DE69632569T2 - Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch abbaubare Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung für die Verabreichung von lokal wirksamen Arzneimitteln, insbesondere Lokalanästhetika und Zusammensetzungen und Verfahren zur Vergrößerung der Potenz und Dauer derselben.
  • Während Verbindungen, die als allgemeine Anästhetika verwendet werden, den Schmerz verringern, indem ein Bewußtseinsverlust erzeugt wird, wirken Lokalanästhetika, indem in dem lokalisierten Bereich der Verabreichung im Körper ein Empfindungsverlust erzeugt wird. Wenn auch der Mechanismus, durch welchen Lokalanästhetika ihre Wirkung herbeiführen, nicht definitiv bestimmt worden ist, denkt man im allgemeinen, daß er auf der Fähigkeit basiert, die Initiierung und Übermittlung des Nervenimpulses zu beeinträchtigen. Die Dauer der Wirkung eines Lokalanästhetikums ist proportional der Zeit, während welcher es in tatsächlichem Kontakt mit den Nervengeweben ist. Infolgedessen verlängern Verfahrensweisen oder Formulierungen, die die Lokalisierung des Arzneimittels an dem Nerv aufrechterhalten, die Anästhesie in großem Maße.
  • Alle Lokalanästhetika sind toxisch, d. h. potentiell toxisch, und es ist daher von großer Bedeutung, daß bei ihrem Gebrauch die Wahl von Arzneimittel, Konzentration, Geschwindigkeit und Stelle der Verabreichung ebenso wie andere Faktoren betrachtet werden. Andererseits muß ein Lokalanästhetikum lange genug an der Stelle bleiben, um dem lokalisierten Schmerz ausreichend Zeit zum Abklingen zu lassen.
  • Verschiedene Vorrichtungen und Formulierungen sind auf dem Fachgebiet zur Verabreichung von Lokalanästhetika bekannt. Zum Beispiel sind die US-Patentschriften 4725442 und 4622219 (Haynes) auf Mikrotröpfchen von Methoxyfluran enthaltenden Mikrotröpfchen, beschichtet mit einem Phospholipid, hergestellt durch Ultrabeschallbehandlung, gerichtet, welche für intradermale oder intravenöse Injektion in einen Patienten zur Herbeiführung von Lokalanästhesie geeignet sind. Es wird gesagt, daß derartige Mikrotröpfchen langfristige Lokalanästhesie bewirken, wenn sie intradermal injiziert werden, was eine Dauer der Anästhesie ergibt, die beträchtlich länger als die des am längsten wirkenden herkömmlichen Lokalanästhetikums (Bupivacain) ist.
  • Die US-Patentschrift 5188837 (Domb) betrifft ein Mikrosuspensionssystem, das Liposphären mit einer auf ihrer Oberfläche eingebetteten Schicht eines Phospholipids enthält. Der Kern der Liposphäre ist eine feste Substanz, die freigesetzt werden soll, oder die feste Substanz, die freigesetzt werden soll, ist in einem inerten Vehikel dispergiert. Die Substanz, die freigesetzt werden soll, können z. B. nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindungen, Lokalanästhetika, wasserunlösliche chemotherapeutische Mittel und Steroide sein.
  • Andere Formulierungen, die auf injizierbare Mikrokapseln usw. gerichtet sind, sind bekannt. Zum Beispiel betrifft die US-Patentschrift 5061492 (Domb) Mikrokapseln mit verlängerter Freisetzung eines wasserlöslichen Arzneimittels in einer biologisch abbaubaren Polymermatrix, welche aus einem Copolymer von Glycolsäure und einer Milchsäure besteht. Die Mikrokapseln werden als injizierbare Zubereitung in einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel hergestellt. Die Teilchen des wasserlöslichen Arzneimittels werden in einer das Arzneimittel zurückhaltenden Substanz, dispergiert in einer Matrix des Milch-/Glycolsäure-Copolymers in einem Verhältnis von 100/1 bis 50/50 und einem mittleren Molekulargewicht von 5000–200000, zurückgehalten. Die injizierbare Zubereitung wird durch Zubereiten einer Wasser-in-Öl-Emulsion der wässerigen Schicht von Arzneimittel und Arzneimittel zurückhaltender Substanz und einer Ölschicht des Polymers, Verdicken und dann Wasser-Trocknen hergestellt.
  • Die US-Patentschrift 4293539 (Ludwig et al.) ist auf Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung gerichtet, die aus einem mikrobiellen Mittel, dispergiert überall in einem Copolymer, erhalten aus Milchsäure und Glycolsäure, bestehen. Das Copolymer wird aus 60–95 Gew.-% Milchsäure und 40–5 Gew.-% Glycolsäure erhalten und hat ein Molekulargewicht von 6000–35000. Eine wirksame Menge der copolymeren Formulierung wird durch subcutane oder intramuskuläre Verabreichung verabreicht.
  • WO 94/05265 beschreibt verbesserte biologisch abbaubare Systeme mit gesteuerter Freisetzung, die aus einer polymeren Matrix bestehen, in die ein Lokalanästhetikum für die verlängerte Verabreichung des lokalanästhetischen Mittels eingebracht ist. Die Vorrichtungen werden auf der Basis ihrer Abbauprofile ausgewählt: Freisetzung des topischen Anästhetikums in einer linearen, gesteuerten Weise über den Zeitraum von vorzugsweise zwei Wochen und Abbau in vivo mit einer Halbwertszeit von weniger als sechs Monaten, stärker bevorzugt zwei Wochen, um lokalisierte Entzündung zu vermeiden. Die Offenbarung stellt fest, daß mit dem Lokalanästhetikum ein entzündungshemmendes Mittel in das Polymer eingebracht werden kann, um für optimalen Zugang des Arzneimittels zu seiner Wirkungsstelle die Einkapselung zu verringern. Zu den entzündungshemmenden Mitteln, die verwendbar sein sollen, gehören Steroide wie beispielsweise Dexamethason, Cortison, Prednison und andere, die routinemäßig oral oder durch Injektion verabreicht werden.
  • Es ist berichtet worden, daß verschiedene nicht-Glucocorticoide die Wirkung von Lokalanästhetika verlängern. Es ist auf dem Fachgebiet bekannt, daß Epinephrin in der Form mit sofortiger Freisetzung die Wirkung von Lokalanästhetika mit sofortiger Freisetzung kurz verlängert, indem angrenzend an die Stelle der Injektion Vasokonstriktion herbeigeführt wird. Jedoch ist die Dauer der Verlängerung, bereitgestellt durch Epinephrin mit sofortiger Freisetzung, in einem hochvaskularisierten Gewebe von der Größenordnung von im besten Fall etwa einer Stunde. Diese Strategie ist durch das Risiko von Gangrän, zurückzuführen auf verlängerte Beeinträchtigung des Blutflusses zu lokalen Geweben, ebenfalls streng begrenzt. Dextrane und alkalisierende Mittel sind ebenfalls als die Lokalanästhesie verlängernde Mittel vorgeschlagen worden, aber bisher ist berichtet worden, daß sie für diesen Zweck unwirksam sind (Bonica et al., 1990, „Regional Analgesia With Local Anesthetics" („Regionale Analgesie mit Lokalanästhetika") The Management of Pain (Handhabung von Schmerzen), Zweite Auflage, Band II, Herausgegeben von Lea & Febinger, Kapitel 94, Seiten 1890–1892).
  • Es ist unter Verwendung eines verletzten Nervs gezeigt worden, daß in einem Modellsystem mit chronischem Schmerz Colchicin durch Verletzung herbeigeführte ektopische Nervenentladung unterdrückt (Wall et al. (Hrsg.), 1995, Textbook of Pain (Buch vom Schmerz), Dritte Auflage, Verlag Churchill Livingston, Seiten 94–98; Devol et. al. 1991, A Group Report: Mechanism of neuropathic pain following peripheral injury (Mechanismus neuropathischer Schmerzen nach peripherer Verletzung). In: Basbaume, A. I., et al. (Hrsg.) Towards a new Pharmacotherapy of Pain (In Richtung zu einer neuen Pharmakotherapie von Schmerzen), Dahlemer Konferenzen, Wiley, Chichester, S. 417–440; Devor et al., 1985, Pain, 22; 127–137 bei 128, und Devor, 1983, Pain, 16: 73–86). Es ist in einer Studie berichtet worden, daß Colchicin für die Behandlung von Kreuzschmerz gegeben wurde, obwohl gezeigt worden ist, daß orales Colchicin für die selbe Indikation unwirksam ist (Schnebel et al., 1988, Spine 13(3); 354–7). Jedoch ist bisher nicht bekannt gewesen, Colchicin zu verwenden, um lokale Anästhesie zu verlängern.
  • So ist bisher nicht bekannt gewesen, zur Vergrößerung der Dauer lokaler Anästhesie sowohl ein Lokalanästhetikum mit gesteuerter Freisetzung als auch ein nicht-glucocorticosteroides Mittel zu kombinieren oder anderweitig zu verabreichen.
  • AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine biologisch abbaubare Dosierungsform mit gesteuerter Freisetzung bereitzustellen, um verlängerte lokalanästhetische Behandlung lokalisierter Bereiche bei Menschen und Tieren bereitzustellen. Genauer gesagt ist es eine Aufgabe der Erfindung, ein Lokalanästhetikum in einer biologisch verträglichen, biologisch abbaubaren Form mit gesteuerter Freisetzung bereitzustellen, welche eine verlängerte lokale Anästhesie bereitstellt.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verlängerung der Wirkung eines lokalanästhetischen Mittels an einer gewünschten Stelle der Behandlung bereitzustellen, welches sicher und wirksam ist und welches wirksam postoperativen Schmerz bekämpft.
  • Es ist eine noch weitere Aufgabe, die Dauer der Lokalanästhesie zu verlängern, die durch Verabreichen eines verstärkenden Mittels vor, während oder nach Verabreichung eines Lokalanästhetikums gemäß der Erfindung an eine topische Stelle oder nach Infiltration, Injektion oder Implantation der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung erzeugt wird.
  • In Übereinstimmung mit den vorstehend erwähnten Aufgaben und anderen betrifft die Erfindung biologisch abbaubare und/oder biologisch erodierbare Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung für die Verabreichung eines lokalanästhetischen Mittels, das imstande ist, in vivo eine verlängerte Wirkung bereitzustellen, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen verstärkenden Mittel, welches wirksam die Dauer der lokalanästhetischen Wirkung für einen Zeitraum verlängert, der größer ist als der, der durch die Verwendung des Lokalanästhetikums in der Form mit gesteuerter Freisetzung von sich aus (ohne das verstärkende Mittel) möglich ist, und Verfahren für die Herstellung davon werden offenbart. Die Formulierung mit gesteuerter Freisetzung kann zu Platten, Stäbchen, Pellets, Mikroteilchen (z. B. Mikrokügelchen, Mikrokapseln), Sphäroiden und Pasten geformt werden. Vorzugsweise ist die Formulierung in einer Form, die zur Suspendierung in isotonischer Kochsalzlösung, physiologischem Puffer oder einer anderen Lösung, verträglich zur Injektion in einen Patienten, geeignet ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Formulierung zur Herbeiführung andauernder regionaler lokaler Anästhesie oder Analgesie bei einem Patienten bereitgestellt, umfassend
    eine Mehrzahl von Substraten in einem pharmazeutisch verträglichen Medium, wobei die Substrate ein Lokalanästhetikum und eine wirksame Menge eines biokompatiblen, biologisch abbaubaren Materials mit gesteuerter Freisetzung, umfassend ein Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyanhydriden, Copolymeren von Milchsäure und Glycolsäure, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polyestern, Polyorthoestern, Proteinen, Polysacchariden und Kombinationen davon, umfassen, um eine gesteuerte Freisetzung des Lokalanästhetikums bereitzustellen, wenn die Formulierung in einen Patienten implantiert oder injiziert wird, wobei das biokompatible, biologisch abbaubare Material mit gesteuerter Freisetzung imstande ist, in weniger als zwei Jahren nach der Implantation oder Injektion in den Patienten zu mindestens fünfzig Prozent abgebaut zu werden, und wobei die Freisetzung des Lokalanästhetikums aus dem Substrat verlängert wird, um eine reversible lokale Empfindungslosigkeit oder Analgesie zu erhalten, wenn es in einen Patienten implantiert oder injiziert wird, und
    ein nicht-toxisches, verstärkendes Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Allotetrahydrocortison, Alphaxalon, Aminopyridin, Aminopyrin, Benzamil, Clonidin, Dehydroepiandrosteron, Dextran, Diazoxid, 5,5-Diphenylhydantoin, Minoxidil, Oubain, Spantid, Taxol, Tetraethylammonium, 1-[6-[[17-Beta-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hexyl]-1-H-pyrrol-2,5-dion, Valproinsäure und Vinblastin, das wirksam die Dauer der Lokalanästhesie für einen Zeitraum verlängert, der länger ist als der, der von den Substraten ohne das verstärkende Mittel erhältlich ist.
  • Die Erfindung gestattet Verfahren zur Herbeiführung lokalisierter Anästhesie durch Implantieren, Einbringen oder Injizieren einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, z. B. in der Form von injizierbaren Mikrokügelchen, beladen mit einem Lokalanästhetikum in einer Form mit andauernder Freisetzung, in eine Stelle an oder angrenzend an einen Nerv oder Nerven, innervierend eine Körperregion, um lokale Anästhesie bereitzustellen. So muß die Formulierung mit gesteuerter Freisetzung gemäß der Erfindung an einer Stelle bei einem Patienten aufgebracht, injiziert, infiltriert oder implantiert werden, wo das lokalanästhetische Mittel freizusetzen ist.
