TWI816396B - 特異性針對gucy2c之抗體及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供特異性結合至GUCY2c之新穎抗體及其於治療癌症中之用途。本發明另提供包括此等抗體之新穎雙特異性抗體及其於治療癌症中之用途。

Description

特異性針對GUCY2C之抗體及其用途
本發明係關於特異性結合至GUCY2c (鳥苷醯基環化酶C)及/或CD3 (分化簇3)之抗體(例如全長抗體或其抗原結合片段)。本發明另關於特異性結合至CD3及腫瘤細胞抗原之雙特異性抗體(例如特異性結合至CD3及GUCY2c之雙特異性抗體)。本發明亦關於編碼此等抗體或雙特異性抗體之相關分子(例如核酸)、組合物、及相關方法(例如產生及純化此等抗體及雙特異性抗體之方法)及其於診斷及治療中之用途。
癌症為全球死亡之首要原因，導致每年超過7百萬人死亡。癌症死亡率幾乎與原發腫瘤擴散至遠位點普遍相關，其形成轉移及最終導致死亡。此對於胃腸癌(包括食道、胃、結腸及直腸之腺癌)特別真。結腸直腸癌(CRC)仍為第四大經診斷之癌症，及美國癌症死亡之第二首要原因(Siegel RL、Miller KD、Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin., 66:7-30, 2016)。全球結腸直腸癌導致每年多達120萬新病例及600,000人死亡(Brenner H、Kloor M、Pox CP. Colorectal cancer. Lancet, 383:1490-502, 2014)。
鳥苷醯基環化酶C (GUCY2c) (亦稱作STAR、ST受體、GUC2C、GUCY2C、GC-C及GCC)為跨膜細胞表面受體，其功能在於維持腸液、電解質體內平衡及細胞增殖(Carrithers等人，Proc Natl Acad Sci USA 100: 3018-3020, 2003；Mann等人，Biochem Biophys Res Commun 239: 463-466, 1997；Pitari等人，Proc Natl Acad Sci USA 100: 2695-2699, 2003；GenBank寄存編號NM.sub.-004963，及GenPept寄存編號NP-004954)。此功能通過結合鳥苷蛋白(Wiegand等人FEBS Lett. 311:150-154, 1992)及尿鳥苷素(uroguanylin) (Hamra等人Proc Natl Acad Sci USA 9(22):10464-10468, 1993)介導。GUCY2c亦為熱穩定腸毒素(ST)之受體，該腸毒素為由大腸桿菌( E. coli)以及其他感染性生物體產生之肽(Rao, M. C. Ciba Found. Symp. 112:74-93, 1985；Knoop F. C.及Owens, M. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 28:67-72, 1992)。ST與GUCY2c之結合活化導致腸疾病(例如腹瀉)之信號級聯。
已將GUCY2c表徵為涉及癌症之蛋白，該等癌症包括結腸直腸癌、胰癌、胃癌、肝癌及食道癌(Carrithers等人，Dis Colon Rectum 39:171-181, 1996；Buc等人，Eur J Cancer 41: 1618-1627, 2005；Carrithers等人，Gastroenterology 107: 1653-1661, 1994；Urbanski等人，Biochem Biophys Acta 1245: 29-36, 1995)。
作為細胞表面蛋白，GUCY2c可用作受體結合蛋白(諸如抗體或配位體)之治療靶。GUCY2c在小腸、大腸及直腸黏膜內裡之上皮細胞之細胞頂面上表現(Carrithers等人，Dis Colon Rectum 39: 171-181, 1996)。在腸上皮細胞之腫瘤轉化後維持GUCY2c表現，其中在所有原發及轉移性結腸直腸腫瘤中表現(Carrithers等人，1996; Buc等人；Carrithers等人，1994)。亦已於診斷為巴瑞特氏食道症(Barrett's esophagus)、食道癌及胃癌之食道細胞中檢測到GUCY2c表現。
仍需可特異性靶向且特異性結合至經轉移之結腸直腸癌細胞之分子及/或組合物。存在對治療疑似患有結腸直腸癌之個體，尤其疑似遭受結腸直腸癌細胞之轉移之個體之改良方法的需要。
已開發各種策略以產生能T細胞募集以介導腫瘤細胞殺死之雙特異性抗體。此等雙特異性抗體可在腫瘤細胞與人類免疫系統之效應細胞(NK細胞、T細胞、單核細胞、巨噬細胞或粒細胞)之間建造橋梁，從而允許特異性殺死腫瘤細胞。雖然已證明此等雙特異性抗體對治療應用(例如針對治療腫瘤之治療觀念)有利，但是仍需以高效且特異性方式靶向GUCY2c陽性腫瘤細胞之雙特異性抗體。此分子可作為治療劑用於GI惡性腫瘤之情況，用於治療癌症中及用於檢測細胞上之GUCY2c。
本發明提供抗體(包括雙特異性抗體)，其中該等抗體特異性結合至GUCY2c。本發明另提供能結合至GUCY2c及CD3之雙特異性抗體。
於一態樣中，本發明提供特異性結合至鳥苷醯基環化酶C (GUCY2c)之抗體，其中該抗體包含：(a)重鏈可變(VH)區，其包含SEQ ID NO: 11、19、26、33、41、48、52、57、60、62、64、65、67、69、71、或73中所示之VH序列之VH互補決定區1 (VH CDR1)、VH互補決定區2 (VH CDR2)及VH互補決定區3 (VH CDR3)；及/或(b)輕鏈可變(VL)區，其包含SEQ ID NO: 92、100、104、106、112、119、125、129、134、136、137、138、140、143、145、147、150、152、156、158、160、162、166、170、171、172、173、174、或175中所示之VL序列之VL互補決定區1 (VL CDR1)、VL互補決定區2 (VL CDR2)及VL互補決定區3 (VL CDR3)。
於一實施例中，本發明提供特異性結合至GUCY2c之抗體，其中該抗體包含：(a) VH區，其包含(i)包含SEQ ID NO: 12、20、27、34、42、74、257、258、259、260、或261之序列之VH CDR1；(ii)包含SEQ ID NO: 13、21、28、35、43、53、66、68、70、72、75、262、263、264、265、266、或267之序列之VH CDR2；及(iii)包含SEQ ID NO: 14、22、29、36、或44之序列之VH CDR3；及/或(b) VL區，其包含(i)包含SEQ ID NO: 93、101、105、107、113、120、148、153、163、或167之序列之VL CDR1；(ii)包含SEQ ID NO: 78、94、102、108、114、141、144、146、149、151、157、159、161、164、或168之序列之VL CDR2；及(iii)包含SEQ ID NO: 95、109、115、121、142、154、165、或169之序列之VL CDR3。
於一實施例中，本發明提供一種抗體，其中：(a)該VH區包含(i)包含SEQ ID NO: 74之序列之VH CDR1；(ii)包含SEQ ID NO: 75之序列之VH CDR2；及iii)包含SEQ ID NO: 29之序列之VH CDR3；及/或(b)該VL區包含(i)包含SEQ ID NO: 148之序列之VL CDR1；(ii)包含SEQ ID NO: 149之序列之VL CDR2；及(iii)包含SEQ ID NO: 142之序列之VL CDR3。
於另一實施例中，本發明提供一種抗體，其中：(a)該VH區包含SEQ ID NO: 11、19、26、33、41、48、52、57、60、62、64、65、67、69、71、或73；及/或(b)該VL區包含SEQ ID NO: 92、100、104、106、112、119、125、129、134、136、137、138、140、143、145、147、150、152、156、158、160、162、166、170、171、172、173、174、或175。
於又一實施例中，本發明提供一種抗體，其中該VH區包含SEQ ID NO: 73之序列；且其中該VL區包含SEQ ID NO: 147之序列。
於一實施例中，本發明提供一種抗體，其中該VH區包含SEQ ID NO: 73之序列或具有不在VH區內之殘基中之一或若干個保守胺基酸置換之其變異體；及/或其中該VL區包含SEQ ID NO: 147之序列或具有不在VL區內之胺基酸中之一或若干個保守胺基酸置換之其變異體。
於一實施例中，本發明提供一種結合至GUCY2c之抗體，其包含：包含具有序列RASESV-X L1.30-X L1.30a-YG-X L1.30d-SLLQ之胺基酸之GUCY2c VL CDR1；包含具有SEQ ID NO: 149中所述之序列之胺基酸之GUCY2c VL CDR2；包含具有SEQ ID NO: 142中所述之序列之胺基酸之GUCY2c VL CDR3；包含具有序列GFTFS-X H1.31-X H1.32-WMH之胺基酸之GUCY2c VH CDR1；包含具有序列EIK-X H2.52A-X H2.53-X H2.54-X H2.55-X H2.56-X H2.57-NVHEKFKD之胺基酸之GUCY2c VH CDR2；及包含具有序列T-X H3.96-X H3.97-X H3.98-X H3.99-X H3.100-G-X H3.100B-WF-X H3.100E-X H3.101-V之胺基酸之GUCY2c VH CDR3，其中X L1.30、X L1.30a、X L1.30d、X H1.31、X H1.32、X H2.52A、X H2.53、X H2.54、X H2.55、X H2.56、X H2.57、X H3.96、X H3.97、X H3.98、X H3.99、X H3.100、X H3.100B、X H3.100E、及X H3.101各獨立地為根據表42A及42B之第4列及第5列之胺基酸殘基。
於一態樣中，X L1.30為D、N或S；X L1.30a為Y、W或I；X L1.30d為T、S或H；X H1.31為S、R、W、Y、A、H、P、Y、T、N、K、D、G或V；X H1.32為Y、R、L、T、K、P、I、N、M、V或S；X H2.52A為P、T或V；X H2.53為S、A、L或R；X H2.54為N、T、R、H、K、M、S、A、Y、T或I；X H2.55為E、R、K、N、Y、G、L、A、M、S、H、D或Q；X H2.56為L、W、Y、F、V、I、N或H；X H2.57為T、M、S、L、N、Q或V；X H3.96為I、F或K；X H3.97為T、V、L、I、M、F、Y或A；X H3.98為T、N、R、G、L或I；X H3.99為T、K、L、W、A、S、M、P、N或R；X H3.100為E、G、A、H、S、D、T、R、Q、K、Y、L或M；X H3.100B為Y或H；X H3.100E為F或L；及X H3.101為D、Y、E或S。
於一實施例中，本發明提供一種抗體，其中該抗體係選自由以下組成之群：Fab片段、Fab’片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、單鏈Fv片段(scFv)、二硫鍵穩定型Fv (dsFv)片段、單域抗體(dAb)片段、單株抗體、嵌合抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體、多特異性抗體、雙特異性異二聚雙抗體、雙特異性異二聚IgG、多株抗體、經標記抗體、人源化抗體、人類抗體、及其片段。
於另一實施例中，本發明之抗體另包含人類或人源化VH框架及人類或人源化VL框架。於一些實施例中，該VH框架包含SEQ ID NO: 5、6、7、8、15、16、17、18、23、24、25、30、31、32、37、38、39、40、45、46、47、49、50、51、54、55、56、58、59、61、或63之序列；及/或該VL框架包含SEQ ID NO: 80、81、82、83、86、87、88、89、96、97、98、99、103、110、111、116、117、118、122、123、124、126、127、128、130、131、132、133、135、139、或155之序列。
於另一實施例中，本發明提供一種結合至GUCY2c細胞外域上之抗原決定基之經分離人類單株抗體，其中該抗原決定基包含選自SEQ ID NO: 406之胺基酸殘基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84或I86之至少一個胺基酸殘基。
於一態樣中，該抗原決定基包含選自SEQ ID NO: 406之胺基酸殘基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84或I86之至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個胺基酸殘基。於另一態樣中，該抗原決定基包含SEQ ID NO: 406之胺基酸殘基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84或I86。於另一態樣中，該抗原決定基包含具有如SEQ ID NO: 406中所述之序列之胺基酸。於另一態樣中，該抗原決定基為功能性抗原決定基。
於另一態樣中，該經分離人類抗體與該GUCY2c抗原決定基胺基酸接觸係於3.8埃內，如由結晶學所測定。如本文中所用，「於3.8埃內」意指接觸係小於或等於3.8埃。
於一態樣中，本發明之抗體為雙特異性抗體。於另一態樣中，本發明提供特異性結合至GUCY2c及CD3之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體包含第一多肽鏈及第二多肽鏈。
於一實施例中，(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c抗體之VL (GUCY2c VL)及CD3抗體之VH (CD3 VH)之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3抗體之VL (CD3 VL)及GUCY2c抗體之VH (GUCY2c VH)之域2，及(ii)第二異二聚體促進域；其中該GUCY2c VL及該GUCY2c VH形成特異性結合至GUCY2c之域；及該CD3 VL及該CD3 VH形成特異性結合至CD3之域。
於另一實施例中，(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3 VL及GUCY2c VH之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c VL及CD3 VH之域2，及(ii)第二異二聚體促進域；其中該GUCY2c VL及該GUCY2c VH形成特異性結合至GUCY2c之域；及該CD3 VL及該CD3 VH形成特異性結合至CD3之域。
於另一實施例中，(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c VH及CD3 VL之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3 VH及GUCY2c VL之域2，及(ii)第二異二聚體促進域；其中該GUCY2c VH及該GUCY2c VL形成特異性結合至GUCY2c之域；及該CD3 VH及該CD3 VL形成特異性結合至CD3之域。
於另一實施例中，(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3 VH及GUCY2c VL之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c VH及CD3 VL之域2，及(ii)第二異二聚體促進域，其中該GUCY2c VL及該GUCY2c VH形成特異性結合至GUCY2c之域；及該CD3 VL及該CD3 VH形成特異性結合至CD3之域。
於上述各者之一些實施例中，該第一異二聚體促進域及該第二異二聚體促進域各包含CH2域及CH3域，其中該CH2域及/或該CH3域各者之胺基酸序列經修飾以驅動異二聚化及/或穩定雙特異性抗體。
於一些此等實施例中，該CH2域及/或該CH3域之胺基酸序列包含至少一個胺基酸修飾，其中：(a)該第一異二聚體促進域之CH3域形成隆突；及(b)該第二異二聚體促進域之CH3域形成穴。
於另一此實施例中，該第一異二聚體促進域之該CH3域包含突變Y349C及/或T366W；及該第二異二聚體促進域之該CH3域包含突變S354C、T366S、L368A及/或Y407V (根據EU索引編號)。
於上述各者之特定實施例中，該第一異二聚體促進域包含SEQ ID NO: 188之序列；其中該第二異二聚體促進域包含SEQ ID NO: 189之序列。
於額外實施例中，該GUCY2c VL及該CD3 VH藉由甘胺酸-絲胺酸連接子連接；及該CD3 VL及該GUCY2c VH藉由甘胺酸-絲胺酸連接子連接。於一些此等實施例中，該甘胺酸-絲胺酸連接子為包含SEQ ID NO: 190之序列之連接子1。於其他實施例中，該甘胺酸-絲胺酸連接子為包含SEQ ID NO: 191之序列之連接子2。
於上述各者之另外實施例中，域1經由半胱胺酸連接子共價鍵結至該第一異二聚體促進域；及域2經由半胱胺酸連接子共價鍵結至該第二異二聚體促進域；其中該半胱胺酸連接子包含至少五個胺基酸。於一些此等實施例中，該半胱胺酸連接子為包含SEQ ID NO: 192之序列之連接子3。
於一些實施例中，該第一多肽鏈藉由至少一個二硫鍵共價鍵結至該第二多肽鏈。於一些此等實施例中，至少一個二硫鍵在該第一多肽鏈之連接子3與該第二多肽鏈之連接子3之間形成。於另一此實施例中，至少一個二硫鍵在該第一異二聚體促進域與該第二異二聚體促進域之間形成。於特定實施例中，各二硫鍵藉由連接兩個半胱胺酸殘基形成。
於上述任一者之另外實施例中，本發明之雙特異性抗體包含(a)包含SEQ ID NO: 12、20、27、34、42、74、257、258、259、260、或261之序列之GUCY2c VH CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 13、21、28、35、43、53、66、68、70、72、75、262、263、264、265、266、或267之序列之GUCY2c VH CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 14、22、29、36或44之序列GUCY2c VH CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 93、101、105、107、113、120、148、153、163、或167之序列之GUCY2c VL CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 78、94、102、108、114、141、144、146、149、151、157、159、161、164、或168之序列之GUCY2c VL CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 95、109、115、121、142、154、165、或169之序列之GUCY2c VL CDR3。
於特定實施例中，本發明之雙特異性抗體包含(a)包含SEQ ID NO: 74或259之序列之GUCY2c VH CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 75或267之序列之GUCY2c VH CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 29之序列之GUCY2c VH CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 148之序列之GUCY2c VL CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 149之序列之GUCY2c VL CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 142之序列之GUCY2c VL CDR3。
於特定實施例中，該雙特異性抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 73之序列之GUCY2c VH區；及(b)包含SEQ ID NO: 147中所示之序列之GUCY2c VL區。
於額外實施例中，本發明提供雙特異性抗體，其包含(a)包含SEQ ID NO: 2、268、或277之序列之CD3 VH CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 3、10、269、或270之序列之CD3 VH CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 4之序列之CD3 VH CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 77、85、91、278、279、或280之序列之CD3 VL CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 78或281之CD3 VL CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 79之序列之CD3 VL CDR3。
於特定實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其包含(a)包含SEQ ID NO: 2或268之序列之CD3 VH CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 10或270之序列之CD3 VH CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 4之序列之CD3 VH CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 91之序列之CD3 VL CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 78之序列之CD3 VL CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 79之序列之CD3 VL CDR3。
於一實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)包含SEQ ID NO: 1、9、或273之序列之CD3 VH區；及(b)包含SEQ ID NO: 76、84、90、274、275、或276之序列之CD3 VL區。於特定實施例中，本發明之雙特異性抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 9之序列之CD3 VH區；及(b)包含SEQ ID NO: 90之序列之CD3 VL區。
於一實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其包含：包含具有序列RASESV-X L1.30-X L1.30a-YG-X L1.30d-SLLQ之胺基酸之GUCY2c VL CDR1；包含具有SEQ ID NO: 149中所述之序列之胺基酸之GUCY2c VL CDR2；包含具有SEQ ID NO: 142中所述之序列之胺基酸之GUCY2c VL CDR3；包含具有序列GFTFS-X H1.31-X H1.32-WMH之胺基酸之GUCY2c VH CDR1；包含具有序列EIK- X H2.52A-X H2.53-X H2.54-X H2.55-X H2.56-X H2.57-NVHEKFKD之胺基酸之GUCY2c VH CDR2；及包含具有序列T-X H3.96-X H3.97-X H3.98-X H3.99-X H3.100-G-X H3.100B-WF-X H3.100E-X H3.101-V之胺基酸之GUCY2c VH CDR3，其中X L1.30、X L1.30a、X L1.30d、X H1.31、X H1.32、X H2.52A、X H2.53、X H2.54、X H2.55、X H2.56、X H2.57、X H3.96、X H3.97、X H3.98、X H3.99、X H3.100、X H3.100B、X H3.100E、及X H3.101各獨立地為根據表42A及42B之第4列及第5列之胺基酸殘基。
於一態樣中，X L1.30為D、N或S；X L1.30a為Y、W或I；X L1.30d為T、S或H；X H1.31為S、R、W、Y、A、H、P、Y、T、N、K、D、G或V；X H1.32為Y、R、L、T、K、P、I、N、M、V或S；X H2.52A為P、T或V；X H2.53為S、A、L或R；X H2.54為N、T、R、H、K、M、S、A、Y、T或I；X H2.55為E、R、K、N、Y、G、L、A、M、S、H、D或Q；X H2.56為L、W、Y、F、V、I、N或H；X H2.57為T、M、S、L、N、Q或V；X H3.96為I、F或K；X H3.97為T、V、L、I、M、F、Y或A；X H3.98為T、N、R、G、L或I；X H3.99為T、K、L、W、A、S、M、P、N或R；X H3.100為E、G、A、H、S、D、T、R、Q、K、Y、L或M；X H3.100B為Y或H；X H3.100E為F或L；及X H3.101為D、Y、E或S。
於另一實施例中，本發明提供一種結合至GUCY2c細胞外域上之抗原決定基之雙特異性抗體，其中該抗原決定基包含選自SEQ ID NO: 406之胺基酸殘基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84或I86之至少一個胺基酸殘基。
