CN110483392A - 合成n-保护的喹啉-7-基氧基甲基环丙基胺衍生物的方法及合成中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成N‑保护的喹啉‑7‑基氧基甲基环丙基胺衍生物的方法及合成中间体，尤其涉及合成N‑保护基‑(1‑(((4‑氯‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基)氧基)甲基)环丙基)胺衍生物的制备方法及其合成中间体。
Description
技术领域
本发明涉及合成N-保护的喹啉-7-基氧基甲基环丙基胺衍生物的方法及合成中间体，尤其涉及合成N-保护基-(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)胺衍生物的制备方法及其合成中间体。
背景技术
式1化合物，6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)或其可药用盐(诸如盐酸盐)已经被开发作为抗肿瘤剂，该化合物也被称为E3810和德立替尼(lucitanib)(参见Journal of Cellular and MolecularMedicine,第16卷，第10期，2012年12月，第2321-2330页和Cancer Res,2011年2月15日，第71卷，第4期，1396-1405)。
WO2008112408公开了作为血管发生抑制剂的6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺及其规模很小的制备方法。
WO2010105761公开了一种制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的新方法，其中，式2的N-保护基-(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)胺为该方法中的关键中间体:
其中，P为常见的氨基保护基，如烯丙氧羰基(Alloc)、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄氧羰基(PMZ)或对硝基苄氧羰基(PNZ)等。由式2化合物制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，反应条件温和，后处理简便且收率较高，为60％左右。
关于式2化合物，WO2010105761中公开了两种以式3的N-保护基-(1-氨基环丙基)甲醇为起始原料的制备方法:
其中，P为常见的氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz、PMZ或PNZ等，包括:
方法a:
方法b:
其中，在方法a中，由式3化合物制备式2化合物共5步反应，路线较长，且总收率仅为23％左右。
在方法b中，由式3化合物制备式2化合物虽然仅有一步反应，但该步反应为光延反应，操作繁琐且转化率较低，反应5小时后的反应转化率也仅为80％左右，并且产物纯度较低。
仍需要新的合成N-保护基-(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)胺的方法以克服现有技术的上述缺陷。
发明内容
本发明公开了以式3的N-保护基-(1-氨基环丙基)甲醇为起始原料制备式2的N-保护基-(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)胺的新方法:
其中，P为常见的氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz、PMZ或PNZ等。与现有技术的方法相比，特别是与WO2010105761中所公开的方法相比，本发明的方法具有路线短、方法简便，收率及产物纯度高的特点。例如，通过本发明方法制备的式2化合物的纯度通常可以达到95％以上，优选98％以上，更优选99％以上。
具体地讲，本发明提供了制备式2化合物的方法:
该方法包括如下步骤:
1)将式3的化合物:
与式RCl的磺酰氯反应，以生成式3A的化合物:
其中P为常见的氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz、PMZ或PNZ等，R为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基等，然后
2)将生成的式3A化合物与式9的化合物反应
以生成式2的化合物；或者；
2’)将式3A化合物与卤代盐MX反应生成式3B的化合物:
其中MX为卤代盐，优选碘化钠、碘化钾或溴化锂；
X为卤素，优选碘或溴；并且
3’)将生成的式3B化合物与式9的化合物反应
以生成式2的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了制备式2化合物的方法:
该方法包括如下步骤:
1)将式3的化合物:
与式RCl的磺酰氯反应，以生成式3A的化合物:
其中P为常见的氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz、PMZ或PNZ等，R为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基等，和
2)将生成的式3A化合物与式9的化合物反应
以生成式2的化合物。
该方法可用如下反应流程表示:
流程1:
其中，P为常见的氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz,PMZ、PNZ等；R为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基等；
MI为碘化钠或碘化钾。
该方法的步骤1)在碱的存在下在有机溶剂中进行。所述的碱包含无机碱和有机碱，其中无机碱可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，有机碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。所用溶剂为极性非质子溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。反应在0～35℃下进行。
该方法的步骤2)在碘化钠或碘化钾的存在下在有机溶剂中进行。所用溶剂为极性非质子溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃。反应在25～100℃下进行，例如在溶剂的回流温度下进行。
在上述方法中，步骤1)所得到的产物式3A化合物可通过常规的方法进行分离和纯化。或者，所生成的式3A化合物也可以不经分离直接与式9的4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇在碘化钠或碘化钾的作用下一锅法缩合得到式2化合物。该方法具有明显优势，反应条件温和，转化率高，总收率60％～70％，所得式2化合物粗品的纯度可达95％以上，优选98％以上。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式2化合物的方法:
该方法包括如下步骤:
1)将式3的化合物:
与式RCl的磺酰氯反应，以生成式3A的化合物:
其中P为常见的氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz、PMZ或PNZ等，R为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基等；然后
2’)将式3A化合物与卤代盐MX反应生成式3B的化合物:
其中MX为卤代盐，优选碘化钠、碘化钾或溴化锂；
X为卤素，优选碘或溴；并且
3’)将生成的式3B化合物与式9的化合物反应
以生成式2的化合物。
该方法可用如下反应流程表示:
流程2:
该方法的步骤1)在碱的存在下在有机溶剂中进行。所述的碱包含无机碱和有机碱，无机碱可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，有机碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。所用溶剂为极性非质子溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。反应在0～35℃下进行。
