ES2226488T3 - Compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents
Compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.Info
- Publication number
- ES2226488T3 ES2226488T3 ES99964583T ES99964583T ES2226488T3 ES 2226488 T3 ES2226488 T3 ES 2226488T3 ES 99964583 T ES99964583 T ES 99964583T ES 99964583 T ES99964583 T ES 99964583T ES 2226488 T3 ES2226488 T3 ES 2226488T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- oxy
- acetyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R1 y R2 representan independientemente (i) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o alquil C1-3- cicloalquilo C3-8, o un grupo tal en el que el alquilo o cicloalquilo está sustituido con uno o más grupos halógeno, -CN, nitro, hidroxi o -O-alquilo C1-6; (ii)-(CH2)aAr1 o -(CH2)aOAr1; o NR1R2 conjuntamente representan pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo o azepinilo, o un grupo condensado a un anillo de benceno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos - (CO)n(CH2)tAr1, -(CO)n-alquil C1-6-Ar1Ar2, -(CO)n-alquilo C1-6, -(CH2)rOH, -(CH2)rO(CH2)pOH, -(CH2)rO-alquilo C1-6, - O(CH2)tAr1, -(CH2)rSO2Ar1, piperidin-1-ilo, -(CH2)tCONR8R9, -NR10(CO)n(CH2)tAr1, -NR10(CO)n-alquil C1-3-cicloalquilo C3- 6, -NR10(CO)n-alquil C1-6-dicicloalquilo C3-6, - CONR10(CH2)tAr1, halógeno, -NHSO2-alquilo C1-6, - SO2NR10R11, -SO2-alquilo C1-6 o -SO2Ar2; R3 representa -alquil C1-6-NHC(=NH)NH2, -alquenil C2-6- NHC(=NH)NH2, -alquinil C2-6-NHC(=NH)NH2,-alquil C1-6- NR14R18, -(CH2)nCONR14R18, -(CH2)nCOC-alquilo C1-6, - (CH2)dCHNR18CONR20R21, -(CH2)mNR18CONR14R18, - (CH2)dNR18Ar3, -(CH2)dCONR18Ar3, -(CH2)nCOOR18, -(CH2)cAr3, -O(CH2)cAr3, -O(CH2)cAr3, -(CH2)dCO(CH2)aAr3 o -(CH2)dOAr3; o R3 representa -(CH2)c-2, 4-imidazolidinona, - (CH2)c(piperidin-4-ilo), -(CH2)c(piperidin-3-ilo), - (CH2)c(piperidin-2-ilo), -(CH2)c(morfolin-3-ilo) o - (CH2)c(morfolin-2-ilo) opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con -(CO)f-alquilo C1-6, -(CO)f(CH2)cAr2 o - (C(=NH)NH2.
Description
Compuestos útiles en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
químicos, a procedimientos para su preparación, a las formulaciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
La inflamación es una respuesta primaria a la
lesión de tejidos o invasión microbiana y se caracteriza por la
adhesión de leucocitos al endotelio, diapédesis y activación dentro
del tejido. La activación de leucocitos puede dar como resultado la
generación de especies tóxicas de oxígeno (tales como el anión
superóxido) y a la liberación de productos granulares (tales como
peroxidasas y proteasas). Los leucocitos en circulación incluyen
neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Las
diferentes formas de inflamación implican diferentes tipos de
leucocitos de infiltración, regulándose el perfil particular por el
perfil de molécula de adhesión, citoquinas y expresión del factor
quimiotáctico dentro del tejido.
La función primaria de los leucocitos es defender
al huésped de los organismos invasores, tales como bacterias y
parásitos. Una vez que se lesiona o infecta un tejido, se producen
una serie de eventos que provocan la selección local de leucocitos
de la circulación en el tejido afectado. La selección de leucocitos
se controla teniendo en cuenta la destrucción ordenada y la
fagocitosis de células extrañas o muertas, seguido de la reparación
del tejido y la resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo,
en estados inflamatorios crónicos, la selección suele ser
inapropiada, la resolución no se controla adecuadamente y la
reacción inflamatoria provoca la destrucción de tejidos.
Las integrinas son proteínas heterodiméricas en
la superficie celular que comprenden cadenas \alpha y \beta,
implicadas en el procedimiento inflamatorio. Las integrinas
\alpha4, que incluyen \alpha4\beta1 (también conocidas como
antígeno-4 muy tardío (VLA-4) o
CD49d/CD29) y \alpha4\beta7, se expresan principalmente en los
leucocitos en lugar de en los neutrófilos (Por ejemplo, eosinófilos,
linfocitos T y B, basófilos y mastocitos). Los ligandos de las
moléculas de adhesión para integrinas \alpha4 incluyen (i) la
molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1;
CD106), (ii) una secuencia dentro del segmento de conexión
alternativamente unido (CS-1) en fibronectina (una
proteína en la matriz extracelular), y (iii) un sitio en la molécula
de adhesión celular a adresina mucosa (MAdCAM). En condiciones
normales, VCAM-1 se expresa mínimamente en la
vasculatura, sin embargo, la sobre-regulación de
VCAM-1 en las células endoteliales se produce cerca
de sitios de inflamación. VCAM-1 también se ha
identificado en un intervalo de células no vasculares incluyendo
células dendríticas, células estromales de médula ósea,
sinoviocitos, astrocitos y algunas neuronas corticales. La expresión
de MAdCAM se asocia predominantemente con el tejido del intestino
que se expresa en las venas endoteliales superiores del tejido
linfoide asociado con el intestino, nódulos linfáticos periféricos y
palcas de Peyer.
Tanto \alpha4\beta1 (VLA-4)
como \alpha4\beta7 pueden interactuar con
VCAM-1, CS-1 en fibronectina y
MAdCAM. La interacción integrina \alpha4/VCAM-1
permite la adhesión y la posterior transmigración de leucocitos a
través de la pared de las vénulas post-capilares a
sitios de inflamación tisular. Asimismo, tal interacción puede
proporcionar una señal co-estimuladora de la
activación de células T, aunque se cree que la interacción integrina
\alpha4/fibronectina tiene un papel estimulador en la
desgranulación de los mastocitos, basófilos y eosinófilos. Por lo
tanto, los antagonistas de integrina \alpha4 son capaces de
intervenir a dos niveles para lograr la atenuación de los
procedimientos inflamatorios que son esenciales en la patofisiología
de muchas enfermedades crónicas. Esto incluye (i) inhibición de la
selección de leucocitos a sitios de inflamación tisular e (ii)
inhibición de la activación de leucocitos y de la liberación de
mediadores inflamatorios.
La adhesión y la señalización celular, medidas
por integrinas \alpha4, son esenciales en numerosos procedimientos
fisiológicos y patofisiológicos. El potencial terapéutico de los
agentes de bloqueo de la integrina \alpha4 se ha investigado
previamente ensayando anticuerpos monoclonales que bloquean la
integrina \alpha4 específicos
(anti-\alpha4-mAbs) en modelos de
enfermedad experimentales in vitro e in vivo (Lobb y
Hemler, 1994). Los
anti-\alpha4-mAbs ha mostrado
efectos beneficiosos en modelos animales de inflamación pulmonar
alérgica relacionados con asma, incluyendo los modelos de cobaya,
rata, conejo y oveja. Además, los
anti-\alpha4-mAbs también han
demostrado ser eficaces en (i) modelos de rata y ratón de
encefalomielitis alérgica experimental (considerado un modelo de
enfermedad autoinmune dependiente de células T, esclerosis
múltiple), (ii) modelos de ratón de hipersensibilidad por contacto,
(iii) colitis en el tamarino cabeza de algodón, relacionado con
enfermedad inflamatoria del intestino (Podolsky y col., 1993) y (iv)
diabetes mellitus dependiente de insulina en el ratón diabético no
obeso (Baron y col., 1994). Los péptidos derivados de fibronectina
que se cree que bloquean la función de la integrina \alpha4 han
mostrado eficacia en la hipersensibilidad por contacto en ratones
(Feguson y col., 1991) y en artritis adyuvante en ratas (Wahl y
col., 1994).
Las solicitudes de patente Internacional con los
números WO 98/53814, WO 98/53817 y WO 98/53818 (Merck) describen el
uso de compuestos amida heterocíclicos, ácidos biarilalcanoicos y
compuestos sulfonamida, respectivamente, como antagonistas de
VLA-4 y/o \alpha4/\beta7. El documento WO
98/54207 (Celltech) describe el uso de derivados de tirosina para
inhibir la unión de \alpha4-integrinas a sus
ligandos para el tratamiento y profilaxis de trastornos inmunes o
anti-inflamatorios.
El documento WO97/03094 (Biogen) describe una
selección de compuestos semi-peptídicos que son
capaces de inhibir la unión de ligandos al receptor
VLA-4.
Ahora se ha descubierto un nuevo grupo de
compuestos antagonistas de la integrina \alpha4 que antagonizan
tanto las integrinas \alpha4\beta1 como \alpha4\beta7, con
potencial para bloquear la adhesión y activación de leucocitos,
ejerciendo por consiguiente propiedades
anti-inflamatorias. Estos compuestos son, por lo
tanto, de beneficio terapéutico potencial, especialmente
proporcionando protección de la lesión de tejidos inducida por
leucocitos en enfermedades en las que los leucocitos están
implicados en el sitio de inflamación. Los antagonistas de las
integrinas \alpha4\beta1 y \alpha4\beta7 puede tener
ventajas sobre antagonistas selectivos de \alpha4\beta1 o
\alpha4\beta7 porque se cree que ambas integrinas tienen un
papel en la inflamación.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto de la
invención, se proporcionan compuestos de fórmula I:
en la que R^{1} y R^{2}
representan
independientemente
(i) alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o alquil
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-8}, o un grupo tal en el que el alquilo o
cicloalquilo está sustituido con uno o más grupos halógeno, -CN,
nitro, hidroxi o -O-alquilo
C_{1-6};
(ii) -(CH_{2})_{a}Ar^{1} o
-(CH_{2})_{a}OAr^{1};
o NR^{1}R^{2} conjuntamente
representan pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
tiomorfolinilo, morfolinilo o azepinilo, o un grupo condensado a un
anillo de benceno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos
-(CO)_{n}(CH_{2})_{t}Ar^{1},
-(CO)_{n}-alquil
C_{1-6}-Ar^{1}Ar^{2},
-(CO)_{n}-alquilo
C_{1-6}, -(CH_{2})_{r}OH,
-(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}OH,
-(CH_{2})_{r}O-alquilo
C_{1-6}, -O(CH_{2})_{t}Ar^{1},
-(CH_{2})_{r}SO_{2}Ar^{1},
piperidin-1-ilo,
-(CH_{2})_{t}CONR^{8}R^{9},
-NR^{10}(CO)_{n}(CH_{2})_{t}Ar^{1},
-NR^{10}(CO)_{n}-alquil
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6},
-NR^{10}(CO)_{n}-alquil
C_{1-6}-dicicloalquilo
C_{3-6},
-CONR^{10}(CH_{2})_{t}Ar^{1}, halógeno,
-NHSO_{2}-alquilo C_{1-6},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-6} o
-SO_{2}Ar^{2};
R^{3} representa -alquil
C_{1-6}-NHC(=NH)NH_{2},
-alquenil
C_{2-6}-NHC(=NH)NH_{2},
-alquinil
C_{2-6}-NHC(=NH)NH_{2},
-alquil C_{1-6}-NR^{14}R^{18},
-(CH_{2})_{n}CONR^{14}R^{18},
-(CH_{2})_{n}COC-alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{d}CHNR^{18}CONR^{20}R^{21},
-(CH_{2})_{m}NR^{18}CONR^{14}R^{18},
-(CH_{2})_{d}NR^{18}Ar^{3},
-(CH_{2})_{d}CONR^{18}Ar^{3},
-(CH_{2})_{n}COOR^{18},
-(CH_{2})_{c}Ar^{3},
-O(CH_{2})_{c}Ar^{3},
-O(CH_{2})_{c}Ar^{3},
-(CH_{2})_{d}CO(CH_{2})_{a}
Ar^{3} o -(CH_{2})_{d}OAr^{3};
Ar^{3} o -(CH_{2})_{d}OAr^{3};
o R^{3} representa
-(CH_{2})_{c}-2,4-imidazolidinona,
-(CH_{2})_{c}(piperidin-4-ilo),
-(CH_{2})_{c}(piperidin-3-ilo),
-(CH_{2})_{c}(piperidin-2-ilo),
-(CH_{2})_{c}(morfolin-3-ilo)
o
-(CH_{2})_{c}(morfolin-2-ilo)
opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con
-(CO)_{f}-alquilo
C_{1-6},
-(CO)_{f}(CH_{2})_{c}Ar^{2} o
-(C(=NH)NH_{2};
o R^{3} representa
-(CH_{2})_{x}dibenzofurano opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-6} o halógeno;
o R^{3} representa
-(CH_{2})_{c}-tioxanten-9-ona;
R^{4} representa hidrógeno, -alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, -(CH_{2})_{q}Ar^{2}, -alquil
C_{1-4}-X-R^{7},
-alquil
C_{1-4}-SO_{2}-alquilo
C_{1-4}, -alquil
C_{1-6}-NR^{12}R^{13} o
-alquil
C_{1-6}-NR^{12}COC-alquilo
C_{1-6};
R^{5} representa hidrógeno, o R^{4}R^{5}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo
cicloalquilo C_{5-7};
R^{6} representa hidrógeno o -alquilo
C_{1-6};
R^{7} representa hidrógeno,
-(CH_{2})_{w}NR^{12}R^{13},
-(CH_{2})_{u}Ar^{2} o
-(CH_{2})_{w}NR^{12}COC-alquilo
C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{16} y R^{17} representan
independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6},
-cicloalquilo C_{3-6}, -alquil
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, -alquenilo C_{2-6} o
NR^{8}R^{9} o NR^{16}R^{17} conjuntamente representan
morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o
piperazinilo N-sustituido con -alquilo
C_{1-6}, -CO-fenilo o
-SO_{2}-metilo;
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{15},
R^{16}, R^{20} y R^{21} representan independientemente
hidrógeno o -alquilo C_{1-6};
R^{14}, R^{19} y R^{22} representan
independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6},
-cicloalquilo C_{3-6} o
-(CH_{2})_{x}Ar^{4} o NR^{14}R^{18} o
NR^{15}R^{22} conjuntamente representan morfolinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o N-alquil
C_{1-6}-piperazinilo;
Ar^{1} representa fenilo o un anillo aromático
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más
grupos halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi,
-O-alquilo C_{1-6}, CF_{3}, nitro, -Ar^{2} u -OAr^{2};
-O-alquilo C_{1-6}, CF_{3}, nitro, -Ar^{2} u -OAr^{2};
Ar^{2} representa fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más grupos halógeno, -alquilo
C_{1-6}, hidroxi, -O-alquilo
C_{1-6}, -CF_{3} o nitro;
Ar^{3} representa fenilo, un anillo aromático
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre O, N o S, o un grupo condensado a un anillo de
benceno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos
-CO(CH_{2})_{g}Ar^{4},
-(CH_{2})_{y}Ar^{4},
-(CH_{2})_{y}COAr^{4},
-(CO)_{a}-alquilo
C_{1-6},
-(CO)_{a}-alquenilo
C_{2-6},
-(CO)_{a}-alquinilo
C_{2-6},
-(CO)_{a}-cicloalquilo
C_{3-8},
-(CO)_{a}-haloalquilo
C_{1-6}, halógeno, -COCH_{2}CN,
-(CH_{2})_{b}NR^{16}R^{17},
-(CH_{2})_{b}NHC(=NH)NH_{2},
-CYNR^{16}(CO)_{a}R^{17},
-(CH_{2})_{b}NR^{15}COR^{19},
-(CH_{2})_{b}CONR^{15}R^{22},
-(CH_{2})_{b}NR^{15}CONR^{15}R^{22},
-(CH_{2})_{b}CONR^{15}(CH_{2})_{j}
NR^{15}R^{22}, -(CH_{2})_{b}SO_{2}NR^{15}R^{22}, -(CH_{2})_{b}SO_{2}NR^{15}COAr^{2}, -(CH_{2})_{b}NR^{15}SO_{2}R^{19}, -SO_{2}R^{19}, -SOR^{19}, -(CH_{2})_{x}OH, -COOR^{15}, -CHO, -O-alquilo C_{1-10}, -O(CH_{2})_{j}NR^{15}R^{22}, -O(CH_{2})_{j}NHC(=NH)NH_{2}, -O(CH_{2})_{b}CONR^{16}R^{17}, -O(CH_{2})_{k}COOR^{15},
-O(CH_{2})_{j}OAr^{2}, -O(CH_{2})_{b}Ar^{2}, 3-fenil-2-pirazolin-5-ona o 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona;
NR^{15}R^{22}, -(CH_{2})_{b}SO_{2}NR^{15}R^{22}, -(CH_{2})_{b}SO_{2}NR^{15}COAr^{2}, -(CH_{2})_{b}NR^{15}SO_{2}R^{19}, -SO_{2}R^{19}, -SOR^{19}, -(CH_{2})_{x}OH, -COOR^{15}, -CHO, -O-alquilo C_{1-10}, -O(CH_{2})_{j}NR^{15}R^{22}, -O(CH_{2})_{j}NHC(=NH)NH_{2}, -O(CH_{2})_{b}CONR^{16}R^{17}, -O(CH_{2})_{k}COOR^{15},
-O(CH_{2})_{j}OAr^{2}, -O(CH_{2})_{b}Ar^{2}, 3-fenil-2-pirazolin-5-ona o 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona;
Ar^{4} representa fenilo o un anillo aromático
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más
grupos halógeno, -alquilo C_{1-6},
-hidroxi,
-O-alquilo C_{1-6}, -CF_{3}, nitro o -CONH_{2};
-O-alquilo C_{1-6}, -CF_{3}, nitro o -CONH_{2};
X e Y representan independientemente O o S;
a, f, k, s y n representan independientemente 0 ó
1;
b, c, r, x, y y z representan independientemente
un número entero de 0 a 2;
d, g y u representan independientemente 1 ó
2;
e, h, q y w representan independientemente un
número entero de 1 a 3;
j y p representan independientemente un número
entero de 2 a 4;
m representa independientemente un número entero
de 0 a 4;
t representa independientemente un número entero
de 0 a 3;
y las sales y solvatos de los mismos.
Los ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos
de 5 ó 6 miembros que pueden representar Ar^{1}, Ar^{3} y
Ar^{4} incluyen pirimidina, piridina, furano, imidazol, tiofeno,
pirrol, tiazol, oxazol, isoxazol, 1,3,4-tiadiazol,
1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
1,2,4-oxadiazol y pirazol.
Los ejemplos específicos de anillos aromáticos
heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que puede representar Ar^{1}
incluyen pirimidina, piridina, furano,
1,2,4-tiadiazol y pirrol.
Los ejemplos específicos de anillos aromáticos
heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que puede representar Ar^{3}
incluyen tiazol y piridina. Fenilo condensado a un anillo de benceno
representa naftilo. Un ejemplo de un anillo aromático heterocíclico
de 5 ó 6 miembros condensado a un anillo benceno que puede
representar Ar^{3} incluye benzofu-
rano.
rano.
Los ejemplos específicos de anillos aromáticos
heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que puede representar Ar^{4}
incluyen 1,3,4-tiadiazol,
1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol y
pirazol.
Es preferible que R^{1} y R^{2} se definan de
tal forma que NR^{1}R^{2} conjuntamente representen
piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo o
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina opcionalmente
sustituidos con un grupo
-(CO)_{n}(CH_{2})_{t}Ar^{1},
-(CO)_{n}-alquil C_{1-6},
-(CH_{2})_{t}CONR^{8}R^{9},
-NR^{10}(CO)_{n}(CH_{2})_{t}Ar^{1},
-NR^{10}(CO)_{n}-alquil
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6},
-NR^{10}(CO)_{n}-
alquil C_{1-6}-dicicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}OH, piperidin-1-ilo, -(CH_{2})_{r}OH o -CONR^{10}(CH_{2})_{r}Ar^{1}.
alquil C_{1-6}-dicicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{r}O-alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}OH, piperidin-1-ilo, -(CH_{2})_{r}OH o -CONR^{10}(CH_{2})_{r}Ar^{1}.
Es particularmente preferido definir R^{1} y
R^{2} de tal forma que NR^{1}R^{2} conjuntamente representen
morfolinilo o piperazinilo opcionalmente N-sustituidos con
-(CO)_{n}-alquilo C_{1-6}
(especialmente -COCH_{3}), piperazinilo N-sustituido con
-(CO)_{n}(CH_{2})_{r}Ar^{1}
(especialmente -CO-fenilo y
-(CH)_{2}-furanilo), piperidinilo
sustituido con
-NR^{10}(CO)_{n}(CH_{2})_{r}Ar^{1}
(especialmente -NHCOCH_{2}-fenilo) o piperidinilo
sustituido con -(CH_{2})_{t}CONR^{8}R^{9}
(especialmente -CONH_{2}).
Es preferible que R^{3} represente
-(CH_{2})_{c}-2,4-imidazolidinadiona-3-ilo,
-(CH_{2})_{c}-tioxanten-9-ona-3-ilo,
-(CH_{2})_{c}Ar^{3},
-O(CH_{2})_{c}Ar^{3},
-(CH_{2})_{d}OAr^{3} o
-(CH_{2})_{z}dibenzofurano, particularmente
-OCH_{2}Ar^{3}, -CH_{2}OAr^{3} o dibenzofurano,
especialmente -CH_{2}OAr^{3} o dibenzofurano.
