ES2206536T3 - Procedimiento para preparar derivados de acido pirrol-3-carboxilico 1-sustituido. - Google Patents
Procedimiento para preparar derivados de acido pirrol-3-carboxilico 1-sustituido.Info
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Abstract
SE PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO SENCILLO E INDUSTRIALMENTE VIABLE PARA PREPARAR UN DERIVADO DE ACIDO PIRROLO-3-CARBOXILICO 1 SUSTITUIDO DE FORMULA (I). EL PROCEDIMIENTO COMPRENDE LA REACCION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (II), UN COMPUESTO DE FORMULA (III), Y UN ANHIDRIDO ACIDO DE ACUERDO CON LA SIGUIENTE REACCION, EN DONDE R{SUB,1} Y R{SUB,2} REPRESENTAN INDIVIDUALMENTE UN GRUPO ALQUILO, ARALQUILO O ARILO.
Description
Procedimiento para preparar derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituído.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituido, que resultan de utilidad como
medicinas o como materias primas o intermediarios para la síntesis
de medicinas.
Los derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituido son compuestos importantes que se
utilizan como medicinas para el tratamiento de la hiperlipidemia,
medicinas para mejorar la insuficiencia de la circulación periférica
o como materias primas o intermediarios para la síntesis de
medicinas. Sin embargo, todavía no se conoce ningún procedimiento
industrial lo suficientemente económico y sencillo de implementar
para la producción de derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituido, en los que las posiciones 2, 4 y 5
-todas ellas- sean átomos de hidrógeno.
Específicamente, se da cuenta, por ejemplo, de un
método para inducir una reacción de sustitución electrofílica en la
posición 3 de un anillo de pirrol como un método para preparar
derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico (por ejemplo,
M. Kakushima y colaboradores, J. Org. Chem., Vol. 48, 3214 (1983);
C. Cativiela y colaboradores, Org. Prep. Proced. Int., Vol. 18, 283
(1986); B. L. Bray y colaboradores, J. Org. Chem., Vol. 55, 6317
(1990); etc.). No obstante, debido a las características del pirrol,
la reacción de sustitución electrofílica en el anillo de pirrol no
necesariamente se produce con exclusividad en la posición 3. Puede
existir la posibilidad de que obligatoriamente haya que separar los
subproductos, tales como los derivados del ácido
pirrol-2-carboxílico. Por otra
parte, en estos métodos primero se introduce un grupo específico
-tal como un grupo aril-sulfonilo o un grupo
tri-isopropil-sililo- en la posición
1 y luego se induce la reacción de sustitución electrofílica en la
posición 3. Por este motivo, para obtener un compuesto con un grupo
alquilo o similar sustituido en la posición 1, el grupo que se
introdujo en la posición 1 debe ser eliminado antes de introducir el
grupo objetivo. Esto requiere etapas de reacción complicadas, que
demandan mucho tiempo y, por lo tanto, constituyen una desventaja
para estos métodos.
Como métodos alternativos para sintetizar
directamente los derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico, se ha dado
cuenta de un método para someter una materia prima, tal como
\gamma-cetoéster, a una reacción de ciclación (por
ejemplo, Publicación de patente japonesa No. 104658/1994) y un
método para hacer reaccionar isocianuro de
p-toluensulfonilo y un éster de ácido acrílico en
presencia de hidruro de sodio (por ejemplo, A. M. van Lausen y
colaboradores, Tetrahedron Lett., Vol. 52, 5337 (1972)).
Sin embargo, como los derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico producidos por
estos métodos tienen un átomo de hidrógeno en la posición 1, para
obtener un compuesto con un grupo alquilo o similar sustituido en la
posición 1, se requiere una etapa adicional para introducir un
grupo objetivo. Esto también requiere etapas adicionales. Además,
los métodos mencionados en último término no son económicamente
favorables, porque requieren reactivos costosos y producen el
compuesto objetivo sólo con un rendimiento muy bajo.
Además de estos métodos, se ha propuesto un
método para la síntesis de ésteres de ácido
pirrol-3-carboxílico que tengan un
grupo de sustitución en la posición 1. Este método comprende hacer
reaccionar un éster de ácido propiólico, un anhídrido ácido y un
derivado de \alpha-aminoácido (por ejemplo, Albert
Padwa y colaboradores, J. Org. Chem., vol. 47, 786 (1982), Piero
Dalla Croce y colaboradores, Heterocycles, vol. 27, 2825 (1988)).