於一態樣中，該抗原決定基包含選自SEQ ID NO: 406之胺基酸殘基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84或I86之至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個胺基酸殘基。於另一態樣中，該抗原決定基包含SEQ ID NO: 406之胺基酸殘基R73、S74、S75、T76、E78、G79、L80、L82、L83、R84或I86。於另一態樣中，該抗原決定基包含具有如SEQ ID NO: 406中所述之序列之胺基酸。於另一態樣中，該抗原決定基為功能性抗原決定基。
於另一態樣中，該經分離人類抗體與該GUCY2c抗原決定基胺基酸接觸係於3.8埃內，如由結晶學所測定。
於一態樣中，本發明提供一種雙特異性抗體，其特異性結合至GUCY2c及與如本文中所揭示之雙特異性抗體競爭結合。
於一態樣中，本發明提供一種特異性結合至GUCY2c及CD3之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體包含第一多肽鏈及第二多肽鏈，且其中：(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向以下列順序包含下列區：GUCY2c抗體之VL (GUCY2c VL) (SEQ ID NO: 147) –連接子1 (SEQ ID NO: 190) –CD3抗體之VH (CD3 VH) (SEQ ID NO: 9) –連接子3 (SEQ ID NO: 192) –第一異二聚體促進域(SEQ ID NO: 188)；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向以下列順序包含下列區：CD3抗體之VL (CD3 VL) (SEQ ID NO: 90) –連接子2 (SEQ ID NO: 191) – GUCY2c抗體之VH (GUCY2c VH) (SEQ ID NO: 73)-連接子3 (SEQ ID NO: 192) –第二異二聚體促進域(SEQ ID NO: 189)；其中該GUCY2c VL及該GUCY2c VH形成特異性結合至GUCY2c之域；及該CD3 VL及該CD3 VH形成特異性結合至CD3之域；其中該第一多肽鏈之連接子3及該第二多肽鏈之連接子3藉由兩個二硫鍵彼此共價鍵結；其中該第一異二聚體促進域及該第二異二聚體促進域各包含CH2域及CH3域；其中該第一異二聚體促進域之該CH3域形成隆突，及該第二異二聚體促進域之該CH3域形成穴；其中在該第一異二聚體促進域之該CH3域與該第二異二聚體促進域之該CH3域之間形成至少一個二硫鍵。
於一些實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其另包含人類或人源化VH框架及人類或人源化VL框架。於一些此等實施例中，該雙特異性抗體為人源化抗體。於特定實施例中，該VH框架包含SEQ ID NO: 5、6、7、8、15、16、17、18、23、24、25、30、31、32、37、38、39、40、45、46、47、49、50、51、54、55、56、58、59、61、或63之序列；及/或該VL框架包含SEQ ID NO:  80、81、82、83、86、87、88、89、96、97、98、99、103、110、111、116、117、118、122、123、124、126、127、128、130、131、132、133、135、139、或155之序列。
於一態樣中，本發明之雙特異性抗體特異性結合至GUCY2c及CD3，其中該雙特異性抗體包含第一多肽鏈及第二多肽鏈；其中該第一多肽鏈藉由具有ATCC寄存編號PTA-124944之表現載體產生；及該第二多肽鏈藉由具有ATCC寄存編號PTA-124943之表現載體產生。
於特定實施例中，本發明之抗體或雙特異性抗體(a)結合至人類GUCY2c之細胞外域；(b)證實30分鐘至100天之延長之血清及腫瘤半衰期；及/或(c)證實在增加之GUCY2c表現水平或增加之受體密度水平之存在下，介於0.0001 nM與100 nM之間之較低EC 50值。
本發明另提供一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之本文中所揭示之抗體或雙特異性抗體，及醫藥上可接受之載劑。
於另一態樣中，本發明提供一種治療有需要患者之GUCY2c相關病症之方法，其包括對該患者投與本發明之GUCY2c抗體。本發明亦提供一種治療有需要患者之GUCY2c相關病症之方法，其包括對該患者投與本發明之雙特異性抗體。本發明另提供一種治療有需要患者之GUCY2c相關病症之方法，其包括對該患者投與包含本文中所揭示之GUCY2c抗體或雙特異性抗體之醫藥組合物。於一些此等實施例中，該GUCY2c相關病症為癌症。於特定實施例中，該癌症為選自由食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝、膽囊、闌尾、膽管及胰臟組成之群之消化系統之癌症。
本發明另提供一種治療有需要患者之GUCY2c相關病症之方法，其包括對該患者投與如本文中所揭示之雙特異性抗體，或如本文中所揭示之包含雙特異性抗體之醫藥組合物，其中溶細胞性T細胞反應被活化。
於一態樣中，本發明提供如本文中所揭示之抗體、雙特異性抗體或醫藥組合物，其用於療法中。本發明另提供如本文中所揭示之抗體或雙特異性抗體，其用於製造用於療法中之藥劑。於一些實施例中，該療法為治療GUCY2c相關病症。於特定實施例中，該GUCY2c相關病症為癌症。於一些實施例中，該癌症為選自由食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝、膽囊、闌尾、膽管及胰臟組成之群之消化系統之癌症。於特定實施例中，該療法活化溶細胞性T細胞反應。
於一態樣中，本發明提供一種多核苷酸，其編碼如本文中所揭示之抗體或雙特異性抗體。於另一實施例中，本發明提供一種載體，其包含如本文中所揭示之多核苷酸。於又一實施例中，本發明提供一種宿主細胞，其包含如本文中所揭示之載體。於一些此等實施例中，該宿主細胞重組產生如本文中所揭示之抗體或雙特異性抗體。於特定實施例中，該宿主細胞係選自由細菌細胞系、哺乳動物細胞系、昆蟲細胞系及酵母細胞系組成之群。於特定實施例中，該哺乳動物細胞系為CHO細胞系。於一實施例中，使用活體外無細胞蛋白質合成系統產生該抗體或該雙特異性抗體。
於一態樣中，本發明提供一種產生如本文中所揭示之GUCY2c抗體或雙特異性抗體之方法，其包括在導致產生如本文中所揭示之GUCY2c抗體或雙特異性抗體之條件下培養宿主細胞，及自該培養上清液純化該抗體或該雙特異性抗體。
於另一態樣中，本發明提供一種如本文中所揭示之GUCY2c抗體、雙特異性抗體、醫藥組合物、多核苷酸、載體或宿主細胞於製造用於治療GUCY2c相關病症之藥劑中的用途。
於另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含本發明之雙特異性抗體及第二治療劑。
於另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含本發明之雙特異性抗體及止瀉劑。
於一態樣中，該止瀉劑包括(但不限於)鹼式沒食子酸鉍、嗜酸乳桿菌( lactobacillus acidophilus)、肉用酵母菌( saccharomyces boulardii)、洛哌丁胺(loperamide)/西甲矽油(simethicone)、阿托品(atropine)/地芬諾酯(diphenoxylate)、阿托品/地芬諾新(difenoxin)、布拉迪氏酵母菌( saccharomyces boulardii lyo)、嗜酸乳桿菌、洛哌丁胺、鹼式水楊酸鉍、嗜酸乳桿菌/保加利亞乳桿菌( lactobacillus bulgaricus)、鼠李糖乳桿菌( lactobacillus rhamnosus)、綠坡縷石、克羅非樂(crofelemer)、氟喹諾酮、抗生素或奧曲肽(octreotide)。
於另一態樣中，本發明提供包含如本文中所揭示之GUCY2c雙特異性抗體及止瀉劑之組合物於製造用於治療GUCY2c相關病症之藥劑中的用途。
其他實施例將自詳細描述之評論變得顯然。在根據馬庫什群組或其他替代分組描述本發明之態樣或實施例之情況下，本發明不僅包含作為整體列出之整個群組，而且包含個別群組之各成員及主群組之所有可能子組，及亦包含缺少群組成員中之一或多者之主群組。本發明亦設想明確排除所主張發明之群組成員中之任一者中之一或多者。
序列表 本申請案經由EFS-Web電子申請且包含經電子提交之呈.txt格式之序列表。該.txt檔案含有2019年5月14日創建之標題為「PC72377-PRV2_Sequence_Listing_ST25_05142019.txt」且具有738 KB之大小之序列表。含於此.txt檔案中之序列表為本說明書之部分且其全文以引用的方式併入本文中。
本文中所揭示之本發明提供特異性結合至GUCY2c (例如人類GUCY2c、小鼠GUCY2c、大鼠GUCY2c、食蟹猴GUCY2c)之抗體。另外，本文中所揭示之本發明提供特異性結合至CD3 (例如人類CD3)及腫瘤抗原(例如GUCY2c)之雙特異性抗體。本發明亦提供編碼此等抗體之多核苷酸、包含此等抗體之組合物及製備及使用此等抗體之方法。本發明另提供使用如本文中所述抗體(例如GUCY2、CD3或雙特異性抗體)治療受試者中之與GUCY2c表現相關病狀(諸如癌症)之方法。
一般技術除非另有指明，否則本發明之實務將採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學之習知技術，該等技術係於此項技術之技能內。此等技術於諸如以下之文獻中充分解釋：Molecular Cloning: A Laboratory Manual，第二版(Sambrook等人，1989) Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait編輯，1984)；Methods in Molecular Biology, Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis編輯，1998) Academic Press；Animal Cell Culture (R.I. Freshney編輯，1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather及P.E. Roberts, 1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle、J.B. Griffiths及D.G. Newell編輯，1993-1998) J. Wiley and Sons；Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)；Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir及C.C. Blackwell編輯)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller及M.P. Calos編輯，1987)；Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel等人編輯，1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis等人編輯，1994)；Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan等人編輯，1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology (C.A. Janeway及P. Travers，1997)；Antibodies (P. Finch, 1997)；Antibodies:  a practical approach (D. Catty.編輯，IRL Press, 1988-1989)；Monoclonal antibodies:  a practical approach (P. Shepherd及C. Dean編輯，Oxford University Press, 2000)；Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999))；The Antibodies (M. Zanetti及J.D. Capra編輯，Harwood Academic Publishers, 1995)。於一些情況下，具有通常理解之含義之術語出於清楚及/或出於現成參考在本文中定義，且本文中此等定義之納入不一定解釋為代表此項技術中通常所瞭解之實質不同。
現將經由參考文獻使用下列定義及實例詳細描述本發明。本文中所提及之所有專利及申請案(包含此等專利及申請案內所揭示之所有序列)以引用的方式明確併入。
定義一般而言，除非另有指明，否則所有技術術語、註釋及其他科學術語或本文中使用之術語意欲具有熟習本發明所屬之技術者通常理解之含義。例如如本文中短語(諸如「A及/或B」)中所用之術語「及/或」意欲包括A及B二者、A或B、A (單獨)、及B (單獨)。同樣，如短語(諸如「A、B及/或C」)中所用之術語「及/或」意欲包含下列實施例各者：A、B、及C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
如本文中所用，除非上下文中另有明確指明，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含其對應複數個指示物。
如本文中所用，數值範圍包含限定該範圍之數值。
當在數值列表或範圍之前時，術語「約」、「大約」及類似者係指獨立列表或範圍中之各個別值，如同該術語緊接在該表或範圍中之各個別值之前般。該等術語意指相同參考與其精確接近或相似之值。例如於一些實施例中，約特定值可指示該值之99%、95%或90%之值。作為一實例，「約100」之表達包括99及101及之間之所有值(例如99.1、99.2、99.3、99.4、99.5等)。作為另一實例，在溫度為70℃之情況下，「約」70℃可等於69℃、66℃或63℃。應瞭解此等僅為實例。
如本文中所用，「於3.8埃內」意指接觸係小於或等於3.8埃，如由結晶學所測定。
如本文中所用，各自以5'至3'方向從左至右書寫核酸；以胺基至羧基方向自左至右書寫胺基酸序列。從業者特定言之係關於針對定義及技術術語之Sambrook等人，1989，及Ausubel FM等人，1993。應瞭解，本發明不限於所述之特定方法學、方案及試劑，因為此等可變化。
本文中術語「多肽」、「寡肽」、「肽」及「蛋白質」可交換使用以係指任何長度，較佳地相對短(例如10至100個胺基酸)之胺基酸鏈。該鏈可係直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸及/或可藉由非胺基酸打斷。該等術語亦包含已經自然修飾或藉由介入修飾之胺基酸鏈；例如二硫鍵形成、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作或修飾，諸如與標記組分結合。亦包含於該定義內為例如含有胺基酸(包括例如非天然胺基酸等)之一或多種類似物之多肽，以及此項技術中已知之其他修飾。應瞭解多肽可呈單鏈或締合鏈出現。較佳地，使用哺乳動物多肽(起初源自哺乳動物生物體之多肽)，更佳地直接分泌至培養基中之彼等。
「抗體」為能通過位於免疫球蛋白分子之可變區之至少一個抗原識別位點特異性結合至靶(諸如碳水化合物、多核苷酸、脂質、多肽等)之免疫球蛋白分子。如本文中所用，術語包括多株抗體、單株抗體、嵌合抗體、雙特異性抗體、雙重特異性抗體、雙功能性抗體、三特異性抗體、多特異性抗體、雙特異性異二聚雙抗體、雙特異性異二聚IgG、經標記抗體、人源化抗體、人類抗體及其片段(諸如Fab、Fab’、F(ab’) 2、Fv)、單鏈(ScFv)及域抗體(包括例如鯊魚及駱駝抗體)、包含抗體之融合蛋白、及包含抗原識別位點之免疫球蛋白分子之任何其他經修飾之組態。抗體包括任何類別之抗體，諸如IgG、IgA、或IgM (或其子類別)，且抗體不必為任何特定類別。取決於其重鏈恆定區之抗體胺基酸序列，可將免疫球蛋白分配至不同類別。存在五種主要免疫球蛋白類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，及可將此等中之若干進一步分成子類別(同種型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於免疫球蛋白不同類別之重鏈恆定區各自被稱作α、δ、ε、γ及μ。免疫球蛋白不同類別之子單元結構及三維組態係熟知。本發明亦包括「抗體類似物」(基於其他非抗體分子蛋白之支架)，例如融合蛋白及/或使用CDR提供特異性抗原結合之免疫結合物。本發明之抗體可源自任何物種，包括(但不限於)小鼠、人類、駱駝、美洲駝、魚、鯊魚、山羊、兔、雞及牛。
術語「抗體」另包括包含四個多肽鏈(藉由二硫鍵互連之兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈)之免疫球蛋白分子以及其多聚體(例如IgM)。各重鏈包含重鏈可變區(本文中縮寫為HC VR或VH)及重鏈恆定區。抗體之「可變區」係指抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區，單獨或於組合中。該重鏈恆定區包含三個域，CH1、CH2及CH3。該等CH1及CH2域藉由鉸鏈區連接。各輕鏈包含輕鏈可變區(本文中縮寫為LC VR或VL)及輕鏈恆定區。該輕鏈恆定區包含一個域(CL1)。可將該等VH及VL區進一步細分成散佈有更保守之區(稱作框架區(FR))之高度可變區(稱作互變決定區(CDR))。各VH及VL由自胺基端至羧基端以下列順序排列之三個CDR及四個FR組成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。於本發明之不同實施例中，CD3抗體(或其抗原結合部分)之FR可與人類生殖系序列相同，或可經天然或人工修飾。胺基酸共有序列可基於兩個或更多個CDR之並行分析定義。各鏈中之CDR藉由FR緊密保持在一起及來自其他鏈之CDR有助於抗體之抗原結合位點之形成。
如本文中所用，術語「抗原結合片段」或「抗體片段」或「抗原結合部分」係指保留特異性結合至抗原之能力之抗體之一或多個片段。包含於該術語抗體之「抗原結合片段」內之結合片段之實例包括(i)抗體重鏈可變域(VH)及/或抗體輕鏈可變域(VL)，或源自全長抗體或抗體片段之一對VH/VL，諸如VH域及/或VL域；(ii) Fab片段(由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段)；(iii) Fab’片段，其本質上為具有鉸鏈區之部分之Fab (例如Fundamental Immunology, Paul編輯，3.sup.rd ed.1993；(iv) F(ab') 2片段(包含藉由鉸鏈區處之二硫橋連接之兩個Fab片段之二價片段)；(v)由VH及CH1域組成之Fd片段；(vi)由抗體之單臂之VL及VH域組成之Fv片段；(vii)單鏈Fv片段(scFv) (單蛋白鏈，其中VL及VH區配對以形成單價分子(例如Bird等人.(1988) Science 242:423-426；及Huston等人.(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879- 5883)；(viii)經二硫鍵穩定之Fv片段(dsFv) (具有經工程改造之分子間二硫鍵以使VH-VL對穩定之Fv)；(ix)單可變域抗體(sdAb或dAb)片段(例如Ward等人，(1989) Nature 341:544-546)，其由重鏈之可變域組成且缺乏輕鏈；(x)互補決定區(CDR)；及其任何衍生物。
如本文中所用，抗體之「抗原結合片段」可包含至少一個可變域。該可變域可係任何大小或胺基酸組成及一般將包含鄰近一或多個框架序列或於具有一或多個框架序列之框架中之至少一個CDR。如本文中所用，「抗體之抗原結合片段」可包含可變區中之任一者之均二聚體或異二聚體(或其他多聚體)及彼此及/或與一或多個單體VH或VL區非共價締合(例如藉由二硫鍵)之以下所列之恆定域組態。例如可變區可係二聚且包含VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。可於本發明之抗體之抗原結合片段內發現之可變域及恆定域之組態包括：VH-CH1、VH-CH2、VH-CH3、VH-CH1-CH2、VH-CH1-CH2-CH3、VH-CH2-CH3、VH-VL-CL, VH-VL-CH1, VH-VL-CH2、VH-CL、VL-CH1、VL-CH2、VL-CH3、VL-CH1-CH2、VL-CH1-CH2-CH3、VL-CH2-CH3、及VL-CL。可變區及恆定域可直接彼此連接或可藉由全部或部分鉸鏈或連接子區連接。鉸鏈區可由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸組成，其導致單多肽分子中之鄰近可變區及/或恆定域之間之可撓性或半可撓性鍵聯。
如本文中所用，「結合域」包含負責選擇性結合至受關注分子(例如抗原、配位體、受體、受質或抑制劑)之多肽(例如抗體)之任何區域。示例性結合域包括抗體可變區、受體結合域、配位體結合域及酵素域。
如本文中所用，術語「人類受體框架」為包含源自如下所定義之人類免疫球蛋白框架或人類共有框架之輕鏈可變(VL)框架或重鏈可變(VH)框架之胺基酸序列的框架。「源自」人類免疫球蛋白框架或人類共有框架之人類受體框架可包含其相同胺基酸序列，或其可含有胺基酸序列修飾。於一些實施例中，胺基酸修飾之數目為10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、或2個或更少。於一些實施例中，VL人類受體框架序列與VL人類免疫球蛋白框架序列或人類共有框架序列相同。
如本文中所用，「親和力成熟」抗體係指於一或多個可變區中具有一或多個修飾之抗體(其相較於不具有此等修飾之親本抗體包含CDR及FR，且其中此等修飾導致抗體對抗原之親和力提高)。
如本文中所用，術語「Fc區」、「Fc域」、「Fc鏈」或類似術語係用於定義IgG重鏈之C端區。IgG之Fc區包含兩個恆定域CH2及CH3。人類IgG Fc區之CH2域通常根據EU索引之編號系統自胺基酸231擴展至胺基酸340，或根據Kabat之編號系統自胺基酸244擴展至胺基酸360。人類IgG Fc區之CH3域通常根據EU索引之編號系統自胺基酸341擴展至447或根據Kabat之編號系統自胺基酸361擴展至胺基酸478。人類IgG Fc區之CH2域(亦稱作「Cγ 2」域)係獨特，因為其不與另一域緊密配對。相反，在完整初始IgG之兩個CH2域之間插入兩個N-連接之分支碳酸化合物鏈。Fc區可包含初始或變異體Fc序列。雖然免疫球蛋白重鏈之Fc序列之界限可變化，通常將人類IgG重鏈Fc序列定義為自約位置Cys226或約位置Pro230處之胺基酸殘基擴展至Fc序列之羧基端。除非本文中另有指明，否則Fc區或恆定區中之胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，亦稱作EU索引，如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所述。
於某些實施例中，Fc鏈於正好在木瓜蛋白酶裂解位點上游之鉸鏈區中開始及在抗體之C端處結束。因此，完整Fc鏈包含至少一個鉸鏈域、CH2域及CH3域。於某些實施例中，Fc鏈包含下列中之至少一者：鉸鏈(例如上、中及/或下鉸鏈區)域、CH2域、CH3域、CH4域、或其變異體、部分或片段。於某些實施例中，Fc域包含完整Fc鏈(即，鉸鏈域、CH2域及CH3域)。於某些實施例中，Fc鏈包含融合至CH3域(或其部分)之鉸鏈域(或其部分)。於某些實施例中，Fc鏈包含融合至CH3域(或其部分)之CH2域(或其部分)。於某些實施例中，Fc鏈由CH3域或其部分組成。於某些實施例中，Fc鏈由鉸鏈域(或其部分)及CH3域(或其部分)組成。於某些實施例中，Fc鏈由CH2域(或其部分)及CH3域組成。於某些實施例中，Fc鏈由鉸鏈域(或其部分)及CH2域(或其部分)組成。於某些實施例中，Fc鏈缺少CH2域之至少一部分(例如CH2域之所有或部分)。本文中Fc鏈一般係指包含免疫球蛋白重鏈之Fc鏈之所有或部分之多肽。此包括(但不限於)包含整個CHI、鉸鏈、CH2及/或CH3域之多肽以及僅包含例如鉸鏈、CH2及CH3域之此等肽之片段。Fc鏈可源自任何物種及/或任何亞型之免疫球蛋白，該亞型包括但不限於人類IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、或IgM抗體。Fc域包含初始Fc及Fc變異分子。如同Fc變異體及初始Fc，術語Fc鏈包含呈單體或多聚體形式之分子，無論是否自全抗體消化或藉由其他方法產生。於一些實施例中，Fc鏈包含藉由二硫鍵保持在一起之兩條重鏈之羧基端部分。於某些實施例中，Fc鏈由CH2域及CH3域組成。
如此項技術中所用，「Fc受體」及「FcR」描述結合至抗體之Fc區之受體。較佳FcR為初始序列人類FcR。此外，較佳FcR為結合IgG抗體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII子類之受體(包括此等受體之對偶基因變異體及替代剪接形式)者。FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有類似胺基酸序列，該等序列主要於其胞漿域中不同。於Ravetch及Kinet，Ann. Rev. Immunol., 9:457-92, 1991；Capel等人，Immunomethods, 4:25-34, 1994；及de Haas等人，J. Lab. Clin. Med., 126:330-41, 1995中評論FcR。「FcR」亦包括新生兒受體FcRn，其負責轉移母親IgG至胎兒(Guyer等人，J. Immunol., 117:587, 1976；及Kim等人，J. Immunol., 24:249, 1994)。
「初始序列Fc區」或「野生型Fc區」包含與天然發現之Fc區之胺基酸序列相同之胺基酸序列。「野生型」人類IgG Fc意指於人類群體中天然產生之胺基酸序列。當然，正如Fc序列可在個體間稍微變化，可對野生型序列作出一或多個改變且仍保持於本發明之範圍內。例如Fc區可含有與本發明無關之額外改變，諸如糖基化位點之突變、納入非天然胺基酸或「隆突入穴」突變。
