DE2821949A1

DE2821949A1 - Arzneimittel mit depotwirkung

Info

Publication number: DE2821949A1
Application number: DE19782821949
Authority: DE
Inventors: Namassivaya Doddi; Charles Versfelt; David Wasserman
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1977-05-20
Filing date: 1978-05-19
Publication date: 1978-11-23
Also published as: GB1573459A; FR2390962A1; ZA782880B; AU3560978A; JPS53145905A; AU517229B2; CA1098443A; FR2390962B1

Description

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u.Z.: M 709
Case: ΕΤΗ 430

ETHICON INC.

Somerville, N.J., V.St.A.
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" Arzneimittel mit Depotwirkung "

Arzneistoffe werden im allgemeinen oral oder in Form von Injektionspräparaten verabreicht; meist an einer vom Wirkungsort entfernten Stelle. Innerhalb relativ kurzer Zeit diffundiert der Arzneistoff in das Kreislaufsystem und verteilt sich über die verschiedenen Organe, von denen mindestens eines den Wirkort des Arzneistoffs darstellt. Der Einfluß des Arzneistoffs auf andere Organe als den Wirkort kann zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Schließlich wird der Arzneistoff metabolisch abgebaut oder auf andere Weise irreversibel aus dem Organismus durch Ausscheidung oder chemische Desaktivierung eliminiert.

Bei oraler Verabreichung von Arzneistoffen oder bei ihrer Injektion lassen sich die Konzentration und die Dauer der Verfügbarkeit des Arzneistoffs nicht unabhängig steuern; lediglieh die Dosis und die Applikationshäufigkeit sind einstellbar. Anfänglich liegt der Arzneistoff an der Injektionsstelle oder im Kreislaufsystem in hoher Konzentration vor, die mit ~" der Verteilung des Arzneistoffes und seiner Eliminierung allmählich abnimmt.

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Bei Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe werden der Arzneistoff und ein Trägerstoff dem Patienten durch Injektion oder Implantation verabfolgt. Der Träger bildet ein Arzneistoff depot, welches den gespeicherten Arzneistoff von äußeren Freisetzungsmechanismen abschirmt und ihn mit bestimmter Geschwindigkeit an das biologische System freigibt. Eine geregelte und verzögerte Wirkstoffabgabe vermeidet eine unerwünschte Kumulierung von Blutspiegeln und ermöglicht eine optimale und gleichmäßige Konzentration des Arzneistoffs über längere Zeiträume. Nur der freigesetzte Arzneistoff wird metabolisiert und ausgeschieden.

In den üS-PSen 3 773 919, 3 755 558 und 3 997 512 sind Formulierungen aus verschiedenen Polylactiden, Polyglykoliden und Copolymerisaten von Glykolid und Lactid und bekannten Arzneistoffen beschrieben, die als Implantate oder bei lokaler Anwendung den Arzneistoff langsam abgeben,Diese Arzneimittel setzen den Arzneistoff über einen längeren Zeitraum frei, während das Polymerisat langsam resorbiert wird. Das Polymerisat verhält sich inert gegenüber dem Körpergewebe und wird zu unschädlichen Produkten abgebaut, die dann metabolisiert oder ausgeschieden werden.

Es wurde nun gefunden, daß auch Polymerisate von p-Dioxanon ohne nennenswerte schädliche Gewebereaktion langsam in Tiergewebe absorbiert werden. Die Polymerisate und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt; so sind z.B. in den US-PSen 3 063 967 und 3 063 968 die Polymerisation von p-Dioxanon und dessen Verarbeitung zu Folien und Fasern beschrieben. Über die Absorbierbarkext von p-Dioxanon-Polymerisaten war jedoch bisher nichts bekannt. Aus diesen Polymerisaten hergestellte Fasern wurden als beständig gegenüber den Einflüssen von Kochsalz und destilliertem Wasser bezeichnet.

Weitere Druckschriften, die sich mit der Polymerisation von p-Dioxanon befassen, sind z.B. die ÜS-PSen 3 190 858, 3 391 126 und 3 645 941, in denen verschiedene Katalysatoren

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-Ι für die Polymerisation von Lactonen, wie p-Dioxanon, beschrieben sind, und die US-PS 3 020 289, in der die Polymerisation von p-Dioxanon in Gegenwart von Schwefelsäure beschrieben ist. Keine dieser Druckschriften offenbart jedoch, daß sich Polymerisate von p-Dioxanon zur Herstellung von absorbierbaren Polymer-Arzneistoff-Präparaten eignen.

