ２）ｃ‐（２，４‐イミダゾリジンジオン‐３‐イル）（特に‐ＣＨ２‐２，４‐イミダゾリジンジオン‐３‐イル）を表わすことが好ましい。
Ｒ３が‐（ＣＨ２）ｃ‐チオキサンテン‐９‐オンを表わすとき、それは‐（ＣＨ２）ｃ‐（チオキサンテン‐９‐オン‐３‐イル）（特に‐ＣＨ２‐チオキサンテン‐９‐オン‐３‐イル）を表わすことが好ましい。
特にＲ３は‐ＣＨ２ＯＡｒ３を表わすことが最も好ましい。
Ｒ４は‐Ｃ１‐６アルキルを表わし、Ｒ５は水素を表わすか、またはＲ４Ｒ５がそれらが結合する炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成して、Ｒ６は水素もしくはメチル（特に水素）を表わすことが好ましい。
特にＲ４が‐Ｃ１‐６アルキルを表わし、Ｒ５およびＲ６が水素を表わすことが好ましい。
特にＲ４が‐ＣＨ２ＣＨＭｅ２を表わし、Ｒ５およびＲ６が水素を表わすことが好ましい。
特にＲ４およびＲ５は下記式（Ｉａ）で示される立体化学配向を有することが好ましい。
【化２】
Figure 0004431282
Ｒ７は‐（ＣＨ２）ｕＡｒ２または‐（ＣＨ２）ｗＮＲ１２ＣＯＣ１‐６アルキルを表わすことが好ましい。
特に、Ｒ８およびＲ９が各々水素を表わすか、あるいはＮＲ８Ｒ９が一緒になってピペリジニルまたはピロリジニル、特にピペリジニルを表わすことが好ましい。
Ｒ１０は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。
Ｒ１１は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。
Ｒ１２は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。
Ｒ１３は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。
Ｒ１４は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。
Ｒ１５は水素または‐Ｃ１‐６アルキル、特に水素を表わすことが好ましい。
Ｒ１６は水素、‐Ｃ１‐４アルキルまたは‐Ｃ２‐４アルケニル、特に水素またはプロペニルを表わすことが好ましい。
Ｒ１７は水素、‐Ｃ１‐４アルキルまたは‐Ｃ２‐４アルケニル、特に水素、メチルまたはプロペニルを表わすことが好ましい。
Ｒ１８は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。
Ｒ１９は水素または‐Ｃ１‐６アルキル、特に‐Ｃ１‐６アルキル、特にメチルを表わすことが好ましい。
Ｒ２０は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。
Ｒ２１は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。
Ｒ２２は水素、‐Ｃ１‐４アルキルまたは‐（ＣＨ２）ｘＡｒ４を表わすか、あるいはＮＲ１５Ｒ２２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表わすことが好ましい。
ＮＲ１５Ｒ２２は一緒になってピペリジニルを表わすように、Ｒ１５およびＲ２２が定義されることが特に好ましい。
Ａｒ１は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）または‐ＯＣ１‐６アルキルで必要により置換されたフラン、ピリミジンまたはフェニルを表わすことが好ましい。
Ａｒ２は非置換フェニルを表わすことが好ましい。
Ａｒ３は、１以上の‐（ＣＨ２）ｙＣＯＡｒ４、‐ＣＯＯＲ１５、‐（ＣＨ２）ｂＳＯ２ＮＲ１５Ｒ２２、‐（ＣＨ２）ｂＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１９、‐ＳＯ２Ｒ１９、‐（ＣＯ）ａＣ２‐６アルケニル、‐（ＣＯ）ａＣ１‐６アルキル、‐（ＣＯ）ａＣ３‐８シクロアルキル、ハロゲン、‐（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１５Ｒ２２、３‐フェニル‐２‐ピラゾリン‐５‐オン‐２‐イルまたは４，５‐ジヒドロ‐３（２Ｈ）‐ピリダジノン‐６‐イル基で必要により置換されたフェニル、ナフチルまたはベンゾフランを表わすことが好ましい。Ａｒ３が、‐（ＣＯ）ａＣ１‐６アルキル、‐（ＣＯ）ａＣ３‐８シクロアルキル、ハロゲン、‐（ＣＨ２）ｙＣＯＡｒ４または‐（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１５Ｒ２２で必要により置換されたフェニルまたはナフチルを表わすことが特に好ましい。
特に、Ａｒ３が、ｎ‐プロピル、三級ブチル、シクロヘキシル、ヨウ素、‐ＣＯフェニルまたはＣＯピペリジン‐１‐イルで置換されたフェニル、あるいはＣＯピペリジン‐１‐イルで置換されたナフチルを表わすことが最も好ましい。
Ａｒ４は、ハロゲンで必要により置換されたフェニルまたはフラン、特に非置換フェニルまたはフランを表わすことが好ましい。
ｅは１または２を表わすことが好ましい。
ｎは０または１を表わすことが好ましい。
ｒは０または１、特に１を表わすことが好ましい。
ｐは２を表わすことが好ましい。
ｔは０、１または３、特に０または１、とりわけ０を表わすことが好ましい。
ｈは１または２、特に２を表わすことが好ましい。
ｄは１を表わすことが好ましい。
ｍは０または１、特に１を表わすことが好ましい。
ｃは０または１、特に１を表わすことが好ましい。
ｆは１を表わすことが好ましい。
ｑは１または２、特に１を表わすことが好ましい。
ｕは１を表わすことが好ましい。
ｗは１または２、特に１を表わすことが好ましい。
ｘは０または１、特に１を表わすことが好ましい。
ａは０を表わすことが好ましい。
ｙは０または１、特に０を表わすことが好ましい。
ｂは０または１、特に０を表わすことが好ましい。
ｊは２または３、特に２を表わすことが好ましい。
ｚは０または１、特に０を表わすことが好ましい。
ｋは１を表わすことが好ましい。
ｓは０を表わすことが好ましい。
ｇは１を表わすことが好ましい。
Ｘは酸素を表わすことが好ましい。
Ｙは酸素を表わすことが好ましい。
【００１３】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物は：
（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
並びにその塩および溶媒和物である。
【００１４】
下記の化合物：
（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔４‐（アミノカルボニル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
並びにその塩および溶媒和物も特に好ましい。
【００１５】
上記の好ましい化合物は、生じうる副作用を最少に抑えるために、吸入薬向けとしてまさに有利な、低い経口バイオアベイラビリティーで特徴づけられる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の適切な塩には、アルカリ金属塩、例えばカルシウム、ナトリウムおよびカリウム塩、および（トリスヒドロキシメチル）アミノメタンとの塩のような、生理学上許容される塩がある。式（Ｉ）の化合物の他の塩には、生理学上許容されないが、式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩の製造には有用な塩を含む。適切であれば、酸付加塩も無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、１‐ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸から誘導してよい。溶媒和物の例には水和物がある。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の側鎖がキラル中心を有しているとき、本発明はエナンチオマー（ラセミ混合物を含む）およびジアステレオマーの混合物並びに個別のエナンチオマーにも拡張される。通常、精製された単一エナンチオマーの形で式（Ｉ）の化合物を用いることが好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物は、本発明の別な面を構成している、下記の方法により製造してよい。
式（Ｉ）の化合物を製造する上で本発明によるプロセスは、
（ａ）下記式(II)のカルボン酸エステルを加水分解し
【化３】
Figure 0004431282
（上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記の通りであり、Ｒはカルボン酸エステルを形成しうる基である）；
または
（ｂ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護する
ことを含んでなる。
【００１９】
プロセス（ａ）において、適切なＲ基の例はメチルまたはｔ‐ブチルのようなＣ１‐６アルキル基である。加水分解は、例えばトリフルオロ酢酸および水を用いる酸性プロセス、または例えば水酸化ナトリウムおよびメタノールを用いるアルカリ経路により行える。別の固相反応では、Ｒは利用しうるヒドロキシ基で官能化された固形担体を表わすことがある。固形担体の例にはポリスチレン樹脂のような樹脂があり、そこではフェニル環はリンカーを介してヒドロキシ基が形成されている。ヒドロキシ官能化リンカーの例は、‐ＣＨ２Ｏ（４‐ヒドロキシメチルフェニル）（Wang Resin）または３‐メトキシ‐４‐オキシメチル‐フェノキシメチル化１％ジビニルベンゼン架橋ポリスチレンのＮ‐Ｆｍｏｃアミノ酸アシルエステル（Sasrin樹脂）である。
【００２０】
プロセス（ｂ）において、保護基の例およびそれらの除去手段はT.W.Greene,’Protective Groups Inorganic Synthesis’(J.Wiley and Sons,1991)でみられる。適切なアミン保護基にはスルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンゾイルオキシカルボニルまたはｔ‐ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）があり、加水分解または水素化分解で適宜に除去される。
【００２１】
式(II)の化合物は下記スキーム１に従い製造される：
スキーム１
【化１１】
Figure 0004431282
ステップ（ｉ） このスキームでは、Ｒはメチルを表わすことが好ましい。式(III)および(IV)の化合物はアミドの製造向けに慣用的な条件下で反応させてよい。望ましくは、ＭｅＣＮまたはＤＭＦのような不活性溶媒中で、カップリング剤、例えばＷＳＣＤＩが、ＨＯＢＴと共にまたはそれなしで用いられる。Ｐ１はプロセス（ｂ）で既に記載されたようなアミン保護基である。このスキームにおいて、Ｐ１はＢｏｃを表わすことが好ましい。
ステップ（ ii ） 式（Ｖ）から(VI)への変換は、慣用的な条件下で、例えば、ピリジンのような有機塩基およびＤＣＭのような不活性有機溶媒の存在下で、ｐ‐ニトロフェニルクロロホルメートで適切に行われる。
ステップ（ iii ） この反応は、ＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在下、ＤＣＭのような適切な溶媒中で、試薬の組合せにより行える。
ステップ（ iv ） この脱保護ステップは慣用的な条件下で行える。Ｐ１がＢｏｃを表わすとき、それは酸、例えばＨＣｌのようなハロゲン化水素酸（ＨＸ）との処理により除去される。
ステップ（ｖ） 式(VIII)と式Ｒ３ＣＯ２Ｈの化合物との縮合反応は、上記ステップ（ｉ）の場合に類似した条件下で行える。
【００２２】
下記式(II)の化合物の製造に関する別なプロセスは下記スキーム２で示されている：
スキーム２
【化１２】
Figure 0004431282
ステップ（ｉ） このスキームでは、Ｒはｔ‐Ｂｕを表わすことが好ましい。このステップの反応条件はスキーム１のステップ（ｉ）の場合と類似している。このスキームにおける式(IV)の化合物において、Ｐ１はＣｂｚを表わすことが好ましい。
ステップ（ ii ） このプロセスは２段階反応であり、（ａ）典型的にはＤＩＰＥＡのような有機塩基およびＴＨＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒の存在下で（Ｃｌ３ＣＯ）２ＣＯのようなカルボキシルドナーによる処理、その後（ｂ）スキーム１のステップ(iii)で前記された場合と類似したプロセスでＲ１Ｒ２ＮＨとの処理によるカルバメートへの変換からなる。
ステップ（ iii ） この脱保護反応は慣用的な条件下で行える。Ｐ１がＣｂｚを表わすとき、脱保護は、水素化分解により、例えばエタノールのような溶媒中Ｐｄ／Ｃの存在下でギ酸アンモニウムとの処理により行える。その反応はハロゲン化水素酸のような酸で後処理されて、ハロゲン化水素酸塩（例えば、ＨＣｌ塩）として生成物を生じる。
ステップ（ iv ） このプロセスはスキーム１のステップ（ｖ）と類似している。
【００２３】
下記式(II)の化合物の製造に関する別なプロセスは下記スキーム３で示されている：
スキーム３
【化１３】
Figure 0004431282
ステップ（ｉ） Ｐ２は前記のようなアミン保護基であり、このスキームにおいてＰ２はＦｍｏｃを表わすことが好ましい。更に好ましくは、Ｐ２はＢｏｃである。式(IX)の化合物は、２，６‐ジクロロベンゾイルクロリド、ピリジンおよび適切な溶媒、例えばＤＭＦの存在下で、ヒドロキシ官能化ポリスチレン樹脂（例えばWangまたはSasrin樹脂）のような適切な固相上で反応させてもよい。
ステップ (ii) Ｎ保護基Ｐ２の除去は、慣用的条件下で、例えばＰ２がＦｍｏｃを表わすときには、ＤＭＦのような適切な溶媒中でピペリジンのような有機塩基での処理により、または例えばＰ２がＢｏｃを表わすときには、ＤＣＭのような適切な溶媒中でクロロトリメチルシランおよびフェノールでの処理により行える。
ステップ (iii) このスキームにおいて、Ｐ１は適切にはＦｍｏｃを表わす。一方、それは適切にはＢｏｃを表わしてもよい。式(XI)の化合物と式(IV)の化合物からアミドを生成させる反応は、ＰｙＢｏｐのようなカップリング剤、ＤＩＰＥＡのような有機塩基およびＤＭＦのような適切な溶媒の存在下で行える。
ステップ (iv) この脱保護反応は、慣用的条件下で、例えばＰ１がＦｍｏｃまたはＢｏｃを表わすときには、前記ステップ(ii)の場合と類似した条件下で行える。
【００２４】
ステップ（ｖ） 式(XIII)と式Ｒ３ＣＯ２Ｈの化合物との縮合反応は、ＰｙＢｏｐのような適切なカップリング剤、ＤＩＰＥＡのような有機塩基およびＤＭＦのような適切な溶媒の存在下で行える。
ステップ (vi) このステップは、例えば、ＤＣＭのような適切な溶媒の存在下でＰｄ（ＰＨ３）４およびＰｈＳｉＨ３（またはモルホリン）との処理による、式(XIV)の化合物でのアルケニル鎖開裂反応からなり、式(XV)の化合物を生じる。
ステップ (vii) 式(XV)の化合物から式(XVI)の化合物への変換は、ＤＩＰＥＡのような有機塩基およびＴＨＦおよび／またはＤＣＭのような不活性有機溶媒の存在下、慣用的な条件下で、ｐ‐ニトロフェニルクロロホルメートとの処理により適切に行われる。
ステップ (viii) この反応は、ＤＩＰＥＡのような有機塩基およびＤＣＭおよび／またはＴＨＦのような適切な溶媒の存在下で、試薬の組合せにより行える。
【００２５】
式(II)のある化合物の製造に関する別なプロセスは下記スキーム４で示されている：
スキーム４
【化１４】
Figure 0004431282
ステップ（ｉ） このスキームにおいて、Ｐ２はＦｍｏｃを表わすことが好ましい。この変換はスキーム３のステップ（ｉ）〜(iii)の場合と類似したプロセスに従い行える。
ステップ (ii) アルケニル鎖開裂反応は、スキーム３のステップ(vi)の場合と類似したプロセスにより行える。
ステップ (iii) ｐ‐ニトロフェニルカーボネ−ト形成反応は、スキーム３のステップ(vii)の場合と類似した反応条件で行える。
ステップ (iv) 式(XVIII)から(XIX)への変換は、スキーム３のステップ(viii)の場合と類似した反応により行える。
ステップ ( ｖ ) この脱保護反応は、スキーム３のステップ(ii)の場合と類似したプロセスを用いて行える。
【００２６】
ステップ (vi) 式(XX)から(II)への変換は、適切な酸の存在下で、ＰｙＢｏｐのような適切なカップリング剤、ＤＩＰＥＡのような有機塩基およびＤＭＦのような溶媒を用いて、縮合反応により行える。一方、Ｒ３が‐（ＣＨ２）ｄＯＡｒ３を表わす式(II)の化合物は、ステップ(vii)および(viii)に従い式(XX)の化合物から製造してよい。
ステップ (vii) 式(XX)から(XXI)への変換は、ハロアルカン酸（例えばブロモ誘導体、即ちＨａｌは臭素を表わす）の存在下で、ＤＩＣのような適切なカップリング剤およびＤＭＦのような溶媒を用いて、縮合反応により行える。
ステップ (viii) このステップにおいて、式(XXI)の化合物と式Ａｒ３‐ＯＨの化合物との反応は、炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウムおよびＤＭＦのような適切な溶媒の存在下で行える。
【００２７】
式III、IV、IVl、ＨＮＲ１Ｒ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、IX、Ｈａｌ（ＣＨ２）ｄＣＯＯＨおよびＡｒ３‐ＯＨの化合物は公知であるか、または公知方法により製造してもよい。
本発明の化合物は、下記アッセイに従いインビトロおよびインビボ生物活性について試験されることができる。
【００２８】
（１）Jurkat Ｊ６／ＶＣＡＭ‐１接着アッセイ
このアッセイは、Jurkat Ｊ６（ヒトリンパ芽球細胞系）細胞膜上で発現されるインテグリンＶＬＡ‐４とＶＣＡＭ‐１との相互作用を調べるために用いた。ポリスチレン９６ウェルマイクロタイタープレートを、３７℃で２時間かけて重炭酸緩衝液（ｐＨ９．８のダルベッコリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で調製された３６ｍＭ ＮａＨＣＯ３および２２ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３；Sigma Chemicals,UK,Product No.14190-094）中０．０５mg/mlの濃度でヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ；Sigma Chemicals,UK,Product No.14506）によりコートした。次いでこの溶液を吸引して、プレートをＰＢＳで２回洗浄した。
【００２９】
ＶＣＡＭ‐１を、ｚｚ（Protein Ａ）標識と共にDrosophila発現系中へその構成７ドメインをクローニングすることにより作製した。次いでこのｚｚＶＣＡＭ‐１を銅で誘導されたDrosophila melanogaster Ｓ２細胞培養物から発現させた。プロテアーゼインヒビターを加え、培養上澄を０．２μｍフィルターでの濾過または遠心により清澄化させた。次いでｚｚＶＣＡＭ‐１を、ｐＨ７．２の２０ｍＭリン酸ナトリウム単独または０．５Ｍ塩化ナトリウムの存在下で平衡化されたＩｇＧアガロースカラムを用いて、この清澄化培地から精製した。カラムからのｚｚＶＣＡＭ‐１の溶出を３Ｍアンモニウムチオシアネートを用いて媒介させ、その後これをｐＨ７．２の２０ｍＭリン酸ナトリウムで平衡化されたＧ２５脱塩カラムを用いて除去した。次いで精製されたｚｚＶＣＡＭ‐１を６２．５ng/mlの濃度が得られるまで少量に濃縮し（Amicon攪拌細胞濃縮器）、吸光係数値を用いて計算した。
【００３０】
次いでｚｚＶＣＡＭ‐１のこの溶液をＰＢＳ中３％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）と共にＩｇＧコートマイクロタイタープレートにて４℃で一夜インキュベートし、その後吸引して、ＰＢＳで更に２回洗浄した。１０％熱不活化牛胎児血清（ＦＣＳ；Gibco BRL,Product No.10099-075）および２ｍＭ Ｌ‐グルタミンで補充された細胞培地ＲＰＭＩ１６４０（HyClone Ltd,Product No.B-9106-L）中で増殖させた濃度（６×１０６細胞／ｍｌ）のJurkat Ｊ６細胞を、３７℃で１０分間かけて蛍光色素２′，７′‐ビス（２‐カルボキシエチル）‐５‐（ｅ６）‐カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル（ＢＣＥＣＦ‐ＡＭ；Molecular Probes Inc.Product No.B-1150）１０μＭでラベルした。次いで過剰の色素を５００×ｇで５分間の遠心により除去し、細胞をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；Gibco BRL,Product No.14190-094）中１．２×１０７細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。
【００３１】
（適切な溶媒に溶解して、１ｍＭ ＭｎＣｌ２を含有したＨＢＳＳで希釈した）等容量の化合物、およびラベルされたJurkat Ｊ６細胞を、ＶＣＡＭ‐１コートプレートに加え、接着を３７℃で３０分間行った。非または弱い接着細胞をプレートの反転により除去して、ティッシュペーパーで吸い取った。ＰＢＳで２回洗浄し、その後更に吸い取りを行ってから、２％洗剤（Triton-XＲ；Sigma Chemicals,UK,Product No.X100）を加えた。計数をWallac ViktorTM Fluorimeterで行ったが、低蛍光値は接着を阻害した化合物を示している。すべてのサンプルを１回だけアッセイして、式（Ｉ）で示される下記４パラメーター適用曲線を用いた：
式（Ｉ）
【数１】
Figure 0004431282
上記においてａは最低、ｂはHill勾配、ｃはＩＣ５０およびｄは最大である（最大および最低値は、化合物の不在下および２ｍＭ ＥＤＴＡの二カリウム塩（Sigma Chemicals,UK,Product No.ED2P）の存在下における接着と比較したものである）。データはｎ回実験の平均で標準誤差の平均ｐＩＣ５０として示されている。
【００３２】
（２）Ｔリンパ球増殖のＣＤ３／ＶＣＡＭ‐１共刺激
ＣＤ４＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ１６およびＨＬＡ．ＤＲ抗体およびDynalビーズでのネガティブ選択により、末梢血液単核細胞から精製した。平底９６ウェル組織培養プレートを１μg/ml抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）でコートし、洗浄し、ヒトＩｇＧおよびｚｚＶＣＡＭ‐１融合タンパク質と共にインキュベートした。（１０％ＦＣＳ、ペニシリンまたはストレプトマイシンおよびＬ‐グルタミンで補充されたＲＰＭＩ‐１６４０培地で調製された）ＣＤ４＋Ｔ細胞（１×１０５細胞／ウェル）をコートされたプレートに加え、様々な用量の化合物または阻止抗体の存在下または不在下で４日間にわたりインキュベートした。放射線標識チミジン〔３Ｈ〕をインキュベートの最終６時間に加えて、細胞をSkatronプレートハーベスターを用いて収集した。〔３Ｈ〕ラベルの取込みは、βプレートカウンターを用いて、Ｔ細胞増殖の指標として測定した。化合物を３回アッセイして、データをアッセイ（１）で記載された場合と類似した操作で集めた。
【００３３】
（３）モルモットにおける好酸球浸潤および高反応性の阻害
Danahay et al.,1997で記載されたものに基づいた方法で、オボアルブミン感作モルモットにメピラミン（３０mg/kg ｉｐ）を投与して、アナフィラキシー気管支痙攣を防止した。０．９％塩水に溶解された試験化合物を、吸入経路（化合物のエーロゾルを３０分間吸い込む）、またはオボアルブミン投与の３０分前および６時間後に気管内経路（オボアルブミンの０．５％溶液から発生するエーロゾルを１０分間吸い込む）で与えた。擬トロンボキサンＵ４６６１９に対する気道の高反応性を、全身プレチスモグラフ（Buxco Ltd.,USA）を用いて、未拘束動物でオボアルブミン投与から２４時間後に測定した。次いでモルモットを殺し、肺を洗浄した。次いで全体および種別白血球の計数を気管支肺胞洗浄液で行い、好酸球蓄積の減少率を調べた（Sanjar et al.,1992）。デキサメタゾン（２００μg/kg ｉｔ）を陽性コントロールとして用いた。データは、ビヒクルコントロール応答に対するパーセンテージとして表示された、特定用量の阻害効果として示した。
【００３４】
（４）ＲＰＭＩ８８６６／ＭＡｄＣＡＭ‐１接着アッセイ
このアッセイを用いて、ＲＰＭＩ８８６６（ヒトＢリンパ様細胞系）細胞膜上で発現されるインテグリンα４β７とＭＡｄＣＡＭ‐１との相互作用を調べた。ポリスチレン９６ウェルマイクロタイタープレートを、３７℃で２時間かけて重炭酸緩衝液（ｐＨ９．８のダルベッコリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で調製された３６ｍＭ ＮａＨＣＯ３および２２ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３；Sigma Chemicals,UK,Product No.14190-094）中０．０５mg/mlの濃度でヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ；Sigma Chemicals,UK,Product No.14506）によりコートした。次いでこの溶液を吸引して、プレートをＰＢＳで２回洗浄した。
【００３５】
ＭＡｄＣＡＭ‐１を、ｚｚ（Protein Ａ）標識と共にバキュロウイルス発現系中へ、ポリヘドリンプロモーターのコントロール下で、その構成ドメインをクローニングすることにより作製した。ｚｚＭＡｄＣＡＭ‐１を含有した増幅バキュロウイルスを用いて、５％牛胎児血清で補充されたＳＦ９００II培地に懸濁して増殖させたSpodoptera frugiperda細胞に感染させた。その細胞を１の感染多重度で感染させ、４８時間後に遠心で集めた。プロテアーゼインヒビターを加え、培養上澄を０．２μｍフィルターでの濾過または遠心により清澄化させた。次いでｚｚＭＡｄＣＡＭ‐１を、ｐＨ７．２の２０ｍＭリン酸ナトリウム単独または０．５Ｍ塩化ナトリウムの存在下で平衡化されたＩｇＧアガロースカラムを用いて、この清澄化培地から精製した。カラムからのｚｚＭＡｄＣＡＭ‐１の溶出を３Ｍアンモニウムチオシアネートを用いて媒介させた。次いでｐＨ７．２の２０ｍＭリン酸ナトリウムを用いてサンプルをよく透析し、アンモニウムチオシアネートを除去した。次いで精製されたｚｚＭＡｄＣＡＭ‐１を０．５mg/mlの濃度が得られるまで少量に濃縮し（Amicon攪拌細胞濃縮器）、吸光係数値を用いて計算した。
