JPH09183765A - １位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents
１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製造法Info
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- JPH09183765A JPH09183765A JP8304232A JP30423296A JPH09183765A JP H09183765 A JPH09183765 A JP H09183765A JP 8304232 A JP8304232 A JP 8304232A JP 30423296 A JP30423296 A JP 30423296A JP H09183765 A JPH09183765 A JP H09183765A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 簡便でかつ工業的にも十分に満足いく収率で
１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体を製造する方
法を提供する。 【解決手段】 次の式、 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なってアルキル、
アラルキルまたはアリール基を示す）に従い、式（II）
で表される化合物に、式（III）で表される化合物と酸
無水物を作用させることを特徴とする式（I）で表され
る１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製造法。
１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体を製造する方
法を提供する。 【解決手段】 次の式、 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なってアルキル、
アラルキルまたはアリール基を示す）に従い、式（II）
で表される化合物に、式（III）で表される化合物と酸
無水物を作用させることを特徴とする式（I）で表され
る１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として、ある
いはその合成原料や中間体として有用な１位置換ピロー
ル−３−カルボン酸誘導体の製造法に関する。
いはその合成原料や中間体として有用な１位置換ピロー
ル−３−カルボン酸誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導
体は、高脂血症治療剤、末梢循環障害改善剤等の医薬と
して、あるいは医薬等の合成原料や中間体として用いら
れる重要な化合物であるが、ピロール環の２、４及び５
位がいずれも水素原子である１位置換ピロール−３−カ
ルボン酸誘導体については、操作性、経済性の面で十分
満足できる工業的製造法が知られていなかった。
体は、高脂血症治療剤、末梢循環障害改善剤等の医薬と
して、あるいは医薬等の合成原料や中間体として用いら
れる重要な化合物であるが、ピロール環の２、４及び５
位がいずれも水素原子である１位置換ピロール−３−カ
ルボン酸誘導体については、操作性、経済性の面で十分
満足できる工業的製造法が知られていなかった。
【０００３】すなわち、ピロール−３−カルボン酸誘導
体を製造するための方法としては、例えばピロール環の
３位で親電子置換反応を起こさせる方法が報告されてい
る（例えば、M.Kakushima et al., J. Org. Chem.,Vol.
48, 3214 (1983)、C.Cativiela et al., Org. Prep. Pr
oced. Int., Vol.18, 283 (1986)、B.L.Bray et al.,J.
Org. Chem., Vol.55, 6317(1990) 等）。しかし、ピロ
ール環への親電子置換反応は、ピロールの特性上、３位
でのみ独占的に起こるとは限らず、ピロール−２−カル
ボン酸誘導体などの副生成物の分離が必要となる場合が
ある。しかもこれらの方法は、まず１位にアリールスル
ホニル基、トリイソプロピルシリル基等の特定の基を導
入した後、３位の親電子置換を誘導するものであるた
め、１位がアルキル基等で置換された化合物を得るため
には、一旦１位に導入した基を除去した後、改めて目的
の基を導入することが必要であり、反応工程が長くなる
という欠点があった。
体を製造するための方法としては、例えばピロール環の
３位で親電子置換反応を起こさせる方法が報告されてい
る（例えば、M.Kakushima et al., J. Org. Chem.,Vol.
48, 3214 (1983)、C.Cativiela et al., Org. Prep. Pr
oced. Int., Vol.18, 283 (1986)、B.L.Bray et al.,J.