Sin embargo, este método produce sólo compuestos con grupos de
sustitución introducidos en la posición 2 y/o en la posición 5.
De esta manera, no se conocen todavía
procedimientos industrialmente viables para la fabricación de
derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituido con átomos de hidrógeno para las
posiciones 2, 4 y 5 y, por lo tanto, la importancia de los
derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico 1 sustituido en
los que las posiciones 2, 4 y 5 sean todas átomos de hidrógeno
todavía no se ha estudiado hasta el momento.
Frente a esta situación, los inventores de la
presente invención se han dedicado a realizar estudios exhaustivos
para desarrollar un procedimiento destinado a la fabricación de
derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico 1 sustituidos y
para sintetizar medicinas que utilicen derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituido en los que las posiciones 2, 4 y 5
-todas ellas- sean átomos de hidrógeno, como material sintético o
como intermediario. En consecuencia, los inventores descubrieron que
los derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico 1 sustituidos
pueden prepararse fácilmente, en un breve período y con un alto
rendimiento si se usa
N-formil-glicina
N-sustituida como materia prima. Este hallazgo
trajo como resultado la culminación de la presente invención.
En consecuencia, un objeto de la presente
invención consiste en proporcionar un procedimiento para preparar
un derivado de ácido
pirrol-3-carboxílico 1 sustituido
de la siguiente fórmula (I),
(en la que R_{1} y R_{2} representan
individualmente un grupo alquilo, aralquilo o arilo), que comprende
hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II),
(II)R_{1} \
\delm{N}{\delm{\para}{\delm{CHO}{}}}CH_{2}CCOH
(en la que R_{1} es tal como se definiera
anteriormente), un compuesto de la siguiente fórmula (III):
(III)HC\equiv
C-COOR_{2}
(en la que R_{2} es tal como se definiera
anteriormente), y un anhídrido ácido.
Otros objetos, características y ventajas de la
invención se pondrán de manifiesto de un modo más evidente a partir
de la lectura de la siguiente descripción.
Como ejemplos preferidos de R_{1} en la fórmula
(I) del derivado de ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituido que se obtiene mediante el
procedimiento de la presente invención, se encuentran los grupos
alquilo lineales o ramificados, tales como el grupo metilo, el
grupo etilo, el grupo n-propilo y el grupo
isopropilo; los grupos aralquilo, tales como un grupo bencilo y el
grupo 3,4-dimetoxifenilmetilo; y los grupos arilo,
tales como un grupo fenilo, un grupo
2,6-dimetilfenilo y el grupo naftilo. Los ejemplos
preferidos de R_{2} incluyen los grupos alquilo lineales o
ramificados, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo y un grupo isopropilo; grupos aralquilo,
tales como un grupo bencilo y grupos arilo, tales como un grupo
fenilo.
El procedimiento de la presente invención
comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un
compuesto de la fórmula (III) y un anhídrido ácido de acuerdo con
la siguiente fórmula de reacción.
en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos
significados que se definieran con
anterioridad.
Como ejemplos del anhídrido ácido se encuentran
el anhídrido acético, el anhídrido propiónico y similares,
prefiriéndose el anhídrido acético en particular.
El compuesto (II) que es el material de partida,
se puede fabricar fácilmente haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula (IV) con anhídrido acético y ácido fórmico de acuerdo con
la siguiente fórmula de reacción:
en la que R_{1} tiene el mismo significado que
se definiera
previamente.
Como ejemplos específicos del compuesto (IV) que
se usa en esta reacción, se brinda la glicina
N-sustituida, tal como sarcosina y
N-fenil-glicina.
El compuesto (II) también se puede sintetizar
mediante un procedimiento descrito en una publicación o un
procedimiento similar al procedimiento conocido.
El compuesto (III), éster de ácido propiólico, es
un compuesto conocido en sí mismo o bien, un compuesto que se puede
fabricar de acuerdo con un procedimiento conocido en la técnica.
La reacción de ciclación del compuesto (II) y del
compuesto (III) se puede llevar a cabo agregando más de un mol de
anhídrido ácido, como por ejemplo, anhídrido acético y
aproximadamente 1 a 5 moles del compuesto (III), para un mol del
compuesto (II) y calentando la mezcla a una temperatura de entre
80ºC y las temperaturas de reflujo, mientras se agita por un
período aproximado de 4 a 24 horas. Esta reacción se puede llevar a
cabo ya sea en presencia de un anhídrido ácido (preferiblemente, en
anhídrido acético), solo o con un disolvente adicional que no
participa en la reacción, tal como el tolueno. El caso anterior en
el que la reacción se lleva a cabo en un anhídrido ácido
generalmente resulta más preferido para lograr un alto rendimiento.
Huelga decir que es posible usar las sales de estos reaccionadores
en lugar de los compuestos propiamente dichos.
Para obtener los derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituido (I) deseados a partir de la mezcla de
reacción, se usan medios de purificación convencionales, tales como
destilación, recristalización y cromatografía en columna, ya sea en
forma individual o en combinación de dos o más.
El derivado de ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituido (I) resultante es de utilidad como
medicina o como materia prima o intermediario sintético para
medicinas. Cuando se usa como materia prima para la síntesis de las
medicinas, el compuesto de la fórmula (I) se convierte en el
compuesto (I') mediante la eliminación del grupo R_{2} de
acuerdo, por ejemplo, con la siguiente reacción, antes de someterlo
a varias reacciones más.
en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos
significados que se definieran
previamente.
La reacción anterior para convertir el compuesto
de la fórmula (I) en el compuesto de la fórmula (I') puede llevarse
a cabo por un método conocido, como por ejemplo, tratando el
compuesto de la fórmula (I) con una base, tal como hidróxido de
sodio y haciéndolo reaccionar con un ácido, como por ejemplo, ácido
clorhídrico.
Otras características de la invención se pondrán
de manifiesto durante el desarrollo de la siguiente descripción de
las realizaciones ejemplares, las cuales se brindan a modo
ilustrativo de la invención y no pretenden imponer restricción
alguna a la misma.
\newpage
Ejemplo de referencia
1
243,5 g (2,733 mol) de sarcosina y 1500 g (32,58
mol) de ácido fórmico se transfirieron a un recipiente de reacción y
887,4 g (8,691 mol) de anhídrido acético se adicionaron por goteo a
la mezcla, durante 30 minutos mientras se enfriaba y agitaba. La
mezcla resultante se agitó durante tres horas a temperatura
ambiente.
La mezcla de reacción amarilla clara resultante
se concentró al vacío, se incorporaron 50 ml de agua al residuo y la
mezcla resultante se evaporó al vacío. Esta operación se repitió,
luego se incorporaron 50 ml de tolueno al residuo y la mezcla se
evaporó al vacío. Después de repetir esta operación, se añadieron
cristales de simientes de N-formilsarcosina para
cristalizar el residuo. Luego de eliminar por completo el
disolvente con una bomba, se incorporaron 1200 ml de acetato de
etilo y la mezcla se agitó sobre un baño de agua caliente a 70ºC,
hasta que los cristales se disolvieron por completo. Se añadieron
nuevamente cristales de simientes y la mezcla se agitó durante toda
la noche. Luego de agitar durante una hora a 0ºC, los cristales
precipitados se recogieron por filtración para obtener 278,6 g del
compuesto del título (rendimiento 87,1%).
Propiedades: cristales pulverulentos
incoloros.
Punto de fusión: 85,0 - 87,0ºC.
Ejemplo de referencia
2
19,33 g (100 mmol) de etil-éster de
N-bencilglicina y 109,6 g (2,38 mol) de ácido
fórmico se transfirieron a un recipiente de reacción. Luego, se
adicionaron por goteo 32,46 g (316 mmol) de anhídrido acético
durante un lapso aproximado de 15 minutos mientras se enfriaba y
agitaba. La mezcla se agitó en forma continua durante una hora a
0ºC y dos horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y se
incorporaron al residuo 500 ml de acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa medio saturada de
carbonato de potasio, agua, una solución acuosa al 15% de ácido
cítrico, agua y salmuera saturada, en ese orden, se secó en sulfato
de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener 21,70 g de
una sustancia aceitosa, color amarillo claro.
98 ml de una solución acuosa de hidróxido de
sodio 2 N se incorporaron a la sustancia aceitosa resultante y la
mezcla se agitó durante 30 minutos, a 50ºC y dos horas a
temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se lavó con éter de etilo y
se incorporó una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N a la capa
de agua mientras se agitaba para acidificar la solución. Después de
adicionar cloruro de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de
etilo (3 veces). El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó
en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Los cristales
en bruto resultantes se recristalizaron a partir de cloroformo-éter
de isopropilo para obtener 17,27 g del compuesto del título
(rendimiento 89,4%).
Propiedades: cristales prismáticos incoloros.
Punto de fusión:
124,0-127,0ºC.
