DE2409675A1 - Alpha-alkyl(oder -aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-derivat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Alpha-alkyl(oder -aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-derivat und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number
DE2409675A1
DE2409675A1 DE2409675A DE2409675A DE2409675A1 DE 2409675 A1 DE2409675 A1 DE 2409675A1 DE 2409675 A DE2409675 A DE 2409675A DE 2409675 A DE2409675 A DE 2409675A DE 2409675 A1 DE2409675 A1 DE 2409675A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkyl
formula
acid
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2409675A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2409675B2 (de
DE2409675C3 (de
Inventor
Katsuyuki Ogura
Genichi Tsuchihashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sagami Chemical Research Institute filed Critical Sagami Chemical Research Institute
Publication of DE2409675A1 publication Critical patent/DE2409675A1/de
Publication of DE2409675B2 publication Critical patent/DE2409675B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2409675C3 publication Critical patent/DE2409675C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 22 5341
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809, BLZ 7OO 1OO BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997, BLZ 7OO 306 OO
8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE
97/n
Case F-2O18-K1O(Sagami)/ΚΜ
SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER, Tokyo/Japan
oc-Alkyl (oder-Aryl )-thio-5-hydroxytryptophan-
Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft ein a-Alkyl(oder-Aryl)-thio-5-hydro xytryptophan-Derivat der Formel
KHI
CH0-C-C 2
worin
R eine Alkyl- oder Arylgruppe,
Y eine Schutzgruppe für die Aminofunktion und Z eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeuten sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung,
409839/1012
2403675
Die Verbindung der vorstehenden F.ormel I ist eine neue Verbindung, die sehr wirksam als Zwischenprodukt für die Herstellung einer Vielzahl von organischen Verbindungen verwendet werden kann. Unter Verwendung dieser Verbindung kann z.B. 5-Hydroxytryptophan, welches als wirksames Medikament gegen Depression und Mongolismus (mongolian idiocy) oder als Antioxydans für Nahrungsmittel allgemein bekannt ist, leicht hergestellt werden.
Als einige der typischen üblichen Methoden zur Herstellung von 5-Hydroxytryptophan seien ein Oxydationsverfahren von 2,3-Dihydrotryptophan-Derivaten (DOS 2 152 088) oder ein Verfahren, das sich eines Enzyms bedient, das durch Mikroorganismen erzeugt wird (veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 34 152/19 72) genannt. Diese Verfahren beinhalten eine komplizierte nicht-chemische gärungstechnische (zymotechnical) Stufe, die einer Kultur von speziellen Bazillen bzw, Bakterien unter außerordentlich speziellen Bedingungen bedarf. Diese Verfahren sind daher nicht vielseitig und für die Herstellung im großen Maßstab ungeeignet. Beim ersteren Verfahren muß das Ausgangsmaterial, 2,3-Dihydrotryptophan, durch Reduktion von Tryptophan, welches gärungstechnisch hergestellt wurde, synthetisiert werden, während beim letzteren Verfahren die Züchtung sehr spezj.eller Bakterien notwendig ist.
Im Gegensatz dazu kann die Verbindung der Formel I leicht chemisch synthetisiert werden, und sie kann weiter in das 5-Hydroxytryptophan leicht und wirksam nach bekannten chemischen Reaktionen umgewandelt werden, wie Umesterung mit Alkoholen R11OH, reduktive Desulfurierung unter gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppe Z, Abspaltung der Schutzgruppe Y und ähnliches, wie in dem nachstehenden Reaktionsschema veranschaulicht wird. Die reduktive Desulfurierung kann z.B. unter Verwendung von aktivem Nickel durchgeführt werden, und die Abspaltung der Schutzgruppe Y kann durch saure Hydrolyse bewirkt werden.