【００３６】
ｚｚＭＡｄＣＡＭ‐１のこの溶液を１：２５００希釈し、その後ＰＢＳ中３％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）と共にＩｇＧコートマイクロタイタープレートにて４℃で一夜インキュベートし、その後吸引して、ＰＢＳで更に２回洗浄した。１０％熱不活化牛胎児血清（ＦＣＳ；Gibco BRL,Product No.10099-075）および２ｍＭ Ｌ‐グルタミンで補充された細胞培地ＲＰＭＩ１６４０（HyClone Ltd,Product No.B-9106-L）中で増殖させた濃度（３×１０６細胞／ｍｌ）のＲＰＭＩ８８６６細胞を、３７℃で１０分間かけて蛍光色素２′，７′‐ビス（２‐カルボキシエチル）‐５‐（ｅ６）‐カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル（ＢＣＥＣＦ‐ＡＭ；Molecular Probes Inc.Product No.B-1150）１０μＭでラベルした。次いで過剰の色素を５００×ｇで５分間の遠心により除去し、細胞をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；Gibco BRL,Product No.14190-094）中６×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。
【００３７】
（適切な溶媒に溶解して、１ｍＭ ＭｎＣｌ２を含有したＨＢＳＳで希釈した）等容量の化合物、およびラベルされたＲＰＭＩ８８６６細胞を、ＭＡｄＣＡＭ‐１コートプレートに加え、接着を３７℃で３０分間行った。非または弱い接着細胞をプレートの反転により除去して、ティッシュペーパーで吸い取った。ＰＢＳで２回洗浄し、その後更に吸い取りを行ってから、２％洗剤（Triton-XＲ；Sigma Chemicals,UK,Product No.X100）を加えた。計数をWallac ViktorTM Fluorimeterで行ったが、低蛍光値は接着を阻害した化合物を示している。すべてのサンプルを１回だけアッセイして、式（Ｉ）で示される４パラメーター適用曲線（前記）を用いた。最大および最低値は、化合物の不在下および２ｍＭ ＥＤＴＡの二カリウム塩（Sigma Chemicals,UK,Product No.ED2P）の存在下における接着と比較したものである。データはｎ回実験の平均で標準誤差の平均ｐＩＣ５０として示されている。
【００３８】
本発明の化合物が可能性として有益な抗炎症効果を有する病状の例には、気管支炎（慢性気管支炎を含む）、喘息（アレルゲン誘導性喘息反応を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および鼻炎のような気道の疾患がある。他の関連病状には、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）を含めた腸炎症疾患および放射線被爆またはアレルゲン接触から派生する腸炎症疾患のような胃腸管の疾患がある。更に、本発明の化合物は腎炎、皮膚病、例えば乾癬、アレルギー性皮膚炎および過敏症反応、並びに炎症成分を有する中枢神経系の疾患、例えばアルツハイマー症、髄膜炎、多発性硬化症およびエイズ性痴呆を治療するために用いてもよい。
【００３９】
本発明の化合物が可能性として有益な効果を有する病状の別な例には、心血管系症状、例えばアテローム性硬化症、末梢脈管症および特発性好酸球増加症候群がある。本発明の化合物は免疫抑制剤として有用であり、そのため移植後の同種移植組織拒絶、リウマチ様関節炎および糖尿病のような自己免疫疾患の治療に有用性を有している。本発明の化合物は転移を阻止する上でも有用である。主に関心のもたれる疾患には、喘息、ＣＯＰＤ並びに季節性および通年性鼻炎を含めた上部気管の炎症性疾患がある。
【００４０】
ここでの治療への言及には既定症状の軽減のみならず予防にもおよぶことは、当業者に明らかであろう。前記のように、式（Ｉ）の化合物は医薬品、特に抗炎症剤として有用である。
こうして、本発明の別な態様として、特に炎症状態の患者の治療で、医薬品として使用向けの式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４１】
本発明のもう１つの態様によると、炎症状態の患者の治療向け薬剤の製造に関する式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
別のまたは代わりの態様では、炎症状態のヒトまたは動物被治療体の治療方法が提供され、その方法では有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を上記のヒトまたは動物被治療体へ投与する。
【００４２】
本発明による化合物はいかなる都合よい手法で投与向けに処方してもよく、そのため本発明には、その範囲内に、所望であれば１種以上の生理学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有した、抗炎症療法向け医薬組成物も含んでいる。諸成分を混和するこのような医薬処方物の製造方法も提供される。本発明による化合物は、例えば、経口、経口腔、非経口、局所または直腸投与向け、好ましくは肺への局所投与向けに、例えばエーロゾルによりまたは乾燥粉末組成物として処方される。
【００４３】
経口投与向け錠剤およびカプセルは、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプンの粘滑物、セルロースまたはポリビニルピロリドン；フィラー、例えばラクトース、微結晶セルロース、糖、メイズデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテトデンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはナトリウムスターチグリコレート；または湿潤剤、例えばナトリウムラウリルサルフェートを含有してもよい。錠剤は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形をとっても、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供してもよい。このような液体製剤は、慣用的な添加物、例えば懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲルまたは水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含有してもよい）、例えばアーモンド油、分別ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；または保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸を含有してもよい。その製剤は適宜に緩衝塩、香味剤、着色剤および／または甘味剤（例えば、マンニトール）も含有してよい。
【００４４】
経口腔投与の場合、組成物は常法で処方された錠剤またはロゼンジの形をとってよい。化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用的坐薬基剤を含有した、坐薬として処方してもよい。
【００４５】
本発明による化合物はボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方して、例えばアンプル、バイアル、小容量注入またはプレ充填シリンジとして単位剤形で、あるいは保存剤を加えて複数回用量分の容器で供してもよい。組成物は水性または非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマルジョンのような形をとって、酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤および／または張度調整剤のような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水で調製される粉末形であってもよい。乾燥固形製剤は、個別の無菌容器中に無菌的に無菌粉末を充填するか、または各容器中に無菌的に無菌溶液を充填して凍結乾燥することにより製造される。
【００４６】
ここで用いられる局所投与には、我々は吹入および吸入による投与を含める。局所投与用製剤の様々なタイプの例には、軟膏、クリーム、ローション、粉末、ペッサリー、スプレー、エーロゾル、吸入器または吹入器で使用のカプセルまたはカートリッジ、噴霧用溶液または滴剤（例えば、眼または鼻滴剤）がある。
【００４７】
軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘および／またはゲル化剤および／または溶媒を加えて、水性または油性基剤で処方される。このような基剤には、例えば、水および／または流動パラフィンのような油、または落花生油またはヒマシ油のような植物油、またはポリエチレングリコールのような溶媒がある。用いうる増粘剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶ロウおよび蜜ロウがある。ローションは水性または油性基剤で処方され、一般的に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤も含有する。
【００４８】
外用の粉末は、いずれか適切な粉末基剤、例えばタルク、ラクトースまたはデンプンの補助で形成される。滴剤は、１種以上の分散剤、溶解剤または懸濁剤も含有させて、水性または非水性基剤で処方される。吸入用の粉末組成物は、好ましくはラクトースを含有する。スプレー組成物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２‐テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用で、例えば、水性溶液または懸濁液として、または加圧パックからデリバリーされるエーロゾルとして処方される。
【００４９】
鼻内スプレーは、増粘剤のような剤、ｐＨを調整する緩衝塩または酸もしくはアルカリ、等張調整剤または酸化防止剤を加えて、水性または非水性ビヒクルで処方される。
吸入器または吹入器向けの、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートされたアルミニウムホイル製のブリスターは、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含有させて処方される。
噴霧による吸入用の溶液は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張調整剤または抗菌剤のような剤を加えて、水性ビヒクルで処方される。それらは濾過またはオートクレーブでの加熱により滅菌しても、または非滅菌製品として供与してもよい。
【００５０】
本発明による医薬組成物は、他の治療剤、例えば抗炎症剤〔例えば、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フラン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドまたはブデソニド）またはＮＳＡＩＤ（例えば、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ＰＤＥ‐４インヒビター、ロイコトリエン拮抗剤、ｉＮＯＳインヒビター、トリプターゼおよびエラスターゼインヒビター、β２インテグリン拮抗剤およびアデノシン２ａアゴニスト）〕またはβ‐アドレナリン作働剤（例えば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩）または抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）と併用してもよい。
【００５１】
こうして、本発明は、別な面において、別の治療活性剤、例えばコルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、β‐アドレナリン作働剤または抗感染剤のような抗炎症剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んだ組合せを提供する。長時間作用性β２アドレナリンレセプターアゴニスト（例えば、サルメテロールまたはその塩もしくは溶媒和物、例えばサルメテロールキシナホエート）と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有した医薬組成物が特に興味ぶかい。
【００５２】
上記の組合せは便宜上医薬処方物の形で使用向けに提供され、そのため生理学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に上記のような組合せを含有した医薬処方物は本発明の別な態様を表わす。
このような組合せの個別成分は、別々なまたは組合せの医薬処方物で逐次または同時に投与される。公知治療剤の適切な用量は当業者であれば容易にわかるであろう。
【００５３】
本発明の化合物は、便宜上、例えば０．００１〜５００mg/kg体重、好ましくは０．０１〜５００mg/kg体重、更に好ましくは０．０１〜１００mg/kg体重の量で１日１〜４回投与される。正確な用量は、もちろん、患者の年齢および状態、および選択される具体的な投与経路に依存する。
【００５４】
本発明の化合物は、類似した公知の化合物よりも、有効で、（例えば、それらはＬＦＡ‐１またはＶＬＡ‐５（αｖβ１）のようなβ２インテグリンよりもα４インテグリンと選択的に拮抗するという点で）大きな選択性を有し、少ない副作用を有し、長い作用期間を有し、吸入で投与されたときに少ないバイオアベイラビリティーであるかまたは少ない全身活性を示し、迅速で経済的な合成を有し、または他のより望ましい性質を有するという利点を有している。
【００５５】
ある中間体は新規であり、本発明の別な態様を提供する。
本発明は下記例を参考にして例示される。
【実施例】
一般的な実験の詳細
化合物を「シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー」により精製した場合には、これはシリカゲル０．０４０〜０．０６３ｍｍメッシュ（例えば、Merck Art 9385）の使用に関するもので、カラム溶出は５ｐｓｉ以内で窒素の加圧により促進させる。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いた場合には、これは５×１０ｃｍシリカゲルプレート（例えば、Polygram SIL Ｇ／ＵＶ２５４）を用いたシリカゲルＴＬＣに関する。
【００５６】
質量スペクトル測定
質量スペクトル測定（ＭＳ）はフローインジェクトシステム（０．７ml/minの流速で０．０５Ｍ水性酢酸アンモニウム／メタノール（３５：６５））へ接続されたHP5989A Engine Mass Spectrometerを用いて行った。
【００５７】
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルはBruker DPX400 ４００ＭＨｚスペクトロメーターで行った。
【００５８】
ＬＣ／ＭＳシステム
用いられた液体クロマトグラフィー質量スペクトル測定（ＬＣＭＳ）システムは次の通りであった：３μｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ，３．３×４．６ｍｍ内径カラムにより、溶媒：Ａ‐０．０１Ｍ水性酢酸アンモニウム＋０．１％v/vギ酸およびＢ‐９５：５アセトニトリル／水＋０．０５％v/vギ酸で３ml/minの流速で溶出させる。次の勾配プロトコールを用いた：１００％Ａで０．７分間；Ａ＋Ｂ混合液、勾配プロフィル０‐１００％Ｂで３．７分間；１００％Ｂで０．９分間保持；０．２分間かけて０％Ｂへ戻す。
陽性および陰性電気スプレーイオン化を用いた。
【００５９】
保護測定
Ｆｍｏｃ‐アミノ酸樹脂の置換度を測定する方法は次の通りであった：樹脂１０ｍｇにＤＭＦ（１ｍｌ）中２０％ピペリジンを加えた。２０℃で３０分間振盪した後、樹脂を濾過した。濾液５０μＬにＤＭＦ（０．９５ｍｌ）中２０％ピペリジンを加え、溶液の吸光度をＵＶ分光光度計を用いて３０２ｎｍで測定した。置換度は下記式を用いて計算した：
置換度（mmol/ｇ）＝（吸光度×２×１０４）／（吸光係数×ｍｇ重量）
【００６０】
中間体
中間体１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ tert ‐ブトキシカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル
アセトニトリル（１００ｍｌ）中Ｎ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐Ｌ‐ロイシン（７ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（５．９ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、Ｌ‐チロシンメチルエステル（５．５ｇ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空下で約１０ｍｌに濃縮して、残渣を１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をクロロホルムで共蒸発させて、白色泡状物として標題化合物（１１．３ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．１１min；ｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）
【００６１】
中間体２：（２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩
１，４‐ジオキサン（１０ｍｌ）中中間体１（３．１ｇ）の溶液に１，４‐ジオキサン（２０ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を加えた。溶液を２０℃で２時間攪拌し、その後真空下で蒸発させた。残渣をトルエン（２×２０ｍｌ）およびエーテル（２×２０ｍｌ）で共蒸発させて、白色固体物として標題化合物（２．６ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．９８min；ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）
【００６２】
中間体３：（２Ｓ）‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔〔３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフチル〕オキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸メチル
アセトニトリル（２０ｍｌ）中中間体４４（０．４５ｇ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３１ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２２ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２（０．５ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空下で濃縮して、残渣を２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）、水（２×３０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（０．６ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４２min；ｍ／ｚ６０４（ＭＨ＋）
【００６３】
中間体４：（２Ｓ）‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸メチル
これは中間体４３（０．８１ｇ）および中間体２（１．０２ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（１．２ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４０min；ｍ／ｚ５６９（ＭＨ＋）
【００６４】
中間体５：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐ ４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル
これは中間体４５（０．２９ｇ）および中間体２（０．５ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（０．６６ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．５５min；ｍ／ｚ５０３（ＭＨ＋）
【００６５】
中間体６：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸メチル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中中間体５（０．５９ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で４‐ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ）を加えた。混合液を０〜５℃に冷却し、４‐ニトロフェニルクロロホルメート（０．３ｇ）を加えた。攪拌を１８時間続けて、反応液を２０℃に加温した。溶液をクロロホルム（６０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（０．３６ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．９８min；ｍ／ｚ６６８（ＭＨ＋）
【００６６】
中間体７：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ tert ‐ブトキシカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐メトキシ‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジンカルボキシレート
無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中トリホスゲン（０．５９ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中中間体１（１．８７ｇ）の溶液、その後ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、中間体５９（１ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１から５：１へ換える）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（１．７６ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４２min；ｍ／ｚ６５１〔Ｍ‐Ｈ〕−
【００６７】
中間体８：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐メトキシ‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジンカルボキシレート塩酸塩
１，４‐ジオキサン（１０ｍｌ）中中間体７（１．７６ｇ）の溶液に１，４‐ジオキサン（８ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、クリーム色固体物として標題化合物（１．５９ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．５０min；ｍ／ｚ５５３（ＭＨ＋）
【００６８】
中間体９：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ tert ‐ブトキシカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸メチル
ジクロロメタン（３ｍｌ）中中間体１（０．４１ｇ）の溶液に窒素雰囲気下でピリジン（１ｍｌ）を加えた。混合液を０〜５℃に冷却し、４‐ニトロフェニルクロロホルメート（０．２２ｇ）を加えた。攪拌を１８時間続けて、反応液を２０℃に加温した。溶液をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（４０ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチル（３：１から３：２へ換える）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（０．２９ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．３９min；ｍ／ｚ５７４（ＭＨ＋）
【００６９】
中間体１０：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐メトキシ‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐〔（２，２‐ジクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジンカルボキシレート塩酸塩