「變異體Fc區」或「變異體Fc鏈」包含不同於初始序列Fc區之胺基酸序列之胺基酸序列，由於至少一個胺基酸修飾仍保留初始序列Fc區之至少一個效應功能。於一些實施例中，變異體Fc鏈具有相較於初始序列Fc鏈或親本多肽之Fc區之至少一個胺基酸置換，例如於初始序列Fc鏈或親本多肽之Fc鏈中之約1至約10個胺基酸置換，及較佳地，約1至約5個胺基酸置換。本文中變異體Fc鏈將較佳地具有與初始序列Fc鏈及/或與母體多肽之Fc鏈至少約80%序列同一性，及最佳地，與之至少約90%序列同一性，更佳地，與之至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%序列同一性。
如本文中所用，術語「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc鏈(初始序列Fc鏈或胺基酸序列變異體Fc鏈)且隨著抗體同種型變化之彼等生物活性。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調；及B細胞活化。此等效應功能一般需要Fc鏈與結合域(例如抗體可變區)組合及可使用此項技術中已知之各種檢定評估以評價此等抗體效應功能。效應功能之示例性量測係通過Fcγ3及/或C1q結合。
抗體之效應功能藉由Fc鏈中之序列測定；此鏈亦為藉由在某些類型之細胞上發現之Fc受體(FcR)識別之部分。
於一些實施例中，Fc多肽包含野生型鉸鏈序列之部分或所有(一般在其N端處)。於一些實施例中，Fc多肽不包含功能或野生型鉸鏈序列。
如本文中所用，「鉸鏈區」、「鉸鏈序列」及其變型包含此項技術中已知之含義，其於例如Janeway等人，ImmunoBiology:  the immune system in health and disease, Elsevier Science Ltd., NY (第4版，1999)；Bloom等人，Protein Science, 6:407-415, 1997；及Humphreys等人，J. Immunol. Methods, 209:193-202, 1997中說明。
如本文中所用，「類免疫球蛋白鉸鏈區」、「類免疫球蛋白鉸鏈序列」或其變型係指類免疫球蛋白或類抗體分子(例如免疫黏附素)之鉸鏈區及鉸鏈序列。於一些實施例中，類免疫球蛋白鉸鏈區可形成自或源自任何IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞型，或形成自或源自IgA、IgE、IgD或IgM，包括其嵌合形式(例如嵌合IgG1/2鉸鏈區)。
於一些實施例中，鉸鏈區可係來自人類IgG1亞型，其根據EU索引之編號系統自胺基酸216擴展至胺基酸230，或根據Kabat之編號系統自胺基酸226擴展至胺基酸243。於一些實施例中，該序列可為EPKSCDKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 186)。熟習此項技術者可於其理解對應於IgG分子之各種域之精確胺基酸中不同。因此，以上概述之域之N端或C端可延長或縮短1、2、3、4、5、6、7、8、9或甚至10個胺基酸。
於一些實施例中，鉸鏈區可由一或多個胺基酸突變。於一些實施例中，鉸鏈區可縮短且僅含有全鉸鏈區之一部分。於一些實施例中，鉸鏈區可僅含有鉸鏈區之最後5個胺基酸。
如本文中所用，術語「連接」、「融合(fused/fusion)」、「共價鍵結」、「共價偶合」及「遺傳融合」可交換使用。此等術語係指藉由任何方法(包括化學共軛或重組方法)將另兩個元素或組分連接在一起。如本文中所用，術語「共價鍵結」意指特定部分直接彼此共價鍵結或通過介入部分(諸如連接肽或部分)間接彼此共價接合。於較佳實施例中，部分經共價融合。一種共價鍵聯為肽鍵。化學共軛之方法(例如使用異雙功能交聯劑)係此項技術中已知。融合部分亦可經遺傳融合。如本文中所用，術語「遺傳融合」、「遺傳連接」或「基因融合」係指兩個或更多個蛋白質、多肽或其片段經由其個別肽主鏈通過編碼彼等蛋白質、多肽或片段之單個多核苷酸分子之基因表現之共直鏈、共價鍵聯或附接。此基因融合導致單鄰接基因序列之表現。較佳基因融合係於框架中，即，兩個或更多個開放閱讀框架(ORF)以維持原始ORF之正確閱讀框架之方式融合以形成持續更長ORF。因此，所得重組融合蛋白為含有對應於藉由原始ORF編碼之多肽之兩個或更多個蛋白質片段之單一多肽(該等片段實際上正常不如此連接)。於此情況下，在處理以產生包含兩條多肽鏈之二聚分子期間裂解該單一多肽。
如本文中所用，術語「修飾」係指多肽序列中之胺基酸置換、插入及/或缺失，化學連接至蛋白質之部分之改變、或蛋白質(例如抗體)功能之修飾。例如修飾可為改變之抗體功能或改變之附接至蛋白質之碳水化合物結構。如本文中所用，「胺基酸修飾」係指抗體中之一或多個胺基酸殘基之突變(置換)、插入(添加)或缺失。術語「胺基酸突變」表示至少一個現有胺基酸殘基經另一個不同胺基酸殘基(例如置換胺基酸殘基)置換。術語「胺基酸缺失」表示移除胺基酸序列之預定位置處之至少一個胺基酸殘基。例如突變L234A表示抗體Fc-區中之位置234處之胺基酸殘基離胺酸經胺基酸殘基丙胺酸置換(用丙胺酸置換離胺酸)，(根據EU索引編號系統編號)。「天然產生之胺基酸殘基」表示來自由以下組成之群之胺基酸殘基：丙胺酸(三字母代碼：Ala，一字母代碼：A)、精胺酸(Arg，R)、天冬醯胺(Asn，N)、天冬胺酸(Asp，D)、半胱胺酸(Cys，C)、麩胺醯胺(Gin，Q)、麩胺酸(Glu，E)、甘胺酸(Gly，G)、組胺酸(His，H)、異白胺酸(He，I)、白胺酸(Leu，L)、離胺酸(Lys，K)、甲硫胺酸(Met，M)、苯丙胺酸(Phe，F)、脯胺酸(Pro，P)、絲胺酸(Ser，S)、蘇胺酸(Thr，T)、色胺酸(Trp，W)、酪胺酸(Tyr，Y)及纈胺酸(Val，V)。
如本文中所用，「保守胺基酸置換」為胺基酸殘基經具有相似側鏈之胺基酸殘基置換者。已於此項技術中定義具有相似側鏈之胺基酸殘基家族。此等家族包括具有以下之胺基酸：鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如天冬醯胺、麩胺醯胺、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。
如本文中所用，「非必需」胺基酸殘基為可自結合劑(例如抗體)之野生型序列改變而不廢除或實質上不改變生物活性之殘基，然而「必需」胺基酸殘基導致此改變。於抗體中，必需胺基酸殘基可為特異性測定殘基(SDR)。
本文中使用術語「劑」表示生物大分子、自生物材料製得之提取物、生物大分子之混合物、化學化合物、化學化合物之混合物、及/或化學化合物與生物大分子之混合物。「治療劑」係指具有生物活性之藥劑。
如本文中所用，「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即，包含該群體之個別抗體係相同，除了可以極小量存在之可天然產生之突變。單株抗體針對單抗原位點係高度特異性。此外，與通常包含針對不同決定基(抗原決定基)之不同抗體之多株抗體製劑相比，各單株抗體係針對抗原上之單個決定基。修飾語「單株」指示獲自實質上同源抗體群體之抗體之特徵，且不應解釋為需藉由任何特定方法產生該抗體。例如待根據本發明使用之單株抗體可藉由首先由Kohler及Milstein，Nature 256:495, 1975所述之雜交瘤方法製備，或可藉由諸如美國專利案第4,816,567號中所述之重組DNA方法製備。單株抗體亦可自使用例如McCafferty等人，Nature 348:552-554, 1990中所述之技術產生之噬菌體庫分離。
本發明之抗體可為「人源化抗體」。如本文中所用，「人源化」抗體係指非人類(例如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物或其他哺乳動物)抗體之形式，該等抗體為含有自非人類來源引入其中之一或多個胺基酸殘基之嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(諸如Fv、Fab、Fab’、F(ab') 2或抗體之其他抗原結合子序列)。此等非人類胺基酸殘基經常被稱作「輸入」殘基，其通常取自「輸入」可變域。輸入殘基、序列或抗體具有所需親和力及/或特異性，或如本文中所討論之其他所需抗體生物活性。
較佳地，人源化抗體為人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體之互變決定區(CDR)之殘基經來自非人類物種(供體抗體) (諸如具有所需特異性、親和力及能力之小鼠、大鼠或兔)之CDR之殘基置換。於一些情況下，人類免疫球蛋白之Fv框架區(FR)殘基經對應非人類殘基置換。此外，人源化抗體可包含於受體抗體中或於輸入CDR或框架序列中未發現，但是包含以進一步細化且最佳化抗體性能之殘基。一般而言，人源化抗體將包含實質上所有或至少一個及通常兩個可變區，其中所有或實質上所有CDR區對應於非人類免疫球蛋白之彼等及所有或實質上所有FR區為人類免疫球蛋白共有序列之彼等。人源化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區或域(Fc)，通常人類免疫球蛋白之Fc之至少一部分。較佳為具有如WO 99/58572中所述之經修飾之Fc鏈之抗體。人源化抗體之其他形式具有相對於原始抗體改變之一或多個CDR (CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2或CDR H3)，其亦可稱作「衍生自」原始抗體之一或多個CDR之一或多個CDR。如本文中所用，人源化意欲包括去免疫抗體。
如本文中所用，「人類抗體」意指具有對應於藉由人類產生之抗體及/或已使用熟習此項技術者已知或本文中所揭示之製備人類抗體之技術中之任一者製備之抗體之胺基酸序列之胺基酸序列的抗體。因此，如本文中所用，術語「人類抗體」意欲包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區之抗體。本發明之人類抗體可包含非藉由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性誘變或藉由活體內體細胞突變引入之突變)，例如於CDR及特定言之CDR3中。人類抗體之此定義包括包含至少一個人類重鏈多肽或至少一個人類輕鏈多肽之抗體。一此實例為包含鼠科輕鏈及人類重鏈多肽之抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之各種技術產生。於一實施例中，人類抗體係選自噬菌體庫，其中該噬菌體庫表現人類抗體(Vaughan等人，Nature Biotechnology, 14:309-314, 1996；Sheets等人，Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:6157-6162, 1998；Hoogenboom及Winter，J. Mol. Biol., 227:381, 1991；Marks等人，J. Mol. Biol., 222:581, 1991)。人類抗體亦可藉由動物免疫製備，已將人類免疫球蛋白基因座轉殖基因引入該等動物中代替內源基因座，例如其中內源免疫球蛋白基因已部分或完全失活之小鼠。此方法述於美國專利案第5,545,807號、第5,545,806號、第5,569,825號、第5,625,126號、第5,633,425號及第5,661,016號中。或者，人類抗體可藉由永生化人類B淋巴細胞製備，該等B淋巴細胞產生針對靶抗原之抗體(此等B淋巴細胞可自個體或自cDNA之單細胞純系化回收，或可於活體外永生化)。參見，例如Cole等人.Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77, 1985；Boerner等人，J. Immunol., 147(1):86-95, 1991；及美國專利案第5,750,373號。
本發明之人類抗體可以與鉸鏈異質性相關之至少兩種形式存在。例如免疫球蛋白分子包含約150至160 kDa之穩定四鏈構築體，其中該等二聚體藉由鏈間重鏈二硫鍵保持在一起。或者，該等二聚體不經由鏈間二硫鍵連接及形成由共價偶合之輕鏈及重鏈組成之約75至80 kDa之分子(半抗體)。
如本文中所用，術語「重組人類抗體」意欲包括藉由重組方法製備、表現、創造或分離之所有人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞之重組表現載體表現之抗體(以下進一步描述)、自重組體分離之抗體、組合之人類抗體庫(以下進一步描述)、自為人類免疫球蛋白基因之轉殖基因之動物(例如小鼠)分離之抗體(參見例如Taylor等人(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295)或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他方法製備、表現、創造或分離之抗體。此等重組人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區。然而，於某些實施例中，此等重組人類抗體遭受活體外誘變(或當使用人類Ig序列之動物轉殖基因時，活體內體細胞誘變)及因此重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列為當衍生自人類生殖系VH及VL序列及與該等序列相關時，可不天然存在於活體內人類抗體生殖系庫內之序列。
本發明之抗體可為「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分係與源自特定物種或屬於特定抗體類別或子類別之抗體之對應序列相同或同源，同時該(該等)鏈之其餘部分係與源自另一物種或屬於另一抗體類別或子類別之抗體之對應序列以及此等抗體之片段相同或同源，只要其展示所需生物活性(美國專利案4,816,567；及Morrison等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 :6851 -6855, 1984)。本文中所關注之嵌合抗體包括包含源自非人類靈長類動物(例如舊世界猴(Old World Monkey)、猿等)之可變區抗原結合序列及人類恆定區序列之靈長類化抗體。
「單價抗體」包含一個抗原結合位點/分子(例如IgG或Fab)。於一些情況下，單價抗體可具有一個以上抗原結合位點，但是該等結合位點係來自不同抗原。
「單特異性抗體」係指包含兩個相同抗原結合位點/分子(例如IgG)使得該等兩個結合位點結合抗原上之相同抗原決定基之抗體或抗體製劑。因此，其在結合至一個抗原分子上彼此競爭。此術語包含「單株抗體」或「單株抗體組合物」。自然界中發現之大多數抗體係單特異性。於一些情況下，單特異性抗體亦可為單價抗體(例如Fab)。
「二價抗體」包含兩個抗原結合位點/分子(例如IgG)。於一些情況下，該等兩個結合位點具有相同抗原特異性。然而，二價抗體可係雙特異性。
如本文中所用，「雙特異性抗體」、「雙重特異性抗體」、「雙功能性抗體」、「異多聚體」、「異多聚體複合物」、「雙特異性異二聚體雙抗體」或「異多聚體多肽」為包含至少第一多肽及第二多肽之分子，其中該第二多肽胺基酸序列不同於該第一多肽至少一個胺基酸殘基。於一些情況下，雙特異性為具有兩個不同重鏈區及輕鏈區之人工雜交抗體。較佳地，雙特異性抗體具有對至少兩個不同配位體、抗原或結合位點之結合特異性。因此，雙特異性抗體可同時結合兩個不同抗原。雙特異性抗體之兩個抗原結合位點結合至兩個不同抗原決定基，該等抗原決定基可存在於相同或不同蛋白質靶(例如腫瘤靶)上。
如本文中所用，「靶抗原」、「靶細胞抗原」、「腫瘤抗原」或「腫瘤特異性抗原」係指在靶細胞(例如腫瘤細胞，諸如癌細胞或腫瘤基質細胞)表面上呈遞之抗原決定基。
本文中術語「突變負荷(mutation load/mutational load)」及「突變負擔(mutation burden/mutational burden)」可交換使用。腫瘤突變負荷為腫瘤基因組內之突變數目之量度，將其定義為突變之總數目/腫瘤基因組之編碼區。於腫瘤類型內之突變負擔中存在大可變性，範圍自僅幾個至數千個突變(Alexandrov LB等人，Nature 2013;500(7463):415-421；Lawrence MS等人，Nature 2013; 499:214-218；Vogelstein B等人，Science, 2013;339:1546-1558)。
如本文中所用，「雙特異性抗體」之第一多肽鏈及第二多肽鏈包含至少一個抗體VL及一個抗體VH區或其片段，其中兩個抗體結合域包含於單個多肽鏈內且其中各多肽鏈中之VL及VH區係來自不同抗體。
雙特異性抗體、雙重特異性抗體、雙功能性抗體、異多聚體、異多聚體複合物、雙特異性異二聚體雙抗體或異多聚體多肽可形成更高階三級結構，其中存在除了第一及第二多肽外之其他多肽。異多聚體之多肽可藉由非肽共價鍵(例如二硫鍵)及/或非共價相互作用(例如氫鍵、離子鍵、範德瓦耳斯力及/或疏水性相互作用)彼此相互作用。
雙特異性抗體、雙重特異性抗體、雙功能性抗體、異多聚體、異多聚體複合物、雙特異性異二聚體雙抗體或異多聚體多肽可藉由在VH區與VL區之間構築具有短連接子(例如約3至10個殘基)之sFv片段使得達成V區之鏈間但是非鏈內配對，產生二價片段，即，具有兩個抗原結合位點之片段來製備。雙特異性抗體可衍生自全長抗體或抗體片段(例如F(ab′) 2雙特異性抗體)。於例如EP404,097、WO93/11161、及Hollinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993中更充分描述雙抗體。雙特異性抗體為兩個「雜交」sFv片段之異二聚體，其中該等兩個抗體之VH及VL區存在於不同多肽鏈上。
如本文中所用，「經分離抗體」意指已經識別及自其自然環境之至少一個組分分離及/或回收之抗體。例如出於本發明之目的，已自生物體之至少一個組分或自天然存在或天然產生抗體之組織或細胞分離或移除之抗體為「經分離抗體」。經分離抗體亦包括重組細胞內之原位抗體。經分離抗體為已經受至少一個純化或分離步驟之抗體。根據某些實施例中，經分離抗體可實質上無其他細胞物質及/或化學品。
如本文中所用，術語「連接(linked/links)」係指第一與第二胺基酸序列之間之直接肽鍵鍵聯或涉及第三胺基酸序列之鍵聯，該第三胺基酸序列為結合至該第一及第二胺基酸序列及在該第一及第二胺基酸序列之間結合之肽。例如連接肽結合至一個胺基酸序列之C端及另一胺基酸序列之N端。
如本文中所用，術語「連接子」係指長度為兩個或更多個胺基酸之胺基酸序列。連接子可由中性極性或非極性胺基酸組成。連接子可為例如長度2至100個胺基酸，諸如長度2與50個之間胺基酸，例如長度3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、或50個胺基酸。連接子可係「可裂解」，例如藉由自動裂解或酵素或化學裂解。胺基酸序列中之裂解位點及在此等位點處裂解之酵素及化學品係此項技術中熟知且亦述於本文中。
如本文中所用，術語「二硫鍵」或「半胱胺酸間二硫鍵」係指兩個半胱胺酸之間之共價相互作用，其中半胱胺酸之硫原子經氧化以形成二硫鍵。相較於氫鍵之1至2 kcal/mol，二硫鍵之平均鍵能為約60 kcal/mol。於本發明之上下文中，形成二硫鍵之半胱胺酸係於單鏈抗體之框架區內及用於穩定抗體之構形。可例如藉由定點誘變引入半胱胺酸殘基使得可在分子內穩定二硫鍵。
「隆突入穴標示」類似於「隆凸及腔」標示且可交換使用。
「隆凸」或「隆突」係指至少一個胺基酸側鏈，其自第一多肽之介面突出來及因此可於相鄰介面(即，第二多肽之介面)之補償腔中定位以便例如使異二聚體穩定，及從而有利於異二聚體形成而非均二聚體形成。隆凸可存在於原始介面中或可經合成引入(例如藉由改變編碼介面之核酸)。正常地，改變編碼第一多肽之介面之核酸以編碼隆凸。為達成此，將編碼第一多肽之介面中之至少一個原始胺基酸殘基之核酸用編碼至少一個輸入胺基酸殘基之核酸置換，該輸入胺基酸殘基具有較原始胺基酸殘基更大側鏈體積。置換之原始殘基數目之上限為第一多肽之介面中之殘基之總數目。用於形成隆凸之某些輸入殘基一般為天然產生之胺基酸殘基及較佳地選自精胺酸(R)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)及色胺酸(W)。
隆凸或隆突於腔或穴中係「可定位」，其意指第一多肽及第二多肽各自之介面上之隆凸及腔之空間位置及隆凸及腔之尺寸為使得隆凸可於腔中定位而不顯著擾亂介面處第一及第二多肽之正常締合者。因為隆凸(諸如苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)及色胺酸(W))通常不自介面軸垂直擴展，隆凸與對應腔之比對依賴於基於三維結構(諸如由X-射線結晶學獲得)或核磁共振(NMR)塑造隆凸/腔對。此可使用此項技術中廣泛接受之技術達成。
「腔」或「穴」係指至少一個胺基酸側鏈，其自第二多肽之介面凹出及因此適應第一多肽之相鄰介面上之對應隆凸。腔可存在於原始介面中或可經合成引入(例如藉由改變編碼介面之核酸)。正常地，改變編碼第二多肽之介面之核酸以編碼腔。為達成此，將編碼第二多肽之介面中之至少一個原始胺基酸殘基之核酸用編碼至少一個「輸入」胺基酸殘基之DNA置換，該輸入胺基酸殘基具有較原始胺基酸殘基更小側鏈體積。置換之原始殘基數目之上限為第二多肽之介面中之殘基之總數目。用於形成腔之某些輸入殘基通常為天然產生之胺基酸殘基及較佳地選自丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)及纈胺酸(V)。
如本文中所用，術語「介面」、「介面殘基」、「介面胺基酸」、「接觸殘基」或「接觸胺基酸」通常係指存在於域中之任何胺基酸殘基，該域可涉及第一多肽及第二多肽接觸。
「原始胺基酸」殘基為藉由「輸入胺基酸」殘基置換者，該輸入胺基酸殘基可具有較原始殘基更小或更大側鏈體積。輸入胺基酸殘基可為天然產生或非天然產生之胺基酸殘基，但是較佳地為前者。「天然產生」之胺基酸殘基為藉由遺傳密碼編碼之彼等殘基。「非天然產生」之胺基酸殘基意指非藉由遺傳密碼編碼，但是能共價鍵結多肽鏈中之相鄰胺基酸殘基之殘基。非天然產生之胺基酸殘基之實例為正白胺酸、鳥胺酸、正纈胺酸、高絲胺酸及其他胺基酸殘基類似物，諸如例如於Ellman等人，Meth. Enzym. 202:301-336 (1991)中所述之彼等。於一些實施例中，即使發明之方法可涉及置換至少一個原始胺基酸殘基，但是一個以上原始殘基可經置換。正常地，第一或第二多肽之介面中之至多總殘基可包括置換之原始胺基酸殘基。
如本文中關於抗體所用，術語「競爭」意指第一抗體或其抗原結合片段(或部分)以足夠類似於第二抗體或其抗原結合部分之結合之方式結合至抗原決定基，使得在第二抗體之存在下第一抗體與其同源抗原決定基之結合結果相較於在第二抗體不存在下第一抗體之結合可檢測到的下降。或者，在第一抗體之存在下第二抗體與其抗原決定基之結合亦可檢測到的下降之情況可但不必為案例。即，在第二抗體不抑制第一抗體與其各自抗原決定基之結合下，第一抗體可抑制第二抗體與其抗原決定基之結合。然而，在各抗體可檢測到的抑制另一抗體與其同源抗原決定基或配位體之結合之情況下，無論是否至相同、更高或更低程度，將該等抗體稱為彼此「交叉競爭」以結合其各自抗原決定基。競爭及交叉競爭抗體均涵蓋於本發明。不管此競爭或交叉競爭發生之機理(例如空間位阻、構形改變、或結合至相同抗原決定基或其部分)，熟習技工將基於本文中所提供之教示瞭解此等競爭及/或交叉競爭抗體包含且可用於本文中所揭示之方法中。
如本文中所用，「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指細胞介導之反應，其中表現Fc受體(FcR)之非特異性細胞毒性細胞(例如自然殺手(NK)細胞、嗜中性白血球及巨噬細胞)識別靶細胞上之結合抗體及隨後引起靶細胞裂解。所關注分子之ADCC活性可使用活體外ADCC檢定評估，諸如美國專利案5,500,362或5,821,337中所述者。此等檢定之可用效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及NK細胞。或者或此外，所關注分子之ADCC活性可於活體內，例如於諸如Clynes等人，PNAS (USA), 95:652-656, 1998中所揭示之動物模型中評估。
如本文中所用，「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指在補體之存在下裂解靶。補體活化路徑藉由使補體系統之第一組分(C1q)結合至與同源抗原複合之分子(例如抗體)開始。為評估補體活化，可進行例如於Gazzano-Santoro等人，J. Immunol. Methods, 202: 163, 1996中所述之CDC檢定。
如本文中所用，術語「免疫特異性結合」、「免疫特異性識別」、「特異性結合」、「特異性識別」及類似術語係指特異性結合至抗原(例如抗原決定基或免疫複合物)且非特異性結合至另一分子之分子(例如結合域)。特異性結合至抗原之分子可結合至具有較低親和力之其他肽或多肽，如藉由此項技術中已知之檢定(例如免疫檢定、BIACORE™、或其他檢定)所測定。較佳地，特異性結合抗原之分子不與其他蛋白質交叉反應。
適宜「適度嚴格條件」包括於5 X SSC、0.5% SDS、1.0 mM EDTA (pH 8.0)之溶液中預洗滌；在50℃至65℃、5 X SSC下雜交過夜；接著在65℃下用各含0.1 % SDS之2X、0.5X及0.2X SSC洗滌兩次持續20分鐘。
如本文中所用，「高度嚴格條件」或「高嚴格條件」為以下之彼等：(1)採用低離子強度及高溫洗滌，例如0.015M氯化鈉/0.0015M檸檬酸鈉/0.1%十二烷基硫酸鈉在50℃下；(2)在雜交期間採用變性劑(諸如甲醯胺)，例如50% (v/v)甲醯胺與0.1%牛血清白蛋白/0.1%菲科爾(Ficoll) /0.1%聚乙烯吡咯啶酮/50 mM磷酸鈉緩衝液在pH 6.5下與750 mM氯化鈉、75 mM檸檬酸鈉在42℃下；或(3)採用50%甲醯胺、5 x SSC (0.75M NaCl、0.075M檸檬酸鈉)、50mM磷酸鈉(pH 6.8)、0.1%焦磷酸鈉、5 x登哈特氏(Denhardt’s)溶液、經超音波處理之鮭魚精子DNA (50 µg/ml)、0.1% SDS及10%硫酸葡聚糖在42℃下，在42℃下於0.2 x SSC (氯化鈉/檸檬酸鈉)中洗滌及50%甲醯胺在55℃下洗滌，接著由含EDTA之0.1 x SSC在55℃下組成之高嚴格洗滌。熟習技工將知曉如何調整溫度、離子強度等，視需要以適應因素(諸如探針長度及類似者)。