Cuando R^{3} representa
-(CH_{2})_{z}dibenzofurano (particularmente
dibenzofurano), es preferible que represente
(CH_{2})_{z}
dibenzofurano (particularmente 2-dibenzofurano).
dibenzofurano (particularmente 2-dibenzofurano).
Cuando R^{3} representa
-(CH_{2})_{c}-2,4-imidazolidinadiona,
es preferible que represente
-(CH_{2})_{c}-(2,4-imidazolidinadiona-3-ilo)
(particularmente
-CH_{2}-2,4-imidazolidinadiona-3-ilo).
Cuando R^{3} representa
-(CH_{2})_{c}-tioxanten-9-ona,
es preferible que represente
-(CH_{2})_{c}-(tioxanten-9-ona-3-ilo)
(particularmente
-CH_{2}-tioxanten-9-ona-3-ilo).
Es especialmente preferido que R^{3} represente
-CH_{2}OAr^{3}.
Es preferible que R^{4} represente -alquilo
C_{1-6}, que R^{5} represente hidrógeno o que
R^{4}R^{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos
formen un anillo ciclohexilo, y que R^{6} represente hidrógeno o
metilo (particularmente hidrógeno).
Es particularmente preferido que R^{4}
represente -alquilo C_{1-6}, y que R^{5} y
R^{6} representen hidrógeno.
Es especialmente preferido que R^{4} represente
-CH_{2}CHMe_{2} y que R^{5} y R^{6} representen
hidrógeno.
Es particularmente preferido que R^{4} y
R^{5} tengan la orientación estereoquímica mostrada en la fórmula
(Ia):
Es preferible que R^{7} represente
-(CH_{2})_{u}Ar^{2} o
-(CH_{2})_{w}NR^{12}COC-alquilo
C_{1-6}.
Es especialmente preferido que cada uno de
R^{8} y R^{9} represente hidrógeno o que NR^{8}R^{9}
conjuntamente representen piperidinilo o pirrolidinilo,
particularmente piperidinilo.
Es preferible que R^{10} represente hidrógeno o
metilo, particularmente hidrógeno.
Es preferible que R^{11} represente hidrógeno o
metilo, particularmente hidrógeno.
Es preferible que R^{12} represente hidrógeno o
metilo, particularmente hidrógeno.
Es preferible que R^{13} represente hidrógeno o
metilo, particularmente hidrógeno.
Es preferible que R^{14} represente hidrógeno o
metilo, particularmente hidrógeno.
Es preferible que R^{15} represente hidrógeno o
alquilo C_{1-6}, particularmente hidrógeno.
Es preferible que R^{16} represente hidrógeno,
alquilo C_{1-4} o alquenilo
C_{2-4}, particularmente hidrógeno o
propenilo.
Es preferible que R^{17} represente hidrógeno,
alquilo C_{1-4} o alquenilo
C_{2-4}, particularmente hidrógeno, metilo o
propenilo.
Es preferible que R^{18} represente hidrógeno o
metilo, particularmente hidrógeno.
Es preferible que R^{19} represente hidrógeno o
alquilo C_{1-6}, particularmente alquilo
C_{1-6}, especialmente metilo.
Es preferible que R^{20} represente hidrógeno o
metilo, particularmente hidrógeno.
Es preferible que R^{21} represente hidrógeno o
metilo, particularmente hidrógeno.
Es especialmente preferido que R^{22}
represente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o
-(CH_{2})_{x}Ar^{4} o que NR^{15}R^{22}
conjuntamente represente piperidinilo, pirrolidinilo o
morfolinilo.
Es especialmente preferido que R^{15} y
R^{22} se definan de tal forma que NR^{15}R^{22} represente
conjuntamente piperidinilo.
Es preferible que Ar^{1} represente furano,
pirimidina o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (por
ejemplo cloro o flúor) o -O-alquilo
C_{1-6}.
Es preferible que Ar^{2} represente fenilo no
sustituido.
Es preferible que Ar^{3} represente fenilo,
naftilo o benzofurano opcionalmente sustituido con uno o más grupos
-(CH_{2})_{y}COAr^{4}, -COOR^{15},
-(CH_{2})_{b}SO_{2}NR^{15}R^{22},
-(CH_{2})_{b}NR^{15}SO_{2}R^{19},
-SO_{2}R^{19}, (CO)_{a}-alquenilo
C_{2-6},
-(CO)_{a}-alquilo
C_{1-6},
-(CO)_{a}-cicloalquilo
C_{3-8}, halógeno,
-(CH_{2})_{b}CONR^{15}R^{22},
3-fenil-2-pirazolil-5-ona-2-ilo
o
4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona-6-ilo.
Es particularmente preferido que Ar^{3} represente fenilo o
naftilo opcionalmente sustituido con
-(CO)_{a}-
alquilo C_{1-6}, -(CO)_{a}-cicloalquilo C_{3-8}, halógeno, -(CH_{2})_{y}COAr^{3} o -(CH_{2})_{b}CONR^{15}R^{22}.
alquilo C_{1-6}, -(CO)_{a}-cicloalquilo C_{3-8}, halógeno, -(CH_{2})_{y}COAr^{3} o -(CH_{2})_{b}CONR^{15}R^{22}.
Es preferible más particularmente que Ar^{3}
represente fenilo sustituido con n-propilo, butilo terciario,
ciclohexilo, yodo, -CO-fenilo o
CO-piperidin-1-ilo o
naftilo sustituido con
CO-piperidin-1-ilo.
Es preferible que Ar^{4} represente fenilo o
furano opcionalmente sustituido con halógeno, especialmente fenilo o
furano no sustituido.
Es preferible que e represente 1 ó 2.
Es preferible que n represente 0 ó 1.
Es preferible que r represente 0 ó 1,
particularmente 1.
Es preferible que p represente 2.
Es preferible que t represente 0, 1 ó 3,
particularmente 0 ó 1, especialmente 0.
Es preferible que h represente 1 ó 2,
particularmente 2.
Es preferible que d represente 1.
Es preferible que m represente 0 ó 1,
particularmente 1.
Es preferible que c represente 0 ó 1,
particularmente 1.
Es preferible que f represente 1.
Es preferible que q represente 1 ó 2,
particularmente 1.
Es preferible que u represente 1.
Es preferible que w represente 1 ó 2,
particularmente 1.
Es preferible que x represente 0 ó 1,
particularmente 1.
Es preferible que a represente 0.
Es preferible que y represente 0 ó 1,
particularmente 0.
Es preferible que b represente 0 ó 1,
particularmente 0.
Es preferible que j represente 2 ó 3,
particularmente 2.
Es preferible que z represente 0 ó 1,
particularmente 0.
Es preferible que k represente 1.
Es preferible que s represente 0.
Es preferible que g represente 1.
Es preferible que X represente oxígeno.
Es preferible que Y represente oxígeno.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I)
son:
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi)acetil]amino}-4-metil-pentanoil)amino]-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)
oxi]fenil}propanoico;
oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[2-terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metil-pentanoil]amino}-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(2-ciclohexilfenoxi)acetil]amino}-4-metil-pentanoil)amino]-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metil-pentanoil]amino}-3-{4-[({4-[(2-fenilacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}
pentanoil)amino]propanoico;
pentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-benzoil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbonil)amino]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-[4-({[4-(2-furoil)-1-pipe-
razinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
razinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbonil)amino]-4-metilpentanoil}amino)-3-[4-({[4-(2-furoil)-1-
piperazinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
piperazinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-benzoil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]ami-
no}pentanoil)amino]propanoico;
no}pentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-{[(4-benzoil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbonil)ami-
no]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
no]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbonil)amino]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
y sales y solvatos de los
mismos.
Los siguientes compuestos también se prefieren
particularmente
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-2-{[2-(2-benzoilfenoxi)acetil]
amino}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
amino}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[4-(aminocarbonil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-[4-({[4-(amino-
carbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
carbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]ace-
til}amino)-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
til}amino)-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
y sales y solvatos de los
mismos.
Los compuestos preferidos anteriores se
caracterizan por la baja biodisponibilidad oral que es una propiedad
ventajosa para una medicina inhalada con el fin de minimizar los
efectos secundarios potenciales.
Las sales adecuadas de los compuestos de fórmula
(I) incluyen sales fisiológicamente aceptables tales como sales de
metales álcali, por ejemplo sales de calcio, sodio y potasio y sales
con (trishidroximetil)aminometano. Otras sales de los
compuestos de fórmula (I) incluyen sales que pueden no ser
fisiológicamente aceptables pero que pueden ser útiles en la
preparación de compuestos de fórmula (I) y de sales fisiológicamente
aceptables de los mismos. Si es apropiado, pueden derivarse sales de
adición de ácidos a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos, por
ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos,
benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos,
maleatos, 1-hidroxinatanoato, metanosulfonato. Los
ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Cuando las cadenas laterales de los compuestos de
fórmula (I) contienen centros quirales, la invención se extiende a
mezclas de enantiómeros (incluyendo mezclas racémicas) y
diastereoisómeros así como a los enantiómeros individuales.
Generalmente, se prefiere usar un compuesto de fórmula (I) en forma
de un enantiómero único purifi-
cado.
cado.
Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos
de los mismos pueden prepararse por la metodología descrita más
adelante en este documento, constituyendo un aspecto más de esta
invención.
Un procedimiento de acuerdo con la invención para
preparar un compuesto de fórmula (I) comprende:
(a) hidrólisis de un éster de ácido carboxílico
de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente y R es un
grupo capaz de formar un éster de ácido carboxílico; o
(b) desproteger un compuesto de fórmula (I) que
está protegido.
En el procedimiento (a) un ejemplo de un grupo R
adecuado es un grupo alquilo C_{1-6} tal como
metilo o t-butilo. La hidrólisis puede tener lugar mediante
un procedimiento ácido, por ejemplo, que implique ácido
trifluoroacético y agua o mediante una vía alcalina, por ejemplo,
utilizando hidróxido sódico y metanol.
En una reacción de fase sólida alternativa, R
puede representar un soporte sólido funcionalizado con grupos
hidroxi disponibles. Los ejemplos de soportes sólidos incluyen
resinas tales como resinas de poliestireno en las que los anillos
fenilo se proporcionan con grupos hidroxi mediante engarces. Un
ejemplo de un engarce funcionalizado con hidroxi es
-CH_{2}O-(4-hidroximetil-fenilo)
(Resina de Wang) o un éster de acilo del aminoácido N-Fmoc de
poliestireno reticulado con divinilbenceno al 1%
3-metoxi-4-oximetil-fenoximetilado
(resina de Sasrin).
En el procedimiento (b) pueden encontrarse
ejemplos de grupos protectores y de medios para su retirada en T. W.
Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley y
Sons, 1991). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen
sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo,
benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por
ejemplo, bencilo), que pueden retirarse por hidrólisis o
hidrógenolisis según sea apropiado.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
siguiendo el Esquema 1;
\newpage
Esquema
1
Etapa
(i)
En este Esquema es preferible que R represente
metilo.
Los compuestos de fórmula (III) y (IV) pueden
hacerse reaccionar en condiciones convencionales para la preparación
de una amida. Deseablemente, se usa un agente de acoplamiento por
ejemplo WSCDI con o sin HOBT en un disolvente inerte tal como MeCN o
DMF. P_{1} es un grupo protector de amina tal como el descrito
anteriormente en el procedimiento (b). En este Esquema, es
preferible que P_{1} represente Boc.
Etapa
(ii)
La conversión de la fórmula (V) a (VI) se realiza
de forma adecuada con p-nitrofenil cloroformiato en
condiciones convencionales, por ejemplo en presencia de una base
orgánica, por ejemplo piridina y un disolvente orgánico inerte tal
como DCM.
Etapa
(iii)
Esta reacción puede realizarse mediante la
combinación de los reactivos en un disolvente adecuado, tal como DCM
en presencia de una base orgánica tal como DIPEA.
Etapa
(iv)
Esta etapa de desprotección puede realizarse en
condiciones convencionales. Cuando P_{1} representa Boc, puede
retirarse por tratamiento con ácido, por ejemplo un ácido
hidrohálico (HX) tal como HCl.
Etapa
(v)
Una reacción de condensación de fórmula (VIII)
con el compuesto de fórmula R^{3}CO_{2}H puede realizarse en
condiciones similares a las descritas anteriormente para la etapa
(i).
Un procedimiento alternativo para la preparación
de compuestos de fórmula (II) se da en el Esquema 2 que se muestra a
continuación:
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(i)
En este Esquema es preferible que R represente
t-Bu. Las condiciones de reacción para esta etapa son
análogas a las del Esquema 1 etapa (i).
En los compuestos de fórmula (IV) en este
Esquema, es preferible que P^{1} represente Cbz.
Etapa
(ii)
Este procedimiento comprende una reacción de dos
etapas, que consiste en (a) tratamiento con un donador de carboxilo
tal como (Cl_{3}CO)_{2}CO típicamente en presencia de una
base orgánica tal como DIPEA y un disolvente adecuado, tal como THF
o DCM seguido de (b) conversión al carbamato por tratamiento con
R^{1}R^{2}NH en un procedimiento análogo al descrito
anteriormente en el Esquema 1 etapa (iii).
Etapa
(iii)
Esta reacción de desprotección puede realizarse
en condiciones convencionales. Cuando P_{1} representa Cbz, la
desprotección puede realizarse por hidrógenolisis por ejemplo por
tratamiento con formiato amónico en presencia de Pd/C en un
disolvente tal como etanol. La reacción puede tratarse con ácido,
tal como un ácido hidrohálico, dando el producto en forma de una sal
de ácido hidrohálico (por ejemplo la sal HCl).
Etapa
(iv)
Este procedimiento es análogo al Esquema 1, etapa
(v).
Un procedimiento alternativo para la preparación
de compuestos de fórmula (II) se da en el Esquema 3 que se muestra a
continuación:
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(i)
P_{2} es un grupo protector de amina tal como
uno descrito anteriormente y en este Esquema es preferible que
P_{2} represente Fmoc. Más preferiblemente, P_{2} será Boc.
Un compuesto de fórmula (IX) puede hacerse
reaccionar en una fase sólida adecuada, tal como una resina de
poliestireno funcionalizada con hidroxi (por ejemplo resina de Wang
o Sasrin) en presencia de cloruro de
2,6-diclorobenzoílo, piridina y un disolvente
adecuado, tal como DMF.
Etapa
(ii)
La retirada del grupo N-protector P_{2}
puede conseguirse en condiciones convencionales; por ejemplo, cuando
P_{2} representa Fmoc, por tratamiento con una base orgánica tal
como piperidina en un disolvente adecuado, tal como DMF o por
ejemplo, cuando P_{2} representa Boc, por tratamiento con
clorotrimetilsilano y fenol en un disolvente adecuado tal como
DCM.
Etapa
(iii)
En este Esquema, P_{1} puede representar de
forma adecuada Fmoc. Como alternativa, puede representar de forma
adecuada Boc. La reacción de un compuesto de fórmula (XI) con el
compuesto de fórmula (IV) para producir una amina, puede realizarse
en presencia de un agente de acoplamiento, tal como PyBop, una base
orgánica, tal como DIPEA y un disolvente orgánico, tal como DMF.
Etapa
(iv)
Esta reacción de desprotección puede realizarse
en condiciones convencionales, por ejemplo cuando P_{1} representa
Fmoc o Boc, en condiciones análogas a las descritas anteriormente
para la etapa (ii).
Etapa
(v)
Una reacción de condensación de fórmula (XIII)
con el compuesto de fórmula R^{3}CO_{2}H puede realizarse en
presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como PyBop, una
base orgánica, tal como DIPEA y un disolvente orgánico, tal como
DMF.
Etapa
(vi)
Esta etapa comprende una reacción de escisión de
la cadena alquenilo en el compuesto de fórmula (XIV) para producir
un compuesto de fórmula (XV), por ejemplo por tratamiento con
Pd(PH_{3})_{4} y PhSiH_{3} (o morfolina) en
presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF.
Etapa
(vii)
La conversión de un compuesto de fórmula (XV) en
un compuesto de fórmula (XVI) se realiza de forma adecuada por
tratamiento con p-nitrofenil cloroformiato, en condiciones
convencionales, en presencia de una base orgánica, tal como DIPEA y
un disolvente orgánico inerte, tal como THF y/o DCM.
Etapa
(viii)
Esta reacción puede realizarse mediante la
combinación de los reactivos en presencia de una base orgánica, tal
como DIPEA y de disolventes adecuados, tales como DMF y/o THF.
Un procedimiento alternativo para la preparación
de ciertos compuestos de fórmula (II) se da en el Esquema 4 que se
muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(i)
En este Esquema es preferible que P_{2}
represente Fmoc.
Esta conversión puede conseguirse siguiendo
procedimientos análogos a los del Esquema 3 etapas (i) a (iii).
Etapa
(ii)
Una reacción de escisión de la cadena alquenilo
puede realizarse mediante un procedimiento análogo al del Esquema 3
etapa (vi).
\newpage
Etapa
(iii)
Una reacción de formación de p-nitrofenil
carbonato puede realizarse con condiciones de reacción análogas a
las del Esquema 3 etapa (vii).
Etapa
(iv)
La conversión de la fórmula (XVIII) en (XIX)
puede realizarse mediante una reacción análoga a la del Esquema 3
etapa (viii).
Etapa
(v)
Esta reacción de desprotección puede realizarse
usando un procedimiento análogo al del Esquema 3 etapa (ii).
Etapa
(vi)
La conversión de la fórmula (XX) en (II) puede
realizarse mediante una reacción de condensación en presencia de un
ácido adecuado, empleando un agente de acoplamiento adecuado, tal
como PyBop, una base orgánica, tal como DIPEA y un disolvente, tal
como DMF.
Los compuestos de fórmula (II) en la que R^{3}
representa -(CH_{2})_{d}OAr^{3} pueden prepararse como
alternativa a partir de compuestos de fórmula (XX) siguiendo las
etapas (vii) y (viii):
Etapa
(vii)
La conversión de la fórmula (XX) en (XXI) puede
realizarse mediante una reacción de condensación en presencia de un
ácido haloalcanoico (tal como el derivado de bromo, es decir, Hal
representa bromo), empleando un agente de acoplamiento adecuado, tal
como DIC y un disolvente, tal como DMF.
Etapa
(viii)
En esta etapa, la reacción de un compuesto de
fórmula (XXI) con un compuesto de fórmula
Ar^{3}-grupo OH puede realizarse en presencia de
carbonato de potasio, yoduro sódico y un disolvente adecuado, tal
como DMF.
Se conocen o pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos compuestos de fórmula III, IV, IV^{I},
NHR^{1}R^{2}, R^{3}COOH, IX,
Hal(CH_{2})_{d}COOH y
Ar^{3}-OH.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse
con respecto a la actividad biológica in vitro e in
vivo de acuerdo con los siguientes ensayos.
Este ensayo se usó para investigar la interacción
de la integrina VLA-4, expresada en la membrana
celular Jurkat J6 (línea celular de linfoblastos humana) con
VCAM-1. Se recubrieron placas de microtitulación de
96 pocillos de poliestireno con inmunoglobulina G humana (IgG; Sigma
Chemicals, Reino Unido, Producto Nº I4506) a una concentración de
0,05 mg\cdotml^{-1} en tampón bicarbonato (NaHCO_{3} 36 mM y
Na_{2}CO_{3} 22 mM, preparado en solución salina tamponada con
fosfato de Dulbecco a pH 9,8 (PBS); Sigma Chemicals, Reino Unido,
Producto Nº 14190-094) durante 2 h a 37ºC. Después,
esta solución se aspiró y las placas se lavaron dos veces con
PBS.
Se preparó VCAM-1 clonando sus
siete dominios constituyentes en un sistema de expresión Drosophila
con una marca zz (Proteína A). Después, esta
zzVCAM-1 se expresó a partir del cultivo celular
Drosophila melanogaster S2 y se indujo con cobre. Se
añadieron inhibidores de proteasa y el sobrenadante del cultivo se
aclaró por filtración a través de un filtro de 0,2 \mum o por
centrifugación. Después, la zzVCAM-1 se purificó a
partir de este medio aclarado usando una columna de agarosa IgG,
equilibrada con fosfato sódico 20 mM a pH 7,2 sólo o en presencia de
cloruro sódico 0,5 M. La elución de zzVCAM-1 a
partir de la columna se medió usando tiocianato amónico 3 M, que
posteriormente se retiró usando una columna de desalación G25,
equilibrada con fosfato sódico 20 mM, a pH 7,2. Después, la
\hbox{zzVCAM-1} purificada se concentró
hasta un pequeño volumen (concentradores celulares agitados Amicon)
hasta que se obtuvo una concentración de 62,5 ng\cdotml^{-1},
calculada usando el valor del coeficiente de extinción.
Después, esta solución de
zzVCAM-1 se incubó durante una noche a 4ºC en las
placas de microtitulación recubiertas de IgG con albúmina de suero
bovino al 3% (BSA) en PBS, seguido de aspiración y de dos lavados
más con PBS. Una concentración de las células Jurkat J6 (6 x
10^{6} células\cdotml^{-1}) que creció en el medio celular
RPMI 1640 (HyClone Ltd, Producto Nº
B-9106-L) suplementado con suero de
ternero fetal inactivado con calor al 10% (FCS; Gibco BRL, Producto
Nº 10099-075) y L-glutamina 2 mM se marcaron
con 10 \muM del tinte fluorescente, acetoximetiléster de
2',7'-bis(2-carboxietil)-5-(e6)-carboxifluoresceína
(BCECF-AM; Molecular Probes Inc, Producto Nº
B-1150) a 37ºC durante 10 minutos. Después, el
exceso de tinte se retiró por centrifugación a 500 x g durante 5
minutos y las células se resuspendieron a una concentración de 1,2 x
10^{7} células\cdotml^{-1} en solución salina equilibrada de
Hank (HBSS; Gibco BRL, Producto Nº 14190-094).
Se añadieron volúmenes iguales de compuestos
(disueltos en un disolvente apropiado y diluidos en HBSS que
contenía MnCl_{2} 1 mM) y células Jurkat J6 marcadas, a las placas
recubiertas con VCAM-1 y la adhesión se dejo
proceder durante 30 minutos a 37ºC. Ninguna, o casi ninguna de las
células adheridas se retiró por inversión de la placa y se
transfirió con papel de tejido. Después, se realizaron dos lavados
con PBS y una transferencia antes de la adición de detergente al 2%
(Triton-X®; Sigma Chemicals UK, Producto Nº X100).
El recuento se realizó en un fluorímetro Wallac Viktor^{TM}, donde
los valores bajos de fluorescencia eran indicio de los compuestos
que habían inhibido la adhesión. Todas las muestras se ensayaron una
sola vez y se aplicaron las siguientes cuatro parámetros de curva
correspondientes, mostrados por la Ecuación (I):
Ecuación
(I)
y = \frac{a -
d}{1 + \left(\frac{x}{c}\right)^{b}} +
d
Donde a es el mínimo, b es la pendiente de Hill,
c es la CI_{50} y d es el máximo. (Los valores máximo y mínimo son
los comparados con la adhesión en ausencia de compuesto y en
presencia de la sal dipotásica de EDTA 2 mM; Sigma Chemicals, Reino
Unido, Producto Nº ED2P). Los datos se presentan como la pCI_{50}
media con el margen de error de la media de los experimentos n.
Se purificaron células T CD4^{+} a partir de
células mononucleares de la sangre periférica por selección negativa
con anticuerpos anti-CD14, CD19, CD16 y HLA.DR y
perlas Dynal. Se recubrieron placas de cultivo tisular de 96
pocillos de fondo plano con 1 \mug\cdotml^{-1} de anticuerpo
anti-CD3 (OKT3), se lavaron e incubaron con IgG
humana y proteínas de fusión zzVCAM-1. Se añadieron
las células T CD4^{+} (preparadas en medio
RPMI-1640 suplementado con FCS al 10%, penicilina o
estreptomicina y L-glutamina) a las placas recubiertas (1 x
10^{5} células\cdotpocillo^{-1}) y se incubaron en presencia o
ausencia de diversas dosis de compuesto o anticuerpos bloqueantes
durante 4 días. La timidina radiomarcada [^{3}H] se añadió durante
las últimas 6 horas de incubación y después las células se
recogieron usando un recolector de placas Skatron. La incorporación
de la marca [^{3}H] se midió como indicador de proliferación de
células T usando un contador de placas \beta. Los compuestos se
ensayaron por triplicado y los datos se recogieron en un
procedimiento análogo al descrito para el Ensayo (1).
En un procedimiento basado en el descrito por
Danahay y col., 1997, a cobayas sensibilizadas a ovalbúmina se les
suministró una dosis de mepiramina (30 mg\cdotkg^{-1} ip) para
protegerlas contra al broncoespasmo anafiláctico. Los compuestos de
ensayo, disueltos en solución salina al 0,9%, se dieron mediante la
vía inhalada (30 minutos de respiración de un aerosol del compuesto)
o la vía intra-traqueal, 30 minutos antes y 6 horas
después de la exposición a ovalbúmina (10 minutos de respiración de
un aerosol generado a partir de una solución al 0,5% de ovalbúmina).
La hiper-reactividad de las vías respiratorias al
mimético tromboxano U46619 se midió 24 horas después de la
exposición a ovalbúmina en animales no retenidos usando un
pletismógrafo de todo el cuerpo (Buxco Ltd., Estados Unidos).
Después, las cobayas fueron sacrificadas y se lavaron los pulmones.
Después, se obtuvieron recuentos de leucocitos totales y
diferenciales para el fluido broncoalveolar de lavado y se determinó
el porcentaje de reducción en la acumulación de eosinófilos (Sanjar
y col., 1992). Se usó dexametasona (200 \mug\cdotkg^{-1} i.t.)
como control positivo. Los datos se presentaron como el efecto
inhibidor de la dosis especificada expresada como porcentaje de la
respuesta del control de vehículo.
Este ensayo se usó para investigar la interacción
de la integrina \alpha_{4}\beta_{7}, expresada en la
membrana celular RPMI 8866 (línea de células linfoides B humana) con
MAdCAM-1. Se recubrieron placas de microtitulación
de 96 pocillos de poliestireno con inmunoglobulina G humana (IgG;
Sigma Chemicals, Reino Unido, Producto Nº I4506) a una concentración
de 0,05 mg\cdotml^{-1} en tampón bicarbonato (NaHCO_{3} 36 mM
y Na_{2}CO_{3} 22 mM, preparado en solución salina tamponada con
fosfato de Dulbecco a pH 9,8 (PBS); Sigma Chemicals, Reino Unido,
Producto Nº 14190-094) durante 2 horas a 37ºC.
Después, esta solución se aspiró y las placas se lavaron dos veces
con PBS.
Se preparó MAdCAM-1 clonando sus
dominios constituyentes, bajo el control de un promotor de
polihedrina, en un sistema de expresión de baculovirus con una marca
zz (Proteína A). El baculovirus amplificado que contenía
zzMAdCAM-1 se usó para infectar las células
Spodoptera frugiperda que crecían en suspensión en medio
SF900II suplementado con suero de ternero fetal al 5%. Las células
se infectaron a una multiplicidad de infección de 1 y se recogieron
48 horas después por centrifugación. Se añadieron inhibidores de
proteasa y el sobrenadante del cultivo se aclaró por filtración a
través de un filtro de 0,2 \mum o por centrifugación. Después, la
zzMAdCAM-1 se purificó de este medio aclarado usando
una columna de agarosa de IgG, equilibrada con fosfato sódico 20 mM
a pH 7,2 sólo o en presencia de cloruro sódico 0,5 M. La elución de
zzMAdCAM-1 de la columna se midió usando tiocianato
amónico 3 M. Después, la muestra se dializó minuciosamente, usando
fosfato sódico 20 mM a pH 7,2, para retirar el tiocianato amónico.
Después, la zzMAdCAM-1 purificada se concentró a un
pequeño volumen (concentradores celulares agitados Amicon) hasta que
se obtuvo una concentración de 0,5 mg\cdotml^{-1}, calculada
usando el valor del coeficiente de extinción.
Esta solución de zzMAdCAM-1 se
diluyó a 1:2500 y después se incubó durante una noche a 4ºC en las
placas de microtitulación recubiertas de IgG con albúmina de suero
bovino al 3% (BSA) en PBS, seguido de aspiración y de dos lavados
más con PBS. Una concentración de las células RPMI 8866 (3 x
10^{6} células\cdotml^{-1}) que crecieron en medio celular
RPMI 1640 (HyClone Ltd, Producto Nº
B-9106-L) suplementado con suero de
ternero fetal inactivado con calor al 10% (FCS; Gibco BRL, Producto
Nº 10099-075) y L-glutamina 2 mM, se marcaron
con 10 \muM del tinte fluorescente, acetoximetiléster de
2',7'-bis(2-carboxietil)-5-(e6)-carboxifluoresceína
(BCECF-AM; Molecular Probes Inc, Producto Nº
B-1150) a 37ºC durante 10 minutos. Después, el
exceso de tinte se retiró por centrifugación a
\hbox{500 x
g} durante 5 minutos y las células se resuspendieron a una
concentración de 6 x 10^{6} células\cdotml^{-1} en solución
salina equilibrada de Hank (HBSS; Gibco BRL, Producto Nº
14190-094).
Se añadieron volúmenes iguales de compuestos
(disueltos en un disolvente apropiado y diluidos en HBSS que
contenía MnCl_{2} 1 mM) y células RPMI 8866 marcadas, a las placas
recubiertas con MAdCAM-1 y la adhesión se dejó
proceder durante 30 minutos a 37ºC. Ninguna, o casi ninguna de las
células adheridas se retiraron por inversión de la placa y se
transfirieron con papel de tejido. Después, se realizaron dos
lavados con PBS y una transferencia adicional, antes de la adición
de detergente al 2% (Triton-X®; Sigma Chemicals UK,
Producto Nº X100). El recuento se realizó en un Fluorímetro Wallac
Viktor^{TM}, donde los bajos valores de fluorescencia eran
indicativos de compuestos que habían inhibido la adhesión. Todas las
muestras se ensayaron una sola vez y se aplicaron los siguientes
cuatro parámetros de curva correspondientes, mostrados por la
Ecuación (I) (mostrada anteriormente). Donde los valores máximo y
mínimo son los comparados con la adhesión en ausencia de compuesto y
en presencia de la sal dipotásica de EDTA 2 mM; Sigma Chemicals,
Reino Unido, Producto Nº ED2P). Los datos se presentan como la
pCl_{50} media con el error típico de la media de experimentos
n.
Los ejemplos de estados de enfermedad en los que
los compuestos de la invención tienen efectos
anti-inflamatorios potencialmente beneficiosos
incluyen enfermedades del tracto respiratorio tales como bronquitis
(incluyendo bronquitis crónica), asma (incluyendo reacciones
asmáticas inducidas por alergenos), enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD) y rinitis. Otros estados de enfermedad relevantes
incluyen enfermedades del tracto gastrointestinal tales como
enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo enfermedad
inflamatoria del intestino (por ejemplo enfermedad de Crohn o
colitis ulcerosa) y enfermedades inflamatorias intestinales
secundarias a la exposición a radiación o exposición a alergenos.
Además, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar
nefritis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis
alérgica y reacciones de hipersensibilidad y enfermedades del
sistema nervioso central que tienen un componente inflamatorio, por
ejemplo enfermedad de Alzheimer, meningitis, esclerosis múltiple y
demencia por SIDA.
Otros ejemplos de estados de enfermedad en los
que los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente
beneficiosos incluyen afecciones cardiovasculares tales como
aterosclerosis, enfermedad vascular periférica y síndrome
hipereosinófilo idiopático.
Los compuestos de la invención puede ser útiles
como agentes inmunosupresores y por tanto tienen uso en el
tratamiento de enfermedades auto-inmunes tales como
rechazo del tejido al aloinjerto después del transplante, artritis
reumatoide y diabetes.
Los compuestos de la invención también pueden ser
útiles en la inhibición de la metástasis.
Las enfermedades de principal interés incluyen
asma, COPD y enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio
superior que implican rinitis estacional y perenne.
Se apreciará por parte de los especialistas en la
técnica que las referencias en este documento al tratamiento se
extienden a la profilaxis así como al tratamiento de afecciones
establecidas.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula (I) son útiles como compuestos farmacéuticos,
en particular como agentes anti-inflamatorios.
De esta manera, como un aspecto más de la
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato fisiológicamente aceptable del mismo para uso como compuesto
farmacéutico, particularmente en el tratamiento de pacientes con
afecciones inflamatorias.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
formularse para administración en cualquier vía conveniente, y por
tanto la invención también incluye dentro de su alcance
composiciones farmacéuticas para uso en terapia antiinflamatoria,
que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
fisiológicamente aceptable del mismo junto con, si se desea, uno o
más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
También se proporciona un procedimiento para
preparar tal formulación farmacéutica que comprende mezclar los
ingredientes.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
formularse, por ejemplo, para administración oral, bucal,
parenteral, tópica o rectal, preferiblemente para administración
tópica en el pulmón, por ejemplo por aerosol o en forma de una
composición en polvo seco.
Los comprimidos y cápsulas para la administración
oral pueden contener excipientes convencionales tales como
aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol,
tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o polivinilpirrolidona;
cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar,
almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol; lubricantes, por
ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco,
polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de
patata, croscarmelosa sódica o almidón glicolato sódico; o agentes
humectantes tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos pueden
recubrirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la
técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de,
por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires, o pueden presentarse en forma de un producto
seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de
uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe
de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina,
hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes,
por ejemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitano o
goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; o
conservantes, por ejemplo, p -hidroxibenzoatos de
metilo o etilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden
contener sales tamponantes, agentes aromatizantes, colorantes y/o
edulcorantes (por ejemplo manitol) según sea apropiado.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o grageas formulados de manera
convencional.
Los compuestos también pueden formularse en forma
de supositorios, por ejemplo que contienen bases supositorias
convencionalmente tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden formularse para administración parenteral mediante
inyección en embolada o infusión continua y pueden presentarse en
una forma de dosificación unitaria, por ejemplo en forma de
ampollas, viales, infusiones de poco volumen o jeringas
pre-rellenadas, o en recipientes
multi-dosis con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como soluciones,
suspensiones o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y
pueden contener agentes formuladores tales como
anti-oxidantes, tampones, agentes antimicrobianos
y/o agentes que ajustan la tonicidad. Como alternativa, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución
con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos,
antes de uso. La presentación sólida seca puede prepararse
rellenando un polvo estéril asépticamente en recipientes estériles
individuales o rellenando una solución estéril asépticamente en cada
recipiente y liofilizando.
Por administración tópica como se usa en este
documento, se incluye administración por insuflación e inhalación.
Los ejemplos de diversos tipos de preparación para administración
tópica incluyen pomadas, cremas, lociones, polvos, pesarios,
pulverizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para uso en un
inhalador o insuflador, soluciones para nebulización o gotas (por
ejemplo gotas para el ojo o la nariz). Las pomadas y cremas pueden
formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición
de agentes espesantes y/o gelificantes y/o disolventes adecuados. De
esta manera, tales bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un
aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite
de araquis o aceite de ricino o un disolvente tal como un
polietilenglicol. Los agentes espesantes que pueden usarse incluyen
parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico,
politilenglicoles, cera microcristalina y cera de abeja.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden
formularse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por
ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con
una base acuosa o no acuosa que comprenda también uno o más agentes
dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Las
composiciones en polvo para inhalación contendrán preferiblemente
lactosa. Las composiciones de pulverización pueden formularse, por
ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o en forma de
aerosoles suministrados a partir de envases presurizados, con el uso
de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano,
1,1,1,2-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro
gas adecuado.
Los pulverizadores intranasales pueden formularse
con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales
como agentes espesantes, sales o ácidos tamponantes o álcali para
ajustar el pH, agentes que ajustan la isotonicidad o
anti-oxidantes.
Las cápsulas y cartuchos de por ejemplo gelatina,
o ampollas de por ejemplo lámina de aluminio laminado, para uso en
un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contengan
una mezcla en polvo de un compuesto de la invención en una base de
polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las soluciones para inhalación por nebulización
pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes
tales como ácido o sales tamponantes álcali, agentes que ajustan la
isotonicidad o antimicrobianos. Pueden esterilizarse por filtración
o calentamiento en un autoclave, o pueden presentarse en forma de un
producto no es-
téril.
téril.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención también pueden usarse junto con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo agentes antiinflamatorios (tales como
corticoesteroides (por ejemplo, propionato de fluticasona,
dipropionato de beclometasona, furoato de monometasona, acetonida de
triamicinolona o budesonida) o AINE (por ejemplo, cromoglicato
sódico, nedocromil sodio, inhibidores de PDE-4,
antagonistas de leucotrieno, inhibidores de iNOS, inhibidores de
triptasa y elastasa, antagonistas de la integrina
beta-2 y agonistas de adenosina 2a)) o agentes beta
adrenérgicos (tales como salmeterol, salbutamol, formoterol,
fenoterol o terbutalina y sales de los mismos) o agentes
antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivíricos).
De esta manera, la invención proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo
junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo un agente
antiinflamatorio tal como un corticoesteroide, AINE, agente beta
adrenérgico o un agente antiinfeccioso. Es de interés particular una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o
una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo en
combinación con un agonista del receptor adrenérgico \beta_{2}
de actuación prolongada (por ejemplo salmeterol o una sal o solvato
del mismo tal como xinafoato de salme-
terol).
terol).
La combinación indicada anteriormente puede
presentarse convenientemente para uso en forma de una formulación
farmacéutica y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que
comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto
con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable de la misma
representan un aspecto más de la invención.
Los componentes individuales de tales
combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los
especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis
apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse convenientemente en cantidades de, por ejemplo, 0,001
a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,01 a 500 mg/kg de
peso corporal, más preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso
corporal, de 1 a 4 veces al día. La dosis precisa dependerá por
supuesto de la edad y afección del paciente y de la vía de
administración particular elegida.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que pueden ser más eficaces, mostrar una selectividad mayor (por
ejemplo en que antagonizan selectivamente las integrinas \alpha4
con relación a las integrinas \beta2 tales como
\hbox{LFA-1} o VLA-5
(\alphav\beta1)), tienen menos efectos secundarios, tienen una
duración de la acción más larga, están menos biodisponibles o
muestran menos actividad sistémica cuando se administran por
inhalación, tienen una síntesis fácil y económica o tienen otras
propiedades más deseables que los compuestos similares
conocidos.
Ciertos intermedios son nuevos y proporcionan un
aspecto más de la invención.
La invención puede ilustrarse haciendo referencia
a los siguientes ejemplos:
Cuando los compuestos se purificaron por
"cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice"
esto se refiere al uso de gel de sílice, malla de 0,040 a 0,063 mm
(por ejemplo Merck Art 9385), donde la elución de la columna se
acelera mediante una presión aplicada de nitrógeno de hasta 34,47
kPa (5 psi). Cuando se ha usado cromatografía de capa fina (TLC)
esto se refiere a TLC sobre gel de sílice usando placas de gel de
sílice de 5 x 10 cm (por ejemplo Polygram SIL G/UV_{254}).
La Espectrometría de Masas (EM) se realizó usando
un Espectrómetro de Motor de Masa HP5989A conectado a un sistema de
inyección de flujo (acetato amónico acuoso 0,05 M/metanol (35:65) a
un flujo de 0,7 ml/min) con ionización por termonebulización
positiva.
Los espectros RMN se realizaron en un
espectrómetro Bruker DPX400 a 400 MHz.
El sistema de Espectroscopia de Masas por
Cromatografía Líquida (LCEM) usado fue como se indica a
continuación: Una columna de diámetro interno de 3,3 cm x 4,6 mm,
ABZ+PLUS de 3 \mum eluyendo con disolventes:
A-Acetato amónico acuoso 0,01 M + ácido fórmico al 0,1% v/v, y B - 95:5 de acetonitrilo/agua + ácido fórmico al 0,05% v/v con un flujo de 3 ml/min. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: A al 100% durante 0,7 min; mezclas A+B, perfil del gradiente B al 0-100% durante 3,7 min; mantenido en B al 100% durante 0,9 min; volver a B al 0% durante 0,2 min.
A-Acetato amónico acuoso 0,01 M + ácido fórmico al 0,1% v/v, y B - 95:5 de acetonitrilo/agua + ácido fórmico al 0,05% v/v con un flujo de 3 ml/min. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: A al 100% durante 0,7 min; mezclas A+B, perfil del gradiente B al 0-100% durante 3,7 min; mantenido en B al 100% durante 0,9 min; volver a B al 0% durante 0,2 min.
Se empleó ionización por electronebulización
positiva y negativa.
El procedimiento para medir la sustitución de las
resinas de aminoácidos Fmoc fue como se indica a continuación: A 10
mg de resina se le añadió piperidina al 20% en DMF (1 ml). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC, la resina se filtró. A 50 \mul
del filtrado se le añadió piperidina al 20% en DMF (0,95 ml) y se
midió la absorción de la solución a 302 nm usando un
espectrofotómetro de UV. La sustitución se calculó usando la
siguiente ecuación:
Sustitución (mmol/g) = (Absorción x 2 x 10^{4})
/ (Coeficiente de extinción + peso en mg).
Intermedio
1
A una solución de
N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina
(7 g) en acetonitrilo (100 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(5,9 g) y 1-hidroxibenzotriazol (4,2 g). Después de
agitar durante 30 min a 20ºC se añadió éster metílico de
L-tirosina (5,5 g) y se continuó agitando durante
\hbox{18 h.} La mezcla se concentró al vacío hasta aprox.
10 ml y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (200 ml)
y acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron
sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El residuo se
co-evaporó con cloroformo para dar el compuesto
del título en forma de una espuma blanca (11,3 g, 98%). CLEM:
T_{r} 3,11 min; m/z 409 (MH^{+}).
Intermedio
2
A una solución del Intermedio 1 (3,1 g) en
1,4-dioxano (10 ml) se le añadió cloruro de
hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (20 ml). La solución se
agitó durante 2 h a 20ºC y después se evaporó al vacío. El residuo
se co-evaporó con tolueno (2 x 20 ml) y éter (2 x 20
ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (2,6 g, 98%). CLEM: T_{r} 1,98 min; m/z 309
(MH^{+}).
Intermedio
3
A una suspensión del Intermedio 44 (0,45 g) en
acetonitrilo (20 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,31 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,22 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 2 (0,5 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,28 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se
repartió entre ácido clorhídrico 2 M (50 ml) y acetato de etilo (30
ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
adicionalmente con acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado
(30 ml), agua
(2 x 30 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,6 g, 69%). CLEM: T_{r} 3,42 min; m/z 604 (MH^{+}).
(2 x 30 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,6 g, 69%). CLEM: T_{r} 3,42 min; m/z 604 (MH^{+}).
Intermedio
4
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 43 (0,81 g) y del Intermedio 2 (1,02 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) para
dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca
(1,2 g, 74%). CLEM: T_{r} 3,40 min; m/z 569 (MH^{+}).
\newpage
Intermedio
5
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 45 (0,29 g) y del Intermedio 2 (0,5 g). El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,66 g,
97%). CLEM: T_{r} 3,55 min; m/z 503 (MH^{+}).