無水ジクロロメタン（４ｍｌ）中中間体９（０．２２ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、中間体５８（０．１４ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、混合液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×２５ｍｌ）および１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、クリーム色固体物を得た。これに１，４‐ジオキサン（３ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を加えて、混合液を２０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をエーテルで摩砕し、クリーム色固体物として標題化合物（０．２４ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．０５min；ｍ／ｚ６４１（ＭＨ＋）
【００７０】
中間体１１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロパン酸 tert ‐ブチル
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中Ｎ‐カルボベンジルオキシ‐Ｌ‐ロイシン（８．６ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（６．８３ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．８１ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、Ｌ‐チロシンtert‐ブチルエステル（７．７ｇ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空下で約１０ｍｌに濃縮して、残渣を１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）、水（２×１５０ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をクロロホルムで共蒸発させて、白色泡状物として標題化合物（１５ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．５６min；ｍ／ｚ４８５（ＭＨ＋）
【００７１】
中間体１２：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 tert ‐ブチル
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中中間体１１（１．３６ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、４‐ニトロフェニルクロロホルメート（０．７５ｇ）および４‐ジメチルアミノピリジン（０．４７ｇ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後クロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチル（４：１から１：１へ換える）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（１．３４ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８９min；ｍ／ｚ６５０（ＭＨ＋）
【００７２】
中間体１３：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐ホルモリンカルボキシレート
ジクロロメタン（８ｍｌ）中中間体１２（０．３４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、モルホリン（０．０６ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後クロロホルム（３０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×４０ｍｌ）、２Ｍ塩酸（４０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（３：２）で溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物（０．３１ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．６０min；ｍ／ｚ５９８（ＭＨ＋）
【００７３】
中間体１３（代替操作）：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベン ジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐ホルモリンカルボキシレート
無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中トリホスゲン（２．２４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中中間体１１（１０ｇ）の溶液、その後ジイソプロピルエチルアミン（３．９４ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、モルホリン（２ｍｌ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（３．９４ｍｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（７５ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１から１：１へ換える）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（６．８ｇ、５８％）を得た。
【００７４】
中間体１４：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
これは中間体１１（９ｇ）およびイソニペコタミド（５．２ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（３．５２ｇ、３０％）を得た。
【００７５】
中間体１４（代替操作）：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中中間体１２（１ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、イソニペコタミド（０．２３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後クロロホルム（８０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×５０ｍｌ）、２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エチル（３：２）から酢酸エチル／メタノール（４：１）へ変えて溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（０．４６ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４７min；ｍ／ｚ６３９（ＭＨ＋）
【００７６】
中間体１５：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐モルホリンカルボキシレート
１０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（０．０９ｇ）に、窒素雰囲気下で、エタノール（２０ｍｌ）中中間体１３（０．３ｇ）の溶液、その後ギ酸アンモニウム（０．１７ｇ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、混合液をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、灰色ゴム状物として標題化合物（０．１ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．４３min；ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）
【００７７】
中間体１６：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
これは中間体１４（０．４６ｇ）から同様に製造した。標題化合物を淡黄色ゴム状物（０．３６ｇ、９９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．３３min；ｍ／ｚ５０５（ＭＨ＋）
【００７８】
中間体１７：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐アセチル‐１‐ピペラジンカルボキシレート
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中トリホスゲン（０．２４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体１１（１ｇ）の溶液、その後ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、１‐アセチルピペラジン（０．３２ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（７５ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルから酢酸エチル／エタノール（９：１）へ換えて溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（１．３ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４４min；ｍ／ｚ６３９（ＭＨ＋）
【００７９】
中間体１８：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジンカルボキシレート
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中トリホスゲン（０．２４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体１１（１ｇ）の溶液、その後ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、中間体５６（０．７８ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（７５ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１から２：１へ換える）で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（１．０２ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７１min；ｍ／ｚ７０１（ＭＨ＋）
【００８０】
中間体１９：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
これは中間体１１（１．８１ｇ）および中間体５５（０．９１ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（１．２４ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．６３min；ｍ／ｚ７０７（ＭＨ＋）
【００８１】
中間体２０：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
１０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（０．２７ｇ）に、窒素雰囲気下で、エタノール（２０ｍｌ）中中間体１９（１．２４ｇ）の溶液、その後ギ酸アンモニウム（０．７７ｇ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、混合液をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物として標題化合物（０．５５ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．６３min；ｍ／ｚ５７３（ＭＨ＋）
【００８２】
中間体２１：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐アセチル‐１‐ピペラジンカルボキシレート塩酸塩
１０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（０．４ｇ）に、窒素雰囲気下で、エタノール（３０ｍｌ）中中間体１７（１．２８ｇ）の溶液、その後ギ酸アンモニウム（０．３８ｇ）を加えた。２０℃で６時間攪拌した後、混合液をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（７０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を１，４‐ジオキサン（０．５５ｍｌ）中４Ｍ塩化水素で処理し、真空下で蒸発させて、白色固体物として標題化合物（１．０２ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．４６min；ｍ／ｚ５０５（ＭＨ＋）
【００８３】
中間体２２：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジンカルボキシレート塩酸塩
１０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（０．３ｇ）に、窒素雰囲気下で、エタノール（３０ｍｌ）中中間体１８（１ｇ）の溶液、その後ギ酸アンモニウム（０．２７ｇ）を加えた。２０℃で６時間攪拌した後、混合液をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（７０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を１，４‐ジオキサン（０．４ｍｌ）中４Ｍ塩化水素で処理し、真空下で蒸発させて、白色固体物として標題化合物（０．８ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．７２min；ｍ／ｚ５６７（ＭＨ＋）
【００８４】
中間体２３：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐モルホリンカルボキシレート塩酸塩
１０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（２．１ｇ）に、窒素雰囲気下で、エタノール（５００ｍｌ）中中間体１３（６．８ｇ）の溶液、その後ギ酸アンモニウム（４．１ｇ）を加えた。２０℃で１７時間攪拌した後、混合液をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をエーテル（１３ｍｌ）中１Ｍ塩化水素で処理し、真空下で蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（４．８ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．５０min；ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）
【００８５】
中間体２４：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート塩酸塩
１０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（１．１ｇ）に、窒素雰囲気下で、エタノール（８０ｍｌ）中中間体１４（３．４１ｇ）の溶液、その後ギ酸アンモニウム（２．１ｇ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、混合液をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム（５００ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相をクロロホルム（２×１００ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍｌ）および水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を１，４‐ジオキサン（１．５ｍｌ）中４Ｍ塩化水素で処理し、真空下で蒸発させた。残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）と共沸して、白色固体物として標題化合物（２．８８ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．３６min；ｍ／ｚ５０５（ＭＨ＋）
【００８６】
中間体２５：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロパン酸 tert ‐ブチル
１０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（０．６３ｇ）に、窒素雰囲気下で、エタノール（２０ｍｌ）中中間体１１（２ｇ）の溶液、その後ギ酸アンモニウム（１．８ｇ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、混合液をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物を得た。ＤＭＦ（５ｍｌ）中これの溶液を、窒素雰囲気下２０℃で３０分間攪拌したアセトニトリル（１０ｍｌ）中中間体４６（０．８７９ｇ）、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８０９ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５７８ｇ）のプレミックス溶液に加えた。攪拌を１８時間続けた。混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３×５０ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物として標題化合物（２．１ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８３min；ｍ／ｚ５４１（ＭＨ＋）
【００８７】
中間体２６：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン 酸 tert ‐ブチル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中中間体２５（２．１ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、４‐ニトロフェニルクロロホルメート（１．１ｇ）および４‐ジメチルアミノピリジン（０．６９ｇ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後クロロホルム（８０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出させて精製し、透明油状物として標題化合物（２．６５ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．１７min；ｍ／ｚ７０６（ＭＨ＋）
【００８８】
中間体２７：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（２‐ブロモアセチル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（ tert ‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐ホルホリンカルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中中間体２３（０．５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍｌ）の溶液を０〜５℃に冷却した。これにブロモアセチルクロリド（０．０９ｍｌ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。混合液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物として標題化合物（０．５２ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．２８min；ｍ／ｚ５８４（ＭＨ＋）
【００８９】
中間体２８：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（２‐ブロモアセチル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐メトキシ‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジンカルボキシレート
無水ジクロロメタン（４ｍｌ）中中間体８（０．４８ｇ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍｌ）を加えた。混合液を０〜５℃に冷却し、ブロモアセチルクロリド（０．０７ｍｌ）を加えた。攪拌を１時間続けて、反応液を２０℃に加温した。混合液をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物として標題化合物（０．４６４ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．２０min；ｍ／ｚ６７２〔Ｍ‐Ｈ〕−
【００９０】
中間体２９：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕プロパン酸
Wang樹脂（１００〜２００メッシュ、１０ｇ）にＤＭＦ（４５ｍｌ）中（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕プロパン酸（８．５ｇ）の溶液を加えた。１５分間後に、ピリジン（２．４ｍｌ）、その後２，６‐ジクロロベンゾイルクロリド（２．７５ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×４０ｍｌ）、ジクロロメタン（５×４０ｍｌ）およびエーテル（５×４０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。その樹脂上で置換された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕プロパン酸の量を計算したところ、０．５２mmol/ｇであった。
【００９１】
中間体３０：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
中間体２９（２．５mmol）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で１時間３０分にわたり振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×２０ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中Ｆｍｏｃ‐ロイシン（２．８ｇ）の溶液に次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）中ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４．１ｇ）の溶液およびジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×２０ｍｌ）、ジクロロメタン（５×２０ｍｌ）およびエーテル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．２２min；ｍ／ｚ５５７（ＭＨ＋）
【００９２】
中間体３１：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
中間体３０（１mmol）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で１時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中中間体４６（０．３１４ｇ）の溶液に次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）中ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．７８ｇ）の溶液およびジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．２７min；ｍ／ｚ５２５（ＭＨ＋）
【００９３】
中間体３２：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体３０（０．９７ｇ）および（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．４８ｇ）から同様に製造した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８９min；ｍ／ｚ４８３（ＭＨ＋）
【００９４】
中間体３３：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