该方法的步骤2’)在有机溶剂中进行。所用溶剂为极性非质子溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。反应在25～100℃下进行，例如在溶剂的回流温度下进行。
该方法的步骤3’)在碱的存在下在有机溶剂中进行。所述的碱包含无机碱和有机碱，无机碱可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，有机碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。所用溶剂为极性非质子溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃。反应在25～100℃下进行，例如在溶剂的回流温度下进行。
在上述方法中，步骤1)所得到的产物式3A化合物以及步骤2’)所得到的产物式3B化合物均可通过常规的方法进行分离和纯化。
上述流程2的方法同样具有明显优势，反应条件温和，转化率高，总收率60％～70％，所得式2化合物粗品的纯度可达95％以上，优选98％以上。
在本发明的方法中，所用原料式3化合物以及式9的化合物可购买到或按照本领域已知的方法获得，例如可按照WO2010105761中所公开的方法获得。
本发明还涉及用于本发明合成方法的新的中间体化合物。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了式3A的中间体化合物或其盐:
其中P为常见的氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz、PMZ或PNZ等，R为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基等。
在一个实施方案中，本发明提供了如下化合物:
甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
4-甲基苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
4-甲氧基苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
甲磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
4-甲基苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯；和
4-甲氧基苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯。
在另一个实施方案中，本发明提供了式3B的中间体化合物或其盐:
其中P为常见的氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz、PMZ或PNZ等，X为卤素，优选碘或溴；
条件是，所述式3B化合物不包括N-(1-(溴甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明提供了如下化合物:
N-(1-(碘甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺；
N-(1-(溴甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺；和
N-(1-(碘甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺。
通过以下非限制性实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例
实施例1:甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯的制备
将1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸烯丙酯(30g,175.4mmol)投入500ml的反应瓶中，加入二氯甲烷(300ml)，加入二异丙基乙基胺(27.2g,210.5mmol)，搅拌下降温至0～5℃左右，滴加甲磺酰氯(25.4g,210.5mmol)，加入完毕后，升温至10℃左右反应5小时。
反应结束后，依次用盐酸(1M)(200ml*2)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、水(200ml*2)和盐水(200ml*2)洗涤反应液，分离有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液于30℃下减压蒸除溶剂，得到白色固体状产物40.3g，收率:92.3％。MS[M+H]+:250。
实施例2:由甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸烯丙酯的方法
将4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(18g,86.1mmol)、KI(21.5g,129.2mmol)、K2CO3(48g,344.4mmol)和丙酮(200ml)投入反应瓶中并在室温下磁力搅拌。加入甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯(27.9g,111.9mmol,1.3eq)，升温至回流(56℃)反应15小时。
将反应液降至环境温度，过滤，用少量丙酮洗滤饼。滤饼投入200ml的水中搅拌30分钟。过滤，用水洗滤饼。减压蒸干滤饼，得浅灰色固体19.8g,收率63.5％。产品纯度:98.9％。MS[M+H]+:363。
实施例3:4-甲基苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯的制备
氮气保护下，将化合物1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸烯丙酯(2.5g,14.6mmol)投入100ml的反应瓶中，加入二氯甲烷(30ml)、4-二甲氨基吡啶(2.2g,17.6mmol)，搅拌下降温至0～5℃左右，分批加入4-甲基苯磺酰氯(3.3g,17.3mmol)。加入完毕后，升温至10℃左右反应5小时。
反应结束后，依次用盐酸(1M)(30ml*2)、饱和碳酸氢钠溶液(30ml)、水(30ml*2)和盐水(30ml*2)洗涤反应液，分离有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液于30℃下减压蒸除溶剂，得白色固体状产物4.10g，收率:86.3％。MS[M+H]+:326。
实施例4:由4-甲基苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸烯丙酯的方法
参考实施例2的方法，用4-甲基苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯替代甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯，收率60.4％，产品纯度:94.83％。MS[M+H]+:363。
实施例5:苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯的制备
将化合物1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸烯丙酯(2.5g,14.6mmol)投入100ml的反应瓶中，加入四氢呋喃(30ml)和氢氧化钠(0.7g,17.6mmol)，搅拌下降温至0～5℃左右，滴加苯磺酰氯(3.0g,17.3mmol,1.2eq)，滴加完毕后，升温至10℃左右反应5小时。
反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷(30ml)溶解，二氯甲烷相依次用水(30ml*2)、盐水(30ml*2)洗涤，分离有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液于30℃下减压蒸除溶剂，残余物用异丙醚浆洗，得白色固体状产物4.03g，收率88.7％。MS[M+H]+:312。