409839/1012
zo
NHY 0
CH0-C-O
CH2-CH-C
(5-Hydroxytryptophan)
Die zwei Gruppen R in der vorstehenden Formel I können jede Alk/l- oder Arylgruppe sein. Bei der Herstellung von 5-Hydroxytryptophan aus der Verbindung der Formel I werden die beiden Gruppen -SR, wie in den vorstehenden Reaktionsformeln veranschaulicht, abgespalten. Somit spielt es keine besondere Rolle, welche besonderen Gruppen die beiden R sind. Es ist jedoch bevorzugt, daß die beiden Substituenten R niedrig-Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere jeweils Methylgruppen, bedeuten. Dies deswegen, weil unter den Verbindungen der nachstehenden Formel II, die die Ausgangsverbindungen für die Verbindungen der Formel I sind, solche Verbindungen am leichtesten erhältlich sind, in denen die beiden R niedrig-Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
409839/1012
In der vorstehenden Formel I ist Y eine Schutzgruppe für die Aminofunktion und Z eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion. Schutzgruppen bedeuten in diesem Fall inerte Gruppen, die ein aktives Wasserstoffatom der Amino- oder Hydroxygruppe ersetzen, so daß zeitweilig bzw. vorübergehend die Reaktivität dieser Gruppen unterdrückt wird. Der Schutz der Aminogruppe und der Hydroxygruppe durch die Schutzgruppen wird benötigt, um unerwünschte Nebenreaktionen bei der Synthese der Verbindung der Formel I und auch bei der Umwandlung der Verbindung zu 5-Hydroxytryptophan zu verhindern. Schutzgruppen für Amino- und Hydroxygruppen sind dem Chemiker allgemein bekannt. Typische Beispiele für Schutzgruppen für die Aminofunktion sind die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzyloxycarbonyl- und p-Toluolsulfonyl-Gruppen, und Beispiele für die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe umfassen die Alkyl-, Benzyl-, Benzoyl- und Acetyl -Gruppen.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I leicht dadurch hergestellt werden können, daß man einen Thiolester der allgemeinen Formel II
0CH0
XeH0CH0-C-C II
SR
worin R und Y die bereits angegebene Bedeutung haben und X
S R-O
HC- oder /CH~ bedeutet, wobei R1 eine niedrig-Alkylgruppe R1O
bedeutet und die beiden Gruppen R1 zusammen eine Alkylengruppe bilden können,
mit einem p-Hydroxyphenylhydrazin-Derivat der Formel III
III
409839/1012
worin Z die bereits angegebene Bedeutung hat, unter sauren Bedingungen urn setzt.
Wenn X in der vorstehenden Formel II eine Formylgruppe oder O
HC- bedeutet, ist die Verbindung ein 4-Formyl-2-amino-2-alkyl-(oder -aryl)-thiomilchsäurethiolester, worin ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch die Schutzgruppe substituiert ist.
R1O
Wenn X ferner .CH- bedeutet, entspricht die Verbindung
R1O
einem Acetal der vorstehenden Formylverbindung und ist ein 5,5-Dialkoxy(oder -Alkylendioxy)-2-amino2-alkyl(oder -aryl)-thiovaleriansäurethiolester, worin ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch die Schutzgruppe substituiert ist. Es ist bevorzugt, daß die beiden Gruppen R' Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder daß die beiden Gruppen R1 zusammen eine Äthylengruppe bilden.
Die Thiolester der Formel II sind ebenfalls neue Verbindungen, die zum erstenmal nach dem in der DT-PS (Patentanmeldung P 23 45 775.2) beschriebenen Herstellungsverfahren synthetisiert wurden.
Das Verfahren umfaßt die Umsetzung eines Nitrils der Formel
XCH2CH2CN
mit einem SuIf oxyd der Formel
RSCH9SR
Il ^
in Gegenwart eines Metallisierungs- bzw. Metallierungs- bzw. Metallisations-Mittels und das Kontaktieren der erhaltenen Reaktionsmischung mit einem protischen Material, um ein Enaminosulfoxyd der Formel
409839/1012
C =
zu erhalten, wonach das so erhaltene Enaminosulfoxyd mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, um einen Thiolester der Formel .
f 0
XCH0CH0-C-C^;
SR
zu ergeben.
In den vorstehenden Formeln haben R, X und Y die bereits angegebenen Bedeutungen.
Ein anderes Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel III, die sich vom bekannten p-Hydroxyphenylhydrazin ableiten, dessen Hydroxygruppe durch die vorstehende Schutzgruppe geschützt ist. Es können auch Salze der vorstehenden Hydrazinderivate mit Mineralsäuren als bevorzugtes Ausgangsmaterial verwendet werden.