中間体３１（１mmol）を、ジクロロメタン（９ｍｌ）中フェニルシラン（１ｍｌ）の溶液、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ）で処理した。混合液を２０℃で４０分間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後ジクロロメタン（９ｍｌ）中フェニルシラン（１ｍｌ）の溶液、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ）で再処理した。２０℃で４０分間振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（１６ｍｌ）中ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍｌ）の溶液で処理した。４‐ニトロフェニルクロロホルメート（２ｇ）を少しずつ加え、混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．３３min；ｍ／ｚ６５０（ＭＨ＋）
【００９５】
中間体３４：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体３２（０．９７mmol）から同様に製造した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．３１min；ｍ／ｚ４４３（ＭＨ＋）
【００９６】
中間体３５：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メ チルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体３０（１．０５mmol）から同様に製造した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．３２min；ｍ／ｚ６８２（ＭＨ＋）
【００９７】
中間体３６：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
中間体３５（１．０５mmol）を、１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（９ｍｌ）中１‐（２‐フロイル）ピペラジン（０．５７ｇ）の溶液、その後ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ）で処理した。２０℃で４時間振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．６７min；ｍ／ｚ７２３（ＭＨ＋）
【００９８】
中間体３７：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体３５（１．７mmol）および中間体５３（１．０２ｇ）から同様に製造した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．０３min；ｍ／ｚ７９５（ＭＨ＋）
【００９９】
中間体３８：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（２‐ブロモアセチル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ 〕フェニル〕プロパン酸
中間体３６（１．０５mmol）をＤＭＦ（８ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で１時間３０分にわたり振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（８ｍｌ）中ブロモ酢酸（０．４４ｇ）の溶液に次いで、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（０．４９ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．１１min；ｍ／ｚ６２１（ＭＨ＋）
【０１００】
中間体３９：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（２‐ブロモアセチル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体３７（０．７３mmol）から同様に製造した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４３min；ｍ／ｚ６９５（ＭＨ＋）
【０１０１】
中間体４０：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（２‐ブロモアセチル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
中間体３０（０．５５mmol）をＤＭＦ（６ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で１時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（３ｍｌ）中ブロモ酢酸（０．２３ｇ）の溶液に次いで、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（０．２６ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４７min；ｍ／ｚ４５５（ＭＨ＋）
【０１０２】
中間体４１：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
中間体４０（０．５５mmol）をＤＭＦ（４ｍｌ）で処理した。２‐シクロヘキシルフェノール（０．９７ｇ）、炭酸カリウム（０．７６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．８２ｇ）を加え、混合液を２０℃で４０時間振盪した。樹脂を濾過し、水（３×５ｍｌ）、ＤＭＦ（５×５ｍｌ）、ジクロロメタン（５×５ｍｌ）およびエーテル（５×５ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．４９min；ｍ／ｚ５５１（ＭＨ＋）
【０１０３】
中間体４２：酸を介して Wang 樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
中間体４１（０．５５mmol）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中フェニルシラン（１．３５ｍｌ）の溶液、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６３ｇ）で処理した。混合液を２０℃で４０分間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後ジクロロメタン（１０ｍｌ）中フェニルシラン（１．３５ｍｌ）の溶液、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６３ｇ）で再処理した。２０℃で４０分間振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（８ｍｌ）中ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍｌ）の溶液で処理した。４‐ニトロフェニルクロロホルメート（２．２ｇ）を少しずつ加え、混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．５４min；ｍ／ｚ６７６（ＭＨ＋）
【０１０４】
中間体４３：（２‐ヨードフェノキシ）酢酸
tert‐ブチルブロモアセテート（４．０ｍｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中２‐ヨードフェノール（４．９８ｇ）および炭酸カリウム（６．３ｇ）を含有した懸濁液に加えた。混合液を窒素雰囲気下２０℃で１時間攪拌し、その後酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に分配した。水層を新鮮な酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、透明液体（７．５６ｇ）を得た。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）に溶解し、溶液を２０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）の混合液で摩砕して、白色固体物として標題化合物（５．１９ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．０２min；ｍ／ｚ２７７〔Ｍ‐Ｈ〕−
【０１０５】
中間体４４：〔〔３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフチル〕オキシ〕酢酸
これは３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフトール（Griffiths and Hawkins,1977）（４．９８ｇ）から同様に製造した。中間体エステルをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製し、標題化合物を白色固体物（３．２ｇ、５３％）として単離した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７４min；ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）
【０１０６】
中間体４５：ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐カルボン酸
ヘキサン（１８．５ｍｌ）中１．６Ｍ ｎ‐ブチルリチウムの溶液を窒素雰囲気下−７８℃で無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中ジベンゾフラン（５．０ｇ）の攪拌溶液に滴下した。得られた懸濁液を２０℃に加温して、それを３時間攪拌した。次いでそれを−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中過剰固体二酸化炭素の混合液に加えた。得られた白色懸濁液を２０℃で１時間放置し、その後２Ｍ水酸化ナトリウム（５００ｍｌ）で希釈した。水性抽出液をエーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、６Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物として標題化合物（３．６４ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ５．０６min；ｍ／ｚ２１３（ＭＨ＋）
【０１０７】
中間体４６：〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕酢酸
ブロモ酢酸メチル（３．０ｍｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中２‐tert‐ブチルフェノール（５．０ｍｌ）および炭酸カリウム（１０．６ｇ）を含有した懸濁液に加えた。混合液を窒素雰囲気下２０℃で２０時間攪拌し、その後真空下でスラリーに蒸発させ、これをエーテル（２００ｍｌ）および１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）に分配した。水層を更にエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）で溶出させて精製して、透明液体（６．６４ｇ）を得た。これをメタノール（１００ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を２０℃で０．５時間攪拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、水性残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、６Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化して、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色結晶物として標題化合物（５．８６ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７８min；ｍ／ｚ２０７〔Ｍ‐Ｈ〕−
【０１０８】
中間体４７：４‐（２‐メトキシ‐２‐オキソエトキシ）安息香酸
ブロモ酢酸メチル（１．６ｍｌ）を、アセトニトリル（６０ｍｌ）中４‐ヒドロキシ安息香酸tert‐ブチル（Shah et al.,1992）（３．０３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２．５５ｇ）および炭酸カリウム（４．２ｇ）を含有した懸濁液に加えた。混合液を窒素雰囲気下９０℃で１７時間攪拌し、その後２０℃まで冷却した。次いでそれを水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配し、有機抽出液を水（２×８０ｍｌ）および塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（１：９）から酢酸エチル／石油エーテル（１：２）への勾配で溶出させて精製して、淡赤色ゴム状物（３．８５ｇ）を得た。これをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、溶液を２０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体物として標題化合物（２．９７ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．４５min；ｍ／ｚ２１１（ＭＨ＋）
【０１０９】
中間体４８：〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ〕酢酸
アセトニトリル（５５ｍｌ）中中間体４７（２．９５ｇ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ）、その後（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４．５ｇ）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下２０℃で１０分間攪拌し、その後ピペリジン（１．４ｍｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下２０℃で１８時間攪拌し、その後真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および８％水性炭酸水素ナトリウム（６５ｍｌ）に分配し、有機抽出液を２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、橙色油状物（４．０５ｇ）を得た。これをメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で３時間攪拌した。次いでそれを１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、５℃に冷却し、沈殿物を濾取し、真空下で乾燥させて、白色固体物として標題化合物（３．０３ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．１７min；ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋）
【０１１０】
中間体４９：（２‐ベンゾイルフェノキシ）酢酸
ブロモ酢酸メチル（３．０ｍｌ）を、アセトニトリル（３５ｍｌ）中２‐ヒドロキシベンゾフェノン（２．３ｇ）、炭酸カリウム（３．２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．３３ｇ）を含有した懸濁液に加えた。混合液を窒素雰囲気下９０℃で１８時間攪拌し、その後２０℃まで冷却した。次いでそれを酢酸エチル（８０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）に分配し、有機抽出液を水（２×６０ｍｌ）および塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させて精製して、淡黄色油状物（３．０５ｇ）を得た。これをメタノール（１００ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（３５ｍｌ）に溶解し、溶液を２０℃で１８時間攪拌した。溶液を２Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１）から酢酸エチル／メタノール（４：１）への勾配で溶出させて精製して、淡黄色ゴム状物として標題化合物（１．６２ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４１min；ｍ／ｚ２５７（ＭＨ＋）
【０１１１】
中間体５０：〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オキシ〕酢酸
これは１‐ブロモ‐２‐ナフトール（１０．５５ｇ）から同様に製造した。中間体エステルはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：３）で溶出させて精製して、標題化合物を淡褐色固体物（１１．３６ｇ、８９％）として単離した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．１７min；ｍ／ｚ２８１〔Ｍ‐Ｈ〕−
【０１１２】
中間体５１：〔４‐（アミノカルボニル）フェノキシ〕酢酸
９８％ギ酸（５０ｍｌ）中４‐ホルミルフェノキシ酢酸（１．８６ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．０７ｇ）の溶液を還流下で２時間攪拌し、その後氷浴で冷却した。沈殿物を濾取し、水洗し、真空下で乾燥させて、白色固体物（１．１ｇ）を得た。tert‐ブタノール（５０ｍｌ）中これと水酸化カリウム末（２．３ｇ）との混合液を窒素雰囲気下で４時間にわたり還流下で攪拌し、その後冷却した。混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、６Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾取し、水洗し、真空下で乾燥させて、白色固体物として標題化合物（１．０６ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．９０min；ｍ／ｚ１９６（ＭＨ＋）
【０１１３】
中間体５２：４‐アミノ‐１‐ピペリジンカルボン酸 tert ‐ブチル
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３０．２ｇ）をシクロロメタン（５００ｍｌ）中１‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐４‐ピペリドン（２０．０７ｇ）、ジベンジルアミン（１９．７ｇ）および酢酸（５ｍｌ）の氷冷混合液に１０分間かけて少しずつ加え、その後攪拌を２０℃で１６時間続けた。次いで溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム（４００ｍｌ）で慎重に処理し、分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン／エーテル（２：１）（２５０ｍｌ）で摩砕して、白色固体物（１８．７５ｇ）を得た。これをＴＨＦ（５０ｍｌ）、エタノール（５０ｍｌ）および２Ｍ塩酸（８ｍｌ）の混合液に溶解し、溶液をエタノール（１００ｍｌ）中２０％水酸化パラジウム担持炭素（５．０ｇ）の懸濁液に加えた。混合液に２０℃および１気圧で１７時間にわたり水素添加し、その後Harborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整して、真空下で蒸発させた。残渣をエタノール（３０ｍｌ）およびクロロホルム（７０ｍｌ）の混合液中に浸出して、不溶性物質を濾去した。母液を真空下で蒸発させて、無色油状物として標題化合物（１０．０４ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．８１min；ｍ／ｚ２０１（ＭＨ＋）
【０１１４】
中間体５３：２‐（４‐クロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐ピペリジニル）アセトアミド塩酸塩
アセトニトリル（１００ｍｌ）中４‐クロロフェニル酢酸（２．５５ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１６ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２２ｇ）を加えた。２０℃で１０分間攪拌した後、アセトニトリル（２０ｍｌ）中中間体５２（３ｇ）の溶液を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×８０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、淡黄色固体物を得た。これをエーテルで摩砕して、白色固体物（４．１５ｇ）を得た。これの一部（２．３６ｇ）を１，４‐ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解し、１，４‐ジオキサン（１２ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を加えた。溶液を２０℃で１８時間攪拌し、その後１，４‐ジオキサン（８ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を追加した。攪拌を２０℃で更に１８時間続け、溶液を真空下で蒸発させて、白色固体物を得た。これをエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（１．９ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．８９min；ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋）
【０１１５】
中間体５４：Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐４‐ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
アセトニトリル（２５ｍｌ）中１‐tert‐ブトキシカルボニルピペリジン‐４‐カルボン酸（３．６１ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２１ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２９ｇ）を加えた。２０℃で２０分間攪拌した後、４‐フルオロベンジルアミン（２．０ｍｌ）を加え、攪拌を３時間続けた。混合液を真空下で濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）に分配した。各層を分離し、有機相を１Ｍ塩酸（３×５０ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）からニート酢酸エチルへの勾配で溶出させて精製して、無色結晶（５．０２ｇ）を得た。これの一部（４．９６ｇ）を１，４‐ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、１，４‐ジオキサン（１５ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌し、沈殿物を濾取し、１，４‐ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色吸湿性固体物として標題化合物（３．５４ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．５２min；ｍ／ｚ２３７（ＭＨ＋）
【０１１６】
中間体５５：１‐（４‐ピペリジニルカルボニル）ピペリジン塩酸塩
これは１‐tert‐ブトキシカルボニルピペリジン‐４‐カルボン酸（３．６８ｇ）およびピペリジン（１．６ｍｌ）から同様に製造した。中間体アミドはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出させて精製して、標題化合物を白色固体物（３．２６ｇ、９３％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ１９７（ＭＨ＋），ＴＬＣ：Ｒｆ０．１〔ジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（５０：８：１）ヨウ化白金酸で視覚化〕
【０１１７】
中間体５６：１‐ベンゾイルピペラジン
これは安息香酸（５．０２ｇ）および１‐（tert‐ブトキシカルボニル）ピペラジン（７．６６ｇ）から同様に製造し、標題化合物を白色固体物（７．７ｇ、８２％）として単離した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．５１min；ｍ／ｚ１９１（ＭＨ＋）
【０１１８】
中間体５７：２‐シクロヘキシル‐Ｎ‐（４‐ピペリジニル）アセトアミド
