ITMI20090397A1 - Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi - Google Patents

Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi Download PDF

Info

Publication number
ITMI20090397A1
ITMI20090397A1 IT000397A ITMI20090397A ITMI20090397A1 IT MI20090397 A1 ITMI20090397 A1 IT MI20090397A1 IT 000397 A IT000397 A IT 000397A IT MI20090397 A ITMI20090397 A IT MI20090397A IT MI20090397 A1 ITMI20090397 A1 IT MI20090397A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
compound
formula
group
benzyloxycarbonyl
tert
Prior art date
Application number
IT000397A
Other languages
English (en)
Inventor
Valeria Livi
Silvano Spinelli
Original Assignee
Eos Ethical Oncology Science Spa In Abbreviated Form Eos Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ITMI2009A000397A priority Critical patent/IT1393351B1/it
Application filed by Eos Ethical Oncology Science Spa In Abbreviated Form Eos Spa filed Critical Eos Ethical Oncology Science Spa In Abbreviated Form Eos Spa
Priority to CN201410380387.8A priority patent/CN104193676B/zh
Priority to PL10712320T priority patent/PL2408739T3/pl
Priority to PT10712320T priority patent/PT2408739E/pt
Priority to EP10712320.0A priority patent/EP2408739B1/en
Priority to CN201080011948.7A priority patent/CN102356063B/zh
Priority to HUE13172499A priority patent/HUE029528T2/en
Priority to JP2012500115A priority patent/JP5817079B2/ja
Priority to EP16171791.3A priority patent/EP3103792A1/en
Priority to CN201610565855.8A priority patent/CN106187882A/zh
Priority to ES13172499.9T priority patent/ES2585221T3/es
Priority to PL13172499T priority patent/PL2641897T3/pl
Priority to ES10712320T priority patent/ES2431618T3/es
Priority to DK13172499.9T priority patent/DK2641897T3/en
Priority to SI201030383T priority patent/SI2408739T1/sl
Priority to SI201031256A priority patent/SI2641897T1/sl
Priority to DK10712320.0T priority patent/DK2408739T3/da
Priority to PCT/EP2010/001519 priority patent/WO2010105761A1/en
Priority to US13/256,722 priority patent/US8642767B2/en
Priority to PT131724999T priority patent/PT2641897T/pt
Priority to EP13172499.9A priority patent/EP2641897B1/en
Publication of ITMI20090397A1 publication Critical patent/ITMI20090397A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1393351B1 publication Critical patent/IT1393351B1/it
Priority to HK12107948.4A priority patent/HK1167136A1/xx
Priority to HRP20130978AT priority patent/HRP20130978T1/hr
Priority to CY20131100907T priority patent/CY1114503T1/el
Priority to US14/138,302 priority patent/US9012645B2/en
Priority to US14/661,105 priority patent/US9340508B2/en
Priority to JP2015104974A priority patent/JP6061158B2/ja
Priority to HK15105438.2A priority patent/HK1205105A1/xx
Priority to CY20161100749T priority patent/CY1117871T1/el
Priority to HRP20161163TT priority patent/HRP20161163T1/hr
Priority to SM201600356T priority patent/SMT201600356B/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/44—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Descrizione
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DELLA 6-(7-((1-AMMINOCICLOPROPIL)METOSSI)-6-METOSSICHINOLIN-4-ILOSSI)-N-METIL-1-NAFTAMMIDE E SUOI INTERMEDI DI SINTESIâ€
Campo dell’invenzione
Oggetto dell’invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di 6-(7-((l-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-N-metil-1-naftammide di formula (I) e suoi sali accettabili per uso farmaceutico. Un ulteriore oggetto dell’invenzione sono nuovi intermedi utili per la preparazione del composto (I).
Stato della tecnica
Le domande di brevetto WO 2008/112408 A1 e US 2008/0227812 A1 descrivono inibitori dell’angiogenesi a struttura chinolinica, utili per il trattamento di patologie neoplastiche.
Uno dei prodotti descritti à ̈ la 6-(7-((l-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-N-metil-1-naftammide di formula (I), descritta nell’esempio 3 delle domande di brevetto sopra menzionate.
H N
O
O
H2N
O N
(I)
Il metodo riportato per la preparazione del composto (I) Ã ̈ la rimozione, in ambiente acido o mediante idrogenolisi, del gruppo protettivo benzilossicarbonile dal prodotto benzil l-((6-metossi-4-(5-(metilcarbammoil)-naftalen-2-ilossi)chinolin-7-ilossi)metil)ciclopropil carbammato (II):
O H N
O
O O O H N
O N
(II)
a dare il composto (I).
Il composto (II) à ̈ ottenuto in più passaggi con diversi procedimenti in cui la porzione 1-ammino-1-ciclopropilmetilica protetta con il gruppo benzilossicarbonile à ̈ introdotta mediante un riarrangiamento di Curtius, in presenza di alcool benzilico, della acilazide ottenuta dall’acido l-((6-metossi-4-(5-(metilcarbammoil)naftalen-2-ilossi)chinolin-7-ilossi)metil)ciclopropancarbossilico di formula (III):
O
H N
O
O O H O O N
(III)
o per alchilazione della 6-(7-idrossi-6-metossichinolin-4-ilossi)-N-metil-l naftammide di formula (IV):
O
H N
O
O
<H O>N (IV)
con il 1-benzilossicarbonilammino-1-metilsolfonilossimetil-ciclopropano di formula (V):
O O
OO
H N S
O
(V)
Non vengono fornite rese per la preparazione del composto (II) mediante le due suddette reazioni, né per la conversione del composto (II) in (I).
Il composto (III) à ̈ preparato in un procedimento in cui la porzione 1-carbossi-1-ciclopropilmetilica à ̈ introdotta nel 4-idrossi-3-metossiacetofenone sotto forma di estere etilico, a cui segue la costruzione dell’anello 4-idrossichinolinico ed, infine, l’introduzione del frammento 1-naftilcarbossiammidico.
È ben noto che le reazioni che richiedono l’impiego di azidi, come la formazione di acilazidi, o il riarrangiamento di Curtius di queste ultime sono potenzialmente pericolose per il rischio di esplosioni e che non sono pertanto adatte all’impiego in preparazioni su larga scala.
Tra i metodi sintetici riportati in WO 2008/112408 e in US 2008/0227812 viene riportato un generico schema di sintesi in cui la porzione cicloalchil-alchilica dei prodotti à ̈ introdotta per reazione tra un generico cicloalchil-alchil mesilato ed un generico idrossi o ammino acetofenone, seguita dai passaggi di nitrazione a dare un nitroacetofenone, riduzione del gruppo nitro a gruppo amminico, costruzione dell’anello 4-idrossichinolinico e ulteriore elaborazione di quest’ultimo ai prodotti finali. Le suddette domande non forniscono esempi dell’utilizzo di questo procedimento per il composto (I) o per gli altri prodotti da esse descritti.
Descrizione dell’invenzione
La presente invenzione fornisce un procedimento per la preparazione in elevate rese e purezza del composto (I) e di suoi sali con acidi accettabili per l’utilizzo farmaceutico. Il procedimento presenta vari vantaggi rispetto a quelli precedentemente descritti, in particolare evita i passaggi di formazione della acilazide corrispondente al prodotto (III) ed il suo riarrangiamento di Curtius a dare il prodotto (II). L’invenzione inoltre fornisce nuovi intermedi utili per la preparazione del composto (I).
