JPH04327587A - ６’−ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンａ誘導体、その製造法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なネプラノシンＡ
の誘導体に関し、更に詳細には、医薬、特に抗ウイルス
剤として有用なネプラノシンＡの誘導体及びその製造法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ネプラノシンＡは、微生物である、アン
プラリエーラ・スピーシーズ（Ａｍｐｕｌｌａｒｉｅｌ
ｌａ　ｓｐ．）Ａ１１０７９の産生する、次の式（ＩＸ
）、

【化１８】 で表される制癌作用および植物病原菌糸状菌成育阻害作
用を有する抗生物質であるが（特開昭　５４−１５４７
９２号）、近年、このものは更に抗ウイルス作用をも有
することが見出され（　ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ　
ＡＧＥＮＴＳ　ＡＮＤ　ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ，　
Ｊｕｌｙ１９８５，　Ｐ．８４−８９）、抗ウイルス剤
としての利用も検討されている。

【０００３】一方、次の式（Ｘ）

【化１９】 で表される３−デアザネプラノシンＡも抗ウイルス活性
を有する化合物として知られている（Ｊ．　Ｍｅｄ．　
Ｃｈｅｍ．　Ｖｏｌ．３２，　１４４２−１４４６（１
９８９））。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ネプラ
ノシンＡやデアザネプラノシンＡは、抗ウイルス作用に
比して細胞毒性が高いという傾向があり、これらを医薬
として使用する場合に無視しえない問題であった。従っ
て、より抗ウイルス作用が高くしかも細胞毒性の低い化
合物の開発が望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記問題
点を解決し、より優れた抗ウイルス剤を得べく鋭意研究
を行なった結果、下記式（Ｉ）で表される６’−Ｃ−ア
ルキル−３−デアザネプラノシンＡは良好な抗ウイルス
作用を有し、しかもその細胞毒性も低いことを見出し、
本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明の第一の目的は、次の式（
Ｉ）

【化２０】 （式中、Ｙは低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３は水素原子または水酸基保護基を示し、Ｒ４は水素
原子またはアミノ保護基を示す）で表わされる６’−Ｃ
−アルキル−３−デアザネプラノシンＡ誘導体またはそ
の塩を提供するものである。また、本発明の他の目的は
、６’−Ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンＡの製
造法を提供するものである。更に、本発明の他の目的は
、６’−Ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンＡを有
効成分として含有する抗ウイルス剤を提供するものであ
る。

【０００７】本発明の６’−Ｃ−アルキル−３−デアザ
ネプラノシンＡ（Ｉ）における低級アルキル基としては
、炭素数１〜４程度の直鎖または分岐鎖のアルキル基が
挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等の飽和アルキル基、トリフルオロ
メチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基
、トリクロロメチル基等の含ハロゲンアルキル基、エテ
ニル基、エチニル基等の不飽和アルキル基などが挙げら
れる。

【０００８】本発明の６’−Ｃ−アルキル−３−デアザ
ネプラノシンＡ（Ｉ）は、例えば次の何れかの方法によ
って製造することができる。

【０００９】方　　法　１：下記の反応式に従い、式（
ＩＩ）で表されるシクロペンテノン誘導体と、式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物を不活性媒体中で反応させて、式
（ＩＶ）で表される化合物を得、次いでその４位水酸基
をアシル化して式（Ｖ）で表される化合物とする。　こ
の化合物（Ｖ）をアリル転位反応に付して式（ＶＩ）で
表される化合物とした後、当該化合物の１位置換基を置
換もしくは変換して式（ＶＩＩ）で表される化合物とし
、これに式（ＶＩＩＩ）で表される３−デアザアデニン
誘導体を反応せしめ、必要に応じて、反応生成物から保
護基を脱離せしめることにより、目的化合物である　６
’−Ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンＡ（Ｉ）を
得る。

【００１０】

【化２１】 （式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記した意
味を有し、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は水酸基保護基
を、Ｘは電子吸引性脱離基を、Ｗはアシル基を、Ｚはア
ルキルアニオンを安定化させるカウンターカチオンを示
す）

【００１１】上記方法において水酸基保護基Ｒ１’
〜Ｒ３’や、Ｒ１〜Ｒ３における水酸基保護基およびＲ
４におけるアミノ保護基は特に限定されるものではなく
、通常、糖、核酸化学で用いられているものを適宜選択
して利用することができる。また、上記水酸基保護基は
、各々単独または一緒になって水酸基を保護するもので
あってもよい。特に好ましい水酸基保護基としては、化
合物（ＩＩ）の１および２位の水酸基を同時に保護可能
なイソプロピリデン等、ベンジリデン、エトキシメチレ
ン基などのアセタール型の保護基、その他ｔ−ブチルジ
メチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル基などのシ
リル系保護基、ベンジル、メトキシメチル基などのエー
テル系保護基が挙げられる。また、好ましいアミノ保護
基としては、導入、脱保護の容易なベンゾイル基、フタ
ロイル基などのアシル保護基、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル基などのウレタン型保護基
が挙げられる。

【００１２】出発原料である化合物（ＩＩ）は、例えば
テトラヘドロン・レターズ、第３１巻、第１５０９〜１
５１２頁（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　Ｖ
ｏｌ　３１，　１５０９−１５１２（１９９０））等に
記載の方法に準じて得ることができる。

【００１３】また、他の出発原料である化合物（ＩＩＩ
）のカウンターカチオン（Ｚ）は、アルキルアニオンを
安定化させるものであり、例えばイオン化傾向の大な金
属のカチオンが挙げられ、具体的にはＬｉ、Ａｌ、Ｚｎ
、Ｍｇ、Ｔｉ等、特に好ましくはＬｉが挙げられる。　
このカウンターカチオンは、例えば、アルキル基、ハロ
ゲン等の置換基を有していても良い。

【００１４】この化合物（ＩＩＩ）は、例えば下式に従
い、アルキルスズ化合物（ＸＩＩＩ）にアルデヒド（Ｘ
ＩＶ）を作用させ、得られた化合物（ＸＶ）の水酸基を
保護基Ｒ３’にて保護して化合物（ＸＶＩ）にした後、
これにｎ−ブチルリチウム等のアルキル金属化合物を作
用させることにより調製される。　　水酸基保護基Ｒ３
’としては、メトキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メト
キシベンジル基、トリチル基、トリメチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基などのエーテル型およびシリ
ル型の水酸基保護基が挙げられる。

【化２２】 （式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｙ、Ｒ３およびＺは
前記した意味を有する）

【００１５】化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は、不
活性媒体中で行なえばよく、不活性媒体としては、例え
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル
系溶媒等が例示される。　この反応は、通常、化合物（
ＩＩ）に対し化合物（ＩＩＩ）を当量以上使用すればよ
く、好ましくは、１〜２当量の化合物（ＩＩＩ）を用い
ればよい。 反応温度は特に限定されないが、通常は室温以下で行な
えばよく、好ましくはドライアイス−アセトン冷却下で
行なわれる。　また反応は、通常１時間ないし一夜おこ
なわれる。

【００１６】次に、得られた化合物（ＩＶ）は、常法に
従いカルボン酸またはカルボン酸エステル、カルボン酸
ハライド、カルボン酸無水物等のカルボン酸誘導体によ
りアシル化される。アシル基（Ｗ）としては、当該アシ
ル基によりアシル化された水酸基のアリル転位が可能な
ものであれば特に限定はされず、例えば、アセチル基、
ベンゾイル基、ホルミル基等が挙げられるが、このうち
アセチル基が特に好ましい。このアシル化反応は、不活
性媒体中、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエ
チルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロ
ロホルム等の塩素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素系溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、
アセトニトリル等の非プロトン性溶媒中で、４−ジメチ
ルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基の存在下、通常は加熱条
件下で、数時間から数日、時には数十日行なわれる。　
この反応においては、化合物（ＩＶ）に対しカルボン酸
もしくはその誘導体を通常過剰量用いればよく、好まし
くは４〜１０当量用いればよい。　また、塩基は通常８
〜２０当量程度が使用される。

【００１７】上のアシル化反応により得られた化合物（
Ｖ）は、アリル転位反応に付され、化合物（Ｖ）の４位
アシルオキシ基（ＷＯ）が１位に転位した化合物（ＶＩ
）とされる。このアリル転位反応は、不活性媒体中、例
えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒や
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒中、Ｐ
ｄ、Ｎｉ、Ｈｇの少なくとも１種またはそれらの少なく
とも１種を含有する化合物を触媒として行なわれる。

【００１８】触媒である、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｈｇの少なくと
も１種またはそれらの少なくとも１種を含有する化合物
としては、これら金属の２価の塩が好ましく、特に、ジ
ハロゲン化パラジウムであるパラジウムクロライドおよ
びジハロゲン化ニッケルであるニッケルジクロライドが
好ましい。このアリル転位反応は、適当量（例えば、０
．０１〜０．５当量）の触媒を用い、好ましくは適当量
（例えば、０．１〜１当量）のベンゾキノンを用いると
よく、加熱条件下（例えば、６０〜１００℃程度）で、
数時間程度反応させればよい。

【００１９】このようにして得られた化合物（ＶＩ）は
、次にその１位アシルオキシ基を電子吸引性脱離基（Ｘ
）に変えられ、化合物（ＶＩＩ）とされる。電子吸引性
脱離基としては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メ
タンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基等のスルホニルオキシ基やハロゲン基が例示
され、好ましいものとしては、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００２０】化合物（ＶＩＩ）のうち、Ｘがスルホニル
オキシ基である化合物は、化合物（ＶＩ）の１位のアシ
ル基（Ｗ）を脱アシル化して式（ＶＩ’）

【化２３】 で表される化合物とし、ついでこれにｐ−トルエンスル
ホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、トリ
フルオロメタンスルホニルクロライド等のスルホニルク
ロライドを作用させれば良い。

【００２１】脱アシル化反応は、水またはメタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒中、２〜５当量程度の
、無水炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、化合物
（ＶＩ）を通常０〜４０℃程度の温度で３０分〜一夜処
理すれば良い。

【００２２】また、化合物（ＶＩ’）とスルホニルクロ
ライドとの反応は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエー
テル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶
媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒ま
たはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン
性溶媒中、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン等の塩基の存在下、通常０〜４０℃程度
の温度で１〜３日程度行なえば良い。

【００２３】一方、Ｘがハロゲン原子である化合物（Ｖ
ＩＩ）は、化合物（ＶＩ’）の水酸基を公知の方法、例
えばチオニルクロライドを用いる方法や四臭化炭素とト
リフェニルホスフィンを用いる方法等によってハロゲン
置換すれば良く、または化合物（ＶＩ）にハロゲン化ア
ルカリ金属（例えば、ＮａＩ、ＬｉＩ、ＫＩ）等を作用
させても良い。以上の様にして得られた化合物（ＶＩＩ
）は、最後に３−デアザアデニン誘導体（ＶＩＩＩ）と
反応させることにより、本発明の目的化合物（Ｉ）を得
ることができる。

【００２４】この反応は、不活性媒体中、例えば、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）
、アセトニトリル、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中、通
常は化合物（ＶＩＩ）に対し２〜５当量の塩基と１〜２
当量のクラウンエーテルの存在下、通常２〜５当量程度
の３−デアザアデニン誘導体（ＶＩＩＩ）を室温または
加熱下で１時間〜１日程度反応せしめることにより行な
われる。　この反応における塩基としては、例えば水素
化ナトリウム、炭酸カリウム等が、クラウンエーテルと
しては、例えば１５−クラウン−５、１８−クラウン−
６等がそれぞれ用いられる。

【００２５】なお、３−デアザアデニン誘導体（ＶＩＩ
Ｉ）は、文献（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．
　１２，８６６　（１９６４））記載の方法またはこれ
に準じて調製できる。　また、当該化合物の６位アミノ
基は保護されていても良いが、上記反応を行なうために
は保護されていないほうが好ましい。

【００２６】叙上の如くして調製された本発明化合物に
おいて、Ｒ１’〜Ｒ３’の保護基およびＲ４における保
護基は、所望により脱保護反応により除去することがで
きる。この脱保護反応は、常法に従い、水、メタノール
等のアルコール系溶媒、塩化メチレン等の塩素系溶媒、
ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ等のエーテ
ル系溶媒等中で、塩酸、硫酸などの鉱酸、トリフルオロ
酢酸等の有機酸、ＨＢｒ／酢酸、ＨＢｒ／トリフルオロ
酢酸等の鉱酸−有機酸混合物、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３等の
ホウ素化合物を作用させるか、パラジウム、ロジウム等
の触媒を用いて接触還元することによりおこなわれる。

【００２７】方　　法　２：本発明の６’−Ｃ−アルキ
ル−３−デアザネプラノシンＡ（Ｉ）は、例えば次の式
に従い、３−デアザネプラノシンＡ（Ｘ）の６位アミノ
基および２’および３’位の水酸基を保護してアミノ保
護体（ＸＩ）とした後、これを酸化して６’−ホルミル
体（ＸＩＩ）とし、当該ホルミル体をアルキル化剤でア
ルキル化し、所望により、その６’位の水酸基を保護化
し、またはそれらの保護基を除去することにより製造さ
れる。

【化２４】 （式中、Ｒ１’およびＲ２’は水酸基の保護基を、Ｒ３
は水素原子または水酸基保護基を、Ｒ４は水素原子また
はアミノ保護基を示し、Ｙは低級アルキル基を意味する
）

【００２８】上記方法における、３−デアザネプラノ
シンＡ（Ｘ）のアミノ基および水酸基の保護は特に限定
されるものではなく、通常、糖、核酸化学で用いる方法
によって行なうことができる。特に、Ｒ４については、
アミノ保護基を選択することが好ましく、例えば好まし
いアミノ保護基としては、酸化およびアルキル化反応条
件で安定であり、しかも導入、脱保護の容易なベンゾイ
ル基、フタロイル基などのアシル保護基、ベンジルオキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基などのウレタ
ン型保護基が挙げられる。また、好ましい水酸基保護基
としては、２’および３’の水酸基を同時に保護可能な
イソプロピリデン等、ベンジリデン、エトキシメチレン
基などの保護基、その他ｔ−ブチルジメチルシリル、ジ
イソプロピルメチル基などのシリル保護基、ベンジル、
メトキシメチル基などのエーテル系保護基が挙げられる
。

【００２９】アミノ保護体（ＸＩ）の酸化は、不活性溶
媒中、クロム酸系、マンガン酸系等の酸化剤を用いるこ
とにより行なわれる。　すなわち、メチレンクロライド
、クロロホルム、ジクロロエタン等の塩素系溶媒中、過
剰量のＭｎＯ２、ＢａＭｎＯ４等の酸化剤を用い、室温
ないし還流条件下で酸化反応が行なわれる。

【００３０】上記の酸化反応で得られた６’−ホルミル
体（ＸＩＩ）は、更にアルキル化され、必要に応じてそ
の６’位の水酸基を保護化し、またはそれらの保護基を
脱保護することにより、本発明の６’−Ｃ−アルキル−
３−デアザネプラノシンＡ（Ｉ）を得ることができる。 アルキル化反応は、メチレンクロライド等の塩素系溶媒
、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒またはヘキサン等の炭化水
素系溶媒中、６’−ホルミル体（ＸＩＩ）にメチルマグ
ネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド等
のグリニヤール試薬、メチルリチウム、エチルリチウム
等のアルキルリチウム、トリメチルアルミニウム、トリ
エチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウム、ト
リメトキシメチルチタニウム、ジクロロジメチルチタニ
ウム等の有機チタン試薬、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛
等の有機亜鉛試薬等のアルキル化剤を作用させることに
より行なわれる。

【００３１】６’−ホルミル体（ＸＩＩ）のアルキル化
により生じた化合物の６’位の水酸基の保護は、前記Ｒ
３’の場合と同様に行なってもよく、また、糖、核酸化
学において用いる方法によってアセチル基、ベンゾイル
基等のアシル基で行なってもよい。また、アルキル化に
より得られた化合物からのアミノ保護基および水酸基の
除去は、通常、糖、核酸化学で用いる方法によって行な
うことができる。

【００３２】以上のようにして得られた６’−Ｃ−アル
キル−３−デアザネプラノシンＡ（Ｉ）を反応液から取
り出すには、公知の分離、精製手段を利用することがで
きる。　例えば、反応に用いた溶媒を留去し、その残査
をメタノール等の溶媒に溶解し、これをシリカゲル等の
吸着剤に吸着させた後、クロロホルム−メタノール系等
の溶出溶媒で溶出させるカラムクロマトグラフィーによ
り分離、精製することができる。

【００３３】更に必要に応じ、６’−Ｃ−アルキル−３
−デアザネプラノシンＡ（Ｉ）を公知の方法でその医薬
上許容される非毒性塩とすることもできる。このような
塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸の塩
、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール
酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、
アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩等
が挙げられる。

【００３４】本発明の６’−Ｃ−アルキル−３−デアザ
ネプラノシンＡ（Ｉ）にはいくつかの不斉炭素があり、
これに基づく異性体が存在するが、その何れをも包含す
る。なお、方法１の化合物（Ｖ）には、６位に関して２
種の異性体が存在する。　この異性体のうち、シリカゲ
ルＴＬＣにおいてＲｆが低い異性体に由来する本発明化
合物は、より抗ウイルス活性が優れているので好ましい
。　また、化合物（ＶＩＩ）において、１位のＸ基は通
常α配置であることが好ましいが、２位保護基のＲ１’
がアシル基である場合は、α配置であってもβ配置であ
っても良い。

【００３５】本発明化合物（Ｉ）またはその塩を抗ウイ
ルス剤として用いるには、有効量の化合物（Ｉ）または
その塩をそのままで、もしくは公知の担体とともに製剤
化して投与すればよい。

【００３６】投与方法としては、経口、非経口（例えば
静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内等の注射投与、直腸内投
与または点眼等）の投与方法を利用することができ、上
記製剤化もこれら投与方法に応じて行なうことができる
。例えば、剤型としては、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤、坐剤、点眼剤等が挙げられるが、
その製造のためには、これら製剤に応じた各種担体、例
えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口剤は、澱粉
、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩類などの賦形剤、澱粉、デ
キストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８
０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加植物油、
ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進剤、矯
味剤、着色剤、香料などを使用することができる。

【００３７】また、本発明化合物（Ｉ）またはその塩は
、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤
としても使用することができる。非経口剤は希釈剤とし
て一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、
注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコールなどを用いることができる。さらに必要に応じ
、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この
非経口剤は安定性の点から、バイアルなどに充填後凍結
乾燥し、使用直前に希釈剤で再調整することもできる。 さらに必要に応じ、適宣等張化剤、安定剤、防腐剤、無
痛化剤などを加えてもよい。

【００３８】本発明化合物（Ｉ）またはその塩の投与量
は、投与経路、被投与者の年齢、体重、症状等によって
異なるが、一般には、大人一人当り化合物（Ｉ）として
１日５ｍｇ〜１ｇ程度、好ましくは２５〜５００ｍｇ程
度とし、これを１〜３回に分けて投与すればよい。

【００３９】次に、叙上の如くして得られた６’−Ｃ−
アルキル−３−デアザネプラノシンＡ（Ｉ）について、
その薬理作用を検討した結果を示す。

【００４０】（１）抗ウイルス作用 抗ウィルス作用はアンチマイクロバイアル・エージェン
ト・アンド・ケモセラピィ、第２４巻、第３号、第３５
３〜３６１頁（　　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　　Ａ
ｇｅｎｔｓ　　ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，　Ｖ
ｏｌ．　２４，　Ｎｏ．３，　Ｐ．３５３〜３６１（１
９８３））の試験法を一部変更して以下の通り行った。 　即ちＶｅｒｏ細胞（ＦＬＯＷ社製、大日本製薬社販売
、国立予防衛生研究所にて分与可能）３×１０５　細胞
／ｍｌを浮遊させたイーグルの最小必須培地（１０％牛
胎児血清含有）液　２００μｌを９８穴平底プレート中
で培養し、密集単層培養した後、該培養液を取り除き、
被験化合物を含むイーグルの最小必須培地（３％牛胎児
血清含有）液９０μｌを加え、予め薬剤無添加下におけ
る５０％培養細胞感染量（　Ｔｉｓｓｕｅ　　ｃｕｌｔ
ｕｒｅ　　ｉｎｆｅｃ−ｔｉｏｎｓ　　ｄｏｓｉｓ　５
０％；ＴＣＩＤ５０）を決定しておき、決定されたＴＣ
ＩＤ５０の１００倍濃い濃度のウィルス液１０μｌを先
に調製した培養プレートに接種して、さらに３６時間、
３７℃、５％ＣＯ２下で培養し、顕微鏡下で細胞変性効
果（ＣＰＥ）を観察し、最小ウィルス増殖阻害濃度の判
定を行った。

【００４１】（２）細胞毒性の測定 ５×１０４細胞／ｍｌのＶｅｒｏ細胞を浮遊させたイー
グルの最小必須培地（１０％牛胎児血清含有）液１００
μｌと被験化合物とを、該培地液１００μｌに加えて９
８平底プレート中で７２時間培養し、ジャーナル・オブ
・イムノロジカル・メソッド、第６５巻、第５５〜６３
頁（　Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ，　６５
，　５５〜６３（１９８３））に記載されたＭＴＴ測定
法により被験化合物の細胞毒性を測定した。細胞毒性は
、細胞増殖を５０％抑制する濃度（ＩＤ５０）として示
した。これらの結果を第１表に示す。

【００４２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　第　　　　１　　　　表───────────
─────────────────────────
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　最小
ウイルス増殖阻害　　　　最小細胞毒性　　　　化学療
法係数　　　被　験　化　合　物　　　　　　　　濃度
（ＭＩＣ）　　　　濃度（ＭＴＣ）　　　　（ＭＴＣ／
ＭＩＣ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（μｇ／ｍｌ）　　　　（μｇ／ｍｌ）　　　　
─────────────────────────
───────────　　６’−メチル−３− 　デアザネプラノシンＡ　　　　　　　　１．０　　　
　　　　　　　　１２．４　　　　　　　　　　　１２
．４　　３−デアザネプラノ 　シンＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．２４　　　　　　　　　　　０．５５　　　　　
　　　　　　２．３　　ネプラノシンＡ　　　　　　　
　　　　　　０．２４　　　　　　　　　　　０．２６
　　　　　　　　　　　１．１───────────
─────────────────────────

【００４３】

【発明の効果】上記の薬理作用試験の結果から明らかな
ように、本発明の６’−Ｃ−アルキル−６−デアザネプ
ラノシンＡ（Ｉ）は優れた抗ウイルス作用を示し、しか
も、ネプラノシンに比べ、その細胞毒性は極めて低く、
化学療法係数も大きいものである。　また、この化合物
をマウスに２００ｍｇ／ｋｇ経口投与しても死亡例がな
いことから明らかなように安全性も高いものであり抗ウ
イルス剤として有利に利用することができるものである
。

【００４４】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明は何らこれらによって限定されるもので
はない。　なお、以下の実施例において、シリカゲルフ
ラッシュカラムには、メルク　Ａｒｔ．９３８５シリカ
ゲルを使用した。

【００４５】参　考　例　　１ ［１−（メトキシメチルオキシ）エチル］トリブチルチ
ンの合成：ジイソプロピルアミン３２ｍｌ（２３０ｍｍ
ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４００ｍｌ
中に加え、０℃にて撹拌した。　このものに同温にて１
．６Ｍ　ブチルリチウム−ヘキサン溶液１２５ｍｌ（２
００ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後トリブチルチンハイ
ドライド５２．８ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を同温にて滴
下した。　１５分後、反応液を−７６℃にまで冷却し、
これにアセトアルデヒド１１．２ｍｌ（２００ｍｍｏｌ
）を無水ＴＨＦ５０ｍｌにて希釈した溶液を滴下した。 ３０分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水１００ｍｌ
を加え、次いで反応液をヘキサン２５０ｍｌ中に注いだ
。 　ヘキサン層を水５００ｍｌにて洗浄し（２回）、硫酸
ナトリウムにて乾燥後、ワットマン　Ｉｐｓを通し、減
圧下濃縮した。　得られた残渣を無水塩化メチレン　５
０ｍｌの溶液とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン　１００
ｍｌ（７９０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃にて撹
拌し、更にクロロメチルエーテル　２２．８ｍｌ（３０
０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温にもどし、一夜
撹拌した後、これを２ｌのヘキサンに注ぎ、冷却した０
．５Ｎ−ＨＣｌ（５００ｍｌ×２）、水（５００ｍｌ×
１）、飽和炭酸水素ナトリウム水（５００ｍｌ×２）に
て有機層を洗浄し、ワットマン　Ｉｐｓ濾紙を通し、減
圧下濃縮した。　得られた残渣をシリカゲルフラッシュ
カラム（シリカゲル　５００ｇ、ヘキサン→ヘキサン：
酢酸エチル　２５：１にて溶出）にて精製し、黄色いシ
ロップ状物質として標題化合物を得た。　収量　２７．
８ｇ（収率３８％）

【００４６】実　施　例　　１ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−（イソプロピリデンジ
オキシ）−４−［１−（メトキシメチルオキシ）エチル
］−４−ヒドロキシ−５−シクロペンテンの合成：参考
例１で調製された［１−（メトキシメチルオキシ）エチ
ル］トリブチルチン　２１．７ｇ（６０ｍｍｏｌ）を無
水ＴＨＦ　２４０ｍｌ中加え、この溶液を−７８℃に冷
却撹拌した後、１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液３７．４ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を滴下した。　２
０分後、この反応液に、テトラヘドロン・レターズ、第
３１巻、第１５０９〜１５１２頁（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　Ｖｏｌ　３１，１５０９−１５１
２（１９９０））に従って調製した（２Ｓ，３Ｓ）−２
，３−（イソプロピリデンジオキシ）−５−シクロペン
テン−４−オン　７．３７ｇ（４８ｍｍｏｌ）を６０ｍ
ｌの無水ＴＨＦに溶かした溶液を、−７８℃で滴下した
。　２．５時間同温にて反応させた後、反応液にクロロ
ホルム　２ｌを加え、水４００ｍｌと分液した。　クロ
ロホルム層をワットマン　Ｉｐｓ濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ
　社製；商品名）にて濾過した後、濾液を減圧下濃縮し
た。　得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラム（シ
リカゲル　４００ｇ，　ヘキサン：アセトン＝２５：１
）にて精製し、１０．６ｇ（９０％）の透明なシロップ
状物質として標題化合物を得た。 ＭＡＳＳ：ＦＡＢ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｅ；　２４５（ＭＨ
＋）

【００４７】実　施　例　　２ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−（イソプロピリデンジ
オキシ）−４−［１−（メトキシメチルオキシ）エチル
］−４−アセトキシ−５−シクロペンテンの合成：上記
実施例１で得た（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−（イソ
プロピリデンジオキシ）−４−［１−（メトキシメチル
オキシ）エチル］−４−ヒドロキシ−５−シクロペンテ
ン　５．９３ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　
１００ｍｌ中に加え、室温で撹拌し、これに無水酢酸９
．１７ｍｌ（９７．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）２．９７ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）
及びトリエチルアミン１３．５５ｍｌ（９７．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。　室温にて１０日間撹拌した後、この反
応液をクロロホルム　４００ｍｌの中へ加え、水８０ｍ
ｌにて洗浄した。　有機層をワットマン　Ｉｐｓ濾紙に
て濾過し、減圧下濃縮した。　得られた残渣をフラッシ
ュシリカゲルカラム（シリカゲル　９０ｇ，　ヘキサン
：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、標題化合物の６位
の立体の違いによる２種類のジアステレオマーをそれぞ
れシロップ状物質として得た。　Ｒｆ値の高い方の立体
異性体（　Ｒｆ　０．３８；　メルク社製シリカゲルＴ
ＬＣプレート　Ａｒｔ．５７１５ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）３．７ｇ（５３％）Ｒｆ値の低い立体異性体
（Ｒｆ，０．３２；　ヘキサン：酢酸エチル３：１）２
．０ｇ（２９％）両方の立体異性体ともそのマススペク
トルは下の通りであった。 ＭＡＳＳ：ＣＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｅ；　２８７（ＭＨ＋
）

【００４８】実　施　例　　３ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトキシ−２，３−（イ
ソプロピリデンジオキシ）−４−［１−（メトキシメチ
ルオキシ）エチル］−４−シクロペンテンの合成：実施
例２で得られた化合物である（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２
，３−（イソプロピリデンジオキシ）−４−［１−（メ
トキシメチルオキシ）エチル］−４−アセトキシ−５−
シクロペンテン（Ｒｆ値の低い方（Ｒｆ＝０．３２）の
化合物）１．５５ｇ（５４．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ
５０ｍｌ中に加え、さらにＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２
　７１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）及び１，４−ベンゾキ
ノン　２３５ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を加えてアルゴ
ンガス雰囲気下で一夜還流した。　　反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラム（シ
リカゲル　１００ｇ，　ヘキサン：酢酸エチル＝５：１
）にて精製し、４８４ｍｇ（３１％）のシロップ状物質
として標題化合物を得た。　また６９２ｍｇ（４５％）
の出発原料を回収した。 ＭＡＳＳ：ＦＡＢ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｅ；　２８７（ＭＨ
＋）

【００４９】実　施　例　　４ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−（イソプロピリデンジ
オキシ）−４−［１−（メトキシメチルオキシ）エチル
］−１−ヒドロキシ−４−シクロペンテンの合成：上記
実施例３で得られた（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−アセト
キシ−２，３−（イソプロピリデンジオキシ）−４−［
１−（メトキシメチルオキシ）エチル］−４−シクロペ
ンテン　４４０ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの
無水メタノールに溶解し、無水炭酸カリウム　４２５ｍ
ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５．５時間撹
拌した。　反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム１００
ｍｌ溶液とし、食塩水で洗浄後、クロロホルム層をワッ
トマン　Ｉｐｓ濾紙で濾過紙、減圧下濃縮した。　得ら
れた残渣をフラッシュシリカゲルカラム（シリカゲル　
２０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、
３４６ｍｇ（９２％）のシロップ状物質として標題化合
物を得た。 ＭＡＳＳ：ＦＡＢ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｅ；　２４５（ＭＨ
＋）

【００５０】実　施　例　　５ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−［（ｐ−トルエンスルホニ
ル）オキシ］−２，３−（イソプロピリデンジオキシ）
−４−［１−（メトキシメチルオキシ）エチル］−４−
シクロペンテンの合成：上記実施例４で得た（１Ｓ，２
Ｓ，３Ｒ）−２，３−（イソプロピリデンジオキシ）−
４−［１−（メトキシメチルオキシ）エチル］−１−ヒ
ドロキシ−４−シクロペンテン　３１３ｍｇ（１．２９
ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン８ｍｌ中に撹拌させ、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド　４８９ｍｇ（２．５
７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン　７１５μｌ（５．
１４ｍｍｏｌ）を加え、遮光して２日間室温にて撹拌し
た。　反応液に水２０ｍｌを加え、次いでクロロホルム
５０ｍｌを加えて分液し、有機層をワットマン　Ｉｐｓ
濾紙にて濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルフラッシュカラム（シリカゲル　４０ｇ，　ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、シロップ状物
質として３８２ｍｇの標題化合物を得た。

【００５１】 ＭＡＳＳ：ＦＡＢ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｅ；　３９９（ＭＨ
＋）Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；７．８６（ｄ），
７．３３（ｄ），５．６１（ｓ），５．２０（ｍ），４
．８５（ｄ），４．７２（ｔ），４．５９（ｑ），４．
４６（ｑ），３．３４（ｓ），２．４５（ｓ），１．４
０−１．２５（ｍ）

【００５２】実　施　例　　６ ２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−６’−Ｃ−メチル
−６’−Ｏ−（メトキシメチル）−３−デアザネプラノ
シンＡの合成：３−デアザアデニン　２０２ｍｇ（１．
５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ　２ｍｌ中に加えて撹拌した
。　次いで室温にて５０％　ＮａＨ（油中）７２．４ｍ
ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、更に１５−クラウン−５
　１５０μｌ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌
した。　この反応液に、実施例６で得たトシレート　３
００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ　５．５ｍ
ｌに溶かした溶液を加え、アルゴンガスで置換した後、
８０℃にて撹拌した。　２時間後室温にもどし、減圧下
反応液を濃縮した。　得られた残渣に酢酸エチル１００
ｍｌを加え、不溶物を濾別した。　濾液を食塩水で洗浄
し、酢酸エチル層をワットマン　Ｉｐｓ濾紙にて濾過後
、減圧下濃縮した。　得られた残渣をフラッシュシリカ
ゲルカラム（Ａｒｔ．９３８５−４０ｇ，　ＣＨＣｌ３
：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ＝４０：１：０．１）にて精
製し、１５０ｍｇの標題化合物を結晶として得た。　収
率５５％ＭＡＳＳ：ＦＡＢ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｅ；　３６
１（ＭＨ＋）

【００５３】実　施　例　　７ ６’−Ｃ−メチル−３−デアザネプラノシンＡの合成：
上記実施例６で得た２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン
−６’−Ｃ−メチル−６’−Ｏ−（メトキシメチル）−
３−デアザネプラノシンＡの保護体　１５０ｍｇ（０．
４２ｍｍｏｌ）を５Ｍ−ＨＣｌ−メタノール溶液　５ｍ
ｌ中に加えて撹拌し、１時間後、反応液を濃縮した。　
数ｍｌのメタノールを加え、再び減圧下濃縮し、この操
作を３回繰り返した。　得られた残渣にメタノールを加
え、濃アンモニアにてｐＨ１０とした後、減圧下濃縮し
た。　エタノールを加え、３回減圧下濃縮した後、エタ
ノールに溶かし、５００ｍｇのシリカゲルに吸着させて
フラッシュシリカゲルカラム（Ａｒｔ．９３８５−１０
ｇ，　ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ＝６５：２
５：２にて溶出）にて精製し、１００ｍｇの標題化合物
を結晶として得た。 　収率８７％エタノールにより再結晶し、プリズム晶を
得た。

【００５４】 ＭＡＳＳ：ＦＡＢ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｅ；　２７７（ＭＨ
＋）ＮＭＲ；（ＣＤ３ＯＤ）δ；８．１７（ｓ），７．
６５（ｄ），７．０９（ｄ），５．９６（ｓ），５．４
２（ｍ），　４．６２（ｄ），４．５６（ｑ），４．１
６（ｔ），１．４４（ｄ） 以　　　　上

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｙは低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２および
   Ｒ３は水素原子または水酸基保護基を示し、Ｒ４は水素
   原子またはアミノ保護基を示す）で表わされる６’−Ｃ
   −アルキル−３−デアザネプラノシンＡ誘導体またはそ
   の塩。
2. 【請求項２】　　一般式（ＶＩＩ） 【化２】 （式中、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１’、Ｒ２’および
   Ｒ３’は水酸基保護基を示し、Ｘは電子吸引性脱離基を
   示す）で表されるシクロペンテン誘導体と、式（ＶＩＩ
   Ｉ）【化３】 （式中、Ｒ４は水素原子またはアミノ保護基を示す）で
   表される３−デアザアデニン誘導体とを不活性媒体中で
   反応させ、必要により反応生成物から保護基を脱離せし
   めることを特徴とする式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ｙは前記した意味を有し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
   ３は水素原子または水酸基保護基を示し、Ｒ４は水素原
   子またはアミノ保護基を示す）で表される６’−Ｃ−ア
   ルキル−３−デアザネプラノシンＡ誘導体またはその塩
   の製造法。
3. 【請求項３】　　式（ＶＩＩ）で表されるシクロペンテ
   ン誘導体が次の式（ＶＩ） 【化５】 （式中、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１’、Ｒ２’および
   Ｒ３’は水酸基保護基を示し、Ｗはアシル基を示す）で
   表される化合物を不活性媒体中で置換または変換するこ
   とにより得られたものである請求項第２項記載の６’−
   Ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンＡ誘導体または
   その塩の製造法。
4. 【請求項４】　　式（ＶＩ）で表される化合物が次の式
   （Ｖ） 【化６】 （式中、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１’、Ｒ２’および
   Ｒ３’は水酸基保護基を示し、Ｗはアシル基を示す）で
   表される化合物を不活性媒体中、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｈｇの少
   なくとも１種またはそれらの少なくとも１種を含有する
   化合物からなる群より選択された触媒の存在下アリル転
   位させることにより得られたものである請求項第３項記
   載の６’−Ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンＡ誘
   導体またはその塩の製造法。
5. 【請求項５】　　式（Ｖ）で表される化合物が次の式（
   ＩＶ） 【化７】 （式中、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ
   ３’は水酸基保護基を示す）で表される化合物を不活性
   媒体中でアシル化することにより得られたものである請
   求項第４項記載の６’−Ｃ−アルキル−３−デアザネプ
   ラノシンＡ誘導体またはその塩の製造法。
6. 【請求項６】　　式（ＩＶ）で表される化合物が次の式
   （ＩＩ） 【化８】 （式中、Ｒ１’およびＲ２’は水酸基保護基を示す）で
   表されるシクロペンテノン誘導体に次の式（ＩＩＩ）【
   化９】 （式中、Ｙは低級アルキル基、Ｒ３’は水酸基保護基を
   示し、Ｚはアルキルアニオンを安定化させるカウンター
   カチオンを示す）で表される化合物を、不活性媒体中反
   応させることにより得られたものである請求項第５項記
   載の６’−Ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンＡ誘
   導体またはその塩の製造法。
7. 【請求項７】　　一般式（Ｉ） 【化１０】 （式中、Ｙは低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２および
   Ｒ３は水素原子または水酸基保護基を示し、Ｒ４は水素
   原子またはアミノ保護基を示す）で表わされる６’−Ｃ
   −アルキル−３−デアザネプラノシンＡ誘導体またはそ
   の塩を有効成分として含有する抗ウイルス剤。
8. 【請求項８】　　一般式（ＶＩＩ） 【化１１】 （式中、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１’、Ｒ２’および
   Ｒ３’は水酸基保護基を示し、Ｘは電子吸引性脱離基を
   示す）で表されるシクロペンテン誘導体。
9. 【請求項９】　　式（ＶＩ） 【化１２】 （式中、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１’、Ｒ２’および
   Ｒ３’は水酸基保護基を示し、Ｗはアシル基を示す）で
   表される化合物を不活性媒体中で置換または変換するこ
   とを特徴とする次の式（ＶＩＩ） 【化１３】 で表されるシクロペンテン誘導体の製造法。
10. 【請求項１０】　　式（ＶＩ）で表される化合物が次の
    式（Ｖ） 【化１４】 （式中、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１’、Ｒ２’および
    Ｒ３’は水酸基保護基を示し、Ｗはアシル基を示す）で
    表される化合物を不活性媒体中、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｈｇの少
    なくとも１種またはそれらの少なくとも１種を含有する
    化合物からなる群より選択された触媒の存在下アリル転
    位させることにより得られたものである請求項第９項記
    載のシクロペンテン誘導体の製造法。
11. 【請求項１１】　　式（Ｖ）で表される化合物が次の式
    （ＩＶ） 【化１５】 （式中、Ｙは低級アルキル基を、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ
    ３’は水酸基保護基を示す）で表される化合物を不活性
    媒体中でアシル化することにより得られたものである請
    求項第１０項記載のシクロペンテン誘導体の製造法。
12. 【請求項１２】　　式（ＩＶ）で表される化合物が次の
    式（ＩＩ） 【化１６】 （式中、Ｒ１’およびＲ２’は水酸基保護基を示す）で
    表されるシクロペンテノン誘導体に次の式（ＩＩＩ）【
    化１７】 （式中、Ｙは低級アルキル基、Ｒ３’は水酸基保護基を
    示し、Ｚはアルキルアニオンを安定化させるカウンター
    カチオンを示す）で表される化合物を、不活性媒体中反
    応させることにより得られたものである請求項第１１項
    記載のシクロペンテン誘導体の製造法。