アセトニトリル（６０ｍｌ）中４‐アミノ‐１‐ベンジルピペリジン（５．０ｍｌ）、シクロヘキサン酢酸（３．７９ｇ）および（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８．３５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下２０℃で１８時間攪拌し、その後真空下でシロップになるまで蒸発させた。これを酢酸エチル（２００ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）に分配した。有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、オフホワイト色固体物を得た。これをシクロヘキサンから結晶化させて、クリーム色結晶（６．２４ｇ）を得た。これの一部（３．８ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（１．２ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．２４ｇ）で処理した。混合液を窒素雰囲気下２０℃で２．５時間攪拌し、その後Harborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）および０．５Ｍ水酸化カリウム（１０ｍｌ）に分配した。各層を分離し、水相を新鮮クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物を得た。これをエーテルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（２．０１ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．９３min；ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）
【０１１９】
中間体５８：２，２‐ジシクロヘキシル‐Ｎ‐（４‐ピペリジニル）アセトアミド
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中ジシクロヘキシル酢酸（４．７５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍｌ）およびベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１ｇ）を含有した溶液を２０℃で１０分間攪拌し、その後４‐アミノ‐１‐ベンジルピペリジン（４．３ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、沈殿物を濾取し、酢酸エチル（６０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体物（５．９１ｇ）を得た。これの一部（３ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）に懸濁し、１０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（１．２ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．６８ｇ）で処理した。混合液を窒素雰囲気下２０℃で４時間攪拌し、その後Harborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム（２００ｍｌ）および０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）に分配した。各層を分離し、水相を新鮮クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物を得た。これを氷冷エーテルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（１．８ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．６９min；ｍ／ｚ３０７（ＭＨ＋）
【０１２０】
中間体５９：２‐フェニル‐Ｎ‐（４‐ピペリジニル）アセトアミド
アセトニトリル（１００ｍｌ）中フェニル酢酸（３．４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（５．２８ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．７２ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、４‐アミノ‐１‐ベンジルピペリジン（５．１ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空下で濃縮し、残渣を２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離し、水相を更に酢酸エチル（７５ｍｌ）で洗浄し、固体炭酸カリウムで塩基性化して、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×１００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物（４．８ｇ）を得た。これの一部（４．７ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（１．５ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．８８ｇ）で処理した。混合液を窒素雰囲気下２０℃で４時間攪拌し、その後Harborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）および０．５Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）に分配した。各層を分離し、水相を新鮮クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物として標題化合物（２．４ｇ、４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２１９（ＭＨ＋），ＴＬＣ：Ｒｆ０．１６〔ジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（４０：１０：１）ヨウ素で視覚化〕
【０１２１】
例
例１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オ キシ〕フェニル〕プロパン酸
無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中２‐ヒドロキシベンゾフェノン（０．１３４ｇ）の溶液に、無水炭酸カリウム（０．０９３ｇ）、その後中間体２８（０．１５２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．１ｇ）を加えた。２０℃で１８時間攪拌した後、混合液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出させて精製して、淡黄色固体物を得た。メタノール（０．５ｍｌ）中これの溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（０．２２ｍｌ）を加えた。２０℃で１．５時間攪拌した後、混合液を２Ｍ塩酸（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、淡黄色泡状物として標題化合物（０．１２３ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８４min；ｍ／ｚ７７５〔Ｍ‐Ｈ〕−
【０１２２】
例２：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔〔３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフチル〕オキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中トリホスゲン（０．０４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体３（０．２ｇ）の溶液、その後ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、中間体５９（０．０９ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルから酢酸エチル／エタノール（９：１）へ換えて溶出させて精製して、白色泡状物（０．１９ｇ）を得た。メタノール（２ｍｌ）中これ（０．１５ｇ）の溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（０．１８ｍｌ）を加えた。２０℃で１時間攪拌した後、混合液を２Ｍ塩酸（４０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：１）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．１２ｇ、中間体３から５４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７３min；ｍ／ｚ８３４（ＭＨ＋）
【０１２３】
例３：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中中間体４８（０．０５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体１０（０．１３ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を２Ｍ塩酸（４０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）、水（２×３０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、クリーム色固体物（０．１６ｇ）を得た。メタノール（２ｍｌ）中これ（０．１５ｇ）の溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（０．１８ｍｌ）を加えた。２０℃で１時間攪拌した後、混合液を２Ｍ塩酸（４０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：１）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．１２ｇ、中間体１０から６２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．２６min；ｍ／ｚ８７２（ＭＨ＋）
【０１２４】
例４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４８（０．０６ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体１５（０．１ｇ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（２５０：８：１）で溶出させて精製して、白色粘稠固体物（０．１ｇ）を得た。これにトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）および水（３滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．０６ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．２１min；ｍ／ｚ６５３（ＭＨ＋）
【０１２５】
例５：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕 ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体４８（０．０６ｇ）および中間体１６（０．１２ｇ）から同様に製造した。粗製中間体エステルはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（５００：８：１から２５０：８：１を経て１００：８：１へと換える）で溶出させて精製した。標題化合物を白色固体物（０．０９ｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．８４min；ｍ／ｚ６９４（ＭＨ＋）
【０１２６】
例６：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体４９（０．０７ｇ）および中間体１６（０．１１ｇ）から同様に製造した。粗製中間体エステルはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（５００：８：１から２５０：８：１を経て１００：８：１へと換える）で溶出させて精製した。標題化合物を白色固体物（０．０８ｇ、４２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．１６min；ｍ／ｚ６８７（ＭＨ＋）
【０１２７】
例７：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔４‐（アミノカルボニル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体５１（０．０６ｇ）および中間体１６（０．１１ｇ）から同様に製造した。粗製中間体エステルはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（５００：８：１から２５０：８：１を経て１００：８：１へと換える）で溶出させて精製した。標題化合物を白色固体物（０．０７ｇ、５５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．６５min；ｍ／ｚ６２６（ＭＨ＋）
【０１２８】
例８：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中トリホスゲン（０．０５８ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体４（０．２４６ｇ）の溶液、その後ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、中間体５７（０．１ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機抽出液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製して、白色泡状物（０．１３ｇ）を得た。メタノール（３ｍｌ）中これ（０．１２ｇ）の溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加えた。２０℃で１８時間攪拌した後、混合液を２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（４：１）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０６４ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．１２min；ｍ／ｚ８０５（ＭＨ＋）
【０１２９】
例９：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体４（０．２０３ｇ）および中間体５８（０．１４ｇ）から同様に製造した。粗製生成物はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（９：１）で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（０．１５３ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．４５min；ｍ／ｚ８８７（ＭＨ＋）
【０１３０】
例１０：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
ジクロロメタン（５ｍｌ）中中間体６（０．１６５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、モルホリン（０．０４ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０５ｍｌ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム（３×３０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（２×４０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物（０．１４３ｇ）を得た。メタノール（２ｍｌ）中これ（０．１４ｇ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で３０分間攪拌し、その後１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配した。有機抽出液を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（４：１）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．１ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８５min；ｍ／ｚ６０２（ＭＨ＋）
【０１３１】
例１１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
ジクロロメタン（５ｍｌ）中中間体６（０．１３ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジン（０．０４ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．０４ｍｌ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×２０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（２×２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物（０．１５３ｇ）を得た。メタノール（２ｍｌ）中これ（０．１５ｇ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で３０分間攪拌し、その後１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。有機抽出液を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（４：１）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．１２６ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８５min；ｍ／ｚ６９５（ＭＨ＋）
【０１３２】
例１２：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
ジクロロメタン（４ｍｌ）中中間体６（０．１７２ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、中間体５６（０．０８４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×５０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（２×５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（４：１）で溶出させて精製して、白色泡状物を得た。メタノール（２ｍｌ）中これの溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で１時間攪拌し、その後１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配した。有機抽出液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（４：１）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０４１ｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７２min；ｍ／ｚ７０５（ＭＨ＋）
【０１３３】
例１３：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
アセトニトリル（２ｍｌ）中中間体４５（０．０５５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５２ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３８ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体８（０．１５ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３×５０ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物（０．１８９ｇ）を得た。メタノール（４ｍｌ）中これ（０．１７６ｇ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で２時間攪拌し、その後１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）に分配した。有機抽出液を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（９：１）からクロロホルム／メタノール（４：１）への勾配で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．１０３ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．００min；ｍ／ｚ７３３（ＭＨ＋）
【０１３４】
例１４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体４３（０．０７３ｇ）および中間体８（０．１５ｇ）から同様に製造した。粗製生成物はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（６：１）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（０．１０３ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８４min；ｍ／ｚ７９９（ＭＨ＋）
【０１３５】
例１５：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４３（０．０７ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２１（０．１３５ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと共蒸発させて、白色泡状物を得た。これにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）および水（３滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１４３ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．１２min；ｍ／ｚ７０９（ＭＨ＋）
【０１３６】
例１６：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４６（０．０５２ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２１（０．１３５ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと共蒸発させて、白色泡状物を得た。これにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）および水（３滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１１５ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．３１min；ｍ／ｚ６３９（ＭＨ＋）
【０１３７】
例１７：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
アセトニトリル（５ｍｌ）中（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．０４２ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２１（０．１３５ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと共蒸発させて、白色泡状物を得た。これにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）および水（３滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１２４ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．１０min；ｍ／ｚ５９７（ＭＨ＋）
【０１３８】
例１８：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４５（０．０５３ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２１（０．１３５ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと共蒸発させて、白色泡状物を得た。これにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）および水（３滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１２７ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．３３min；ｍ／ｚ６４３（ＭＨ＋）
【０１３９】
例１９：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体４３（０．０７ｇ）および中間体２２（０．１５１ｇ）から同様に製造した。標題化合物を白色固体物（０．１５２ｇ、８１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．５８min；ｍ／ｚ７７１（ＭＨ＋）