Org. Chem., Vol.55, 6317(1990) 等）。しかし、ピロ
ール環への親電子置換反応は、ピロールの特性上、３位
でのみ独占的に起こるとは限らず、ピロール−２−カル
ボン酸誘導体などの副生成物の分離が必要となる場合が
ある。しかもこれらの方法は、まず１位にアリールスル
ホニル基、トリイソプロピルシリル基等の特定の基を導
入した後、３位の親電子置換を誘導するものであるた
め、１位がアルキル基等で置換された化合物を得るため
には、一旦１位に導入した基を除去した後、改めて目的
の基を導入することが必要であり、反応工程が長くなる
という欠点があった。
【０００４】また、直接ピロール−３−カルボン酸誘導
体を合成する別の方法として、γ−ケトエステルなどを
原料とした閉環反応により得る方法（例えば、特公平６
−１０４６５８号公報）や、水素化ナトリウム存在下、
ｐ−トルエンスルホニルイソシアニドにアクリル酸エス
テルを反応させる方法（例えば、A.M.van Leusen eta
l., Tetrahedron Lett., Vol.52,5337(1972)）も報告さ
れている。しかし、これらの方法でも生成するピロール
−３−カルボン酸誘導体の１位は水素原子であるため、
１位がアルキル基等で置換された化合物を得るために
は、別途目的の基を導入する工程が必要となり、反応工
程が長くなるという欠点があった。また、後者の方法は
高価な試薬を用い、しかも収率が低いことから、経済性
の問題もあった。
体を合成する別の方法として、γ−ケトエステルなどを
原料とした閉環反応により得る方法（例えば、特公平６
−１０４６５８号公報）や、水素化ナトリウム存在下、
ｐ−トルエンスルホニルイソシアニドにアクリル酸エス
テルを反応させる方法（例えば、A.M.van Leusen eta
l., Tetrahedron Lett., Vol.52,5337(1972)）も報告さ
れている。しかし、これらの方法でも生成するピロール
−３−カルボン酸誘導体の１位は水素原子であるため、
１位がアルキル基等で置換された化合物を得るために
は、別途目的の基を導入する工程が必要となり、反応工
程が長くなるという欠点があった。また、後者の方法は
高価な試薬を用い、しかも収率が低いことから、経済性
の問題もあった。
【０００５】なお、１位に置換基を有するピロール−３
−カルボン酸エステル類の合成法として、α−アミノ酸
誘導体にプロピオール酸エステルと酸無水物を作用させ
る方法が報告されている［例えば、Albert Padwa et a
l., J. Org. Chem., vol.47,786(1982)； Piero Dalla
Croce et al., Heterocycles, vol.27, 2825(1988)］。
しかし、これらの方法では、２位および／または５位に
も置換基が導入された１位置換ピロール−３−カルボン
酸誘導体しか得られない。
−カルボン酸エステル類の合成法として、α−アミノ酸
誘導体にプロピオール酸エステルと酸無水物を作用させ
る方法が報告されている［例えば、Albert Padwa et a
l., J. Org. Chem., vol.47,786(1982)； Piero Dalla
Croce et al., Heterocycles, vol.27, 2825(1988)］。
しかし、これらの方法では、２位および／または５位に
も置換基が導入された１位置換ピロール−３−カルボン
酸誘導体しか得られない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】このように、２、４お
よび５位が水素原子である１位置換ピロール−３−カル
ボン酸誘導体を工業的に製造する充分に満足できる方法
が知られておらず、従って２、４および５位がいずれも
水素原子である１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導
体の重要性は検討されていなかった。
よび５位が水素原子である１位置換ピロール−３−カル
ボン酸誘導体を工業的に製造する充分に満足できる方法
が知られておらず、従って２、４および５位がいずれも
水素原子である１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導
体の重要性は検討されていなかった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、１位置換
ピロール−３−カルボン酸誘導体の工業的な製造を課題
として、２、４および５位がいずれも水素である１位置
換ピロール−３−カルボン酸誘導体を合成原料や中間体
とした医薬品の研究製造を目的とし、上記実情に鑑み鋭
意研究を重ねた結果、Ｎ−置換−Ｎ−ホルミルグリシン
を原料とすれば、簡便かつ短時間に良好な収率で１位置
換ピロール−３−カルボン酸誘導体が得られることを見
出し本発明を完成した。
ピロール−３−カルボン酸誘導体の工業的な製造を課題
として、２、４および５位がいずれも水素である１位置
換ピロール−３−カルボン酸誘導体を合成原料や中間体
とした医薬品の研究製造を目的とし、上記実情に鑑み鋭
意研究を重ねた結果、Ｎ−置換−Ｎ−ホルミルグリシン
を原料とすれば、簡便かつ短時間に良好な収率で１位置
換ピロール−３−カルボン酸誘導体が得られることを見
出し本発明を完成した。
【０００８】すなわち本発明は、次の式（II）
【化４】 （式中、Ｒ1はアルキル、アラルキルまたはアリール基
を示す）で表される化合物に、次の式（III）
を示す）で表される化合物に、次の式（III）
【化５】 （式中、Ｒ2はアルキル、アラルキルまたはアリール基
を示す）で表される化合物と酸無水物を作用させること
を特徴とする、次の式（I）