Un aspetto dell’invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione del composto 6-(7-((l-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-N-metil-1-naftammide di formula (I):
O
H N
O
O
H2N
O N
(I)
o di un suo sale accettabile per uso farmaceutico, comprendente i seguenti passaggi:
a) Reazione di un 1-ammino-1-idrossimetilciclopropano protetto al gruppo amminico di formula (VI):
R'
N
R OH
(VI)
in cui R ed R’ presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un gruppo amminico primario protetto,
con il 4-idrossi-3-metossiacetofenone di formula (VII):
O
O
H O (VII)
nelle condizioni della reazione di Mitsunobu, a dare un composto di formula (VIII):
O
O
O
N R'
R (VIII)
in cui R ed R’ sono come sopra definiti;
b) Nitrazione di un composto di formula (VIII) a dare un composto di formula (IX):
O
O
O NO2
N R'
R (IX)
in cui R ed R’ sono come sopra definiti;
c) Reazione di un composto di formula (IX) con un composto di formula (XV):
HC(OR1)2N(Me)2(XV)
in cui R1 Ã ̈ un C1-C6alchile lineare o ramificato o un C3-C6-cicloalchile, a dare un composto di formula (X):
O
O
N
O NO2
RN
<R'>(X)
in cui R ed R’ sono come sopra definiti e il tratto indica che il doppio legame del gruppo beta-enamminochetonico può essere in configurazione cis o trans;
d) Riduzione del gruppo nitro di un composto di formula (X) e concomitante ciclizzazione a dare un composto di formula (XI) che può essere in equilibrio con la sua forma tautomerica (XIa):
OH O
O O
O N O N
N R' N R' H
R (XI) R (XIa)
in cui R ed R’ sono come sopra definiti;
e) Conversione di un composto di formula (XI) o (XIa) in un composto di formula (XII):
X
O
O N
N R'
R (XII)
in cui X à ̈ scelto tra Cl, Br o I ed R ed R’ sono come sopra definiti; f) Reazione di un composto di formula (XII) con la 6-idrossi-N-metil-1 naftammide di formula (XIII):
H
O N
H O (XIII)
a dare un composto di formula (XIV):
H
O N
O
O
O N
N
<R'>R (XIV)
in cui R ed R’ sono come sopra definiti;
g) Deprotezione del gruppo amminico primario protetto da un composto di formula (XIV) per dare il composto di formula (I);
h) Opzionale conversione del composto (I) in un suo sale accettabile per uso farmaceutico attraverso metodi noti.
La protezione della funzione amminica primaria presente nei composti (VI) e (VIII)-(XII) può essere ottenuta utilizzando uno qualsiasi dei gruppi protettivi noti e compatibili con le condizioni di reazione a cui i suddetti composti sono sottoposti. Esempi di gruppi protettori vantaggiosamente impiegabili sono quelli per cui nei composti (VI) e (VIII)-(XII) R’ à ̈ idrogeno ed R à ̈ scelto nel gruppo di; benzile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti nel gruppo di alogeno, ciano, trifluorometile; C1-C3acile o C7-C11aroile quali ad esempio acetile e benzoile; C1-C3solfonile o C6-C10arilsolfonile quali ad esempio trifluorometansolfonile, benzensolfonile, p-toluensolfonile; C1-C4alcossicarbonile quali ad esempio metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile, allilossicarbonile; benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti nel gruppo di alogeno, ciano, trifluorometile, quale ad esempio benzilossicarbonile; oppure R’ à ̈ un tri (C1-C3alchil)silil derivato ed R à ̈ un C1-C4alcossicarbonile o un benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti nel gruppo di alogeno, ciano, trifluorometile, così da formare assieme all’atomo di azoto a cui sono legati un carbammato N-sililato come ad esempio il terz-butil N-trimetisilil carbammato (Tetrahedron Lett., 1997, 38, 191); oppure R’ ed R assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un gruppo ftalimmido.
I composti (VI) sono noti o possono essere preparati con metodi noti. Alcuni di essi, ad esempio il composto di formula (VI) in cui R Ã ̈ un benzilossicarbonile, sono anche commercialmente disponibili (China Gateway).
La reazione tra un composto (VI) ed il 4-idrossi-3-metossiacetofenone (VII) a dare un composto (VIII) avviene nelle condizioni comunemente utilizzate per la reazione di Mitsunobu, una reazione ben nota (Synthesis 1981, 1-28; Org. React. 1992, 42, 335-656) che può essere utilizzata per la preparazione di alchil aril eteri in condizioni blande. Per la preparazione dei composti (VIII) può essere impiegato qualunque reagente comunemente impiegato nella reazione di Mitsunobu tra un fenolo ed un alcool. La preparazione dei composti (VIII) viene generalmente condotta impiegando una quantità equimolare o un lieve eccesso molare di una fosfina e di un azodicarbossilato o di un’azodiammide che possono essere utilizzati nella reazione di Mitsunobu, rispetto al 3-idrossi-4-metossiacetofenone ed al composto (VI). Questi ultimi sono generalmente impiegati in rapporti tra loro equimolari o impiegando un eccesso fino al 30% del composto (VI) rispetto al 3-idrossi-4-metossiacetofenone. La reazione viene generalmente condotta in un solvente organico quale, ad esempio, tetraidrofurano, diossano, cloruro di metilene, o loro miscele. Esempi di fosfine che possono essere utilizzate sono trialchilfosfine quali tributilfosfina e tri-terz-butilfosfina; dialchilarilfosfine quali, ad esempio la dietilfenilfosfina; diarilalchilfosfine quali, ad esempio, la difenilisopropilfosfina; triarilfosfine quali ad esempio la trifenilfosfina, la (4-dimetilamminofenil)difenilfosfina e la difenil(2-piridil)fosfina.
Esempi di azodicarbossilati sono il dimetilazodicarbossilato, il dietilazodicarbossilato, il diisopropilazodicarbossilato ed il dibenzilazodicarbossilato. Esempi di azodiammidi sono la N,N,N’,N’-tetrametilazodicarbossiammide e la 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina. Come fosfina viene preferibilmente utilizzata una triarilfosfina, ad esempio la trifenilfosfina. Come azodicarbossilato viene preferibilmente impiegato il diisopropil azodicarbossilato. La reazione viene preferibilmente condotta in tetraidrofurano ad una temperatura tra -10°C e 10°C, preferibilmente 0°C, mettendo preventivamente a contatto trifenilfosfina e diisopropilazodicarbossilato, aggiungendo quindi il 4-idrossi-3-metossiacetofenone ed infine il composto (VI).
La nitrazione di un composto (VIII) a dare un composto (IX) può essere utilizzata impiegando le classiche condizioni di nitrazione di derivati aromatici. La reazione viene generalmente condotta ad una temperatura compresa tra -5°C e 5°C, preferibilmente a 0°C, impiegando come reagente di nitrazione una miscela di acido nitrico concentrato ed anidride acetica.