  • Weitere Aspekte der Erfindung sind auf die Ermöglichung einer Methode der Behandlung eines Patienten gerichtet, der eines Operationsverfahrens bedarf, umfassend Plazieren eines Lokalanästhetikums in einer Form mit gesteuerter Freisetzung in der Nähe zu einem Nerv oder zu Nerven an einer Stelle, die anästhesiert werden soll, z. B. eine Operationsstelle, und vorher, gleichzeitig und/oder nachfolgend Verabreichen des vorstehend erwähnten verstärkenden Mittels an im wesentlichen die gleiche Stelle, um eine Verlängerung der Lokalanästhesie zu erreichen, die durch die Verwendung des Lokalanästhetikums allein ansonsten unerreichbar ist.
  • Die Erfindung stellt auch eine Einheitsdosierung der Formulierung mit gesteuerter Freisetzung bereit, umfassend in einem Behälter eine ausreichende Menge der Formulierung, um lokale Anästhesie bei mindestens einem Patienten herbeizuführen und/oder zu verlängern. In einer Ausführungsform sind die Einheitsdosierungen steril und lyophilisiert. Alternativ sind die Einheitsdosierungen steril und werden als Suspension in einer Lösung, verträglich zur Injektion in einen Patienten, zubereitet.
  • Die Erfindung ist weiterhin zum Teil auf neue Formulierungen zur Bereitstellung von Lokalanästhesie gerichtet, die ein pharmazeutisch verträgliches lokalanästhetisches Mittel oder ein Gemisch von mannigfaltigen verschiedenen lokalanästhetischen Mitteln in einer Form mit gesteuerter Freisetzung, wobei die Formulierung imstande ist, in der Nähe zu einem Nerv, welcher zu anästhesieren ist, plaziert zu werden, und eine wirksame Menge eines verstärkenden Mittels umfassen, das imstande ist, die lokalisierte anästhetische Wirkung, bereitgestellt durch das Lokalanästhetikum in einer Form mit gesteuerter Freisetzung, zu verlängern. Das verstärkende Mittel kann mit dem Lokalanästhetikum in einer Form mit gesteuerter Freisetzung eingebracht werden, oder alternativ kann zumindest ein Teil der Dosis des verstärkenden Mittels gesondert, aber in der Nähe zu dem gleichen Ort wie das Lokalanästhetikum verabreicht werden. Zumindest ein Teil einer derartigen gesonderten Dosis kann später in der Zeit als das Lokalanästhetikum verabreicht werden, um zusätzliche Verstärkung des Ausmaßes und/oder der Dauer der lokalanästhetischen Wirkung bereitzustellen. Ein Teil des Lokalanästhetikums kann an die gewünschte Stelle in einer Form mit sofortiger Freisetzung verabreicht werden, solange wie ein Teil des Lokalanästhetikums auch in einer Form mit gesteuerter Freisetzung verabreicht wird. Andererseits kann das verstärkende Mittel an im wesentlichen die gleiche Stelle zu der gleichen Zeit wie das Lokalanästhetikum, zu einer späteren Zeit als das Lokalanästhetikum oder sowohl als auch verabreicht werden, solange wie der Nervenblockadeeffekt des Lokalanästhetikums im Vergleich zu dem, der mit dem Lokalanästhetikum allein erhalten werden würde, wesentlich verlängert wird.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das Lokalanästhetikum in Matrices von biologisch abbaubaren injizierbaren Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung hergestellt. Gegebenenfalls wird das verstärkende Mittel in diese Matrices zusammen mit dem Lokalanästhetikum eingebracht.
  • In weiteren Ausführungsformen ist die Erfindung auf eine Suspension gerichtet, umfassend eine Mehrzahl von biokompatiblen, biologisch abbaubaren Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung, umfassend ein lokalanästhetisches Mittel zusammen mit einem verstärkenden Mittel, welches in die Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung eingebracht oder in der Suspension der Mikrokügelchen gelöst oder suspendiert ist. Die Suspension ist zum Beispiel zum Verabreichen der Mikrokügelchen durch Injektion geeignet.
  • In noch zusätzlichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das Lokalanästhetikum in eine Matrix mit gesteuerter Freisetzung eingebracht, wobei das verstärkende Mittel auf deren Oberfläche aufgebracht worden ist.
  • In noch zusätzlichen Ausführungsformen der Erfindung umfaßt die Formulierung einen lokalanästhetischen Kern; ein verstärkendes Mittel, vorhanden in dem Kern in einer Menge, die wirksam die Wirkung des Lokalanästhetikums in einer Umgebung der Verwendung verlängert, und eine biokompatible, biologisch abbaubare Beschichtung auf dem Kern, die eine langsame Freisetzung des lokalanästhetischen und/oder verstärkenden Mittels in einer Umgebung der Verwendung bereitstellt.
  • In weiteren Ausführungsformen wird ein Teil oder alles von dem Lokalanästhetikum auf eine äußere Oberfläche des beschichteten Substrats aufgebracht und ein Teil oder alles von dem verstärkenden Mittel wird gegebenenfalls in den Kern eingebracht, so daß z. B. das verstärkende Mittel weiter freigesetzt wird, nachdem das Lokalanästhetikum aus dem Material mit gesteuerter Freisetzung dispergiert worden ist.
  • Wo das Lokalanästhetikum topisch auf epidermale und/oder mukosale Oberflächen aufgebracht wird, kann das verstärkende Mittel ebenfalls topisch vor, nach oder gleichzeitig mit dem Lokalanästhetikum aufgebracht werden.
  • Das verstärkende Mittel kann systemisch durch Injektion oder Infiltration, Instillation, orale Dosierung oder ein anderes Verfahren verabreicht werden, um die gewünschte Verlängerung der Wirkung zu erhalten. Systemische Verabreichung (z. B. oral oder intravenös), wenn sie auch wirksam ist, erfordert eine höhere Gesamtdosis eines Verstärkungsmittels als bei lokaler Verabreichung in Nähe zu dem Lokalanästhetikum.
  • Die Dosierungsform des Lokalanästhetikums mit gesteuerter Freisetzung kann, mit oder ohne ein verstärkendes Mittel, an der Stelle, wo das Anästhetikum freigesetzt werden soll, injiziert oder infiltriert werden. Dies kann vor der Operation, zu der Zeit der Operation oder nach der Entfernung (Unterbrechung) oder Umkehrung eines systemischen Anästhetikums sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Formulierung in der Form von Mikrokügelchen hergestellt. Die Mikrokügelchen können als homogene Matrix eines Lokalanästhetikums mit einem biologisch abbaubaren Material mit gesteuerter Freisetzung hergestellt werden, wobei das verstärkende Mittel gegebenenfalls darin eingebracht wird. Die Mikrokügelchen werden vorzugsweise in Größen hergestellt, die zur Infiltration und/oder Injektion geeignet sind, und an der Stelle injiziert, wo das Anästhetikum vor der Operation, zu der Zeit der Operation oder nach Entfernung oder Umkehrung des systemischen Anästhetikums freigesetzt werden soll.
  • Die Beispiele demonstrieren die Verlängerung der Dauer von Lokalanästhesie, wobei die größere Verlängerung durch die Kombination eines Lokalanästhetikums mit einem nichtglucocorticoiden verstärkenden Mittel bereitgestellt wird.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche verstärkende Mittel in Verbindung mit einem Lokalanästhetikum in einer Form mit gesteuerter Freisetzung bereit, die signifikant den Zeitraum von Lokalanästhesie vergrößern, wenn sie an eine Stelle bei einem Patienten verabreicht werden. Die Verstärkung der Wirksamkeit, bereitgestellt durch die Verwendung des verstärkenden Mittels, kann nicht auf der Basis der in-vitro-Freisetzung (Auflösung) des Lokalanästhetikums in der Form mit gesteuerter Freisetzung vorhergesagt werden: der Einschluß des verstärkenden Mittels innerhalb der Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung der Erfindung verändert oder verlängert nicht wesentlich die in-vitro-Auflösungsgeschwindigkeit des lokalanästhetischen Mittels aus der Formulierung; doch die gleiche Formulierung stellt, wenn in vivo verabreicht, eine signifikante Zunahme in dem Zeitraum der Lokalanästhesie an der Stelle der Verabreichung bereit. Die hierin offenbarten verstärkenden Mittel sind nicht-glucocorticoide Mittel und können vor, zusammen mit oder nach der Verabreichung, z. B. Aufbringung, Infiltration und/oder Injektion des lokalanästhetischen Mittels in der Form mit gesteuerter Freisetzung, in jedem Fall mit einer wesentlichen Verlängerung der Lokalanästhesie in vivo verabreicht werden.
  • Das verstärkende Mittel kann in der gleichen Formulierung mit gesteuerter Freisetzung wie ein oder mehrere lokalanästhetische Mittel, in einer gesonderten Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, z. B. unterschiedliche injizierbare Mikrokügelchen, oder in einer Formulierung mit nichtgesteuerter Freisetzung, d. h. einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung, eingemischt werden. Das verstärkende Mittel kann vor, gleichzeitig mit oder nach der Injektion oder Infiltration, Implantation oder Einbringung der lokalanästhetischen Formulierung mit gesteuerter Freisetzung an der gewünschten Stelle verabreicht werden.
  • In denjenigen Ausführungsformen der Erfindung, die auf Formulierungen gerichtet sind, wo das verstärkende Mittel in die Formulierung mit dem Lokalanästhetikum eingeschlossen ist, kann das verstärkende Mittel in der Form mit gesteuerter Freisetzung oder in der Form mit sofortiger Freisetzung eingeschlossen werden. Das verstärkende Mittel kann in einen beliebigen pharmazeutisch verträglichen Träger und vorzugsweise einen Träger, der gesteuerte Freisetzung bereitstellt, einschließlich z. B. einer Matrix mit gesteuerter Freisetzung, zusammen mit dem Lokalanästhetikum eingebracht werden; in eine Beschichtung mit gesteuerter Freisetzung auf einer Vorrichtung oder Formulierung mit gesteuerter Freisetzung eingebracht werden; oder als die Formulierung des Lokalanästhetikums beschichtende Schicht mit sofortiger Freisetzung eingebracht werden. Andererseits kann das verstärkende Mittel in ein pharmazeutisch verträgliches wässeriges Medium, geeignet zur Infiltration oder Injektion, entweder in der Form mit gesteuerter Freisetzung oder in der Form mit sofortiger Freisetzung eingebracht werden.
  • DEFINITIONEN
  • Die Formulierungen und Verfahren der Erfindung mit gesteuerter Freisetzung können in Verbindung mit einem beliebigen auf dem Fachgebiet bekannten System zur Aufbringung, Infiltration, Implantation, Einbringung oder Injektion verwendet werden, einschließlich, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Mikroteilchen, z. B. Mikrokügelchen oder Mikrokapseln, Gele, Pasten, implantierbare Stäbchen, Pellets, Platten oder Fasern und dergleichen (generell als „Substrate" bezeichnet).
  • Wie hier verwendet sind die Begriffe „andauernde Freisetzung" und „gesteuerte Freisetzung" auf dem Fachgebiet selbstverständlich und sollen austauschbar sein.
  • Wie hier verwendet bedeuten die Begriffe „lokalanästhetisches Mittel" oder „Lokalanästhetikum" ein beliebiges Arzneimittel, welches lokale Empfindungslosigkeit und/oder Analgesie bereitstellt. Der Begriff schließt auch, ohne aber darauf beschränkt zu sein, ein beliebiges Arzneimittel ein, welches, wenn lokal verabreicht, z. B. topisch oder durch Infiltration oder Injektion, lokalisierte volle oder teilweise Hemmung sensorischer Wahrnehmung und/oder motorischer Funktion bereitstellt. Unter jeder Definition wird der so herbeigeführte lokalisierte Zustand hierin auch als „Lokalanästhesie" bezeichnet. Zu lokalanästhetischen Mitteln, welche verwendet werden können, gehören, einfach um ein Beispiel zu geben, Bupivacain, Ropivacain, Dibucain, Procain, Chloroprocain, Prilocain, Mepivacain, Etidocain, Tetracain, Lidocain und Xylocain, ebenso wie anästhetisch wirksame Derivate, Analoge und Gemische davon. Das Lokalanästhetikum kann in der Form eines Salzes, zum Beispiel des Hydrochlorids, Bromids, Acetats, Citrats, Carbonats oder Sulfats, sein. Stärker bevorzugt ist das lokalanästhetische Mittel in der Form einer freien Base. Die freie Base stellt eine langsamere anfängliche Freisetzung bereit und vermeidet ein frühes „Ausstoßen" des Lokalanästhetikums an der Injektionsstelle. Zu bevorzugten lokalanästhetischen Mitteln gehört z. B. Bupivacain. Lokalanästhetische Mittel, die typischerweise systematisch verabreicht werden, können auch in denjenigen Fällen verwendet werden, wo das Mittel der Verabreichung nur zu einer lokalen Wirkung anstatt zu einer systemischen führt. Der Begriff „Lokalanästhetikum" kann laut den hierin bereitgestellten Definitionen auch ein Arzneimittel einer andersartigen Klasse umfassen als diejenigen, die traditionellerweise mit lokalanästhetischen Eigenschaften verbunden sind, einschließlich, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Morphin, Fentanyl und Mittel, welche zum Beispiel regionale Blockade von Schmerzwegen (afferent und/oder efferent) bereitstellen können.
  • Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff „Patient" in breitem Sinne ein beliebiges Lebewesen, das mit den Zusammensetzungen oder durch die Verfahren, die hierin offenbart sind, behandelt werden soll. Die offenbarte lokalanästhetische Dosierungsform kann lokalisierte Schmerzblockade für ein beliebiges Lebewesen, z. B. ein beliebiges Wirbeltier, bereitstellen, von welchem gewünscht wird, es zu anästhesieren. Insbesondere finden die offenbarten Verfahren und Zusammensetzungen Verwendung in veterinärer Praxis und Tierhaltung für z. B. Vögel und Säugetiere, wo auch immer verlängerte Lokalanästhesie bequem oder wünschenswert ist. In einer bevorzugten Ausführungsform schließt der Begriff Menschen ein, die einer verlängerten Lokalanästhesie bedürfen oder sie wünschen.