Es wird angenommen, daß die Bildung der Verbindungen der Formel I durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III gemäß den folgenden Reaktionsgleichungen abläuft:
XCH0CH0-C-C +
d d ^ SR
II III
409839/1012
NHN=CHCH0CH9-C-C
SR SR (Zwischenprodukt)
CH0-C-C. SR
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel werden polare Lösungsmittel bevorzugt, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Essigsäure und Mischungen dieser Verbindungen. Zusammen mit diesen polaren Lösungsmitteln können nicht-polare Lösungsmittel, wie Äther, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform und ähnliches in Form von Mischungen verwendet werden.
Die Reaktion wird unter sauren Bedingungen durchgeführt. Als Verbindungen, die saure Bedingungen herstellen, können alle Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, organische Säuren $ wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und SuIfosalicylsäure, und Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid, verwendet werden. Wenn als Ausgangsmaterial ein Salz der Hydrazinverbindung der Formel III mit einer Mineralsäure verwendet wird, können im Reaktionssystem die sauren Bedingungen ohne Zugabe der vorstehenden säureliefernden Verbindungen aufrechterhalten werden. Es reicht bereits eine Menge von 0,1 Moläquivalenten der zuzugebenden Säure aus, jedoch wird sie vorzugsweise in äquimolaren Mengen oder darüber in Bezug auf die Ausgangsverbindung III verwendet.
409839/1012
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von Raumtemperatur bis 150 C und vorzugsweise im Bereich von 40 bis 150°C.
Die Erfindung wird .durch die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele weiter beschrieben.
Bezugsbeispiel 1
(Synthese der Ausgangsverbindung der Formel II)
a) 2,3 70 g Formaldehyddimethylmercaptal-S-oxyd wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, wozu 475 mg Natriumhydrid unter Eiskühlung zugegeben wurden. Anschließend wurde das System 50 Minuten bei 0 C und weitere 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter erneuter Eiskühlung wurden 3,73 ml 4,4-Dimethoxybutyronitril tropfenweise zu dem System zugegeben, und anschließend wurde das System 18 Stunden bei Raumtemperatur und 23 Stunden bei 50 bis 55°C gerührt. Nach erneuer Eiskühlung des Systems wurden 30 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser zugegeben, und das System wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Reaktionsmischung abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Durch Abtrennung des Rückstands durch Säulenchromatographie [chromatographisches Adsorbens: "Florisil" (Handelsname der Floridin Company, USA), Eluierungsmittel: Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol] wurden 457 mg Formaldehyddimethylmercaptal-S-oxyd und 4,332 g an Kristallen erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden in heißem Methylenchlorid aufgelöst, um unlösliche Substanzen zu entfernen, und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 3,7 g 5,5-Dimethoxy-2-aminomethylsulfinyl-1-methylthio-1-penten vom F = 86 bis 87°C erhalten wurden (Ausbeute: 76,5 %).
409839/1012
- 9 IR-Spektrum (KBr): 1008, 1627, 3150, 3273, 34oO cm"1
NMR-Spektrum (CDCIq): Es ergaben sich zwei geometrische Isomeren von E und Z.
Das eine Isomere: & 2,29 s (3H), 2,65 s (3H), 3,37 s (6H),
1,65-t3,15 m (4H), 4,40 t (IH, J=5,3 cps), 5,53 diffuser Peak (2H)
Das andere Isomere: 6 2,19 s (3H), 2,74 s (3H), 3,37 s (6H),
1,65-3,15 (4H), 4,45 t (IH, J=5,3 cps), 5,90 diffuser Peak (2H)
Analyse für C9H19O3S2N:
Berechnet: C 42,66 H 7,56 S 25,31 % Gefunden: 42,54 7,61 25,15 %
b) Zu 300 mg 5, S-Dimethoxy^-amino-l-methylsulfinyl-l-methylthio-1-penten wurde etwa 1 ml Acetanhydrid zugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden Acetanhydrid und Essigsäure unter vermindertem Druck entfernt, wobei Kristalle erhalten wurden. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus einem Tetrachlorkohlenstoff/Cyclohexan/ßenzol-System umkristallisiert, wobei 229 mg 5, S-Dimethoxy^-acetylamino^-methylthiovaleriansäuremethanthiolester in Form hellgelber Kristalle vom F = 101 bis 102°C erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch eine Säule ("FIorisil", Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) geleitet, wobei weitere 25 mg 5,5-Dimethoxy-2-acetylamino-2-methylthiovaleriansäuremethanthiolester erhalten wurden, wobei die Ausbeute insgesamt 72,7 % betrug.