を示す）で表される化合物と酸無水物を作用させること
を特徴とする、次の式（I）
【化６】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記した意味を有する）で表さ
れる１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製造法
を提供するものである。
れる１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製造法
を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明方法で得られる１位置換ピ
ロール−３−カルボン酸誘導体（I）において、Ｒ1の好
ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基などの分岐していてもよいアルキル
基、ベンジル基、３,４−ジメトキシフェニルメチル基
などのアラルキル基、フェニル基、２,６−ジメチルフ
ェニル基、ナフチル基などのアリール基が例示される。
また、Ｒ2の好ましい例としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などの分岐してい
てもよいアルキル基、ベンジル基などのアラルキル基、
フェニル基などのアリール基が例示される。
ロール−３−カルボン酸誘導体（I）において、Ｒ1の好
ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基などの分岐していてもよいアルキル
基、ベンジル基、３,４−ジメトキシフェニルメチル基
などのアラルキル基、フェニル基、２,６−ジメチルフ
ェニル基、ナフチル基などのアリール基が例示される。
また、Ｒ2の好ましい例としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などの分岐してい
てもよいアルキル基、ベンジル基などのアラルキル基、
フェニル基などのアリール基が例示される。
【００１０】本発明方法は、下式に従い式（II）の化合
物に式（III）の化合物と酸無水物を作用させることに
より実施される。酸無水物としては、無水酢酸、無水プ
ロピオン酸等が例示され、これらの中でも特に無水酢酸
が好ましい。
物に式（III）の化合物と酸無水物を作用させることに
より実施される。酸無水物としては、無水酢酸、無水プ
ロピオン酸等が例示され、これらの中でも特に無水酢酸
が好ましい。
【００１１】
【化７】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記した意味を有する）
【００１２】出発原料である、化合物（II）は、下式に
従い、式（IV）で表される化合物を無水酢酸および蟻酸
と反応させホルミル化することにより容易に製造するこ
とができる化合物である。この反応に使用する化合物
（IV）の具体例としては、サルコシン、Ｎ−フェニルグ
リシン等のＮ−置換グリシンが挙げられる。
従い、式（IV）で表される化合物を無水酢酸および蟻酸
と反応させホルミル化することにより容易に製造するこ
とができる化合物である。この反応に使用する化合物
（IV）の具体例としては、サルコシン、Ｎ−フェニルグ
リシン等のＮ−置換グリシンが挙げられる。
【００１３】
【化８】 （式中、Ｒ1は前記した意味を有する）
【００１４】この他、化合物（II）は、文献記載の方法
または類似の方法により合成することもできる。
または類似の方法により合成することもできる。
【００１５】また、化合物（III）、すなわちプロピオ
ール酸エステルは、公知化合物であるか、公知方法に準
じて製造される化合物である。
ール酸エステルは、公知化合物であるか、公知方法に準
じて製造される化合物である。
【００１６】化合物（II）と化合物（III）との閉環反
応は、化合物（II）１モルに対し、１モル以上の無水酢
酸などの酸無水物と１〜５モル程度の化合物（III）を
加え、８０℃〜還流温度に加熱して４〜２４時間程度攪
拌することにより行うことができる。この反応は、酸無
水物（好ましくは無水酢酸）中で実施するか、トルエン
等の反応に関与しない溶媒を加えて実施することができ
るが、収率面で一般に前者の方が好ましい。なお、上記
各反応において、各化合物に代えてそれぞれの塩を利用
できることはいうまでもない。
応は、化合物（II）１モルに対し、１モル以上の無水酢
酸などの酸無水物と１〜５モル程度の化合物（III）を
加え、８０℃〜還流温度に加熱して４〜２４時間程度攪
拌することにより行うことができる。この反応は、酸無
水物（好ましくは無水酢酸）中で実施するか、トルエン
等の反応に関与しない溶媒を加えて実施することができ
るが、収率面で一般に前者の方が好ましい。なお、上記
各反応において、各化合物に代えてそれぞれの塩を利用
できることはいうまでもない。
【００１７】反応生成物中から、目的の１位置換ピロー
ル−３−カルボン酸誘導体（I）を得るには、蒸留、再
結晶、カラムクロマトグラフィー等公知の精製手段を単
独又は組合せて採用すれば良い。
ル−３−カルボン酸誘導体（I）を得るには、蒸留、再
結晶、カラムクロマトグラフィー等公知の精製手段を単
独又は組合せて採用すれば良い。
【００１８】かくして得られた１位置換ピロール−３−
カルボン酸誘導体（I）は、医薬等として、またはそれ
らの合成原料や中間体として有用なものである。 医薬
の合成原料とする場合、例えば下式に従い、式（I）の
化合物から基Ｒ2を除去して化合物（I'）に変換した
後、種々の反応に供することができる。この化合物
（I'）への変換は、式（I）の化合物を、例えば水酸化
ナトリウム等の塩基で処理した後、塩酸等の酸を作用さ
せる等の公知の方法により行われる。
カルボン酸誘導体（I）は、医薬等として、またはそれ
らの合成原料や中間体として有用なものである。 医薬
の合成原料とする場合、例えば下式に従い、式（I）の
化合物から基Ｒ2を除去して化合物（I'）に変換した
後、種々の反応に供することができる。この化合物
（I'）への変換は、式（I）の化合物を、例えば水酸化
ナトリウム等の塩基で処理した後、塩酸等の酸を作用さ
せる等の公知の方法により行われる。
【００１９】
【化９】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記した意味を有する）
【００２０】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２１】参 考 例 １ Ｎ−ホルミルサルコシンの合成：反応器にサルコシン
２４３.５ｇ（２.７３３mole）及び蟻酸 １５００ｇ
（３２.５８mole）を入れ、冷却攪拌下、更に無水酢酸
８８７.４ｇ（８.６９１mole）を約３０分間かけて滴下
した後、室温で３時間攪拌した。
２４３.５ｇ（２.７３３mole）及び蟻酸 １５００ｇ
（３２.５８mole）を入れ、冷却攪拌下、更に無水酢酸
８８７.４ｇ（８.６９１mole）を約３０分間かけて滴下
した後、室温で３時間攪拌した。
【００２２】得られた淡黄色反応混合物を減圧濃縮し、
残渣に水 ５０ｍｌを加え、減圧留去した。この操作を
再度繰り返した。次いで、残渣にトルエン ５０ｍｌを
加え、減圧留去した。この操作を再度繰り返した後、Ｎ
−ホルミルサルコシンの種結晶を加えて結晶化した。ポ
ンプで溶媒を完全に除去してから、酢酸エチル １２０
０ｍｌを加え、結晶が完全に溶解するまで７０℃の湯浴
中で攪拌した。再度種結晶を加え、一晩攪拌した後、さ
らに０℃で１時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、２７
８.６ｇ（収率 ８７.１％）の標題化合物を得た。 性状：無色粉末状結晶 融点：８５.０−８７.０℃
残渣に水 ５０ｍｌを加え、減圧留去した。この操作を
再度繰り返した。次いで、残渣にトルエン ５０ｍｌを
加え、減圧留去した。この操作を再度繰り返した後、Ｎ
−ホルミルサルコシンの種結晶を加えて結晶化した。ポ
ンプで溶媒を完全に除去してから、酢酸エチル １２０
０ｍｌを加え、結晶が完全に溶解するまで７０℃の湯浴
中で攪拌した。再度種結晶を加え、一晩攪拌した後、さ
らに０℃で１時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、２７
８.６ｇ（収率 ８７.１％）の標題化合物を得た。 性状：無色粉末状結晶 融点：８５.０−８７.０℃
【００２３】参 考 例 ２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−ホルミルグリシンの合成：反応器に
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル １９.３３ｇ（１
００mmole）および蟻酸 １０９.６ｇ（２.３８mmole）
を入れ、冷却撹拌下、更に無水酢酸３２.４６ｇ（３１
６mmole）を約１５分間かけて滴下した後、０℃で１時
間および室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチル ５００ｍｌを加え、有機層を半
飽和炭酸カリウム水溶液、水、１５％−クエン酸水溶
液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮して ２１.７０ｇの淡黄色油状物を
得た。
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル １９.３３ｇ（１
００mmole）および蟻酸 １０９.６ｇ（２.３８mmole）
を入れ、冷却撹拌下、更に無水酢酸３２.４６ｇ（３１
６mmole）を約１５分間かけて滴下した後、０℃で１時
間および室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチル ５００ｍｌを加え、有機層を半
飽和炭酸カリウム水溶液、水、１５％−クエン酸水溶
液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮して ２１.７０ｇの淡黄色油状物を
得た。
【００２４】得られた油状物に２規定水酸化ナトリウム
水溶液 ９８ｍｌを加え、５０℃で３０分間撹拌後、室
温で２時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテルで洗
浄し、撹拌下、水層に６規定塩酸を加えて、酸性にし
た。次いで、塩化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで
抽出（３回）した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムでで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗
結晶をクロロホルム−イソプロピルエーテルより再結晶
して、１７.２７ｇ（収率 ８９.４％）の標題化合物を
得た。 性状：無色プリズム状結晶 融点：１２４.０−１２７.０℃
水溶液 ９８ｍｌを加え、５０℃で３０分間撹拌後、室
温で２時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテルで洗
浄し、撹拌下、水層に６規定塩酸を加えて、酸性にし
た。次いで、塩化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで
抽出（３回）した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムでで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗
結晶をクロロホルム−イソプロピルエーテルより再結晶
して、１７.２７ｇ（収率 ８９.４％）の標題化合物を
得た。 性状：無色プリズム状結晶 融点：１２４.０−１２７.０℃
【００２５】参 考 例 ３ Ｎ−ホルミル−Ｎ−フェニルグリシンの合成：反応器に
Ｎ−フェニルグリシン ７.５６ｇ（５０mmole）および
蟻酸 ５４.８７ｇ（１.１９mmole）を入れ、冷却撹拌
下、更に無水酢酸 １６.２３ｇ（１５９mmole）を約１
０分間かけて滴下した後、０℃で１時間および室温で２
時間撹拌した。
Ｎ−フェニルグリシン ７.５６ｇ（５０mmole）および
蟻酸 ５４.８７ｇ（１.１９mmole）を入れ、冷却撹拌
下、更に無水酢酸 １６.２３ｇ（１５９mmole）を約１
０分間かけて滴下した後、０℃で１時間および室温で２
時間撹拌した。
【００２６】反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗結晶
をエタノール−イソプロピルエーテルより再結晶して、
７.４７ｇ（収率 ８３.４％）の標題化合物を得た。 性状：淡黄色粉末状結晶 融点：１６９℃（分解）
をエタノール−イソプロピルエーテルより再結晶して、
７.４７ｇ（収率 ８３.４％）の標題化合物を得た。 性状：淡黄色粉末状結晶 融点：１６９℃（分解）
【００２７】実 施 例 １ １−メチル−３−ピロールカルボン酸エチルの合成
（１）：参考例１で得たＮ−ホルミルサルコシン １１
７.１ｇ（１mole）、プロピオール酸エチル ９８.１０
ｇ（１mole）および無水酢酸 ６３８ｍｌの混合物を、
１３０℃の油浴中でマグネチックスターラーを使用して
２２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。
（１）：参考例１で得たＮ−ホルミルサルコシン １１
７.１ｇ（１mole）、プロピオール酸エチル ９８.１０
ｇ（１mole）および無水酢酸 ６３８ｍｌの混合物を、
１３０℃の油浴中でマグネチックスターラーを使用して
２２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。
【００２８】残渣にトルエン １００ｍｌを加えて減圧
下留去した。この操作を再度繰り返して得られた褐色油
状物を減圧蒸留し、４ｍｍＨｇで１０３〜１０４℃の留
分を集め、標題化合物の無色〜淡黄色油状物 １０９.１
９ｇ（収率 ７１.３％）を得た。
下留去した。この操作を再度繰り返して得られた褐色油
状物を減圧蒸留し、４ｍｍＨｇで１０３〜１０４℃の留
分を集め、標題化合物の無色〜淡黄色油状物 １０９.１
９ｇ（収率 ７１.３％）を得た。
【００２９】ＩＲ（ｆｉｌｍ／ｃｍ-1）：１７０１,１
５４４,１２５０,１２１８,１１１３,１０２６,９６５,
７６３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中、ＴＭＳを内部標準として測定／
４００ＭＨｚ／δppm）：１.３２（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１
Ｈｚ）,３.６６（３Ｈ,ｓ）,４.２６（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.
１Ｈｚ）,６.５４（１Ｈ,ｍ）,６.５７（１Ｈ,ｍ）,７.
２３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝１.９Ｈｚ）
５４４,１２５０,１２１８,１１１３,１０２６,９６５,
７６３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中、ＴＭＳを内部標準として測定／
４００ＭＨｚ／δppm）：１.３２（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１
Ｈｚ）,３.６６（３Ｈ,ｓ）,４.２６（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.
１Ｈｚ）,６.５４（１Ｈ,ｍ）,６.５７（１Ｈ,ｍ）,７.
２３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝１.９Ｈｚ）
【００３０】実 施 例 ２ １−メチル−３−ピロールカルボン酸エチルの合成
（２）：Ｎ−ホルミルサルコシン １５.６４ｇ（０.１
３４mole）、プロピオール酸エチル ４９.００ｇ（０.
４９９mole）および無水酢酸 １０７ｍｌを用いて実施
例１と同様の操作を行い、１８.０８ｇ（収率 ８８.４
％）の目的物を得た。
（２）：Ｎ−ホルミルサルコシン １５.６４ｇ（０.１
３４mole）、プロピオール酸エチル ４９.００ｇ（０.
４９９mole）および無水酢酸 １０７ｍｌを用いて実施
例１と同様の操作を行い、１８.０８ｇ（収率 ８８.４
％）の目的物を得た。
【００３１】実 施 例 ３ １−メチル−３−ピロールカルボン酸メチルの合成：参
考例１で得たＮ−ホルミルサルコシン ９.５２ｇ（０.
０８１３mole）、プロピオール酸メチル ２５.５６ｇ
（０.３０４mole）および無水酢酸 ６５ｍｌの混合物
を、１３０℃の油浴中でマグネチックスターラーを使用
して２４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。
考例１で得たＮ−ホルミルサルコシン ９.５２ｇ（０.