  • VERSTÄRKENDE MITTEL
  • Verstärkende Mittel gemäß der Erfindung sind Zusammensetzungen oder Verbindungen, die die Dauer von Lokalanästhesie verlängern und/oder die Wirksamkeit von lokalanästhetischen Mitteln vergrößern, wenn sie an die Stelle der lokalanästhetischen Verabreichung abgegeben werden, bevor, gleichzeitig mit oder nachdem das Lokalanästhetikum verabreicht wird. Die verstärkenden Mittel sind keine glucocorticosteroiden Mittel.
  • In einer Ausführungsform sind die verstärkenden Mittel neuroaktive Steroide, wie z. B. ein oder mehrere von der Klasse anästhetischer Steroide. Zu neuroaktiven Steroiden, die als verstärkende Mittel gemäß der Erfindung verwendbar sind, gehören auch diejenigen, welche GABA-Rezeptoren modulieren. Neuroaktive Steroide für diese Erfindung sind Alphaxalon, Allotetrahydrocortison (die 17-beta-Konfiguration) und Dehydroepiandrosteron („DHE"). Vorzugsweise sind die neuroaktiven Steroide als Zusatzstoff in dem Vehikel vorhanden, das die Mikrokügelchen in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 1 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt von etwa 0,05 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent trägt.
  • In noch einem anderen Aspekt der Erfindung ist das verstärkende Mittel ein Modulator des Ionentransports durch die Zellmembrane. Es kann der Transport von einwertigen und mehrwertigen Metallionen moduliert werden. Zu den Mitteln gehören z. B. Natrium-, Kalium- und Calciumkanalmodulatoren (z. B. Nifedipin, Nitrendipin, Verapamil usw.). Die Modulatoren für diese Erfindung sind Aminopyridin, Benzamil, Diazoxid, 5,5-Diphenylhydantoin, Minoxidil, Tetraethylammonium und Valproinsäure. Vorzugsweise ist das den Ionentransport modulierende Mittel als Zusatzstoff in dem die Mikrokügelchen tragenden Vehikel in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01 bis etwa 5 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt von etwa 0,05 bis etwa 1,5 Gewichtsprozent vorhanden.
  • Zu verstärkenden Mitteln gehört auch das antipyretische Mittel Aminopyrin. Aminopyrin ist vorzugsweise in dem die Mikrokügelchen enthaltenden Vehikel in einer Konzentration eingeschlossen, die von etwa 0,01 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent reicht, und in einer stärker bevorzugten Ausführungsform reicht die Konzentration von etwa 0,05 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent.
  • Zu anderen verstärkenden Mitteln gehört ein Modulator des adrenergen Rezeptors, der α2-Rezeptoragonist Clonidin, welcher brauchbare Verstärkung der Lokalanästhesie bereitstellt. Clonidin ist vorzugsweise in dem die Mikrokügelchen enthaltenden Vehikel in einer Konzentration eingeschlossen, die von etwa 0,01 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent reicht, und in einer stärker bevorzugten Ausführungsform reicht die Konzentration von etwa 0,05 bis etwa 1,0 Gewichtsprozent.
  • Tubulin-Bindungsmittel, die imstande sind, die Bildung oder Zerstörung von cytoplasmatischen Mikrotubuli zu begünstigen, können als verstärkende Mittel gemäß der Erfindung angewendet werden. Derartige Mittel sind das Vinca-Alkaloid Vinblastin ebenso wie Taxol. Natürlich können einige Mittel in mehr als einer Kategorie klassifiziert werden.
  • Ein osmotisches Polysaccharid, Dextran, ist ebenfalls imstande, als verstärkendes Mittel verwendet zu werden. Stärker bevorzugt haben die verstärkenden Mittel gemäß der Erfindung in Form von Dextran ein Molekulargewicht im Bereich von 20 kDa bis 200 kDa oder mehr. Eine Lösung, enthaltend Dextran in einer Form, geeignet zur Injektion oder Infiltration in eine gewünschte Stelle bei einem Patienten, wird vorzugsweise zu einem pH im Bereich von 3,0 bis 8,5 gepuffert, aber wird in einem bevorzugten Aspekt zu einem pH im Bereich von 7,0 bis 8,5 gepuffert.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung stellen einen Kalium-ATP-Kanal-Agonisten zur Verwendung als verstärkendes Mittel bereit. Der Kalium-ATP-Kanal-Agonist ist Diazoxid.
  • Ein Natrium/Kalium-ATPase-Inhibitor ist ebenfalls ein verstärkendes Mittel gemäß der Erfindung. Der Natrium/Kalium-ATPase-Inhibitor Ouabain ist ein Herzglycosid, das wirksam die Lokalanästhesie verstärkt.
  • Zusätzlich gehört zu verstärkenden Mitteln gemäß der Erfindung z. B. der Neurokinin-Antagonist Spantid. Der PLC-Inhibitor 1-[6-[[17-Beta-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hexyl]-1-H-pyrrol-2,5-dion und das Mittel gegen Anfälle und Mittel, das das Zellmembranpotential stabilisiert, Valproinsäure sind zusammen mit dem verstärkenden Mittel gegen Anfälle 5,5-Diphenylhydantoin verstärkende Mittel dieser Erfindung.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist zumindest ein Teil von einem der vorstehend aufgezählten verstärkenden Mittel in Kombination mit einem oder mehreren lokalanästhetischen Mitteln in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01 bis etwa 30 Gewichtsprozent oder mehr relativ zu dem Gewicht der Formulierung in die Formulierung mit gesteuerter Freisetzung eingeschlossen.
  • Natürlich erkennt der Fachmann, daß die Anteile von verstärkendem Mittel und Lokalanästhetikum abhängig von der relativen Potenz der ausgewählten Mittel, der gewünschten Tiefe und Dauer der Lokalanästhesie variieren.
  • Natürlich erkennt der Fachmann, daß die optimale Konzentration und/oder die Mengen oder Anteile jedes speziellen verstärkenden Mittels, ob vorhanden in dem Injektionsvehikel, gesondert verabreicht, bevor, während oder nachdem Lokalanästhetisie herbeigeführt wird, oder ob in die Mikrokügelchenformulierung eingeschlossen, eingestellt werden kann, um Veränderungen in den Behandlungsparametern anzupassen. Zu derartigen Behandlungsparametern gehören die Polymerzusammensetzung einer speziellen Mikrokügelchenzubereitung, das benutzte spezielle Lokalanästhetikum und die klinische Verwendung, zu welcher die Zubereitung gegeben wird, hinsichtlich der für Lokalanästhesie behandelten Stelle, dem Typ von Patient, z. B. Mensch oder kein Mensch, Erwachsener oder Kind, und des Typs von sensorischem Stimulus, der anästhetisiert werden soll.
  • Weiterhin kann die Konzentration und/oder die Menge eines speziellen verstärkenden Mittels für eine gegebene Formulierung leicht durch Routinescreening bei Tieren, z. B. Ratten, gekennzeichnet werden, indem ein Bereich von Konzentration und/oder Mengen von verstärkendem Mittel gescreent wird, wobei die Prüfung des Zurückziehens der Füße auf einer Wärmeplatte und/oder die Prüfung der motorischen Funktion verwendet wird, die nachstehend beschrieben werden. Auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren sind ebenfalls verfügbar, um lokale Gewebekonzentrationen, Diffusionsgeschwindigkeiten von Mikrokügelchen und lokalen Blutfluß vor und nach der Verabreichung von lokalanästhetischen Formulierungen gemäß der Erfindung zu prüfen. Ein derartiges Verfahren ist die Mikrodialyse, wie in einer Übersicht von T. E. Robinson et al., 1991, Microdialysis in the Neurosciences (Mikrodialyse in den Neurowissenschaften), Techniques, Band 7, Kapitel 1, Seiten 1–64, berichtet. Die Verfahren, über die von Robinson in einer Übersicht berichtet wird, können kurz gesagt wie folgt angewendet werden. Eine Mikrodialyse-Schleife wird in situ in einem Testtier plaziert. Die Dialyseflüssigkeit wird durch die Schleife gepumpt. Wenn Mikrokügelchen gemäß der Erfindung angrenzend an die Schleife injiziert werden, werden freigesetzte Arzneimittel, z. B. Bupivacain und verstärkende Mittel in Form von Vasokonstriktor in dem Dialysat im Verhältnis zu ihren Konzentrationen im lokalen Gewebe gesammelt. Der Fortschritt der Diffusion der Wirkstoffe kann dadurch mit geeigneten Kalibrierverfahren unter Verwendung bekannter Konzentrationen von Wirkstoffen bestimmt werden. Für die verstärkenden Mittel in Form von Vasokonstriktor können Dekremente und Zeitdauer von Vasokonstriktionswirkungen durch Ausscheidungsgeschwindigkeiten von Markersubstanzen, z. B. Methylenblau oder radiomarkiertes Albumen, aus dem lokalen Gewebe, aus den Mikrokügelchen ebenso wie dem lokalen Blutfluß gemessen werden.
  • Die optimale Konzentration des verstärkenden Mittels für humane klinische Verwendung kann, wie hierin nachstehend beschrieben, ebenfalls leicht durch routinemäßiges Screening bei Tieren bestimmt und weiterhin, wo angezeigt, durch routinemäßige klinische Erfahrung angepaßt werden.
  • FORMULIERUNGEN
  • Ein beliebiger pharmazeutisch verträglicher Träger als Vehikel oder eine Formulierung, welche die festgelegten Materialien mit gesteuerter Freisetzung anwendet und welche für lokale Implantation, Infiltration oder Injektion in Nähe zu einem Nerv geeignet ist, die imstande sind, eine gesteuerte Freisetzung eines lokalanästhetischen Mittels und/oder verstärkenden Mittels bereitzustellen, können angewendet werden, um verlängerte Lokalanästhesie wie benötigt bereitzustellen. Zu Formulierungen mit langsamer Freisetzung, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, gehören speziell beschichtete Pellets, Polymerformulierungen oder Matrices für chirurgische Einbringung oder als Mikroteilchen, z. B. Mikrokügelchen oder Mikrokapseln, mit gesteuerter Freisetzung zur Implantation, Einbringung oder Injektion, wobei die langsame Freisetzung des wirksamen Medikaments durch gesteuerte Diffusion aus der Matrix heraus und/oder selektives Zusammenbrechen der Beschichtung der Zubereitung oder selektives Zusammenbrechen einer Polymermatrix zustandegebracht wird. Zu anderen Formulierungen oder Vehikeln für gesteuerte oder sofortige Freisetzung eines Mittels an eine bevorzugte lokalisierte Stelle bei einem Patienten gehören z. B. Suspensionen, Emulsionen, Liposome und ein beliebiges anderes geeignetes, auf dem Fachgebiet bekanntes Vehikel oder eine Formulierung zur Freisetzung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Formulierung mit langsamer Freisetzung als Mikrokügelchen in einem Bereich der Größenverteilung, geeignet für lokale Infiltration oder Injektion, hergestellt. Der Durchmesser und die Form der Mikrokügelchen oder anderer Teilchen kann manipuliert werden, um die Freisetzungseigenschaften zu modifizieren. Zum Beispiel stellen Mikrokügelchen mit größerem Durchmesser typischerweise langsamere Geschwindigkeiten der Freisetzung und verringerte Gewebedurchdringung bereit, und kleinere Durchmesser der Mikrokügelchen erzeugen die entgegengesetzten Wirkungen relativ zu Mikrokügelchen von andersartigem mittleren Durchmesser, aber von der gleichen Zusammensetzung. Außerdem können andere Teilchenformen, wie zum Beispiel zylindrische Formen, auf Grund des vergrößerten Verhältnisses von Oberfläche zu Masse, inhärent derartigen alternativen geometrischen Formen relativ zu einer kugelförmigen Gestalt, ebenfalls Freisetzungsgeschwindigkeiten modifizieren. Der Durchmesser von injizierbaren Mikrokügelchen ist in einem Größenbereich von zum Beispiel etwa 20 bis etwa 200 Mikrometern im Durchmesser. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform reichen die Mikrokügelchen im Durchmesser von etwa 20 bis etwa 120 Mikrometern.
  • Eine Vielfalt von spezifizierten biologisch abbaubaren Materialien kann benutzt werden, um die gesteuerte Freisetzung des Lokalanästhetikums bereitzustellen. Derartige Materialien sind dem Fachmann bekannte, pharmazeutisch verträgliche biologisch abbaubare Polymere. Es wird bevorzugt, daß das biologisch abbaubare Material mit gesteuerter Freisetzung in vivo über einen Zeitraum von weniger als etwa zwei Jahren abgebaut wird, wobei mindestens 50% des Materials mit gesteuerter Freisetzung innerhalb etwa eines Jahres und stärker bevorzugt sechs Monaten oder weniger abgebaut werden. Stärker bevorzugt wird das Material mit gesteuerter Freisetzung innerhalb von ein bis drei Monaten signifikant abgebaut, wobei mindestens 50% des Materials zu nicht-toxischen Resten abgebaut werden, welche durch den Körper entfernt werden, und wobei 100% des Arzneimittels innerhalb eines Zeitraumes von etwa zwei Wochen bis etwa zwei Monaten freigesetzt werden. Das Material mit gesteuerter Freisetzung sollte vorzugsweise durch Hydrolyse und am meisten bevorzugt durch Oberflächenerosion anstatt durch Volumenerosion abgebaut werden, so daß die Freisetzung nicht nur andauernd ist, sondern auch wünschenswerte Freisetzungsgeschwindigkeiten bereitstellt. Jedoch kann das pharmakokinetische Freisetzungsprofil dieser Formulierungen erster Ordnung, nullter Ordnung, bi- oder mehrphasisch sein, um die gewünschte reversible lokalanästhetische Wirkung über den gewünschten Zeitraum bereitzustellen.