实施例6:由苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸烯丙酯的方法
参考实施例2的方法，用苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯替代甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯，收率52.2％，产品纯度:97.32％。MS[M+H]+:363。
实施例7:4-甲氧基苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯的制备
参考实施例3的方法，用4-甲氧基苯磺酰氯替代4-甲基苯磺酰氯，收率90.4％。MS[M+H]+:342。
实施例8:由4-甲氧基苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸烯丙酯的方法
参考实施例2的方法，用4-甲氧基苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯替代甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯，收率58.9％，产品纯度:97.59％。MS[M+H]+:363。
实施例9:甲磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯的制备
参考实施例1的方法，用1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸苄酯替代1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸烯丙酯，收率94.8％。MS[M+H]+:300。
实施例10:由甲磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸苄酯的方法
参考实施例2的方法，用甲磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯替代甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯，收率78.0％，产品纯度:99.0％。MS[M+H]+:413。
实施例11:4-甲基苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯的制备
参考实施例3的方法，用1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸苄酯替代1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸烯丙酯，收率90.8％。MS[M+H]+:376。
实施例12:由4-甲基苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸苄酯的方法
参考实施例2的方法，用4-甲基苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯替代甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯，收率64.5％，产品纯度:99.67％。MS[M+H]+:413。
实施例13:苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯的制备
参考实施例3的方法，用1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸苄酯替代1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸烯丙酯，收率87.4％。MS[M+H]+:362。
实施例14:由苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸苄酯的方法
参考实施例2的方法，用苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯替代甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯，收率68.5％，产品纯度:98.95％。MS[M+H]+:413。
实施例15:4-甲氧基苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯的制备
参考实施例3的方法，用1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸苄酯替代1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸烯丙酯，收率92.3％。MS[M+H]+:362。
实施例16:由4-甲氧基苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸苄酯的方法
参考实施例2的方法，用4-甲氧基苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯替代甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯，收率60.7％，产品纯度:99.60％。MS[M+H]+:413。
实施例17:N-(1-(碘甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺的制备
将甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯(5.0g,20.0mmol)、碘化钾(9.3g,56.0mmol)和丙酮(65ml)投入100ml的反应瓶中，升温至回流反应5小时。
将反应液降至室温，过滤，减压蒸干滤液，向残余物中加入80ml乙酸乙酯，依次用水(50ml*3)、盐水(50ml*3)洗涤有机相，将有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸干，残余物用异丙醚浆洗，得白色固体5.18g,收率92.2％。MS[M+H]+:282。
实施例18:由N-(1-(碘甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸烯丙酯的方法
室温下，将4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(1.8g,8.8mmol)、碳酸钾(4.9g,35.2mmol)和丙酮(20ml)投入反应瓶中，磁力搅拌。加入N-(1-(碘甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺(3.1g,11.2mmol)，升温至回流反应15小时。
反应结束后，将反应液降至环境温度，过滤，用少量丙酮洗滤饼。滤饼投入20ml的水中搅拌30min。过滤，用水洗滤饼。减压蒸干滤饼，得浅灰色固体2.14g,收率68.7％，产品纯度:98.71％。MS[M+H]+:363。
实施例19:N-(1-(溴甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺的制备
参考实施例17的方法，用溴化锂替代碘化钾，收率96.8％。MS[M+H]+:235。
实施例20:由N-(1-(溴甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸烯丙酯的方法
氮气保护下，将4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(1.8g,8.8mmol)、碳酸钾(4.9g,35.2mmol)、丙酮(20ml)投入反应瓶中，磁力搅拌。加入N-(1-(溴甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺(2.6g,11.2mmol)，升温至回流，反应约3天。