結合蛋白、結合域、CDR或抗體(如本文中廣泛定義)可根據Kabat、Chothia之定義、Kabat及Chothia二者之累積、AbM、接觸、North及/或構形定義或此項技術中熟知之CDR測定之任何方法識別。參見，例如Kabat等人，1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版(高可變區)；Chothia等人，Nature 342:877-883, 1989 (結構回路結構)。組成CDR之特定抗體中之胺基酸殘基之身份可使用此項技術中熟知之方法測定。CDR之AbM定義為Kabat與Chothia之間之折中及使用Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體(Accelrys®)。CDR之「接觸」定義係基於MacCallum等人，J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996中所述之觀察到之抗原接觸。CDR之「構形」定義係基於對抗原結合作出焓貢獻之殘基(參見，例如Makabe等人，J. Biol. Chem., 283:1156-1166, 2008)。North已使用不同較佳CDR定義集識別典型CDR構形(North等人，J. Mol. Biol. 406: 228-256, 2011)。於本文中稱作CDR之「構形定義」之另一方法中，可將CDR之位置識別為對抗原結合作出焓貢獻之殘基(Makabe等人，J Biol. Chem. 283:1156-1166, 2008)。仍其他CDR界限定義可不嚴格按照以上方法中之一者，但是將仍與Kabat CDR之至少一部分重疊，雖然其可根據特定殘基或殘基群或甚至整個CDR不顯著影響抗原結合之預測或實驗發現縮短或加長。如本文中所用，CDR可係指藉由此項技術中已知之任何方法(包括方法之組合)定義之CDR。本文中所用之方法可利用根據此等方法中之任一者定義之CDR。針對含有一個以上CDR之任何給定實施例，該等CDR (或抗體之其他殘基)可根據Kabat、Chothia、擴展型(Kabat及Chothia之組合)、North、擴展型、AbM、接觸及/或構形定義中之任一者定義。
可變域中之殘基根據Kabat編號，該Kabat為用於抗體編譯之重鏈可變區或輕鏈可變區之編號系統。參見，Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991。使用此編號系統，實際直鏈胺基酸序列可含有對應於可變區之FR或CDR之縮短或插入可變區之FR或CDR之較少或額外胺基酸。例如重鏈可變區可包含H2之殘基52後之單個胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a)及重鏈FR殘基82後之經插入殘基(例如根據Kabat之殘基82a、82b及82c)。可藉由將抗體序列之同源性區與「標準」Kabat編號序列比對來對給定抗體測定殘基之Kabat編號。用於分配Kabat編號之各種演算法係可得。本文中使用發行之Abysis (www.abysis.org)版本2.3.3中實施之演算法對可變區VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3、VH CDR2及VH CDR3分配Kabat編號。針對VH CDR1使用AbM定義。抗體中之特定胺基酸殘基位置亦可根據Kabat編號。
如本文中所用，術語「噬菌體呈現庫」係指噬菌體群體，其各含有框架中重組融合至表面蛋白之外來cDNA。噬菌體呈現藉由其表面上之cDNA編碼之外來蛋白質。於細菌宿主中複製後，大腸桿菌(含有所關注外來cDNA之噬菌體)通常藉由噬菌體表面上之外來蛋白質之表現分泌。
術語「抗原決定基」係指能藉由接觸及/或藉由抗體在該抗體之抗原結合區(稱作抗體決定基)中之一或多者處結合識別之分子的部分。單個抗原可具有一個以上抗原決定基。因此，不同抗體可結合至抗原之不同區域且可具有不同生物效應。抗原決定基通常由分子(諸如胺基酸或糖側鏈)之化學活性表面分組組成且具有特定三維結構特徵以及比電荷特徵。如本文中所用，抗原決定基可係構形或直鏈。構形抗原決定基藉由空間並置來自直鏈多肽鏈之不同片段之胺基酸產生。直鏈抗原決定基為由多肽鏈中之相鄰胺基酸殘基產生者。於某些實施例中，抗原決定基可包含抗原上之糖類部分、磷醯基或磺醯基。
如本文中所用，將術語「抗原決定基」定義為多肽之一部分，抗體可特異性結合至該多肽，如由此項技術中熟知之任何方法(例如藉由習知免疫檢定)所測定。「非直鏈抗原決定基」或「構形抗原決定基」包含抗原蛋白內之非鄰接多肽(或胺基酸)，對抗原決定基特異性之抗體結合至該抗原蛋白。一旦例如使用本文中所述技術測定抗原上之所需抗原決定基，可產生至該抗原決定基之抗體。
當提及抗體與蛋白質或肽之相互作用使用時，術語「特異性結合(specific binding/specifically binding)」係指依賴於蛋白質之特定結構(即，抗原決定基)之存在之相互作用；換言之，抗體識別並結合至特定蛋白質結構而非結合至一般蛋白質。例如若抗體對抗原決定基「A」特異性，則於含經標記「A」及抗體之反應中含抗原決定基A之蛋白質(或游離，未標記A)之存在將降低結合至該抗體之經標記A之量。
於某些實施例中，「特異性結合」意指例如抗體結合具有約0.1 nM或更少，但是更通常少於約1 μM之K D之蛋白質。於某些實施例中，「特異性結合」意指抗體在具有至少約0.1 μM或更少之K D時，在至少約0.01 μM或更少之其他時間，及在其他時間至少約1 nM或更少結合靶。因為不同物種中之同源蛋白之間之序列同一性，特異性結合可包括識別一個以上物種中之蛋白質(例如人類GUCY2c及小鼠GUCY2c)之抗體。同樣，因為不同蛋白質之多肽序列之某些區內之同源性，特異性結合可包括識別一種以上蛋白質之抗體。於某些實施例中，應瞭解，特異性結合第一靶之抗體或結合部分可或可不特異性結合第二靶。因而，「特異性結合」不一定要求(雖然其可包括)排他性結合，即，結合至單一靶。因此，於一些實施例中，抗體可特異性結合一個以上靶。於某些實施例中，多個靶可藉由抗體上之相同抗原結合位點結合。例如於某些情況下，抗體可包含兩個相同抗原結合位點，其各特異性結合兩個或更多個蛋白質上之相同抗原決定基。於某些替代實施例中，抗體可係多特異性且包含具有不同特異性之至少兩個抗原結合位點。舉非限制性實例而言，雙特異性抗體可包含識別一種蛋白質(例如人類CD3)上之抗原決定基之一個抗原結合位點且另包含識別第二種蛋白質上之不同抗原決定基之第二個不同抗原結合位點。一般而言，但是不一定，提及結合意指特異性結合。
特異性結合至抗原之抗體可結合至具有較低親和力之其他肽或多肽，如由此項技術中已知之檢定(例如免疫檢定、BIACORE™或其他檢定)所測定。較佳地，特異性結合抗原之抗體不與其他蛋白質交叉反應。
當提及抗體與蛋白質或肽之相互作用使用時，術語「非特異性結合」或「背景結合」係指不依賴於特定結構之存在之相互作用(即，抗體一般結合至蛋白質而非特定結構，諸如抗原決定基)。
如本文中所用，術語「k on」或「k a」係指抗體締合至抗原之速率常數。具體而言，使用全抗體(即，二價)及單體GUCY2c蛋白質量測速率常數(k on/k a及k off/k d)及平衡解離常數。
如本文中所用，術語「k on」或「k d」係指抗體自抗體/抗原複合物解離之速率常數。
如本文中所用，術語「K D」係指抗體-抗原相互作用之平衡解離常數。
如本文中所用，術語「結合親和力」一般係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭檔(例如抗原)之間之非共價相互作用之總計強度。除非另有指明，否則如本文中所用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體及抗原)成員之間之1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭檔Y之親和力一般可由解離常數(K D)表示。分子X對其搭檔Y之親和力一般可由解離常數(Kd)表示。例如Kd可為約200 nM、150 nM、100 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、8 nM、6 nM、4 nM、2 nM、1 nM或更強。親和力可藉由此項技術中已知之普通方法(包括本文中所述之彼等)量測。低親和力抗體一般緩慢結合抗原且趨向於容易解離，然而高親和力抗體一般快速結合抗原且趨向於保留更長時間結合。量測結合親和力之各種方法係此項技術中已知，出於本發明之目的可使用其中任一者。特定言之，術語「結合親和力」意欲係指特定抗原-抗體相互作用之解離速率。K D為解離速率(亦稱作「關閉速率(k off)」)與締合速率或「開速率(k on)」之比率。因此，K D等於k off/ k on且表示為莫耳濃度(M)。遵循K D越小，結合親和力越強。因此，1 μM之K D指示相較於1 nM之K D之弱結合親和力。抗體之K D值可使用此項技術中良好建立之方法測定。測定抗體之K D之一種方法為藉由使用表面電漿子共振(SPR)，其通常使用生物感測器系統(諸如BIACORE™系統)。BIACORE™動力學分析包括分析來自具有固定化分子(例如包含抗原決定基結合域之分子)之晶片之抗原在其表面上之結合及解離。測定抗體之K D之另一種方法為藉由使用生物層干涉測量法，其通常使用OCTET ®技術(Octet QK e系統，ForteBio)。
關於本發明之雙特異性抗體(諸如抗體、其片段或衍生物)之「生物活性(Biologically active/biological activity)」及「生物特徵」意指具有結合至生物分子之能力，除了另有指定之情況。
如本文中所用，術語「核酸」及「核苷酸序列」包括DNA分子(例如cDNA或基因組DNA)、RNA分子(例如mRNA)、DNA及RNA分子之組合或雜交DNA/RNA分子、及DNA或RNA分子之類似物。此等類似物可使用例如核苷酸類似物產生，該等核苷酸類似物包括(但不限於)肌苷或三苯甲基化鹼。此等類似物亦可包括包含經修飾主鏈之DNA或RNA分子，該等經修飾主鏈向該等分子提供有益屬性，諸如例如核酸酶抗性或增加之跨細胞膜之能力。核酸或核苷酸序列可係單股、雙股，可含有單股及雙股部分二者，且可含有三股部分，但是較佳地為雙股DNA。
本發明亦包括編碼本發明之抗體之多核苷酸，包括多肽及抗體之結合區。可獲得編碼本發明之分子之多核苷酸及藉由此項技術中已知之任何方法測定之多核苷酸之核苷酸序列。
編碼本發明之抗體之多核苷酸可包含下列：變異體之僅編碼序列、變異體之編碼序列及額外編碼序列(諸如功能多肽)、或信號或分泌序列或親蛋白序列；抗體之編碼序列及非編碼序列，諸如內含子或非編碼序列5’及/或抗體之編碼序列3’。術語「編碼抗體之多核苷酸」涵蓋包含變異體之額外編碼序列之多核苷酸而且包含額外編碼及/或非編碼序列之多核苷酸。此項技術中已知最佳化用於特定宿主細胞/表現系統之多核苷酸序列可容易獲自所需蛋白質之胺基酸序列(參見GENEART ®AG，Regensburg，Germany)。
本發明之抗體及其抗原結合片段可具有額外保守或非必需胺基酸置換，其對多肽功能不具有實質影響。無論是否容許特定置換，即，將無不利影響所需生物性質，諸如可測定之結合活性，如於Bowie, JU等人，Science 247: 1306-1310,1990或Padlan等人，FASEB J. 9: 133-139, 1995中所述。
如本文中所用，術語「分離」係指自其原始環境(例如若其係天然產生，則自然環境)移除之物質。例如存在於活動物中之天然產生之多核苷酸或多肽未經分離，但是自自然系統中之共存物質中之一些或所有分離之相同多核苷酸或多肽經分離。此多核苷酸可為載體之部分及/或此多核苷酸或多肽可為組合物(例如混合物、溶液或懸浮液或包含包含多核苷酸或多肽之經分離細胞或經培養細胞)之部分，且仍經分離，因為載體或組合物非其自然環境之部分。
如本文中所用，術語「複製子」係指任何遺傳元件，諸如表現為細胞內之多核苷酸複製之自發單元之質粒、染色體或病毒。
如本文中所用，術語「以操作方式連接」係指其中所述組分係於允許其以其預期方式起作用之關係中之情況。例如「以操作方式連接」至編碼序列之控制序列以使得在適於控制序列或與控制序列相容之條件下達成編碼序列之表現之方式結合。一般而言，「以操作方式連接」意指正在連接之DNA序列係鄰接，及於分泌前導之情況下，鄰接及於閱讀相中。然而，增強子不必鄰接。聯接藉由在方便限制位點處連接實現。若此等位點不存在，則根據習知實務使用合成寡核苷酸銜接子或連接子。
如本文中所用，「載體」意指能遞送及較佳地表現宿主細胞中所關注之一或多個基因或序列之構築體。載體之實例包括(但不限於)病毒載體、裸DNA或RNA表現載體、質粒、黏粒或噬菌體載體、與陽離子縮合劑相關之DNA或RNA表現載體、封裝於脂質體中之DNA或RNA表現載體及某些真核細胞(諸如生產細胞)。
如本文中所用，術語「表現控制序列」或「控制序列」係指對影響結合其之編碼序列之表現係必需之多核苷酸序列。取決於宿主生物體，此等控制序列之性質不同。例如於原核生物中，此等控制序列一般包含啟動子、核糖體結合位點及終止子及於一些情況下，增強子。因此術語「控制序列」意欲包含其存在對表現必需之最小所有組分，及亦可包含其存在係不利之額外組分(例如前導序列)。
「宿主細胞」包括可為或已為用於併入核苷酸插入物之載體之接受者之個體細胞或細胞培養物。宿主細胞包括單個宿主細胞之後代，及該後代可不一定與原始親本細胞完全相同(於形態學方面或於基因組DNA補體方面)，由於自然、偶然或故意突變。宿主細胞包括利用本發明之多核苷酸活體內轉染之細胞。
如本文中所用，「哺乳動物細胞」包括提及源自哺乳動物(包括人類、大鼠、小鼠、豚鼠、黑猩猩或獼猴)之細胞。可與活體內或活體外培養該等細胞。
如本文中所用，術語「經純化產物」係指已自正常關聯產物之細胞成分及/或自可存在於所關注樣品中之其他類型細胞分離之產物製劑。
如本文中所用，「實質上純」係指至少50%純(即，無污染物)，更佳地，至少90%純，更佳地，至少95%純，又更佳地，至少98% 純，及最佳地，至少99%純之物質。
如本文中所用，術語「癌症」或「癌」係指或描述哺乳動物之生理病狀，其通常特徵為由細胞之異常不可控生長造成之下調之細胞生長、贅生物或腫瘤。於一些態樣中，癌症係指無轉移之惡性原發性腫瘤，其保持局部化。於其他態樣中，癌症係指惡性腫瘤，其已侵入及破壞鄰近身體結構並擴散至遠位點。於一些態樣中，癌症係與特定癌症抗原相關。癌症之實例包括(但不限於)口腔及咽癌、消化系統(例如食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝、膽囊、闌尾、膽管及胰臟)癌或內分泌系統癌。於某些實施例中，消化系統癌為食道癌、胃癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、肝癌、膽囊癌、闌尾癌、膽管癌及胰癌。
如本文中所用，術語「食道癌」意欲包括廣泛接受之醫學定義，其將食道癌定義為特徵為食道細胞癌之醫學病狀。食道癌之實例包括腺癌、鱗狀細胞癌、絨膜癌、淋巴瘤、肉瘤及小細胞癌。
「胃腸」(GI)癌為針對影響消化系統之癌症群之術語。如本文中所用，術語「胃癌(stomach cancer / gastric cancer)」意欲包括廣泛接受之醫學定義，其將胃癌定義為特徵為胃細胞癌之醫學病狀。特定言之，胃癌為疾病，其中惡性細胞形成胃之內襯。胃癌可於胃之任何部分中發展且可在整個胃中擴散及擴散至其他器官；特定言之食道、肺及肝。
如本文中所用，術語「結腸直腸癌」或「腸癌」意欲包括廣泛接受之醫學定義，其將結腸直腸癌定義為特徵為小腸以下之腸道(即，大腸(結腸)，包括盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸、及乙狀結腸及直腸)細胞癌之醫學病狀。此外，如本文中所用，術語「結腸直腸癌」意欲進一步包括特徵為十二指腸及小腸(空腸及回腸)細胞癌之醫學病狀。本文中所用之結腸直腸癌之定義較常見醫學定義更廣泛，但是照原樣提供，因為十二指腸及小腸細胞亦含有GUCY2c。
如本文中所用，術語「惡性細胞」或「惡性」係指侵略性及/或能經歷轉移之腫瘤或腫瘤細胞，即，癌細胞。
如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」為獲得有益或所需臨床結果之方法。出於本發明之目的，將治療定義為對受試者(例如患者)投與GUCY2c抗體分子(例如GUCY2c單株抗體或GUCY2c雙特異性或多特異性抗體)。此投與可為例如藉由對受試者直接投與或藉由施覆於來自受試者之經分離組織或細胞，將該組織或細胞返回至該受試者。GUCY2c抗體分子可單獨或與一或多種劑組合投與。治療可治癒、康復、減輕、緩解、改變、補救、改善、緩和、改良或影響病症、病症之症狀或對病症(例如癌症)之預先傾向性。於一些實施例中，治療可用於下列中之任一者或多者：(a)治療、預防或改善與受試者中表現GUCY2c之惡性細胞相關之病狀之一或多種症狀(例如胃腸相關癌症，諸如結腸直腸癌(CRC))；(b)抑制患有表現GUCY2c之惡性腫瘤之受試者中之腫瘤生長或進展；(c)抑制具有表現GUCY2c之一或多個惡性細胞之受試者中之表現GUCY2c之癌症(惡性)細胞的轉移；(d)誘導表現GUCY2c之腫瘤之消退(例如長期消退)；(e)發揮表現GUCY2c之惡性細胞之細胞毒性活性；(f)增加患有GUCY2c相關病症之受試者之無進展生存；(g)增加患有GUCY2c相關病症之受試者之總生存；(h)於患有GUCY2c相關病症之受試者中減少使用額外化療劑或細胞毒性劑；(i)減少患有GUCY2c相關病症之受試者之腫瘤負擔；或(j)阻斷GUCY2c與其他尚待確定因素之相互作用。不希望受理論束縛，據信治療造成活體外或活體內細胞之抑制、消融或殺死，或以其他方式減少細胞(包括介導病症(例如如本文中所述病症，諸如癌症)之異常細胞)容量。
如本文中所用，「止瀉劑」意指停止或減慢腹瀉之藥劑。除了可包括流體投與連同停止乳糖、酒精、高滲透產品之支援性護理外，此等止瀉劑可與GUCY2c雙特異性體共同投與或組合。止瀉劑包括(但不限於)鹼式沒食子酸鉍、嗜酸乳桿菌、肉用酵母菌、洛哌丁胺/西甲矽油、阿托品/地芬諾酯、阿托品/地芬諾新、布拉迪氏酵母菌、嗜酸乳桿菌、洛哌丁胺、鹼式水楊酸鉍、嗜酸乳桿菌/保加利亞乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、綠坡縷石、克羅非樂、氟喹諾酮、抗生素或奧曲肽。參見Bensen等人，Recommended Guidelines for the Treatment of Cancer Treatment-Induced Diarrhea. Journal of Clinical Oncology 14: 2918-2926, 2004。
如本文中所用，術語「受試者」意欲包括任何動物(例如哺乳動物)，包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、齧齒動物及類似者，該動物待為特定治療之接受者。例如受試者可為患有癌症之患者(例如人類患者或獸醫患者)。通常，本文中關於人類受試者之術語「受試者」、「個體」及「患者」可交換使用。
除非另有指明，否則本發明之術語「非人類動物」包括所有非人類脊椎動物，例如非人類哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、綿羊、狗、牛、雞、兩棲動物、爬行動物、小鼠、大鼠、兔或山羊等。
如本文中所用，術語「醫藥上可接受」係指由聯邦政府或州政府之管理機構批准(或可批准)或於美國藥典或用於動物(包括人類)之其他一般知曉之藥典中所列的產品或化合物。
如本文中所用，術語「醫藥上可接受之賦形劑、載劑或佐劑」或「可接受之醫藥載劑」係指可與本發明之至少一種抗體一起投與個體且不破壞抗體之活性之賦形劑、載劑或佐劑。當以足夠遞送治療效果之劑量與抗體投與時，該賦形劑、載劑或佐劑應係無毒。
如本文中所用，術語「改善」意指相較於不投與本發明之抗體分子減少或改善一或多種症狀。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。
如本文中所用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指由於投與預防或治療劑，預防受試者之病症之一或多種症狀之復發或發作。
如本文中所用，「有效量」、「治療上有效量」、「治療上足夠量」或「有效劑量」係指於單劑量或多劑量投與給受試者後，有效或足夠預防、康復、改善、治療或管理疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症之進展速率，或延長治癒、減輕、緩解或改善患有如本文中所述之病症之受試者之病狀超出在此治療不存在下預期情況之治療劑的任何量。該術語於其範圍內亦包括有效增強正常生理功能之量。於投與一或多種治療劑之情況下，可考慮有效量，及若結合一或多種其他藥劑，則可考慮待以有效量提供之單藥劑，可為或達成所需結果。
如本文中所用，腫瘤或癌症之「抑制生長」係指減慢、打斷、阻止或停止其生長及/或轉移且不一定指示腫瘤生長之完全消除。
效能為根據產生給定強度之效果所需之量表現之治療劑活性的量度。高效能劑相較於在低濃度下引起較小反應之較低效能劑在低濃度下引起較大反應。效能為親和力及功效之函數。功效係指治療劑在結合至靶配位體後產生生物反應之能力及此反應之定量量級。如本文中所用，術語「半最大有效濃度(EC 50)」係指於指定暴露時間後引起基線與最大值之間半路反應之治療劑之濃度。治療劑可引起抑制或刺激。通常使用及本文中使用EC 50值作為效能之量度。
如本文中所用，「組合療法」或「與……組合」投與係指使用一種以上預防及/或治療劑。術語「組合療法」或「與……組合」之使用不限制對患有病症之受試者投與預防及/或治療劑之順序。換言之，組合療法可藉由分開、依序或同時用治療劑治療來完成。於「依序投與」之情況下，當第二藥劑經投與或於受試者中變得活性時，第一次投與之藥劑可正在對受試者發揮一些生理效應。
如本文中關於投與預防及/或治療劑所用，術語「同時投與」係指投與藥劑使得個別藥劑同時存在於受試者內。同時投與可受正在於單一組合物中或於同時或類似時間投與之分開組合物中調配之分子影響。依序投與可視需要以任何順序。
如本文中所用，「GUCY2c」係指哺乳動物鳥苷醯基環化酶C (GUCY2c)，較佳地人類GUCY2c蛋白。術語「GUCY2c」與術語「GUCY2C」可交換使用。將人類GUCY2c之核苷酸序列揭示為GenBank寄存編號：NM.sub.-004963，其以引用的方式併入本文中。將人類GUCY2c之胺基酸序列揭示為GenBank寄存編號NP.sub.-004954，其以引用的方式併入本文中。
通常，天然產生之對偶基因變異體具有與GenBank寄存編號NP.sub.-004954中所述之蛋白質至少95%、97%或99%同一性之胺基酸序列。GUCY2c蛋白質特徵為跨膜細胞表面受體蛋白，且據信於維持腸液、電解質平衡及細胞增殖中起著關鍵作用。
如本文中所用，「結合至GUCY2c之抗體」、「識別GUCY2c之抗體」、「抗GUCY2c抗體」、「抗GUCY2c抗體分子」或 「GUCY2c抗體」包含組合抗體(如本文中所定義)之至少一個結合域與抗GUCY2c抗體(如本申請案中所定義)之至少一個結合域之分子。本發明之GUCY2c抗體分子包括與GUCY2c (例如人類GUCY2c、小鼠GUCY2c、大鼠GUCY2c、食蟹猴GUCY2c)相互作用或識別，例如結合(例如特異性結合)至GUCY2c之抗體及其抗原結合片段。
術語「分化簇3」或「CD3」係指歷史上稱作T3複合物之多聚體蛋白複合物，且由四個不同多肽鏈組成；可組裝且作為三對二聚體(εγ、εδ、ζζ)起作用之ε、γ、δ及ζ。CD3複合物可用作與T細胞受體(TCR)非共價締合之T細胞共受體(Smith-Garvin等人.2009)且於T淋巴細胞中產生活化信號。CD3蛋白複合物為T細胞鍵聯之定義特徵，因此CD3抗體可有效用作T細胞標記(Chetty及Gatter，Journal of Pathology，第172卷，4, 303-301 (1994))。熟知CD3抗體通過活化內源淋巴因子產生引起細胞毒性T細胞之產生且能選擇性殺死腫瘤靶(Yun等人，Cancer Research, 49:4770-4774, 1989)。
更具體而言，T細胞表現能誘導抗原特異性免疫反應之TCR複合物(Smith-Garvin等人，Annula Review of Immunology, 27: 1, 591-619 (2009))。抗原為由能刺激免疫反應之腫瘤細胞及經病毒感染細胞表現之肽。細胞內表現之抗原結合至主要組織相容性I類(MHC I類)分子及轉運至表面，在該表面處該等抗原暴露於T細胞。若TCR與與抗原複合之MHC I類之結合親和力係足夠，則將啟動免疫突觸之形成。通過免疫突觸之信號傳導經由形成εδ、εγ及ζζ二聚體之CD3共受體介導。此等二聚體與TCR締合及於T淋巴細胞中產生活化信號。此信號級聯指導表現抗原之細胞之T細胞介導之殺死。細胞毒性藉由將顆粒酶B及穿孔素(perforin)自T細胞釋放及轉移至靶細胞來介導。
如本文中所用，「結合至CD3之抗體」、「識別CD3之抗體」、「抗CD3抗體」、「CD3抗體分子」或「CD3抗體」包括特異性識別單個 CD3子單元(例如ε、δ、γ及ζ)之抗體及其抗原結合片段，以及特異性識別兩個CD3子單元之二聚體複合物(例如γ/ε、δ/ε及ζ/ζ CD3二聚體)之抗體及其抗原結合片段。於GenBank寄存編號NM_000733中指示人類CD3 ε。本發明之抗體及其抗原結合片段可結合可溶性CD3及/或表現CD3之細胞表面。可溶性CD3包括天然CD3蛋白以及重組CD3蛋白變異體，諸如例如缺少跨膜域或原本不與細胞膜締合之單體及二聚體CD3構築體。
針對CD3之抗體能於T淋巴細胞中產生活化信號。亦可使用其他T細胞活化配位體，包括(不限於) CD28、CD134、CD137及CD27。
CD3雙特異性抗體繞開對 MHC-肽/TCR接合之需要，及相反募集T細胞至表現細胞表面抗原之靶細胞。雙特異性體之一個臂結合至締合細胞表面抗原之腫瘤，及另一個臂結合至CD3蛋白，該CD3蛋白為T細胞上之TCR複合物之一部分。T細胞上之CD3與腫瘤細胞上之靶抗原經由雙特異性抗體之共接合導致細胞毒性反應。因此，不受理論束縛，據信本發明之雙特異性抗體可允許T細胞繞開對TCR及與抗原複合之MHC I類之相互作用之需要，及相反通過在T細胞上表現之CD3 (諸如CD3 ε)與在腫瘤上表現之GUCY2c之直接共接合將T細胞改道至靶細胞。
如本文中所用，術語「CD3-GUCY2c雙特異性抗體」係指經設計以利用受試者之T細胞藉由靶向表現所需分子之腫瘤細胞殺死癌細胞之分子。於某些實施例中，所需分子為人類GUCY2c。於一些實施例中，該CD3-GUCY2c雙特異性抗體包含兩個Fv域。於一些實施例中，該CD3-GUCY2c雙特異性抗體包含指向GUCY2c之第一Fv域及指向CD3之第二Fv域。該等Fv域可為 scFv域。
如本文中所用，「第一多肽」為待與第二多肽締合之任何多肽。第一多肽及第二多肽在介面處相遇。除了介面外，第一多肽可包含一或多個額外域，諸如「結合域」(例如抗體可變域、受體結合域、配位體結合域或酵素域)或包括CH2、CH1及CL域之抗體恆定域(或其部分)。正常地，第一多肽將包含源自抗體之至少一個域。此域方便地為恆定域(諸如抗體之CH3域)且可形成第一多肽之介面。示例性第一多肽包括抗體重鏈多肽、組合抗體恆定域與異源多肽之結合域之嵌合體、受體多肽、配位體多肽及抗體可變域多肽(例如雙特異性抗體)。
除了介面外，第二多肽可包含額外域，諸如「結合域」(例如抗體可變域、受體結合域、配位體結合域或酵素域)或包括CH2、CH1及CL域之抗體恆定域(或其部分)。正常地，第二多肽將包含源自抗體之至少一個域。此域方便地為恆定區(諸如抗體之CH3域)且可形成第二多肽之介面。示例性第二多肽包括抗體重鏈多肽、組合抗體恆定域與異源多肽之結合域之嵌合體及抗體可變域多肽(例如雙特異性抗體)。
如本文中所用，術語「複合物」或「複合」係指彼此相互作用之兩種或更多種分子通過非肽鍵之鍵及/或力(例如範德瓦爾斯力、疏水力、親水力)之締合。於一實施例中，該複合物係多聚體。應瞭解如本文中所用，術語「蛋白質複合物」或「多肽複合物」包括具有結合至蛋白質複合物中之蛋白質之非蛋白質實體之複合物(例如包括但不限於化學分子，諸如毒素或檢測劑)。
雖然類似或等效於本文中所述彼等之任何物質及方法可用於實務或測試中或用於測試本發明，現描述較佳物質及方法。 材料及方法
已描述產生抗體之各種技術，其包括製備單株抗體之傳統雜交瘤方法、製備抗體(包括嵌合抗體，例如人源化抗體)之重組技術、於轉殖基因動物中之抗體產生及最近描述之用於製備「全人類」抗體之噬菌體呈現技術。以下簡單描述此等技術。
一般可於動物中藉由多個皮下(sc)或腹膜內(ip)注射抗原及佐劑產生所關注抗原之多株抗體。抗原(或含靶胺基酸序列之片段)可使用雙功能劑或衍化劑(例如馬來醯亞胺苯甲醯基硫代琥珀醯亞胺酯(通過半胱胺酸殘基結合)或N-羥基琥珀醯亞胺(通過離胺酸殘基))結合至於待免疫之物種中係免疫原之蛋白質(例如血清白蛋白、牛甲狀腺球蛋白、或大豆胰蛋白酶抑制劑。動物對免疫原結合物或衍生物免疫及幾週後該等動物藉由多個位點處之皮下注射促進。7至14天後使動物出血及對血清進行抗體效價檢定。促進動物直至效價平穩。較佳地，將動物用相同抗原但是結合至不同蛋白質之結合物促進及/或通過不同交聯劑促進。結合物亦可於重組細胞培養物(如蛋白融合物)中製得。同樣，聚集劑(諸如明礬)係用於增強免疫反應。
單株抗體可使用第一次藉由Kohler及Milstein, Nature 256:495, 1975所述之雜交瘤方法自實質上同源抗體群體獲得或可藉由重組DNA方法製備(Cabilly等人，美國專利案第4,816,567號)。於雜交瘤方法中，將小鼠或其他適宜宿主動物如上文中所述免疫以引起產生或能產生將特異性結合至用於免疫之蛋白質之抗體之淋巴細胞。或者，可將淋巴細胞於活體外免疫。然後使用適宜融合劑(諸如聚乙二醇)將淋巴細胞與骨髓瘤細胞融合以形成雜交瘤細胞(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice，第59至103頁(Academic Press, 1986)。將因此製備之雜交瘤細胞於適宜培養基中接種及生長，該培養基較佳地含有抑制未融合親本骨髓瘤細胞之生長或生存之一或多種物質。此外，雜交瘤細胞可作為動物之腹水瘤於活體內生長。藉由次純系分泌之單株抗體藉由習知免疫球蛋白純化程序(諸如例如蛋白質A-瓊脂糖、羥基磷灰石層析法、凝膠電泳、透析或親和層析法)自培養基、腹水或血清適宜分離。
抗體、抗體之抗原結合片段或任何抗體構築體之表現可於適宜原核或真核宿主細胞(如CHO細胞、NSO細胞、SP2/0細胞、HEK293細胞、COS細胞、PER.C6細胞、酵母或大腸桿菌細胞)中進行，及分泌之抗體自細胞(細胞培養物上清液、條件細胞培養物上清液、細胞裂解液或澄清團塊)回收及獲得。產生抗體之一般方法於申請專利當時之技術水平中係熟知且述於例如Makrides, S.C., Protein Expr. Purif. 17:183-202, 1999；Geisse, S.等人，Protein Expr. Purif. 8:271-282, 1986；Kaufman, R.J., Mol. Biotechnol. 16:151-160, 2000；Werner, R.G., Drug Res. 48:870-880, 1998之評論文章中。於特定實施例中，細胞培養物為哺乳動物細胞培養物，諸如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞培養物。
於各種實施例中，經分離或回收抗體可經歷藉由使用此項技術中已知之習知層析法之額外純化步驟。特定言之，純化方法預期包括(但不限於)親和層析法(例如蛋白A親和層析法)、離子交換層析法(例如陰離子交換層析法或陽離子交換層析法)、疏水性相互作用層析法、羥基磷灰石層析法、凝膠過濾層析法及/或透析。在彼等中，較佳純化方法係使用蛋白A層析法。連接親和配位體之基質最經常為瓊脂糖，但是其他基質係可用。
抗體純化之其他技術，諸如離子交換管柱上之分級分離、乙醇沉澱、逆相高壓層析法、乙醇沉澱、逆相HPLC、矽石上之層析法、肝素Sepharose™上之層析法、陰離子或陽離子交換樹脂上之層析法(諸如聚天冬胺酸管柱)、層析聚焦、使用SDS-PAGE之電泳及硫酸銨沉澱亦此項技術中已知。以上純化方法之列表本質上僅係示例性，且意欲非限制性朗誦。
或者，可產生能在不存在內源免疫球蛋白產生下在免疫後產生全人類抗體庫之轉殖基因動物(例如小鼠)。例如已描述嵌合及生殖系突變小鼠中之抗體重連結合區(J.sub.H)基因之純合子缺失導致內源抗體產生之完全抑制。此生殖系突變小鼠中之人類生殖系免疫球蛋白基因陣列之轉移將在抗原激發後導致人類抗體之產生。參見例如Jakobovits等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551-255;1993及Jakobovits等人，Nature 362:255-258, 1993。
於一些實施例中，本發明之抗體可利用保留對抗原之高親和力及其他有利生物性質人源化。人源化非人類抗體之方法係此項技術中熟知。人源化基本上可按照Winter及同仁之方法(Jones等人，Nature 321:522-525, 1986；Riechmann等人，Nature 332:323-327, 1988；Verhoeyen等人，Science 239:1534-1536, 1988)藉由將齧齒動物CDR序列置換為人類抗體之對應序列進行。因此，此等人源化抗體係嵌合抗體(Cabilly，如上)，其中實質上少於一個完整人類可變域已經非人類物種之對應序列置換。於實務中，人源化抗體通常為人類抗體，其中一些CDR殘基及可能一些FR殘基經齧齒動物抗體中之類似位點之殘基置換。重要的是待人源化之抗體保留對抗原之高親和力及其他有利生物性質。為達成此目標，根據較佳方法，人源化抗體藉由使用親本及人源化序列之三維模型分析親本序列及各種觀念人源化產品之過程來製備。三維免疫球蛋白模型為熟習此項技術者熟習。電腦程式係可得，其說明且顯示選定候選免疫球蛋白序列之可能三維構形結構。此等顯示之檢查允許分析殘基於候選免疫球蛋白序列之功能中之可能作用，即，分析影響候選免疫球蛋白結合其抗原之能力之殘基。以此方式，可自共有及輸入序列選擇及組合FR殘基使得達成所需抗體特徵，諸如對靶抗原之增加之親和力。進一步細節參見1992年12月23日公開之WO92/22653。
本發明抗體亦可使用此項技術中已知之各種噬菌體呈現方法產生。於噬菌體呈現方法中，功能抗體域在攜帶編碼其之多核苷酸序列之噬菌體粒子表面上展示。於特定態樣中，可利用此噬菌體呈現自庫或組合抗體庫(例如人類或鼠科)表現之抗原結合域(諸如Fab及Fv或經二硫鍵穩定之Fv)。可利用抗原，例如使用標記抗原或結合或捕獲至固體表面或珠之抗原選擇或識別表現結合所關注抗原之抗原結合域之噬菌體。此等方法中使用之噬菌體通常為絲狀噬菌體，包括fd及M13。將抗原結合域表示為至噬菌體基因III或基因VIII蛋白之重組融合蛋白。可用於製備本發明之免疫球蛋白或其片段之噬菌體呈現方法之實例包括Brinkmann等人.「Phage Display Of Disulfide-Stabilized Fv Fragments,」 J. Immunol. Methods, 182:41-50, 1995中所揭示之彼等。
多個IgG同種型及其域之功能特徵係此項技術中熟知。IgG1、IgG2、IgG3及IgG4係此項技術中已知。用於本發明方法中之來自特定IgG同種型之兩個或更多個域之選擇及/或組合可基於親本同種型之任何已知參數，包括對FcγR之親和力。例如來自展示有限結合或不結合至FcγRIIB之IgG同種型(例如IgG2或IgG4)之區或域之使用可發現特殊用途，其中期望將雙特異性抗體工程改造以最大化結合至活化受體及最小化結合至抑制受體。類似地，來自已知優先結合C1q或FcγRIIIA之IgG同種型(例如IgG3)之Fc鏈或域之使用可與此項技術中已知之Fc胺基酸修飾組合以增強抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)，以工程改造雙特異性抗體使得最大化效應功能活性(例如補體活化或ADCC)。以類似方式，可於IgG同種型之Fc鏈或域中作出突變，該等突變最小化或消除Fc鏈之效應功能。
在發現過程期間，抗體之產生及表徵可闡明關於所需抗原決定基之資訊。自此資訊，然後可競爭篩選結合至相同抗原決定基之抗體。達成此之一種方法為進行競爭及交叉競爭研究以發現彼此競爭或交叉競爭之抗體，例如競爭結合至抗原之抗體。一種方法為識別抗體與之結合之抗原決定基或「抗原決定基定位」。存在此項技術中已知之用於定位及表徵蛋白質上之抗原決定基之位置之許多方法，包括解決抗體-抗原複合物之晶體結構、競爭檢定、基因片段表現檢定及基於合成肽之檢定，如例如於Harlow及Lane，Using Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999之第11章中所述。於額外實例中，可使用抗原決定基定位來測定抗原與之結合之序列。抗原決定基定位可自各種資源(例如Pepscan Systems (Edelhertweg 15, 8219 PH Lelystad, The Netherlands))自市面上購得。於額外實例中，可進行抗原結合域之誘變、域交換實驗及丙胺酸掃描誘變以識別足夠及/或必要用於抗原決定基結合所需之殘基。抗原結合域相互作用之結合親和力及離解率可藉由競爭性結合檢定測定。競爭性結合檢定之一個實例為放射性免疫檢定，其包括培育經標記抗原及檢測結合至經標記抗原之分子。本發明分子對抗原之親和力及結合離解率可自飽和度數據藉由Scatchard分析測定。
本發明抗體對抗原之親和力及結合性質最初可使用此項技術中針對抗原結合域已知之活體外檢定(基於生物化學或免疫學之檢定)測定，該等檢定包括(但不限於)酶聯免疫吸附檢定(ELISA)檢定、表面電漿子共振(SPR)檢定、生物層干涉測量法或免疫沉澱檢定。本發明分子可於活體內模型(諸如本文中所述及所揭示彼等)中具有與基於活體外檢定之彼等相似結合性質。然而，本發明不排除於基於活體外檢定中不展示所需表現型但是的確於活體內展示所需表現型之本發明分子。
可選雙特異性抗體形式為基於共價聯接之雙特異性異二聚體雙抗體結構之衍生自Fv之策略，亦稱作雙重親和力重新靶向(DART ®)蛋白質，其述於例如美國專利公開案第2007/0004909號、第2009/0060910號及第2010/0174053號中。
一旦已獲得編碼本發明分子之核酸序列(即，結合域)，用於產生該等分子之載體可藉由重組DNA技術使用此項技術中熟知之技術產生。
編碼本發明之抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)結合域之多核苷酸可包含以操作方式連接至編碼抗體之序列之表現對照多核苷酸序列，該多核苷酸序列包含此項技術中已知之天然締合或異源啟動子區。表現控制序列可為能轉形或轉染真核宿主細胞之載體中之真核啟動子系統，但是亦可使用原核宿主之控制序列。一旦已將載體併入適宜宿主細胞系中，宿主細胞在適於表現核苷酸序列及若所需適於收集及純化抗體之條件下繁殖。真核細胞系包括CHO細胞系、各種COS細胞系、HeLa細胞、骨髓瘤細胞系、經轉形B細胞或人類胚胎腎細胞系。
於一實施例中，使用習知程序(例如藉由使用能特異性結合至編碼鼠科抗體之重鏈及輕鏈之基因之寡核苷酸探針)分離編碼本發明抗體之DNA及定序。本發明之雜交瘤細胞用作此DNA之較佳來源。一旦分離，可將DNA放入表現載體中，然後將該等表現載體轉染至宿主細胞(諸如原本不產生免疫球蛋白之類人猿COS細胞、CHO細胞或骨髓瘤細胞)中以獲得重組宿主細胞中之單株抗體之合成。DNA亦可例如藉由置換人類重鏈及輕鏈恆定域之編碼序列代替同源鼠科序列來修飾(Morrison等人，Proc. Nat. Acad. Sci. 81:6851, 1984)。以此方式，製備具有本文中抗抗原單株抗體之結合特異性之嵌合抗體。
作為細胞表面蛋白，GUCY2c可用作受體結合蛋白(諸如抗體或配位體)之治療靶。於正常腸組織中，GUCY2c在形成腔環境與血管室之間之障壁之上皮細胞緊密接合之細胞頂面表現(Almenoff等人，Mol Microbiol 8: 865-873, 1993；及Guarino等人，Dig Dis Sci 32: 1017-1026, 1987)。因而，GUCY2c結合蛋白治療之全身靜脈內投與將對正常細胞上呈遞之腸GUCY2c受體具有極小影響，同時進入胃腸系統之腫瘤細胞，包括惡性或轉移性結腸癌細胞、腸外或轉移性結腸腫瘤、食道腫瘤或胃腫瘤或胃食道連接部之腺癌。此外，GUCY2c在配位體結合後通過受體介導之內噬內在化(Buc等人，Eur J Cancer 41: 1618-1627, 2005；Urbanski等人，Biochem Biophys Acta 1245: 29-36, 1995)。
可開發GUCY2c與例如胃腸來源之癌症(例如結腸癌、胃癌或食道癌)之組織特異性表現及締合以允許使用GUCY2c作為此疾病之診斷標誌(Carrithers等人，Dis Colon Rectum 39:171-181, 1996；Buc等人，Eur J Cancer 41: 1618-1627, 2005)。
本發明提供結合至GUCY2c (例如人類GUCY2c (例如SEQ ID NO: 224，其為登錄號：NP_004954.2之衍生物))且可用於下列中之一或多者之抗體：(a)治療、預防或改善受試者中與表現GUCY2c之惡性細胞相關之病狀(例如胃腸相關癌症，諸如結腸直腸癌(CRC))之一或多種症狀；(b)抑制具有表現GUCY2c之惡性腫瘤之受試者中之腫瘤生長或進展；(c)抑制具有表現GUCY2c之一或多個惡性細胞之受試者中之表現GUCY2c之癌(惡性)細胞的轉移；(d)誘導表現GUCY2c之腫瘤之消退(例如長期消退)；(e)發揮表現GUCY2c之惡性細胞之細胞毒性活性；(f)增加患有GUCY2c相關病症之受試者之無進展生存；(g)增加患有GUCY2c相關病症之受試者之總生存；(h)於患有GUCY2c相關病症之受試者中減少使用額外化療劑或細胞毒性劑；(i)降低患有GUCY2c相關病症之受試者之腫瘤負擔；或(j)阻斷GUCY2c與其他尚待確定因素之相互作用。
於一態樣中，提供一種抗體，其包含(a) 重鏈可變(VH)區，包含SEQ ID NO: 11、19、26、33、41、48、52、57、60、62、64、65、67、69、71、或73中所示之VH序列之VH互補決定區1 (VH CDR1)、VH互補決定區2 (VH CDR2)及VH互補決定區3 (VH CDR3)；及/或(b)輕鏈可變(VL)區，包含SEQ ID NO: 92、100、104、106、112、119、125、129、134、136、137、138、140、143、145、147、150、152、156、158、160、162、166、170、171、172、173、174、或175中所示之VL序列之VL互補決定區1 (VL CDR1)、VL互補決定區2 (VL CDR2)及VL互補決定區3 (VL CDR3)。
於另一態樣中，提供一種抗體，其具有如表1中所列之部分重鏈序列中之任一者及/或部分輕鏈序列中之任一者。於一實施例中，本發明提供包含VH區及/或VL區之抗體，其中：(a)該VH區包含SEQ ID NO: 11、19、26、33、41、48、52、57、60、62、64、65、67、69、71、或73；及/或(b)該VL區包含SEQ ID NO: 92、100、104、106、112、119、125、129、134、136、137、138、140、143、145、147、150、152、156、158、160、162、166、170、171、172、173、174、或175。 表1
描述 序列
GUCY2C-0074_VH EVQLQQSGAELARPGASVNLSCKAS GYTFT TYWMQ WVKQRPGQGLEWIG AI YPGDGMTTYTQKFKD KATLTADKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCVR KGMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:11)
GUCY2C-0077_VH EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKAS GYTFT KYWMQ WIKQRPGQGLEWIG AI YPGDGFTTYTQKFKG KATLTADKSSNTAYMQLSSLASEDSAVYYCAR RNYGRTYGGDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:19)
GUCY2C-0098_VH QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKAS GYTFT SYWMH WVKQRPGQGLEWIG EI KPSNGLTNYIEKFKN KATLTVDKSATTAYMQLSSLTAEDSAVYYCTR TITTTEGYWFFDVWGAGTTVTVSS (SEQ ID NO: 26)
GUCY2C-0104_VH EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTAS GFNIK DTYIH WVKQRPEQGLEWIG RI DPANGNANYDPKFQG KATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVFYCSS LGTGTYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 33)
GUCY2C-0105_VH EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKAS GYSFT DYIML WVKQSHGKSLEWIG NS NPYYGSTSYNLKFKG KATLTVDKSSSTAYMHLNSLTSEDSAVYYCAR SGYYGSSPYWYFDVWGAGTTVTVSS (SEQ ID NO:41)
GUCY2C-0240_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYTFT TYWMQ WVRQAPGKGLEWIG AI YPGDGMTTYTQKFKD RFTISADKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCVR KGMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 48)
GUCY2C-0315_VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS GYTFT TYWMQ WVRQAPGQGLEWIG AI YPGDGMTTYTQKFQG RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCVR KGMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 52)
GUCY2C-0179_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYSFT DYIML WVRQAPGKGLEWIG NS NPYYGSTSYNLKFKG RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR SGYYGSSPYWYFDVWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 57)
GUCY2C-0193_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYTFT SYWMH WVRQAPGKGLEWIG EI KPSNGLTNYIEKFKN RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTR TITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 60)
GUCY2C-0210_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYTFT SYWMH WVRQAPGKGLEWIA EI KPSNGLTNYIEKFKN RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR TITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 62)
GUCY2C-0212_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYTFT SYWMH WVRQAPGKGLEWIG EI KPSNGLTNYIEKFKN RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR TITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 64)
GUCY2C-1186_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYTFT SYWMH WVRQAPGKGLEWIG EI KPSNGLTNIHPKFKN RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTR TITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 65)
GUCY2C-1476_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYTFT SYWMH WVRQAPGKGLEWIG EI KPSNGLTNVHEKFKN RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTR TITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 67)
GUCY2C-1478_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYTFT SYWMH WVRQAPGKGLEWIG EI KPSNGLTNVHEKFKN RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTR TITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 69)
GUCY2C-1512_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYTFT SYWMH WVRQAPGKGLEWIG EI KPSNGLTNYAEQFKN RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTR TITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 71)
GUCY2C-1554_VH; GUCY2C-1608_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFS SYWMH WVRQAPGKGLEWIG EI KPSNELTNVHEKFKD RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTR TITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 73)
GUCY2C-0074_VL DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC RASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIY AASNPGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPLEEDDTAMFFC QQSKEVPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 92)
GUCY2C-0077_VL DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC RASESVDNFDISFMNWFQQKPGQPPKLLIY AASNQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFC QQSKEVPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 100)
GUCY2C-0078_VL DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRAGESVDNFDISFMNWFQQKPGQPPKLLIY AASNQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFC QQSKEVPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 104)
GUCY2C-0098_VL DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC RASESVDYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIY AASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFC QQTRKVYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 106)
GUCY2C-0104_VL DIVMTQSPASLAVSLGQRATISC RASKGVTTSGYSYMHWYQQKPGQPPKLLIY LASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC QHSREFPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 112)
GUCY2C-0105_VL DIVMTQSPSSLAVSVGEKVTVSC KSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQRPGQSPKLLIY WASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLSISSVKAEDLAVYYC QQYYSYPTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 119)
GUCY2C-0240_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIY AASNPGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSKEVPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 125)
GUCY2C-0315_VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASESVDNYGISFMNWYQQKPGQAPRLLIY AASNPGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQSKEVPYTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 129)
GUCY2C-0179_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGKSPKLLIY WASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYYSYPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 134)
GUCY2C-0193_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKVYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 136)
GUCY2C-0210_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKVYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 137)
GUCY2C-0247_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKPPKLLIY AASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKVYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 138)
GUCY2C-1186_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASKRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 140)
GUCY2C-1467_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASKLWSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKVYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 143)
GUCY2C-1476_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASKVAPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 145)
GUCY2C-1478_VL; GUCY2C-1608_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIY AASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 147)
GUCY2C-1481_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASNIAPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 150)
GUCY2C-1512_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASKRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKEYTFGQGTKLKIK (SEQ ID NO: 152)
GUCY2C-1518_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASNVAPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 156)
GUCY2C-1526_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASHRASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 158)
GUCY2C-1527_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASNVASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKEYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 160)
GUCY2C-1538_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGHSLMQWYQQKPGKAPKLLIY AASNRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKAYSFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 162)
GUCY2C-1554_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIY DASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQERKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 166)
GUCY2C-1555_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIY AASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQERKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 170)
GUCY2C-1556_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIY DASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 171)
GUCY2C-1557_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIY AASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 172)
GUCY2C-1590_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIY DASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQERKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 173)
GUCY2C-1591_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIY AASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQERKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 174)
GUCY2C-1592_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIY DASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTRKAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 175)
於表1中，加底線之序列為根據Kabat之CDR序列及根據Chothia以粗體表示。針對VH CDR1使用AbM定義。
本發明亦提供至GUCY2c之抗體之CDR部分。CDR接觸區為對抗體注入對抗原之特異性之抗體之區域。一般而言，CDR接觸區包含經受限以維持結合特異性抗原之抗體之適當環結構之CDR及Vernier區中之殘基部分。參見，例如Makabe等人，J. Biol. Chem., 283:1156-1166, 2007。CDR區之確定於此項技術之技能內明確。本文中使用Abysis (www.abysis.org)發行之版本2.3.3中實施之演算法對可變區VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3、VH CDR2及VH CDR3，除了VH CDR1分配Kabat編號。針對VH CDR1使用AbM定義。
於一態樣中，提供一種抗體，其具有如表2中所列之VH CDR序列中之任一者及/或VL CDR序列中之任一者。於一態樣中，本發明提供特異性結合至鳥苷醯基環化酶C (GUCY2c)之抗體，其中該抗體包含：(a)重鏈可變(VH)區，其包含(i)包含SEQ ID NO: 12、20、27、34、42、74、257、258、259、260、或261之VH互補決定區1 (VH CDR1)；(ii)包含SEQ ID NO: 13、21、28、35、43、53、66、68、70、72、75、262、263、264、265、266、或267之VH互補決定區2 (VH CDR2)；及(iii)包含SEQ ID NO: 14、22、29、36、或44之VH互補決定區3 (VH CDR3)；及/或(b)輕鏈可變(VL)區，其包含(i)包含SEQ ID NO: 93、101、105、107、113、120、148、153、163、或167之VL互補決定區1 (VL CDR1)；(ii)包含SEQ ID NO: 78、94、102、108、114、141、144、146、149、151、157、159、161、164、或168之VL互補決定區2 (VL CDR2)；及(iii)包含SEQ ID NO: 95、109、115、121、142、154、165、或169之VH互補決定區3 (VL CDR3)。
於特定實施例中，本發明提供一種抗體，其中：(a)該VH區包含(i)包含SEQ ID NO: 74或259之序列之VH CDR1；(ii)包含SEQ ID NO: 75或267之序列之VH CDR2；及iii)包含SEQ ID NO: 29之序列之VH CDR3；及/或(b)該VL區包含(i)包含SEQ ID NO: 148之序列之VL CDR1；(ii)包含SEQ ID NO: 149之序列之VL CDR2；及(iii)包含SEQ ID NO: 142之序列之VL CDR3。 表2
重鏈  
mAb VH CDR1 VH CDR2 VH CDR3
GUCY2C-0074_VH GYTFTTYWMQ   (SEQ ID NO: 12) (ABM)；    TYWMQ (SEQ ID NO: 257) (Kabat)             AIYPGDGMTTYTQKFKD   (SEQ ID NO: 13) Kabat)；    YPGDGM (SEQ ID NO: 262) (Chothia) KGMDY   (SEQ ID NO: 14)
GUCY2C-0077_VH GYTFTKYWMQ (SEQ ID NO: 20) (ABM)；    KYWMQ (SEQ ID NO: 258) (Kabat) AIYPGDGFTTYTQKFKG    (SEQ ID NO: 21) Kabat)；    YPGDGF (SEQ ID NO: 263) (Chothia)    RNYGRTYGGDY    (SEQ ID NO: 22)       
GUCY2C-0098_VH  GYTFTSYWMH (SEQ ID NO: 27) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat)               EIKPSNGLTNYIEKFKN    (SEQ ID NO: 28) (Kabat)；    KPSNGL  (SEQ ID NO: 264) (Chothia)    TITTTEGYWFFDV    (SEQ ID NO: 29)
GUCY2C-0104_VH GFNIKDTYIH   (SEQ ID NO: 34) (ABM)；    DTYIH (SEQ ID NO: 260) (Kabat) RIDPANGNANYDPKFQG    (SEQ ID NO: 35) (Kabat)；    DPANGN (SEQ ID NO: 265) (Chothia) LGTGTY    (SEQ ID NO: 36)
GUCY2C-0105_VH GYSFTDYIML    (SEQ ID NO: 42) (ABM)；    DYIML (SEQ ID NO: 261) (Kabat) NSNPYYGSTSYNLKFKG    (SEQ ID NO: 43) (Kabat)；    NPYYGS (SEQ ID NO: 266) (Chothia)    SGYYGSSPYWYFDV    (SEQ ID NO: 44)
GUCY2C-0240_VH GYTFTTYWMQ    (SEQ ID NO: 12) (ABM)；    TYWMQ  (SEQ ID NO: 257) (Kabat) AIYPGDGMTTYTQKFKD    (SEQ ID NO: 13) (Kabat)；    YPGDGM (SEQ ID NO: 262) (Chothia) KGMDY    (SEQ ID NO: 14)
GUCY2C-0315_VH GYTFTTYWMQ   (SEQ ID NO: 12) (ABM)；    TYWMQ  (SEQ ID NO: 257) (Kabat) AIYPGDGMTTYTQKFQG   (SEQ ID NO: 53) (Kabat)；    YPGDGM (SEQ ID NO: 262) (Chothia) KGMDY    (SEQ ID NO: 14)
GUCY2C-0179_VH GYSFTDYIML    (SEQ ID NO: 42) (ABM)；    DYIML (SEQ ID NO: 261) (Kabat) NSNPYYGSTSYNLKFKG    (SEQ ID NO: 43) (Kabat)；    NPYYGS (SEQ ID NO: 266) (Chothia) SGYYGSSPYWYFDV    (SEQ ID NO: 44)
GUCY2C-0193_VH GYTFTSYWMH    (SEQ ID NO: 27) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat) EIKPSNGLTNYIEKFKN    (SEQ ID NO: 28) (Kabat)；    KPSNGL (SEQ ID NO: 264) (Chothia) TITTTEGYWFFDV    (SEQ ID NO: 29)
GUCY2C-0210_VH GYTFTSYWMH    (SEQ ID NO: 27) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat) EIKPSNGLTNYIEKFKN    (SEQ ID NO: 28) (Kabat)；    KPSNGL (SEQ ID NO: 264) (Chothia) TITTTEGYWFFDV    (SEQ ID NO: 29)
GUCY2C-0212_VH GYTFTSYWMH    (SEQ ID NO: 27) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat) EIKPSNGLTNYIEKFKN    (SEQ ID NO: 28) (Kabat)；       KPSNGL (SEQ ID NO: 264) (Chothia) TITTTEGYWFFDV    (SEQ ID NO: 29)
GUCY2C-1186_VH GYTFTSYWMH    (SEQ ID NO: 27) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat) EIKPSNGLTNIHPKFKN    (SEQ ID NO: 66) (Kabat)；    KPSNGL (SEQ ID NO: 264) (Chothia) TITTTEGYWFFDV    (SEQ ID NO: 29)
GUCY2C-1476_VH GYTFTSYWMH    (SEQ ID NO: 27) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat) EIKPSNGLTNYNEKFKN (SEQ ID NO: 68) (Kabat)；    KPSNGL (SEQ ID NO: 264) (Chothia) TITTTEGYWFFDV    (SEQ ID NO: 29)
GUCY2C-1478_VH GYTFTSYWMH    (SEQ ID NO: 27) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat) EIKPSNGLTNVHEKFKN    (SEQ ID NO: 70) (Kabat)；    KPSNGL (SEQ ID NO: 264) (Chothia) TITTTEGYWFFDV    (SEQ ID NO: 29)
GUCY2C-    1512_VH GYTFTSYWMH       (SEQ ID NO: 27) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat) EIKPSNGLTNYAEQFKN       (SEQ ID NO: 72) (Kabat)；    KPSNGL (SEQ ID NO: 264) (Chothia) TITTTEGYWFFDV    (SEQ ID NO: 29)
GUCY2C-1554_VH; GUCY2C-1608_VH GFTFSSYWMH    (SEQ ID NO: 74) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat) EIKPSNELTNVHEKFKD    (SEQ ID NO: 75) (Kabat)；    KPSNEL (SEQ ID NO: 267) (Chothia) TITTTEGYWFFDV    (SEQ ID NO: 29)
輕鏈
mAb VL CDR1 VL CDR2 VL CDR3
GUCY2C-0074_VL RASESVDNYGISFMN    (SEQ ID NO: 93) AASNPGS   (SEQ ID NO: 94) QQSKEVPYT    (SEQ ID NO: 95)
GUCY2C-0077_VL RASESVDNFDISFMN    (SEQ ID NO: 101) AASNQGS    (SEQ ID NO: 102) QQSKEVPYT    (SEQ ID NO: 95)
GUCY2C-0078_VL RAGESVDNFDISFMN    (SEQ ID NO: 105) AASNQGS    (SEQ ID NO: 102) QQSKEVPYT    (SEQ ID NO: 95)
GUCY2C-0098_VL RASESVDYYGTSLMQ    (SEQ ID NO: 107) AASNVES    (SEQ ID NO: 108) QQTRKVYT     (SEQ ID NO: 109)
GUCY2C-0104_VL RASKGVTTSGYSYMH    (SEQ ID NO: 113) LASNLES    (SEQ ID NO: 114) QHSREFPLT    (SEQ ID NO: 115)
GUCY2C-0105_VL KSSQSLLYSSNQKNYLA    (SEQ ID NO: 120)  WASTRES    (SEQ ID NO: 78) QQYYSYPT   (SEQ ID NO: 121)
GUCY2C-0240_VL RASESVDNYGISFMN    (SEQ ID NO: 93) AASNPGS    (SEQ ID NO: 94) QQSKEVPYT    (SEQ ID NO: 95)
GUCY2C-0315_VL RASESVDNYGISFMN    (SEQ ID NO: 93) AASNPGS    (SEQ ID NO: 94) QQSKEVPYT    (SEQ ID NO: 95)
GUCY2C-0179_VL KSSQSLLYSSNQKNYLA    (SEQ ID NO: 120)  WASTRES    (SEQ ID NO: 78) QQYYSYPT    (SEQ ID NO: 121)
GUCY2C-0193_VL RASESVDYYGTSLMQ    (SEQ ID NO: 107) AASNVES    (SEQ ID NO: 108) QQTRKVYT    (SEQ ID NO: 109)
GUCY2C-0210_VL RASESVDYYGTSLMQ    (SEQ ID NO: 107) AASNVES    (SEQ ID NO: 108) QQTRKVYT    (SEQ ID NO: 109)
GUCY2C-0247_VL RASESVDYYGTSLMQ    (SEQ ID NO: 107) AASNVES    (SEQ ID NO: 108) QQTRKVYT    (SEQ ID NO: 109)
GUCY2C-1186_VL RASESVDYYGTSLMQ    (SEQ ID NO: 107) AASKRYS    (SEQ ID NO: 141) QQTRKAYT    (SEQ ID NO: 142)
GUCY2C-1467_VL RASESVDYYGTSLMQ   (SEQ ID NO: 107) AASKLWS    (SEQ ID NO: 144) QQTRKVYT    (SEQ ID NO: 109)
GUCY2C-1476_VL RASESVDYYGTSLMQ    (SEQ ID NO: 107) AASKVAP    (SEQ ID NO: 146) QQTRKAYT    (SEQ ID NO: 142)
GUCY2C-1478_VL; RASESVDYYGSSLLQ    (SEQ ID NO: 148) AASKLAS    (SEQ ID NO: 149) QQTRKAYT    (SEQ ID NO: 142)
GUCY2C-1481_VL RASESVDYYGTSLMQ    (SEQ ID NO: 107) AASNIAP (SEQ ID NO: 151) QQTRKAYT    (SEQ ID NO: 142)
GUCY2C-1512_VL RASESVDYYGSSLMQ    (SEQ ID NO: 153) AASKRYS    (SEQ ID NO: 141) QQTRKEYT    (SEQ ID NO: 154)
GUCY2C-1518_VL RASESVDYYGSSLMQ    (SEQ ID NO: 153) AASNVAP    (SEQ ID NO: 157) QQTRKAYT    (SEQ ID NO: 142)
GUCY2C-1526_VL RASESVDYYGSSLMQ    (SEQ ID NO: 153) AASHRAS    (SEQ ID NO: 159) QQTRKAYT    (SEQ ID NO: 142)
GUCY2C-1527_VL RASESVDYYGTSLMQ (SEQ ID NO: 107) AASNVAS    (SEQ ID NO: 161) QQTRKEYT    (SEQ ID NO: 154)
GUCY2C-    1538_VL RASESVDYYGHSLMQ    (SEQ ID NO: 163) AASNRYS    (SEQ ID NO: 164) QQTRKAYS    (SEQ ID NO: 165)
GUCY2C-1554_VL RASQSVDYYGSSLLQ    (SEQ ID NO: 167) DASKLAS    (SEQ ID NO: 168) QQERKAYT    (SEQ ID NO: 169)
GUCY2C-1555_VL RASQSVDYYGSSLLQ    (SEQ ID NO: 167) AASKLAS    (SEQ ID NO: 149) QQERKAYT    (SEQ ID NO: 169)
GUCY2C-1556_VL RASQSVDYYGSSLLQ    (SEQ ID NO: 167) DASKLAS    (SEQ ID NO: 168) QQTRKAYT    (SEQ ID NO: 142)
GUCY2C-1557_VL RASQSVDYYGSSLLQ    (SEQ ID NO: 167) AASKLAS    (SEQ ID NO: 149) QQTRKAYT    (SEQ ID NO: 142)
GUCY2C-1590_VL RASESVDYYGSSLLQ    (SEQ ID NO: 148) DASKLAS    (SEQ ID NO: 168) QQERKAYT    (SEQ ID NO: 169)
GUCY2C-1591_VL RASESVDYYGSSLLQ    (SEQ ID NO: 148) AASKLAS    (SEQ ID NO: 149) QQERKAYT    (SEQ ID NO: 169)
GUCY2C-1592_VL RASESVDYYGSSLLQ    (SEQ ID NO: 148) DASKLAS    (SEQ ID NO: 168) QQTRKAYT    (SEQ ID NO: 142)
GUCY2C-1608_VL RASESVDYYGSSLLQ    (SEQ ID NO: 148) AASKLAS    (SEQ ID NO: 149) QQTRKAYT    (SEQ ID NO: 142)
於一態樣中，提供一種抗體，其具有如表3中所列之部分輕鏈序列中之任一者及/或部分重鏈序列中之任一者。於一實施例中，提供一種特異性結合至CD3之經分離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含：包含SEQ ID NO: 1、9或273中所示之VH序列之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之VH區；及/或包含SEQ ID NO: 76、84、90、274、275、或276中所示之VL序列之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之VL區。 表3
描述 序列
CD3-0001_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFS DYYMT WVRQAPGKGLEWVA FI RNRARGYTSDHNPSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DRPSYYVLDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:1)
CD3-0006_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFS DYYMT WVRQAPGKGLEWVA FI RNQARGYTSDHNPSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DRPSYYVLDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 9)
     
2B5-1038 VH, 2B5-1039 VH, 2B5-1040 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFS DY YMTWVRQAPGKGLEWVA FI RNQARGYTSDHNPSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DRPSYYVLDY WGQGTTVTVSS    (SEQ ID NO: 273)   
CD3-0001_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC TSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGKAPKLLIY WASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC KQSYDLFTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 76)
CD3-0004_VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLIS WASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC KQSYDLFTFGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 84)
CD3-0006_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC TSSQSLFNVRSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIY WASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC KQSYDLFTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 90)
2B5-1038 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC TSDQSLFNVRSGKNYLA WYQQKPGKAPKLLIY WASDRES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC KQSYDLFT FGGGTKVEIK    (SEQ ID NO: 274)
2B5-1039 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC TSSESLFNVRSGKNYLA WYQQKPGKAPKLLIY WASDRES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC KQSYDLFT FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 275)
2B5-1040 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC TSSQSLFNVRSGKNYLA WYQQKPGKAPKLLIY WASDRES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC KQSYDLFT FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 276)
於表3中，加底線之序列為根據Kabat之CDR序列及根據Chothia以粗體表示。針對VH CDR1使用AbM定義。
表4提供本文中所提供之CD3抗體之CDR序列之實例。 表4
重鏈
mAb VH CDR1 VH CDR2 VH CDR3
CD3-0001_VH GFTFSDYYMT (SEQ ID NO: 2) (ABM)； DYYMT (SEQ ID NO: 268) (Kabat) FIRNRARGYTSDHNPSVKG (SEQ ID NO: 3) (Kabat)； RNRARGYT (SEQ ID NO: 269) (Chothia) DRPSYYVLDY (SEQ ID NO: 4)
CD3-0006_VH GFTFSDYYMT (SEQ ID NO: 2) (ABM)； DYYMT (SEQ ID NO: 268) (Kabat) FIRNQARGYTSDHNPSVKG(SEQ ID NO: 10) (Kabat)； RNQARGYT (SEQ ID NO: 270) (Chothia) DRPSYYVLDY (SEQ ID NO: 4)
2B5-1038 DYYMT (SEQ ID NO: 268) (Kabat)    GFTFSDY (SEQ ID NO: 277) (Chothia)    GFTFSDYYMT (SEQ ID NO: 2) (擴展)    FIRNQARGYTSDHNPSVKG (SEQ ID NO: 10) (Kabat)    RNQARGYT (SEQ ID NO: 270) (Chothia)    DRPSYYVLDY (SEQ ID NO: 4)
2B5-1039 DYYMT (SEQ ID NO: 268) (Kabat)    GFTFSDY (SEQ ID NO: 277) (Chothia)    GFTFSDYYMT (SEQ ID NO: 2) (擴展) FIRNQARGYTSDHNPSVKG (SEQ ID NO: 10) (Kabat)    RNQARGYT (SEQ ID NO: 270) (Chothia)    DRPSYYVLDY (SEQ ID NO: 4)
2B5-1040 DYYMT (SEQ ID NO: 268) (Kabat)    GFTFSDY (SEQ ID NO: 277) (Chothia)    GFTFSDYYMT (SEQ ID NO: 2) (擴展) FIRNQARGYTSDHNPSVKG (SEQ ID NO: 10) (Kabat)    RNQARGYT (SEQ ID NO: 270) (Chothia)    DRPSYYVLDY (SEQ ID NO: 4)
輕鏈
mAb VL CDR1 VL CDR2 VL CDR3
CD3-0001_VL TSSQSLFNVRSRKNYLA (SEQ ID NO: 77) WASTRES (SEQ ID NO: 78) KQSYDLFT (SEQ ID NO: 79)
CD3-0004_VL KSSQSLFNVRSRKNYLA (SEQ ID NO: 85) WASTRES (SEQ ID NO: 78) KQSYDLFT (SEQ ID NO: 79)
CD3-0006_VL TSSQSLFNVRSQKNYLA (SEQ ID NO: 91) WASTRES (SEQ ID NO: 78) KQSYDLFT (SEQ ID NO: 79)
2B5-1038 TSDQSLFNVRSGKNYLA (SEQ ID NO: 278) WASDRES (SEQ ID NO: 281) KQSYDLFT (SEQ ID NO: 79)
2B5-1039 TSSESLFNVRSGKNYLA (SEQ ID NO: 279) WASDRES (SEQ ID NO: 281) KQSYDLFT (SEQ ID NO: 79)
2B5-1040 TSSQSLFNVRSGKNYLA (SEQ ID NO: 280) WASDRES (SEQ ID NO: 281) KQSYDLFT (SEQ ID NO: 79)
於一實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其中：(a)該GUCY2c VL CDR1包含SEQ ID NO: 93、101、105、107、113、120、148、153、163、或167之序列；該GUCY2c VL CDR2包含SEQ ID NO: 78、94、102、108、114、141、144、146、149、151、157、159、161、164、或168之序列；及該GUCY2c VL CDR3包含SEQ ID NO: 95、109、115、121、142、154、165、或169之序列；(b)該CD3 VH CDR1包含SEQ ID NO: 2、268或277之序列；該CD3 VH CDR2包含SEQ ID NO: 3、10、269、或270之序列；及該CD3 VH CDR3包含SEQ ID NO: 4之序列；(c)該CD3 VL CDR1包含SEQ ID NO: 77、85、91、278、279、或280之序列；該CD3 VL CDR2包含SEQ ID NO: 78或281之序列；及該CD3 VL CDR3包含SEQ ID NO: 79之序列；及(d)該GUCY2c VH CDR1包含SEQ ID NO: 12、20、27、34、42、74、257、258、259、260、或261之序列；該GUCY2c VH CDR2包含SEQ ID NO: 13、21、28、35、43、53、66、68、70、72、75、262、263、264、265、266、或267之序列；及該GUCY2c VH CDR3包含SEQ ID NO: 14、22、29、36、或44之序列。
於一些此等實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其中：(a)該GUCY2c VH CDR1包含SEQ ID NO: 74或259之序列；(b)該GUCY2c VH CDR2包含SEQ ID NO: 75或267之序列；(c)該GUCY2c VH CDR3包含SEQ ID NO: 29之序列；(d)該GUCY2c VL CDR1包含SEQ ID NO: 148之序列；(e)該GUCY2c VL CDR2包含SEQ ID NO: 149之序列；及(f)該GUCY2c VL CDR3包含SEQ ID NO: 142之序列。
於上述各者之其他實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其中：(a)該CD3 VH CDR1包含SEQ ID NO: 2、268或277之序列；(b)該CD3 VH CDR2包含SEQ ID NO: 10或270之序列；(c)該CD3 VH CDR3包含SEQ ID NO: 4之序列；(d)該CD3 VL CDR1包含SEQ ID NO: 91、278、279、或280之序列；(e)該CD3 VL CDR2包含SEQ ID NO: 78或281之序列；及(f)該CD3 VL CDR3包含SEQ ID NO: 79之序列。
於特定實施例中，本發明提供一種多核苷酸，其包含編碼如本文中所述及表5、表37A及表37B中之抗體之重鏈及/或輕鏈可變區之核苷酸序列，該抗體包括：CD3-0001、CD3-0004、CD3-0006、GUCY2C-0074、GUCY2C-0077、GUCY2C-0078、GUCY2C-0098、GUCY2C-0104、GUCY2C-0105、GUCY2C-0240、GUCY2C-0315、GUCY2C-0179、GUCY2C-0193、GUCY2C-0210、GUCY2C-0212、GUCY2C-0241、GUCY2C-0247、GUCY2C-1186、GUCY2C-1467、GUCY2C-1478、GUCY2C-1481、GUCY2C-1512、GUCY2C-1518、GUCY2C-1526、GUCY2C-1527、GUCY2C-1538、GUCY2C-1554、GUCY2C-1555、GUCY2C-1556、GUCY2C-1557、GUCY2C-1590、GUCY2C-1591、GUCY2C-1592、GUCY2C-1608、huIGHV3-7、huIGKV1-39、GUCY2C-0405、GUCY2C-0486、GUCY2C-1640、GUCY2C-0250、GUCY2C-1678、GUCY2C-1679、或GUCY2C-1680。
本文中詳述之序列描述GUCY2c抗體、CD3抗體及CD3-GUCY2c雙特異性抗體。於一些實施例中，藉由其純系ID (例如GUCY2C-0098)提及此等抗體。可使用此等純系ID係指成熟抗體(例如IgG或CD3雙特異性抗體)。純系ID亦可係指該抗體中發現之獨特VH或VL區。針對表示CD3-GUCY2c雙特異性抗體之純系ID (例如GUCY2C-0098)，亦可存在併入成熟蛋白質中之獨特抗CD3抗體區(例如VL及/或VH區)。表5顯示存在於該成熟蛋白質中之抗體及抗CD3區(若有的話)之形式。表37A及37B進一步顯示此等成熟GUCY2c抗體、抗CD3 IgG及CD3-GUCY2c雙特異性抗體之組分序列。 表5
序列 描述 形式 抗CD3區
CD3-0001 抗CD3抗體 IgG CD3-0001
CD3-0004 抗CD3抗體 IgG CD3-0004
CD3-0006 抗CD3抗體 IgG CD3-0006
GUCY2C-0074 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0004
GUCY2C-0077 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0004
GUCY2C-0078 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0004
GUCY2C-0098 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0004
GUCY2C-0104 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0004
GUCY2C-0105 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0004
GUCY2C-0240 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0004
GUCY2C-0315 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0004
GUCY2C-0179 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0004
GUCY2C-0193 GUCY2c抗體 IgG 無
GUCY2C-0210 GUCY2c抗體 IgG 無
GUCY2C-0212 GUCY2c抗體 IgG 無
GUCY2C-0241 GUCY2c抗體 IgG 無
GUCY2C-0247 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0004
GUCY2C-1186 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1467 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1476 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1478 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1481 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1512 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1518 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1526 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1527 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1538 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1554 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1555 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1556 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1557 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1590 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1591 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1592 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
GUCY2C-1608 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0006
huIGHV3-7 人類免疫球蛋白VH生殖系 VH NA
huIGKV1-39 人類免疫球蛋白VL生殖系 VL NA
GUCY2C-0405 抗GUCY2c scFv-Fc融合蛋白 scFv-Fc融合 NA
GUCY2C-0486 GUCY2c抗體 IgG NA
GUCY2C-1640 GUCY2c抗體 IgG NA
GUCY2C-0250 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 CD3-0001
GUCY2C-1678 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 2B5-1038
GUCY2C-1679 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 2B5-1039
GUCY2C-1680 CD3-GUCY2c雙特異性抗體 CD3雙特異性 2B5-1040
           
可將本文中所提供之某些CD3抗體稱作一個以上名稱。例如可將CD3-0001稱作2B5v1或h2B5v1；可將CD3-0004稱作2B4或h2B4；及可將CD3-0006稱作2B5v6或h2B5v6。
本文中所提供之某些CD3抗體包括(但不限於) CD3-0006 (亦稱作2B5v6或h2B5v6)之變異體。例如CD3-0006之變異體包括(但不限於) 2B5-1038、2B5-1039及2B5-1040。
如本文中所述之抗體與GUCY2c (諸如人類GUCY2c (例如SEQ ID NO: 224、230或232))或CD3 (SEQ ID NO: 242)之結合親和力(K D)可係約0.001 nM至約6500 nM。於一些實施例中，結合親和力係約以下中之任一者：6500 nM、6000 nM、5500 nM、4500 nM、4000 nM、3500 nM、3000 nM、2500 nM、2000 nM、1500 nM、1000 nM、750 nM、500 nM、400 nM、300 nM、250 nM、200 nM、150 nM、100 nM、75 nM、50 nM、45 nM、40 nM、35 nM、30 nM、25 nM、20 nM、19 nM、17 nM、16 nM、15 nM、10 nM、8 nM、7.5 nM、7 nM、6.5 nM、6 nM、5.5 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM、0.5 nM、0.3 nM、0.1 nM、0.01 nM、0.002 nM、或0.001 nM。於一些實施例中，結合親和力係小於約以下中之任一者：6500 nM、6000 nM、5500 nM、5000 nM、4000 nM、3000 nM、2000 nM、1000 nM、900 nM、800 nM、500 nM、250 nM、200 nM、100 nM、50 nM、30 nM、20 nM、10 nM、7.5 nM、7 nM、6.5 nM、6 nM、5 nM、4.5 nM、4 nM、3.5 nM、3 nM、2.5 nM、2 nM、1.5 nM、1 nM、0.5 nM、0.1 nM、0.05 nM、0.01 nM或更低nM。於某些實施例中，抗體具有約80至約200 pM，較佳地約100至約150 pM之K D。
於一些實施例中，本發明提供一種結合至GUCY2c及/或CD3及與如本文中所述之抗體競爭之抗體，該抗體包含：CD3-0001、CD3-0004、CD3-0006、GUCY2C-0074、GUCY2C-0077、GUCY2C-0078、GUCY2C-0098、GUCY2C-0104、GUCY2C-0105、GUCY2C-0240、GUCY2C-0315、GUCY2C-0179、GUCY2C-0193、GUCY2C-0210、GUCY2C-0212、GUCY2C-0241、GUCY2C-0247、GUCY2C-1186、GUCY2C-1467、GUCY2C-1478、GUCY2C-1481、GUCY2C-1512、GUCY2C-1518、GUCY2C-1526、GUCY2C-1527、GUCY2C-1538、GUCY2C-1554、GUCY2C-1555、GUCY2C-1556、GUCY2C-1557、GUCY2C-1590、GUCY2C-1591、GUCY2C-1592、GUCY2C-1608、huIGHV3-7、huIGKV1-39、GUCY2C-0405、GUCY2C-0486、GUCY2C-1640、GUCY2C-0250、GUCY2C-1678、GUCY2C-1679、及GUCY2C-1680 (表5)。