Intermedio
6
A una solución del Intermedio 5 (0,59 g) en
diclorometano (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
4-dimetilaminopiridina (0,18 g). La mezcla se enfrió
a 0-5ºC y se añadió cloroformiato de
4-nitrofenilo (0,3 g). Se continuó agitando durante
18 h más y la reacción se dejó calentar a 20ºC. La solución se
diluyó en cloroformo (60 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (2
x 40 ml) y agua (40 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
ciclohexano/acetato de etilo (3:2) para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (0,36 g, 46%). CLEM:
T_{r} 3,98 min; m/z 668 (MH^{+}).
Intermedio
7
A una solución de trifosgeno (0,59 g) en
diclorometano anhidro (40 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió una solución del intermedio 1 (1,87 g) en diclorometano
anhidro (10 ml) seguido de diisopropiletilamina (1,2 ml). Después de
agitar durante 3 h a 20ºC, se añadió el Intermedio 59 (1 g) seguido
de diisopropiletilamina (0,8 ml). Se continuó agitando durante 18 h
y después la mezcla se evaporó al vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1 cambiando a
5:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (1,76 g, 59%). CLEM: T_{r} 3,42 min; m/z 651
[M-H]^{-}.
[M-H]^{-}.
Intermedio
8
A una solución del Intermedio 7 (1,76 g) en
1,4-dioxano (10 ml) se le añadió cloruro de
hidrógeno 4 M en 1,5 dioxano (8 ml). Después de agitar durante 3 h a
20ºC el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró con
éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido
de color crema (1,59 g, 100%). CLEM: T_{r} 2,50 min; m/z
553 (MH^{+}).
Intermedio
9
A una solución del Intermedio 1 (0,41 g) en
diclorometano (3 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
piridina (1 ml). La mezcla se enfrió a 0-5ºC y se
añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,22 g). Se
continuó agitando durante 18 h dejando que la reacción se calentase
a 20ºC. La solución se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó
con ácido clorhídrico 1 M (50 ml). La capa acuosa se extrajo
adicionalmente con diclorometano (40 ml) y los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con éter de
petróleo/acetato de etilo (3:1 cambiando a 3:2) para dar el
compuesto del título de forma de un sólido blanco (0,29 g,
50%). CLEM: T_{r} 3,39 min; m/z 574 (MH^{+}).
Intermedio
10
A una solución del Intermedio 9 (0,22 g) en
diclorometano anhidro (4 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió el Intermedio 58 (0,14 g) seguido de diisopropiletilamino
(0,08 ml). Después de agitar durante 4 h a 20ºC la mezcla se diluyó
con diclorometano (50 ml), se lavó con hidrogenocarbonato sódico
acuoso saturado (3 x 25 ml) y ácido clorhídrico (40 ml), se secó
sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar el compuesto
del título en forma de un sólido de color crema. A esto se le
añadió cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (3
ml) y la mezcla se agitó durante 3 h a 20ºC. El disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título al forma de un sólido de color crema
(0,24 g, 95%). CLEM: T_{r} 3,05 min; m/z 641
(MH^{+}).
Intermedio
11
A una solución de
N-carbobenciloxi-L-leucina
(8,6 g) en acetonitrilo (150 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se
le añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(6,83 g) y 1-hidroxibenzotriazol (4,81 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió éster terc-butílico
de L-tirosina (7,7 g) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente
10 ml y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (300 ml)
y acetato de etilo (150 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo de nuevo con acetato de etilo (150 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (150 ml), agua (2 x 150 ml) y salmuera (100 ml), se secaron
sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El residuo se
co-evaporó con cloroformo para dar el compuesto
del título en forma de una espuma blanca (15 g, 96%). CLEM:
T_{r} 3,56 min; m/z 485 (MH^{+}).
Intermedio
12
A una solución del Intermedio 11 (1,36 g) en
diclorometano (15 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,75 g) y
4-dimetilaminopiridina (0,47 g). La mezcla se agitó
durante 18h a 20ºC, después se diluyó con cloroformo (50 ml), se
lavó con ácido clorhídrico 1 M (2 x 30 ml) y agua (30 ml), se secó
sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (4:1 cambiando
a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (1,34 g, 74%). CLEM: T_{r} 3,89 min; m/z 650
(MH^{+}).
Intermedio
13
A una solución del Intermedio 12 (0,34 g) en
diclorometano (8 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
morfolina (0,06 ml) y diisopropiletilamina (0,15 ml). La mezcla se
agitó durante 18 h a 20ºC, después se diluyó con cloroformo (30 ml),
se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (3 x 40 ml),
ácido clorhídrico 2 M (40 ml) y agua (30 ml), se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/éter de petróleo (3:2) para dar el compuesto
del título en forma de una goma incolora (0,31 g, 99%). CLEM:
T_{r} 3,60 min; m/z 598 (MH^{+}).
Intermedio 13 (Procedimiento
alternativo)
A una solución de trifosgeno (2,24 g) en
diclorometano anhidro (50 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió una solución del Intermedio 11 (10 g) en THF anhidro (50 ml)
seguido de diisopropiletilamina (3,94 ml). Después de agitar durante
4 h a 20ºC se añadió morfolina (2 ml) seguido de
diisopropiletilamina (3,94 ml). Se continuó agitando durante 18 h y
después la mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (100 ml) y
acetato de etilo (75 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo de nuevo con acetato de etilo (75 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (3:1 cambiando a
1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (6,8 g, 58%).
Intermedio
14
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 11 (9 g) y de isonipecotamida (5,2 g). El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (3,52 g, 30%).
\newpage
Intermedio 14 (Procedimiento
alternativo)
A una solución del Intermedio 12 (1 g) en
diclorometano (20 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
isonipecotamida (0,23 g) y diisopropiletilamina (0,43 ml). La mezcla
se agitó durante 18 h a 20ºC, después se diluyó con cloroformo (80
ml), se lavó con carbonato potásico acuoso saturado (3 x 50 ml),
ácido clorhídrico 2 M (50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con éter de petróleo/acetato de etilo (3:2) cambiando a acetato de
etilo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (0,46 g, 47%). CLEM: T_{r} 3,47 min;
m/z 639 (MH^{+}).
Intermedio
15
A paladio al 10% sobre carbono, Degussa tipo E101
(0,99 g), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución
del intermedio 13 (0,3 g) en etanol (20 ml) seguido de formiato
amónico (0,17 g). Después de agitar durante 4 h a 20ºC la mezcla se
filtró a través de una capa de Harborlite J2 Filter Aid y la capa se
lavó con etanol (10 ml). El filtrado combinado y los lavados se
evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (50
ml) e hidróxido sódico 1 M (15 ml). Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó de nuevo con hidróxido sódico 1 M (15 ml) y agua
(15 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar
el compuesto del título en forma de una goma gris (0,1 g,
41%). CLEM: T_{r} 2,43 min; m/z 464 (MH^{+}).
Intermedio
16
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 14 (0,46 g). El compuesto del título se obtuvo en
forma de una goma de color amarillo pálido (0,36 g, 99%). CLEM:
T_{r} 2,33 min; m/z 505 (MH^{+}).
Intermedio
17
A una solución de trifosgeno (0,24 g) en
diclorometano anhidro (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió una solución del Intermedio 11 (1 g) en THF anhidro (10 ml)
seguido de diisopropiletilamina (0,43 ml). Se continuó agitando
durante 18 h y después la mezcla se repartió entre ácido clorhídrico
1 M (100 ml) y acetato de etilo (75 ml). Las capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (75 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (30 ml), se
secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/etanol (9:1) para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca (1,3 g,
99%). CLEM: T_{r} 3,44 min; m/z 639 (MH^{+}).
Intermedio
18
A una solución de trifosgeno (0,24 g) en
diclorometano anhidro (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió una solución del Intermedio 11 (1 g) en THF anhidro (10 ml)
seguido de diisopropiletilamina (0,43 ml). Después de agitar durante
4 h a 20ºC se añadió el Intermedio 56 (0,78 g) seguido de
diisopropiletilamina (1,15 ml). Se continuó agitando durante 18 h y
después la mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (100 ml) y
acetato de etilo (75 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo de nuevo con acetato de etilo (75 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1 cambiando
a 2:1) para dar el compuesto del título en forma de una
espuma blanca (1,02 g, 71%). CLEM: T_{r} 3,71 min; m/z 701
(MH^{+}).
Intermedio
19
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 11 (1,81 g) y del Intermedio 55 (0,91 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1) para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca (1,24 g,
47%). CLEM: T_{r} 3,63 min; m/z 707
(MH^{+}).
(MH^{+}).
Intermedio
20
A paladio al 10% sobre carbono, tipo degussa E101
(0,27 g), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución
del Intermedio 19 (1,24 g) en etanol (20 ml) seguido de formiato
amónico (0,77 g). Después de agitar durante 4 h a 20ºC la mezcla se
filtró a través de una capa de Harbolite J2 Aid Filter y la capa se
lavó con etanol (20 ml). El filtrado combinado y los lavados se
evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (50
ml) e hidróxido sódico 1 M (15 ml). Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó de nuevo con hidróxido sódico 1 M (15 ml) y agua
(15 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar
el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,55
g, 54%). CLEM: T_{r} 2,63 min; m/z 573 (MH^{+}).
Intermedio
21
A paladio al 10% sobre carbono, tipo degussa E101
(0,4 g), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución
del Intermedio 17 (1,28 g) en etanol (30 ml) seguido de formiato
amónico (0,38 g). Después de agitar durante 6 h a 20ºC la mezcla se
filtró a través de una capa de Harbolite J2 Aid Filter y la capa se
lavó con etanol (20 ml). El filtrado combinado y los lavados se
evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (70
ml) e hidróxido sódico 1 M (30 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La
solución se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en
1,4-dioxano (0,55 ml) y se evaporó al vacío para dar
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,02 g,
94%). CLEM: T_{r} 2,46 min; m/z 505 (MH^{+}).
Intermedio
22
A paladio al 10% sobre carbono, tipo degussa E101
(0,3 g), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución
del Intermedio 18 (1 g) en etanol (30 ml) seguido de formiato
amónico (0,27 g). Después de agitar durante 6 h a 20ºC la mezcla se
filtró a través de una capa de Harbolite J2 Aid Filter y la capa se
lavó con etanol (20 ml). El filtrado combinado y los lavados se
evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (70
ml) e hidróxido sódico 1 M (30 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La
solución se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en
1,4-dioxano (0,4 ml) y se evaporó al vacío para dar
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,8 g,
100%). CLEM: T_{r} 2,72 min; m/z 567 (MH^{+}).
Intermedio
23
A paladio al 10% sobre carbono, tipo degussa E101
(2,1 g), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución
del Intermedio 13 (6,8 g) en etanol (500 ml) seguido de formiato
amónico (4,1 g). Después de agitar durante 17 h a 20ºC la mezcla se
filtró a través de una capa de Harbolite J2 Aid Filter y la capa se
lavó con etanol (50 ml). El filtrado combinado y los lavados se
evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano
(150 ml) e hidróxido sódico 1 M (75 ml). Las capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano
(2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La solución se trató con cloruro de hidrógeno 1 M en éter (13 ml) y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,8 g, 87%). CLEM: T_{r} 2,50 min; m/z 464 (MH^{+}).
(2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La solución se trató con cloruro de hidrógeno 1 M en éter (13 ml) y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,8 g, 87%). CLEM: T_{r} 2,50 min; m/z 464 (MH^{+}).
Intermedio
24
A paladio al 10% sobre carbono, tipo degussa E101
(1,1 g), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución
del Intermedio 14 (3,41 g) en etanol (80 ml) seguido de formiato
amónico (2,1 g). Después de agitar durante 3 h a 20ºC la mezcla se
filtró a través de una capa de Harbolite J2 Aid Filter y la capa se
lavó con etanol (40 ml). El filtrado combinado y los lavados se
evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre cloroformo (500
ml) y hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (200 ml). Las capas
se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo (2
x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (3 x 100 ml) y agua (2 x
100 ml) y después se secaron sobre sulfato sódico. La solución se
trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano
(1,5 ml) y se evaporó al vacío. El residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (2,88 g, 100%). CLEM:
T_{r} 2,36 min; m/z 505 (MH^{+}).
Intermedio
25
A paladio al 10% sobre carbono, tipo degussa E101
(0,63 g), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución
del Intermedio 11 (2 g) en etanol (20 ml) seguido de formiato
amónico (1,8 g). Después de agitar durante 2 h a 20ºC la mezcla se
filtró a través de una capa de Harbolite J2 Aid Filter y la capa se
lavó con etanol (50 ml). El filtrado combinado y los lavados se
evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano
(100 ml) e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). Las
capas se separaron y la capa orgánica se lavó de nuevo con
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y agua (50 ml).,
se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío para dar un
sólido blanco. Se añadió una solución de esto en DMF (5 ml) a una
solución premezclada del Intermedio 46 (0,879 g), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,809 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,578 g) en
acetonitrilo (10 ml), que se agitó en una atmósfera de nitrógeno
durante 30 min a 20ºC. Se continuó agitando durante 18 h. La mezcla
se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con ácido
clorhídrico 1 M (3 x 50 ml), hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó al vacío para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (2,1 g, 94%). CLEM: T_{r}
3,83 min; m/z 541 (MH^{+}).
Intermedio
26
A una solución del Intermedio 25 (2,1 g) en
diclorometano (20 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,1 g) y
4-dimetilaminopiridina (0,69 g). La mezcla se agitó
durante 18 h a 20ºC, después se diluyó en cloroformo (80 ml), se
lavó en ácido clorhídrico 1 M (2 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (2:1) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite transparente (2,65
g, 97%). CLEM: T_{r} 4,17 min; m/z 706 (MH^{+}).
Intermedio
27
Una solución del Intermedio 23 (0,5 g) y
diisopropiletilamina (0,19 ml) en diclorometano (10 ml) se enfrió a
0-5ºC. A esto se le añadió cloruro de bromoacetilo
(0,09 ml) seguido de diisopropiletilamina (0,19 ml) y se continuó
agitando durante 2 h. La mezcla se diluyó en diclorometano (50 ml),
se lavó con ácido clorhídrico 2 M (50 ml), hidrogenocarbonato sódico
acuoso saturado (50 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó al vacío para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (0,52 g, 89%).
CLEM: T_{r} 3,28 min; m/z 584
(MH^{+}).
Intermedio
28
A una solución del Intermedio 8 (0,48 g) en
diclorometano anhidro (4 ml) se le añadió diisopropiletilamina
(0,142 ml). La mezcla se enfrió a 0-5ºC y se añadió
cloruro de bromoacetilo (0,07 ml). Se continuó agitando durante 1 h
y la reacción se dejó calentar a 20ºC. La mezcla se diluyó con
diclorometano (5 ml), y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (5 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,464 g, 85%).
CLEM: T_{r} 3,20 min; m/z 672
(MH^{+}).
\newpage
Intermedio
29
A resina de Wang (malla 100-200,
10 g) se le añadió una solución de ácido
(2S)-3-[4-(aliloxi)fenil]-2-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}propanoico
(8,5 g) en DMF (45 ml). Después de 15 min se añadió piridina (2,4
ml) seguido de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (2,75
ml). La mezcla se agitó durante 18 h a 20ºC. La resina se filtró y
se lavó con DMF (5 x 40 ml), diclorometano (5 x 40 ml) y éter (5 x
40 ml) y después se secó al vacío. Se calculó que la cantidad de
ácido
(2S)-3-[4-(aliloxi)fenil]-2-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}propanoico
substituida en la resina era 0,52 mmol/g.
Intermedio
30
El Intermedio 29 (2,5 mmol) se trató con
piperidina al 20% en DMF (15 ml) y se agitó durante 1 h y 30 min a
20ºC. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 20 ml). Se añadió
una solución de Fmoc-leucina (2,8 g) en DMF (10 ml)
seguido de una solución de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio
(4,1 g) en DMF (5 ml) y diisopropiletilamina (2,8 ml). La mezcla se
agitó durante 18 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con DMF
\hbox{(5 x 20} ml), diclorometano (5 x 20 ml) y éter (5 x
20 ml) y después se secó al vacío. Una muestra de 5 mg se trató con
ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) durante 0,5 g a
20ºC, la resina se filtró y el filtrado se analizó por CLEM: T_{r}
4,22 min; m/z 557 (MH^{+}).
Intermedio
31
El intermedio 30 (1 mmol) se trató con piperidina
al 20% en DMF (10 ml) y se agitó durante 1 h a 20ºC. La resina se
filtró y se lavó con DMF (5 x 10 ml). Se añadió una solución del
Intermedio 46 (0,314 g) en DMF (10 ml) seguido de una solución de
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio
(0,78 g) en DMF (5 ml) y diisopropiletilamina (0,68 ml). La mezcla
se agitó durante 18 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con DMF
(5 x 10 ml), diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x 10 ml) y después
se secó al vacío. Una muestra de 5 mg se trató con ácido
trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) durante 0,5 h a 20ºC, la
resina se filtró y el filtrado se analizó por CLEM: T_{r} 4,27
min; m/z 525 (MH^{+}).
Intermedio
32
Éste se preparó de forma similar a partir del
intermedio 30 (0,97 mmol) y ácido
(2-metilfenoxi)acético (0,48 g). CLEM:
T_{r} 3,89 min; m/z 483 (MH^{+}).
Intermedio
33
El Intermedio 31 (1 mmol) se trató con una
solución de fenilsilano (1 ml) en diclorometano (9 ml) seguido de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,1 g). La
mezcla se agitó durante 40 min a 20ºC. La resina se filtró y se lavó
con diclorometano (5 x 10 ml), después se trató de nuevo con una
solución de fenilsilano (1 ml) en diclorometano (9 ml) seguido de
tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,1 g). Después de
agitar durante 40 min a 20ºC, la resina se filtró y se lavó con
diclorometano (5 x 10 ml) y después se trató con una solución de
diisopropiletilamina (1,74 ml) en 1:1 de diclorometano/THF (16 ml).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (2 g) en
porciones y la mezcla se agitó durante 18 h a 20ºC. La resina se
filtró y se lavó con diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x 10 ml) y
después se secó al vacío. Se trató una muestra de 5 mg con ácido
trifluoroacético/diclrorometano (1:1) (1 ml) durante 0,5 h a 20ºC,
la resina se filtró y el filtrado se analizó por CLEM: T_{r} 4,33
min; m/z 650 (MH^{+}).
\newpage
Intermedio
34
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 32 (0,97 mmol). CLEM: T_{r} 3,31 min; m/z 443
(MH^{+}).
Intermedio
35
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 30 (1,05 mmol). CLEM: T_{r} 4,32 min; m/z 682
(MH^{+}).
Intermedio
36
El intermedio 35 (1,05 mmol) se trató con una
solución de 1-(2-furoil)piperazina (0,57 g)
en 1:1 de diclorometano/THF (9 ml) seguido de diisopropiletilamina
(1,1 ml). Después de agitar durante 4 h a 20ºC, la resina se filtró
y se lavó con diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x 10 ml) y después
se secó al vacío. Una muestra de 5 mg se trató con ácido
trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) durante 0,5 h a 20ºC, la
resina se filtró y el filtrado se analizó por CLEM: T_{r} 3,67
min; m/z 723 (MH^{+}).
Intermedio
37
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 35 (1,7 mmol) y del intermedio 53 (1,02 g). CLEM: T_{r}
4,03 min; m/z 795 (MH^{+}).
Intermedio
38
El Intermedio 36 (1,05 mmol) se trató con
piperidina al 20% en DMF (8 ml) y se agitó durante 1 h y 30 min a
20ºC. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 10 ml). Se añadió
una solución de ácido bromoacético (0,44 g) en DMF (8 ml) seguido de
1,3-diisopropilcarbodiimida (0,49 ml). La mezcla se
agitó durante 18 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con DMF (5
x 10 ml), diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x 10 ml) y después se
secó al vacío. Una muestra de 5 mg se trató con ácido
trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) durante 0,5 h a 20ºC, la
resina se filtró y el filtrado se analizó por CLEM: T_{r} 3,11
min; m/z 621 (MH^{+}).
Intermedio
39
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 37 (0,73 mmol). CLEM: T_{r} 3,43 min; m/z 695
(MH^{+}).
Intermedio
40
El Intermedio 30 (0,55 mmol) se trató con
piperidina al 20% en MDF (6 ml) y se agitó durante 1 h a 20ºC. La
resina se filtró y se lavó en DMF (5 x 10 ml). Se añadió una
solución de ácido bromoacético (0,23 g) en DMF (3 ml) seguido de
1,3-diisopropilcarbodiimida (0,26 ml). La mezcla se
agitó durante 18 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con DMF (5
x 10 ml), diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x 10 ml) y después se
secó al vacío. Una muestra de 5 mg se trató con ácido
trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) durante 0,5 h a 20ºC, la
resina se filtró el filtrado se analizó por CLEM: T_{r} 3,47 min;
m/z 455 (MH^{+}).
\newpage
Intermedio
41
El Intermedio 40 (0,55 mmol) se trató con DMF (4
ml). Se añadieron 2-ciclohexilfenol (0,97 g),
carbonato potásico (0,76 g) y yoduro sódico (0,82 g) y la mezcla se
agitó durante 40 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con agua
\hbox{(3 x 5} ml), DMF (5 x 5 ml), diclorometano (5 x 5
ml) y éter (5 x 5 ml) y después se secó al vacío. Una muestra de 5
mg se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml)
durante 0,5 h a 20ºC, la resina se filtró y el filtrado se analizó
por CLEM: T_{r} 4,49 min; m/z 551 (MH^{+}).