La reazione tra un composto (IX) ed un composto (XV) a dare un composto (X) viene generalmente condotta in un solvente organico scelto tra toluene, xilene, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, o loro miscele, impiegando un eccesso molare del composto (XV) ad una temperatura compresa tra 50°C e la temperatura di ebollizione del solvente e per un tempo compreso 1 ora e 24 ore. I composti (XV) sono noti e commercialmente disponibili. Preferibilmente la reazione viene condotta in N,N-dimetilformammide per circa due ore alla temperatura di circa 100°C, impiegando 2 equivalenti molari di N,N-dimetilformammide dimetil acetale rispetto al composto (IX).
La trasformazione di un composto (X) in un derivato 4-idrossichinolinico (XI) o nella forma tautomera di (XI) a struttura 4-chinolonica (XIa) viene condotta tramite una ciclizzazione riduttiva utilizzando una modifica della reazione di Leimgruber-Batcho, una reazione generalmente utilizzata per la sintesi di indoli (Organic Syntheses, 1985, vol. 63, 314) ma utile anche per la sintesi di derivati 4-idrossichinolinici/4-chinolonici, come ad esempio descritto in Tetrahedron Letters, 2005, Vol. 46, 735-737. Come agente riducente possono essere impiegati tutti i reagenti capaci di ridurre un gruppo nitro aromatico a gruppo amminico, quali, ad esempio, idrogenazione catalitica; idrogenazione per trasferimento di idrogeno quale, ad esempio, ammonio formiato in presenza di palladio su carbone; riduzioni con metalli quali ad esempio zinco in acido acetico, ferro in acido acetico, cloruro stannoso; ditionito di sodio. Agli scopi dell’invenzione come agente riducente viene preferibilmente utilizzato ferro in polvere e la reazione viene generalmente condotta ad una temperatura di 80°C in presenza di acido acetico come solvente.
La conversione dei composti (XI)/(XIa) in composti (XII) avviene attraverso le ben note reazioni di trasformazione di derivati 4-idrossichinolinici/4-chinolonici in derivati 4-alogenochinolinici. Condizioni di reazione che possono vantaggiosamente essere impiegate comprendono l’impiego di un eccesso molare di un ossialogenuro di fosforo quale POCl3o POBr3rispetto al composto di formula (XI)/(XIa), opzionalmente in presenza di un solvente quale cloroformio o cloruro di metilene e di una base organica terziaria quale ad esempio la trietilammina o la dietilisopropilammina. La reazione viene preferenzialmente condotta impiegando POCl3come solvente di reazione ed operando ad una temperatura tra circa 60°C e circa 100°C, più preferibilmente a circa 80°C.
La reazione di un composto (XII) con la 6-idrossi-N-metil-1-naftammide (XIII) a dare un composto (XIV) può essere condotta facendo reagire una quantità equimolare o un lieve eccesso del composto (XIII) rispetto al composto (XII) in un solvente organico quale ad esempio acetato di etile, tetraidrofurano, diossano, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, dimetilsolfossido, piridina, 2,6-dimetilpiridina, opzionalmente in presenza di una base inorganica quale l’idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso o il carbonato o il bicarbonato di un metallo alcalino, o in presenza di una base organica quale ad esempio trietilammina, diisopropiletilammina, piridina o 4-dimetilamminopiridina. Generalmente la reazione viene condotta in diossano o 2,6-dimetilpiridina alla temperatura di riflusso, in presenza di un eccesso molare del 10-20% del composto (XIII) rispetto al composto (XII), operando in presenza di un eccesso molare del 5% di 4-dimetilamminopiridina rispetto al composto (XII).
Il composto (XIII) à ̈ noto e può essere preparato attraverso metodi noti, quale ad esempio quello descritto in WO 2008/112408.
La reazione di un composto (XIV) a dare il composto (I) consiste nella rimozione del gruppo protettivo del gruppo amminico primario da un composto (XIV), utilizzando specifici metodi a seconda del gruppo protettivo presente, metodi ben noti. Ad esempio, quando R’ à ̈ idrogeno ed il gruppo R à ̈ metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile, benzilossicarbonile vengono preferibilmente impiegate condizioni di idrolisi in ambiente acido, quali ad esempio il trattamento del composto (XIV) con un acido inorganico quale ad esempio acido cloridrico o bromidrico o, nel caso del terz-butossicarbonile, il trattamento con un acido organico quale ad esempio l’acido trifluoroacetico. Il gruppo benzilossicarbonile può anche essere rimosso in condizioni di idrogenolisi, mediante idrogenazione catalitica o idrogenazione per trasferimento di idrogeno. La rimozione del gruppo benzilossicarbonile viene preferenzialmente effettuata in condizioni acide con acido bromidrico in acido acetico, operando ad una temperatura compresa tra circa 20°C e circa 50°C, preferibilmente a circa 30°C.
Il composto (I) può opzionalmente essere convertito in un suo sale accettabile per uso farmaceutico attraverso metodi convenzionali.
Un ulteriore aspetto dell’invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione del composto 6-(7-((l-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-N-metil-1–naftammide di formula (I) o di un suo sale accettabile per uso farmaceutico, comprendente i seguenti passaggi: i) reazione tra un composto di formula (VI):
R'
N
R OH
(VI)
in cui R ed R’ presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un gruppo amminico primario protetto, con un composto di formula (XVI):
X
O
H O N (XVI)
in cui X Ã ̈ scelto tra Cl, Br o I nelle condizioni della reazione di Mitsunobu, a dare un composto di formula (XII):
X
O
O N
N R'
R (XII)
in cui X, R ed R’ sono come sopra definiti, seguita da
ii) trasformazione del composto di formula (XII) in composto di formula (I) attraverso metodi noti.
La reazione di Mitsunobu tra un composto (VI) ed un composto (XVI) può essere condotta nelle condizioni sopra descritte per la reazione tra un composto (VI) ed il 4-idrossi-3-metossiacetofenone (VII). Preferibilmente viene impiegato un composto (XVI) in cui X à ̈ Cl o Br.
I composti (XVI) possono essere preparati con metodi noti. Ad esempio, il composto (XVI) in cui X à ̈ Cl può essere preparato secondo quanto descritto in J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Il composto (XVI) in cui X à ̈ Cl à ̈ anche commercialmente disponibile.
I composti (VIII), (IX), (X), (XI) e (XII) sono nuovi e costituiscono un ulteriore aspetto dell’invenzione.
Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ l’uso dei composti di formula (VIII), (IX), (X), (XI) o (XII) in un procedimento per la preparazione de prodotto (I) o dei suoi sali accettabili per uso farmaceutico.
L’invenzione viene ora illustrata attraverso i seguenti esempi.
Esempi
Negli esempi vengono utilizzate le abbreviazioni di seguito riportate. Tutte le altre abbreviazioni sono rappresentazioni convenzionali di formule chimiche.
ACN: acetonitrile, AcOH: acido acetico, Ac2O: anidride acetica, DEAD: dietil azodicarbossilato, DIAD: diisopropil azodicarbossilato, DIPEA: diisopropiletilammina, DCM: diclorometano, DMF: N,N-dimetilformammide, DMAP: 4-dimetilamminopiridina, EtOAc: acetato di etile, EtOH: etanolo, MeOH: metanolo, THF: tetraidrofurano, TEA: trietilammina, TFA: acido trifluoroacetico.