IR-Spektrum (KBr): 1668 - 1692, 3272 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3): dl,96 s (3H), 2,07 s (3H),
2,38 s (3H), 1,2 - 2,3 m (4H),
3,32 s (6H), 4,37 t (IH, J=5,6 cps),
6,72 diffuser Peak (IH)
4.09839/1012
Analyse für
Berechnet: C 44,72 H 7,17 S 21,71 % Gefunden: 44,46 6,88 21,64 %
Beispiel 1
332 mg p-Benzyloxyphenylhydrazin-hydrochlorid und 351 mg 5,5-Dimethoxyamino-2-methylthiovaleriansäurernethanthiolester wurden zu 15 ml einer Mischung aus Essigsäure und Wasser (1:3) zugegeben, und es wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren des Systems während 2 Stunden bei 80 C wurden 447 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-a-acetylaraino-a-methylthiopropionsäuremethanthiolester in Form eines hellgelben Feststoffs in einer Ausbeute von 87,5 % extrahiert. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol urnlcristallisiert, wobei farblose Kristalle vom F = 201 bis 2O2°C (Zers.) erhalten wurden.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 3180, 1675, 1652 cm"1
NMR-Spektrum (CD3SOCD3): 01,82 s (3H), 1,'98 s (3H),
2,19 s (3H), 3,37 d (IH, J=14Hz), 3,73 d (IH, J=14Hz), 5,04 s (2H) 6,6 - .7,6 m (9H), 8,30 breit (IH) 10,80 breit (IH)
Analyse für C22Hp4N2O3S2:
Berechnet: C 61,55 H 5,65 S 14,97 %
Gefunden: 61,43 5,55 14,86 %
Beispiel 2
332 mg p-Benzyloxyphenylhydrazin-hydrochlorid und 350 mg 5,5-Äthylendioxy—2-acetylamino-2—methylthiovaleriansäuremethanthiolester wurden zu 10 ml einer Mischung aus Essigsäure und Wasser (1:3) zugegeben, und das System wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 8O0C gerührt. Durch Zugabe von 15 ml Wasser zu dem System wurden 390 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionsäuremethanthiolester in Form von hellgelben Kristallen in einer Ausbeute von 77 % erhalten.
409839/1012
Beispiel 3
332 mg p-Benzyloxyphenylhydrazin-hydrochlorid und 351 mg 5,5-Dimethoxy-2-acetylamino-2-methylthiovaleriansäuremethanthiolester wurden zu 10 ml Äthanol zugegeben, und das System wurde i Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden unter Rückflußsieden gerührt. Durch Zugabe von 15 ml Wasser zu dem System wurden 309 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino~ α-methylthiopropionsäuremethanthiolester in Form von hellgelben Kristallen in einer Ausbeute von 61 % erhalten.
Beispiel 4
283 mg p-Benzyloxyphenylhydrazin und 351 mg 5,5-Dimethoxy-2-acetylamino-2-methylthiovaleriansäurernethanthiolester wurden in 15 ml einer Mischung aus Wasser und Äthanol (1:1) gelöst, und anschließend wurden 300 mg p-Toluolsulfonsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben. Das System wurde 11 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 80 C gerührt. Durch Zugabe von 15 ml Wasser zu dem System wurden 263 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3 )-a-acetylamino-ct-methylthiopropion säur em ethan thiolester durch Filtration in einer Ausbeute von 52 % isoliert.
Beispiel 5
283 mg p-Benzyloxyphenylhydrazin und 351 mg 5,5-Dimethoxy-2-acetylamino-2-methylthiovaleriansäuremethanthiolester wurden zu 15 ml einer Mischung aus Äthanol und Wasser (1:1) zugegeben, und anschließend wurden 162 mg Zinkchlorid zu dem System zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 80°C gerührt, und es wurden 224 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3 )-a-acetylamino-oc-methylpropionsäuremethanthiolester in Form eines hellgelben Feststoffs in einer Ausbeute von 44 % extrahiert.
Beispiel 6
Nach demselben Vorgehen wie in Beispiel 5, mit der Ausnahme, daß 303 mg Sulfosalicylsäure anstelle von 162 mg Zinkchlorid verwendet wurden, wurden 201 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-α-
409839/1012
acetylamino-a-methylthiopropionsäuremethanthiolester in einer Ausbeute von 39 % erhalten.