Intermedio
42
El Intermedio 41 (0,55 mmol) se trató con una
solución de fenilsilano (1,35 ml) en diclorometano (10 ml) seguido
de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,063 g). La
mezcla se agitó durante 40 min a 20ºC. La resina se filtró y se lavó
con diclorometano (5 x 10 ml) y después trató de nuevo con una
solución de fenilsilano (1,35 ml) en diclorometano (10 ml) seguido
de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,063 g).
Después de agitar durante 40 min a 20ºC, la resina se filtró y se
lavó con diclorometano (5 x 10 ml) y después se trató con una
solución de diisopropiletilamina (1,9 ml) en 1:1 de
diclorometano/THF (8 ml). Se añadió cloroformiato de
4-nitrofenilo (2,2 g) en porciones y la mezcla se
agitó durante 18 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con
diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x 10 ml) y después se secó al
vacío. Una muestra de 5 mg se trató con ácido
trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) durante 0,5 h a 20ºC, la
resina se filtró y el filtrado se analizó por CLEM: T_{r} 4,54
min; m/z 676 (MH^{+}).
Intermedio
43
Se añadió bromoacetato de terc-butilo (4,0
ml) a una suspensión que contenía 2-yodofenol (4,98
g) y carbonato potásico (6,3 g) en DMF (40 ml). La mezcla se agitó
durante 1 h a 20ºC en una atmósfera de nitrógeno y después se
repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo reciente
\hbox{(2 x
80} ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se
evaporaron al vacío para dar un líquido transparente (7,56 g). Éste
se disolvió en diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (8 ml)
y la solución se agitó durante 2 h a 20ºC. El disolvente se evaporó
al vacío y el residuo se trituró en una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo (5:1) para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (5,19 g, 82%). CLEM: T_{r}
3,02 min; m/z 277 [M+H]^{+}.
Intermedio
44
Éste se preparó de una forma similar a partir de
3-(1-piperidinilcarbonil)-2-naftol
(Griffiths and Hawkins, 1977) (4,98 g). El éster intermedio se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) y el
compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco
(3,2 g, 53%). CLEM: T_{r} 3,74 min; m/z 314
(MH^{+}).
Intermedio
45
Se añadió una solución 1,6 M de
n-butillitio en hexano (18,5 ml) a una solución agitada de
dibenzofurano
\hbox{(5,0 g)} en THF anhidro (35 ml) a
-78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se
dejó calentar a 20ºC, punto en el que se agitó durante 3 h. Después
se enfrió a -78ºC y se añadió a una mezcla de dióxido de carbono
sólido en exceso en éter dietílico (250 ml) en una atmósfera de
nitrógeno. La suspensión blanca resultante se dejó en reposo durante
1 h a 20ºC y después se diluyó con hidróxido sódico 2 M (500 ml). El
extracto acuoso se lavó con éter \hbox{(3 x 200} ml), se
acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 6 M y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se
evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (3,64 g, 58%). CLEM: T_{r} 5,06 min;
m/z 213 (MH^{+}).
Intermedio
46
Se añadió bromoacetato de metilo (3,0 ml) a una
suspensión que contenía 2-terc-butilfenol (5,0 ml) y
carbonato potásico (10,6 g) en DMF (250 ml). La mezcla se agitó
durante 20 h a 20ºC en una atmósfera de nitrógeno y después se
evaporó al vacío hasta una suspensión que se repartió entre éter
(200 ml) y ácido clorhídrico 1 M (100 ml). La capa acuosa se extrajo
con más éter (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio
y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/ciclohexano (1:9) para dar un líquido
transparente
\hbox{(6,64 g).} Éste se disolvió en metanol
(100 ml) e hidróxido sódico 2 M (100 ml) y la solución se agitó
durante 0,5 h a 20ºC. El metanol se evaporó al vacío y el residuo
acuoso se lavó con éter dietílico (50 ml), se acidificó a pH 1 con
ácido clorhídrico 6 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50
ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío
para dar el compuesto del título en forma de una masa
cristalina blanca (5,86 g, 95%). CLEM: T_{r} 3,78 min; m/z
207 [M-H]^{+}.
Intermedio
47
Se añadió bromoacetato de metilo (1,6 ml) a una
suspensión que contenía 4-hidroxibenzoato de
terc-butilo (Shah et al., 1992) (3,03 g), yoduro
sódico (2,55 g) y carbonato potásico (4,2 g) en acetonitrilo (60
ml). La mezcla se agitó durante 17 h a 90ºC en una atmósfera de
nitrógeno y después se dejó enfriar a 20ºC. Después se repartió
entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y los extractos
orgánicos se lavaron con agua (2 x 80 ml) y salmuera (60 ml), se
secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo
(1:9) a acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para dar una goma de
color rojo pálido (3,85 g). Ésta se disolvió en diclorometano (50
ml) y se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) y la solución se
agitó durante 3 h a 20ºC. Los disolventes se evaporaron al vacío
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(2,97 g, 91%). CLEM: T_{r} 2,45 min; m/z 211
(MH^{+}).
Intermedio
48
A una suspensión del Intermedio 47 (2,95 g) en
acetonitrilo (55 ml) se le añadió diisopropiletilamina (3,5 ml)
seguido de tetrafluoroborato de
(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(4,5 g). La solución resultante se agitó durante 10 min a 20ºC en
una atmósfera de nitrógeno y después se añadió piperidina (1,4 ml) y
la mezcla se agitó durante 18 h a 20ºC en una atmósfera de nitrógeno
y después se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre acetato
de etilo (100 ml) y hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado al 8%
(65 ml) y el extracto orgánico se lavó con ácido clorhídrico 2 M (50
ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó al vacío para dar un aceite naranja (4,05 g). Éste se
disolvió en metanol (100 ml) y se añadió hidróxido sódico (30 ml) y
la mezcla se agitó durante 3 h a 20ºC. Después se acidificó a pH 1
con ácido clorhídrico 1 M y se enfrió a 5ºC y el precipitado se
recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (3,03 g, 80%). CLEM:
T_{r} 4,17 min; m/z 254 (MH^{+}).
Intermedio
49
Se añadió bromoacetato de metilo (3,0 ml) a una
suspensión que contenía 2-hidroxibenzofenona (2,3
g), carbonato potásico (3,2 g) y yoduro sódico (2,33 g) en
acetonitrilo (35 ml). La mezcla se agitó durante 18 h a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno y después se dejó enfriar a 20ºC. Después se
repartió entre acetato de etilo (80 ml) y agua (60 ml) y los
extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x 60 ml) y salmuera (60
ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter
de petróleo (1:1) para dar un aceite amarillo pálido (3,05 g). Éste
se disolvió en metanol (100 ml) e hidróxido sódico 1 M (35 ml) y la
solución se agitó durante 18 g a 20ºC. La solución se acidificó a pH
1 con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x
80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x
70 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al
vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter
de petróleo (1:1) a acetato de etilo/metanol (4:1) para dar el
compuesto del título en forma de una goma amarilla pálida
(1,62 g, 57%). CLEM: T_{r} 3,41 min; m/z 257
(MH^{+}).
Intermedio
50
Éste se preparó de forma similar a partir de
1-bromo-2-naftol
(10,55 g). El éster intermedio se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/ciclohexano (1:3) y el compuesto del título se aisló en
forma de un sólido pardo pálido (11,36 g, 89%). CLEM: T_{r} 4,17
min; m/z 281 [M-H]^{-}.
\newpage
Intermedio
51
Una solución de ácido
4-formifenoxiacético (1,86 g) y clorhidrato de
hidroxilamina (1,07 g) en ácido fórmico al 98% (50 ml) se agitó a
reflujo durante 2 h y después se enfrió en un baño de hielo. El
precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al
vacío para dar un sólido blanco (1,1 g). Una mezcla de éste con
hidróxido potásico en polvo (2,3 g) en terc-butanol (50 ml)
se agitó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h y
después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con agua (100 ml), se
lavó con acetato de etilo (50 ml) y se acidificó a pH 2 con ácido
clorhídrico 6 M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó
con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma
de sólido blanco (1,06 g, 53%). CLEM: T_{r} 1,90 min; m/z
196 (MH^{+}).
Intermedio
52
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (30,2 g)
en porciones durante 10 min a una mezcla enfriada con hielo de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidina
(20,07 g), dibencilamina (19,7 g) y ácido acético (5 ml) en
diclorometano (500 ml) y después se continuó agitando durante 16 h a
20ºC. Después, la solución se trató cuidadosamente con hidróxido
sódico 2 M (400 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se trituró en
hexano/éter (2:1) (250 ml) para dar un sólido blanco (18,75 g). Éste
se disolvió en una mezcla de THF (50 ml), etanol (50 ml) y ácido
clorhídrico 2 M (8 ml) y la solución se añadió a una suspensión de
hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (5,0 g) en etanol (100 g).
La mezcla se hidrogenó a 20ºC y 1 atmósfera durante 17h y después se
filtró a través de una capa de Harborlite J2 Filter Aid y la capa se
lavó con etanol (100 ml). El filtrado combinado y los lavados se
evaporaron al vacío y el residuo se disolvió en agua (50 ml) y se
ajustó a pH 9 con hidróxido sódico 2 M y se evaporó al vacío. El
residuo se lixivió en una mezcla de etanol (30 ml) y cloroformo (70
ml) y el material insoluble se retiró por filtración. Las aguas
madre se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (10,04 g, 49%). CLEM: T_{r} 1,81
min; m/z 201 (MH^{+}).
Intermedio
53
A una solución de ácido
4-clorofenilacético (2,55 g) en acetonitrilo (100
ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(3,16 g) en 1-hidroxibenzotriazol (2,22 g). Después
de agitar durante 10 minutos a 20ºC, se añadió una solución del
Intermedio 52 (3 g) en acetonitrilo (20 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se repartió
entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se
lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (2 x 80 ml) y
agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al
vacío para dar un sólido amarillo pálido. Éste se trituró con éter
para dar un sólido blanco (4,15 g). Una porción de éste (2,36 g) se
disolvió en 1,4-dioxano (100 ml) y se añadió
cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (12 ml). La
solución se agitó durante 18 h a 20ºC y después se añadió otra
porción más de cloruro de hidrógeno 4 M en
1,4-dioxano (8 ml). Se continuó agitando durante 18
h más a 20ºC y la solución se evaporó al vacío para dar un sólido
blanco. Éste se trituró en éter para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (1,9 g, 77%). CLEM: T_{r}
1,89 min; m/z 253 (MH^{+}).
Intermedio
54
A una solución de ácido
1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico
(3,61 g) en acetonitrilo (25 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se
le añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(3,21 g) y 1-hidroxibenzotriazol (2,29 g). Después
de agitar durante 20 min a 20ºC se añadió
4-fluorobencilamina (2,0 ml) y se continuó agitando
durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se
repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50 ml) y acetato de etilo (200
ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con ácido
clorhídrico 1 M (3 X 50 ml), hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de elución de ciclohexano/acetato de etilo (1:1) a
acetato de etilo puro para dar cristales incoloros (5,02 g). Una
porción de estos (4,96 g) se disolvió en 1,4-dioxano
(20 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 4 M (15 ml). La mezcla se
agitó durante 2 h a 20ºC y el precipitado se recogió por filtración,
se lavó con 1,4-dioxano y éter dietílico y se secó
al vacío para dar el compuesto del título en forma de un
sólido higroscópico blanco (3,54 g, 83%). CLEM: T_{r} 1,52 min;
m/z 237 (MH^{+}).
Intermedio
55
Éste se preparó de forma similar a partir de
ácido
1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico
(3,86 g) y piperidina (1,6 ml). La amida intermedia se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano/metanol (10:1) y el compuesto del título se
aisló en forma de un sólido blanco (3,26 g, 93%). EM: m/z 197
(MH^{+}). CCF: T_{r} 0,1 [diclorometano/etanol/amoniaco 880
(50:8:1) visualización con ácido yodoplatínico].
Intermedio
56
Ésta se preparó de forma similar a partir de
ácido benzoico (5,02 g) y
1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (7,66 g) y el
compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco
(7,7 g, 82%). CLEM: T_{r} 0,51min; m/z 191 (MH^{+}).
Intermedio
57
Una solución de
4-amino-1-bencilpiperidina
(5,0 ml), ácido ciclohexanoacético (3,79 g) y tetrafluoroborato de
(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(8,35 g) en acetonitrilo (60 ml) se agitó durante 18 h a 20ºC en
una atmósfera de nitrógeno y después se evaporó al vacío hasta un
jarabe. Éste se repartió entre acetato de etilo (200 ml) e
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (200 ml). El extracto
orgánico se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (2 x
100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó al vacío para dar un sólido blaquecino. Éste se cristalizó
en ciclohexano para dar cristales de color crema (6,24 g). Una
porción de esto
\hbox{(3,8 g)} se disolvió en etanol (100
ml) y se trató con paladio al 10% sobre carbono, Degussa tipo E101
(1,2 g) y formiato amónico (2,24 g). La mezcla se agitó durante 2,5
h a 20ºC en una atmósfera de nitrógeno y después se filtró a través
de una capa de Harborlite J2 Filter Aid y la capa se lavó con etanol
(100 ml). El filtrado combinado y los lavados se evaporaron al vacío
y el residuo se repartió entre cloroformo (100 ml) e hidróxido
potásico 0,5 M (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo con cloroformo reciente (2 x 100 ml) y los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se
evaporaron al vacío para dar un sólido blanco. Éste se trituró con
éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (2,01 g, 60%).
CLEM: T_{r} 1,93 min; m/z 225
(MH^{+}).
Intermedio
58
Una solución que contenía ácido
diciclohexilacético (4,75 g), diisopropiletilamina (7,5 ml) y
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio
(11 g) en DMF (250 ml) se agitó durante 10 min a 20ºC y después se
añadió
4-amino-1-bencilpiperidina
(4,3 ml) gota a gota durante 10 min. La mezcla se agitó durante 18 h
a 20ºC y después se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y el
precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo
(60 ml) y agua (50 ml) y se secó al vacío para dar un sólido blanco
(5,91 g). Una porción de esto (3 g) se suspendió en etanol (300 ml)
y se trató con paladio al 10% sobre carbono, Degussa tipo E101 (1,2
g) y formiato amónico
\hbox{(2,68 g).} La mezcla se agitó
durante 4 h a 20ºC en una atmósfera de nitrógeno y después se filtró
a través de una capa de Harborlite J2 Filter Aid y la capa se lavó
con etanol (50 ml). El filtrado combinado y los lavados se
evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre cloroformo (200
ml) e hidróxido sódico 0,5 M (150 ml). Las capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo con cloroformo reciente (100 ml) y los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
y se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco. Éste se trituró
con éter enfriado con hielo para dar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (1,8 g, 78%). CLEM: T_{r} 2,69 min;
m/z 307 (MH^{+}).
Intermedio
59
A una solución de ácido fenilacético (3,4 g) en
acetonitrilo (100 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(5,28 g) y 1-hidroxibenzotriazol (3,72 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió
4-amino-1-bencilpiperidina
(5,1 ml) y se continuó agitando durante 18 h. La mezcla se concentró
al vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2 M (100
ml) y acetato de etilo (75 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se lavó con más acetato de etilo (75 ml), se basificó con
carbonato potásico sólido y se extrajo con diclorometano (2 x 100
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100
ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se
evaporaron al vacío para dar un sólido blanco (4,8 g). Una porción
de esto (4,7 g) se disolvió en etanol (150 ml) y se trató con
paladio al 10% sobre carbono, Degussa tipo E101 (1,5 g) y formiato
amónico (2,88 g). La mezcla se agitó durante 4 h a 20ºC en una
atmósfera de nitrógeno y después se filtró a través de una capa de
Harborlite J2 Filter Aid y la capa se lavó con etanol (150 ml). El
filtrado combinado y los lavados se evaporaron al vacío y el residuo
se repartió entre cloroformo (100 ml) e hidróxido sódico 0,5 M (50
ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
cloroformo reciente (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(2,4 g, 45%). MS: m/z 219 (MH^{+}), TLC: T_{r} 0,16
[diclorometano/metanol/amoniaco 880 (40:10:1) visualización con
yodo].
A una solución de
2-hidroxibenzofenona (0,134 g) en DMF anhidra (0,5
ml) se añadió carbonato potásico anhidro (0,093 g) seguido del
Intermedio 28 (0,152 g) y yoduro sódico (0,1 g). Después de agitar
durante 18 h a 20ºC la mezcla se repartió entre hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). Las capas
se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de
etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y
se evaporaron al vacío. El material bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano/metanol (10:1) para dar un sólido amarillo pálido.
A una solución de esto en metanol (0,5 ml) se le añadió hidróxido
sódico 1 M (0,22 ml). Después de agitar durante 1,5 h a 20ºC, la
mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 M (5 ml) y
diclorometano (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml),
se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío para dar el
compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida
(0,123 g, 73%). CLEM: T_{r} 3,84 min; m/z 775
[M-H]^{-}.
A una solución de trifosgeno (0,04 g) en
diclorometano anhidro (1 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió una solución del Intermedio 3 (0,2 g) en THF anhidro (2 ml)
seguido de diisopropiletilamina (0,07 ml). Después de agitar durante
3 h a 20ºC se añadió el Intermedio 59 (0,09 g) seguido de
diisopropiletilamina (0,07 ml). Se continuó agitando durante 18 h y
después la mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 M (30 ml) y
acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El material bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo y cambiando a acetato de
etilo/etanol (9:1) para dar una espuma blanca (0,19 g). A una
solución de esto (0,15 g) en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido
sódico 2 M (0,18 ml). Después de agitar durante 1 h a 20ºC, la
mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 M (40 ml) y acetato de
etilo (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de
nuevo con acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
cloroformo/metanol/ácido clorhídrico (95:5:1) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,12 g,
54% a partir del Intermedio 3). CLEM: T_{r} 3,73 min; m/z
834 (MH^{+}).
A una solución del Intermedio 48 (0,05 g) en DMF
anhidra (3 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,04 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,03 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 10 (0,13 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,08 g) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 M (40
ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (30 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado (30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml),
se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío para dar un
sólido de color crema (0,16 g). A una solución de esto
\hbox{(0,15 g)} en metanol (2 ml) se añadió hidróxido
sódico 2 M (0,18 ml). Después de agitar durante 1 h a 20ºC, la
mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 M (40 ml) y acetato de
etilo (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de
nuevo con acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:1) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (0,12 g, 62% a partir
del Intermedio 10). CLEM: T_{r} 4,26 min; m/z 872
(MH^{+}).
A una solución del Intermedio 48 (0,06 g) en
acetonitrilo (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,06 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 15 (0,1 g),
y se continuó agitando durante 18 h. La mezcla se repartió entre
agua (20 ml) y acetato de etilo (25 ml). Las capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y
salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al
vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano/etanol/amoniaco 880 (250:8:1) para dar un sólido
blanco pegajoso (0,1 g). A esto se le añadió ácido trifluoroacético
(3 ml) y agua (3 gotas). Después de agitar durante 4 h a 20ºC el
disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter para
dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,06 g, 50%). CLEM: T_{r} 3,21 min; m/z 653
(MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 48 (0,06 g) y del Intermedio 16 (0,12 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano/etanol/amoniaco 880
(500:8:1 cambiando a 250:8:1 a 100:8:1). El compuesto del
título se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,09 g, 59%).
CLEM: T_{r} 2,84 min; m/z 694 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
intermedio 49 (0,07 g) y del Intermedio 16 (0,11 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano/etanol/amoniaco 880
(500:8:1 cambiando a 250:8:1 a 100:8:1). El compuesto del
título se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,08 g, 42%).
CLEM: T_{r} 3,16 min; m/z 687 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 51 (0,06 g) y del Intermedio 16 (0,11 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano/etanol/amoniaco 880
(500:8:1 cambiando a 250:8:1 a 100:8:1 y a 75:8:1). El compuesto
del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,07 g, 55%).
CLEM: T_{r} 2,65 min; m/z 626 (MH^{+}).
A una solución de trifosgeno (0,058 g) en
diclorometano anhidro (2 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió una solución del Intermedio 4 (0,246 g) en THF anhidro (2 ml)
seguido de diisopropiletilamina (0,11 ml). Después de agitar durante
4 h a 20ºC se añadió el Intermedio 57 (0,1 g) seguido de
diisopropietilamina (0,07 ml). Se continuó agitando durante 18 h y
después la mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 M (50 ml) y
diclorometano (50 ml). Las capas se separaron y los extractos
orgánicos se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) para dar una espuma blanca
(0,13 g). A una solución de esto (0,12 g) en metanol (3 ml) se
añadió hidróxido sódico 2 M (30 ml) y agua (2 ml). Después de agitar
durante 18 h a 20ºC, la mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2
M (30 ml) y cloroformo (30 ml). Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (0,064 g, 20%). CLEM: T_{r} 4,12 min;
m/z 805 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 4 (0,203 g) y el intermedio 58 (0,14 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (9:1) para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,153 g,
52%). CLEM: T_{r} 4,45 min; m/z 887 (MH^{+}).
A una solución del Intermedio 6 (0,165 g) en
diclorometano (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
morfolina (0,04 g) y diisopropiletilamina (0,05 ml). Después de
agitar durante 30 min a 20ºC, la solución se diluyó con
diclorometano (50 ml) y se lavó con carbonato potásico acuoso
saturado (3 x 30 ml), ácido clorhídrico 1 M
\hbox{(2 x
40} ml) y agua (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó al vacío para dar una espuma blanca (0,143 g). A una
solución de esto (0,14 g) en metanol (2 ml) se añadió hidróxido
sódico 1 M (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a 20ºC y
después se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (40 ml) y acetato de
etilo (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (30 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (4:1) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,1 g,
69%). CLEM: T_{r} 3,85 min; m/z 602 (MH^{+}).