Gli spettri 1H NMR sono stati registrati nel solvente indicato impiegando uno spettrometro Bruker AVIII500 (Software: TOPSPIN VERSION 2.1; Probe: 5 mm PABBO BB-1H/D Z-GRD) o uno spettrometro Varian Mercuryplus300 (Software: Vnmr6.1C; Probe: ID_PFG), operanti, rispettivamente, a 500MHz ed a 300 MHz. Sono state utilizzate le seguenti abbreviazioni: s, singoletto; d, doppietto; m, multipletto.
Gli spettri di LC-MS sono stati registrati nelle seguenti condizioni: Strumento: Agilent 1200&6110MS, ELSD Varian 380-LC.
Colonna: Waters Sunfire C-18 50 mm x 4,6 mm, 3,5 µm, termostatata a 40°C.
Fase mobile A: 0,05% TFA in acqua.
Fase mobile B: 0,05%TFA in ACN.
Gradiente:
Tempo (min) 0,1 1,70 2,60 2,70
% B 1 99 99 1
Flusso: 3,0 mL/min.
Detector: UV @ 214 nm/bw 4 nm
UV @ 254 nm/bw 4 nm
MS ELSD
Iniezione: 1 µl.
Tempo di analisi: 2,7 min.
Esempio 1: Preparazione dell’ 1-[(4-acetil-2-metossifenossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano
O
O O
H
N
O O
In un reattore da 10 L munito di agitatore meccanico sono stati introdotti trifenilfosfina (340,0 g, 1,296 mol) e THF (2 L) e la sospensione à ̈ stata raffreddata con un bagno di ghiaccio. Alla sospensione mantenuta sotto agitazione à ̈ stata quindi aggiunta lentamente nel tempo di 30 minuti DIAD (264 g, 1,296 mol). Dopo agitazione per 30 min a 0°C nella sospensione mantenuta sotto agitazione à ̈ stata gocciolata una soluzione di 4-idrossi-3-metossiacetofenone (180 g, 1,08 mol) e DIPEA (210 g, 1,62 mol) in THF (1500 mL). Dopo aver lasciato la sospensione sotto agitazione per 45 min a 0°C, in essa à ̈ stata gocciolata una soluzione di 1-benzilossicarbonilammino 1-idrossimetilciclopropano (China Gateway) (240 g, 1,08 mol) in THF (1500 mL). Dopo 1h, l’analisi LC-MS di un prelievo della miscela di reazione ha mostrato la completa scomparsa dell’1-benzilossicarbonilammino-1-idrossimetilciclopropano. La miscela di reazione à ̈ stata evaporata ed il prodotto grezzo à ̈ stato ricristallizzato con EtOH 95% (4000 mL) per dare 1-[(4-acetil-2-metossifenossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano (214 g, resa: 53,5%) sotto forma di solido bianco.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): Î ́:7,41-7,45 (m, 2 H), 7,.26(s, 5 H), 6,77 (d, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 4,04 (s,2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,49 (s, 3H), 0,92 (m, 4 H).
LC-MS: M+H<+>: 370,4
Vengono similmente preparati:
1-[(4-Acetil-2-metossifenossi)metil]-N-etossicarbonil-1-amminociclopropano;
1-[(4-Acetil-2-metossifenossi)metil]-N-terz-butossicarbonil-1-amminociclopropano.
Esempio 2: Preparazione dell’1-[(4-acetil-2-metossi-5-nitrofenossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano
O
O O
H
N
OO<NO>2
Ad una soluzione di HNO3(65%, 3 mL) in Ac2O (2 mL) a 0°C à ̈ stata aggiunta lentamente una sospensione del composto dell’Esempio 1 (1,1 g, 2,9 mmol) in Ac2O (3 mL). Dopo agitazione a 0°C per 2 h, la miscela di reazione à ̈ stata versata in 50 mL di acqua e ghiaccio ed il precipitato à ̈ stato recuperato mediante filtrazione. Il solido giallo ottenuto à ̈ stato ricristallizzato con EtOH 95% (5 mL) per dare 1-[(4-acetil-2-metossi-5-nitrofenossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano (0,69 g, resa 56%) sotto forma di solido giallo.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3: Î ́:7,52 (s, 1 H), 7,26 (s, 5 H), 6,67 (s, 1 H), 5,36 (s, 1H), 5,02 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 0,94 (m, 4 H).
LC-MS: M+H<+>: 414,41
Vengono similmente preparati:
1-[(4-Acetil-2-metossi-5-nitrofenossi)metil]-N-etossicarbonil)-1-amminociclopropano;
1-[(4-Acetil-2-metossi-5-nitrofenossi)metil]-N-(terz-butossicarbonil)-1-amminociclopropano.
Esempio 3: Preparazione dell’1-[(4-(3-dimetilaminopropenoil)-2-metossi-5-nitrofenossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano
O
O O
HN
N
OO<NO>2
Una miscela del composto ottenuto nell’Esempio 2 (1,7 g, 4,1 mmol) e N,N-dimetilformammide dimetilacetale (0,9 g, 8,2 mmol) in DMF (6 mL) à ̈ stata agitata a 100°C per 2 h. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente la miscela di reazione à ̈ stata diluita con acqua (30 mL) ed estratta con EtOAc (3 × 50 mL). La fase organica riunita à ̈ stata lavata con salamoia (2 × 50 mL), seccata ed evaporata per dare l’1-[(4-(3-dimetilaminopropenoil)-2-metossi-5-nitrofenossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano (1,9 g, resa 95%) sotto forma di solido giallo.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3: Î ́:7,50 (s, 1 H), 7,27 (s, 5 H), 6,75 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 5,11 (br, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,78-3,00 (m, 6 H), 0,94 (m, 4 H)
LC-MS: M+H<+>: 470,49
Vengono similmente preparati:
1-[(4-(3-Dimetilaminopropenoil)-2-metossi-5-nitrofenossi)metil]-N-etossicarbonil-1-amminociclopropano;
1-[(4-(3-Dimetilaminopropenoil)-2-metossi-5-nitrofenossi)metil]-N-terz-butossicarbonil-1-amminociclopropano.
Esempio 4: Preparazione dell’1-[(4-idrossi-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano
OH
O O
H
N
OO N
Una miscela del composto ottenuto nell’Esempio 3 (1,5 g, 3,2 mmol) e polvere di ferro (1,8 g, 32 mmol) in AcOH (15 mL) à ̈ stata agitata a 80°C per 2 h. La miscela di reazione à ̈ stata raffreddata a temperatura ambiente, diluita con EtOAc (150 mL), filtrata e lavata con 50 mL di EtOAc. Le acque di filtrazione sono state riunite, lavate con acqua (2 x 100 mL) e con una soluzione satura di NaHCO3(2 x 100 mL), seccate ed evaporate per dare l’1-[(4-idrossi-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1amminociclopropano (1,2 g, resa 95%) come solido giallo.
<1>H-NMR (300 MHz, MeOD): Î ́:7.75 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.15 (m, 5 H), 6.80 (br, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 4.97 (s,2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 0.87 (m, 4 H).
LC-MS: M+H<+>: 395,2
Vengono similmente preparati:
1-[(4-Idrossi-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-etossicarbonil-1-amminociclopropano;
1-[(4-Idrossi-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-terz-butossicarbonil-1-amminociclopropano.
Esempio 5: Preparazione dell’1-[(4-cloro-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano
Cl
O O
H
N
OO N
a) Per clorurazione del composto ottenuto nell’Esempio 4
In un pallone da 50 ml equipaggiato con agitatore magnetico, termometro, condensatore e mantenuto in atmosfera di azoto, si caricano a 20°/25°C 3,90 g (9,89 mmol) del composto ottenuto nell’esempio 4 e 25 ml di POCl3. Inizialmente si ottiene una sospensione che dopo qualche minuto in agitazione, diviene soluzione. Si scalda la soluzione a 85°C interni e dopo 30 minuti la reazione viene monitorata mediante TLC evidenziando la scomparsa del prodotto di partenza. La soluzione viene raffreddata e gocciolata, in circa 30 minuti mantenendo la temperatura al di sotto di 10°C, in una miscela, raffreddata a 0°C, costituita da 250 ml di DCM e 250 ml di acqua. Dopo fine aggiunta, si mantiene in agitazione a 0°-10°C per 30 minuti. Si separano le fasi e si lava la fase acquosa con 150 ml di DCM; si separano le fasi e si riuniscono le fasi organiche. Alla fase organica riunita si aggiungono 150 ml di acqua, si agita a 20°/25°C per 15 minuti e si corregge il pH a 7-8 con soluzione satura di sodio bicarbonato. Si separano le fasi e si lava la fase organica con 150 ml di acqua; si separano le fasi, si anidrifica la fase organica con sodio solfato, si filtra ed il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto vuoto; dopo strippaggio con etere etilico, si ottengono 3,8 g di solido marroncino. Si riprende il residuo solido con 20 ml di terz-butil metil etere, si mantiene in agitazione a 20°/25°C per un’ora; si filtra e si lava con terz-butil metil etere e dopo essiccamento si ottiene il 1-[(4-cloro-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano (3,4 g; resa: 87%) avente un titolo (<1>H-NMR) del 95%.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) Î ́ ppm: 8,61 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,29 (m, 5 H), 4,99 (s,2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 0,87 (m, 4 H).
b) Per reazione di Mitsunobu tra 4-cloro-7-idrossi-6-metossichinolina e 1-benzilossicarbonilammino-1-idrossimetilciclopropano
A 20 ml di DCM sono stati aggiunti 4-cloro-7-idrossi-6-metossichinolina (300 mg, 1,43 mmol; ottenuto da China Gateway), 1-benzilossicarbonilammino-1-idrossimetilciclopropano (412 mg,1,87 mmol, 1,3 eq; ottenuto da China Gateway) e trifenilfosfina (490 mg, 1,87 mmol, 1,3 eq). Nella soluzione à ̈ stata gocciolata una soluzione di DEAD (378 mg, 1,87 mmol, 1,3 eq) in 3 ml di DCM, mantenendo la temperatura a 0°C per 2 ore. La miscela à ̈ stata poi lasciata a 10°C per 20 ore, quindi à ̈ stata filtrata per recuperare della 4-cloro-7-idrossi-6-metossichinolina non reagita. Il filtrato à ̈ stato evaporato sotto vuoto ed al residuo ottenuto sono stati aggiunti 20 ml di 95% EtOH lasciando poi sotto agitazione per 30 min. Il solido à ̈ stato raccolto per filtrazione, lavato con 5 ml di 95% EtOH ed essiccato sotto vuoto per dare 1-[(4-cloro-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano (273 mg; resa 46%).
LC-MS: M+H<+>: 413,1
Vengono similmente preparati:
1-[(4-Cloro-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-etossicarbonil-1-amminociclopropano;
1-[(4-Cloro-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-terz-butossicarbonil-1-amminociclopropano.
Esempio 6: Preparazione del benzil l-[(6-metossi-4-(5-(metilcarbammoil)naftalen-2-ilossi)chinolin-7-ilossi)metil)]ciclopropil carbammato (II)
O
H N
O
O O O
H N
O N
Ad una soluzione costituita da 0,51 g (2,53 mmol) di 6-idrossi-N-metil-1-naftammide della Preparazione 2, 7 ml di 2,6-lutidina e 0,3 g (2,42 mmol) di DMAP, mantenuta a 20°/25°C ed in atmosfera di azoto, viene aggiunto il prodotto ottenuto nell’esempio 5 (1,0 g, titolo NMR 95%, 2,30 mmol). Si scalda la sospensione a 140°C interni per 6 ore; si raffredda a 20°/25°C e si aggiungono 80 ml di acqua e si mantiene in agitazione a 20°/25°C per 1 ora; si filtra la sospensione e si lava con acqua. Si ottengono 0,88 g (resa: 66%) di benzil l-[(6-metossi-4-(5-(metilcarbammoil)naftalen-2-ilossi)chinolin-7-ilossi)metil)]ciclopropil carbammato (II).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) Î ́ ppm: Î ́: 8,56 (d, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,59 (m, 4 H), 7,41 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,30 (m, 5 H), 6,56 (d, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 0,87 (m, 4 H).
LC-MS: M+H<+>: 578,3
Vengono similmente preparati:
Etil l-[(6-metossi-4-(5-(metilcarbammoil)naftalen-2-ilossi)chinolin-7-ilossi)metil)]ciclopropil carbammato;
terz-Butil l-[(6-metossi-4-(5-(metilcarbammoil)naftalen-2-ilossi)-chinolin-7-ilossi)metil)] ciclopropil carbammato.
Esempio 7: Preparazione della 6-(7-((l-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-N-metil-1-naftammide (I)
O H N
O
O
H2N
O N
Una miscela del composto dell’Esempio 6 (0,24 g, 0,42 mmol) in 2 mL di una soluzione di HBr al 40% in acido acetico à ̈ stata agitata a 30°C per 3h. Sono stati quindi aggiunti 10 mL di acqua e la miscela di reazione à ̈ stata estratta con EtOAc (2 x 10 mL). Le fasi organiche sono state eliminate. Nella soluzione acquosa à ̈ stata gocciolata una soluzione di NaOH al 50% fino a raggiungere pH 10. La miscela à ̈ stata estratta con DCM (3 x 20 mL) e le fasi organiche riunite sono state seccate ed evaporate per dare un grezzo contenente la 6-(7-((l-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-N-metil-1-naftammide (I) con purezza superiore al >94% all’analisi LC-MS. Questo grezzo à ̈ stato ulteriormente purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con DCM/MeOH 10:1), fornendo la 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-N-metil-1-naftammide (I) avente purezza superiore al 98% all’analisi LC-MS (140 mg, resa 76%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) Î ́ ppm: 8,47 (d, 2 H), 7,87 (d, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,51 (m, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 3,12 (d, 3 H), 2,09 (m, 2 H), 0,80 (m, 4 H).
LC-MS: M+H<+>: 444,0

Claims (20)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione del composto 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-N-metil-1-naftammide di formula (I): O H N O O H2N O N (I) o di un suo sale accettabile per uso farmaceutico, comprendente i seguenti passaggi: a) Reazione di un 1-ammino-1-idrossimetilciclopropano protetto al gruppo amminico di formula (VI): R' N R OH (VI) in cui R ed R’ presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un gruppo amminico primario protetto, con il 4-idrossi-3-metossiacetofenone di formula (VII): O O H O (VII) nelle condizioni della reazione di Mitsunobu, a dare un composto di formula (VIII): O O N R' R (VIII) in cui R ed R’ sono come sopra definiti; b) Nitrazione di un composto di formula (VIII) a dare un composto di formula (IX): O O O NO2 N R' R (IX) in cui R ed R’ sono come sopra definiti; c) Reazione di un composto di formula (IX) con un composto di formula (XV): HC(OR1)2N(Me)2(XV) in cui R1 à ̈ un C1-C6alchile lineare o ramificato o un C3-C6-cicloalchile, a dare un composto di formula (X): O O N O NO2 RN <R'>(X) in cui R ed R’ sono come sopra definiti e il tratto indica che il doppio legame del gruppo beta-enamminochetonico può essere in configurazione cis o trans; d) Riduzione del gruppo nitro di un composto di formula (X) e concomitante ciclizzazione a dare un composto di formula (XI) che può essere in equilibrio con la sua forma tautomerica (XIa): OH O O O O N O N N R' N R' H R (XI) R (XIa) in cui R ed R’ sono come sopra definiti; e) Conversione di un composto di formula (XI) o (XIa) in un composto di formula (XII): X O O N N R' R (XII) in cui X à ̈ scelto tra Cl, Br o I ed R ed R’ sono come sopra definiti; f) Reazione di un composto di formula (XII) con la 6-idrossi-N-metil-1-naftammide di formula (XIII): H O N H O (XIII) a dare un composto di formula (XIV): H O N O O O N N <R'>R (XIV) in cui R ed R’ sono come sopra definiti; g) Deprotezione del gruppo amminico primario protetto da un composto di formula (XIV) per dare il composto di formula (I). h) Opzionale conversione del composto (I) in un suo sale accettabile per uso farmaceutico attraverso metodi noti.
  2. 2. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui R’ à ̈ idrogeno ed R à ̈ scelto nel gruppo di benzile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti nel gruppo di alogeno, ciano, trifluorometile; C1-C3acile, C7-C11aroile, C1-C3alchilsolfonile, C6-C10arilsolfonile, C1-C4alcossicarbonile, benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti nel gruppo di alogeno, ciano, trifluorometile.
  3. 3. Il procedimento delle rivendicazione 2 in cui R Ã ̈ scelto nel gruppo di benzile, acetile, benzoile, trifluorometansolfonile, benzensolfonile, p-toluensolfonile, metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile, allilossicarbonile, benzilossicarbonile.
  4. 4. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui R’ à ̈ un tri (C1-C3alchil)silile ed R à ̈ un C1-C4alcossicarbonile o un benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti nel gruppo di alogeno, ciano, trifluorometile.
  5. 5. Il procedimento della rivendicazione 4 in cui R’ à ̈ trimetilsilile ed R à ̈ terz-butossicarbonile.
  6. 6. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui R ed R’ assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un gruppo ftalimmido.
  7. 7. Un composto di formula (VIII): O O N R' R (VIII) in cui R’ à ̈ idrogeno ed R à ̈ scelto tra benzile, acetile, benzoile, trifluorometansolfonile, benzensolfonile, p-toluensolfonile, metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile, allilossicarbonile e benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti tra alogeno, ciano e trifluorometile; oppure R’ à ̈ trimetilsilile ed R à ̈ terz-butossicarbonile; oppure R ed R’ presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un gruppo ftalimmido.
  8. 8. Un composto di formula (IX): O O O NO2 N R' R (IX) in cui R’ à ̈ idrogeno ed R à ̈ scelto tra benzile, acetile, benzoile, trifluorometansolfonile, benzensolfonile, p-toluensolfonile, metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile, allilossicarbonile e benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti tra alogeno, ciano e trifluorometile; oppure R’ à ̈ trimetilsilile ed R à ̈ terz-butossicarbonile; oppure R ed R’ presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un gruppo ftalimmido.
  9. 9. Un composto di formula (X): O N O NO2 RN <R'>(X) in cui R’ à ̈ idrogeno ed R à ̈ scelto tra benzile, acetile, benzoile, trifluorometansolfonile, benzensolfonile, p-toluensolfonile, metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile, allilossicarbonile e benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti tra alogeno, ciano e trifluorometile; oppure R’ à ̈ trimetilsilile ed R à ̈ terz-butossicarbonile; oppure R ed R’ presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un gruppo ftalimmido; ed in cui il tratto indica che il doppio legame del gruppo beta-enamminochetonico può essere in configurazione cis o trans.
  10. 10. Un composto di formula (XI) o (XIa): OH O O O O N O N N R' N R' H R (XI) R (XIa) in cui R’ à ̈ idrogeno ed R à ̈ scelto tra benzile, acetile, benzoile, trifluorometansolfonile, benzensolfonile, p-toluensolfonile, metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile, allilossicarbonile e benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti tra alogeno, ciano e trifluorometile; oppure R’ à ̈ trimetilsilile ed R à ̈ terz-butossicarbonile; oppure R ed R’ presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un gruppo ftalimmido.
  11. 11. Un composto di formula (XII): X O O N N R' R (XII) in cui R’ à ̈ idrogeno ed R à ̈ scelto tra benzile, acetile, benzoile, trifluorometansolfonile, benzensolfonile, p-toluensolfonile, metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile, allilossicarbonile e benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti tra alogeno, ciano e trifluorometile; oppure R’ à ̈ trimetilsilile ed R à ̈ terz-butossicarbonile; oppure R ed R’ presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un gruppo ftalimmido.
  12. 12. Un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 7-11 scelto tra: 1-[(4-Acetil-2-metossifenossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano; 1-[(4-Acetil-2-metossi-5-nitrofenossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano; 1-[(4-(3-Dimetilaminopropenoil)-2-metossi-5-nitrofenossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano; 1-[(4-Idrossi-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano; 1-[(4-Cloro-6-metossichinolin-7-ilossi)metil]-N-benzilossicarbonil-1-amminociclopropano.
  13. 13. Uso di un composto secondo le rivendicazioni 7-12 come intermedio nella sintesi della 6-(7-((l -amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-N metil-1-naftammide (I) o di un suo sale accettabile per uso farmaceutico.
  14. 14. Procedimento per la preparazione del composto 6-(7-((lamminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-N-metil-1-naftammide di formula (I): O H N O O H2N O N (I) o di un suo sale accettabile per uso farmaceutico, comprendente la reazione tra un composto di formula (VI): R' N R OH (VI) in cui R ed R’ presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un gruppo amminico primario protetto, con un composto di formula (XVI): X O H O N (XVI) in cui X à ̈ scelto tra Cl, Br o I nelle condizioni della reazione di Mitsunobu, a dare un composto di formula (XII): X O O N N R' R (XII) in cui X, R ed R’ sono come sopra definiti.