Beispiel 7
Nach demselben Vorgehen wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 297 mg ^Formyl^-acetylamino-^-methylthioniilchsäuremethanthiolester anstelle von 351 mg 5,5-Dimethoxy-2-acetylamino-2-methylthiovaleriansäuremethanthiolester verwendet wurden, wurden 430 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionsäuremethanthiolester in einer Ausbeute von 84 % erhalten.
Bezugsbeispiel 2
(Synthese von 5-Hydroxytryptophan aus der Verbindung "der Formel I)
449 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionsäuremethanthiolester wurden zu 10 ml Äthanol zugegeben, und anschließend wurde 1 ml Triäthylamin zu der Mischung zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der Kondensation unter vermindertem Druck und an-/ schließender Abtrennung des Rückstands durch Säurenchromatographie (Siliciumdioxydgel, Äthylacetat) wurden 353 mg Methyl-ß-(5-benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionat in einer Ausbeute von 81,5 % in Form einer farblosen, glasähnlichen Substanz erhalten. Die UmkristalIisation der Substanz aus Methanol/Wasser ergab 287 mg Kristalle.
Farblose Kristalle: F = 178 bis 179,5°C
NMR-Spektrum (DMSO-d6): S 1,85 s (3H), 2,03 s (3H), 3,32 d (IH),
J=15Hz), 3,71 d (IHj J=15Hz), 5,09 s (2H), 6,7 - 7,6 m (9H), 8,29 ε (IH, NH), 10,82 breit ε (IH, NH)
IR-Spektrum (KBr): 3360, 3200, 1736, 1600 cm"1
409839/1012
- 1·
Analyse für C22Hp4O4N2S:
Berechnet: C 64,05 H 5,87 %
Gefunden: 64,11 6,05 %
3,5 ecm Raney-Nickel wurden in 10 ml Äthanol suspendiert, und zu der Mischung wurden 356 mg Methyl-ß-(5-benzyloxyindolyl-3)-a-aminoacetyl-cc-methylthiopropionat "zusammen mit 20 ml Äthanol zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach zur Entfernung von unlöslichen Substanzen filtriert. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äthanol und 50 ml Aceton gewaschen, und sowohl das Filtrat als auch das Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxydgel und Aceton) wurden 210 mg Methyl-ß-(5-hydroxyindolyl-3)-aacetylaminopropionat in Form einer farblosen, glasähnlichen Substanz in einer Ausbeute von 90 % erhalten.
NMR-Spektrum (DMSO-dg):h 1,83 s (3H), 3,02 d (2H, J=6Hz),
3,62 s (3H), 4,57 m (lH)a), 6,62 d des d (IH, J=8,5, 2,5Hz), 6,82 d (IH, J= 2,5Hz), 7,07 breit s (lH)b), 7,13 d (IH, J=8,5Hz), 8,25 breit d (IH, J= 8Hz)c), 10,52 breit s (lH)c)
Nach der D-O-Behandlung:
a) Triplett J = 6 Hz, b) scharfes Singulett c) verschwand
IR-Spektrum (KBr): 3350 (breit), 1736, 1650 cm"1
Das erhaltene Produkt wurde dann in üblicher Weise (Acetanhydrid/pyridin) acetyliert. F = 175 bis 176,5°C.
Analyse für C 16H 18N2°5:
Berechnet: C 60,37 H 5,70 N 8,80 %
Gefunden: 60,18 5,51 8,54 %
409839/1012
Zu 430 mg Methyl-ß~(5~hydroxyindolyl-3)-a-acetylaminopropionat wurden 50 ml 10%-ige Schwefelsäure zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Kondensation unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 15 ml wurde die Reaktionslösung mit Ammoniak auf einen ρ —Wert von 4 neutralisiert, wobei ein Extrakt erhalten wurde. Der erhaltene Extrakt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 265 mg 5-Hydroxytryptophan in einer Ausbeute Von 78 % erhalten wurden.
409839/1012

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    worin
    R eine Alkyl- oder Arylgruppe,
    Y eine Schutzgruppe für die Aminofunktion und Z eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeuten.
  2. 2.) Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe bedeutet.