A una solución del Intermedio 6 (0,13 g) en
diclorometano (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
1-(2-furoil)piperazina (0,04 g) y
diisopropiletilamina (0,04 ml). Después de agitar durante 3 h a
20ºC, la solución se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con
carbonato potásico acuoso saturado (3 x 20 ml), ácido
clorhídrico
1 M (2 x 20 ml) y agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar una espuma blanca (0,153 g). A una solución de esto (0,15 g) en metanol (2 ml) se añadió le hidróxido sódico 1 M (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a 20ºC y después se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,126 g, 92%). CLEM: T_{r} 3,85 min; m/z 695
(MH^{+}).
1 M (2 x 20 ml) y agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar una espuma blanca (0,153 g). A una solución de esto (0,15 g) en metanol (2 ml) se añadió le hidróxido sódico 1 M (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a 20ºC y después se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,126 g, 92%). CLEM: T_{r} 3,85 min; m/z 695
(MH^{+}).
A una solución del Intermedio 6 (0,172 g) en
diclorometano (4 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió el
Intermedio 56 (0,084 g) en diisopropiletilamina (0,2 ml). Después de
agitar durante 3 h a 20ºC, la solución se diluyó con diclorometano
(50 ml) y se lavó con carbonato potásico acuoso saturado (3 x 50
ml), ácido clorhídrico
1 M (2 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (4:1) para dar una espuma blanca. A un solución de esto en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido sódico (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a 20ºC y después se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,041 g, 23%). CLEM: T_{r} 3,72 min; m/z 705 (MH^{+}).
1 M (2 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (4:1) para dar una espuma blanca. A un solución de esto en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido sódico (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a 20ºC y después se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,041 g, 23%). CLEM: T_{r} 3,72 min; m/z 705 (MH^{+}).
A una solución del Intermedio 45 (0,055 g) en
acetonitrilo (2 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,052 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,038 g).
Después de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 8
(0,15 g) seguido de diisopropiletilamina (0,047 ml) y se continuó
agitando durante 18 h. La mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml) y
se lavó con ácido clorhídrico 1 M (3 x 50 ml), hidrogenocarbonato
sódico saturado (3 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó al vacío para dar una espuma blanca (0,189 g).
A una solución de esto (0,176 g) en metanol (4 ml) se le añadió
hidróxido sódico 1 M (1 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a 20ºC
y después se repartió entre ácido clorhídrico
\hbox{1 M}
(50 ml) y acetato de etilo (200 ml). El extracto orgánico se lavó
con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol
(9:1) a cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,103 g, 79%). CLEM:
T_{r} 4,00 min; m/z 733 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 43 (0,073 g) y del Intermedio 8 (0,15 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (6:1) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,103 g,
53%). CLEM: T_{r} 3,84 min; m/z 799 (MH^{+}).
A una solución del Intermedio 43 (0,07 g) en
acetonitrilo (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,05 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 21 (0,135 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,05 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50
ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (30 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado (40 ml) y agua (2 x 50 ml), se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El residuo se
co-evaporó con diclorometano para dar una espuma
blanca. A esto se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (3
gotas). Después de agitar durante 4 h a 20ºC el disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,143 g,
83%). CLEM: T_{r} 3,12 min; m/z 709 (MH^{+}).
A una solución del Intermedio 46 (0,052 g) en
acetonitrilo (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,05 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 21 (0,135 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,05 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50
ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (30 ml). El extracto
orgánico combinado se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (40 ml) y agua (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó al vacío. El residuo se co-evaporó con
diclorometano para dar una espuma blanca. A esto se le añadió ácido
trifluoroacético (2 ml) y agua (3 gotas). Después de agitar durante
4 h a 20ºC, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se
trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (0,015 g, 74%). CLEM: T_{r} 3,31 min; m/z
639 (MH^{+}).
A una solución de ácido
(2-metilfenoxi)acético (0,042 g) en
acetonitrilo (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,05 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 21 (0,135 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,05 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50
ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado (40 ml) y agua (2 x 50 ml), se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El residuo se
co-evaporó con diclorometano para dar una espuma
blanca. A esto se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (3
gotas). Después de agitar durante 4 h a 20ºC, el disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,124 g,
86%). CLEM: T_{r} 3,10 min; m/z 597 (MH^{+}).
A una solución del Intermedio 45 (0,053 g) en
acetonitrilo (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,05 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 21 (0,135 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,05 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50
ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado (40 ml) y agua (2 x 50 ml), se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El residuo se
co-evaporó con diclorometano para dar una espuma
blanca. A esto se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (3
gotas). Después de agitar durante 4 h a 20ºC el disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,127 g,
83%). CLEM: T_{r} 3,33 min; m/z 643 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 43 (0,07 g) y del Intermedio 22 (0,151 g). El
compuesto del título de obtuvo en forma de un sólido blanco
(0,152 g, 81%).
CLEM: T_{r} 3,58 min; m/z 771
(MH^{+}).
A una solución del Intermedio 46 (0,052 g) en
acetonitrilo (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,05 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 22 (0,151 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,05 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50
ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (30 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado (40 ml) y agua (2 x 50 ml), se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El residuo se
co-evaporó con diclorometano para dar una espuma
blanca. A esto se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (3
gotas). Después de agitar durante 4 h a 20ºC el disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,017 g,
90%). CLEM: T_{r} 3,61 min; m/z 701 (MH^{+}).
A una solución ácido
(2-metilfenoxi)acético (0,472), en
acetonitrilo (30 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,056 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió una solución del
Intermedio 22 (0,15 g) en acetonitrilo (25 ml) y se continuó
agitando durante 18 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico
1 M (50 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron y la
capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado
(40 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al
vacío para dar una espuma blanca. A una solución de esto en
cloroformo (12 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (6 ml).
Después de agitar durante 4 h a 20ºC, el disolvente se evaporó al
vacío y el residuo se co-evaporó con cloroformo y
éter para dar el compuesto del título en forma de una espuma
blanca (0,017 g, 90%). CLEM: T_{r} 3,44 min; m/z 659
(MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir de
ácido 2,4-diclorofenoxiacético (0,055 g) y del
Intermedio 22
\hbox{(0,151 g).} El compuesto del
título se obtuvo por trituración con éter en forma de un sólido
blanco (0,129 g, 75%). CLEM: T_{r} 3,52 min; m/z 713
(MH^{+}).
A una solución del Intermedio 43 (0,556 g) en
acetonitrilo (40 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,383 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,27 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 23 (1 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,35 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50
ml) y acetato de etilo (75 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (40 ml)
y agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío
para dar una espuma blanca. A una solución de esto en diclorometano
(20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (20 ml) y agua (1 ml).
Después de agitar durante 4 h a 20ºC el disolvente se evaporó al
vacío y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (1,15 g, 92%). CLEM: T_{r}
3,68 min; m/z 668 (MH^{+}).
A una solución del Intermedio 46 (0,416 g) en
acetonitrilo (40 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,383 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,27 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 23 (1 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,35 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50
ml) y acetato de etilo (75 ml). Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con hidrógenocarbonato sódico acuoso saturado (40
ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al
vacío para dar una espuma blanca. A una solución de esto en
diclorometano (20 ml) le añadió ácido trifluoroacético (20 ml) y
agua (1 ml). Después de agitar durante 4 h a 20ºC el disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,63 g,
53%). CLEM: T_{r} 3,90 min; m/z 598 (MH^{+}).
RMN (DMSO-d_{6}) dH 12,74 (s a,
1H), 8,38 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 3H),
7,14 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,57 (d,
1H), 4,50 (m, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,52 (m a, 2H),
3,30-3,40 (exceso de 2H, oscurecido por agua), 3,06
(dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,38-1,50 (m,
2H), 1,35 (s, 9H), 0,87 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
Ejemplo
24
(Procedimiento
Alternativo)
A resina de Sasrin (125 g) se le añadió una
solución de ácido
(2S)-3-[4-(aliloxi)fenil]-2-{[9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}propanoico
(300 g) en DMF (970 ml). Después de 15 min se añadió gota a gota
piridina (60 ml) seguido de cloruro de
2,6-diclorobenzoílo (106,5 ml). La mezcla se agitó
durante 18 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con agua en DMF
(3 x 800 ml), metanol (3 x 800 ml) y diclorometano (3 x 1 l). La
resina se trató con anhídrido acético (800 ml) y piridina (10 ml) y
la mezcla se agitó durante 3,5 h a 45ºC. Después de enfriar a 20ºC,
la resina se filtró y se lavó con NMP (3 x 800 ml), metanol (3 x 800
ml) y diclorometano (3 x 800 ml) y después se secó al vacío. 200 g
de la resina se trataron con piperidina al 20% en MDF (1,2 l) y esto
se agitó durante 3 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con DMF
(3 x 1 l), metanol (3 x 1 l) y diclorometano (3 x 1 l). A esto se le
añadió una solución de Fmoc-leucina (233,3 g),
1,3-diisopropilcarbodiimida (84,7 g) y
1-hidroxibenzotriazol (89,3 g) en NMP (1,2 l). La
mezcla se agitó durante 18 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó
con NMP (3 x 1 l), metanol (3 x 1 l) y diclorometano (3 x 1 l).
La resina se filtró con piperidina al 20% en DMF
(1,2 l) y se agitó durante 3 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó
con DMF (3 x 1 l), metanol (3 x 1 l) y diclorometano (3 x 1 l). A
esto se le añadió una solución del intermedio 46 (68,8 g),
1,3-diisopropilcarbodiimida (42,3 g) y
1-hidroxibenzotriazol (44,7 g) en NMP (1,2 l). La
mezcla se agitó durante 18 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó
con NMP (3 x 1 l), metanol (3 x 1 l) y diclorometano (3 x 1 l).
A la resina se le añadió diclorometano (500 ml),
fenilsilano (160 ml) y una suspensión de tetraquis
(trifenilfosfina)paladio(0) (0,34 g) en diclorometano
(500 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 20ºC. La resina se filtró
y se lavó con diclorometano (3 x 1 l), éter (3 x 1 l) y
diclorometano (6 x 1 l).
Una suspensión de la resina en diclorometano (800
ml) se trató con diisopropiletilamina (120 ml) seguido de
cloroformiato de 4-nitrofenilo (131 g) en 3
porciones en intervalos de 10 minutos. La mezcla se agitó durante 2
h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (3 x 1 l),
éter (3 x 1 l) y DMF (3 x 1 l). Una suspensión de la resina en DMF
(800 ml) se trató con una solución de morfolina (56,5 ml) en DMF
(200 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 20ºC. La resina se filtró
y se lavó con DMF (3 x 1 l), éter (3 x 1 l) y diclorometano (3 x 1
l).
Una suspensión de la resina en diclorometano (400
ml) se trató con TFA al 10% en diclorometano (800 ml). Después de
agitar durante 30 min a 20ºC, la resina se filtró y se lavó con
diclorometano (2 x 500 ml). El filtrado combinado y los lavados se
evaporaron al vacío. La resina se trituró con éter (750 ml) y el
sólido blanco resultante se filtró. A esto se le añadió acetonitrilo
(500 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución caliente se
filtró y el filtrado se dejó enfriar a 20ºC. La mezcla se filtró
para dar el compuesto del título en forma de sólido
blanco
(50,9 g).
(50,9 g).
A una solución de ácido
(2-metilfenoxi)acético (0,332 g) en
acetonitrilo (40 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,383 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,27 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 23 (1 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,35 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (50
ml) y acetato de etilo (75 ml). Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (40
ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al
vacío para dar una espuma blanca. A una solución de esto en
diclorometano (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (20 ml) y
agua (1 ml). Después de agitar durante 4 h a 20ºC el disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,895 g,
80%). CLEM: T_{r} 3,31 min; m/z 556 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 43 (0,06 g) y del Intermedio 24 (0,1 g). El compuesto
del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,07 g,
56%).
CLEM: T_{r} 3,33 min; m/z 709
(MH^{+}).
A una solución de ácido
(2-metilfenoxi)acético (0,345 g) en
acetonitrilo (50 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,4 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,3 g). Después de
agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 24 (1 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,35 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se
repartió entre ácido clorhídrico 1 M (100 ml) y acetato de etilo
(300 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó ácido
clorhídrico 1 M
\hbox{(2 x 100} ml), hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml) se secaron
sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para dar un
sólido blanco. A una solución de esto en cloroformo (5 ml) se añadió
ácido trifluoroacético (5 ml) y agua (1 ml). Después de agitar
durante 3 h 20ºC el disolvente se evaporó al vacío y la resina se
destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 20 ml) y después se
trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (1,06 g, 96%). CLEM: T_{r} 3,20 min; m/z
597 (MH^{+}). Solubilidad en agua: 0,01 mg/ml.
RMN (DMSO-d_{6}) dH 12,75 (s a,
1H), 8,33 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,32 (s a, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,15
(d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,79-6,89 (m,
2H), 4,46-4,56 (sistema AB, 2H),
4,39-4,46 (m, 2H), 3,95-4,14 (m,
2H), 2,80-3,10 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,20 (s, 2H),
1,75 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 5H),
0,82-0,87 (m, 6H).
Ejemplo
27
(Procedimiento
Alternativo)
A resina de Wang (50 g) se le añadió una solución
de ácido
(2S)-3-[4-(aliloxi)fenil]-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino}propanoico
(115,8 g) y 1-hidroxibenzotriazol (48,6 g)en
DMF (475 ml). Después de 15 min se añadió
1,3-diisopropilcarbodiimida (56,5 ml) y la mezcla se
agitó durante 24 h a 45ºC. La resina se filtró y se lavó con agua en
DMF (3 x 360 ml), metanol (3 x 360 ml) y diclorometano (3 x 700 ml).
A una suspensión de la resina en diclorometano (644 ml) se le añadió
piridina (14,7 ml). Se añadió anhídrido acético (26,9 ml) y la
mezcla se agitó durante 12 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó
con diclorometano (3 x 550 ml), metanol (3 x 370 ml) y diclorometano
(3 x 550 ml).
Una suspensión de 20 g de la resina en
diclorometano (100 ml) se enfrió a 2-5ºC y se trató
con una solución de fenol (20 g) en diclorometano (80 ml). Se añadió
gota a gota clorotrimetilsilano (20 ml) y la mezcla se agitó durante
6 h a 2-5ºC. La resina se filtró y se lavó con
diclorometano (3 x 200 ml), metanol (3 x 200 ml), agua al 10% en
DMF
(2 x 200 ml), diisopropiletilamina al 10% en DMF (3 x 200 ml), DMF (200 ml), metanol (3 x 200 ml) y diclorometano (3 x 200 ml).
(2 x 200 ml), diisopropiletilamina al 10% en DMF (3 x 200 ml), DMF (200 ml), metanol (3 x 200 ml) y diclorometano (3 x 200 ml).
Una suspensión de la resina en DMF (55 ml) se
trató con una solución de Fmoc-leucina (32,7 g) y
1-hidroxibenzotriazol (12,5 g) en DMF (85 ml).
Después de 5 minutos, se añadió
1,3-diisopropilcarbodiimida (19,3 ml) y la mezcla se
agitó durante 15 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con DMF (3
x 150 ml), metanol (3 x 150 ml) y diclorometano (3 x 150 ml).
La resina se trató con piperidina al 20% en DMF
(180 ml) y se agitó durante 1 h a 20ºC. La resina se filtró y se
lavó con DMF (3 x 150 ml), diclorometano (3 x 150 ml) DMF (3 x 150
ml) y diclorometano (3 x 150 ml). A una suspensión de esto en DMF
(50 ml) se le añadió una solución de ácido
(2-metilfenoxi)acético (17,9 g) y
1-hidroxibenzotriazol (14,6 g) en DMF (100 ml).
Después de 5 minutos se añadió
1,3-diisopropilcarbodiimida (16,9 ml) y la mezcla se
agitó durante 65 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con DMF (2
x 150 ml), metanol (3 x 150 ml) y diclorometano (3 x 150 ml).
Una suspensión de la resina en diclorometano (60
ml) se trató con una solución de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5,21 g)
en diclorometano (140 ml) seguido de morfolina (13 ml). La mezcla se
agitó durante 2 h a 20ºC y después la resina se filtró y se lavó con
diclorometano (7 x 200 ml).
Una suspensión de la resina en diclorometano (160
ml) se trató con diisopropiletilamina (12,4 ml) seguido de
cloroformiato de 4-nitrofenilo (24,8 g) en 3
porciones a intervalos de 5 minutos. La mezcla se agitó durante 1 h
a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (3 x 200
ml). La resina se trató con una solución de isonipecotamida (15,8 g)
en DMF (180 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 h a 20ºC. La resina
se filtró y se lavó con DMF (4 x 200 ml) y diclorometano (2 x 200
ml).
La resina se trató con TFA al 50% en
diclorometano (200 ml). Después de agitar durante 1 h a 20ºC la
resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 200 ml). El
filtrado combinado y los lavados se evaporaron al vacío. El residuo
se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 100 ml) y después se
trituró con éter (50 ml) y el sólido blanco resultante se filtró. A
esto se le añadió acetonitrilo (150 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo. La suspensión resultante se dejó enfriar a 20ºC y se agitó
durante 18 h. La mezcla se filtró para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (4,9 g).
Una suspensión del Ejemplo 27 (10 g) en metanol
(150 ml) se calentó a reflujo para obtener un solución transparente.
A esto se le añadió una solución de carbonato potásico (1,16 g) en
agua (7,5 ml). Después de calentar a reflujo durante dos minutos los
disolventes se evaporaron al vacío para dar una espuma crujiente. A
esto se le añadió acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo, tiempo durante el cual la espuma se colapsó y comenzó a
cristalizar. Después de diez minutos la mezcla se dejó enfriar a
20ºC y después se filtró a presión reducida y se lavó con
acetonitrilo (25 ml) y éter (50 ml) para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (10,65 g, 100%). Se cree que
el producto debe aislarse en forma de su monohidrato. Solubilidad en
agua: >250.
RMN (DMSO-d_{6}) dH 8,27 (d,
1H), 7,42 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,04-7,16 (m, 4H),
6,78-6,88 (m, 5H), 4,44-4,59
(sistema AB, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,95-4,12 (m a, 2H),
3,87 (m, 1H), 2,80-3,10 (m, 4H), 2,34 (m, 1H), 2,20
(s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,41-1,60 (m,
5H), 0,86 (d, 3H), 0,80 (d, 3H).
A una solución del Intermedio 45 (0,438 g) en
acetonitrilo (50 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,4 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,29 g). Después de
agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 24 (1 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,35 ml) y se continuó agitando
durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se
repartió entre ácido clorhídrico 1 M (100 ml) y acetato de etilo
(300 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con
ácido clorhídrico 1 M (2 x 100 ml), hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco. A una
solución de esto en cloroformo (5 ml) se le añadió ácido
trifluoroacético (5 ml) y agua (1 ml). Después de agitar durante 3 h
a 20ºC, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno (2 x 20 ml) y después se trituró con
éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (0,95 g, 80%). CLEM: T_{r} 3,48 min; m/z 643
(MH^{+}).
A una solución del Intermedio 46 (0,1 g) en
acetonitrilo (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,09 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,063 g). Después
de agitar durante 30 min a 20ºC se añadió el Intermedio 20 (0,18 g)
y se continuó agitando durante 18 h. La mezcla se repartió entre
agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las capas se separaron y la
capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado
(2 x 30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano/metanol (20:1) para dar un aceite transparente. A
una solución de esto en diclorometano (8 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (2 ml). Después de agitar durante 2 h a 20ºC el
disolvente se evaporó al vacío y el producto bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:15:3:2) para dar
el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,08
g, 36%). CLEM: T_{r} 4,07 min; m/z 707 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir de
ácido (2-metilfenoxi)acético (0,09 g) y del
Intermedio 20 (0,3 g). El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:15:3:2) para dar
el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,116
g, 34%). CLEM: T_{r} 3,56 min; m/z 665 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 45 (0,01 g) y del Intermedio 20 (0,176 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua
(180:15:3:2) para dar el compuesto del título en forma de una
espuma blanca (0,075 g, 35%). CLEM: T_{r} 4,09 min; m/z 771
(MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 50 (0,124 g) y el Intermedio 20 (0,168 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua
(200:15:3:2) para dar el compuesto del título en forma de una
espuma blanca (0,055 g, 24%). CLEM: T_{r} 4,19 min; m/z 779
(MH^{+}).
A una suspensión del Intermedio 26 (0,47 g) en
diclorometano (8 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
isonipecotamida (0,106 g) y diisopropiletilamina (0,2 ml). La mezcla
se agitó durante 18 h a 20ºC y después se diluyó con cloroformo (100
ml), se lavó con carbonato potásico acuoso saturado (3 x 50 ml),
ácido clorhídrico 1 M (3 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar una espuma
blanca. A una solución de esto en cloroformo (3 ml) se le añadió
ácido trifluoroacético (3 ml). Después de agitar durante 4 h a 20ºC
el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,223 g, 52%).
CLEM: T_{r} 3,35 min; m/z 639
(MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 26 (0,312 g) y del Intermedio 54 (0,181 g). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco
(0,187 g, 57%).
CLEM: T_{r} 3,71 min; m/z 747
(MH^{+}).