  • Das Material mit gesteuerter Freisetzung sollte biokompatibel sein. In dem Fall von polymeren Materialien wird die Biokompatibilität durch Umkristallisation von jedem der Monomere, die das Polymer bilden, und/oder des Polymers unter Verwendung von Standardtechniken erhöht.
  • Geeignete biologisch abbaubare Polymere werden als das Material mit gesteuerter Freisetzung verwendet. Das polymere Material kann ein Polylactid, ein Polyglycolid, ein Poly(lactid-co-glycolid), ein Polyanhydrid, einen Polyorthoester, Polysaccharide, proteinhaltige Polymere, lösliche Derivate von Polysacchariden, lösliche Derivate von proteinhaltigen Polymeren, Polypeptide, Polyester und Polyorthoester oder Gemische oder Mischungen von allen von diesen umfassen. Die Polysaccharide können Poly-1,4-glucane, z. B. Stärkeglycogen, Amylose, Amylopectin und Gemische davon sein. Das biologisch abbaubare hydrophile oder hydrophobe Polymer kann ein wasserlösliches Derivat von einem Poly-1,4-glucan sein, was hydrolysiertes Amylopectin, Hydroxyalkylderivate von hydrolysiertem Amylopectin wie beispielsweise Hydroxyethylstärke (HES), Hydroxyethylamylose, Dialdehydstärke und dergleichen einschließt. Zu bevorzugten Materialien mit gesteuerter Freisetzung, welche in den Formulierungen der Erfindung verwendbar sind, gehören die Polyanhydride, Copolymere von Milchsäure und Glycolsäure, wobei das Gewichtsverhältnis von Milchsäure zu Glycolsäure nicht mehr als 4 : 1 beträgt (d. h. 80 Gew.-% oder weniger Milchsäure zu 20 Gew.-% oder mehr Glycolsäure), und Polyorthoester, enthaltend einen Katalysator oder eine den Abbau erhöhende Verbindung, zum Beispiel enthaltend mindestens 1 Gew.-% Anhydrid-Katalysator wie beispielsweise Maleinsäureanhydrid. Zu anderen verwendbaren Polymeren gehören Proteinpolymere wie beispielsweise Gelatine und Fibrin und Polysaccharide wie beispielsweise Hyaluronsäure. Da Polymilchsäure mindestens ein Jahr braucht, um in vivo abgebaut zu werden, sollte dieses Polymer für sich allein nur unter Umständen verwendet werden, wo eine derartige Abbaugeschwindigkeit wünschenswert oder annehmbar ist.
  • Das polymere Material kann durch ein beliebiges dem Fachmann bekanntes Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann, wo das polymere Material aus einem Copolymer von Milch- und Glycolsäure besteht, dieses Copolymer durch die Verfahrensweise, angegeben in der US-Patentschrift 4293539 (Ludwig et al.), deren Offenbarung hiermit in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme einbezogen ist, hergestellt werden. Kurz gesagt stellt Ludwig derartige Copolymere durch Kondensation von Milchsäure und Glycolsäure in Anwesenheit eines leicht entfernbaren Polymerisationskatalysators (z. B. ein stark saures Ionenaustauscherharz wie beispielsweise Dowex HCR-W2-H) her. Die Menge von Katalysator ist für die Polymerisation nicht kritisch, aber beträgt typischerweise von etwa 0,01 bis etwa 20 Gewichtsteile relativ zu dem Gesamtgewicht von vereinigter Milchsäure und Glycolsäure. Die Polymerisationsreaktion kann ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 100°C bis etwa 250°C für etwa 48 bis etwa 96 Stunden, vorzugsweise unter einem verminderten Druck, um die Entfernung von Wasser und Nebenprodukten zu erleichtern, durchgeführt werden. Das Copolymer wird dann durch Filtrieren des geschmolzenen Reaktionsgemisches, um im wesentlichen alles von dem Katalysator zu entfernen, oder durch Kühlen und dann Lösen des Reaktionsgemisches in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder Aceton und dann Filtrieren, um den Katalysator zu entfernen, gewonnen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Polyanhydride, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, haben eine Wasser-labile Anhydridbindung. Die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung kann durch das verwendete spezielle Polyanhydridpolymer und sein Molekulargewicht gesteuert werden. Das Polyanhydridpolymer kann verzweigt oder linear sein. Zu Beispielen von Polymeren, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, gehören Homopolymere und Copolymere von Poly(milchsäure) und/oder Poly(glycolsäure), Poly[bis(p-carboxyphenoxy)propananhydrid] (PCPP), Poly[bis(p-carboxy)methananhydrid] (PCPM), Polyanhydride von oligomerisierten ungesättigten aliphatischen Säuren, Polyanhydridpolymere, hergestellt aus Aminosäuren, welche modifiziert sind, um eine zusätzliche Carbonsäure einzuschließen, aromatische Polyanhydridzusammensetzungen und Copolymere von Polyanhydriden mit anderen Substanzen, wie beispielsweise mit Fettsäure terminierte Polyanhydride, z. B. Polyanhydride, polymerisiert aus Monomeren von Dimeren und/oder Trimeren von ungesättigten Fettsäuren oder ungesättigten aliphatischen Säuren. Polyanhydride können gemäß den Verfahren, angegeben in der US-Patentschrift 4757128, hiermit durch Bezugnahme einbezogen, hergestellt werden. Zum Beispiel können Polyanhydride durch Schmelzpolykondensation von hochreinen Dicarbonsäuremonomeren, umgewandelt in das gemischte Anhydrid durch Rückfluß in Acetanhydrid, Isolierung und Reinigung der isolierten Präpolymere durch Umkristallisation, und Schmelzpolymerisation unter geringem Druck (10–4 mm) mit einer Trockeneis/Aceton-Falle bei einer Temperatur zwischen 140°–250°C für 10–300 Minuten synthetisiert werden. Polyanhydride mit hohem Molekulargewicht werden durch Einschluß eines Katalysators, welcher die Geschwindigkeit des Anhydridaustauschs zwischen den Ketten vergrößert, zum Beispiel Erdalkalimetalloxide wie beispielsweise CaO, BaO und CaCO3, erhalten. Polyorthoesterpolymere können hergestellt werden, z. B. wie in der US-Patentschrift 4070347, hiermit durch Bezugnahme einbezogen, angegeben ist.
  • Proteinhaltige Polymere können ebenfalls verwendet werden. Zu proteinhaltigen Polymeren und ihren löslichen Derivaten gehören bei Gelierung biologisch abbaubare synthetische Polypeptide, Elastin, alkyliertes Collagen, alkyliertes Elastin und dergleichen. Zu biologisch abbaubaren synthetischen Polypeptiden gehören Poly-(N-hydroxyalkyl)-L-asparagin, Poly-(N-hydroxyalkyl)-L-glutamin, Copolymere von N-Hydroxyalkyl-L-asparagin und N-Hydroxyalkyl-L-glutamin mit anderen Aminosäuren. Zu vorgeschlagenen Aminosäuren gehören L-Alanin, L-Lysin, L-Phenylalanin, L-Valin, L-Tyrosin und dergleichen.
  • In zusätzlichen Ausführungsformen kann das Material mit gesteuerter Freisetzung, welches praktisch als Träger für das Lokalanästhetikum und/oder das verstärkende Mittel wirkt, weiterhin ein bioadhäsives Polymer, wie beispielsweise Pektine (Polygalacturonsäure), Mucopolysaccharide (Hyaluronsäure, Mucin) oder nichttoxische Lectine, einschließen, oder das Polymer selbst kann bioadhäsiv sein, z. B. Polyanhydrid oder Polysaccharide wie beispielsweise Chitosan.
  • Definitionen oder weitere Beschreibungen von jedem von der vorhergehenden Terminologie sind auf dem Fachgebiet bekannt und können durch Bezugnahme auf einen beliebigen Standardbiochemiereferenztext wie beispielsweise „Biochemistry" („Biochemie") von Albert L. Lehninger, Worth Publishers, Inc., und „Biochemistry" („Biochemie") von Lubert Stryer, W. H. Freeman and Company, gefunden werden, welche beide hiermit durch Bezugnahme einbezogen sind.
  • Die vorstehend erwähnten biologisch abbaubaren hydrophoben und hydrophilen Polymere sind für die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wegen ihrer charakteristisch niedrigen humanen Toxizität und praktisch vollständigen biologischen Abbaubarkeit besonders geeignet.
  • Die Substrate der vorliegend beschriebenen Formulierungen in bestimmten bevorzugten Ausführungsformen werden unter Verwendung eines Verfahrens, das das Lokalanästhetikum gleichmäßig überall in der Formulierung dispergiert, wie beispielsweise Emulsionsherstellung, Lösungsmittelgießen, Sprühtrocknen oder Heißschmelzen, eher als eines Verfahrens wie beispielsweise Kompressionsformen hergestellt. Ein gewünschtes Freisetzungsprofil kann durch Verwendung eines Gemisches von Polymeren mit verschiedenen Freisetzungsgeschwindigkeiten und/oder verschiedenen Prozent Beladung des lokalanästhetischen und/oder verstärkenden Mittels erreicht werden, zum Beispiel Polymere, die in einem Tag, drei Tagen und einer Woche freisetzen. Außerdem kann ein Gemisch von Mikrokügelchen mit einem oder mehreren verschiedenen lokalanästhetischen Mitteln mit dem gleichen oder unterschiedlichen Profil der gesteuerten Freisetzung verwendet werden, um die Vorteile verschiedener Potenzen und eines Wirkungsspektrums während des Verlaufs der Behandlung bereitzustellen.
  • Verfahren zur Herstellung von Mikrokügelchen sind bekannt und werden in den folgenden Beispielen charakterisiert. Zu Beispielen geeigneter Verfahren der Herstellung von Mikrokügelchen gehören Lösungsmittelverdampfung, Phasentrennung und Fließbettbeschichtung.
  • Bei Verfahrensweisen der Lösungsmittelverdampfung kann das lokalanästhetische Mittel, wenn löslich in organischen Lösungsmitteln, in das biologisch abbaubare Polymer eingeschlossen werden, indem das Polymer in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, das Arzneimittel zu der organischen Phase hinzugefügt wird, die organische Phase in Wasser, welches weniger als 2% Polyvinylalkohol enthält, emulgiert wird und schließlich das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wird, wobei diskrete, gehärtete monolithische Mikrokügelchen erzeugt werden.
  • Verfahrensweisen der Mikroeinkapselung durch Phasentrennung sind zum Einschließen von wasserlöslichen Mitteln in das Polymer geeignet, wobei Mikrokapseln und Mikrokügelchen hergestellt werden. Phasentrennung beinhaltet Koazervation des Polymers aus einem organischen Lösungsmittel durch Zugabe eines nicht-Lösungsmittels wie beispielsweise Siliconöl. In einer bevorzugten Ausführungsform können die Mikrokügelchen durch das Verfahren von Ramstack et al., 1995, in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 95/13799, von welcher die Offenbarung hierin in ihrer Gesamtheit eingeschlossen ist, hergestellt werden. Das Verfahren von Ramstack et al. stellt im wesentlichen eine erste Phase, einschließend einen Wirkstoff und ein Polymer, und eine zweite Phase bereit, die durch einen statischen Mischer in eine Abschreckungsflüssigkeit gepumpt werden, wobei den Wirkstoff enthaltende Mikroteilchen erzeugt werden. Die erste und zweite Phase können gegebenenfalls im wesentlichen unmischbar sein, und die zweite Phase ist vorzugsweise frei von Lösungsmitteln für das Polymer und den Wirkstoff und schließt eine wässerige Lösung eines Emulgators ein.
  • Bei der Fließbettbeschichtung wird das Arzneimittel zusammen mit dem Polymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird dann verarbeitet, z. B. durch eine Wurster-Luftsuspensionsbeschichtungsapparatur, um das endgültige Mikrokapselprodukt zu erzeugen.
  • Die biologisch abbaubaren Materialien mit gesteuerter Freisetzung können verwendet werden, um lokalanästhetische Implantate mit gesteuerter Freisetzung herzustellen. Die Implantate können z. B. durch Kompressionsformen, Spritzgießformen und Schneckenextrusion hergestellt werden, wodurch das lokalanästhetische Mittel in das Polymer eingetragen wird. Implantierbare Fasern können hergestellt werden, indem z. B. das lokalanästhetische Mittel mit dem Material mit gesteuerter Freisetzung gemischt wird und dann das Gemisch, z. B. unter Druck, extrudiert wird, um dadurch biologisch abbaubare Fasern zu erhalten. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen kann das verstärkende Mittel in das Implantat eingebracht werden oder kann auf eine Oberfläche des Implantats aufgebracht werden.