  15. 15. Il procedimento della rivendicazione 14 in cui nel composto di formula (VI) R’ à ̈ idrogeno ed R à ̈ scelto nel gruppo di benzile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti nel gruppo di alogeno, ciano, trifluorometile; C1-C3acile, C7-C11aroile, C1-C3alchilsolfonile, C6-C10arilsolfonile, C1-C4alcossicarbonile, benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti nel gruppo di alogeno, ciano, trifluorometile.
  16. 16. Il procedimento delle rivendicazione 15 in cui R Ã ̈ scelto nel gruppo di benzile, acetile, benzoile, trifluorometansolfonile, benzensolfonile, p-toluensolfonile, metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile, allilossicarbonile, benzilossicarbonile.
  17. 17. Il procedimento della rivendicazione 14 in cui nel composto di formula (VI) R’ à ̈ un tri (C1-C3alchil)silile ed R à ̈ un C1-C4alcossicarbonile o un benzilossicarbonile opzionalmente sostituito sull’anello aromatico da fino a tre sostituenti scelti nel gruppo di alogeno, ciano, trifluorometile.
  18. 18. Il procedimento della rivendicazione 17 in cui R Ã ̈ terz-butossicarbonile.
  19. 19. Il procedimento della rivendicazione 14 in cui nel composto di formula (VI) R ed R’ assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un gruppo ftalimmido.
  20. 20. Il procedimento della rivendicazione 14 in cui nel composto di formula (XVI) X Ã ̈ cloro. Milano, 16 marzo 2009
ITMI2009A000397A 2009-03-16 2009-03-16 Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi IT1393351B1 (it)

Priority Applications (31)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2009A000397A IT1393351B1 (it) 2009-03-16 2009-03-16 Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
US13/256,722 US8642767B2 (en) 2009-03-16 2010-03-11 Process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
PT10712320T PT2408739E (pt) 2009-03-16 2010-03-11 Um processo para a preparação de 6-(7-((1-aminociclopropil) metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-n-metil-1-naftamida e seus intermediários sintéticos
PCT/EP2010/001519 WO2010105761A1 (en) 2009-03-16 2010-03-11 A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
CN201080011948.7A CN102356063B (zh) 2009-03-16 2010-03-11 制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其合成中间体
HUE13172499A HUE029528T2 (en) 2009-03-16 2010-03-11 Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates
JP2012500115A JP5817079B2 (ja) 2009-03-16 2010-03-11 ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩を調製するための方法
PL10712320T PL2408739T3 (pl) 2009-03-16 2010-03-11 Sposób wytwarzania 6-(7-((1-aminocyklopropylo)metoksy)-6-metoksychinolin-4-yloksy)-n-metylo-1-naftamidu oraz jego syntetycznych produktów pośrednich
CN201610565855.8A CN106187882A (zh) 2009-03-16 2010-03-11 制备化合物的方法及其合成中间体
ES13172499.9T ES2585221T3 (es) 2009-03-16 2010-03-11 Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-n-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma
PL13172499T PL2641897T3 (pl) 2009-03-16 2010-03-11 Sposób wytwarzania 6-(7-((1-aminocyklopropylo)metoksy)-6-metoksy-chinolin-4-yloksy)-n-metylo-1-naftamidu oraz jego syntetycznych produktów pośrednich
ES10712320T ES2431618T3 (es) 2009-03-16 2010-03-11 Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma
DK13172499.9T DK2641897T3 (en) 2009-03-16 2010-03-11 A process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxy-quinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
PT131724999T PT2641897T (pt) 2009-03-16 2010-03-11 Um processo para a preparação de 6-(7-((1-aminociclopropil) metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-n-metil-1-naftamida e seus intermediários de síntese
CN201410380387.8A CN104193676B (zh) 2009-03-16 2010-03-11 制备化合物的方法及其合成中间体
DK10712320.0T DK2408739T3 (da) 2009-03-16 2010-03-11 Fremgangsmåde til fremstilling af 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamid og syntetiske mellemprodukter deraf
EP10712320.0A EP2408739B1 (en) 2009-03-16 2010-03-11 A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
EP16171791.3A EP3103792A1 (en) 2009-03-16 2010-03-11 Intermediates for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide
SI201030383T SI2408739T1 (sl) 2009-03-16 2010-03-11 Postopek priprave 6-(7-((1-aminociklopropil)metoksi)-6-metoksikinolin- 4-iloksi)-n-metil-1-naftamida in njegovih sintetiäśnih intermediatov
EP13172499.9A EP2641897B1 (en) 2009-03-16 2010-03-11 A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
SI201031256A SI2641897T1 (sl) 2009-03-16 2010-03-11 Postopek priprave 6-(7-((1-aminociklopropil)metoksi)-6-metoksikinolin-4-iloksi)-n-metil- 1-naftamida in njegovih sintetičnih intermediatov
HK12107948.4A HK1167136A1 (en) 2009-03-16 2012-08-14 A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6- methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof 6-(7-((1-))-6--4-)-n--1-
HRP20130978AT HRP20130978T1 (hr) 2009-03-16 2013-10-16 Postupak priprave 6-(7-((1-aminociklopropil)metoksi)-6-metoksikinolin-4-iloksi)-n-metil-1-naftamid i odgovarajućih sintetičkih međuprodukata
CY20131100907T CY1114503T1 (el) 2009-03-16 2013-10-16 Μια μεθοδος για την παρασκευη 6-(7-((1-αμινοκυκλοπροπυλο)μεθοξυ)-6-μεθοξυκινολιν-4-υλοξυ)-ν-μεθυλο-1-ναφθαμιδιου και συνθετικες ενδιαμεσες ενωσεις αυτης
US14/138,302 US9012645B2 (en) 2009-03-16 2013-12-23 Process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
US14/661,105 US9340508B2 (en) 2009-03-16 2015-03-18 Process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
JP2015104974A JP6061158B2 (ja) 2009-03-16 2015-05-22 ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
HK15105438.2A HK1205105A1 (en) 2009-03-16 2015-06-08 A process for the preparation of the compound and synthetic intermediates thereof
CY20161100749T CY1117871T1 (el) 2009-03-16 2016-07-29 Μια μεθοδος για την παρασκευη 6-(7-((1-αμινοκυκλοπροπυλ)μεθοξυ)-6-μεθοξυκινολιν-4-υλοξυ)-ν-μεθυλ-1-ναφθαμιδιου και συνθετικων ενδιαμεσων ενωσεων αυτου
HRP20161163TT HRP20161163T1 (hr) 2009-03-16 2016-09-12 Postupak priprave 6-(7-((1-aminociklopropil)metoksi)-6-metoksikinolin-4-iloksi)-n-metil-1-naftamida i njegovih sintetičkih međuprodukata
SM201600356T SMT201600356B (it) 2009-03-16 2016-10-06 Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1- amminociclopropil))metossi)-6- metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1- naftammide e suoi intermedi di sintesi

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2009A000397A IT1393351B1 (it) 2009-03-16 2009-03-16 Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI20090397A1 true ITMI20090397A1 (it) 2010-09-17