Ejemplo de referencia
3
7,56 g (50 mmol) de
N-fenil-glicina y 54,87 g (1,19 mol)
de ácido fórmico se transfirieron a un recipiente de reacción y
16,23 g (159 mmol) de anhídrido acético se adicionaron por goteo en
un período aproximado de 10 minutos mientras se enfriaba y agitaba.
La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0ºC y durante dos
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se
concentró al vacío para obtener cristales en bruto. Los cristales
se recristalizaron a partir de etanol-éter isopropílico para
obtener 7,47 g del compuesto del título (rendimiento 83,4%).
Propiedades: cristales pulverulentos color
amarillo claro.
Punto de fusión: 169ºC (descompuesto).
Una mezcla de 117,1 g (1 mol) de
N-formilsarcosina preparada en el Ejemplo de
referencia 1, 98,10 g (1 mol) de propiolato de etilo y 638 ml de
anhídrido acético se agitaron usando un agitador magnético sobre un
baño de aceite, a 130ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío. Se incorporaron 100 ml de tolueno al residuo y
la mezcla se evaporó a presión reducida. Se repitió este
procedimiento para obtener una sustancia aceitosa color marrón. Esta
sustancia aceitosa se destiló al vacío para obtener 109,19 g
(rendimiento 71,3%) de un aceite incoloro o amarillo claro del
compuesto del título, como fracciones con un punto de ebullición de
103-104ºC a 4 mmHg.
IR (film cm^{-1}): 1701, 1544, 1250, 1218,
1113, 1026, 965, 763.
RMN (medida en CDCl_{3} usando TMS como un
estándar interno/
400 MHz/\delta_{ppm})
1,32(3H, t, J = 7,1 Hz), 3,66 (3H, s) 4,26
(2H, q, J = 7,1 Hz), 6,54 (1H, m), 6,57 (1H, m), 7,23 (1H, t, J =
1,9 Hz).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1 usando 15,64 g (0,134 mol) de
N-formilsarcosina, 49,00 g (0,499 mol) de propiolato
de etilo y 107 ml de anhídrido acético para obtener 18,08 g
(rendimiento 88,4%) del compuesto del título.
Una mezcla de 9,52 g (0,0813 mol) de
N-formilsarcosina preparada en el Ejemplo de
referencia 1, 25,56 g (0,304 mol) de propiolato de etilo y 65 ml de
anhídrido acético se agitó usando un agitador magnético sobre un
baño de aceite a 130ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío. 30 ml de tolueno se incorporaron al residuo y
la mezcla se evaporó a presión reducida. Se repitió este
procedimiento para obtener una sustancia aceitosa color marrón.
Esta sustancia aceitosa se destiló al vacío para obtener 9,01 g
(rendimiento 79,6%) de un aceite incoloro o amarillo claro del
compuesto del título como fracciones, con un punto de ebullición de
93-96ºC a 4 mmHg.
IR (film cm^{-1}): 1705, 1543, 1442, 1250,
1222, 1117, 764.
RMN (medida en CDCl_{3} usando TMS como un
estándar interno/
400 MHz/\delta_{ppm}).
3,65 (3H, s), 3,78 (3H, s),
6,51-6,58 (2H, m), 7,22 (1H, s).
Una mezcla de 1,93 g (10 mmol) de
N-bencil-N-formilglicina
obtenida en el Ejemplo de referencia 2, 3,65 g (37,2 mmol) de
propiolato de etilo y 10 ml de anhídrido acético se agitaron usando
un agitador magnético sobre un baño de aceite, a 130ºC durante 20
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. 15 ml de tolueno
se incorporaron al residuo y la mezcla se evaporó a presión
reducida. Se repitió este procedimiento para obtener una sustancia
aceitosa color marrón. Esta sustancia aceitosa se purificó usando
cromatografía en columna con gel de sílice (gel de sílice No. 9385,
fabricado por Merck Co., eluido con acetato de etilo: hexano = 1:3
v/v) para obtener 2,156 g (rendimiento 94,0%) de un aceite amarillo
claro del compuesto del título.
IR (film cm^{-1}): 2980, 1702, 1541, 1508,
1455, 1373, 1221, 1112, 1027, 968, 763, 711.
RMN (medida en CDCl_{3} usando TMS como un
estándar interno/
400 MHz/\delta_{ppm}).
1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,1
Hz), 5,06 (2H, s), 6,59-6,64(2H, m),
7,27-7,39 (4H, m).