  • In anderen Ausführungsformen der Erfindung umfaßt das Material mit gesteuerter Freisetzung eine Vesikel eines künstlichen Lipids oder ein Liposom. Die Verwendung von Liposomen als Arzneimittelabgabesysteme ist bekannt und zusammenfassende Übersichtsartikel über ihre Eigenschaften und klinischen Anwendungen sind verfügbar, siehe z. B. Barenholz und Amselem in „Liposome Technology" („Liposomtechnologie"), 2. Aufl., G. Gregoriadis, Hrsg., CRC Press, 1992; Lichtenberg und Barenholz in Methods for Biochemical Analysis, 33, D. Glick, Hrsg., 1988. Ein Liposom ist als eine Struktur, bestehend aus einer oder mehreren konzentrischen Lipiddoppelschichten, getrennt durch Kompartimente von Wasser oder wässerigem Puffer, definiert. Diese Hohlstrukturen, welche ein internes wässeriges Kompartiment haben, können mit Durchmessern im Bereich von 20 nm bis 10 um hergestellt werden. Sie werden entsprechend ihrer endgültigen Größe und dem Herstellungsverfahren klassifiziert als: SUV (small unilamellar vesicles), kleine unilamellare Vesilcel (0,5–50 nm); LUV (large unilamellar vesicles), große unilamellare Vesikel (100 nm); REV (reverse phase evaporation vesicles), Umkehrphasenverdampfungsvesikel (0,5 μm) und MLV (lange multilamellar vesicles), große multilamellare Vesikel (2–10 μm).
  • Liposome, wie sie hier beschrieben sind, variieren in der Größe. Vorzugsweise haben die Liposome einen Durchmesser zwischen 100 nm und 10 Mikrometern oder mehr. Eine breite Vielfalt von Lipidmaterialien kann verwendet werden, um die Liposome zu erzeugen, einschließlich natürlicher Lecithine, z. B. die von Ei und Sojabohne abgeleiteten, und synthetischer Lecithine, wobei die Maßgabe ist, daß bevorzugt wird, daß die Lipide nichtimmunogen und biologisch abbaubar sind. Außerdem können auf Lipid basierende Materialien verwendet werden, die in Kombination mit Polymeren erzeugt werden, wie beispielsweise diejenigen, die in der US-Patentschrift 5188837 von Domb (hierin durch Bezugnahme einbezogen) beschrieben sind.
  • Beispiele synthetischer Lecithine, welche verwendet werden können, sind, zusammen mit ihren entsprechenden Phasenübergangstemperaturen, Di-(tetradecanoyl)phosphatidylcholin (DTPC) (23°C), Di-(hexadecanoyl)phosphatidylcholin (DHPC) (41°C) und Di-(octandecanoyl)phosphatidylcholin (DOPC) (55°C). Di-(hexadecanoyl)phosphatidylcholin wird als das einzige oder Hauptlecithin bevorzugt, gegebenenfalls zusammen mit einem kleineren Anteil der Di-(octandecanoyl)- oder der Di-(tetradecanoyl)-Verbindung. Andere synthetische Lecithine, die verwendet werden können, sind ungesättigte synthetische Lecithine, zum Beispiel Di-(oleyl)phosphatidylcholin und Di-(linoleyl)phosphatidylcholin. Zusätzlich zu dem hauptsächlichen liposomerzeugenden Lipid oder den Lipiden, welche gewöhnlich Phospholipide sind, können andere Lipide (z. B. in einem Anteil von 5–40 Gew.-% der gesamten Lipide) eingeschlossen werden, zum Beispiel Cholesterol oder Cholesterolstearat, um die Struktur der Liposom-Membran zu modifizieren, wobei sie, abhängig von der Natur des hauptsächlichen Liposom-erzeugenden Lipids oder der Lipide, fluider oder steifer gemacht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das verstärkende Mittel zusammen mit dem lokalanästhetischen Mittel in das Lipid eingebracht. In anderen bevorzugten Formulierungen werden die das lokalanästhetische Mittel enthaltenden Lipide in einem pharmazeutisch verträglichen wässerigen Medium dispergiert. Das verstärkende Mittel kann in dieses wässerige Medium eingebracht werden. In einer weiteren Ausführungsform wird ein Anteil der Dosis des Lokalanästhetikums in einer Form mit sofortiger Freisetzung in das wässerige Medium eingebracht. Die so erhaltene Formulierung ist eine wässerige Suspension, welche das lokalanästhetische und/oder verstärkende Mittel verteilt zwischen einer freien wässerigen Phase und einer Liposomphase umfassen kann.
  • Als eine noch weitere alternative Ausführungsform können Liposome, enthaltend das Lokalanästhetikum, in einer wässerigen Phase vereinigt werden, wo Liposome, enthaltend das verstärkende Mittel, sind, um eine wässerige pharmazeutische Suspension zu erzeugen, die für die Verabreichung an der gewünschten Stelle bei dem zu anästhetisierenden Patienten verwendbar ist. Dies kann über Injektion oder Implantation bewerkstelligt werden. Liposome können durch Auflösen einer geeigneten Menge eines Phospholipids oder eines Gemisches von Phospholipiden zusammen mit allen anderen gewünschten lipidlöslichen Komponenten (z. B. Cholesterol, Cholesterolstearat), Fließen lassen in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol) und Eindampfen zur Trockene hergestellt werden. Es kann dann eine wässerige Lösung des Lokalanästhetikums, gegebenenfalls mit verstärkendem Mittel, hinzugefügt und gemischt werden, bis ein Lipidfilm dispergiert wird. Die so erhaltene Suspension enthält Liposome, die einen Größenbereich haben, welche dann fraktioniert werden können, um unerwünschte Größen, wenn notwendig, zu entfernen. Diese Fraktionierung kann durch Säulengelchromatographie, Zentrifugation, Ultrazentrifugation oder durch Dialyse bewirkt werden, wie auf dem Fachgebiet bekannt ist.
  • Die vorstehende Methode der Herstellung von Liposomen ist lediglich für eine mögliche Verfahrensweise typisch. Der Fachmann erkennt, daß es viele verschiedene Methoden der Herstellung von Liposomen gibt, wobei alle für durch die vorliegende Offenbarung umfaßt gehalten werden.
  • In zusätzlichen Ausführungsformen der Erfindung umfaßt das Substrat eine Mehrzahl von Mikrokapseln, beladen mit dem lokalanästhetischen Mittel mit oder ohne das verstärkende Mittel. Mikrokapseln können zum Beispiel hergestellt werden, indem das lokalanästhetische Mittel in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder dispergiert wird und ein wanderzeugendes Material (Polyester, Polysaccharide, Poly(meth)acrylsäureester, Celluloseacetat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetal-Diethylaminoacetat, 2-Methyl-5-vinylpyridinmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer usw.) in dem Lösungsmittel gelöst wird; dann das Lösungsmittel, enthaltend das lokalanästhetische Mittel und das wanderzeugende Material, in einem Verarbeitungsmedium mit kontinuierlicher Phase dispergiert wird und dann ein Teil des Lösungsmittels verdampft wird, um Mikrokapseln, enthaltend das lokalanästhetische Mittel, in Suspension zu erhalten, und schließlich der Rest des Lösungsmittels aus den Mikrokapseln extrahiert wird. Diese Verfahrensweise ist in größerer Ausführlichkeit in den US-Patentschriften 4389330 und 4530840 beschrieben, die hiermit durch Bezugnahme einbezogen sind.
  • Die Dosierungsformen mit gesteuerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung stellen vorzugsweise eine anhaltende Wirkung in der zu behandelnden lokalisierten Fläche bereit. Zum Beispiel würde es wünschenswert sein, daß eine derartige Formulierung lokalisierte Anästhesie an der Stelle für einen Zeitraum von einem Tag, zwei Tagen, drei Tagen oder länger bereitstellt. Die Formulierungen können daher natürlich modifiziert werden, um ein derartiges gewünschtes Ergebnis zu erhalten.
  • Mikrokügelchen und andere hier beschriebene injizierbare Substrate können eine wirksame Menge derselben in eine pharmazeutisch verträgliche Lösung (z. B. Wasser) oder Suspension zur Injektion einbringen. Die endgültige Viskosität des wiederhergestellten Produkts kann in einem für den Weg der Verabreichung geeigneten Bereich sein. In bestimmten Fällen kann die endgültige Viskosität des wiederhergestellten Produkts z. B. etwa 35 cps betragen. Die Verabreichung kann über den subcutanen oder intramuskulären Weg geschehen. Jedoch werden alternative Wege ebenfalls in Erwägung gezogen, und die Formulierungen können auf die lokalisierte Stelle in einer dem Fachmann bekannten Weise derart aufgebracht werden, daß eine lokalisierte Wirkung erhalten wird. Die Substratformulierungen der Erfindung können an der zu behandelnden Stelle implantiert werden. Dadurch können die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, wenn sie ein Lokalanästhetikum einschließen, verwendet werden, um postoperativen Schmerz zu bekämpfen.
  • Das Lokalanästhetikum wird in das Polymer oder eine andere Formulierung mit gesteuerter Freisetzung in einer prozentualen Beladung zwischen 0,1 Gew.-% und 90 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise zwischen 5 Gew.-% und 80 Gew.-% oder mehr und stärker bevorzugt zwischen 65 Gew.-% und 80 Gew.-% oder mehr, eingebracht. In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform wird das Lokalanästhetikum mit etwa 75 Gew.-% eingetragen.
  • Es ist möglich, ein System zur Abgabe einer festgelegten Beladung und nachfolgenden Erhaltungsdosis maßzuschneidern, indem zusätzlich zu der Form des Lokalanästhetikums (z. B. freie Base gegenüber Salz) und dem Verfahren der Herstellung die in das Polymer eingebrachten Prozent Arzneimittel und die Gestalt der Matrix oder Formulierung manipuliert werden. Die Menge von Arzneimittel, die pro Tag freigesetzt wird, vergrößert sich proportional mit dem Prozentsatz von Arzneimittel, der in die Formulierung, z. B. Matrix, eingebracht wird (zum Beispiel von 5 auf 10 bis 20%). In der bevorzugten Ausführungsform werden Polymermatrices oder andere Formulierungen mit etwa 75% eingebrachtem Arzneimittel verwendet, obwohl es möglich ist, abhängig von dem Arzneimittel, der zur Herstellung und Beladung der Vorrichtung verwendeten Methode und dem Polymer, wesentlich mehr Arzneimittel einzubringen.
  • Es ist gefunden worden, daß, wenn das verstärkende Mittel in die Lokalanästhetikum umfassenden Substrate mit gesteuerter Freisetzung eingeschlossen wird, verwendbare Beladungen des verstärkenden Mittels von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% des Substrats oder vorzugsweise von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% des Substrats betragen. Es ist gefunden worden, daß, wenn das verstärkende Mittel in Substrate mit gesteuerter Freisetzung ohne Lokalanästhetikum eingeschlossen wird, verwendbare Beladungen des verstärkenden Mittels von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% oder mehr des Substrats oder vorzugsweise von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% des Substrats oder stärker bevorzugt von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% des Substrats betragen.
  • Wenn das verstärkende Mittel als Teil des (wässerigen) Injektionsmediums eingeschlossen wird, kann das verstärkende Mittel in Gewichtsprozent relativ zu dem Lokalanästhetikum variierend von etwa 0,01% bis etwa 15% vorhanden sein.
  • Die Dosierung der Formulierungen von Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung ist abhängig von der Art und Menge des zu verabreichenden Arzneimittels, dem Empfängertier und den Zielen der Behandlung. Zum Beispiel kann die Formulierung, wenn das in die Mikrokügelchen der vorliegenden Erfindung eingeschlossene Lokalanästhetikum Bupivacain ist, z. B. von etwa 0,5 bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht einschließen. Die wirksame Dosis von Bupivacain oder einer Menge eines anderen Lokalanästhetikums, die ausreichend ist, um proportionale Potenz bereitzustellen, kann von etwa 1 bis 50 mg Bupivacain, injiziert oder eingebracht an jeder Stelle, wo die Freisetzung eines lokalanästhetischen Mittels gewünscht wird, reichen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die Dosis von Bupivacain in der Dosierungsform mit gesteuerter Freisetzung der Erfindung ausreichend, um eine gesteuerte Freisetzung von etwa 1 bis 4 mg pro Tag an der Stelle der Freisetzung für mindestens 1 bis 4 Tage bereitzustellen. Da die Formulierungen der vorliegenden Erfindung gesteuerte Freisetzung haben, wird erwogen, daß Formulierungen viel mehr als gewöhnliche Dosen mit sofortiger Freisetzung, z. B. so viel wie 120 mg/kg Bupivacain oder mehr, einschließen können.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen stellt das Lokalanästhetikum und/oder verstärkendes Mittel umfassende Substrat mit gesteuerter Freisetzung von etwa 10 bis etwa 60 Prozent Freisetzung von Arzneimittel, z. B. Lokalanästhetikum, nach 24 Stunden, von etwa 20 bis etwa 80 Prozent Freisetzung nach 48 Stunden und von etwa 40 bis etwa 100 Prozent Freisetzung nach 72 Stunden bereit. Stärker bevorzugt stellt das Lokalanästhetikum umfassende Substrat mit gesteuerter Freisetzung von etwa 25 bis etwa 40 Prozent Freisetzung von Lokalanästhetikum nach 24 Stunden, von etwa 40 bis etwa 50 Prozent Freisetzung nach 24 Stunden und von etwa 45 bis etwa 55 Prozent Freisetzung nach 72 Stunden bereit, und 80 bis 100 Prozent kumulativer Freisetzung werden nach etwa 280 Stunden bereitgestellt.
  • Um eine lokalanästhetische Wirkung in vivo, wenn wie hier beschrieben mit dem verstärkenden Mittel vereinigt, von mindestens etwa 40 Stunden zu erhalten, wird das verstärkende Mittel in ungefähr die gleiche Stelle bei einem Patienten (z. B. human oder veterinär) vor, gleichzeitig mit oder nach der Plazierung eines Lokalanästhetikums an dieser Stelle plaziert. Das Vorhandensein von verstärkendem Mittel in einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung beeinflußt die in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten des Lokalanästhetikums nicht signifikant.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die lokalanästhetische Wirkung durch die Verwendung eines verstärkenden Mittels um mindestens etwa 15%, z. B. von etwa 15% bis etwa 1400% oder mehr, vorzugsweise von etwa 300% bis etwa 1000% oder mehr und stärker bevorzugt von etwa 300% bis etwa 500% oder mehr der Dauer der lokalanästhetischen Wirkung verlängert, die von der gleichen Formulierung ohne den Vorteil eines verstärkenden Mittels erhalten wird. Die Dauer der durch ein verstärkendes Mittel verlängerten lokalanästhetischen Wirkung reicht von etwa 30 Minuten bis etwa 150 Stunden oder mehr und vorzugsweise von 1 Stunde bis etwa 1 bis etwa 24 Stunden oder mehr und stärker bevorzugt von etwa 1 Stunde bis etwa 12 Stunden oder mehr.
  • Die Geschwindigkeit der Freisetzung des lokalanästhetischen Mittels oder anderer in die Formulierung eingebrachter Arzneimittel hängt auch von den Löslichkeitseigenschaften des Lokalanästhetikums oder Arzneimittels ab. Je größer die Löslichkeit in Wasser ist, desto schneller ist die Geschwindigkeit der Freisetzung in Gewebe, wenn alle anderen Parameter unverändert sind. Zum Beispiel werden diejenigen lokalanästhetischen Mittel, die pH-abhängige Löslichkeit aufweisen, schneller bei dem für diese Verbindungen optimalen pH freigesetzt. So kann die Formulierung für die gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit des Lokalanästhetikums durch Auswählen von lokalanästhetischen Mitteln mit einer gewünschten Wasserlöslichkeit in Gewebe, z. B. bei dem pH des Gewebes, optimiert werden. So wird ein lokalanästhetisches Mittel, das bei saurem pH stärker löslich ist, in einem relativ sauren (z. B. pH geringer als etwa 7,2) Gewebe eine schnellere Freisetzungsgeschwindigkeit haben. Zum Beispiel wird in einer Ausführungsform die Formulierung in vitro mindestens 70 Prozent eines Lokalanästhetikums nach 48 Stunden bei etwa pH 6 freigesetzt haben und wird nach 48 Stunden mindestens 40 Prozent eines Lokalanästhetikums bei einem pH im Bereich von etwa 7,4 bis etwa 8 freigesetzt haben. Andere Kombinationen sind in ihrer Freisetzung pH-unabhängig.
  • Die Beispiele demonstrieren, daß die vorstehend beschriebenen verstärkenden Mittel die Dauer von Lokalanästhesie in vivo verlängern und den Zeitverlauf der Freisetzung von Bupivacain in vitro nicht signifikant verändern.
  • ANWENDUNGEN
  • Zu potentiellen Anwendungen gehört jeder Zustand, für welchen lokalisierte Nervenblockade wünschenswert ist. Dies schließt sowohl Lokalanästhesie für die Linderung von Schmerz- und Motoriksymptomen als auch Lokalanästhesie für andere medizinische Zwecke ein. Die Formulierungen und Methoden gemäß der Erfindung können verwendet werden, um zwei bis fünf Tage Interkostalblockade für Thorakotomie oder längerfristige Interkostalblockade für thorakale posttherapeutische Neuralgie, Blockade des lumbalen Sympathikus für sympathische Reflexdystrophie oder dreitägige ilioinguinale/iliohypogastrische Blockade für Herniewiederherstellung bereitzustellen. Zu anderen potentiellen Anwendungen gehören geburtshilfliche oder gynäkologische Verfahrensweisen. Zu noch weiteren potentiellen Anwendungen gehören die Bereitstellung lokalisierter zeitweiliger Sympathektomie, z. B. Blockade von sympathischen oder parasympathischen Ganglien, um eine Vielfalt von autonomen Krankheiten, einschließlich Kreislauffunktionsstörung oder Herzrhythmusstörungen, zu behandeln. Die Formulierungen können auch verwendet werden, um Trigeminusneuralgie und andere Erkrankungen der Kranialnerven zu behandeln ebenso wie um eine zeitweilige Nervenblockierung, um lokalisierten Muskelspasmus zu behandeln, und Behandlung von retrobulbären Zuständen, z. B. Augenschmerz, bereitzustellen. Zu anderen Verwendungen gehören die intraoperative Verabreichung, um Schmerz während und nach einem Operationsverfahren zu verringern, speziell für Verfahrensweisen plastischer Chirurgie, wo längere Lokalanästhesie das Ergebnis verbessert. Diese Systeme können auch für das Management verschiedener Formen von Dauerschmerz verwendet werden, wie beispielsweise postoperativer Schmerz, sympathisch aufrecht erhaltener Schmerz oder bestimmte Formen von chronischem Schmerz, wie beispielsweise der mit vielen Arten von Krebs verbundene Schmerz. Diese Systeme können auch zur Blockade von Schmerzwegen (afferente und efferente) bei Patienten mit akuter Pankreatitis, Ileus oder anderen viszeralen Erkrankungen verwendet werden. Dies sind lediglich Beispiele, und zusätzliche Verwendungen für sowohl humane als auch veterinäre Praxis sind für den Fachmann unmittelbar ersichtlich.
  • METHODEN DER VERABREICHUNG
  • In einer bevorzugten Methode der Verabreichung wird eine Dosierungsform, z. B. Mikrokügelchen, durch Injektion an eine Stelle verabreicht, wo das lokalanästhetische Mittel freigesetzt werden soll. Mikrokügelchen können durch eine Spritze oder ein Trokar injiziert werden. Pellets oder Platten können chirurgisch an eine Stelle plaziert werden, wo Freisetzung von oralem anästhetischen Mittel gewünscht wird. Gele, Pasten oder Suspensionen, einschließlich Gele, Pasten oder Suspensionen, die Mikrokügelchen enthalten, mit gesteuerter Freisetzung können ebenfalls topisch auf eine Haut- oder Schleimhautoberfläche des Körpers verabreicht werden, um topische, lokalisierte Anästhesie zu erhalten.
  • Wie nachstehend beschrieben, können Mikrokügelchen gemäß der Erfindung allein oder in Kombination mit einer Lösung verabreicht werden, die ein nicht-glucocorticosteroides verstärkendes Mittel in einer Menge einschließt, die wirksam die Dauer der Lokalanästhesie verlängert. Alternativ schließen die Mikrokügelchen eine Menge eines nicht-glucocorticosteroiden verstärkenden Mittels ein, die wirksam die Dauer der Lokalanästhesie verlängert.
  • In einer anderen Alternative können ein oder mehrere verstärkende Mittel vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung des Lokalanästhetikums mit gesteuerter Freisetzung verabreicht werden, wobei das verstärkende Mittel zu einer gesonderten Mikrokügelchen-Formulierung für gesteuerte Freisetzung formuliert wird. Die Geschwindigkeit der gesteuerten Freisetzung für die verstärkenden Mittel kann die gleiche wie die Geschwindigkeit der gesteuerten Freisetzung für das Lokalanästhetikum oder verschieden von ihr sein. Die gesonderten Mikrokügelchen können in einer einzigen Injektion, d. h. in einem einzigen Injektionsvehikel, oder in gesonderten Injektionen gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden. In einer weiteren Ausführungsform ist gefunden worden, daß eine zusätzliche Dosis von verstärkendem Mittel ebenfalls als injizierbare Lösung, in einem injizierbaren Träger oder in einem Träger zur gesteuerten Freisetzung an den zu blockierenden Nerv verabreicht werden kann, nachdem die Lokalanästhesie mit gesteuerter Freisetzung verbraucht worden ist, um die anfängliche Lokalanästhesie ohne die gleichzeitige Verabreichung von zusätzlichem Lokalanästhetikum zu reaktivieren.
  • Die Mikrokügelchen können aus PLGA-Polymeren im Bereich von zum Beispiel PLGA in einem Verhältnis von 50/50, 65/35 oder 75/25 hergestellt werden. Es ist bestimmt worden, daß eine optimale Zusammensetzung PLGA 65/35 ist. Die Mikrokügelchen, formuliert mit z. B. PLGA-65/35-Mikrokügelchen, werden in einer Dosis im Bereich von zum Beispiel 2 bis 450 mg Mikrokügelchen, zu 75% (Gew./Gew.) mit einem Lokalanästhetikum wie beispielsweise Bupivacain pro kg des zu behandelnden Patienten beladen, verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform reicht die Dosis von 5 bis 450 mg/kg. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform reicht die Dosis von etwa 10 bis etwa 150 mg/kg mit PLGA 65/35. Sicherlich erkennt der Fachmann die Tatsache, daß die vorstehend erwähnten Dosisbereiche auf der Potenz von Bupivacain basieren und daß exakte wirksame Dosierungen mit der speziellen relativen Potenz und Pharmakokinetik jedes Lokalanästhetikums variieren, und ist imstande, entsprechend dem Grad der durch den Patienten erfahrenen Blockade leicht die Dosis einzustellen.
  • Die Verwendung der vorstehend beschriebenen verstärkenden Mittel vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung einer Lokalanästhesie mit gesteuerter Freisetzung führt zu verlängerter Anästhesie.
  • Die hier beschriebene Formulierung kann ebenfalls verwendet werden, um lokalanästhetische Mittel zu verabreichen, die Modalitäts-spezifische Blockade erzeugen, wie von Schneider et al., Anesthesiology, 74: 270–281 (1991), berichtet, oder die physikalisch-chemische Attribute besitzen, die sie besser für andauernde Freisetzung als für eine Blockierung durch eine einzige Injektion verwendbar machen, wie von Masters et al., Soc. Neurosci. Abstr., 18: 200 (1992), berichtet, deren Lehren hier eingeschlossen sind.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die folgenden nichtbegrenzenden Beispiele veranschaulichen die Zubereitung der Formulierungen und die Wirkungen von lokalanästhetischen und verstärkenden Mitteln allein und in Kombination. Einige von den Beispielen wenden verstärkende Mittel außerhalb der vorliegenden Erfindung an.
  • BEISPIELE 1–3
  • LÖSUNGSMITTELEXTRAKTIONSVERFAHREN
  • In den Beispielen 1–3 werden Bupivacain-Mikrokügelchen durch Lösen der Bupivacain-Base und des Polymers in Ethylacetat hergestellt. Das Polymer ist 50:50-Poly-(D,L)-milch-co-glycolsäure, welche eine Molprozent-Zusammensetzung von 50% Lactid und 50% Glycolid hat. Diese dispergierte Phase wird dann unter Rühren zu einer Lösung von Polyvinylalkohol (PVA) in Wasser (die kontinuierliche Phase) gegeben. Die resultierende Emulsion wird auf die Tropfengröße überwacht, welche ihrerseits durch die Geschwindigkeit des Rührens gesteuert wird. Die Emulsion wird dann in Wasser gegeben, um das Lösungsmittel zu extrahieren und die Mikrokügelchen zu härten. Das Gemisch wird dann filtriert, und die Mikrokügelchen werden unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Die Fraktion mit der gewünschten Teilchengröße wird dann durch Sieben gesammelt.
  • Jedes von den Beispielen 1–3 wird so hergestellt, daß die Mikrokügelchen einen relativ hohen Arzneimittelgehalt haben. In Beispiel 1 beträgt der theoretische Arzneimittelgehalt etwa 60% und reicht die Größe der Mikrokügelchen von etwa 45 bis etwa 90 Mikrometer. In Beispiel 2 beträgt der theoretische Arzneimittelgehalt etwa 61% und ist der Bereich der Größe der Mikrokügelchen von etwa 45 bis etwa 63 Mikrometer. In Beispiel 3 beträgt der theoretische Arzneimittelgehalt etwa 65% und ist der Bereich der Teilchengröße der Mikrokügelchen von etwa 45 bis etwa 63 Mikrometer.
  • Die Mikrokügelchen der Beispiele 1–3 werden dann in einem geeigneten Medium zur Injektion, in diesem Fall Wasser, suspendiert. Danach werden die Mikrokügelchen dem Testen der in-vitro-Auflösung unterworfen. Es wird ein automatisiertes Testverfahren der Auflösung benutzt, wobei die USP/NF Method II (USP/NF-Paddle-Methode) verwendet wird. Das Auflösungsmedium sind 900 ml Tris-Puffer mit 0,05% Natriumdodecylsulfat bei pH 7,4 bei 37°C mit. einer Rührgeschwindigkeit von etwa 50 U/min. Das grenzflächenaktive Mittel wird hinzugegeben, um zu verhindern, daß die Mikrokügelchen auf der Oberfläche des Lösungsmediums schwimmen. Weitere Informationen hinsichtlich dieser Formulierungen werden nachstehend in Tabelle 1 dargestellt.
  • Figure 00210001
  • Aus den in Tabelle 1 angegebenen Ergebnissen kann keine Beziehung zwischen Arzneimittelgehalt und Freisetzungsgeschwindigkeit leicht hergestellt werden.
  • Es wurde erwartet, daß die Formulierung von Beispiel 3 wegen eines höheren Arzneimittelgehalts das Arzneimittel schneller freisetzen würde als die von Beispiel 1. Jedoch war die in-vitro-Freisetzung für Beispiel 3 langsamer als erwartet. Es wird die Hypothese aufgestellt, daß dies darauf zurückzuführen ist, daß die Glasübergangstemperatur des Polymers durch den hohen Arzneimittelgehalt erniedrigt wird (unter etwa 37°C). Diese Situation kann auf in-vivo-Ergebnisse übertragen werden oder nicht.
  • BEISPIELE 4–9
  • SPRÜHGETROCKNET
  • In den Beispielen 4–9 werden die Bupivacain-Base und das Polymer, die in den Beispielen 1–3 verwendet werden, wiederum in Ethylacetat gelöst, aber dieses Mal werden die Mikrokügelchen durch Sprühtrocknen der Lösung erhalten. Beispiel 4 verwendet einen relativ hohen Arzneimittelgehalt, während Beispiel 5 einen relativ geringen Arzneimittelgehalt verwendet. In den Beispielen 7–9 werden Mikrokügelchen mit einem im wesentlichen ähnlichen Arzneimittelgehalt wie die Beispiele 4–5 hergestellt, wobei die Lösungsmittelextraktionstechnik verwendet wird, die in den Beispielen 1–3 benutzt wird. Einzelheiten der Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle 2 dargestellt.
  • Figure 00220001
  • Im Hinblick auf Beispiel 9 ist der tatsächliche Prozentsatz der Bupivacain-Base in den Mikrokügelchen 51%, ist das Molekulargewicht des 50:50-dl-PLGA-Polymers 18000, waren die Mikrokügelchen etwa 45–63 Mikrometer und zeigte die wie in den Beispielen 1–3 durchgeführte in-vitro-Auflösung, daß in 22 Stunden 61% des Bupivacains freigesetzt wurden.
  • Die Mikrokügelchen der Beispiele 6 und 9 werden in einem geeigneten Injektionsmedium (z. B. Wasser) suspendiert und dann über die in den Beispielen 1–3 angegebenen Verfahrensweisen dem Testen der in-vitro-Auflösung unterworfen. Die Ergebnisse der in-vitro-Auflösung werden für 22 Stunden bestimmt.
  • Die in-vitro-Auflösungen der Beispiele 4–5 und 7–8 werden wie für die vorstehenden Beispiele bestimmt und mit der Auflösung der freien Base Bupivacain und der Salzformen Bupivacain-Hydrochlorid verglichen. Wenn mit der reinen Bupivacain-Base verglichen wird, zeigte jedes der Beispiele 4–5 und 7–8 in seinem Auflösungsprofil eine unterschiedliche Verzögerungswirkung. Weiterhin zeigten alle vier Beispiele der Erfindung ein kleines anfängliches Bersten der Arzneimittelfreisetzung, welches verglichen mit den durch das Lösungsmittelextraktionsverfahren hergestellten Beispielen bei den durch das Sprühtrocknungsverfahren hergestellten Mikrokügelchen ausgeprägter war.
  • Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen der Mikrokügelchen für die Formulierungen, hergestellt durch die Lösungsmittelextraktion und durch die Sprühtrocknungstechnik, werden dann verglichen. Das Sprühtrocknungsverfahren liefert Mikrokügelchen, welche kleiner als bei dem Lösungsmittelextraktionsverfahren sind.
  • BEISPIEL 10
  • Lokalanästhesie, herbeigeführt durch Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung, wird durch gleichzeitige Verabreichung des verstärkenden Mittels Dextran in der Injektionslösung verlängert
  • Mikrokügelchen werden hergestellt, welche 75 Gew.-% Bupivacain enthalten. Die Dauer der Lokalanästhesie, herbeigeführt durch die Bupivacain-beladenen Mikrokügelchen, hergestellt aus PLGA-65:35 mit und ohne die gleichzeitige Verabreichung eines verstärkenden Mittels, wird in einem Rattenischiasnerv-Modell auf lokalisierte lokale Anästhesie getestet. Bei dieser Verfahrensweise werden Gruppen von Ratten ausgewählt, die in einem Latenztest des Zurückziehens eines Beins mindestens eine Woche vor dem Versuchsverfahren normales Verhalten demonstrieren. Der Latenztest bestimmt die Zeit in Sekunden, bevor eine Ratte ihre Hinterpfote von einer Wärmeplatte, eingestellt auf eine sichere, aber unbequeme Temperatur (56°C), zurückzieht.
  • Ausgewählten Ratten wird eine Lösung, enthaltend eine Suspension von Bupivacain-beladenen Mikrokügelchen plus gleichzeitig verabreichtem verstärkenden Mittel, auf einer Seite injiziert und eine Kontrolle auf der entgegengesetzten Seite injiziert, so daß jede Ratte als ihre eigene Kontrolle dient. Jede Injektion ist an den Ischiasnerv angrenzend. Die Kontrollen sind Bupivacain-beladene Mikrokügelchen ohne gleichzeitig verabreichtes verstärkendes Mittel und Mikrokügelchen ohne irgendein Bupivacain.
  • A. Sensorische Prüfung
  • Wie bereits diskutiert wird der Grad der sensorischen lokalen Anästhesie gemessen, indem die Zeit oder Latenz in Sekunden bestimmt wird, bevor jede Ratte ihre Hinterpfote von einer Wärmeplatte, eingestellt auf eine sichere, aber unbequeme Temperatur, zurückzieht. Maximale sensorische Blockade des Ischiasnervs ist definiert, eine Latenz von etwa 12 Sekunden oder höher zu haben.
  • B. Motorische Prüfung
  • Der Grad der motorischen Blockade wird durch Bewerten des Aussehens des beeinflußten Fußes auf die Anzeichen des Verlusts von Muskelspannung gemessen. Die Beurteilung wird wie folgt durchgeführt, wobei eine 4-Punkte-Skala, basierend auf visueller Beobachtung, verwendet wird: (1) normales Aussehen, (2) intakte Rückwärtsbeugung des Fußes mit beeinträchtigter Fähigkeit, die Zehen zu spreizen, wenn mit dem Schwanz hochgehoben, (3) Zehen und Füße blieben ohne die Fähigkeit zu spreizen fußsohlenwärts gebogen und (4) Verlust von Rückwärtsbeugung, Beugung von Zehen und Beeinträchtigung der Gangart.
  • C. Versuchsprotokoll
  • Vierundzwanzig Ratten erhalten jeweils eine Injektion von Bupivacain-beladenen Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung in die linke oder rechte Seite, gleichzeitig verabreicht mit einer Dextran enthaltenden Injektionslösung. Die auf der Gegenseite liegende Seite erhält entweder Bupivacain-beladene Mikrokügelchen mit der gleichen Dosis oder unbeladene Mikrokügelchen, gleichzeitig verabreicht mit einer Dextran-Injektionslösung.
  • Die sensorische Latenz auf der Wärmeplatte wird von der Zeit der Injektionen an gemessen, bis die Latenz auf unter 2 Sekunden abnahm.
  • Die motorische Blockade wird bewertet, bis die Hinterpfoten der Ratten mit motorischen Blockaden zu einem normalen Aussehen zurückkehrten.
  • Die in jeder Ischiasnervinjektion enthaltene Dosis von Bupivacain reicht von 5 bis 450 mg/kg der Ratte oder etwa 1,5 bis 50 mg an jeder Injektionsstelle.
  • Die getesteten Dextrane haben ein Molekulargewicht im Bereich von 20 kDa bis 200 kDa. Die Dextran enthaltende Injektionslösung ist auf einen pH im Bereich von 7,0 bis 8,3 gepuffert.
  • D. Ergebnisse
  • Auf den Seiten, die gleichzeitig verabreichtes Dextran als verstärkendes Mittel erhalten, zeigt sich eine signifikant längere Dauer von sensorischer Blockierung und signifikant vergrößerte Dauer von motorischer Blockierung als auf den Seiten, die Bupivacain-beladene Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung ohne gleichzeitig verabreichtes Dextran erhalten. Unbeladene Mikrokügelchen mit Dextran allein erzeugen keine sensorische Blockade.
  • BEISPIEL 11
  • Lokalanästhesie, herbeigeführt durch Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung, wird durch gleichzeitige Verabreichung von alkalisierenden Mitteln in der Injektionslösung verlängert
  • Die Herstellung von Mikrokügelchen und die Testverfahren sind wie vorstehend beschrieben. In diesem Experiment wird gezeigt, daß die gleichzeitige Verabreichung von alkalisierenden Mitteln in der Injektionslösung dazu dient, die Dauer der Lokalanästhesie, herbeigeführt durch die Injektion von Bupivacain-beladenen Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung angrenzend an den Rattenischiasnerv, signifikant zu verlängern.
  • A. Versuchsprotokoll
  • Vierundzwanzig Ratten erhalten jeweils eine Injektion von Bupivacain-beladenen Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung in Carbonat-gepufferter Injektionslösung in die linke oder rechte Seite, angrenzend an den Ischiasnerv. Die auf der Gegenseite liegende Seite erhält entweder Bupivacain-beladene Mikrokügelchen mit der gleichen Dosis bei pH 7,4 oder unbeladene Mikrokügelchen mit dem gleichen Injektionspuffer wie die Behandlungsseite. Der pH der Versuchsinjektionslösung reicht von pH 7,0 bis pH 8,3.
  • B. Ergebnisse
  • Der Grad der sensorischen und motorischen lokalen Anästhesie zeigt eine signifikante Zunahme der Dauer proportional zu der Alkalinität der Carbonat-gepufferten Injektionslösung, wobei die optimalen Ergebnisse bei dem pH erhalten wurden, der sich 8 näherte.
  • BEISPIEL 12
  • Lokalanästhesie, herbeigeführt durch Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung, wurde durch gleichzeitige Verabreichung von Mitteln mit verschiedenartiger pharmakologischer Wirksamkeit verlängert
  • In diesem Beispiel wurde eine große Anzahl von pharmazeutischen Mitteln auf die Wirksamkeit bei der Vergrößerung der Dauer von lokalanästhetischer Wirksamkeit getestet. Bupivacain enthaltende Mikrokügelchen mit etwa 75 Gew.-% Beladung wurden perineural mit einer Dosis von 150 mg/kg (Gewicht der Mikrokügelchen/Gewicht der Ratte) zu der Dosis von ungefähr 50 mg/Nerv in den Rattenischiasnerv injiziert. Für die Injektionen wurde die Nadelplazierung angrenzend an den Zielnerv durch intermittierende elektrische Stimulation des Zielnervs (über die Injektionsnadel) mit Strom niedriger Amplitude, um Gliedmaßenbeugung zu erzeugen, optimiert. Für die Injektionen wurden die Mikrokügelchen in einem zur Injektion geeigneten Trägervehikel suspendiert. Wenn auch jedes pharmazeutisch akzeptable Trägervehikel akzeptabel ist, bestand für diese Experimente das Trägervehikel aus 1% Natriumcarboxymethylcellulose und 1% Tween 80 in Wasser.
  • Verbindungen, die getestet werden sollten, wurden gleichzeitig mit Bupivacain enthaltenden Mikrokügelchen (d. h. als Zusatzstoffe in das Trägervehikel gemischt) in einem Bereich von Konzentrationen injiziert. Die Ergebnisse werden als Prozent Zunahme der Dauer relativ zu nicht vergrößerter Dauer ausgedrückt, die in dem gleichen Tiermodell erhalten wurde.
  • Die Dauer der Anästhesie wurde durch die Methode des Zurückziehens des Fußes von der Wärmeplatte, beschrieben vorstehend in Beispiel 10, gemessen und bezeichnet die Zeit, die für das Tier notwendig ist, sich von maximaler Nervenlatenz (12 s) zu einer Latenz von 7 Sekunden, ungefähr 50% Erholung, zu erholen. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle 3 als Prozent der Kontrolle aufgeführt.
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • BEISPIEL 13
  • EPINEPHRIN ALS VERSTÄRKENDES MITTEL
  • Bupivacain enthaltende Mikrokügelchen, beladen bis zu etwa 75 Gewichtsprozent mit Bupivacain, werden mit und ohne zugesetztes Epinephrin in einer prozentualen Beladung von etwa 0,05 Gewichtsprozent hergestellt, wobei die Verfahren, vorstehend in den Beispielen 1–3 oder den Beispielen 4–9 beschrieben, verwendet werden.
  • Folgend dem in vorstehendem Beispiel 10 angegebenen Protokoll wird ausgewählten Ratten angrenzend an den Ischiasnerv eine Lösung, enthaltend eine Suspension von Bupivacain-beladenen Mikrokügelchen, auf der rechten Seite und eine Lösung, enthaltend eine Suspension von Bupivacain-beladenen Mikrokügelchen und außerdem enthaltend 0,05 Prozent Epinephrin, auf der linken Seite injiziert.
  • Sensorisches und motorisches Testen wird entsprechend den Abschnitten A bzw. B des vorstehenden Beispiels 10 durchgeführt. Unter Verwendung des Versuchsprotokolls von Abschnitt C des Beispiels 10 werden 24 Ratten getestet.
  • Auf den Seiten, die eine Kombination von Bupivacain und Epinephrin in Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung erhielten, wurden eine signifikant längere Dauer der sensorischen Blockierung und eine signifikant vergrößere Dauer der motorischen Blockierung erhalten als mit den Seiten, die Bupivacain-beladene Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung ohne Epinephrin mit gesteuerter Freisetzung erhielten.
  • BEISPIEL 14
  • AMPHETAMIN ALS VERSTÄRKENDES MITTEL
  • In Experimenten, die entsprechend vorstehendem Beispiel 13 durchgeführt werden, wird, mit den gleichen Konzentrationen jedes Mittels, Amphetamin für Epinephrin ersetzt. Auf den Seiten, die eine Kombination von Bupivacain und Amphetamin enthaltende Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung erhielten, wurde eine signifikant längere Dauer der sensorischen Blockierung und eine signifikant vergrößerte Dauer der motorischen Blockierung erhalten als mit den Seiten, die mit Bupivacain beladene Mikrokügelchen mit gesteuerter Freisetzung ohne Amphetamin mit gesteuerter Freisetzung erhielten.
  • BEISPIEL 14
  • EPHEDRIN ALS VERSTÄRKENDES MITTEL
  • Bupivacain enthaltende Mikrokügelchen, beladen bis zu etwa 75 Gewichtsprozent mit Bupivacain, werden in einer prozentualen Beladung von etwa 0,05 Gewichtsprozent hergestellt, wobei die in den vorstehenden Beispielen 1–3 oder den Beispielen 4–9 beschriebenen Verfahren verwendet werden. Zusätzlich werden Mikrokügelchen, enthaltend zugesetztes Ephedrin in prozentualen Beladungen von 0,001 Prozent, 0,05 Prozent und 1 Prozent ohne Bupivacain, entsprechend den vorstehenden Beispielen 1–3 oder den Beispielen 4–9 ebenfalls hergestellt.
  • Folgend dem in vorstehendem Beispiel 10 angegebenen Protokoll wird ausgewählten Ratten angrenzend an den Ischiasnerv eine Lösung, enthaltend eine Suspension von Bupivacain-beladenen Mikrokügelchen, auf der rechten Seite und auf der linken Seite eine Lösung, enthaltend eine Suspension von Bupivacain-beladenen Mikrokügelchen und außerdem enthaltend Epinephrin enthaltende Mikrokügelchen in jedem Dosierungsniveau, injiziert.
  • Sensorisches und motorisches Testen wird entsprechend den Abschnitten A bzw. B des vorstehenden Beispiels 10 durchgeführt. Unter Verwendung des Versuchsprotokolls von Abschnitt C des Beispiels 10 werden 24 Ratten für jede von den drei Niveaus der Epinephrin-Dosis getestet, indem Epinephrin enthaltende Mikrokügelchen (gleiche Anzahl von Mikrokügelchen pro Ratte, eingestellt auf das Gewicht des Tieres) zu etwa der gleichen Zeit injiziert werden wie die Bupivacain enthaltenden Mikrokügelchen verabreicht werden.
  • Auf den Seiten, die eine Kombination von Bupivacain-Mikrokügelchen und Epinephrin-Mikrokügelchen erhielten, wurde eine signifikant längere Dauer der sensorischen Blockierung und eine signifikant vergrößere Dauer der motorischen Blockierung erhalten als mit den Seiten, die Bupivacain-beladene Mikrokügelchen ohne Epinephrin mit gesteuerter Freisetzung für jedes Dosisniveau erhielten, wobei die Wirkung eine Dosis-Wirkungs-Kurve entsprechend der Konzentration zeigt.
  • Wie erkannt werden kann, ist ein wesentlicher Bereich von pharmazeutischen Mitteln imstande, die Dauer lokalanästhetischer Wirksamkeit zu erhöhen. Außerdem wurden diese Verbindungen als Zusatzstoffe in dem Vehikel getestet, das die Mikrokügelchen suspendiert. Es wird erwartet, daß Einschließen eines verstärkenden Mittels in die Formulierung mit gesteuerter Freisetzung selbst die Verlängerung lokalanästhetischer Wirksamkeit durch Verlängern der Anwesenheit von verstärkendem Mittel an der anästhetisierten Stelle wesentlich verbessert.
  • Die vorstehend bereitgestellten Beispiele sollen nicht ausschließlich sein. Viele andere Variationen der vorliegenden Erfindung würden dem Fachmann offensichtlich sein, und es ist beabsichtigt, daß sie innerhalb des Schutzbereichs der angefügten Patentansprüche sind. Zahlreiche Veröffentlichungen sind hier zitiert, deren Offenbarungen hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen sind.

Claims (23)

  1. Formulierung zur Herbeiführung andauernder regionaler lokaler Anästhesie oder Analgesie bei einem Patienten, umfassend eine Mehrzahl von Substraten in einem pharmazeutisch verträglichen Medium, wobei die Substrate ein Lokalanästhetikum und eine wirksame Menge eines biokompatiblen, biologisch abbaubaren Materials mit gesteuerter Freisetzung, umfassend ein Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyanhydriden, Copolymeren von Milchsäure und Glycolsäure, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polyestern, Polyorthoestern, Proteinen, Polysacchariden und Kombinationen davon, umfassen, um eine gesteuerte Freisetzung des Lokalanästhetikums bereitzustellen, wenn die Formulierung in einen Patienten implantiert oder injiziert wird, wobei das biokompatible, biologisch abbaubare Material mit gesteuerter Freisetzung imstande ist, in weniger als zwei Jahren nach der Implantation oder Injektion in den Patienten zu mindestens fünfzig Prozent abgebaut zu werden, und wobei die Freisetzung des Lokalanästhetikums aus dem Substrat verlängert wird, um eine reversible lokale Empfindungslosigkeit oder Analgesie zu erhalten, wenn es in einen Patienten implantiert oder injiziert wird, und ein nicht-toxisches, verstärkendes Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Allotetrahydrocortison, Alphaxalon, Aminopyridin, Aminopyrin, Benzamil, Clonidin, Dehydroepiandrosteron, Dextran, Diazoxid, 5,5-Diphenylhydantoin, Minoxidil, Oubain, Spantid, Taxol, Tetraethylammonium, 1-[6-[[17-Beta-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hex1]-1-H-pyrrol-2,5-dion, Valproinsäure und Vinblastin, das wirksam die Dauer der Lokalanästhesie für einen Zeitraum verlängert, der länger ist als der, der von den Substraten ohne das verstärkende Mittel erhältlich ist.
  2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Substrat Mikrokügelchen umfaßt und die Mikrokügelchen in einem pharmazeutisch verträglichen Medium zur Injektion suspendiert sind.
  3. Formulierung nach den Ansprüchen 1 und 2, wobei zumindest ein Teil des verstärkenden Mittels in das Substrat eingebracht ist.
  4. Formulierung nach den Ansprüchen 1 und 2, wobei zumindest ein Teil des verstärkenden Mittels in einer Form mit sofortiger Freisetzung ist.
  5. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Substrat in einer Form, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Platten, Stäbchen, Perlen, Pellets, Mikroteilchen, Mikrokügelchen, Mikrokapseln, Sphäroiden und Pasten, ist.
  6. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Lokalanästhetikum in das Material mit gesteuerter Freisetzung mit einer prozentualen Beladung von 0,1 Gew.-% bis 90 Gew.-% eingebracht ist.
  7. Formulierung nach Anspruch 6, wobei das Lokalanästhetikum aus der Gruppe, bestehend aus Bupivacain, Ropivacain, Dibucain, Etidocain, Tetracain, Lidocain, Xylocain, Gemischen davon und Salzen davon, ausgewählt ist.
  8. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das verstärkende Mittel eine wirksame Menge eines Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aminopyridin, Aminopyrin, Benzamil, 5,5- Diphenylhydantoin, Minoxidil, Tetraethylammonium, Valproinsäure und aktiven Derivaten, Analogen und Gemischen davon, ist.
  9. Formulierung nach Anspruch 1, wobei zumindest ein Teil des verstärkenden Mittels in das Substrat mit einer prozentualen Beladung im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 30 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,005 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, eingebracht ist.
  10. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das verstärkende Mittel wirksam die Dauer der lokalen Anästhesie oder Analgesie von etwa 15% bis etwa 1400% der Dauer der lokalen Anästhesie oder Analgesie, herbeigeführt durch das Lokalanästhetikum mit gesteuerter Freisetzung ohne das verstärkende Mittel, verlängert.
  11. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das verstärkende Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Alphaxalon, Dehydroepiandrosteron, Allotetrahydrocortison und Dextran, ausgewählt ist.
  12. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das verstärkende Mittel Dextran ist und in das Substrat mit einer prozentualen Beladung von 0,01 bis 30 Gew.-% eingebracht ist.
  13. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das verstärkende Mittel eine wirksame Menge von Clonidin in einer Form mit gesteuerter Freisetzung ist.
  14. Formulierung zur Herbeiführung andauernder regionaler lokaler Anästhesie oder Analgesie bei einem Patienten, umfassend eine Mehrzahl von Substraten in einem pharmazeutisch verträglichen Medium, wobei die Substrate ein Lokalanästhetikum und eine wirksame Menge eines biokompatiblen, biologisch abbaubaren Materials mit gesteuerter Freisetzung, umfassend ein Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyanhydriden, Copolymeren von Milchsäure und Glycolsäure, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polyester, Polyorthoester, Proteinen, Polysacchariden und Kombinationen davon, umfassen, um eine gesteuerte Freisetzung des Lokalanästhetikums bereitzustellen, wenn die Formulierung in einen Patienten implantiert oder injiziert wird, wobei das biokompatible, biologisch abbaubare Material mit gesteuerter Freisetzung imstande ist, in weniger als zwei Jahren nach der Implantation oder Injektion in den Patienten zu mindestens fünfzig Prozent abgebaut zu werden, und wobei die Freisetzung des Lokalanästhetikums aus dem Substrat verlängert ist, um eine reversible lokale Empfindungslosigkeit oder Analgesie zu erhalten, wenn es in einen Patienten implantiert oder injiziert wird, und ein nicht-toxisches nicht-glucocorticoides verstärkendes Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Allotetrahydrocortison, Alphaxalon, Aminopyridin, Aminopyrin, Benzamil, Clonidin, Dehydroepiandrosteron, Dextran, Diazoxid, 5,5-Diphenylhydantoin, Minoxidil, Oubain, Spantid, Taxol, Tetraethylammonium, 1-[6-[[17-Beta-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hex1]-1-H-pyrrol-2,5-dion, Valproinsäure und Vinblastin, das wirksam die Dauer der Lokalanästhesie verlängert, wobei die Formulierung eine in-vitro-Freisetzung des Lokalanästhetikums von etwa 10 bis etwa 60 Prozent nach 24 Stunden, von etwa 20 bis etwa 80 Prozent Freisetzung nach 48 Stunden und von etwa 40 bis etwa 100 Prozent Freisetzung nach 72 Stunden bereitstellt, wobei die Formulierung mindestens etwa 24 Stunden eine reversible lokale Anästhesie oder Analgesie an der Stelle, wenn in vivo verabreicht, bereitstellt.
  15. Formulierung mit gesteuerter Freisetzung zur Herbeiführung andauernder regionaler lokaler Anästhesie oder Analgesie an einer Stelle bei einem Patienten, umfassend ein Lokalanästhetikum, eingebracht in eine Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, bestehend im wesentlichen aus einem biokompatiblen Material, umfassend ein Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyanhydriden, Copolymeren von Milchsäure und Glycolsäure, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polyestern, Polyorthoestern, Proteinen, Polysacchariden und Kombinationen davon, um eine gesteuerte Freisetzung des Lokalanästhetikums bereitzustellen, wenn die Formulierung in einen Patienten implantiert oder injiziert wird, wobei das Material in weniger als sechs Monaten nach der Implantation in einen Patienten zu mindestens fünfzig Prozent abgebaut wird, wobei das Lokalanästhetikum in einer Konzentration vorhanden ist, die wirksam Lokalanästhesie bei dem Patienten erreicht, und eine wirksame Menge eines nicht-glucocorticoiden verstärkenden Mittels aus der Gruppe, bestehend aus Allotetrahydrocortison, Alphaxalon, Aminopyridin, Aminopyrin, Benzamil, Clonidin, Dehydroepiandrosteron, Dextran, Diazoxid, 5,5-Diphenylhydantoin, Minoxidil, Oubain, Spantid, Taxol, Tetraethylammonium, 1-[6-[[17-Beta-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hex1]-1-H-pyrrol-2,5-dion, Valproinsäure und Vinblastin, ausgewählt ist, das wirksam die Dauer der lokalen Anästhesie oder Analgesie verlängert.
  16. Lyophilisierte Teilchen, geeignet zur Ablagerung an einer Stelle bei einem Patienten, der einer Lokalanästhesie bedarf, umfassend ein Substrat, umfassend ein Lokalanästhetikum und eine wirksame Menge eines biokompatiblen, biologisch abbaubaren Materials mit gesteuerter Freisetzung, das die Freisetzung des Lokalanästhetikums aus dem Substrat verlängert, um, wenn in einen Patienten injiziert, eine reversible Lokalanästhesie zu erhalten, und ein nicht-glucocorticoides verstärkendes Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Allotetrahydrocortison, Alphaxalon, Aminopyridin, Aminopyrin, Benzamil, Clonidin, Dehydroepiandrosteron, Dextran, Diazoxid, 5,5-Diphenylhydantoin, Minoxidil, Oubain, Spantid, Taxol, Tetraethylammonium, 1-[6-[[17-Beta-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hex1]-1-H-pyrrol-2,5-dion, Valproinsäure und Vinblastin, das wirksam die Dauer der Lokalanästhesie für einen Zeitraum verlängert, der länger ist als der, der von dem Substrat ohne das verstärkende Mittel erhältlich ist, wobei das Substrat lyophilisiert ist.
  17. Einheitsdosierungsform der lyophilisierten Teilchen nach Anspruch 16, die sterilisiert ist und in einem Behälter ist, umfassend eine Menge der lyophilisierten Teilchen, ausreichend, um bei Suspendierung der Form mit gesteuerter Freisetzung in einer Lösung, verträglich zur Ablagerung in einen Patienten, verlängerte Lokalanästhesie bei mindestens einem Patienten herbeizuführen.
  18. Einheitsdosierungsform der lyophilisierten Teilchen nach Anspruch 16, wobei eine Menge der lyophilisierten Teilchen, ausreichend, um verlängerte Lokalanästhesie bei mindestens einem Patienten herbeizuführen, steril ist und in einem geschlossenen Behälter gebrauchsfertig bereitgestellt wird.
  19. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Substrat Mikrokapseln umfaßt und die Mikrokapseln in einem pharmazeutisch verträglichen Medium zur Injektion suspendiert sind.
  20. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das lokale Anästhetikum Bupivacain ist.
  21. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das verstärkende Mittel Taxol ist.
  22. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das verstärkende Mittel eine wirksame Menge eines Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diazoxid und Ouabain, ist.
  23. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das verstärkende Mittel eine wirksame Menge eines Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Spantid und 1-[6-[[17-Beta-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hex1]-1-H-pyrrol-2,5-dion, ist.
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