反应结束后，移除油浴，将反应液降至环境温度，过滤，用少量丙酮洗滤饼。滤饼投入20ml的水中搅拌30分钟。过滤，用水洗滤饼。减压蒸干滤饼，得浅灰色固体2.01g,收率64.4％，产品纯度:99.24％。MS[M+H]+:363。
实施例21:N-(1-(碘甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺的制备
将甲磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯(5.0g,13.9mmol,1.0eq)、碘化钾(6.4g,38.8mmol,2.8eq)和丙酮(50ml)投入100ml的反应瓶中，升温至回流反应15小时。
将反应液降至室温，过滤，于35℃左右减压蒸干滤液，向残余物中加入60ml乙酸乙酯，依次用水(40ml*2)、盐水(40ml*3)洗有机相，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸干有机相，残余物用异丙醚浆洗，得白色固体状产物4.29g,收率93.8％。MS[M+H]+:332。
实施例22:由N-(1-(碘甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸烯丙酯的方法
参考实施例18的方法，用N-(1-(碘甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺替代N-(1-(碘甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺，收率72.2％，产品纯度:99.80％。MS[M+H]+:413。
实施例23:N-(1-(溴甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺的制备
参考实施例21的方法，用溴化锂替代碘化钾，收率92.3％。MS[M+H]+:285。
实施例24:由N-(1-(溴甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸烯丙酯的方法
参考实施例20的方法，用N-(1-(溴甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺替代N-(1-(溴甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺，收率65.5％，产品纯度:99.66％。MS[M+H]+:413。
实施例25:由N-(1-(溴甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺制备(1-(((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸烯丙酯的方法
氮气保护下，将4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(1.8g,8.8mmol)、碳酸钾(4.9g,35.2mmol)、碘化钾(2.2g,13.2mmol)丙酮(20ml)投入反应瓶中，磁力搅拌。加入N-(1-(溴甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺(3.2g,11.2mmol)，升温至回流反应约15小时。
反应结束后，移除油浴，将反应液降至环境温度，过滤，用少量丙酮洗滤饼。滤饼投入20ml的水中搅拌30min。过滤，用水洗滤饼。减压蒸干滤饼，得浅粉色固体状产品2.43g,收率66.9％，产品纯度:99.39％。MS[M+H]+:413。
Claims (10)
1.制备式2化合物的方法:
该方法包括如下步骤:
1)将式3的化合物:
与式RCl的磺酰氯反应，以生成式3A的化合物:
其中P为氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz、PMZ或PNZ等，R为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基或对甲氧基苯磺酰基，然后
2)将生成的式3A化合物与式9的化合物反应
以生成式2的化合物；或者；
2’)将式3A化合物与卤代盐MX反应生成式3B的化合物:
其中MX为卤代盐，优选碘化钠、碘化钾或溴化锂；
X为卤素，优选碘或溴；并且
3’)将生成的式3B化合物与式9的化合物反应
以生成式2的化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中步骤1)在碱的存在下在有机溶剂中进行，所述的碱包含无机碱和有机碱，无机碱可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，有机碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶，所用溶剂为极性非质子溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，反应在0～35℃下进行。
3.权利要求1或2所述的方法，其中步骤2)在碘化钠或碘化钾的存在下在有机溶剂中进行，所用溶剂为极性非质子溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，反应在25～100℃下进行，例如在溶剂的回流温度下进行。
4.权利要求1至3任意一项所述的方法，其中步骤1)所得到的产物式3A化合物不经分离直接与式9化合物在碘化钠或碘化钾的作用下一锅法缩合得到式2化合物。
5.权利要求1所述的方法，其中步骤2’)在有机溶剂中进行，所用溶剂为极性非质子溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，反应在25～100℃下进行，例如在溶剂的回流温度下进行。
6.权利要求1或5所述的方法，其中步骤3’)在碱的存在下在有机溶剂中进行，所述的碱包含无机碱和有机碱，无机碱可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，有机碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等，所用溶剂为极性非质子溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，反应在25～100℃下进行，例如在溶剂的回流温度下进行。
7.式3A的化合物或其盐:
其中P为氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz、PMZ或PNZ等，R为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基等。
8.权利要求7所述的化合物，选自:
甲磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
4-甲基苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
4-甲氧基苯磺酸-1-(烯丙氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
甲磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
4-甲基苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯；
苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯；和
4-甲氧基苯磺酸-1-(苄氧羰基氨基)环丙基甲基酯。
9.式3B的化合物或其盐:
其中P为氨基保护基，如Alloc、BOC、Cbz、PMZ或PNZ等，
X为卤素，优选碘或溴；
条件是不包括N-(1-(溴甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺。
10.权利要求9所述的化合物，选自:
N-(1-(碘甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺；
N-(1-(溴甲基)环丙基)-烯丙氧基甲酰胺；和
N-(1-(碘甲基)环丙基)-苄氧基甲酰胺。
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