０８１３mole）、プロピオール酸メチル ２５.５６ｇ
（０.３０４mole）および無水酢酸 ６５ｍｌの混合物
を、１３０℃の油浴中でマグネチックスターラーを使用
して２４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。
【００３２】残渣にトルエン３０ｍｌを加えて減圧下留
去した。この操作を再度繰り返して得られた褐色油状物
を減圧蒸留し、４ｍｍＨｇで９３〜９６℃の留分を集
め、無色〜淡黄色油状物 ９.０１ｇ（収率 ７９.６％）
を得た。
去した。この操作を再度繰り返して得られた褐色油状物
を減圧蒸留し、４ｍｍＨｇで９３〜９６℃の留分を集
め、無色〜淡黄色油状物 ９.０１ｇ（収率 ７９.６％）
を得た。
【００３３】ＩＲ（ｆｉｌｍ／ｃｍ-1）：１７０５,１
５４３,１４４２,１２５０,１２２２,１１１７,７６４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中、ＴＭＳを内部標準として測定／
４００ＭＨｚ／δppm）：３.６５（３Ｈ,ｓ）,３.７８
（３Ｈ,ｓ）,６.５１−６.５８（２Ｈ,ｍ）,７.２２
（１Ｈ,ｓ）
５４３,１４４２,１２５０,１２２２,１１１７,７６４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中、ＴＭＳを内部標準として測定／
４００ＭＨｚ／δppm）：３.６５（３Ｈ,ｓ）,３.７８
（３Ｈ,ｓ）,６.５１−６.５８（２Ｈ,ｍ）,７.２２
（１Ｈ,ｓ）
【００３４】実 施 例 ４ １−ベンジル−３−ピロールカルボン酸エチルの合成：
参考例２で得たＮ−ベンジル−Ｎ−ホルミルグリシン
１.９３ｇ（１０mmole）、プロピオール酸エチル ３.６
５ｇ（３７.２mmole）および無水酢酸 １０ｍｌの混合
物を、１３０℃の油浴中でマグネチックスターラーを使
用して２０時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し
た。
参考例２で得たＮ−ベンジル−Ｎ−ホルミルグリシン
１.９３ｇ（１０mmole）、プロピオール酸エチル ３.６
５ｇ（３７.２mmole）および無水酢酸 １０ｍｌの混合
物を、１３０℃の油浴中でマグネチックスターラーを使
用して２０時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し
た。
【００３５】残渣にトルエン １５ｍｌを加えて減圧濃
縮した。この操作を再度繰り返して得られた褐色油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製Ｎ
ｏ.９３８５シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３v/vで溶出）で精製し、標題化合物の淡黄色油状物
２.１５６ｇ（収率 ９４.０％）を得た。
縮した。この操作を再度繰り返して得られた褐色油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製Ｎ
ｏ.９３８５シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３v/vで溶出）で精製し、標題化合物の淡黄色油状物
２.１５６ｇ（収率 ９４.０％）を得た。
【００３６】ＩＲ（ｆｉｌｍ／ｃｍ-1）：２９８０,１
７０２,１５４１,１５０８,１４５５,１３７３,１２２
１,１１１２,１０２７,９６８,７６３,７１１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中、ＴＭＳを内部標準として測定／
４００ＭＨｚ／δppm）：１.３３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１
Ｈｚ）,４.２６（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,５.０６
（２Ｈ,ｓ）,６.５９−６.６４（２Ｈ,ｍ）,７.２７−
７.３９（４Ｈ,ｍ）
７０２,１５４１,１５０８,１４５５,１３７３,１２２
１,１１１２,１０２７,９６８,７６３,７１１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中、ＴＭＳを内部標準として測定／
４００ＭＨｚ／δppm）：１.３３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１
Ｈｚ）,４.２６（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,５.０６
（２Ｈ,ｓ）,６.５９−６.６４（２Ｈ,ｍ）,７.２７−
７.３９（４Ｈ,ｍ）
【００３７】実 施 例 ５ １−フェニル−３−ピロールカルボン酸エチルの合成：
参考例３で得たＮ−ホルミル−Ｎ−フェニルグリシン
２.６９ｇ（１５mmole）、プロピオール酸エチル ５.４
７ｇ（５５.８mmole）および無水酢酸 １５ｍｌの混合
物を、１３０℃の油浴中でマグネチックスターラーを使
用して２２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し
た。
参考例３で得たＮ−ホルミル−Ｎ−フェニルグリシン
２.６９ｇ（１５mmole）、プロピオール酸エチル ５.４
７ｇ（５５.８mmole）および無水酢酸 １５ｍｌの混合
物を、１３０℃の油浴中でマグネチックスターラーを使
用して２２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し
た。
【００３８】残渣にトルエン ２２ｍｌを加えて減圧濃
縮した。この操作を再度繰り返して得られた褐色油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製Ｎ
ｏ.９３８５シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５v/vで溶出）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物
２.８９４ｇ（収率 ８９.６％）を得た。
縮した。この操作を再度繰り返して得られた褐色油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製Ｎ
ｏ.９３８５シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５v/vで溶出）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物
２.８９４ｇ（収率 ８９.６％）を得た。
【００３９】ＩＲ（ｆｉｌｍ／ｃｍ-1）：１７０９,１
６００,１５４４,１５０９,１２６０,１２２４,１１３
８,７５７,６９２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中、ＴＭＳを内部標準として測定／
４００ＭＨｚ／δppm）：１.３６（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１
Ｈｚ）,４.３１（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,６.７６
（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）,７.０１（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）,７.３１
（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）,７.３４−７.５０（４Ｈ,
ｍ）,７.６８（１Ｈ,ｓ）