【０１４０】
例２０：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４６（０．０５２ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２２（０．１５１ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと共蒸発させて、白色泡状物を得た。これにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）および水（３滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色泡状物として標題化合物（０．１７ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．６１min；ｍ／ｚ７０１（ＭＨ＋）
【０１４１】
例２１：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
アセトニトリル（３０ｍｌ）中（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．４７２ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５６ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、アセトニトリル（２５ｍｌ）中中間体２２（１．５ｇ）の溶液を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物を得た。クロロホルム（１２ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムおよびエーテルと共蒸発させて、白色泡状物として標題化合物（０．１７ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４４min；ｍ／ｚ６５９（ＭＨ＋）
【０１４２】
例２２：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２，４‐ジクロロフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロ パン酸
これは２，４‐ジクロロフェノキシ酢酸（０．０５５ｇ）および中間体２２（０．１５１ｇ）から同様に製造した。標題化合物をエーテル摩砕により白色固体物（０．１２９ｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．５２min；ｍ／ｚ７１３（ＭＨ＋）
【０１４３】
例２３：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
アセトニトリル（４０ｍｌ）中中間体４３（０．５５６ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８３ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２３（１ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物を得た。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（１．１５ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．６８min；ｍ／ｚ６６８（ＭＨ＋）
【０１４４】
例２４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
アセトニトリル（４０ｍｌ）中中間体４６（０．４１６ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８３ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２３（１ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物を得た。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．６３ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．９０min；ｍ／ｚ５９８（ＭＨ＋）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δＨ １２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２０‐７．２５（ｍｓ，３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｍｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｂｒｍ，２Ｈ），３．３０‐３．４０（過剰２Ｈ，水で不明瞭），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３８‐１．５０（ｍｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）
【０１４５】
例２４（代替操作）：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
Sasrin樹脂（１２５ｇ）にＤＭＦ（９７０ｍｌ）中（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕プロパン酸（３００ｇ）の溶液を加えた。１５分間後に、ピリジン（６０ｍｌ）を加え、その後２，６‐ジクロロベンゾイルクロリド（１０６．５ｍｌ）を滴下した。混合液を２０℃で１８時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×８００ｍｌ）、メタノール（３×８００ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。樹脂を無水酢酸（８００ｍｌ）およびピリジン（１０ｍｌ）で処理し、混合液を４５℃で３．５時間攪拌した。２０℃に冷却した後、樹脂を濾過し、ＮＭＰ（３×８００ｍｌ）、メタノール（３×８００ｍｌ）およびジクロロメタン（３×８００ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。
樹脂２００ｇをＤＭＦ（１．２Ｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で３時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１Ｌ）、メタノール（３×１Ｌ）およびジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。これにＮＭＰ（１．２Ｌ）中Ｆｍｏｃ‐ロイシン（２３３．３ｇ）、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（８４．７ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．３ｇ）の溶液を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＮＭＰ（３×１Ｌ）、メタノール（３×１Ｌ）およびジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。
樹脂をＤＭＦ（１．２Ｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で３時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１Ｌ）、メタノール（３×１Ｌ）およびジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。これにＮＭＰ（１．２Ｌ）中中間体４６（６８．８ｇ）、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（４２．３ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４．７ｇ）の溶液を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＮＭＰ（３×１Ｌ）、メタノール（３×１Ｌ）およびジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。
樹脂にジクロロメタン（５００ｍｌ）、フェニルシラン（１６０ｍｌ）、およびジクロロメタン（５００ｍｌ）中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｇ）のスラリーを加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）、エーテル（３×１Ｌ）およびジクロロメタン（６×１Ｌ）で洗浄した。
ジクロロメタン（８００ｍｌ）中樹脂のスラリーを、ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｌ）、その後４‐ニトロフェニルクロロホルメート（１３１ｇ）で３回に分け１０分間隔で処理した。混合液を２０℃で２時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）、エーテル（３×１Ｌ）およびＤＭＦ（３×１Ｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（８００ｍｌ）中樹脂のスラリーをＤＭＦ（２００ｍｌ）中モルホリン（５６．５ｍｌ）の溶液で処理した。混合液を２０℃で２時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１Ｌ）、エーテル（３×１Ｌ）およびジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中樹脂のスラリーをジクロロメタン（８００ｍｌ）中１０％ＴＦＡで処理した。２０℃で３０分間攪拌した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル（７５０ｍｌ）で摩砕し、得られた白色固体物を濾過した。これにアセトニトリル（５００ｍｌ）を加え、混合液を加熱還流した。熱溶液を濾過し、濾液を２０℃に冷却した。混合液を濾過して、白色固体物として標題化合物（５０．９ｇ）を得た。
【０１４６】
例２５：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
アセトニトリル（４０ｍｌ）中（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．３３２ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８３ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２３（１ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物を得た。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．８９５ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．３１min；ｍ／ｚ５５６（ＭＨ＋）
【０１４７】
例２６：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体４３（０．０６ｇ）および中間体２４（０．１ｇ）から同様に製造した。標題化合物を白色固体物（０．０７ｇ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．３３min；ｍ／ｚ７０９（ＭＨ＋）
【０１４８】
例２７：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
アセトニトリル（５０ｍｌ）中（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．３４５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２４（１ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空下で濃縮して、残渣を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を１Ｍ塩酸（２×１００ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物を得た。クロロホルム（５ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をトルエン（２×２０ｍｌ）と共沸し、その後エーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（１．０６ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．２０min；ｍ／ｚ５９７（ＭＨ＋）；水溶解度：０．０１mg/ml
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δＨ １２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７９‐６．８９（ｍｓ，３Ｈ），４．４６‐４．５６（ＡＢ系，２Ｈ），４．３９‐４．４６（ｍｓ，２Ｈ），３．９５‐４．１４（ｍｓ，２Ｈ），２．８０‐３．１０（ｍｓ，４Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０‐１．６０（ｍｓ，５Ｈ），０．８２‐０．８７（ｍｓ，６Ｈ）
【０１４９】
例２７（代替操作）：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
Wang樹脂（５０ｇ）にＤＭＦ（４７５ｍｌ）中（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔（tert‐ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸（１１５．８ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．６ｇ）の溶液を加えた。１５分間後に、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（５６．５ｍｌ）を加え、混合液を４５℃で２４時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×３６０ｍｌ）、メタノール（３×３６０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×７００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン（６４４ｍｌ）中樹脂のスラリーにピリジン（１４．７ｍｌ）を加えた。無水酢酸（２６．９ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で１２時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×５５０ｍｌ）、メタノール（３×３７０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×５５０ｍｌ）で洗浄した。
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中樹脂２０ｇのスラリーを２〜５℃に冷却し、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中フェノール（２０ｇ）の溶液で処理した。クロロトリメチルシラン（２０ｍｌ）を滴下し、混合物を２〜５℃で６時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）、メタノール（３×２００ｍｌ）、ＤＭＦ中１０％水（２×２００ｍｌ）、ＤＭＦ中１０％ジイソプロピルエチルアミン（３×２００ｍｌ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）、メタノール（３×２００ｍｌ）およびジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。
ＤＭＦ（５５ｍｌ）中樹脂のスラリーをＤＭＦ（８５ｍｌ）中Ｆｍｏｃ‐ロイシン（３２．７ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．５ｇ）の溶液で処理した。５分間後に、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（１９．３ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で１５時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）、メタノール（３×１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。
樹脂をＤＭＦ（１８０ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で１時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中これのスラリーにＤＭＦ（１００ｍｌ）中（２‐メチルフェノキシ）酢酸（１７．９ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．６ｇ）の溶液を加えた。５分間後に、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（１６．９ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で６５時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（２×１５０ｍｌ）、メタノール（３×１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中樹脂のスラリーを、ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２１ｇ）の溶液、その後モルホリン（１３ｍｌ）で処理した。混合液を２０℃で２時間攪拌し、その後樹脂を濾過し、ジクロロメタン（７×２００ｍｌ）で洗浄した。
ジクロロメタン（１６０ｍｌ）中樹脂のスラリーを、ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍｌ）、その後４‐ニトロフェニルクロロホルメート（２４．８ｇ）で３回に分け５分間隔で処理した。混合液を２０℃で１時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。樹脂をＤＭＦ（１８０ｍｌ）中イソニペコタミド（１５．８ｇ）の溶液で処理し、混合液を２０℃で１．５時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４×２００ｍｌ）およびジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。
樹脂をジクロロメタン（２００ｍｌ）中５０％ＴＦＡで処理した。２０℃で１時間攪拌した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させた。残渣をトルエン（２×１００ｍｌ）と共沸し、その後エーテル（５０ｍｌ）で摩砕し、得られた白色固体物を濾過した。これにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を加え、混合液を加熱還流した。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、１８時間攪拌した。混合液を濾過して、白色固体物として標題化合物（４．９ｇ）を得た。
【０１５０】
例２７Ａ：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸カリウム塩
メタノール（１５０ｍｌ）中例２７（１０ｇ）の懸濁液を加温して還流させ、透明溶液を得た。これに水（７．５ｍｌ）中炭酸カリウム（１．１６ｇ）の溶液を加えた。２分間の加熱還流後、溶媒を真空下で蒸発させ、ぱりぱりした泡状物を得た。これにアセトニトリル（１００ｍｌ）を加え、混合液を加温して還流させていると、泡状物はつぶれて結晶化しはじめた。１０分間後に混合液を２０℃まで冷却させ、その後減圧下で濾過し、アセトニトリル（２５ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）で洗浄して、白色固体物として標題化合物（１０．６５ｇ、１００％）を得た。生成物はその一水和物の形で単離されると考えられている。水溶解度：＞２５０mg/ml
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δＨ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０４‐７．１６（ｍｓ，４Ｈ），６．７８‐６．８８（ｍｓ，５Ｈ），４．４４‐４．５９（ＡＢ系，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５‐４．１２（ｂｒｍｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８０‐３．１０（ｍｓ，４Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１‐１．６０（ｍｓ，５Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ）
【０１５１】
例２８：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
アセトニトリル（５０ｍｌ）中中間体４５（０．４３８ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２９ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２４（１ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空下で濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を１Ｍ塩酸（２×１００ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物を得た。クロロホルム（５ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をトルエン（２×２０ｍｌ）と共沸させ、その後エーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．９５ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４８min；ｍ／ｚ６４３（ＭＨ＋）
【０１５２】
例２９：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４６（０．１ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６３ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２０（０．１８ｇ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出させて精製して、透明油状物を得た。ジクロロメタン（８ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：１５：３：２）で溶出させて精製して、白色泡状物として標題化合物（０．０８ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．０７min；ｍ／ｚ７０７（ＭＨ＋）
【０１５３】
例３０：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．０９ｇ）および中間体２０（０．３ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：１５：３：２）で溶出させて精製して、白色泡状物として標題化合物（０．１１６ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．５６min；ｍ／ｚ６６５（ＭＨ＋）
【０１５４】
例３１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体４５（０．１ｇ）および中間体２０（０．１７６ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（１８０：１５：３：２）で溶出させて精製して、白色泡状物として標題化合物（０．０７５ｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．０９min；ｍ／ｚ７１１（ＭＨ＋）
【０１５５】
例３２：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体５０（０．１２４ｇ）および中間体２０（０．１６８ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２００：１５：３：２）で溶出させて精製して、白色泡状物として標題化合物（０．０５５ｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．１９min；ｍ／ｚ７７９（ＭＨ＋）
【０１５６】
例３３：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