IT1393351B1 IT1393351B1 (it) 2012-04-20

Family

ID=41210541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ITMI2009A000397A IT1393351B1 (it) 2009-03-16 2009-03-16 Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8642767B2 (it)
EP (3) EP2408739B1 (it)
JP (2) JP5817079B2 (it)
CN (3) CN102356063B (it)
CY (2) CY1114503T1 (it)
DK (2) DK2641897T3 (it)
ES (2) ES2431618T3 (it)
HK (2) HK1167136A1 (it)
HR (2) HRP20130978T1 (it)
HU (1) HUE029528T2 (it)
IT (1) IT1393351B1 (it)
PL (2) PL2641897T3 (it)
PT (2) PT2641897T (it)
SI (2) SI2641897T1 (it)
SM (1) SMT201600356B (it)
WO (1) WO2010105761A1 (it)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1393351B1 (it) 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
EA201591205A1 (ru) * 2013-01-18 2015-12-30 Адвенчен Фармасьютикалс, Ллс Способ получения противоопухолевого агента 6-(7-((1-аминоциклопропил)-метокси)-6-метоксихинолин-4-илокси)-n-метил-1-нафтамида и его кристаллической структуры
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CA2954999C (en) 2014-07-14 2020-01-07 Advenchen Pharmaceuticals, Nanjing Ltd. Fused quinoline compounds as pi3k, mtor inhibitors
EP3231797B1 (en) 2014-12-09 2020-02-26 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
AU2016293841B2 (en) 2015-07-11 2020-10-08 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Fused quinoline compunds as pi3k/mTor inhibitors
CA3000988A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
CN107296811B (zh) 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
CN109748902B (zh) * 2017-11-02 2020-11-06 杭州科巢生物科技有限公司 一种盐酸安罗替尼的制备方法
AU2019227391B2 (en) 2018-03-02 2024-06-13 Advenchen Laboratories Nanjing Ltd. Crystal of compound as c-Met kinase inhibitor and preparation method therefor and use thereof
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
CN110483392A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 上海海和药物研究开发有限公司 合成n-保护的喹啉-7-基氧基甲基环丙基胺衍生物的方法及合成中间体
CN110483393A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 上海海和药物研究开发有限公司 德立替尼的晶型
CN116444489A (zh) * 2018-12-29 2023-07-18 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN115160221B (zh) * 2022-07-26 2024-10-18 恩祺生物科技(上海)有限公司 德立替尼晶型化合物和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008112408A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU716689B2 (en) * 1996-12-23 2000-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-aryl-2-(1-substituted-4-piperidinyl)-1(1-DI)oxo-3H-benzo {D}-isothiazole derivatives, their preparation and their use as modulators of neurotransmitter function
MXPA01008182A (es) * 1999-02-10 2003-08-20 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de angiotensina.
AU2003257666A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha COMPOUND HAVING TGFss INHIBITORY ACTIVITY AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
EP1699780A1 (en) * 2003-12-23 2006-09-13 Pfizer, Inc. Novel quinoline derivatives
IT1393351B1 (it) 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008112408A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TOIS J ET AL: "Novel and convenient synthesis of 4(1H)quinolones", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, vol. 46, no. 5, 31 January 2005 (2005-01-31), pages 735 - 737, XP004705840, ISSN: 0040-4039 *
WEILIN SUN ET AL: "Biososteric Replacement in the Design and Synthesis of Ligands for Nicotinic Acetylcholine Receptors", MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH, BIRKHÄUSER-VERLAG, BO, vol. 14, no. 5, 1 July 2005 (2005-07-01), pages 241 - 259, XP019428169, ISSN: 1554-8120 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106187882A (zh) 2016-12-07
US9340508B2 (en) 2016-05-17
DK2408739T3 (da) 2013-11-04
CY1114503T1 (el) 2016-10-05
JP5817079B2 (ja) 2015-11-18
SI2408739T1 (sl) 2013-11-29
EP3103792A1 (en) 2016-12-14
US20140114075A1 (en) 2014-04-24
WO2010105761A1 (en) 2010-09-23
HK1205105A1 (en) 2015-12-11
HUE029528T2 (en) 2017-03-28
EP2641897B1 (en) 2016-07-13
EP2408739A1 (en) 2012-01-25
US20120010415A1 (en) 2012-01-12
HK1167136A1 (en) 2012-11-23
CN104193676B (zh) 2016-08-17
IT1393351B1 (it) 2012-04-20
CN104193676A8 (zh) 2016-08-17
DK2641897T3 (en) 2016-10-03
PT2408739E (pt) 2013-10-21
PL2408739T3 (pl) 2014-01-31
CY1117871T1 (el) 2017-05-17
CN102356063A (zh) 2012-02-15
HRP20130978T1 (hr) 2013-11-22
JP2015180665A (ja) 2015-10-15
EP2408739B1 (en) 2013-08-14
EP2641897A3 (en) 2013-11-20
US8642767B2 (en) 2014-02-04
HRP20161163T1 (hr) 2016-11-04
JP6061158B2 (ja) 2017-01-18
CN102356063B (zh) 2014-09-24
PL2641897T3 (pl) 2017-01-31
PT2641897T (pt) 2016-08-04
ES2585221T3 (es) 2016-10-04
US9012645B2 (en) 2015-04-21
JP2012520332A (ja) 2012-09-06
SMT201600356B (it) 2016-11-10
EP2641897A2 (en) 2013-09-25
SI2641897T1 (sl) 2016-10-28
CN104193676A (zh) 2014-12-10
US20150191429A1 (en) 2015-07-09
ES2431618T3 (es) 2013-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI20090397A1 (it) Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
KR101466245B1 (ko) 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물
CN106905314A (zh) 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法
KR20170036677A (ko) 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
JP2016506917A (ja) 抗腫瘍剤６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミドおよびその結晶を調製するプロセス
CN104030981A (zh) Ivacaftor的制备方法及其中间体
IE840443L (en) Quinolonecarboxylic acids
EP3498695B1 (en) Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
JPH0479349B2 (it)
EP2305649A1 (en) Method for producing 6-aryloxyquinoline derivative and intermediate thereof
KR100720220B1 (ko) 치환 아닐린 화합물의 제조방법
CN111233866B (zh) 托法替尼或其盐的制备方法
KR20180116371A (ko) 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법
WO2021242806A1 (en) Intermediates and methods for preparing a glp-1 receptor agonist
US10611745B2 (en) Process for preparing 5-phenoxy-1(3)isobenzofuranone
HRP20020471A2 (en) Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
EP3956296A1 (en) Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives
CA2858778A1 (en) Process for the preparation of 2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives
US7145014B2 (en) Process for the preparation of quinoline derivatives
EP1698611A1 (en) Process for producing phenylacetic acid derivative
KR20240038024A (ko) B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 억제제의 제조 방법
JP6169721B2 (ja) パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法
CN111410650A (zh) 制备磺胺类药物的方法
WO2009002955A1 (en) Process for the preparation of (2r)-2-[4-(7-bromo-2-quinolyloxy)phenoxy]propanoic acid