６００,１５４４,１５０９,１２６０,１２２４,１１３
８,７５７,６９２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中、ＴＭＳを内部標準として測定／
４００ＭＨｚ／δppm）：１.３６（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１
Ｈｚ）,４.３１（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,６.７６
（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）,７.０１（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）,７.３１
（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）,７.３４−７.５０（４Ｈ,
ｍ）,７.６８（１Ｈ,ｓ）
【００４０】参 考 例 ４ 反応器に実施例１で得た１−メチル−３−ピロールカル
ボン酸エチル ７.６６ｇ（５０mmole）および２規定水
酸化ナトリウム水溶液 ３７.５ｍｌ（７５mmole）を入
れて２時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌
しながら６規定塩酸 約７ｍｌを加えた。次いで塩化ナ
トリウム １５ｇを加え、氷冷アセトン浴で１時間攪拌
し、析出した結晶を集めた。この結晶を冷水で洗浄後、
減圧乾燥し、１−メチル−３−ピロールカルボン酸の無
色〜淡黄色粉末状結晶 ５.７７ｇ（収率 ９２.２％）を
得た。
ボン酸エチル ７.６６ｇ（５０mmole）および２規定水
酸化ナトリウム水溶液 ３７.５ｍｌ（７５mmole）を入
れて２時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌
しながら６規定塩酸 約７ｍｌを加えた。次いで塩化ナ
トリウム １５ｇを加え、氷冷アセトン浴で１時間攪拌
し、析出した結晶を集めた。この結晶を冷水で洗浄後、
減圧乾燥し、１−メチル−３−ピロールカルボン酸の無
色〜淡黄色粉末状結晶 ５.７７ｇ（収率 ９２.２％）を
得た。
【００４１】
【発明の効果】本発明方法は、ピロール環上での置換反
応ではないため、ピロール−２−カルボン酸誘導体の副
生が起こることはなく、煩雑な分離工程を必要としな
い。しかも１位にアルキル基等の置換基が導入されたピ
ロール−３−カルボン酸誘導体を直接合成できるので有
利である。また、危険な試薬を使用しないことから操作
も簡便であり、従来法に比べ反応工程が少ないため、合
成に要する時間が大幅に短縮できる。しかも入手し易
く、安価な原料から高い収率で１位置換ピロール−３−
カルボン酸誘導体を合成できるため工業的にも十分に満
足の行く方法である。さらに本発明によれば、得られた
１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体を用いて医薬
品等の研究が容易となる。 以 上
応ではないため、ピロール−２−カルボン酸誘導体の副
生が起こることはなく、煩雑な分離工程を必要としな
い。しかも１位にアルキル基等の置換基が導入されたピ
ロール−３−カルボン酸誘導体を直接合成できるので有
利である。また、危険な試薬を使用しないことから操作
も簡便であり、従来法に比べ反応工程が少ないため、合
成に要する時間が大幅に短縮できる。しかも入手し易
く、安価な原料から高い収率で１位置換ピロール−３−
カルボン酸誘導体を合成できるため工業的にも十分に満
足の行く方法である。さらに本発明によれば、得られた
１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体を用いて医薬
品等の研究が容易となる。 以 上
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年１月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】参考例２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−ホルミルグリシンの合成：反応器に
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル１９．３３ｇ（１
００ｍｍｏｌｅ）および蟻酸１０９．６ｇ（２．３８ｍ
ｏｌｅ）を入れ、冷却撹拌下、更に無水酢酸３２．４６
ｇ（３１６ｍｍｏｌｅ）を約１５分間かけて滴下した
後、０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５００ｍｌを加
え、有機層を半飽和炭酸カリウム水溶液、水、１５％−
クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して２１．７０ｇの淡
黄色油状物を得た。
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル１９．３３ｇ（１
００ｍｍｏｌｅ）および蟻酸１０９．６ｇ（２．３８ｍ
ｏｌｅ）を入れ、冷却撹拌下、更に無水酢酸３２．４６
ｇ（３１６ｍｍｏｌｅ）を約１５分間かけて滴下した
後、０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５００ｍｌを加
え、有機層を半飽和炭酸カリウム水溶液、水、１５％−
クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して２１．７０ｇの淡
黄色油状物を得た。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】参考例３ Ｎ−ホルミル−Ｎ−フェニルグリシンの合成：反応器に
Ｎ−フェニルグリシン７．５６ｇ（５０ｍｍｏｌｅ）お
よび蟻酸５４．８７ｇ（１．１９ｍｏｌｅ）を入れ、冷
却撹拌下、更に無水酢酸１６．２３ｇ（１５９ｍｍｏｌ
ｅ）を約１０分間かけて滴下した後、０℃で１時間およ
び室温で２時間撹拌した。
Ｎ−フェニルグリシン７．５６ｇ（５０ｍｍｏｌｅ）お
よび蟻酸５４．８７ｇ（１．１９ｍｏｌｅ）を入れ、冷
却撹拌下、更に無水酢酸１６．２３ｇ（１５９ｍｍｏｌ
ｅ）を約１０分間かけて滴下した後、０℃で１時間およ
び室温で２時間撹拌した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】ＩＲ（ｆｉｌｍ／ｃｍ−１）：１７０５，
１５４３，１４４２，１２５０，１２２２，１１１７，
７６４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、ＴＭＳを内部標準として測定／
４００ＭＨｚ／δｐｐｍ）：３．６５（３Ｈ，ｓ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），６．５１−６．５８（２Ｈ，
ｍ），７．２２（ＩＨ，ｍ）
１５４３，１４４２，１２５０，１２２２，１１１７，
７６４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、ＴＭＳを内部標準として測定／
４００ＭＨｚ／δｐｐｍ）：３．６５（３Ｈ，ｓ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），６．５１−６．５８（２Ｈ，
ｍ），７．２２（ＩＨ，ｍ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柴田 誠 群馬県邑楽郡千代田町大字赤岩字くらかけ 2716番地１ サントリー株式会社医薬セン ター内 (72)発明者 岩森 智恵 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 次の式（II） 【化１】 （式中、Ｒ1はアルキル、アラルキルまたはアリール基
を示す）で表される化合物に、次の式（III） 【化２】 （式中、Ｒ2はアルキル、アラルキルまたはアリール基
を示す）で表される化合物と酸無水物を作用させること
を特徴とする次の式（I） 【化３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記した意味を有する）で表さ
れる１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製造
法。 - 【請求項２】 酸無水物が、無水酢酸である請求項第１
項記載の１位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製
造法。 - 【請求項３】 反応を無水酢酸中で行うことを特徴とす
る請求項第１項記載の１位置換ピロール−３−カルボン
酸誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8304232A JPH09183765A (ja) | 1995-11-02 | 1996-10-31 | １位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30854095 | 1995-11-02 | ||
| JP7-308540 | 1995-11-02 | ||
| JP8304232A JPH09183765A (ja) | 1995-11-02 | 1996-10-31 | １位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
| US08/741,911 US5684161A (en) | 1995-11-02 | 1996-10-31 | Process for preparing 1-substituted pyrrole-3-carboxylic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09183765A true JPH09183765A (ja) | 1997-07-15 |
Family
ID=26565581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8304232A Ceased JPH09183765A (ja) | 1995-11-02 | 1996-10-31 | １位置換ピロール−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5684161A (ja) |
| EP (1) | EP0771790B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09183765A (ja) |
| AT (1) | ATE251135T1 (ja) |
| AU (1) | AU704349B2 (ja) |
| CA (1) | CA2189297C (ja) |
| DE (1) | DE69630184T2 (ja) |
| ES (1) | ES2206536T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE216388T1 (de) | 1995-12-01 | 2002-05-15 | Suntory Ltd | Pyrroloazepin-derivate |
| JPH10251258A (ja) | 1997-03-14 | 1998-09-22 | Suntory Ltd | ピロロアゼピン系化合物 |
| JPH11193290A (ja) | 1997-12-26 | 1999-07-21 | Suntory Ltd | ピロールスルホンアミド系化合物 |
| JPH11193289A (ja) * | 1997-12-26 | 1999-07-21 | Suntory Ltd | ピロールスルホンアミド誘導体 |
| EP2215071B1 (en) | 2007-11-30 | 2015-07-01 | Zynerba Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of tetrahydrocannabinol, compositions comprising prodrugs of tetrahydrocannabinol and methods of using the same |
| CN106831528B (zh) * | 2017-02-16 | 2020-02-18 | 河南师范大学 | 一种吡咯-3-甲酸酯类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4560700A (en) * | 1985-02-08 | 1985-12-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents |
| JPH06104658B2 (ja) | 1988-06-23 | 1994-12-21 | 三菱化成株式会社 | ピロールカルボン酸誘導体 |
-
1996
- 1996-10-31 EP EP96117522A patent/EP0771790B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-31 ES ES96117522T patent/ES2206536T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-31 CA CA002189297A patent/CA2189297C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 DE DE69630184T patent/DE69630184T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 AT AT96117522T patent/ATE251135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 JP JP8304232A patent/JPH09183765A/ja not_active Ceased
- 1996-10-31 US US08/741,911 patent/US5684161A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-01 AU AU70555/96A patent/AU704349B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| ES2206536T3 (es) | 2004-05-16 |
| ATE251135T1 (de) | 2003-10-15 |
| DE69630184T2 (de) | 2004-08-12 |
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| AU7055596A (en) | 1997-05-08 |
| AU704349B2 (en) | 1999-04-22 |
| CA2189297C (en) | 2004-09-21 |
| CA2189297A1 (en) | 1997-05-03 |
| EP0771790A1 (en) | 1997-05-07 |
| DE69630184D1 (de) | 2003-11-06 |
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