  3. 3.) Verfahren zur Herstellung eines a-Alkyl(oder -Aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-Derivats der Formel
    NHY^O CH2-C-C^ ■ (I)
    SR ^SR H
    worin
    R eine Alkyl- oder Arylgruppe,
    Y eine Schutzgruppe für die Aminofunktion und Z eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Thiolester der Formel
    409839/1012
    XCH0CH0-C-C
    SR
    worin R und Y die vorstehende Bedeutung haben und X
    O R1O
    HC- oder /CH- bedeutet, worin R1 eine niedrig-
    R1O
    Alkylgruppe bedeutet oder beide R1 zusammen eine Alkylengruppe bilden können, mit p-Hydroxyphenylhydrazin-Derivaten der Formel
    ZO
    (HD
    worin Z die vorstehende Bedeutung hat, unter sauren Bedingungen umsetzt.
  4. 4.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reakti
    liegt.
    Reaktionstemperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150 C
  5. 5.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    409839/1012
DE2409675A 1973-03-01 1974-02-28 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2409675C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2373473A JPS5418251B2 (de) 1973-03-01 1973-03-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2409675A1 true DE2409675A1 (de) 1974-09-26
DE2409675B2 DE2409675B2 (de) 1979-02-01
DE2409675C3 DE2409675C3 (de) 1979-09-20

Family

ID=12118526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2409675A Expired DE2409675C3 (de) 1973-03-01 1974-02-28 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4001276A (de)
JP (1) JPS5418251B2 (de)
CA (1) CA1018985A (de)
DE (1) DE2409675C3 (de)
FR (1) FR2219791B1 (de)
GB (1) GB1440468A (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
DE2647255C2 (de) * 1976-10-20 1978-11-09 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 4-Acylamido^^-dicarbalkoxy-butanalphenylhydrazon
US4165320A (en) * 1977-01-17 1979-08-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4491590A (en) * 1982-02-18 1985-01-01 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
JPS56103161A (en) * 1980-01-18 1981-08-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd Tryptophan derivative and its preparation
JPS6339684Y2 (de) * 1981-05-06 1988-10-18

Also Published As

Publication number Publication date
CA1018985A (en) 1977-10-11
JPS49109374A (de) 1974-10-17
USB446107I5 (de) 1976-03-09
FR2219791A1 (de) 1974-09-27
FR2219791B1 (de) 1977-11-04
JPS5418251B2 (de) 1979-07-06
US4001276A (en) 1977-01-04
GB1440468A (en) 1976-06-23
DE2409675B2 (de) 1979-02-01
DE2409675C3 (de) 1979-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68922241T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Erythromcin A-oxim oder eines Salzes davon.
DE69323754T2 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von Finasteriden
CH623571A5 (de)
DE2425983C3 (de) Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE2413102A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(3,5dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2- eckige klammer auf 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-aethyl eckige klammer zu -amino-aethan
DE2409675A1 (de) Alpha-alkyl(oder -aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-derivat und verfahren zu seiner herstellung
DE2519943A1 (de) Verfahren zur herstellung von abietamid-derivaten
WO1999054298A1 (de) Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinem n-methyl- n-[(1s)- 1-phenyl- 2-((3s)-3- hydroxypyrrolidin- 1-yl)ethyl]- 2,2- diphenylacetamid
DE2065698C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon
DE69104043T2 (de) Zwischenprodukt für die herstellung von deferoxamine.
DE69323393T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5,6-Diazetoxyindol
CH638213A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,03,7)-decanen.
DE1695500B2 (de) Verfahren zum herstellen von 1-methyl- 5-nitroimidazolverbindungen
DE2521088A1 (de) Diterpensaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung
EP3507271B1 (de) Verfahren zur herstellung von salicyloyl-l-carnitin-hydrochlorid
DE2331044A1 (de) Diphenylmethan-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE2628469B2 (de) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE3831695A1 (de) Elaiophylinderivate, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende arzneimittel
DE2535755C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Streptamin
DE2926828A1 (de) Verfahren zur herstellung von n,n'- disubstituierten 2-naphthalinaethanimidamiden und ihren salzen und 2-nphthylimidoessigsaeureestersalze
EP0175264B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-cyano-5-dialkoxymethyl-pyrazinen und Zwischenprodukte für dieses Verfahren
DE3500029A1 (de) Anthracyclinester
AT399872B (de) Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates
AT336602B (de) Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven thiolactons
DE1470243C (de) Ergolin-I-derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee