DE69425661T2 - IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINE - Google Patents

IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINE

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Imidazopyridinverbindungen und Zwischenstufen zu ihrer Herstellung. Unter einem anderen Aspekt betrifft diese Erfindung Immunmodulatorverbindungen und antivirale Verbindungen.
  • Bestimmte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt und offenbart, z. B. in US-A-4,689,338, US-A-5,037,985 und US-A-5,175,296, EP-A- 0385630, WO-A-9206093, WO-A-9215582 und WO-A-9305042 (Gerster) und US-A- 4,988,815 (Andre et al.). Solchen Verbindungen wird eine antivirale Aktivität zugeschrieben und bestimmte von ihnen sollen die Biosynthese von Cytokinen wie Interferon induzieren. Bestimmte 6'-C-Alkyl-3-diazaneplanocinderivate, von denen einige Imidazo[4,5-c]pyridin-4- amine sind, sind bekannt und offenbart in EP-A-0510260 (Obara et al.). Diesen Verbindungen wird eine antivirale Aktivität zugeschrieben. Recueil des Travaux Chimigues des Pays-Bas 80 (1964), S. 545,555 und Chem. Abstr. 61 (1964), 6060 G betreffen bestimmte Imidazopyridin-4-amin-Derivate, die in 1-Position nicht substituiert sind.
  • Weiter können Verbindungen mit antiviraler oder Immunmodulatoraktivität die Gebiete der antiviralen Therapie und der Immunmodulatortherapie fortentwickeln.
  • Diese Erfindung stellt Verbindungen der Formel I bereit:
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub6; und R&sub7; nachstehend definiert sind.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger bereit.
  • Diese Erfindung stellt auch die Verwendung der vorstehenden Verbindung zur Herstel lung eines Arzneimittels für die Induktion der Interferon-Biosynthese in einem Lebewesen und die Verwendung der vorstehenden Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Virusinfektion bei einem Lebewesen bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Immunmodulator-Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine sind Verbindungen der allgemeinen Formel I:
  • R&sub1; ist ausgewählt aus dem Rest CH&sub2;Ry, wobei Ry aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylresten mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkenyliesten mit 2-10 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylresten mit 1-6 Kohlenstoffatomen; Alkoxyalkylresten, in denen der Alkoxyteil 1-4 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome enthält, und einer Phenylethylgruppe; und dem Rest -CH=CRZRZ, wobei jedes RZ unabhängig ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.
  • Bevorzugte R&sub1;-Substituenten schließen 2-Methylpropylgruppen, n-Butylgruppen, 2-Methyl-1-propenylgruppen, Ethoxyethylgruppen, 2-Hydroxy-2-methylpropylgruppen und 2-Phenylethylgruppen ein.
  • R&sub2; ist ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1-8 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylresten mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylresten, wobei der Alkoxyteil 1-4 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome enthält, einer Benzyl-, Phenylethyl- und Phenylgruppe, wobei der Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenyl-Substituent gegebenenfalls am Benzolring durch eine Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus einer Methyl- oder Methoxygruppe und einem Halogenatom; und einem Morpholinoalkylrest, wobei der Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthält.
  • Wenn R&sub2; ein Alkylrest ist, ist es vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Wenn R&sub2; ein Hydroxyalkylrest ist, ist es vorzugsweise eine Hydroxymethylgruppe. Wenn R&sub2; ein Alkoxyalkylrest ist, ist es vorzugsweise eine Ethoxymethylgruppe.
  • R&sub6; und R&sub7; sind unabhängig aus einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen ausgewählt, mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome von R&sub6; und R&sub7; zusammen nicht mehr als 6 beträgt, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, dann R&sub6; kein Wasserstoffatom und R&sub2; kein Morpholinoalkylrest ist, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, R&sub7; dann kein Wasserstoffatom ist. Bevorzugte R&sub6;- und R&sub7;-Substituenten schließen Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen ein, bevorzugt eine Methylgruppe. Vorzugsweise ist sowohl R&sub6; als auch R&sub7; eine Methylgruppe.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
  • 2,7-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2,6,7-Trimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 4-Amino-α,α,2,6,7-pentamentamethyl-1H-imidazo[4,5-c] pyridin-1-ethanol;
  • 4-Amino-2-butyl-α,α,6,7-tetramethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ethanol;
  • 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α,6,7-tetramethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ethanol;
  • 1-(2-Ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2-Butyl-7-ethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminhydrochlorid;
  • 2,6-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2-Ethyl-6,7-dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2,6,7-Trimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2-Butyl-6,7-dimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminhydrochlorid;
  • 6,7-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-2-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2,6-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2-Ethoxymethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 4-Amino-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-methanol;
  • 1-Butyl-2,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin; und
  • 2-Butyl-6,7-dimethyl-1-(2-methyl-1-propenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminhydrochlorid.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß dem Reaktionsschema hergestellt werden, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, und R&sub7; wie vorstehend definiert sind. Das Reaktionsschema I ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen, in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, und R&sub7; aus den bevorzugten, vorstehend aufgezählten Substituenten ausgewählt sind und R' ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Perfluor(C&sub1;-C4)alkylrest wie eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, ein (C&sub1;-C&sub4;)Alkylphenylrest wie eine 4-Methylphenylgruppe oder ein Halophenylrest wie eine 4-Bromphenylgruppe ist. Reaktionsschema
  • Das Ausgangsmaterial zur Verwendung in Verbindung mit dem Reaktionsschema I ist ein 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon der Formel II. Bestimmte Verbindungen dieser Art sind bekannt. Andere können vom Fachmann leicht hergestellt werden, z. B. gemäß den allgemeinen, von Tracy et al., J. Org. Chem. b (1941), 54, Davis et al., J. Chem. Soc. (1962), 3638, Wibout et al., Rec. Trav. Chim. 63 (1944), 231 und Salemink, Recueil 80 (1961), 545 offenbarten Verfahren.