A una suspensión de carbonato potásico anhidro
(0,057 g) y yoduro sódico (0,051 g) en DMF anhidra (1 ml) se le
añadió 2,4-diclorofenol (0,166 g) seguido del
Intermedio 27 (0,2 g). La mezcla se agitó durante 18 h a 20ºC y
después se repartió entre hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado
(10 ml) y acetato de etilo (10 ml). Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó adicionalmente con hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) para dar una espuma blanca. A
una solución de esto en diclorometano (2 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (2 ml). Después de agitar durante 2 h a 20ºC el
disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter para
dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,146 g, 70%). CLEM: T_{r} 3,70 min; m/z 610
(MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir de
2-hidroxibenzofenona (0,2 g) y del Intermedio 27
(0,2 g). El compuesto del título se obtuvo en forma de una
espuma de color amarillo pálido (0,057 g, 26%). CLEM: T_{r} 3,60
min; m/z 646 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir de
2-propilfenol (0,14 g) y del Intermedio 27 (0,2 g).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido
blanco (0,141 g, 70%).
CLEM: T_{r} 3,71 min; m/z 584
(MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir de
1-bromo-2-naftol
(0,23 g) y del Intermedio 27 (0,2 g). El compuesto del título
se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,11 g, 48%).
CLEM: T_{r} 3,91 min; m/z 670
(MH^{+}).
A una suspensión de carbonato potásico anhidro
(0,1 g) y yoduro sódico (0,06 g) en DMF anhidra (1 ml) se le añadió
2-ciclohexilfenol (0,12 g) seguido del Intermedio 27
(0,2 g). La mezcla se agitó durante 18 h a 20ºC y después se
repartió entre hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y
acetato de etilo (10 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica
se lavó adicionalmente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado
(10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/ciclohexano (1:1) para dar una espuma blanca. A una solución
de esto en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético
(3 ml). Después de agitar durante 2 h a 20ºC el disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno y después se trituró con éter para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,118 g, 55%). CLEM:
T_{r} 3,24 min; m/z 624 (MH^{+}).
A una solución del Intermedio 13 (0,19 g) en
cloroformo (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después
de agitar durante 4 h a 20ºC el disolvente se evaporó al vacío y el
residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (0,156 g, 90%). CLEM: T_{r} 3,22 min;
m/z 542 (MH^{+}).
El Intermedio 38 (0,26 mmol) se trató con DMF (4
ml). Se añadieron 2-yodofenol (0,57 g), carbonato
potásico (0,36 g) y yoduro sódico (0,39 g) y la mezcla se agitó
durante 16 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con agua (2 x 5
ml), DMF (5 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml) y después se trató
con 1:1 ácido trifluoroacético/diclorometano (4 ml). Después de 30
min la resina se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. La resina
se destiló azeotrópicamente con tolueno (5 ml) y después se trituró
con éter. El producto bruto se cristalizó en acetonitrilo para dar
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,043
g).
CLEM: T_{r} 3,50 min; m/z 761
(MH^{+}).
El Intermedio 28 (0,26 mmol) se trató con DMF (4
ml). Se añadieron 2-terc-butil fenol (0,4 ml), carbonato
potásico (0,36 g) y yoduro sódico (0,39 g) y la mezcla se agitó
durante 16 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con agua (2 x 5
ml), DMF (5 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml) y después se trató
con 1:1 ácido trifluoroacético/diclorometano (4 ml). Después de 30
min, la resina se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. La
resina se destiló azeotrópicamente con tolueno (5 ml) y después se
trituró con éter. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:1) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (0,04 g). CLEM: T_{r}
3,63 min; m/z 691 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 38 (0,26 mmol) y de 2-ciclohexil fenol
(0,46 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
cloroformo/metanol (incrementado de 98:2 a 80:20) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color crema
(0,037 g). CLEM: T_{r} 3,83 min; m/z 717 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 38 (0,26 mmol) y
1-bromo-2-naftol
(0,58 g). El producto bruto se cristalizó en acetonitrilo para dar
el compuesto del título en forma de un sólido de color crema
(0,064 g). CLEM: T_{r} 3,69 min; m/z 763 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 39 (0,29 mmol) y de 2-ciclohexil fenol
(0,48 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:0,5) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (0,073 g). CLEM: T_{r}
4,13 min; m/z 789 (MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 39 (0,29 mmol) y 2-hidroxibenzofenona
(0,55 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:0,5) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (0,065 g). CLEM: T_{r}
3,75 min; m/z 811 (MH^{+}).
El Intermedio 37 (0,27 mmol) se trató con
piperidina al 20% en DMF (5 ml) y se agitó durante 1 h a 20ºC. La
resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 5 ml). Se añadió una
solución de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidinofosfonio
(0,285 h) en DMF (2 ml) y diisopropiletilamina (0,26 ml). La mezcla
se agitó durante 18 h a 20ºC. La resina se filtró y se lavó con DMF
(5 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml) y después se trató con 1:1
ácido trifluoroacético/diclorometano (5 ml). Después de 30 min la
resina se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético
(95:5:0,5) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,083 g). CLEM: T_{r} 3,76 min; m/z 833
(MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 37 (0,27 mmol) y del intermedio 46 (0,115 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético
(95:5:0,5) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,107 g). CLEM: T_{r} 3,93 min; m/z 763
(MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 37 (0,27 mmol) y el intermedio 45 (0,117 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético
(95:5:0,5) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,056 g). CLEM: T_{r} 3,80 min; m/z 765
[M-H]^{-}.
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 37 (0,27 mmol) y del intermedio 44 (0,173 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético
(95:5:0,5) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,062 g). CLEM: T_{r} 3,71 min; m/z 868
(MH^{+}).
El Intermedio 33 (0,23 mmol) se trató con 1:1
diclorometano/THF (3 ml). Se añadió el Intermedio 59 (0,105 g)
seguido de diisopropiletilamina (0,16 ml). Después de agitar durante
18 h a 20ºC la resina se filtró, se lavó con diclorometano (4 x 5
ml) y éter (3 x 5 ml) y después se secó al vacío. La CLEM mostró que
parte del carbonato de 4-nitrofenilo se había
hidrolizado en el fenol, de forma que la resina se trató con 1:1
diclorometano/THF (3 ml), diisopropiletilamina (0,2 ml) y
cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,23 g). Después de
agitar durante 18 h a 20ºC la resina se filtró y se lavó con
diclorometano (4 x 5 ml) y después se trató con 1:1
diclorometano/THF (3 ml), el Intermedio 59 (0,07 g) y
diisopropiletilamina (0,12 g). Después de agitar durante 18 h a 20ºC
la resina se filtró y se lavó con diclorometano (4 x 5 ml) y después
se trató con 1:1 ácido trifluoroacético/diclorometano (3 ml).
Después de 30 min, la resina se filtró y el filtrado se evaporó al
vacío. El residuo se co-evaporó con diclorometano
seguido de éter para dar el compuesto del título en forma de
un sólido blanquecino (0,083 g). CLEM: T_{r} 3,99 min; m/z
729 (MH^{+}).
Éste se preparó de una forma similar a partir del
Intermedio 33 (0,23 mmol) y del Intermedio 57 (0,106 g). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido
blanquecino (0,073 g).
CLEM: T_{r} 4,27 min; m/z 735
(MH^{+}).
Éste se preparó de una forma similar a partir del
Intermedio 33 (0,25 mmol) y del Intermedio 58 (0,144 g). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido
blanquecino (0,105 g).
CLEM: T_{r} 4,63 min; m/z 817
(MH^{+}).
Éste se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 34 (0,3 mmol) y del intermedio 59 (0,196 g). El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua
(240:15:3:2) para dar el compuesto del título en forma de una
espuma de color amarillo pálido (0,091 g). CLEM: T_{r} 3,49 min;
m/z 687 (MH^{+}).
El Intermedio 42 (0,27 mmol) se trató con una
solución del Intermedio 59 (0,178 g) en 1:1 diclorometano/THF (2 ml)
seguido de diisopropiletilamina (0,95 ml). Después de agitar durante
2 h a 20ºC, la resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 5
ml) y después se trató con 1:1 de ácido
trifluoroacético/diclorometano (3 ml). Después de 30 min, la resina
se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se trituró
con éter para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (0,074 g). CLEM: T_{r} 4,04 min; m/z 755
(MH^{+}).
Este se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 42 (0,27 mmol) y del Intermedio 57 (0,18 g). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido
blanquecino (0,102 g). CLEM: T_{r} 4,22 min; m/z 761
(MH^{+}).
Los compuestos de los Ejemplos se ensayaron en el
ensayo (1), el ensayo de adhesión de Jurkat, y los resultados
obtenidos fueron los siguientes:
Los compuestos de los ejemplos 16, 17, 20, 21,
23, 24, 27 y 28 se ensayaron en el ensayo (2),
co-estimulación de CD3/VCAM-1 del
ensayo de proliferación de células T, y los resultados obtenidos
fueron los siguientes:
Los compuestos de los ejemplos 16, 17, 20, 21,
23, 24, 27 y 28 también se ensayaron en el ensayo (3), Inhibición de
infiltración eosinófila del pulmón e
hiper-reactividad en cobayas (dosis intratracreal
administrada 0,5 horas antes y 6 horas después de la exposición al
antígeno), y los resultados obtenidos fueron los siguientes:
Los compuestos de los ejemplos 16, 17, 20, 21,
23, 24, 27 y 28 también se ensayaron en el ensayo (4), ensayo de
adhesión de RPMI 8866/MAcCAM-1, y los resultados
fueron los siguientes:
| WSCDI | clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida |
| PyBop | hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio |
| DIC | 1,3-diisopropilcarbodiimida |
| HOBT | 1-hidroxibenzotriazol |
| Boc | terc butoxicarbonilo |
| Fmoc | 9-fluorenilmetoxicarbonilo |
| Cbz | carbobenciloxi |
| DIPEA | diisopropiletilamina |
| DCM | diclorometano |
| MDF | dimetilformamida |
| THF | tetrahidrofurano |
| NMP | 1-metil-2-pirrolidinona |
Baron, J. L. y col., (1994).
J. Clin. Invest. 93, 1700-1708.
Danahay y col., (1997).
Br. J. Pharmacol. 120 (2),
289-297.
Ferguson, T. A y col.,
(1991). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88,
8072-8076.
Griffiths, J. and Hawkins, C.
(1997). J. Appl. Chem. Biotechnol. 27 (10),
558-564.
Lobb, R. R. y Hemler, M. E.
(1994). J. Clin. Inverst. 94,
1722-1728.
Podolsky, D. K. y col.,
(1993). J. Clin. Invest. 92,
372-380.
Sanjar, S., McCabe, P. J.,
Fattah, D., Humbles, A. A. and Pole, S. M.
(1992). Am. Rev. Respir. Dis. 145, A40.
Shah, S. y col., (1992).
J. Med. Chem. 35 (21), 3745-3754.
Wahl, S. M. y col., (1994).
J. Clin. Invest. 94, 655-662.
A lo largo de la memoria descriptiva y de las
reivindicaciones que muestran a continuación, a menos que el
contexto requiera otra cosa, se entenderá que el término
"comprender", y variaciones tales como "comprende" y
"que comprende", implica la inclusión de un número entero
indicado o etapa o grupo de números enteros pero no la exclusión de
cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o
etapas.
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula I
en la que R^{1} y R^{2}
representan
independientemente
(i) alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o alquil
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-8}, o un grupo tal en el que el alquilo o
cicloalquilo está sustituido con uno o más grupos halógeno, -CN,
nitro, hidroxi o -O-alquilo
C_{1-6};
(ii) -(CH_{2})_{a}Ar^{1} o
-(CH_{2})_{a}OAr^{1};
o NR^{1}R^{2} conjuntamente
representan pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
tiomorfolinilo, morfolinilo o azepinilo, o un grupo condensado a un
anillo de benceno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos
-(CO)_{n}(CH_{2})_{t}Ar^{1},
-(CO)_{n}-alquil
C_{1-6}-Ar^{1}Ar^{2},
-(CO)_{n}-alquilo
C_{1-6}, -(CH_{2})_{r}OH,
-(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}OH,
-(CH_{2})_{r}O-alquilo
C_{1-6}, -O(CH_{2})_{t}Ar^{1},
-(CH_{2})_{r}SO_{2}Ar^{1},
piperidin-1-ilo,
-(CH_{2})_{t}CONR^{8}R^{9},
-NR^{10}(CO)_{n}(CH_{2})_{t}Ar^{1},
-NR^{10}(CO)_{n}-alquil
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6},
-NR^{10}(CO)_{n}-alquil
C_{1-6}-dicicloalquilo
C_{3-6},
-CONR^{10}(CH_{2})_{t}Ar^{1}, halógeno,
-NHSO_{2}-alquilo C_{1-6},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-6} o
-SO_{2}Ar^{2};
R^{3} representa -alquil
C_{1-6}-NHC(=NH)NH_{2},
-alquenil
C_{2-6}-NHC(=NH)NH_{2},
-alquinil
C_{2-6}-NHC(=NH)NH_{2},
-alquil C_{1-6}-NR^{14}R^{18},
-(CH_{2})_{n}CONR^{14}R^{18},
-(CH_{2})_{n}COC-alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{d}CHNR^{18}CONR^{20}R^{21},
-(CH_{2})_{m}NR^{18}CONR^{14}R^{18},
-(CH_{2})_{d}NR^{18}Ar^{3},
-(CH_{2})_{d}CONR^{18}Ar^{3},
-(CH_{2})_{n}COOR^{18},
-(CH_{2})_{c}Ar^{3},
-O(CH_{2})_{c}Ar^{3},
-O(CH_{2})_{c}Ar^{3},
-(CH_{2})_{d}CO(CH_{2})_{a}
Ar^{3} o -(CH_{2})_{d}OAr^{3};
Ar^{3} o -(CH_{2})_{d}OAr^{3};
o R^{3} representa
-(CH_{2})_{c}-2,4-imidazolidinona,
-(CH_{2})_{c}(piperidin-4-ilo),
-(CH_{2})_{c}(piperidin-3-ilo),
-(CH_{2})_{c}(piperidin-2-ilo),
-(CH_{2})_{c}(morfolin-3-ilo)
o
-(CH_{2})_{c}(morfolin-2-ilo)
opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con
-(CO)_{f}-alquilo
C_{1-6},
-(CO)_{f}(CH_{2})_{c}Ar^{2} o
-(C(=NH)NH_{2};
o R^{3} representa
-(CH_{2})_{x}dibenzofurano opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-6} o halógeno;
o R^{3} representa
-(CH_{2})_{c}-tioxanten-9-ona;
R^{4} representa hidrógeno, -alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, -(CH_{2})_{q}Ar^{2}, -alquil
C_{1-4}-X-R^{7},
-alquil
C_{1-4}-SO_{2}-alquilo
C_{1-4}, -alquil
C_{1-6}-NR^{12}R^{13} o
-alquil
C_{1-6}-NR^{12}COC-alquilo
C_{1-6};
R^{5} representa hidrógeno, o R^{4}R^{5}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo
cicloalquilo C_{5-7};
R^{6} representa hidrógeno o -alquilo
C_{1-6};
R^{7} representa hidrógeno,
-(CH_{2})_{w}NR^{12}R^{13},
-(CH_{2})_{u}Ar^{2} o
-(CH_{2})_{w}NR^{12}COC-alquilo
C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{16} y R^{17} representan
independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6},
-cicloalquilo C_{3-6}, -alquil
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, -alquenilo C_{2-6} o
NR^{8}R^{9} o NR^{16}R^{17} conjuntamente representan
morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o
piperazinilo N-sustituido con -alquilo
C_{1-6}, -CO-fenilo o
-SO_{2}-metilo;
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{15},
R^{16}, R^{20} y R^{21} representan independientemente
hidrógeno o -alquilo C_{1-6};
R^{14}, R^{19} y R^{22} representan
independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6},
-cicloalquilo C_{3-6} o
-(CH_{2})_{x}Ar^{4} o NR^{14}R^{18} o
NR^{15}R^{22} conjuntamente representan morfolinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o N-alquil
C_{1-6}-piperazinilo;
Ar^{1} representa fenilo o un anillo aromático
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más
grupos halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi,
-O-alquilo C_{1-6}, CF_{3}, nitro, -Ar^{2} u -OAr^{2};
-O-alquilo C_{1-6}, CF_{3}, nitro, -Ar^{2} u -OAr^{2};
Ar^{2} representa fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más grupos halógeno, -alquilo
C_{1-6}, hidroxi, -O-alquilo
C_{1-6}, -CF_{3} o nitro;
Ar^{3} representa fenilo, un anillo aromático
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre O, N o S, o un grupo condensado a un anillo de
benceno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos
-CO(CH_{2})_{g}Ar^{4},
-(CH_{2})_{y}Ar^{4},
-(CH_{2})_{y}COAr^{4},
-(CO)_{a}-alquilo
C_{1-6},
-(CO)_{a}-alquenilo
C_{2-6},
-(CO)_{a}-alquinilo
C_{2-6},
-(CO)_{a}-cicloalquilo
C_{3-8},
-(CO)_{a}-haloalquilo
C_{1-6}, halógeno, -COCH_{2}CN,
-(CH_{2})_{b}NR^{16}R^{17},
-(CH_{2})_{b}NHC(=NH)NH_{2},
-CYNR^{16}(CO)_{a}R^{17},
-(CH_{2})_{b}NR^{15}COR^{19},
-(CH_{2})_{b}CONR^{15}R^{22},
-(CH_{2})_{b}NR^{15}CONR^{15}R^{22},
-(CH_{2})_{b}CONR^{15}(CH_{2})_{j}
NR^{15}R^{22}, -(CH_{2})_{b}SO_{2}NR^{15}R^{22}, -(CH_{2})_{b}SO_{2}NR^{15}COAr^{2}, -(CH_{2})_{b}NR^{15}SO_{2}R^{19}, -SO_{2}R^{19}, -SOR^{19}, -(CH_{2})_{x}OH, -COOR^{15}, -CHO, -O-alquilo C_{1-10}, -O(CH_{2})_{j}NR^{15}R^{22}, -O(CH_{2})_{j}NHC(=NH)NH_{2}, -O(CH_{2})_{b}CONR^{16}R^{17}, -O(CH_{2})_{k}COOR^{15},
-O(CH_{2})_{j}OAr^{2}, -O(CH_{2})_{b}Ar^{2}, 3-fenil-2-pirazolin-5-ona o 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona;
NR^{15}R^{22}, -(CH_{2})_{b}SO_{2}NR^{15}R^{22}, -(CH_{2})_{b}SO_{2}NR^{15}COAr^{2}, -(CH_{2})_{b}NR^{15}SO_{2}R^{19}, -SO_{2}R^{19}, -SOR^{19}, -(CH_{2})_{x}OH, -COOR^{15}, -CHO, -O-alquilo C_{1-10}, -O(CH_{2})_{j}NR^{15}R^{22}, -O(CH_{2})_{j}NHC(=NH)NH_{2}, -O(CH_{2})_{b}CONR^{16}R^{17}, -O(CH_{2})_{k}COOR^{15},
-O(CH_{2})_{j}OAr^{2}, -O(CH_{2})_{b}Ar^{2}, 3-fenil-2-pirazolin-5-ona o 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona;
Ar^{4} representa fenilo o un anillo aromático
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más
grupos halógeno, -alquilo C_{1-6},
-hidroxi,
-O-alquilo C_{1-6}, -CF_{3}, nitro o -CONH_{2};
-O-alquilo C_{1-6}, -CF_{3}, nitro o -CONH_{2};
X e Y representan independientemente O o S;
a, f, k, s y n representan independientemente 0 ó
1;
b, c, r, x, y y z representan independientemente
un número entero de 0 a 2;
d, g y u representan independientemente 1 ó
2;
e, h, q y w representan independientemente un
número entero de 1 a 3;
j y p representan independientemente un número
entero de 2 a 4;
m representa independientemente un número entero
de 0 a 4;
t representa independientemente un número entero
de 0 a 3;
y sales y solvatos de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R^{4} representa alquilo C_{1-6},
R^{5} representa hidrógeno o R^{4}R^{5}, junto con el carbono
al que están unidos, forma un anillo ciclohexilo, y R^{6}
representa un hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 donde R^{4} representa alquilo C_{1-6},
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 donde R^{4} representa -CH_{2}CHMe_{2} y R^{5} y R^{6}
representan hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 donde NR^{1}R^{2} conjuntamente
representan piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo
o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina opcionalmente
sustituidos con un grupo
-(CO)_{n}(CH_{2})_{t}Ar^{1},
-(CO)_{n}-alquil C_{1-6},
-(CH_{2})_{t}CONR^{8}R^{9},
-NR^{10}(CO)_{n}(CH_{2})_{t}Ar^{1},
-NR^{10}(CO)_{n}-alquil
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6},
-NR^{10}(CO)_{n}-alquil
C_{1-6}-dicicloalquilo
C_{3-6},
-(CH_{2})_{r}O-alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}OH,
piperidin-1-ilo,
-(CH_{2})_{r}OH o
-CONR^{10}(CH_{2})_{r}Ar^{1}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 donde NR^{1}R^{2} conjuntamente representan morfolinilo o
piperazinilo opcionalmente N-sustituidos con
-(CO)_{n}-alquilo
C_{1-6}, piperazinilo N-sustituido con
-(CO)_{n}(CH_{2})_{r}Ar^{1},
piperidinilo sustituido con
-NR^{10}(CO)_{n}(CH_{2})_{r}Ar^{1}
o piperidinilo sustituido con
-(CH_{2})_{t}CONR^{8}R^{9}.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 donde R^{3} representa
-(CH_{2})_{c}-2,4-imidazolidinadiona-3-ilo,
-(CH_{2})_{c}-tioxanten-9-ona-3-ilo,
-(CH_{2})_{c}Ar^{3},
-O(CH_{2})_{c}Ar^{3},
-(CH_{2})_{d}OAr^{3} o
-(CH_{2})_{z}dibenzofurano.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 donde R^{3} representa -OCH_{2}Ar^{3}, -CH_{2}OAr^{3} o
dibenzofurano.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, donde R^{3} representa -CH_{2}OAr^{3}.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 donde R^{4} y R^{5} tienen la
orientación estereoquímica mostrada en la fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula (I) que es:
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(2-benzoilfenoxi)acetil]amino}-4-metil-pentanoil)amino]-3-{4-[({4-[(2-fenilacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-({(2S)-4-metil-2-[(2-{[3-(1-piperidinilcarbonil)-2-naftil]oxi}acetil)amino]pentanoil}amino)-3-{4-
[({4-[2-fenilacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
[({4-[2-fenilacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-3-{4-[({4-[(2,2-diciclohexilacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil-2-{[(2S)-4-metil-2-({2-[4-
(1-piperidinilcarbonil)fenoxi]acetil}amino)pentanoil]amino}propanoico;
(1-piperidinilcarbonil)fenoxi]acetil}amino)pentanoil]amino}propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-4-metil-2-({2-[4-(1-piperidinilcarbonil)-fenoxi]acetil}amino)pentanoil]amino}-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-{[(2S)-4-metil-2-({2-[4-(1-piperidinil-
carbonil)fenoxi]acetil}amino)pentanoil]amino}propanoico;
carbonil)fenoxi]acetil}amino)pentanoil]amino}propanoico;
Ácido
(2S)-3-{4-[({4-[(2-ciclohexilacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}-2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-3-{4-[({4-[(2,2-diclohexilacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}-2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbonil)amino]-4-metil-pentanoil}amino)-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbonil)amino]-4-metil-pentanoil}amino)-3-{4-[({4-[(2-fenilacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi)acetil]amino}-4-metil-pentanoil)amino]-3-{4-[({4-[(2-fenilacetil)ami-
no]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
no]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-[((2S)-2-{(2-(2-yodofenoxi)
acetil]amino}-4-metilpentanoil]amino]propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-benzoil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil]amino]propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-benzoil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-[((2S)-2-{[2-(2,4-diclorofenoxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarabonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi)acetil]ami-
no}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
no}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-[4-({[4-(1-piperidinil-
carbonil)-1-piperazinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
carbonil)-1-piperazinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]-3-[4-({[4-(1-piperdinilcarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbonil)amino]-4-metil-pentanoil}amino)-3-[4-({[4-(1-piperdinilcarbonil)-1-piperdinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-2-([(2S)-2-({2-[(1-bromo-2-naftil)oxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-[4-({[4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperdinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-(4-{[(4-fluorobencil)
amino]carbonil}-1-piperidinil)carbonil]oxi}fenil)propanoico;
amino]carbonil}-1-piperidinil)carbonil]oxi}fenil)propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(2,4-diclorofenoxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil)amino]-3-{4-[(4-morfolinicarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(2-benzoilfenoxi)acetil]amino}-4-metil-pentanoil)amino]-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-propilfenoxi)acetil]amino}pentaoil)amino]-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[1-bromo-2-naftil)oxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-metilpentanoil)amino]-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(2-furoil)-1-piperazinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi)acetil]amino}-4-
metilpentanoil)amino]propanoico;
metilpentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(-ciclohexilfenoxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil)amino]-3-[4-({[4-(2-furoil)-1-pipe-
razinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
razinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[(1-bromo-2-naftil)oxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-[4-({[4-(2-furoil)-1-piperazinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-{[2-(4-clorofenil)acetil]amino}-1-piperidinil)carbonil]oxi}fenil)-2-[((2S)-2-{[2-(2-ciclohexilfenoxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(2-benzoilfenoxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil)amino]-3-(4-{[(4-{[2-(4-clorofenil)
acetil]amino}-1-piperdinil)carbonil]oxi}fenil)propanoico;
acetil]amino}-1-piperdinil)carbonil]oxi}fenil)propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-{[2-(4-clorofenil)acetil]amino}-1-piperidinil)carbonil]oxi}fenil)-2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofe-
noxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
noxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-(4-{[(4-{[2-(4-clorofenil)acetil]amino}-1-piperidinil)carbonil]oxi}fenil)propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-{[2-(4-clorofenil)acetil]amino}-1-piperdinil)carbonil]oxi}fenil)-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]
furan-4-ilcarbonil)amino]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
furan-4-ilcarbonil)amino]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-{[2-(4-clorofenil)acetil]amino}-1-piperidinil)carbonil]oxi}fenil)-2-({(2S)-4-metil-2-[(2-{[3-(1-piperdinilcarbonil)-2-naftil]oxi}acetil)amino]pentanoil}amino)propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-{4-[({4-[(2-ciclohexilacetil)amino]-1-piperdinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-{4-[({4-[(2,2-diciclohexilacetil)amino]-1-piperdinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]-3-{4-[({4-[(2-fenilacetil)ami-
no]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
no]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(2-ciclohexilfenoxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil)amino]-3-{4-[({4-[(2-fenilacetil)
amino]-1-piperdininil}carbonil) oxi]fenil}propanoico;
amino]-1-piperdininil}carbonil) oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-3-{4-[({4-[(2-ciclohexilacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}-2-[((2S)-2-{[2-(2-ciclohexilfenoxi)acetil]amino}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
y sales y solvatos del
mismo.