Una mezcla de 2,69 g (15 mmol) de
N-formil-N-fenilglicina
preparada en el Ejemplo de referencia 3, 5,47 g (55,8 mmol) de
propiolato de etilo y 15 ml de anhídrido acético se agitaron usando
un agitador magnético sobre un baño de aceite a 130ºC durante 22
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se incorporaron
22 ml de tolueno al residuo y la mezcla se evaporó a presión
reducida. Se repitió este procedimiento para obtener una sustancia
aceitosa color marrón. Esta sustancia aceitosa se purificó usando
cromatografía en columna con gel de sílice (gel de sílice No. 9385,
fabricado por Merck Co., eluido con acetato de etilo: hexano = 1: 5
v/v) para obtener 2,894 g (rendimiento 89,6%) de una aceite
amarillo claro del compuesto del título.
IR (film cm^{-1}): 1709, 1600, 1544, 1509,
1260, 1224, 1138, 757, 692.
RMN (medida en CDCl_{3} usando TMS como un
estándar interno/
400 MHz/\delta_{ppm}).
1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,1
Hz), 6,76 (1H, br. s), 7,01 (1H, br. s), 7,31 (1H, t, J = 7,2 Hz),
7,34-7,50 (4H, m), 7,68 (1H, s).
Ejemplo de referencia
4
7,66 g (50 mmol) de
1-metil-3-pirrolcarboxilato
de etilo preparado en el Ejemplo 1 y 37,5 ml (75 mmol) de una
solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N se cargaron a un
recipiente de reacción y se sometieron a reflujo durante dos horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se incorporaron
aproximadamente 7 ml de una solución de ácido clorhídrico 6 N
mientras se agitaba. Luego de adicionar 15 g de cloruro de sodio,
la mezcla se agitó durante una hora sobre un baño de
hielo-acetona para recoger cristales precipitados.
Los cristales se lavaron con agua fría y se secaron a presión
reducida para obtener 5,77 g (rendimiento 92,2%) de cristales
pulverulentos incoloros o amarillo claro de ácido
1-metil-3-pirrolcarboxílico.
Como la reacción usada en el procedimiento de la
presente invención no es una reacción de sustitución en un anillo
de pirrol, el procedimiento no comprende la producción adicional de
derivados de ácido
pirrol-2-carboxílico. Por lo tanto,
no es necesario que el procedimiento incluya una etapa complicada
para la separación de los subproductos. Una ventaja adicional en el
procedimiento de la presente invención reside en su capacidad de
producir directamente un derivado de ácido
pirrol-3-carboxílico con un grupo
alquilo sustituido o similar introducido en la posición 1.
Además, como no se usa ningún reactivo peligroso
y hay menos etapas de reacción, se asegura la simpleza de la
operatividad y un tiempo de procesamiento sensiblemente más corto.
Asimismo, la utilización de materia prima económica y fácilmente
disponible y de un alto rendimiento de producción hacen que este
procedimiento para la fabricación de derivados de ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituidos sea industrialmente viable.
Por otro lado, los derivados del ácido
pirrol-3-carboxílico
1-sustituidos de la presente invención facilitarán
el desarrollo de medicinas que utilicen estos derivados como
materias primas.
Es obvio que resulta posible implementar
numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a
la luz de las enseñanzas explicadas anteriormente. Por lo tanto,
debe entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones
adjuntas, la invención puede llevarse a la práctica de una manera
diferente de aquélla específicamente descrita en la presente.
Claims (3)
1. Un procedimiento para preparar un derivado de
ácido pirrol-3-carboxílico
1-sustituido de la siguiente fórmula (I):
en la que R_{1} y R_{2} representan
individualmente un grupo alquilo, aralquilo o arilo, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula
(II),
(II)R_{1} \
\delm{N}{\delm{\para}{\delm{CHO}{}}}CH_{2}COOHen la que R_{1} es tal como se definiera
anteriormente, un compuesto de la siguiente fórmula
(III):
(III)HC\equiv
C-COOR_{2}
en la que R_{2} es tal como se definiera
anteriormente y un anhídrido
ácido.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el anhídrido ácido es anhídrido
acético.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en
anhídrido acético.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30854095 | 1995-11-02 | ||
| JP30854095 | 1995-11-02 | ||
| US08/741,911 US5684161A (en) | 1995-11-02 | 1996-10-31 | Process for preparing 1-substituted pyrrole-3-carboxylic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2206536T3 true ES2206536T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=26565581
Family Applications (1)
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