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel mit Depotwirkung für die parenterale Verabfolgung wirksamer Arzneistoffdosen über einen längeren Zeitraum, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Gemische bzw. Kombinationen aus einem oder mehreren Arzneistoffen mit absorbierbaren Polymerisaten von p-Dioxanon oder methyl- oder äthyl-substituiertem p-Dioxanon enthalten. Die Polymerisate lassen sich nach bekannten Polymerisationsverfahren herstellen. Die Polymeren und Arzneistoffe werden als physikalische Gemische oder in einigen Fällen als chemische Kombinationen kombiniert. Die Polymer-*Arzneistoff-Präparate können als feste Pellets implantiert, als Suspensionen in einer biologisch verträglichen Flüssigkeit injiziert oder auf andere geeignete Weise verabreicht werden.

Die Arzneimittel der Erfindung sind absorbierbare, keine Reizungen hervorrufenden Präparate aus einem oder mehreren Arzneistoffen, die mit einem absorbierbaren Polymerisat vermischt oder beschichtet sind, welches wirksame Arzneistoffdosen über einen längeren Zeitraum freigibt. Die Präparate eignen sich insbesondere für Arzneistoffe, die eine längere Verabreichungsdauer oder verzögerte Wirkstoffreigäbe erfordern, z.B. bestimmte Fruchtbarkeitsregler oder Hormone, die in der Hormonersatz-Therapie eingesetzt werden. Das absorbierbare Polymerisat kann als Träger oder Matrix für den Arzneistoff betrachtet werden.

Die Arzneimittel der Erfindung ermöglichen eine Freigabe von Arzneistoffen über einen längeren und kontrollierbaren Zeitraum an den Stellen der parenteralen Applikation und außerdem

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■j eine Verringerung der Applikationshäufigkeit/ so daß die mit herkömmlichen Injektionspräparaten verbundenen Nachteile und die Unbequemlichkeit ihrer Applikation gemildert werden. Im Gegensatz zu herkömmlichen Depot-Injektionspräparaten werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel im Körper biologisch zu Produkten abgebaut, die gegenüber dem Körpergewebe inert sind; außerdem können sie über das Molekulargewicht und ihre Zusammensetzung so eingestellt werden, daß sie hydrolysieren und den Arzneistoff aus dem Depot mit der gewünschten Geschwindig-

-J₀ keit freisetzen.

Der Begriff "Arzneistoff" wird im breitesten Sinne verstanden, wie er im Federal Food, Drug and Cosmetic Act, § 201 (2)g definiert ist:

1) Gegenstände, die im offiziellen United States Pharmacopoeia, offiziellen Homeopathic Pharmacopoeia of the United States oder offiziellen National Formulary bzw. den entsprechenden Zusatzwerken anerkannt sind;

2) Gegenstände, die zur Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Verhütung von Krankheiten beim Menschen oder Tieren verwendet werden,

3) Gegenstände (mit Ausnahme von Nahrungsmitteln), die die Struktur oder beliebige Funktionen des menschlichen oder tierischen Körpers beeinflussen, und

4) Gegenstände, die einen Bestandteil eines der in den Abschnitten 1,2 oder 3 genannten Gegenstände darstellen; jedoch keine Vorrichtungen oder ihre Bestandteile, Teile oder Zubehör.

Spezielle Arzneistoffklassen sind z.B. Arzneimittel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, z.B. Narkotika wie Morphin, Narkotika-Antagonisten, wie Naloxon, Psychopharmaka,

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wie Chlorpromazin und Molindon, Angstlöser, wie Natriumpentobarbital, Chlorpromazin und Molindon, Antidepressiva, wie Imipramin-hydrochlorid, Stimulantia, wie Methylphenadat und Nikethamid,Halluzinogene, Analgetika, wie Numorphan, Meperidin und Morphin, sowie Appetitzügler.