ジクロロメタン（８ｍｌ）中中間体２６（０．４７ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、イソニペコタミド（０．１０６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後クロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×５０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（３×５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物を得た。クロロホルム（３ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．２２３ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．３５min；ｍ／ｚ６３９（ＭＨ＋）
【０１５７】
例３４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔（４‐フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体２６（０．３１２ｇ）および中間体５４（０．１８１ｇ）から同様に製造した。標題化合物を白色固体物（０．１８７ｇ、５７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７１min；ｍ／ｚ７４７（ＭＨ＋）
【０１５８】
例３５：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２，４‐ジクロロフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中無水炭酸カリウム（０．０５７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．０５１ｇ）の懸濁液に、２，４‐ジクロロフェノール（０．１６６ｇ）、その後中間体２７（０．２ｇ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製して、白色泡状物を得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１４６ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７０min；ｍ／ｚ６１０（ＭＨ＋）
【０１５９】
例３６：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは２‐ヒドロキシベンゾフェノン（０．２ｇ）および中間体２７（０．２ｇ）から同様に製造した。標題化合物を淡黄色泡状物（０．０５７ｇ、２６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．６０min；ｍ／ｚ６４６（ＭＨ＋）
【０１６０】
例３７：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐プロピルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは２‐プロピルフェノール（０．１４ｍｌ）および中間体２７（０．２ｇ）から同様に製造した。標題化合物を白色固体物（０．１４１ｇ、７０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７１min；ｍ／ｚ５８４（ＭＨ＋）
【０１６１】
例３８：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐ 〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは１‐ブロモ‐２‐ナフトール（０．２３ｇ）および中間体２７（０．２ｇ）から同様に製造した。標題化合物を白色固体物（０．１１ｇ、４８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．９１min；ｍ／ｚ６７０（ＭＨ＋）
【０１６２】
例３９：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中無水炭酸カリウム（０．１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．０６ｇ）の懸濁液に、２‐シクロヘキシルフェノール（０．１２ｇ）、その後中間体２７（０．２ｇ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製して、白色泡状物を得た。ジクロロメタン（３ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸し、その後エーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１１８ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．１６min；ｍ／ｚ６２４（ＭＨ＋）
【０１６３】
例４０：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸
クロロホルム（２ｍｌ）中中間体１３（０．１９ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１６５ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．２２min；ｍ／ｚ５４２（ＭＨ＋）
【０１６４】
例４１：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
中間体３８（０．２６mmol）をＤＭＦ（４ｍｌ）で処理した。２‐ヨードフェノール（０．５７ｇ）、炭酸カリウム（０．３６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．３９ｇ）を加え、混合液を２０℃で１６時間振盪した。樹脂を濾過し、水（２×５ｍｌ）、ＤＭＦ（５×５ｍｌ）およびジクロロメタン（５×５ｍｌ）で洗浄し、その後１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（４ｍｌ）で処理した。３０分間後に樹脂を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をトルエン（５ｍｌ）と共沸し、その後エーテルで摩砕した。粗製生成物をアセトニトリルから結晶化させて、白色固体物として標題化合物（０．０４３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．５０min；ｍ／ｚ７６１（ＭＨ＋）
【０１６５】
例４２：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
中間体３８（０．２６mmol）をＤＭＦ（４ｍｌ）で処理した。２‐tert‐ブチルフェノール（０．４ｍｌ）、炭酸カリウム（０．３６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．３９ｇ）を加え、混合液を２０℃で１６時間振盪した。樹脂を濾過し、水（２×５ｍｌ）、ＤＭＦ（５×５ｍｌ）およびジクロロメタン（５×５ｍｌ）で洗浄し、その後１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（４ｍｌ）で処理した。３０分間後に樹脂を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をトルエン（５ｍｌ）と共沸し、その後エーテルで摩砕した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：１）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．６３min；ｍ／ｚ６９１（ＭＨ＋）
【０１６６】
例４３：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体３８（０．２６mmol）および２‐シクロヘキシルフェノール（０．４６ｇ）から同様に製造した。粗製生成物を、逆相シリカを含有した固相抽出カートリッジを用いて、クロロホルム／メタノール勾配（９８：２から８０：２０へ増加させる）で溶出させて精製し、クリーム色固体物として標題化合物（０．０３７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８３min；ｍ／ｚ７１７（ＭＨ＋）
【０１６７】
例４４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体３８（０．２６mmol）および１‐ブロモ‐２‐ナフトール（０．５８ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をアセトニトリルから結晶化させて、クリーム色固体物として標題化合物（０．０６４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．６９min；ｍ／ｚ７６３（ＭＨ＋）
【０１６８】
例４５：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体３９（０．２９mmol）および２‐シクロヘキシルフェノール（０．４８ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０７３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．１３min；ｍ／ｚ７８９（ＭＨ＋）
【０１６９】
例４６：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体３９（０．２９mmol）および２‐ヒドロキシベンゾフェノン（０．５５ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０６５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７５min；ｍ／ｚ８１１（ＭＨ＋）
【０１７０】
例４７：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
中間体３７（０．２７mmol）をＤＭＦ（５ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で１時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×５ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（３ｍｌ）中中間体４３（０．１５４ｇ）の溶液に次いで、ＤＭＦ（２ｍｌ）中ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２８５ｇ）の溶液およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×５ｍｌ）およびジクロロメタン（５×５ｍｌ）で洗浄し、その後１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍｌ）で処理した。３０分間後に樹脂を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０８３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７６min；ｍ／ｚ８３３（ＭＨ＋）
【０１７１】
例４８：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フ ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体３７（０．２７mmol）および中間体４６（０．１１５ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．１０７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．９３min；ｍ／ｚ７６３（ＭＨ＋）
【０１７２】
例４９：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体３７（０．２７mmol）および中間体４５（０．１１７ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０５６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８０min；ｍ／ｚ７６５〔Ｍ‐Ｈ〕−
【０１７３】
例５０：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔〔３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフチル〕オキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体３７（０．２７mmol）および中間体４４（０．１７３ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０６２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７１min；ｍ／ｚ８６８（ＭＨ＋）
【０１７４】
例５１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
中間体３３（０．２３mmol）を１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（３ｍｌ）で処理した。中間体５９（０．１０５mmol）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ）を加えた。２０℃で１８時間振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（４×５ｍｌ）およびエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。ＬＣＭＳでは、４‐ニトロフェニルカーボネートの一部がフェノールへ加水分解されたことを示したため、樹脂を１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（０．２３ｇ）で処理した。２０℃で１８時間振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（４×５ｍｌ）で洗浄し、その後１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（３ｍｌ）、中間体５９（０．０７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ）で処理した。２０℃で１８時間振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（４×５ｍｌ）で洗浄し、その後１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（３ｍｌ）で処理した。３０分間後に樹脂を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンその後エーテルと共蒸発させて、オフホワイト色固体物として標題化合物（０．０８３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．９９min；ｍ／ｚ７２９（ＭＨ＋）
【０１７５】
例５２：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体３３（０．２３mmol）および中間体５７（０．１０６ｇ）から同様に製造した。標題化合物をオフホワイト色固体物（０．０７３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．２７min；ｍ／ｚ７３５（ＭＨ＋）
【０１７６】
例５３：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（ tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体３３（０．２５mmol）および中間体５８（０．１４４ｇ）から同様に製造した。標題化合物をオフホワイト色固体物（０．１０５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．６３min；ｍ／ｚ８１７（ＭＨ＋）
【０１７７】
例５４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
これは中間体３４（０．３mmol）および中間体５９（０．１９６ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：１５：３：２）で溶出させて精製して、淡黄色泡状物として標題化合物（０．０９１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．４９min；ｍ／ｚ６８７（ＭＨ＋）
【０１７８】
例５５：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸
中間体４２（０．２７mmol）を、１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体５９（０．１７８ｇ）の溶液、その後ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍｌ）で処理した。２０℃で２時間振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×５ｍｌ）で洗浄し、その後１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（３ｍｌ）で処理した。３０分間後に樹脂を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕して、オフホワイト色固体物として標題化合物（０．０７４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．０４min；ｍ／ｚ７５５（ＭＨ＋）
【０１７９】
例５６：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
これは中間体４２（０．２７mmol）および中間体５７（０．１８ｇ）から同様に製造した。標題化合物をオフホワイト色固体物（０．１０２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．２２min；ｍ／ｚ７６１（ＭＨ＋）
【０１８０】
生物学的データ
各例の化合物をアッセイ（１）Jurkat接着アッセイで試験したところ、得られた結果は次の通りであった：
【表１】
Figure 0004431282
Figure 0004431282
＊ＳＥＭ ｎ回実験の平均の標準誤差
【０１８１】
例１６、１７、２０、２１、２３、２４、２７および２８の化合物をアッセイ（２）Ｔ細胞増殖アッセイのＣＤ３／ＶＣＡＭ‐１共刺激で試験したところ、結果は次のように得られた：
Figure 0004431282
【０１８２】
例１６、１７、２０、２１、２３、２４、２７および２８の化合物をアッセイ（３）モルモットにおける肺好酸球浸潤および高反応性の阻害（気管内投薬は抗原侵襲の０．５時間前および６時間後に行う）でも試験したところ、結果は次の通りであった：
【０１８３】
Figure 0004431282
【０１８４】
例１６、１７、２０、２１、２３、２４、２７および２８の化合物をアッセイ（４）ＲＰＭＩ８８６６／ＭＡｄＣＡＭ‐１接着アッセイでも試験したところ、結果は次の通りであった：
【０１８５】
Figure 0004431282
＊ＳＥＭ ｎ回実験の平均の標準誤差
【０１８６】
略号
ＷＳＣＤＩ：１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＰｙＢｏｐ：ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリスピロリジノ
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＣ： １，３‐ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＢＴ： １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｂｏｃ： tert‐ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ： ９‐フルオレニルメトキシカルボニル
Ｃｂｚ： カルボベンジルオキシ
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＮＭＰ： １‐メチル‐２‐ピロリジノン
【０１８７】
参考文献：
Baron,J.L.et al.,(1994).J.Clin.Invest.93,1700-1708
Danahay et al.,(1997).Br.J.Pharmacol.120(2),289-297
Ferguson,T.A.,(1991).Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88,8072-8076
Griffiths,J and Hawkins,C.(1977).J.Appl.Chem.Biotechnol.27(10),558-564
Lobb,R.R.and Hemler,M.E.(1994).J.Clin.Invest.94,1722-1728
Podolsky,D.K.et al.,(1993).J.Clin.Invest.92,372-380
Sanjar,S.,McCabe,P.J.,Fattah,D.,Humbles,A.A.and Pole,S.M.(1992).Am.Rev.Respir.Dis.145,A40
Shah,S.et al.,(1992).J.Med.Chem.35(21),3745-3754
Wahl,S.M.et al.,(1994).J.Clin.Invest.94,655-662
【０１８８】
明細書および特許請求の範囲の全体を通して、別記されないかぎり、「含む」という用語と「含んでなる」および「含有する」のようなバリエーションは、記載された完全体もしくはステップまたは完全体のグループを包含すると解されるが、他のいずれかの完全体もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループを排除するものではないと理解されるであろう。

Claims (21)

  1. 下記式Ｉの化合物、または、その塩もしくは溶媒和物：
    Figure 0004431282
    〔式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、
    （ｉ）‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｃ３‐８シクロアルキル、または‐Ｃ１‐３アルキルＣ３‐８シクロアルキル、あるいは、これらの基のアルキルまたはシクロアルキルが１以上のハロゲン、‐ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたは‐ＯＣ１‐６アルキル基で置換された基；（ii）‐（ＣＨ２）ｅＡｒ１、または‐（ＣＨ２）ｅＯＡｒ１を表わすか；
    あるいは、ＮＲ１Ｒ２は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニルまたはアゼピニル、あるいは、ベンゼン環と縮合したこれらのいずれかの基を表わし、これらの基は、１以上の‐（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｔＡｒ１、‐（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキルＡｒ１Ａｒ２、‐（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｒＯＨ、‐（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＯＨ、‐（ＣＨ２）ｒＯＣ１‐６アルキル、‐Ｏ（ＣＨ２）ｔＡｒ１、‐（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ａｒ１、ピペリジン‐１‐イル、‐（ＣＨ２）ｔＣＯＮＲ８Ｒ９、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｔＡｒ１、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎＣ１‐３アルキルＣ３‐６シクロアルキル、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキルジＣ３‐６シクロアルキル、‐ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｔＡｒ１、ハロゲン、‐ＮＨＳＯ２Ｃ１‐６アルキル、‐ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、‐ＳＯ２Ｃ１‐６アルキルまたは‐ＳＯ２Ａｒ２基で必要により置換されており；
    Ｒ３は、‐Ｃ１‐６アルキルＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐Ｃ２‐６アルケニルＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐Ｃ２‐６アルキニルＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐Ｃ１‐６アルキルＮＲ１４Ｒ１８、‐（ＣＨ２）ｈＣＯＮＲ１４Ｒ１８、‐（ＣＨ２）ｈＣＯＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｄＣＨＮＲ１８ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、‐（ＣＨ２）ｍＮＲ１８ＣＯＮＲ１４Ｒ１８、‐（ＣＨ２）ｄＮＲ１８Ａｒ３、‐（ＣＨ２）ｄＣＯＮＲ１８Ａｒ３、‐（ＣＨ２）ｈＣＯＯＲ１８、‐（ＣＨ２）ｃＡｒ３、‐Ｏ（ＣＨ２）ｃＡｒ３、‐（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２）ｓＡｒ３または‐（ＣＨ２）ｄＯＡｒ３を表わすか、
    あるいはＲ３は、‐（ＣＯ）ｆＣ１‐６アルキル、‐（ＣＯ）ｆ（ＣＨ２）ｃＡｒ２または‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２により窒素上で必要により置換された‐（ＣＨ２）ｃ‐２，４‐イミダゾリジンジオン、‐（ＣＨ２）ｃ（ピペリジン‐４‐イル）、‐（ＣＨ２）ｃ（ピペリジン‐３‐イル）、‐（ＣＨ２）ｃ（ピペリジン‐２‐イル）、‐（ＣＨ２）ｃ（モルホリン‐３‐イル）または‐（ＣＨ２）ｃ（モルホリン‐２‐イル）を表わすか、
    あるいはＲ３は、Ｃ１‐６アルキルまたはハロゲンで必要により置換された‐（ＣＨ２）ｚジベンゾフランを表わすか、
    あるいはＲ３は‐（ＣＨ２）ｃ‐チオキサンテン‐９‐オンを表わし；
    Ｒ４は、水素、‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｃ１‐３アルキルＣ３‐６シクロアルキル、‐（ＣＨ２）ｑＡｒ２、‐Ｃ１‐４アルキル‐Ｘ‐Ｒ７、‐Ｃ１‐４アルキルＳＯ２Ｃ１‐４アルキル、‐Ｃ１‐６アルキルＮＲ１２Ｒ１３または‐Ｃ１‐６アルキルＮＲ１２ＣＯＣ１‐６アルキルを表わし；
    Ｒ５は、水素を表わすか、あるいはＲ４Ｒ５はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ５‐７シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ６は、水素または‐Ｃ１‐６アルキルを表わすか、あるいはＲ６およびＲ４はそれらが各々結合しているＮおよびＣ原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
    Ｒ７は、水素、‐（ＣＨ２）ｗＮＲ１２Ｒ１３、‐（ＣＨ２）ｕＡｒ２または‐（ＣＨ２）ｗＮＲ１２ＣＯＣ１‐６アルキルを表わし；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素、‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｃ３‐６シクロアルキル、‐Ｃ１‐３アルキルＣ３‐６シクロアルキル、‐Ｃ２‐６アルケニルを表わすか、あるいはＮＲ８Ｒ９またはＮＲ１６Ｒ１７は一緒になって、‐Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＯフェニルまたは‐ＳＯ２メチルでＮ置換されたモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピペラジニルを表わし；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素または‐Ｃ１‐６アルキルを表わし；
    Ｒ１４、Ｒ１９およびＲ２２は独立して、水素、‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｃ３‐６シクロアルキルまたは‐（ＣＨ２）ｘＡｒ４を表わすか、あるいはＮＲ１４Ｒ１８またはＮＲ１５Ｒ２２は一緒になってモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ‐Ｃ１‐６アルキルピペラジニルを表わし；
    Ａｒ１は、１以上のハロゲン、‐Ｃ１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ１‐６アルキル、‐ＣＦ３、ニトロ、‐Ａｒ２または‐ＯＡｒ２基で必要により置換された、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もしくは６員へテロ環式芳香環を表わし；
    Ａｒ２は、１以上のハロゲン、‐Ｃ１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ１‐６アルキル、‐ＣＦ３またはニトロ基で必要により置換されたフェニルを表わし；
    Ａｒ３は、フェニル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もしくは６員へテロ環式芳香環、あるいはベンゼン環と縮合したこれらのいずれかの基を表わし、これらの基は、１以上の‐ＣＯ（ＣＨ２）ｇＡｒ４、‐（ＣＨ２）ｙＡｒ４、‐（ＣＨ２）ｙＣＯＡｒ４、‐（ＣＯ）ａＣ１‐６アルキル、‐（ＣＯ）ａＣ２‐６アルケニル、‐（ＣＯ）ａＣ２‐６アルキニル、‐（ＣＯ）ａＣ３‐８シクロアルキル、‐（ＣＯ）ａＣ１‐６ハロアルキル、ハロゲン、‐ＣＯＣＨ２ＣＮ、‐（ＣＨ２）ｂＮＲ１６Ｒ１７、‐（ＣＨ２）ｂＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐ＣＹＮＲ１６（ＣＯ）ａＲ１７、‐（ＣＨ２）ｂＮＲ１５ＣＯＲ１９、‐（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１５Ｒ２２、‐（ＣＨ２）ｂＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ２２、‐（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１５（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｒ２２、‐（ＣＨ２）ｂＳＯ２ＮＲ１５Ｒ２２、‐（ＣＨ２）ｂＳＯ２ＮＲ１５ＣＯＡｒ２、‐（ＣＨ２）ｂＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１９、‐ＳＯ２Ｒ１９、‐ＳＯＲ１９、‐（ＣＨ２）ｚＯＨ、‐ＣＯＯＲ１５、‐ＣＨＯ、‐ＯＣ１‐１０アルキル、‐Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｒ２２、‐Ｏ（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、‐Ｏ（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１６Ｒ１７、‐Ｏ（ＣＨ２）ｋＣＯＯＲ１５、‐Ｏ（ＣＨ２）ｊＯＡｒ２、‐Ｏ（ＣＨ２）ｂＡｒ２、３‐フェニル‐２‐ピラゾリン‐５‐オンまたは４，５‐ジヒドロ‐３（２Ｈ）‐ピリダジノン基で必要により置換されており；
    Ａｒ４は、１以上のハロゲン、‐Ｃ１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ１‐６アルキル、‐ＣＦ３、ニトロまたは‐ＣＯＮＨ２基で必要により置換された、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もしくは６員へテロ環式芳香環を表わし；
    ＸおよびＹは独立して、ＯまたはＳを表わし；
    ａ、ｆ、ｋ、ｓおよびｎは独立して、０または１を表わし；
    ｂ、ｃ、ｒ、ｘ、ｙおよびｚは独立して、０〜２の整数を表わし；
    ｄ、ｇおよびｕは独立して、１または２を表わし；
    ｅ、ｈ、ｑおよびｗは独立して、１〜３の整数を表わし；
    ｊおよびｐは独立して、２〜４の整数を表わし；
    ｍは独立して、０〜４の整数を表わし；
    ｔは独立して、０〜３の整数を表わす〕。
  2. Ｒ４が‐Ｃ１‐６アルキルを表わし、Ｒ５が水素を表わすか、またはＲ４Ｒ５がそれらが結合する炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、かつ、Ｒ６が水素もしくはメチルを表わす、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４が‐Ｃ１‐６アルキルを表わし、Ｒ５およびＲ６が水素を表わす、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ４が‐ＣＨ２ＣＨＭｅ２を表わし、Ｒ５およびＲ６が水素を表わす、請求項３に記載の化合物。
  5. ＮＲ１Ｒ２が一緒になって、‐（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｒＡｒ１、‐（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｔＣＯＮＲ８Ｒ９、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｒＡｒ１、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎＣ１‐３アルキルＣ３‐６シクロアルキル、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキルジＣ３‐６シクロアルキル、‐（ＣＨ２）ｒＯＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ピペリジン‐１‐イル、‐（ＣＨ２）ｒＯＨまたは‐ＣＯＮＲ１０（ＣＨ２）ｒＡｒ１基で必要により置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニルまたは１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンを表わす、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＮＲ１Ｒ２が一緒になって、‐（ＣＯ）ｎＣ１‐６アルキルで必要によりＮ置換されたモルホリニルもしくはピペラジニル、‐（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｒＡｒ１でＮ置換されたピペラジニル、‐ＮＲ１０（ＣＯ）ｎ（ＣＨ２）ｒＡｒ１で置換されたピペリジニル、または、‐（ＣＨ２）ｔＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されたピペリジニルを表わす、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、‐（ＣＨ２）ｃ‐２，４‐イミダゾリジンジオン‐３‐イル、‐（ＣＨ２）ｃ‐チオキサンテン‐９‐オン‐３‐イル、‐（ＣＨ２）ｃＡｒ３、‐Ｏ（ＣＨ２）ｃＡｒ３、‐（ＣＨ２）ｄＯＡｒ３、または‐（ＣＨ２）ｚジベンゾフランを表わす、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、‐ＯＣＨ２Ａｒ３、‐ＣＨ２ＯＡｒ３、またはジベンゾフランを表わす、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ３が‐ＣＨ２ＯＡｒ３を表わす、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ４およびＲ５が、下記式（Ｉａ）で示される立体化学配向を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 0004431282
  11. （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐（｛（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔（２‐｛〔３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフチル〕オキシ｝アセチル）アミノ〕ペンタノイル｝アミノ）‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝‐２‐｛〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐（｛２‐〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）ペンタノイル〕アミノ｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐（｛２‐〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）ペンタノイル〕アミノ｝‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐〔４‐（｛〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕‐２‐｛〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐（｛２‐〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）ペンタノイル〕アミノ｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐（｛（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル｝アミノ）‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐（｛（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル｝アミノ）‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２，４‐ジクロロフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐〔４‐（｛〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐〔４‐（｛〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐｛〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝ペンタノイル）アミノ〕‐３‐〔４‐〔（｛４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐（｛（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル｝アミノ）‐３‐〔４‐（｛〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐〔４‐（｛〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐（４‐｛〔（４‐｛〔（４‐フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝‐１‐ピペリジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２，４‐ジクロロフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐｛〔２‐（２‐プロピルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝ペンタノイル）アミノ〕‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔（｛４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐〔４‐（｛〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛〔２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐〔４‐（｛〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐｛〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝‐１‐ピペリジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐（４‐｛〔（４‐｛〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝‐１‐ピペリジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐｛〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝‐１‐ピペリジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐（４‐｛〔（４‐｛〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝‐１‐ピペリジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐｛〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝‐１‐ピペリジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐（｛（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル｝アミノ）プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐｛〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ｝‐１‐ピペリジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐（｛（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔（２‐｛〔３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフチル〕オキシ｝アセチル）アミノ〕ペンタノイル｝アミノ）プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐｛４‐（｛〔４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐｛〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝ペンタノイル〕アミノ）‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐〔｛２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    または、それらの塩もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物。
  12. （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐｛４‐〔（｛４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル｝カルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐（｛（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル｝アミノ）プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐｛（２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐〔４‐（｛〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐（｛（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル｝アミノ）‐３‐〔４‐（｛〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐〔（（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐｛〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝ペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐（｛（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル｝アミノ）プロパン酸；
    または、それらの塩もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物。
  13. （２Ｓ）‐３‐（４‐｛〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オキシ｝フェニル）‐２‐〔（（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐｛〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝ペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐〔４‐（｛〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕‐２‐（｛（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル｝アミノ）プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐〔４‐（｛〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐｛〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝ペンタノイル）アミノ〕‐３‐｛４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル｝プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐〔４‐（｛〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐｛〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝‐４‐メチルペンタノイル）アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐｛〔（２Ｓ）‐２‐（｛２‐〔４‐（アミノカルボニル）フェノキシ〕アセチル｝アミノ）‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ｝‐３‐〔４‐（｛〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕プロパン酸；
    または、それらの塩もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物。
  14. （２Ｓ）‐３‐〔４‐（｛〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕‐２‐〔（（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐｛〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝ペンタノイル）アミノ〕プロパン酸、またはその塩もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物。
  15. （２Ｓ）‐３‐〔４‐（｛〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル｝オキシ）フェニル〕‐２‐〔（（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐｛〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ｝ペンタノイル）アミノ〕プロパン酸カリウム塩、またはその溶媒和物である、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. １種以上の薬学上許容される希釈物またはキャリアと、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを含んでなる、医薬組成物。
  17. 長時間作用性β２アドレナリンレセプターアゴニストと、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物とを含んでなる、医薬組成物。
  18. 炎症性疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  19. 下記式(XIII)の化合物：
    Figure 0004431282
    （上記式中Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１〜４および１０のいずれか一項に記載された通りであり、Ｒ′はヒドロキシ官能化ポリスチレン樹脂を表わす）。
  20. 下記式(XIV)の化合物：
    Figure 0004431282
    （上記式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１〜４および７〜１０のいずれか一項に記載された通りであり、Ｒ′はヒドロキシ官能化ポリスチレン樹脂を表わす）。
  21. 下記式(XXI)の化合物：
    Figure 0004431282
    （上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｄは請求項１〜６および１０のいずれか一項に記載された通りであり、Ｒ′はヒドロキシ官能化ポリスチレン樹脂を表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わす）。
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