12. Un compuesto de fórmula (I) que es:
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi)acetil]amino}-4-metil-pentanoil)amino]-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)
oxi]fenil}propanoico;
oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[2-terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metil-pentanoil]amino}-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-2-{[2-(2-ciclohexilfenoxi)acetil]amino}-4-metil-pentanoil)amino]-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metil-pentanoil]amino}-3-{4-[({4-[(2-fenilacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-benzoil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbonil)amino]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-(terc-butil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-[4-({[4-(2-furoil)-1-pipe-
razinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
razinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbonil)amino]-4-metilpentanoil}amino)-3-[4-({[4-(2-furoil)-1-
piperazinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
piperazinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-benzoil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]ami-
no}pentanoil)amino]propanoico;
no}pentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-{[(4-benzoil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbonil)ami-
no]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
no]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
y sales y solvatos del
mismo.
13. Un compuesto de fórmula (I) que es:
Ácido
(2S)-3-(4-{[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}
pentanoil)amino]propanoico;
pentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-({(2S)-2-[(dibenzo[b,d]furan-4-ilcarbo-
nil)amino]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
nil)amino]-4-metilpentanoil}amino)propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperdinil]carbonil}oxi)fenil]-2-{[(2S)-2-({2-[2-(terc-butil)fenoxi]acetil}
amino)-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
amino)-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
Ácido
(2S)-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]-3-{4-[(4-morfolinilcarbonil)oxi]fenil}propanoico;
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-2-{[2-(2-benzoilfenoxi)acetil]
amino}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
amino}-4-metilpentanoil)amino]propanoico;
Ácido
(2S)-2-{[(2S)-2-({2-[4-(aminocarbonil)fenoxi]acetil}amino)-4-metilpentanoil]amino}-3-[4-({[4-(amino-
carbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
carbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]propanoico;
y sales y solvatos del
mismo.
14. Un compuesto de fórmula (I) que es:
Ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]propanoico
o una sal o solvato del mismo.
15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 14 que es:
Sal potásica del ácido
(2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]propanoico
o un solvato del mismo.
16. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1a 15 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
17. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 o una sal o solvato fisiológicamente
aceptable del mismo en combinación con un agonista del receptor
\beta_{2} adrenérgico de larga actuación.
18. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como agente
farmacéutico.
19. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias.
20. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 que comprende
(a) hidrólisis de un éster de ácido carboxílico
de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en las
reivindicaciones 1 a 10 y R es un grupo capaz de formar un éster de
ácido carboxílico;
o
(b) desprotección de un compuesto de fórmula (I)
que está protegido.
21. Un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en las
reivindicaciones 1 a 10 y R es alquilo
C_{1-6}.
22. Un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P_{1} representa Boc,
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en las
reivindicaciones 1 a 4 y 10, y R representa alquilo
C_{1-6}.
23. Un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P_{1} representa Boc,
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en
las reivindicaciones 1 a 6 y 10, y R representa alquilo
C_{1-6}.
24. Un compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en las
reivindicaciones 1 a 6 y 10 y HX es un ácido hidrohálico y R
representa alquilo
C_{1-6}.
25. Un compuesto de fórmula (XIII)
en la que R^{4}, R^{5} y
R^{6} son como se definen en las reivindicaciones 1 a 4 y 10 y R'
representa una resina de poliestireno funcionalizada con
hidroxi.
26. Un compuesto de fórmula (XIV)
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} son como se definen en las reivindicaciones 1 a 4 y 7 a 10
y R' representa una resina de poliestireno funcionalizada con
hidroxi.
27. Un compuesto de fórmula (XXI)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y d son como se definen en las
reivindicaciones 1 a 6 y 10 y R' representa una resina de
poliestireno funcionalizada con hidroxi y Hal representa
halógeno.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9828074.6A GB9828074D0 (en) | 1998-12-18 | 1998-12-18 | Therapeutically useful compounds |
| GB9828074 | 1998-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2226488T3 true ES2226488T3 (es) | 2005-03-16 |
Family
ID=10844608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99964583T Expired - Lifetime ES2226488T3 (es) | 1998-12-18 | 1999-12-16 | Compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6867192B1 (es) |
| EP (1) | EP1140837B1 (es) |
| JP (1) | JP4431282B2 (es) |
| KR (1) | KR20010101258A (es) |
| CN (1) | CN1330637A (es) |
| AR (1) | AR023727A1 (es) |
| AT (1) | ATE273954T1 (es) |
| AU (1) | AU760169B2 (es) |
| BR (1) | BR9916282A (es) |
| CA (1) | CA2355630A1 (es) |
| CO (1) | CO5170533A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20012209A3 (es) |
| DE (1) | DE69919580T2 (es) |
| ES (1) | ES2226488T3 (es) |
| GB (1) | GB9828074D0 (es) |
| GT (1) | GT199900217A (es) |
| HK (1) | HK1038744A1 (es) |
| HU (1) | HUP0104867A3 (es) |
| IL (1) | IL142908A0 (es) |
| NO (1) | NO20012995L (es) |
| NZ (1) | NZ511478A (es) |
| PE (1) | PE20001387A1 (es) |
| PL (1) | PL348059A1 (es) |
| TR (1) | TR200101709T2 (es) |
| WO (1) | WO2000037444A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200103948B (es) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2396087A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-19 | Louis Stanley Chupak | Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases |
| GB0014883D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Novel pharmaceutical formulation |
| GB0014851D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Novel pharmaceutical formulation |
| GB0014881D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical aerosol formulation |
| GB0014849D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical aerosol formulation |
| GB0014892D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Novel pharmaceutical formulation |
| GB0014947D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Novel pharmaceutical formulation |
| GB0014869D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Novel pharmaceutical formulation |
| GB0127423D0 (en) * | 2001-11-15 | 2002-01-09 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
| JP2006528988A (ja) | 2003-05-20 | 2006-12-28 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | アルファ−４インテグリンのチオカルバメート阻害剤 |
| CA2566979A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Use of a cd20 antibody in treatment of multiple sclerosis |
| US20070205969A1 (en) | 2005-02-23 | 2007-09-06 | Pixtronix, Incorporated | Direct-view MEMS display devices and methods for generating images thereon |
| US8159428B2 (en) | 2005-02-23 | 2012-04-17 | Pixtronix, Inc. | Display methods and apparatus |
| US7742016B2 (en) | 2005-02-23 | 2010-06-22 | Pixtronix, Incorporated | Display methods and apparatus |
| US8519945B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-08-27 | Pixtronix, Inc. | Circuits for controlling display apparatus |
| US7999994B2 (en) | 2005-02-23 | 2011-08-16 | Pixtronix, Inc. | Display apparatus and methods for manufacture thereof |
| US9229222B2 (en) | 2005-02-23 | 2016-01-05 | Pixtronix, Inc. | Alignment methods in fluid-filled MEMS displays |
| US9261694B2 (en) | 2005-02-23 | 2016-02-16 | Pixtronix, Inc. | Display apparatus and methods for manufacture thereof |
| US9158106B2 (en) | 2005-02-23 | 2015-10-13 | Pixtronix, Inc. | Display methods and apparatus |
| US8310442B2 (en) | 2005-02-23 | 2012-11-13 | Pixtronix, Inc. | Circuits for controlling display apparatus |
| US8482496B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-07-09 | Pixtronix, Inc. | Circuits for controlling MEMS display apparatus on a transparent substrate |
| US9082353B2 (en) | 2010-01-05 | 2015-07-14 | Pixtronix, Inc. | Circuits for controlling display apparatus |
| MY149159A (en) | 2005-11-15 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Method for treating joint damage |
| US8526096B2 (en) | 2006-02-23 | 2013-09-03 | Pixtronix, Inc. | Mechanical light modulators with stressed beams |
| US9176318B2 (en) * | 2007-05-18 | 2015-11-03 | Pixtronix, Inc. | Methods for manufacturing fluid-filled MEMS displays |
| TW201014605A (en) | 2008-09-16 | 2010-04-16 | Genentech Inc | Methods for treating progressive multiple sclerosis |
| US8169679B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-05-01 | Pixtronix, Inc. | MEMS anchors |
| WO2010075249A2 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Genentech, Inc. | A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists |
| CN104916258B (zh) | 2010-02-02 | 2018-02-16 | 追踪有限公司 | 用于控制显示装置的电路 |
| CN102834763B (zh) | 2010-02-02 | 2015-07-22 | 皮克斯特罗尼克斯公司 | 用于制造填充冷密封流体的显示装置的方法 |
| WO2013101771A2 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Genentech, Inc. | Compositions and method for treating autoimmune diseases |
| JP2015506950A (ja) | 2012-01-31 | 2015-03-05 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｉｇ−ｅｍ１’抗体およびそれを用いる方法 |
| US9134552B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-09-15 | Pixtronix, Inc. | Display apparatus with narrow gap electrostatic actuators |
| EP3148518B1 (en) * | 2014-05-30 | 2022-11-30 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Novel compounds as anti-tubercular agents |
| PL3319639T3 (pl) * | 2015-07-08 | 2021-03-08 | Axerovision, Inc. | Kompozycje farmaceutyczne zawierające antagonistę integryny alfa4 do stosowania w leczeniu stanów zapalnych oka |
| EP3359572A2 (en) | 2015-10-06 | 2018-08-15 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Method for treating multiple sclerosis |
| EP4067368A1 (en) * | 2016-06-01 | 2022-10-05 | Athira Pharma, Inc. | Compounds |
| CN109722455B (zh) * | 2017-10-31 | 2022-03-11 | 中国科学院天津工业生物技术研究所 | 微生物发酵生产谷内酯的方法、工程菌及应用 |
| EP3810085A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor |
| EP3873605B1 (en) | 2018-10-30 | 2024-10-23 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha4beta7 integrin |
| WO2020092383A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
| BR112021007213A2 (pt) | 2018-10-30 | 2021-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | derivados de quinolina como inibidores de integrina alfa4beta7 |
| WO2020092394A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
| CN114222730B (zh) | 2019-08-14 | 2024-09-10 | 吉利德科学公司 | 用于抑制α4β7整合素的化合物 |
| AU2021363705A1 (en) * | 2020-10-21 | 2023-06-15 | Azura Ophthalmics Ltd. | Compounds and methods for the treatment of ocular disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593858A1 (de) * | 1967-03-02 | 1970-10-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung tyrosinhaltiger Peptide und deren Derivaten |
| US4105602A (en) * | 1975-02-10 | 1978-08-08 | Armour Pharmaceutical Company | Synthesis of peptides with parathyroid hormone activity |
| US6248713B1 (en) * | 1995-07-11 | 2001-06-19 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
| JP2002512625A (ja) * | 1997-05-29 | 2002-04-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 |
| JP2002501537A (ja) | 1997-05-29 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類 |
| ATE318841T1 (de) | 1997-05-29 | 2006-03-15 | Merck & Co Inc | Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren |
| JP2002501518A (ja) | 1997-05-30 | 2002-01-15 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 抗炎症性チロシン誘導体 |
-
1998
- 1998-12-18 GB GBGB9828074.6A patent/GB9828074D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-12-15 AR ARP990106429A patent/AR023727A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 CO CO99078241A patent/CO5170533A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 AT AT99964583T patent/ATE273954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 KR KR1020017007579A patent/KR20010101258A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 CN CN99814654A patent/CN1330637A/zh active Pending
- 1999-12-16 HU HU0104867A patent/HUP0104867A3/hu unknown
- 1999-12-16 AU AU30391/00A patent/AU760169B2/en not_active Ceased
- 1999-12-16 WO PCT/EP1999/010000 patent/WO2000037444A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 US US09/868,395 patent/US6867192B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 NZ NZ511478A patent/NZ511478A/en unknown
- 1999-12-16 DE DE69919580T patent/DE69919580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 EP EP99964583A patent/EP1140837B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 TR TR2001/01709T patent/TR200101709T2/xx unknown
- 1999-12-16 PE PE1999001274A patent/PE20001387A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 CA CA002355630A patent/CA2355630A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-16 BR BR9916282-2A patent/BR9916282A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 JP JP2000589516A patent/JP4431282B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 PL PL99348059A patent/PL348059A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 ES ES99964583T patent/ES2226488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 CZ CZ20012209A patent/CZ20012209A3/cs unknown
- 1999-12-16 IL IL14290899A patent/IL142908A0/xx unknown
- 1999-12-17 GT GT199900217A patent/GT199900217A/es unknown
-
2001
- 2001-05-15 ZA ZA200103948A patent/ZA200103948B/en unknown
- 2001-06-15 NO NO20012995A patent/NO20012995L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-09 HK HK02100145.2A patent/HK1038744A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200103948B (en) | 2002-11-15 |
| US6867192B1 (en) | 2005-03-15 |
| CA2355630A1 (en) | 2000-06-29 |
| CN1330637A (zh) | 2002-01-09 |
| IL142908A0 (en) | 2002-04-21 |
| CZ20012209A3 (cs) | 2001-09-12 |
| ATE273954T1 (de) | 2004-09-15 |
| WO2000037444A1 (en) | 2000-06-29 |
| NO20012995L (no) | 2001-08-15 |
| NZ511478A (en) | 2003-08-29 |
| CO5170533A1 (es) | 2002-06-27 |
| JP2002533326A (ja) | 2002-10-08 |
| AR023727A1 (es) | 2002-09-04 |
| DE69919580T2 (de) | 2005-09-01 |
| EP1140837A1 (en) | 2001-10-10 |
| HK1038744A1 (zh) | 2002-03-28 |
| HUP0104867A2 (hu) | 2002-04-29 |
| PL348059A1 (en) | 2002-05-06 |
| TR200101709T2 (tr) | 2001-12-21 |
| GB9828074D0 (en) | 1999-02-17 |
| GT199900217A (es) | 2001-06-09 |
| HUP0104867A3 (en) | 2002-06-28 |
| NO20012995D0 (no) | 2001-06-15 |
| JP4431282B2 (ja) | 2010-03-10 |
| EP1140837B1 (en) | 2004-08-18 |
| DE69919580D1 (de) | 2004-09-23 |
| KR20010101258A (ko) | 2001-11-14 |
| AU760169B2 (en) | 2003-05-08 |
| PE20001387A1 (es) | 2000-12-22 |
| AU3039100A (en) | 2000-07-12 |
| BR9916282A (pt) | 2001-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2226488T3 (es) | Compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. | |
| US6420418B1 (en) | Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors | |
| ES2221197T3 (es) | Derivados de n-alcanoilfenilalanina. | |
| US5294616A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
| US6403584B1 (en) | Substituted nipecotyl derivatives as inhibitors of cell adhesion | |
| WO1998042656A1 (en) | Novel compounds | |
| JP2001517246A (ja) | α▲下４▼β▲下１▼媒介細胞接着の阻止剤 | |
| MXPA02005564A (es) | 4-pirimidinil-n-acil-l.fenilalaninas. | |
| JP2003503350A (ja) | Ｖｌａ−４インヒビター化合物 | |
| KR101798676B1 (ko) | 먼지 진드기 그룹 1 펩티타제 알레르겐의 억제제로서 피루바미드 화합물 및 그의 용도 | |
| EP1144365B1 (en) | Inhibitors of alpha-4 beta-1 mediated cell adhesion | |
| US7265146B2 (en) | Integrin receptor inhibitors | |
| JP2015526433A (ja) | フッ素化エポキシケトン系化合物、およびプロテアソーム阻害物質としてのその使用 | |
| FR2459236A1 (fr) | Derives de l'enkaphaline, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques notamment comme analgesiques | |
| KR20010034317A (ko) | Ｖｌａ-4 길항제 | |
| EP0316820B1 (en) | Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| RU2394560C2 (ru) | Замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция, содержащая такое производное | |
| JPH07224040A (ja) | キノリン誘導体 | |
| CA2214521A1 (en) | Quinoline derivatives as immunomodulators | |
| EP1481969B1 (en) | Piperidine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient | |
| ES2199587T3 (es) | Fenilamidinas sustituidas con efecto antitrombotico. | |
| MXPA01006140A (es) | Compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias | |
| AU3006401A (en) | Vla-4 integrin antagonists | |
| JPH07126286A (ja) | 新規なペプチド誘導体 |