Weitere Klassen sind z.B. pharmakodynamische Mittel, z.B. Antihypertonika, wie Reserpin und Chlorisondaminchlorid, Anginamittel, wie Papaverin,und Arzneimittel zur Behandlung

■jO von Lungenkrankheiten, wie Theophyllin-äthylendiaminsalz und Epinephrin. Weitere Klassen sind Chemotherapeutika, z.B. Antivirusmittel, antiparasitäre Mittel, wie Emetin-hydrochlorid und Stibophen, fungizide Mittel, wie Cycloheximid, und Antineoplastika, wie Triäthylenthiophosphoramid, Mittel zur Behandlung von Stoffwechselkrankheiten und endokrinen Funktionen, z.B. Prostaglandine, Arteriosklerosemittel, wie Heparin, Steroide und biologisch verwandte Verbindungen, Polypeptide, wie Bacitracin, Polymixin B-Sulfat und Natriumcolistimethat, natürliche und synthetische Hormone, wie östradiol-dipropionat, Progesteron und Hydroxyprogesteroncaproat, Entzündungshemmer vom Steroid- und Nichtsteroidtyp, wie Gold-natriumthiomalat und Hydrocortison-natriumsuccinat, sowie Antithrombosemittel, wie kristallines Trypsin, Vitamine, wie Vitamin B₁,,, und Antiepileptika, wie Phenobarbital. Neben diesen speziellen Arzneistoffen sind jedoch zahlreiche weitere Arzneistoffe für die Zwecke der Erfindung geeignet.

Endokrine Mittel stellen eine besonders bevorzugte Arzneistoffklasse dar; sie können entweder als natürliche Hormone oder als synthetische Arzneistoffe definiert werden, die in gewissem Ausmaß ähnlich wie natürliche Hormone wirken oder diese antagonisieren. Endokrine Mittel umfassen z.B. sowohl _ Steroide als auch Nichtsteroide, die als Fruchtbarkeitsregler wirken, Progestogene, östrogene, Androgene, Antiandrogene, Corticoide, Anabolika und Entzündungshemmer.

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Spezielle Beispiele für endokrine Mittel, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, sind in der US-PS 3 773 919, insbesondere Spalten 3 bis 7, beschrieben.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymer-Arzneistoff-Präparate verwendbare Polymerisate haben die Formel

0	R	- 0	R	R
Il	I		I	I
C	- CH		-C-	CH
		I
		R

- o-

—J χ

in der die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten und χ den Polymerisationsgrad darstellt, der ein Polymerisat mit einer Viskositätszahl (inherent viscosity) von mindestens etwa 0,20 (gemessen als 0,Iprozentige Lösung in Tetrachloräthan bei 25⁰C) und einer röntgenographisch ermittelten Kristallinität von mindestens etwa 20 % ergibt. Besonders bevorzugte Polymerisate leiten sich von p-Dioxanon, Methyl-p-dioxanon und Dimethyl-p-dioxanon ab, wobei das Homopolymerisat Poly-(pdioxanon) besonders bevorzugt ist.

Für die Zwecke der Erfindung können z.B. Polymerisate von p-Dioxanon, Methyl-p-dioxanon und Dimethyl-p-dioxanon, Copolymerisate aus zwei oder mehreren dieser Monomeren, Copolymerisate dieser Monomeren mit bis zu etwa 50 Gewichtsprozent anderen copolymerisierbaren Monomeren, die nicht-toxische und absorbierbare Polymerisate ergeben, sowie Gemische dieser Polymerisate mit anderen absorbierbaren Polymerisaten verwendet werden. Beispielsweise eignen sich Gemische aus p-Dioxanon und Lactid und/oder Glykolid zur Herstellung von absorbierbaren Copolymerisäten. Die physikalischen und chemischen Eigenschäften dieser Polymerisate, z.B. die Absorptionsgeschwindigkeit, können über die relativen Mengenverhältnisse der

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* Monomerbestandteile geregelt werden. Diese Copolymerisate können auch durch statistische, Block- oder Pfropfcopolymerisation hergestellt werden, um bestimmte Kombinationen mit bestimmten physikalischen und chemischen Eigenschaften zu

c erhalten. In bestimmten Anwendungsbereichen, bei denen die Absorptionsgeschwindigkeit von Poly-(p-dioxanon) zu wünschen übrig läßt, können Copolymerisate aus p-Dioxanon und etwa ^r 5 bis 25 % oder mehr Glykolid eine schnellere Absorptionsgeschwindigkeit ergeben.

Die erfindungsgemäßen Polymerisate sind feuchtigkeitsempfindlich und werden daher vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in dicht verschlossenen Packungen aufbewahrt. Im Vakuum bei erhöhten Temperaturen getrocknete und anschließend unter Vakuum oder in trockenem Stickstoff gelagerte Polymerisate erweisen sich als recht lagerstabil.

Der Arzneistoff und das Polymerisat können miteinander vermischt werden, wobei der Mischungsgrad, die Teilchengröße und die Teilchenform in üblicher Weise variiert werden können. Der Mischungsgrad, die Teilchengröße und die Teilchenform der Präparate hängen zu einem bestimmten Grad von dem beabsichtigten Verwendungszweck ab. Eine hohe Homogenität kann dadurch erreicht werden, daß man die Komponenten in geschmolzenem Zustand vermischt, abkühlt und den erhaltenen Feststoff mahlt. Eine derart hergestellte Formulierung eignet sich für die Injektion, wenn man die Teilchen mit einer Größe von 0,1 bis 1000 um in Kochsalzlösung oder einem pharmazeutisch verträglichen öl suspendiert. In manchen Fällen sind Teilchen mit

3Q Kernen aus reinem Arzneistoff, die mit dem Polymerisat in verschiedener Dicke beschichtet sind, für die verzögerte und/oder kontinuierliche Wirkstoffabgabe bevorzugt. Relativ große Pellets (1 bis 10 mm) können für die reversible Implantation bei Tieren durch chirurgischen Eingriff oder durch Injektion von Projektilen bevorzugt sein. Für diesen Zweck läßt sich eine geeignete Homogenität üblicherweise dadurch erzielen, daß man den Arzneistoff und das Polymerisat zusammen mahlt

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und das Gemisch dann zu Pellets preßt. Bekannte Verfahren zur Herstellung von Kapseln oder Mikrokapseln können beim Vermischen des Polymerisats mit dem Arzneistoff angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel ermöglichen eine langsame und stetige Freigabe des Arzneistoffs im Gegensatz zu herkömmlichen Präparaten, bei denen einem schnellen Anstieg im allgemeinen ein relativ schnelles Abklingen des Wirkstoffeffekts folgt.

Die erfindungsgemäßen Polymer-Arzneistoffpräparate können pharmazeutisch verträgliche inerte Additive enthalten, z.B. Weichmacher, wie Carbowax -Polyäthylenglykole, Glyceride und Äthylcellulose.

Das Mengenverhältnis von Arzneistoff zu p-Dioxanon-Polymerisat kann je nach der gewünschten Wirkung innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden. Der Arzneistoff kann in einer Menge enthalten sein, die über einen vorbestimmten Zeitraum freigesetzt wird. Dies hat notwendigerweise zur Folge, daß die Arzneistoffmenge größer als die übliche Einzeldosis ist und daß das Polymerisat nicht zu schnell zusammenfallen oder im Körper absorbiert werden darf, damit keine zu großen Arzneistoffmengen freigesetzt werden. Die Mengenverhältnisse reichen von 1 % Arzneistoff und 99 % Polymerisat bis zu 99 % Arzneistoff und 1 % Polymerisat. Vorzugsweise verwendet man 1 Teil Arzneistoff pro 4 bis 20 Teile Polymerisat.

Die Präparate können als flüssige Suspensionen mit einer Spritze in das subkutane Zellgewebe oder das Muskelgewebe injiziert oder als Pellets subkutan oder intramuskulär implantiert werden. Geeignete flüssige Trägerstoffe für Polymer-Arzneistoff-Suspensionen sind z.B. Wasser oder wäßrige Lösungen, z.B. normale Natriumchloridlösung oder Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser, öle, wie Sesamöl oder Erdnußöl, die gegebenenfalls gelöste Adjuvantien enthalten, z.B. Benzylalkohol, können ebenfalls zur Herstellung von Suspensionen der Polymer-Arzneistoff-Präparate verwendet werden.

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Arzneistoffe der vorstehend genannten Klassen können in oder mit einer Matrix aus einem biologisch abbaubaren Polymerisat oder einer Polymerkombination mit unterschiedlicher Kettenlänge beschichtet, darin eingebettet oder innig vermischt werden, um Polymer-Arzneistoff-Präparate zu erhalten, die bei der parenteralen Verabfolgung eine geregelte permanente Freigabe des Arzneistoffs über einen Zeitraum von 8 Stunden bis ~ Monate oder länger ermöglichen.

Das Beschichten, Einbetten oder Vermischen des Arzneistoffs mit oder in dem Polymerisat kann auf folgende Weise erfolgen:

A. Beschichten einzelner Arzneistoffteilchen, -teilchen, -aggregate, -agglomerate oder -flocken durch

1) Sprühtrocknen:

Feine Arzneistoffteilchen werden in einem Lösungsmittelsystem suspendiert, in dem der Arzneistoff nicht löslich ist und das das gelöste Polymerisat und andere Mittel, z.B. Streckmittel, Weichmacher und Farbstoffe, in einem Arzneistoff/Polymer-Verhältnis von 1 : 99 bis 99 : 1 enthält, worauf man die Suspension sprühtrocknet. Beispielsweise suspendiert man Arzneistoffteilchen mit einer Größe von 0,2 bis 10 um in der gleichen Gewichtsmenge wie das verwendete Polymerisat in einer Lösung des Polymerisats in einer Konzentration, daß die Flüssigkeit eine zum Versprühen geeignete Viskosität aufweist. Das Polymer-Arzneistoff-Gemisch wird dann auf übliche Weise sprühgetrocknet, z.B. mit einem Schleuderrad, unter Druck oder einer Zweiflüssigkeitsdüse unter Anwendung geeigneter Trocknungsbedingungen und Temperaturen, die nicht über dem Erweichungspunkt des Polymerisats und nicht über dem Schmelzpunkt oder Zerset- zungspunkt des Arzneistoffes liegen. Zur Herstellung von Lösungen der erfindungsgemäßen Polymerisate geeignete Lösungsmittel sind z.B. Hexafluorisopropanol, Hexafluoraceton, Trichloräthan, Tetrachloräthan und Trifluoraceton.

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2) Tromitte!beschichtung oder Fließbettbeschichtung:

Granulate oder Pellets mit einer Größe von 5 μΐη bis 20 mm, vorzugsweise 0,25 bis 10 mm Durchmesser, werden in eine Beschichtungstrommel oder einen Fließbetttrockner eingebracht, worauf man das Polymerisat, gelöst in einem Trägerstoff mit einer zum Versprühen geeigneten Viskosität, solange aufsprüht, bis eine für die gewünschte Freisetzungscharakteristik ausreichende Überzugsmenge abgeschieden ist. Beispielsweise stellt man Arzneistoffkörnchen durch Extrudieren eines Naßgranulats oder auf andere übliche Weise her, und trocknet sie. Die Körnchen mit einer Größe von 16 bis 40 Mesh werden in eine Beschichtungstrommel eingebracht, worauf man eine Lösung des Polymerisats in einem geeigneten nicht-wäßrigen flüchtigen Lösungsmittel kontinuierlich in feinem Strahl auf die sich bewegenden Körnchen sprüht, bis ein Überzug mit der gewünschten Freisetzungscharakteristik entstanden ist. Anschließend werden die Körnchen getrocknet.

3) Herstellung von Mikrokapseln:

Arzneistoffteilchen, -körnchen oder -pellets (Durchmesser 0,1 bis 2000 μΐη) werden in einem Lösungsmittelsystem suspendiert, in dem der Arzneistoff unlöslich und das das Polymerisat gelöst enthält. Hierauf gibt man ein Mittel zu, das mit dem Polymer-Lösungsmittelsystem unverträglich ist, z.B. ein nicht-verträgliches Polymerisat, ein Nichtlösungsmittel für das Polymerisat oder ein Salz, oder man ändert die Bedingungen, z.B. die Temperatur und den Druck. Bei Anwendung eines oder einer Kombination dieser Verfahrensweisen fällt das Polymerisat aus und überzieht die Arzneistoffteilchen, -körnchen oder -pellets. Beispielsweise kann man Arzneistoffteilchen mit einer Größe von 0,5 bis 25 μπι in einer niedrigviskosen Lösung des Polymerisats in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem der Arzneistoff unlöslich ist,

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•j suspendieren. Ein mischbares Lösungsmittel, in dem das Polymerisat unlöslich ist, z.B. Hexan, wird hierauf langsam zugegeben, um das Polymerisat auszufällen. Die beschichteten Teilchen werden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und trocknen gelassen. Bis zur Verwendung in einer geeigneten Dosierungsform wird das Pulver gelagert.

B. Einbetten

Das Polymerisat oder das Polymergemisch werden geschmolzen, worauf man einen nicht hitzeempfindlichen Arzneistoff in der Schmelze suspendiert und gründlich dispergiert. Die Schmelze wird durch Versprühen oder in Masse geliert und zu kleinen Teilchen gemahlen, wobei eine Polymermatrix entsteht, in die der Arzneistoff eingebettet ist. Beispielsweise schmilzt man Poly-(p-dioxanon) und suspendiert Arzneistoffteilchen mit einer Größe von 0,5 bis 400, vorzugsweise 0,5 bis 22 μπι, darin bis zur vollständigen Dispersion in einer Konzentration, die für die gewünschte Freisetzungscharakteristik erforderlich ist. Das Polymerisat wird durch Abkühlen verfestigt und zu Teilchen von 1 bis 200 um Größe gemahlen.

C. Gründliches Vermischen

Der Arzneistoff und das Polymerisat werden in einem üblichen Lösungsmittel gelöst, worauf man das Lösungsmittel auf übliche Weise entfernt, z.B. durch Sprühtrocknung oder Entspannungsverdampfung. Beispielsweise löst man den Arzneistoff und das Polymerisat in dem Lösungsmittel in einem Verhältnis von 1 : 1 und einer Konzentration von 2 %. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung, kratzt den erhaltenen Film aus dem Kolben und pulverisiert.

Die auf die vorstehende Weise erhaltenen Pulver-, Granulat- oder Pelletpräparate können zur Herstellung der folgenden Formulierungenverwendet werden:

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1) Suspensionen:

Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit, die in dem Polymerisat eingebettet oder damit beschichtet worden sind und in Form von feinen Teilchen mit einem Durchmesser von 200 μΐη oder weniger, vorzugsweise 50 um oder weniger, vorliegen, können in einem geeigneten pharmazeutischen Träger für Injektionszwecke suspendiert werden. Dieser Träger kann ~ auch Suspendier- und Verdickungsmittel, wie Methylcellulose, sowie Konservierungsstoffe enthalten. Die Bestandteile können zu einer stabilen Suspension kombiniert werden, die den Wirkstoff über den gewünschten Zeitraum freisetzen.

2) Emulsionen:

In öl unlösliche Wirkstoffe, die in feinpulveriger Form, vorzugsweise mit einer Größe von 10μΐη oder weniger vorliegen, werden in einem geeigneten öl gründlich dispergiert, das dann in einer äußeren wäßrigen Phase unter.Verwendung geeigneter Emulgatoren, wie Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Gummi-arabicum oder Gelatine, emulgiert wird (öl-in-Wasser). Die wäßrige Phase kann auch andere Mittel enthalten, z.B. Schutzkolloide und Konservierungsmittel. Hierbei erhält man eine stabile Emulsion, die eine kontrollierte Freigabe des Wirkstoffs über den gewünschten Zeitraum ermöglicht.

3)" Wäßrige Suspensionen;

Der in das Polymerisat eingebettete und/oder damit beschichtete Wirkstoff mit einer Teilchengröße · von nicht mehr als 200 um, vorzugsweise nicht mehr als 50 pm, wird in einer wäßrigen Lösung suspendiert, die gegebenenfalls Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, Konservierungsmittel, wie Phenol, Suspendiermittel, wie Polyvinylpyrrolidon, grenzflächenaktive Mittel, Puffer und Dextrose oder Kochsalz zum Einstellen eines isotonischen Drucks enthält.

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-j 4) Nicht-wäßrige Suspensionen:

Der in das Polymerisat eingebettete und/oder damit beschichtete Wirkstoff mit einer Teilchengröße von gewöhnlich nicht mehr als 200 μΐη, vorzugsweise nicht mehr als 50 μια, wird in einem geeigneten öl etc. suspendiert. Die Suspension kann gegebenenfalls Konservierungsmittel, wie Chlorbutanol oder Methylparaben/Propylparaben-Gemische, ."~ und Suspendiermittel, wie Aluminiummonostearat, enthalten.

-(O Sowohl die wäßrigen als auch die nicht-wäßrigen Präparate werden durch Hitze, Bestrahlung, mit !Ethylenoxid oder auf andere übliche Weise sterilisiert.

Die Verwendung von absorbierbaren Polymer-Arzneistoff-Por— mulieren zur kontrollierten Verabfolgung von Fruchtbarkeitsreglern über längere Zeiträume ist bekannt. In der US-PS 3 773 919 ist z.B. die Kombination von Poly-L-lactid-Polymerisaten mit endokrinen Mitteln, wie 17ß-östradiol; 2U, 1 7ot -Diäthinyl-A-nor-5«:-androstan-2ß, 17ß-diol; 17ß-Östradiol_f 6 ,6-Dif luor-17oi-äthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on und 17ß-Hydroxyöstr-4-en-3-on-adamantan-1'-methanolcarbonat, beschrieben. Die erfindungsgemäßen Poly-(p-dioxanon)-Polymerisate können mit Erfolg anstelle der PoIy-L-lactid-Polymerisate der US-PS 3 773 919 zur Herstellung von Polymer-Arzneistoff-Präparaten mit ähnlichen Effekten verwendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile und Prozente beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist.

Beispieli

Hochreines monomeres p-Dioxanon wird in Gegenwart eines Organometallkatalysators, wie Diäthylzink oder Zirkoniuraacetylacetonat, nach folgendem typischen Verfahren zu hochmolekularen Polymerisaten polymerisiert:

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10,2 g (0,1 Mol) wasserfreies > 99 % reines monomeres p-Dioxanon werden in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in einen trockenen Kolben eingewogen und mit 0,36 ml 0,138 m Diäthylzink in Heptan versetzt. Das Monomer/Katalysator-Verhältnis beträgt 2000 : 1. Nach vollständigem Vermischen des Katalysators mit dem Monomer schwenkt man den Kolben in Zeitabständen innerhalb eines Zeitraums von etwa 1 Stunde oder ~ weniger bei Raumtemperatur, bis das Einsetzen der Polymerisation anhand der Gelierung zu beobachten ist. Der Kolben wird dann an ein Vakuum von etwa 366 Torr angeschlossen. Der verschlossene Kolben wird etwa 72 Stunden bei einer konstanten Temperatur von 80°C gehalten, um die Polymerisation zu vervollständigen. Das erhaltene Polymerisat weist eine Grenzviskosität (inherent viscosity) von 0,70 (gemessen als 0,1prozentige Lösung in Tetrachloräthan bei 25⁰C), eine Einfriertemperatur T von -16⁰C, einen Schmelzpunkt T von 110 ⁰C und eine Kristallinität von 37 % auf.

Bei der Polymerisation ist die erste Stunde Wartezeit zum Initiieren der Polymerisation nur erforderlich, wenn flüchtige Katalysatoren verwendet werden, die verloren gingen, wenn man das Polymerisationsgemisch sofort an das Vakuum anschließen würde. Bei Verwendung von nicht flüchtigen Katalysatoren, wie Zirkoniumacetylacetonat, ist diese Wartezeit nicht erforderlich und das Polymerisationsgemisch kann unmittelbar nach Zugabe und Vermischen mit dem Katalysator an das Vakuum angeschlossen werden. Man kann auch die gesamte Polymerisationreaktion bei Atmosphärendruck in einer Inertatmosphäre durchführen.

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch verwen- -det man zur Polymerisation 0,13 mm Zirkoniumacetylacetonat als Katalysator in einem Monomer/Katalysator-Verhältnis von 7500 : 1. Das erhaltene Polymerisat hat folgende Eigenschaften:

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	- 18 -	0,71	2821949
Grenzviskosität		-16°C
^Tg		111⁰C 49 %
^Tm Kristallinität

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wendet." man ein Monomer/Katalysator-Verhältnis von 4000 : 1 an und führt die Polymerisation 3 Tage bei 80°C durch. Das erhaltene -JO Polymerisat weist eine Grenzviskosität von 0,86 und eine Kristallinität von 30 % auf.

Beispiel 4
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch verwendet man Tetraoctylenglykoltitanat als Polymerisationskatalysator in einem Monomer/Katalysator-Verhältnis von 12 300 : 1, bezogen auf den Titangehalt, und führt die Polymerisation 6 Tage bei 80°C durch. Das erhaltene Polymerisat weist eine Grenzviskosität von 0,86 und eine Kristallinität von 33 % auf.

Beispiel 5

in vivo-Absorption

Die Absorbierbarkeit von Poly-(p-dioxanon) in Tiergewebe mit brauchbarer Geschwindigkeit und ohne schädliche Gewebereaktion wird dadurch demonstriert, daß man das Polymerisat durch Schmelzspinnen zu Fäden verarbeitet und die Fäden dann auf folgende Weise in Versuchstiere implantiert:

Zwei Segmente von 2 cm Länge eines Einzelfadens, der aus dem Polymerisat von Beispiel 1 hergestellt worden ist und einen Durchmesser von etwa 0,30 mm aufweist, werden unter asepti- sehen Bedingungen in die linken Gesäßmuskeln von 24 weiblichen Long-Evans-Ratten implantiert. Die implantierten Stellen werden nach 6O, 90, 120 bzw. 180 Tagen abgetrennt und mikroskopisch untersucht, um den Absorptionsgrad zu bestimmen.

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Nach 60 Tagen sind die Fadenquerschnitte noch transparent und intakt. Die Gewebereaktionen sind geringfügig und die meisten Fäden sind in Fasergewebe eingekapselt. Die Fäden sind zu diesem Zeitpunkt unter polarisiertem Licht noch doppelbrechend.

Nach 90 Tagen werden die Fäden durchscheinend und haben ihre doppelbrechenden Eigenschaften etwas verloren. Einige Faden-"; querschnitte werden entlang des Umfanges rosa gefärbt (eosinophil) und die Kanten sind undeutlich, was auf beginnende Absorption hinweist. Die Gewebereaktionen bestehen im allgemeinen aus einer Faserkapsel und einer Schicht aus Makrophagen zwischen der Kapsel und der Fadenoberfläche.

Nach 120 Tagen sind die Fäden durchscheinend und die meisten Querschnitte haben eine eosinophile Färbung angenommen. Das Material scheint im Zustand aktiver Absorption zu sein. Die Gewebereaktionen bestehen aus einer äußeren Schicht von Fibroblasten mit einer mehrere Zellschichten dicken Zwischenfläche aus Makrophagen. Nach 120 Tagen wird die Absorption auf etwa 70 % geschätzt.

Nach 180 Tagen ist die Absorption des Materials praktisch vollständig. Der Einschnitt heilt mit minimaler Gewebereaktion.
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Claims

11 Arzneimittel mit Depotwirkung " Priorität: 20. Mai 1977, V.St.A., Nr. 799 046 Patentansprüche

1. Arzneimittel mit Depotwirkung für die parenterale Verabfolgung von wirksamen Arzneistoffdosen, die über einen längeren Zeitraum langsam freigesetzt werden, enthaltend eine Kombination aus

a) 1 bis 99 Gewichtsprozent eines Arzneistoffs in einer wirksamen oepotmenge, die größer ist als die Einzeldosis, und

b) ein festes absorbierbares Polymerisat, das sich gegenüber dem Körpergewebe inert verhält und in Gegenwart von

_oKörperflüssigkeiten biologisch zu Produkten abgebaut wird, die ohne schädliche Körperreaktion metabolisiert oder aus dem Körper ausgeschieden werden,

dadurch gekennzeichnet, daß das absorbierbare Polymerisat ein Polymerisat von p-Dioxanon "der Formel

0 R H ! C - CH

I C

R CH

- 0-

—J χ

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ORIGINAL INSPECTED

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■j in der die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome
oder Methyl- oder Äthylgruppen sind und χ der Polymerisationsgrad ist, der einem Polymerisat mit einer Viskositätszahl (inherent viscosity) von mindestens etwa 0,20 (gemessen als 0,Iprozentige Lösung in Tetrachloräthan bei 25°C) entspricht, mit einer röntgenographisch bestimmten Kristallinität von mindestens etwa 20 % ist. -

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ■IQ Polymerisat Poly- (p-dioxanoh) ist.

3. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat Poly-(methyl-p-dioxanon) ist.

-(5 4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat Poly-(dimethyl-p-dioxanon) ist.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein endokrines Mittel ist.

6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der

Arzneistoff ein Fruchtbarkeitsregler ist.

7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von injizierbaren Teilchen vorliegen, die in normaler Kochsalzlösung oder einem pharmazeutisch verträglichen
öl dispergiert sind.

8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die 3Q injizierbaren Teilchen eine Größe von etwa 0,1 bis 200 Mikron haben.

9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von implantierbaren Pellets vorliegen.

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10. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat ein Gemisch aus einem p-Dioxanonpolymerisat und mindestens einem anderen absorbierbaren Polymerisat ist.

11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das andere absorbierbare Polymerisat ein Lactid—oder Glykolid-Homo- oder -Copolymerisat ist.

12. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ¹^ absorbierbare Polymerisat ein Copolymerisat aus p-Dioxanon und mindestens einem anderen, damit copolymerisierbaren Monomer ist.

13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das ^⁵ andere Monomer ein Lactid oder Glykolid ist.

14. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Arzneistoff zu Polymerisat 1 : 4 bis

1 : 20 beträgt. 20

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