  • In Schritt (I) des Reaktionsschemas I wird eine Verbindung der Formel II unter herkömmlichen Nitrierungsbedingungen nitriert, wie Erhitzen (z. B. auf 100ºC) in Gegenwart von Salpetersäure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Essigsäure, oder wie z. B. von Wang, J. Heterocyclic Chem. 7 (1970), 389 offenbart. Bestimmte Verbindungen der Formel III können direkt (d. h. ohne die Notwendigkeit der Nitrierung einer Verbindung der Formel II) mittels basenkatalysierter Kondensation eines β-Aminoesters wie Ethyl-3-aminocrotonat mit einem Nitromalonatester wie Diethylnitromalonat (gemäß dem allgemeinen, z. B. von Seeman et al. J. Org. Chem. 46 (1981), 3040 offenbarten Verfahren) hergestellt werden.
  • In Schritt (2) wird 3-Nitropyridin-2,4-disulfonat der Formel IV durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Sulfonylhalogenid oder vorzugsweise einem Sulfonsäureanhydrid erhalten. Geeignete Sulfonylhalogenide schließen Alkylsulfonylhalogenide wie Methansulfonylchlorid und Trifluormethansulfonylchlorid und Arylsulfonylhalogenide wie Benzolsulfonylclilorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid ein. Geeignete Sulfonsäureanhydride schließen die den vorstehend genannten Sulfonylhalogeniden entsprechenden ein. Ein besonders bevorzugtes Sulfonsäureanhydrid ist Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Sulfonsäureanhydride sind bevorzugt im Hinblick auf die Tatsache, daß das als Nebenprodukt der Reaktion erzeugte Sulfonatanion ein relativ schlechtes Nukleophil ist und als solches keinen Anlaß zu unerwünschten Nebenprodukten wie solchen gibt, in denen die Nitrogruppe verdrängt wurde.
  • Die Reaktionsbedingungen umfassen vorzugsweise zunächst das Vereinigen einer Verbindung der Formel III mit einer Base, vorzugsweise einem Überschuß einer tertiären Aminbase (z. B. eine Trialkylaminbase wie Triethylamin) und vorzugsweise in einem passenden Lösungsmittel wie Dichlormethan, und dann das Zusetzen des Sulfonylhalogenides oder des Sulfonsäureanhydrides. Die Zugabe wird vorzugsweise in einer kontrollierten Weise (z. B. tropfenweise) und bei erniedrigter Temperatur (z. B. bei etwa 0ºC) durchgeführt. Das Produkt kann mittels herkömmlicher Verfahren isoliert werden, oder es kann ohne Isolieren weiterverarbeitet werden, wie nachstehend in Verbindung mit Schritt (3) beschrieben.
  • Schritt (3) des Reaktionsschemas ergibt die 3-Nitro-4-(substituiert)aminopyridin-2-sulfonat-Produkte. Aufgrund der Gegenwart zweier Sulfonatgruppen, die im Prinzip verdrängt werden könnten, ergibt die Reaktion ein Gemisch von Produkten, die leicht getrennt werden können, z. B. mit herkömmlichen Chromatographieverfahren. Die Verbindung der Formel IV wird mit einem Amin umgesetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses einer tertiären. Aminbase in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan. Geeignete Amine schließen primäre Amine ein, die 4-substituierte Aminoverbindungen der Formel V ergeben, wobei der Aminosubstituent durch R&sub1; dargestellt wird. Bevorzugte Amine schließen in den vorstehend beschriebenen Gruppen enthaltene Amine in Verbindung mit bevorzugten R&sub1;-Substituenten ein.
  • Die Reaktion kann durch Zusetzen der tertiären Aminbase zu dem in Schritt (2) erhaltenen Reaktionsgemisch, Kühlen auf eine erniedrigte Temperatur (z. B. 0ºC) und Zusetzen des Amins in einer kontrollierten Weise (z. B. tropfenweise) durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch durch Zusetzen des Amins zu einer Lösung der Verbindung mit Formel IV und einer tertiären Aminbase in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan durchgeführt werden. Da das Sulfonat eine relativ gute Austrittsgruppe ist, kann die Reaktion bei relativ niedrigen Temperaturen, z. B. etwa 0ºC, und in relativ unpolaren Lösungsmitteln (z. B. Toluol) ablaufen, um die Menge unerwünschter 2-aminierter und 2,4-diaminierter Nebenprodukte zu verringern. Manchmal ist es notwendig oder wünschenswert, das Reaktionsgemisch nach der Zugabe zu erwärmen, um die Reaktion zu vervollständigen. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch mit herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (4) wird die Verbindung der Formel V mit einem hydrogenolysierbaren Amin umgesetzt, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten. Der Begriff "hydrogenolysierbares Amin", wie hierin verwendet, betrifft beliebige Amine, die genügend nukleophil sind, um den Sulfonatrest in Schritt (4) zu verdrängen, und bei denen der Substituent oder die Substituenten durch Hydrogenolyse entfernt werden können. Solche Amine schließen, wie dem Fachmann bekannt ist, Arylmethylamine und Di(arylmethyl)amine ein, d. h. solche Amine, bei denen der Substituent oder die Substituenten identisch oder voneinander verschieden sind und bei denen der Aminostickstoff in jedem Substituenten einen Kohlenstoff von einem aromatischen Ring entfernt ist. Der Begriff "hydrogenolysierbarer Aminosubstituent", wie hierin verwendet, betrifft den Substituenten, der bei der Verwendung eines hydrogenolysierbaren Amins in der Reaktion von Schritt (4) erhalten wird, d. h. ein hydrogenolysierbares Amin mit einem Wasserstoffatom weniger. Primäre hydrogenolysierbare Amine sind weniger bevorzugt, weil ihre Verwendung einen alternativen Ort für eine Cyclisierung in den nachstehend beschriebenen Schritten (6), (6a) oder (6b) bereitstellt. Sekundäre hydrogenolysierbare Amine sind bevorzugt. Geeignete sekundäre hydrogenolysierbare Amine schließen Dibenzylamin (d. h. Di(phenylmethyl)amin) und substituierte Derivate davon, wie Di[4- methyl-(phenylmethyl)]amin, Di(2-furanylmethyl)amin und dergleichen ein. Das Reaktionsschema veranschaulicht speziell das Dibenzylamin einschließende Verfahren. Die Reaktion kann jedoch mit jedem geeigneten hydrogenolysierbaren Amin durchgeführt werden.
  • Die Reaktion von Schritt (4) kann durchgeführt werden durch Zugeben des Aus gangsmaterials und des hydrogenolysierbaren Amins zu einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol und Erhitzen auf eine Temperatur und für eine Zeit, die genügen, die Verdrängung des Sulfonatrestes durch das hydrogenolysierbare Amin zu bewirken, wobei solche Temperaturen und Zeiten für den Fachmann leicht auszuwählen sind. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch mit herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (5) wird die Nitrogruppe einer Verbindung der Formel VI zu einer Aminogruppe reduziert. Verfahren für eine solche Reduktion sind dem Fachmann bekannt. Ein bevorzugtes Verfahren schließt die in-situ-Erzeugung von Ni&sub2;B aus Natriumborhydrid und NiCl&sub2; in Gegenwart von Methanol ein. Die Verbindung der Formel VI wird zu der Reduktionsmittellösung gegeben, um die Reduktion der Nitrogruppe zu bewirken. Das Produkt kann dann mit herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (6) wird eine Verbindung der Formel VII mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon umgesetzt, um die cyclisierte Verbindung der Formel VIII zu erhalten. Geeignete Äquivalente einer Carbonsäure schließen Säurehalogenide, Orthoester und Orthoformiate, Orthoester, Säurehalogenide und andere Carbonsäuren als Ameisensäure ein, die 2- substituierte Produkte ergeben, wobei der 2-Substituent durch R&sub2; dargestellt wird. Die Reaktion kann in Abwesenheit von Lösungsmittel ablaufen, oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Xylol oder Toluol in Gegenwart einer Carbonsäure oder etwas äquivalentem (gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure) unter genügendem Erhitzen (z. B. bei 80-150ºC in Abhängigkeit vom Lösungsmittel, wenn vorhanden), um jeglichen als Nebenprodukt der Reaktion erzeugten Alkohol oder Wasser zu entfernen.
  • Eine Verbindung der Formel VIII kann auch in zwei Schritten aus einer Verbindung der Formel VII hergestellt werden. Der erste Schritt, wiedergegeben durch Schritt (6a) des Reaktionsschemas, schließt das Umsetzen der Verbindung der Formel VII mit einem Acylhalogenid der Formel R&sub2;C(O)X ein, wobei X Chlor oder Brom und R&sub2; wie vorstehend definiert ist. Das Produkt der Formel IX kann isoliert und dann in Schritt (6b) durch Umsetzung mit methanolischem Ammoniak cyclisiert werden.
  • In Schritt (7) wird die cyclisierte Verbindung der Formel VIII hydrogenolysiert, um die 4-Aminoverbindung zu erhalten. Herkömmliche, bekannte katalytische Hydrogenolysebedingungen sind geeignet. Bevorzugte Bedingungen schließen das Erhitzen in Ameisensäure in Gegenwart von Pd(OH)&sub2;/C ein.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können wegen Unverträglichkeiten von Reagenzien mit bestimmten, in Verbindung mit R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, und R&sub7; genannten funktionellen Resten nicht leicht gemäß dem Reaktionsschema hergestellt werden. Solche Verbindungen können jedoch vom Fachmann unter Verwendung bekannter Verfahren des Schützens oder der Veränderung funktioneller Reste durch geeignete Anpassung der in US-A-4,988,815 (Andre) offenbarten synthetischen Verfahren oder durch Anpassung der in US-A-4,689,338, US-A-5,037,985 und US-A-5,175,296, EP-A 0385630, WO-A-9206093, WO-A-9215582 und WO-A-9305042 (Gerster) offenbarten synthetischen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Produktverbindung der Formel I kann mit den herkömmlichen Mitteln isoliert werden, die in US-A-4,689,338 (Gerster) offenbart sind, wie Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus einem passenden Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid) oder Lösungsmittelgemisch, durch Auflösen in einem passenden Lösungsmittel (wie Methanol) und Wiederausfällen durch Zugabe eines zweiten Lösungsmittels, in dem die Verbindung unlöslich ist, oder durch Säulenchromatographie.
  • Eine Verbindung der Formel I kann selbst als immunmodulierendes Mittel verwendet werden, oder sie kann in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes wie eines Hydrochlorides, Dihydrogensulfates, Trihydrogenphosphates, Nitrates, Methansulfonates oder eines Salzes einer anderen pharmazeutisch verträglichen Säure verwendet werden. Ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I kann allgemein durch Reaktion der Verbindung mit einer äquimolaren Menge einer relativ starken Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure wie Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure wie Methansulfonsäure in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Das Isolieren des Salzes wird durch die Zugabe eines Lösungsmittels wie Diethylether, in dem das Salz unlöslich ist, erleichtert.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann für die verschiedenen Verabreichungswege in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie Wasser oder Polyethylenglykol, zusammen mit geeigneten Zusatzstoffen und Excipienten formuliert werden. Spezielle Formulierungen können vom Fachmann leicht ausgewählt werden. Geeignete Formulierungen für die topische Anwendung schließen Cremes und Salben und ähnliche, dem Fachmann bekannte Formulierungen ein (z. B. Formulierungen, die jenen analog sind, die in dem US-Patent US-A- 5,238,944 der Anmelderin offenbart sind). Parenterale Formulierungen sind auch geeignet (z. B. den in EP-A-0396412 offenbarten analoge Formulierungen).
  • Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel umfaßt eine therapeutisch wirksame Menge eines Imidazopyridin-4-amins. Die Menge, die eine therapeutisch wirksame Menge ausmacht, hängt von der speziellen Verbindung, der speziellen Formulierung, dem Verabreichungsweg und dem beabsichtigten therapeutischen Effekt ab. Der Fachmann kann eine therapeutisch wirksame Menge mit gebührender Berücksichtigung solcher Faktoren festlegen.
  • Eine Anzahl von Verbindungen der Formel I wurden untersucht und als die Biosynthese von Interferon in menschlichen Zellen induzierend gefunden. Die Untersuchungsverfahren und Ergebnisse sind nachstehend dargelegt. Als Folge dieser immunmodulierenden Aktivität zeigen die Verbindungen antivirale und Antitumoraktivität. Sie können deshalb zur Kontrolle von Virusinfektionen sowie Tumoren verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Verbin dung der Formel I als Mittel zur Kontrolle von durch Herpes Simplex-Virus Typ II in Säugern verursachten Infektionen verwendet werden. Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung einer Herpesinfektion mit oraler, topischer oder intraperitonealer Verabreichung verwendet werden. Die nachstehenden Ergebnisse deuten darauf hin, daß wenigstens bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen bei der Behandlung anderer Krankheiten wie Warzen, Hepatitis B und anderer Virusinfektionen, Krebs wie Basalzellenkarzinom, und anderer neoplastischer Krankheiten nützlich sein könnten.
  • In den folgenden Beispielen wurden alle Reaktionen unter Rühren in einer trockenen Stickstoffatmosphäre durchgeführt, wenn nicht anders angegeben. Die Strukturen wurden mittels Kernresonanzspektroskopie bestätigt.
    • Beispiel 1 6-Methyl-3-nitropyridin-2,4-bis(trifluormethansulfonat)
  • Triethylamin (24,5 ml, 0,176 Mol) wurde zu einem Gemisch von 4-Hydroxy-6-methyl- 3-nitro-2(1H)-pyridinon (15 g, 0,088 Mol) in Methylenchlorid (700 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5ºC abgekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (50 g, 0,176 Mol) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, während die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 5ºC gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 2 weitere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch eine Kieselgelschicht filtriert und dann unter einem Stickstoffstrom aufkonzentriert, was 32,4 g Feststoff ergab. Ein Teil (1,4 g) dieses Feststoffes wurde aus Petrolether umkristallisiert und ergab das erwünschte Produkt als Feststoff, Fp. 50-52ºC. Analyse: berechnet für C&sub8;H&sub4;F&sub6;N&sub2;O&sub8;S&sub2;: 22,13%C, 0,93%H, 6,45%N; gefunden: 22,08%C, 0,84%H, 6,49%N.
    • Beispiel 2 6-Methyl-3-nitro-4-[(phenylethyl)amino]-2-pyridinyltrifluormethansulfonat
  • Triethylamin (10 ml) wurde zu einem Gemisch von 6-Methyl-3-nitropyridin-2,4-bis(trifluormethansulfonat) (31 g, 0,071 Mol) in Methylenchlorid (300 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Phenethylamin (9 ml) wurde mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und dann langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde unter Kühlen und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit zusätzlichem Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, zweimal mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zu einer orangeroten Flüssigkeit aufkonzentriert. Diese Flüssigkeit wurde mit Methylenchlorid durch eine Schicht Kieselgel eluiert und dann mit Petrolether aufgeschlämmt und ergab 16 g eines gelben Feststoffes. Ein kleiner Teil (1 g) dieses Materials wurde zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab das erwünschte Produkt als Feststoff, Fp. 78-79ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S: 44,45%C, 3,48%H, 10,37%N; gefunden: 44,81%C, 3,42%H, 10,28%N.
    • Beispiel 3 6-Methyl-4-[(2-methylpropyl)amino]-3-nitro-2-pyridinyltrifluormethansulfonat
  • Triethylamin (8,34 ml, 0,06 Mol) wurde zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 4-Hydroxy-6-methyl-3-nitro-2(1H)-pyridinon (5,0 g, 0,03 Mol) in Methylenchlorid (300 ml) gegeben. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (10,1 ml, 0,06 Mol) wurde zugegeben und das so erhaltene Gemisch etwa 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Isobutylamin (8,94 ml, 0,09 Mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (500 ml) gequencht und dann mit Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zu einem orangen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (70 : 30) als Laufmittel gereinigt und ergab 3,4 g des erwünschten Produktes als gelben Feststoff.
    • Beispiel 4 4-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl)amino]-5,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyltrifluormethansulfonat
  • Triethylamin (1,2 ml, 8,69 mmol) wurde zu einer Suspension von 4-Hydroxy-5,6-dimethyl-3-nitro-2(1H)-pyridinon (0,8 g, 4,3 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,46 ml, 8,69 mmol) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch sich über einen Zeitraum von 30 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Kieselgelschicht filtriert, und dann wurde das Kieselgel mit zusätzlichem Methylenchlorid eluiert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu 1,6 g (3,57 mmol) 5,6-Dimethyl-3-nitropyridin- 2,4-bis(trifluormethansulfonat) aufkonzentriert. Dieses Material wurde in Methylenchlorid (30 ml) aufgenommen und dann in einem Eisbad gekühlt. 2-Hydroxyisobutylamin (0,32 g, 3,57 mmol) und Triethylamin (0,5 ml, 3,57 mmol) wurden zu der gekühlten Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit Ethylacetat : Hexan (25 : 75) als Laufmittel gereinigt und ergab 0,7 g des erwünschten Produktes als Feststoff, Fp. 79-80ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6;S: 37,21%C, 4,16%H, 10,85%N; gefunden: 37,47%C, 4,13%H, 10,89%N.
    • Beispiele 5-9
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 3 wurden 4-Hydroxy-3- nitro-2(1H)-pyridinone der Formel II zunächst mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid und dann mit einem Amin der Formel R&sub1;NH&sub2; zu den in Tabelle 1 gezeigten Zwischenstufen der Formel IV umgesetzt. Tabelle 1
    • Beispiel 10 N&sup4;-Butyl-6-methyl-nitro-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,4-diamin
  • Dibenzylamin (1,04 g, 5,28 mmol), Triethylamin (0,53 g, 5,28 mmol), 4-Butylamino-6- methyl-3-nitro-2-pyridinyltrifluormethansulfonat (1,72 g, 5,28 mmol) und Toluol (45 ml) wurden vereinigt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann durch eine Kieselgelschicht filtriert. Das Kieselgel wurde mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinigten organischen Filtrate wurden zu 2,08 g eines öligen, halbfesten Stoffes eingedampft.
    • Beispiele 11-17
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 10 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Zwischenstufen der Formel V durch Umsetzung der angegebenen Zwischenstufen der Formel IV mit Dibenzylamin hergestellt. Tabelle 2
    • Beispiel 18
  • 6-Methyl-N&sup4;-(2-methylpropyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin
  • Natriumborhydrid (585 mg, 16 mmol) wurde zu einer Lösung von Nickel(II)chloridhydrat (1,02 g, 4,3 mmol) in Methanol (100 ml) gegeben. Die Zugabe bewirkte die Bildung eines schwarzen Feststoffes zusammen mit einer Gasentwicklung. Das so erhaltene heterogene Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von 6-Methyl- N&sup4;-(2-methylpropyl)-3-nitro-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,4-diamin (3,47 g, 8,6 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Natriumborhydrid (1,37 g, 36 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde etwa 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch durch eine Kieselgelschicht eluiert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 2,74 g des erwünschten Produktes als grünem Schaum aufkonzentriert.
    • Beispiele 19-25
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 18 wurden die in Tabelle 3 gezeigten Zwischenstufen der Formel VI durch Reduzieren der angegebenen Zwischenstufe der Formel V hergestellt. Tabelle 3
    • Beispiel 26 N³-Acetyl-6-methyl-N&sup4;-(2-phenylethyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin
  • Triethylamin (2 ml) wurde zu einer Lösung von 6-Methyl-N&sup4;-(2-phenylethyl)-N²,N²- bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (6 g, 14,2 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) gegeben. Acetylchlorid (1,1 ml, 15,5 mmol) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann etwa 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem hellgrünen Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde mit Ethylacetat/Hexan aufgeschlämmt und dann aus Ethylacetat/Hexan zu 4,1 g eines weißen Feststoffes umkristallisiert. Ein kleiner Teil (0,8 g) wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie zu der erwünschten Verbindung als weißem Feststoff gereinigt, Fp. 152-153ºC. Analyse: berechnet für C&sub3;OH&sub3;&sub2;N&sub4;O: 77,56%C, 6,94%H, 12,06%N; gefunden: 77,61%C, 6,89%H, 12,05%N.
    • Beispiele 27-28
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 26, außer daß das Triethylamin weggelassen wurde, wurden die in Tabelle 4 gezeigten Zwischenstufen der Formel VII durch Umsetzung der angegebenen Zwischenstufe der Formel VI mit einem Säurechlorid der Formel R²C(O)Cl hergestellt. Tabelle 4
    • Beispiel 29 2,6-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • N³-Acetyl-6-methyl-N&sup4;-(2-phenylethyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (3,9 g, 8,39 mmol) wurde mit 12 Gew.-% Ammoniak in Methanol (.40 ml) vereinigt, in eine Parr-Bombe eingebracht und 5 Stunden auf 150ºC erhitzt. Der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt und dann mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit Ethylacetat : Hexan (20 : 80) als Laufmittel zu 2,56 g des erwünschten Produktes als Feststoff gereinigt, Fp. 124-126ºC. Analyse: berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub4;: 80,68%C, 6,77%H, 12,55%N; gefunden: 80,24%C, 6,68 %H, 12,42%N.
    • Beispiele 30-31
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 29 wurden die in Tabelle 5 gezeigten Zwischenstufen der Formel VIII durch Cyclisieren der angegebenen Zwischenstufe der Formel VII hergestellt. Tabelle 5
    • Beispiel 32 6-Chlor-2,7-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • 6-Chlor-5-methyl-N&sup4;-(1,1-dimethylethyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin wurde mit einem Überschuß von Triethylorthoacetat vereinigt und zunächst auf einem Dampfbad etwa 16 Stunden und dann in einem Ölbad 2 Stunden auf 130ºC erhitzt. Das überschüssige Triethylorthoacetat wurde im Vakuum abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine Kieselgelschicht filtriert, und dann wurde da Kieselgel mit zusätzlichem Methylenchlorid eluiert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Gemisch aufkonzentriert, mit dem dann der nächste Schritt durchgeführt wurde.
    • Beispiel 33 6-Chlor-2,7-dimethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • Das Material aus Beispiel 32 wurde mit Toluol verdünnt, dann mit Phosphoroxidchlorid vereinigt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ammoniumhydroxid alkalisiert und dann mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit 1040% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel zu dem erwünschten Produkt gereinigt.
    • Beispiel 34 6-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin- 4-amin
  • Natriumiodid (1,5 g) und Kaliumcarbonat (1 g) wurden zu einer Lösung von 6-Chlor- 2,7-dimethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin (1,0 g, 2,7 mmol) in Aceton (250 ml) gegeben. 2-Bromethyl-Ethylether (0,5 ml, 4,4 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit 10-30% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel zu 0,7 g des erwünschten Produktes gereinigt.
    • Beispiel 35 1-n-Butyl-2,6-dimethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • N&sup4;-n-Butyl-6-methyl-N²-N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (0,65 g, 1,7 mmol) wurde mit Toluol (10 ml) und Acetylchlorid (0,12 ml, 1,7 mmol) vereinigt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Phosphoroxidchlorid (0,31 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (70 : 30) zu 0,18 g des erwünschten Produktes gereinigt.
    • Beispiel 36 6,7-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-2,N&sup4;,N&sup4;-tris(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin
  • Phenylacetylchlorid (0,6 ml, 4,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 5,6-Dimethyl-N&sup4;- (2-phenylethyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (1,96 g, 4,5 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben und das so erhaltene Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wurde zugegeben und das Rühren bei Zimmertemperatur über das Wochenende fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit 5-10% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel zu 1,8 g des erwünschten Produktes als weißem Feststoff gereinigt, Fp. 139-141ºC. Analyse: berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;: 82,80%C, 6,76%H, 10,44%N; gefunden: 82,86%C, 6,78%H, 10,36%N.
    • Beispiele 37-43
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 36 wurden die in Tabelle 6 gezeigten Zwischenstufen der Formel VIII durch Umsetzung der angegebenen Zwischenstufen der Formel VI mit einem Säurechlorid der Formel R&sub2;C(O)Cl hergestellt. Tabelle 6
    • Beispiel 44 2-Ethyl-6,7-dimethyl-1-{2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo [4,5-c]pyridin-4-amin
  • Butyllithium (0,5 ml 2,5 M in Hexan) wurde zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung von 2,6,7-Trimethyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin (0,5 g, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -10ºC erwärmen gelassen und dann wurde es auf -78ºC abgekühlt und mit Methyliodid (0,23 ml, 3,6 mmol) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann mit Wasser und Diethylether verdünnt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu 0,5 g des erwünschten Produktes aufkonzentriert.
    • Beispiel 45
  • 2,6-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,5 g, Pearlman's Katalysator) wurde zu einem Gemisch von 2,6-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin (2,3 g, 5,15 mmol) in Ameisensäure (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Weitere 0,5 g Katalysator wurden zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit Methanol verdünnt und dann durch eine Celiteschicht filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Die Celiteschicht wurde mit Methylenchlorid und Methanol gespült. Die Filtrate wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Gemisch von Wasser und einem Feststoff aufkonzentriert. Dieses Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 1,2 g eines dunkelgelben Feststoffes aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde aus Ethanol zu 0,24 g des erwünschten Produktes als Feststoff umkristallisiert, Fp. 185-187ºG. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;: 72,15%C, 6,81%H, 21,04%N; gefunden: 71,51%C, 6,88%H, 20,61%N.
    • Beispiele 46-56
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 45 wurden die in Tabelle 7 gezeigten Produkte der Formel I durch Hydrogenolyse der angegebenen Zwischenstufen der Formel VIII hergestellt. Die Schmelzpunkte und Elementaranalysen sind in Tabelle 8 · dargestellt. Tabelle 7 Tabelle 8
    • Beispiel 57 1-(2-Ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • 6-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin (0,7 g, 1,56 mmol) wurde in mit Chlorwasserstoff (100 ml) gesättigtem Methanol aufgenommen, mit Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff vereinigt und dann in einer Parr- Apparatur vier Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid/Wasser/Natriumbicarbonat verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem gebrochen weißen Feststoff aufkonzentriert. Dieses Material wurde aus Ethylacetat/Hexan zu 0,18 g des er wünschten Produktes als Feststoff umkristallisiert, Fp. 129-130ºC. Analyse: berechnet für: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O + ¹/&sub4;H&sub2;O: 60,35%C, 7,81%H, 23,46%N; gefunden: 60,64%C, 7,50%H, 23,39 %N.
    • Beispiel 58 2,7-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 57 wurde 6-Chlor-2,7-dimethyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin (1 g, 2,3 mmol) zu 0,07 g des erwünschten Produktes als Feststoff hydrogenolysiert, Fp. 178-180ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;: 66,02%C, 8,31%H, 25,66%N; gefunden: 65,58%C, 8,34 %H, 25,30%N.
    • Beispiel 59 6-Methyl-1-(2-methylpropyl)-2-morpholinomethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin Teil A
  • 6-Methyl-N&sup4;-(2-methylpropyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (2,27 g, 6,1 mmol), Ethoxyacetylchlorid (0,74 g, 6,1 mmol) und Acetonitril (100 ml) wurden vereinigt und etwa 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, um ein heterogenes Reaktionsgemisch zu erhalten. p-Toluoisulfonsäure (0,1 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, im Vakuum aufkonzentriert und dann zwischen Methylenchlorid und 10% Ammoniumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu 2,8 g eines Öls aufkonzentriert. Das Öl wurde in Toluol (100 ml) gelöst, mit Phosphoroxidchlorid (1 ml) vereinigt und dann 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, aufkonzentriert und dann zwischen Methylenchlorid und 10% Ammoniumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Die Analyse des kernmagnetischen Resonanzspektrums dieses Materials zeigte, daß es 2-Chlormethyl-6-methyl-1-(2- methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin und 2-Ethoxymethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin enthielt.
    • Teil B
  • Das Gemisch aus Teil A wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und dann mit Morpholin (2 ml) vereinigt und 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht und dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu 1,2 g eines Öls aufkonzentriert. Dieses Öl wurde chromatographiert (Kieselgel; 80 : 20 Hexan : Ethylacetat), wodurch sich 0,6 g b-Methyl-1-(2-methylpropyl)-2-morpholinomethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin und 0,4 g 2-Ethoxymethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin ergaben.
    • Teil C
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 45 wurde 6-Methyl-1-(2- methylpropyl)-2-morpholinomethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin (0,6 g, Teil B) zu 0,31 g des erwünschten Produktes als weißem Feststoff hydrogenolysiert, Fp. 188-190ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub5;O + ¹/&sub3;H&sub2;O: 62,11%C, 8,36%H, 22,63%N; gefunden: 62,19%C, 8,18%H, 22,62%N.
    • Beispiel 60 2-Ethoxymethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 45 wurde 2-Ethoxymethyl- 6-methyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin (0,4 g, Beispiel 59, Teil B) zu 0,08 g des erwünschten Produktes als gebrochen weißem Feststoff hydrogenolysiert, Fp. 72-74ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O + ¹/&sub2;CH&sub3;OH: 62,56%C, 8,69%H, 20,13%N; gefunden: 62,93%C, 8,37%H, 19,8%N.
    • Beispiel 61 2-Butyl-6,7-dimethyl-1-(2-methyl-1-propenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminhydrochlorid
  • 4-Amino-2-butyl-α,α,6,7-tetramethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ethanol (etwa 200 mg) wurde mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure (50 ml) vereinigt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und dann mit Ether verdünnt. Der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und dann zwischen Methylenchlorid und 10% Natriumhydroxid verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde in Methanol aufgenommen und dann mit 0,05 ml konzentrierter Salzsäure vereinigt, gefolgt von Verdünnen mit Ether. Der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und zu 60 mg des erwünschten Produktes als weißem Feststoff getrocknet, Fp. 205ºC (Zers.). Analyse: berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub4; + 1,6 HCl: 58,10%C, 7,80%H, 16,94%N; gefunden: 57,95%C, 7,87%H, 16,89%N.
    • Beispiel 62 2-Butyl-7-ethyl-b-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminhydrochlorid Teil A
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 3 wurde 5-Ethyl-4-hydroxy-6-methyl-3-nitro-2(1H)-pyridinon (1,0 g, 5 mmol) zunächst mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,7 ml, 10 mmol) und dann mit Isobutylamin (0,55 ml, 5,5 mmol) zu 1,0 g 5- Ethyl-6-methyl-4-[(2-methylpropyl)amino]-3-nitro-2-pyridinyltrifluormethansulfonat umgesetzt.
    • Teil B
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 10 wurde das Material aus Teil A mit Dibenzylamin (0,52 ml) zu 1,0 g 5-Ethyl-6-methyl-N&sup4;-(2-methylpropyl)-3-nitro- N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,4-diamin umgesetzt.
    • Teil C
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 18 wurde das Material aus Teil B zu 0,85 g 5-Ethyl-6-methyl-N&sup4;-(2-methylpropyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin- 2,3,4-triamin als hellbraunem Öl reduziert.
    • Teil D
  • Das Material aus Teil C wurde in Acetonitril (20 ml) gelöst und dann mit Valerylchlorid (0,28 ml) vereinigt und zunächst über Nacht bei Zimmertemperatur, dann 3 Stunden unter Rückfluß und dann über das Wochenende bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit 10% Natriumhydroxid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch eine Kieselgelschicht mit 30% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu 0,65 g 2-Butyl-7-ethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin als goldfarbenem Öl aufkonzentriert.
    • Teil E
  • Das Material aus Teil D wurde in Ameisensäure (20 ml) gelöst, mit Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,5 g, Pearlman's Katalysator) vereinigt und dann unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Katalysators durch eine Celiteschicht mit Methanol als Laufmittel filtriert und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan zu einem Produkt umkristallisiert, das laut kernmagnetischer Resonanzspektroskopie etwas Formiatsalz enthielt. Dieses Material wurde in Methanol aufgenommen, mit 10% Natriumhydroxid vereinigt und dann 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde zur Entfernung des Methanols aufkonzentriert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem öligen Rückstand aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und dann mit 1 Äquivalent 1 M Salzsäure in Ether vereinigt. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und zu 0,15 g des erwünschten Produktes als Feststoff getrocknet, Fp. 217-219ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4; + HCl: 62,85%C, 9,00%H, 17,24%N; gefunden: 62,39%C, 8,70%H, 16,76%N.
    • INTERFERON (α)-INDUKTION IN MENSCHLICHEN ZELLEN
  • Ein in-vitro-System menschlicher Blutzellen wurde verwendet, um die Interferoninduktion durch erfindungsgemäße Verbindungen zu bewerten. Die Aktivität basiert auf der Messung von in Kulturmedien sekretiertem Interferon. Das Interferon wird mittels Bioassay bestimmt.
    • Präparation von Blutzellen für Kulturen
  • Vollblut wird durch venöse Blutentnahme in EDTA-Vakuumröhrchen erhalten. Die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMs) werden aus dem Vollblut unter Verwendung entweder von LeucoPREPTM Brand Cell Separation Tubes (erhältlich von Becton Dickinson) oder von Ficoll-Paque®-Lösung (erhältlich von Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, MJ) abgetrennt. Die PBMs werden zu 1 · 10&sup6;/ml in RPMI 1640-Medium (erhältlich von GIBCO, Grand Island, NY) suspendiert, das 25 mM HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure) und L-Glutarnin (mit einem Zusatz von 1% Penicillin- Streptomycinlösung) mit 10% mit Wärme inaktiviertem (30 Minuten bei 56ºC) lebendem Serum enthält. 200 ul-Mengen PBM-Suspension werden zu 96 Mulden- (mit flachem Boden) MicroTest III-Sterilgewebekulturplatten gegeben.
    • Herstellung der Verbindungen
  • Die Verbindungen werden in Ethanol, Dimethylsulfoxid oder Gewebekulturwasser gelöst und dann mit Gewebekulturwasser, 0,01 N Natriumhydroxid oder 0,01 N Salzsäure verdünnt (die Auswahl des Lösungsmittels hängt von den chemischen Eigenschaften der untersuchten Verbindung ab). Die Ethanol- oder DMSO-Konzentration sollte für die Zugabe zu den Kulturmulden eine Endkonzentration von 1% nicht überschreiten. Die Verbindungen werden zunächst in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,1 ug/ml bis etwa 5 ug/ml untersucht. Verbindungen, die bei einer Konzentration von 0,5 ug/ml eine Induktion zeigen, werden dann in einem größeren Konzentrationsbereich untersucht.
    • Inkubation
  • Die Lösung der Testverbindung wird in einem Volumen (höchstens 50 ul) zu den Mulden mit 200 ul PBMs in Medium gegeben. Lösungsmittel und/oder Medium wird nach Bedarf zu Kontrollmulden (Mulden ohne Testverbindung) gegeben, um das Endvolumen jeder Mulde auf 250 ul einzustellen. Die Platten werden mit Kunststoffdeckeln bedeckt, sanft verwirbelt und dann 48 Stunden bei 37ºC in einer Atmosphäre mit 5% Kohlenstoffdioxid inkubiert.
    • Abtrennung
  • Nach dem Inkubieren werden die Platten mit Parafilm bedeckt und dann 10 bis 15 Minuten bei 4ºC und 1000 Upm in einer Damon IEC-Zentrifuge Modell CRU-5000 zentrifugiert. Das Medium (etwa 200 ul) wird aus 4 bis 8 Mulden entnommen und in sterile 2 ml-Gefrierröhrchen gegeben. Die Proben werden bis zur Analyse bei -70ºC gehalten.
    • Interferonanalyse/Berechnung
  • Interferon wird mittels Bioassays unter Verwendung von menschlichen, mit Encephalomyokarditis belasteten A549-Lungenkarzinomzellen bestimmt. Die Einzelheiten des Bioassay-Verfahrens sind von G. L. Brennan und L. H. Kronenberg in "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques 78, Juni/Juli 1983, eingeschlossen hierin durch die Bezugnahme, beschrieben worden. Kurz gesagt, ist das Verfahren wie folgt: Interferonverdünnungen und A549-Zellen werden 12 bis 24 Stunden bei 37ºC inkubiert. Die inkubierten Zellen werden mit einem Inokulum des Encephalomyokarditis-Virus infiziert. Die infizierten Zellen werden über einen weiteren Zeitraum bei 37ºC inkubiert, bevor der virale cytopathische Effekt quantifiziert wird. Der virale cytopathische Effekt wird durch Färben, gefolgt von spektralphotometrischen Absorptionsmessungen quantifiziert. Die Ergebnisse werden ausgedrückt als alpha-Bezugseinheiten/ml, basierend auf dem für NIH HU IF-L-Standard erhaltenen Wert. Das Interferon wurde durch Untersuchung in Schachbrett- Neutralisationsassays gegen Kaninchen-Anti-Humaninterferon (beta) und Ziegen-Anti- Humaninterferon (alpha) unter Verwendung von mit dem Encephalomyokarditis-Virus belasteten A549-Zellen in Monolagen im wesentlichen als alpha-Interferon identifiziert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben, wobei das Fehlen einer Eintragung anzeigt, daß die Verbindung bei dieser speziellen Konzentration nicht untersucht wurde.
    • INDIREKTE ANTIVIRALE IN-VITRO-AKTIVITÄT
  • Das nachstehend beschriebene Untersuchungsverfahren demonstriert die Fähigkeit erfindungsgemäßer Verbindungen, das Fortschreiten einer Virusinfektion zu hemmen.
  • Vollblut wird durch venöse Blutentnahme in EDTA-Vakuumröhrchen erhalten. Die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMs) werden unter Verwendung von Ficoll-Paque®- Lösung (erhältlich von Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ) isoliert. Die PBMs werden mit Phosphatpuffer-Salzlösung gewaschen und dann mit RPMI 1640-Medium (erhältlich von GIBCO, Grand Island, New York) und 10% fötalem Rinderserum auf eine Endkonzentration von 2,5 · 10&sup6; Zellen/ml verdünnt. Mengen von einem ml PBMs in Medium werden in 15 ml-Polypropylenröhrchen eingebracht. Die Testverbindung wird in Dimethylsulfoxid gelöst und dann mit RPMI 1640-Medium verdünnt. Die Lösung der Testverbindung wird zu Endkonzentrationen zwischen 0,1 ug/ml und 1,0 ug/ml in die Röhrchen gegeben, welche die PBMs enthalten. Die Kontrollröhrchen erhalten keine Testverbindung. Die Röhrchen werden dann 24 Stunden bei 37ºC in einer Atmosphäre mit 5% Kohlenstoffdioxid inkubiert. Nach dem Inkubieren werden die Röhrchen 5 Minuten bei 400 g zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt. Die PBMs werden in 100 ul RPMI 1640-Medium aufgenom men und dann mit 100 ul-Dosen infiziert, die 10&sup5; zu 50% infektiöse Gewebekulturen des Stomatitis vesiculosa-Virus (VSV) enthalten. Die Röhrchen werden 30 Minuten bei 37ºC inkubiert, um die Virusadsorption zu ermöglichen. Ein ml RPMI 1640-Medium wird zu jedem Röhrchen gegeben und die Röhrchen 48 Stunden bei 37ºC inkubiert. Die Röhrchen werden eingefroren und dann aufgetaut, um die Zellen zu lysieren. Die Röhrchen werden 5 Minuten bei 400 g zentrifugiert, um Zellrückstände zu entfernen, und dann wird der Überstand mittels Reihen-Zehnfachverdünnungen auf Verozellen in 96 Mulden-Mikrotiterplatten untersucht. Die infizierten Zellen werden 24 Stunden bei 37ºC inkubiert, bevor auf den viralen cytopathischen Effekt quantifiziert wird. Der virale cytopathische Effekt wird durch Färben mit 0,05% Kristallviolett quantifiziert. Die Ergebnisse sind als VSV-Hemmung, definiert als log&sub1;&sub0; (VSV-Wert der Kontrolle/experimenteller VSV-Wert) angegeben. Kontrollröhrchen haben einen Wert von 0. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
wobei R&sub1; ausgewählt ist aus dem Rest CH&sub2;Ry, wobei Ry ausgewählt ist aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylresten mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkenylresten mit 2-10 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylresten mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylresten, in denen der Alkoxyteil 1-4 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome enthält, und einer Phenylethylgruppe; und dem Rest -CH=CRZRZ, wobei jedes RZ unabhängig ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub2; ausgewählt ist aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1-8 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylresten mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylresten, wobei der Alkoxyteil 1-4 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome enthält, einer Benzyl-, Phenylethyl- und Phenylgruppe, wobei der Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenyl-Substituent gegebenenfalls am Benzolring durch einen Rest substituiert ist, der ausgewählt ist aus einer Methyl- oder Methoxygruppe und einem Halogenatom; und einem Morpholinoalkylrest, wobei der Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthält;
R&sup6; und R&sup7; unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen;
mit der Maßgabe, daß die Kohlenstoffatome von R&sub6; und R&sub7; zusammen nicht mehr als 6 betragen,
und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, dann R&sub6; kein Wasserstoffatom ist und R&sub2; kein Morpholinoalkylrest ist,
und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, dann R&sub7; kein Wasserstoffatom ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei der Substituent R&sub1; ausgewählt ist aus einer 2-Methylpropyl-, n-Butyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, Ethoxyethyl-, 2-Hydroxy-2- methylpropyl- und einer 2-Phenylethyl-Gruppe.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei R&sub6; und R&sub7; Methylgruppen sind.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei R&sub2; eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Hydroxymethyl- oder Ethoxymethyl-Gruppe ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus:
2,7-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2,6,7-Trimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
4-Amino-α,α,2,6,7-pentamethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ethanol;
4-Amino-2-butyl-α,α,6,7-tetrametramethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ethanol;
4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α,6,7-tetramethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1- ethanol;
1-(2-Ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2-Butyl-7-ethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- aminhydrochlorid;
2,6-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2-Ethyl-6,7-dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2,6,7-Trimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2-Butyl-6,7-dimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
6,7-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-2-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin;
2,6-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2-Ethoxymethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
4-Amino-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-methanol;
1-Butyl-2,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin; und
2-Butyl-6,7-dimethyl-1-(2-methyl-1-propenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- aminhydrochlorid.
7. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Virusinfektion.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion der Interferon-Biosynthese.
10. Verbindung der Formeln
oder
oder
wobei R&sub6; und R&sub7; unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen;
mit der Maßgabe, daß die Kohlenstoffatome von R&sub6; und R&sub7; zusammen nicht mehr als 6 betragen,
und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, dann R&sub6; kein Wasserstoffatom ist; und
R' ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Perfluor(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-, ein C&sub1;-C&sub4;- Alkylphenyl- oder ein Halophenyl-Rest ist;
R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist;
X eine -NO&sub2;- oder -NH&sub2;-Gruppe ist;
Bn ein hydrogenolysierbarer Amino-Substituent ist;
oder eine Verbindung der Formel
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub6; und R&sub7; wie in Anspruch 1 definiert sind, und Bn wie vorstehend definiert ist.
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