於一態樣中，提供一種具有如表6中所列之框架區序列中之任一者之抗體。於一些實施例中，本發明提供一種如本文中所述之抗體，其另包含人類或人源化VH框架及人類或人源化VL框架。於一些此等實施例中，該VH框架包含SEQ ID NO: 5、6、7、8、15、16、17、18、23、24、25、30、31、32、37、38、39、40、45、46、47、49、50、51、54、55、56、58、59、61、或63之序列；及/或該VL框架包含SEQ ID NO: 80、81、82、83、86、87、88、89、96、97、98、99、103、110、111、116、117、118、122、123、124、126、127、128、130、131、132、133、135、139、或155之序列。 表6
框架區描述 序列
CD3-0001_VH FW_H1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID No: 5)
CD3-0001_VH FW_H2 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID No: 6)
CD3-0001_VH FW_H3 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID No: 7)
CD3-0001_VH FW_H4 WGQGTTVTVSS (SEQ ID No: 8)
GUCY2C-0074_VH FW_H1 EVQLQQSGAELARPGASVNLSCKAS (SEQ ID No: 15)
GUCY2C-0074_VH FW_H2 WVKQRPGQGLEWIG (SEQ ID No: 16)
GUCY2C-0074_VH FW_H3 KATLTADKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCVR (SEQ ID No: 17)
GUCY2C-0074_VH FW_H4 WGQGTSVTVSS (SEQ ID No: 18)
GUCY2C-0077_VH FW_H1 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKAS (SEQ ID No: 23)
GUCY2C-0077_VH FW_H2 WIKQRPGQGLEWIG (SEQ ID No: 24)
GUCY2C-0077_VH FW_H3 KATLTADKSSNTAYMQLSSLASEDSAVYYCAR (SEQ ID No: 25)
GUCY2C-0098_VH FW_H1 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKAS (SEQ ID No: 30)
GUCY2C-0098_VH FW_H3 KATLTVDKSATTAYMQLSSLTAEDSAVYYCTR (SEQ ID No: 31)
GUCY2C-0098_VH FW_H4 WGAGTTVTVSS (SEQ ID No: 32)
GUCY2C-0104_VH FW_H1 EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTAS (SEQ ID NO: 37)
GUCY2C-0104_VH FW_H2 WVKQRPEQGLEWIG (SEQ ID NO: 38)
GUCY2C-0104_VH FW_H3 KATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVFYCSS (SEQ ID NO: 39)
GUCY2C-0104_VH FW_H4 WGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 40)
GUCY2C-0105_VH FW_H1 EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKAS (SEQ ID NO: 45)
GUCY2C-0105_VH FW_H2 WVKQSHGKSLEWIG (SEQ ID NO: 46)
GUCY2C-0105_VH FW_H3 KATLTVDKSSSTAYMHLNSLTSEDSAVYYCAR (SEQ ID NO: 47)
GUCY2C-0240_VH FW_H2 WVRQAPGKGLEWIG (SEQ ID NO: 49)
GUCY2C-0240_VH FW_H3 RFTISADKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCVR (SEQ ID NO: 50)
GUCY2C-0240_VH FW_H4 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 51)
GUCY2C-0315_VH FW_H1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS (SEQ ID NO: 54)
GUCY2C-0315_VH FW_H2 WVRQAPGQGLEWIG (SEQ ID NO: 55)
GUCY2C-0315_VH FW_H3 RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCVR (SEQ ID NO: 56)
GUCY2C-0179_VH FW_H3 RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 58)
GUCY2C-0179_VH FW_H4 WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 59)
GUCY2C-0193_VH FW_H3 RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 61)
GUCY2C-0210_VH FW_H2 WVRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 63)
CD3-0001_VL FW_L1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 80)
CD3-0001_VL FW_L2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 81)
CD3-0001_VL FW_L3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 82)
CD3-0001_VL FW_L4 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 83)
CD3-0004_VL FW_L1 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (SEQ ID NO: 86)
CD3-0004_VL FW_L2 WYQQKPGQPPKLLIS (SEQ ID NO: 87)
CD3-0004_VL FW_L3 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (SEQ ID NO: 88)
CD3-0004_VL FW_L4 FGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 89)
GUCY2C-0074_VL FW_L1 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC (SEQ ID NO: 96)
GUCY2C-0074_VL FW_L2 WFQQKPGQPPKLLIY (SEQ ID NO: 97)
GUCY2C-0074_VL FW_L3 GVPARFSGSGSGTDFSLNIHPLEEDDTAMFFC (SEQ ID NO: 98)
GUCY2C-0074_VL FW_L4 FGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 99)
GUCY2C-0077_VL FW_L3 GVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFC (SEQ ID NO: 103)
GUCY2C-0098_VL FW_L2 WYQQKPGQPPKLLIY (SEQ ID NO: 110)
GUCY2C-0098_VL FW_L3 GVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFC (SEQ ID NO: 111)
GUCY2C-0104_VL FW_L1 DIVMTQSPASLAVSLGQRATISC (SEQ ID NO: 116)
GUCY2C-0104_VL FW_L3 GVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC (SEQ ID NO: 117)
GUCY2C-0104_VL FW_L4 FGAGTKLELK (SEQ ID NO: 118)
GUCY2C-0105_VL FW_L1 DIVMTQSPSSLAVSVGEKVTVSC (SEQ ID NO: 122)
GUCY2C-0105_VL FW_L2 WYQQRPGQSPKLLIY (SEQ ID NO: 123)
GUCY2C-0105_VL FW_L3 GVPDRFTGSGSGTDFTLSISSVKAEDLAVYYC (SEQ ID NO: 124)
GUCY2C-0240_VL FW_L1 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 126)
GUCY2C-0240_VL FW_L2 WFQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 127)
GUCY2C-0240_VL FW_L4 FGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 128)
GUCY2C-0315_VL FW_L1 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 130)
GUCY2C-0315_VL FW_L2 WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 131)
GUCY2C-0315_VL FW_L3 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 132)
GUCY2C-0315_VL FW_L4 FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 133)
GUCY2C-0179_VL FW_L2 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 135)
GUCY2C-0247_VL FW_L2 WYQQKPGKPPKLLIY (SEQ ID NO: 139)
GUCY2C-1512_VL FW_L4 FGQGTKLKIK (SEQ ID NO: 155)
於一實施例中，本發明提供一種抗體，其中該VH區包含SEQ ID NO: 73之序列或具有不在CDR區內之殘基中之一或若干個保守胺基酸置換之其變異體；及/或其中該VL區包含SEQ ID NO: 147之序列或具有不在CDR區內之胺基酸中之一或若干個保守胺基酸置換之其變異體。
於一態樣中，本發明提供特異性結合至GUCY2c及CD3之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體包含第一多肽鏈及第二多肽鏈。於一實施例中，該第一多肽鏈包含如SEQ ID NO: 216及220中之一或多者中所述之胺基酸序列。於另一實施例中，該第二多肽鏈包含如SEQ ID NO: 216及220中之一或多者中所述之胺基酸序列。於較佳實施例中，該第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列；及該第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列。於一些此等實施例中，能特異性結合至GUCY2c之抗原決定基及CD3之抗原決定基之雙特異性抗體包含第一多肽鏈及第二多肽鏈，其中該第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 216之序列及該第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 220之序列。於一實施例中，該第二多肽鏈為待經由介面與該第一多肽鏈締合之任何多肽。
於一此實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其中：(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c抗體之VL (GUCY2c VL)及CD3抗體之VH (CD3 VH)之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含抗CD3抗體之VL (CD3 VL)及GUCY2c抗體之VH (GUCY2c VH)之域2，及(ii)第二異二聚體促進域；其中該GUCY2c VL及該GUCY2c VH形成特異性結合至GUCY2c之域；及該CD3 VL及該CD3 VH形成特異性結合至CD3之域。
於另一此實施例中，(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3 VL及GUCY2c VH之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c VL及CD3 VH之域2，及(ii)第二異二聚體促進域；其中該GUCY2c VL及該GUCY2c VH形成特異性結合至GUCY2c之域；及該CD3 VL及該CD3 VH形成特異性結合至CD3之域。
於又另一此實施例中，(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c VH及CD3 VL之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3 VH及GUCY2c VL之域2，及(ii)第二異二聚體促進域；其中該GUCY2c VH及該GUCY2c VL形成特異性結合至GUCY2c之域；及該CD3 VH及該CD3 VL形成特異性結合至CD3之域。
於另一實施例中，(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3 VH及GUCY2c VL之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c VH及CD3 VL之域2，及(ii)第二異二聚體促進域，其中該GUCY2c VL及該GUCY2c VH形成特異性結合至GUCY2c之域；及該CD3 VL及該CD3 VH形成特異性結合至CD3之域。
本發明亦提供編碼本發明抗體之經分離多核苷酸，及包含該等多核苷酸之載體及宿主細胞。於一態樣中，多核苷酸包含編碼以下之核苷酸序列：重鏈可變區、輕鏈可變區、CDR區、框架區、隆突及穴Fc鏈、第一多肽鏈及第二多肽鏈，如表1至7及38中所列。於某些實施例中，多核苷酸包含編碼以下抗體中之任一者之序列：CD3-0001、CD3-0004、CD3-0006、GUCY2C-0074、GUCY2C-0077、GUCY2C-0078、GUCY2C-0098、GUCY2C-0104、GUCY2C-0105、GUCY2C-0240、GUCY2C-0315、GUCY2C-0179、GUCY2C-0193、GUCY2C-0210、GUCY2C-0212、GUCY2C-0241、GUCY2C-0247、GUCY2C-1186、GUCY2C-1467、GUCY2C-1478、GUCY2C-1481、GUCY2C-1512、GUCY2C-1518、GUCY2C-1526、GUCY2C-1527、GUCY2C-1538、GUCY2C-1554、GUCY2C-1555、GUCY2C-1556、GUCY2C-1557、GUCY2C-1590、GUCY2C-1591、GUCY2C-1592、GUCY2C-1608、huIGHV3-7、huIGKV1-39、GUCY2C-0405、GUCY2C-0486、GUCY2C-1640、GUCY2C-0250、GUCY2C-1678、GUCY2C-1679、或GUCY2C-1680。
可將編碼所關注抗體之序列維持於宿主細胞之載體中及然後可將宿主細胞擴增及冷凍用於將來使用。本文中進一步描述載體(包括表現載體)及宿主細胞。
本發明亦包括包含本發明抗體之一或多個片段或區之融合蛋白。於一實施例中，提供融合多肽，其包含SEQ ID NO: 76、84、90、92、100、104、106、112、119、125、129、134、136、137、138、140、143、145、147、150、152、156、158、160、162、166、170、171、172、173、174、175、274、275、或276中所示之可變輕鏈區之至少10個鄰接胺基酸；及/或SEQ ID NO: 1、9、11、19、26、33、41、48、52、57、60、62、64、65、67、69、71、73、或273中所示之可變重鏈區之至少10個鄰接胺基酸。於其他實施例中，提供融合多肽，其包含可變輕鏈區之至少約10個、至少約15個、至少約20個、至少約25個、或至少約30個鄰接胺基酸及/或可變重鏈區之至少約10個、至少約15個、至少約20個、至少約25個、或至少約30個鄰接胺基酸。於另一實施例中，該融合多肽包含輕鏈可變區及/或重鏈可變區，如選自SEQ ID NO: 73及147、69及147、60及138、48及125、或26及106之序列對中之任一者所示。於另一實施例中，該融合多肽包含一或多個CDR。於仍其他實施例中，該融合多肽包含CDR H3 (VH CDR3)及/或CDR L3 (VL CDR3)。出於本發明之目的，融合蛋白含有一或多種抗體及於初始分子中未與其連接之另一胺基酸序列，例如來自另一區之異源序列或同源序列。示例性異源序列包括(但不限於)諸如FLAG標籤或6His標籤之標籤。標籤係此項技術中熟知。融合多肽可藉由此項技術中已知之方法(例如合成或重組)產生。通常，本發明之融合蛋白藉由使用本文中所述之重組方法製備表現編碼其之多核苷酸製得，雖然其亦可藉由此項技術中已知之其他方法(包括例如化學合成)製備。
本發明亦包括本發明抗體之scFv。單鏈可變區片段藉由使用短連接肽連接輕鏈及/或重鏈可變區來製備(Bird等人，Science 242:423-426, 1988)。連接肽之實例為GGGGSGGGGSGGGGSG (SEQ ID NO: 193)，其在一個可變區之羧基端及另一可變區之胺基端架橋約3.5 nm。已設計及使用其他序列之連接子(Bird等人，Science 242:423-426, 1988)。連接子可為短可撓性多肽及較佳地由少於約20個胺基酸殘基組成。連接子繼而可經修飾用於額外功能，諸如附接藥物或附接至固體擔體。可重組或合成產生單鏈變異體。針對scFv之合成產生，可使用自動合成器。針對scFv之重組產生，可將含有編碼該scFv之多核苷酸之適宜質粒引入適宜宿主細胞(真核(諸如酵母、植物、昆蟲或哺乳動物細胞)或原核(諸如大腸桿菌))中。編碼所關注scFv之多核苷酸可藉由常規操作(諸如連接多核苷酸)製得。可使用此項技術中已知之標準蛋白質純化技術分離所得scFv。
亦包括單鏈抗體之其他形式，諸如雙抗體或微型抗體。雙抗體係二價雙特異性抗體，其中重鏈可變(VH)及輕鏈可變(VL)區在單多肽鏈上表現，但是使用連接子，該連接子太短而不允許在相同鏈上之兩個域之間配對，從而強制該等域與另一條鏈之互補域配對及產生兩個抗原結合位點(參見例如Holliger, P.等人，Proc. Natl. Acad Sci. USA 90: 6444-6448, 1993；Poljak, R. J.等人，Structure 2:1121-1123, 1994)。微型抗體包含融合至免疫球蛋白分子之鉸鏈區及CH3域之初始抗體之VL及VH區。參見例如美國專利案5,837,821。
於一態樣中，本發明提供包含本發明之多核苷酸中之任一者之組合物(諸如醫藥組合物)。於一些實施例中，該組合物包含包含編碼本文中所述抗體中之任一者之多核苷酸之表現載體。於仍其他實施例中，該組合物包含SEQ ID NO: 246 (編碼GUCY2C-1608第一多肽鏈)及SEQ ID NO: 247 (編碼GUCY2C-1608第二多肽鏈)中所示之多核苷酸中之一者或二者。本文中進一步描述表現載體及多核苷酸組合物之投與。
與任何此等序列互補之多核苷酸亦涵蓋於本發明中。多核苷酸可係單股(編碼或反義)或雙股，且可為DNA (基因組，cDNA或合成)或RNA分子。RNA分子包括成熟及不成熟mRNA，諸如前驅體mRNA (pre-mRNA)或異源核mRNA (hnRNA)及成熟mRNA。額外編碼或非編碼序列可(但不必)存在於本發明之多核苷酸內，及多核苷酸可(但不必)連接至其他分子及/或擔體材料。
多核苷酸可包含初始序列(即，編碼抗體或其部分之內源序列)或可包含此序列之變異體。多核苷酸變異體含有一或多個置換、添加、缺失及/或插入使得不減少經編碼多肽相對於初始免疫反應性分子之免疫反應性。一般可如本文中所述評估對經編碼多肽之免疫反應性之影響。變異體較佳地展示與編碼初始抗體或其部分之多核苷酸序列至少約70%同一性，更佳地，至少約80%同一性，又更佳地，至少約90%同一性，及最佳地，至少約95%同一性。
當針對如下所述之最大一致性比對時，若兩個序列中之核苷酸或胺基酸之序列係相同，則將兩個多核苷酸或多肽序列稱作「相同」。兩個序列之間之比較通常藉由比較比較窗上之序列以識別並比較序列相似性之局部區域進行。如本文中所用，「比較窗」係指至少約20個鄰接位置(通常30至約75個，或40至約50個)之片段，其中於將兩個序列最佳比對後，可將序列與相同數目之鄰接位置之參考序列比較。
可使用生物資訊學軟體(DNASTAR, Inc., Madison, WI)之Lasergene套件中之Megalign程式使用預設參數進行序列之最佳比對用於比較。較佳地，「序列同一性百分比」藉由比較至少20個位置之比較窗上之兩個最佳比對序列來測定，其中比較窗中之多核苷酸或多肽序列部分相較於用於兩個序列之最佳比對之參考序列(其不包含添加或缺失)可包含20%或更少(通常5至15%，或10至12%)之添加或缺失(即，空隙)。藉由以下計算百分比：測定位置之數目，在該等位置處相同核酸鹼基或胺基酸殘基出現於兩個序列中以產生匹配位置之數目，將匹配位置之數目除以參考序列中之位置之總數目(即，視窗大小)並將結果乘以100以得到序列同一性百分比。
變異體亦可或或者與初始基因或其部分或補體實質上同源。此等多核苷酸變異體能在適度嚴格條件下雜交至編碼初始抗體(或互補序列)之天然產生之DNA序列。
一般技術者應瞭解由於遺傳密碼之退化，存在許多編碼如本文中所述多肽之核苷酸序列。此等多核苷酸中之一些具有與任何初始基因之核苷酸序列最小同源性。儘管如此，由於密碼子用途之差異變化之多核苷酸特定涵蓋於本發明。另外，包含本文中所提供之多核苷酸序列之基因之對偶基因係於本發明之範圍內。對偶基因係內源基因，其由於一或多個突變(諸如核苷酸之缺失、添加及/或置換)改變。所得mRNA及蛋白質可(但不必)具有改變之結構或功能。可使用標準技術(諸如雜交、擴增及/或資料庫序列比較)識別對偶基因。
於一態樣中，本發明提供一種製備本文中所述之多核苷酸中之任一者之方法。例如可使用化學合成、重組方法或PCR獲得本發明之多核苷酸。化學多核苷酸合成之方法係此項技術中熟知且不必於本文中詳細描述。熟習此項技術者可使用本文中所提供之序列及商業DNA合成器產生所需DNA序列。
針對使用重組方法製備多核苷酸，可將包含所需序列之多核苷酸插入適宜載體，及繼而可將該載體引入適宜宿主細胞中用於複製及擴增，如本文中進一步討論。可藉由此項技術中已知之許多方法將多核苷酸插入宿主細胞中。藉由引入外源多核苷酸藉由直接吸收、內噬、轉染、F-配合或電穿孔將細胞轉形。一旦引入，可將外源多核苷酸維持於細胞內作為非融合載體(諸如質粒)或融入宿主細胞基因組中。可藉由此項技術中熟知之方法將經如此擴增之多核苷酸自宿主細胞分離(例如Sambrook等人，1989)。
或者，PCR允許再產生DNA序列。PCR技術係此項技術中熟知且述於美國專利案第4,683,195號、第4,800,159號、第4,754,065號及第4,683,202號，以及PCR:  The Polymerase Chain Reaction, Mullis等人編輯，Birkauswer Press, Boston, 1994中。
可藉由使用適宜載體中之經分離DNA及將其插入適宜宿主細胞中獲得RNA。當細胞複製及將DNA轉錄至RNA中時，然後可使用熟習此項技術者熟知之方法分離該RNA，如例如以上Sambrook等人，1989中所述。
適宜選殖載體可根據標準技術構築或可選自此項技術中可得之許多選殖載體。雖然所選選殖載體可根據意欲使用之宿主細胞變化，可用選殖載體一般將具有自我複製能力，可具有特定限制核酸內切酶之單一靶，及/或可攜帶可用於選擇含有該載體之純系之標記之基因。適宜實例包括質粒及細菌病毒，例如pUC18、pUC19、Bluescript (例如pBS SK+)及其衍生物、mp18、mp19、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、噬菌體DNA及穿梭載體(諸如pSA3及pAT28)。此等及許多其他選殖載體可自商業供應商(諸如BioRad、Strategene及Invitrogen)購得。
表現載體一般為含有根據本發明之多核苷酸之可複製多核苷酸構築體。暗示表現載體必須於宿主細胞中可複製作為離合染色小體或作為染色體DNA之融合部分。適宜表現載體包括(但不限於)質粒、病毒載體(包括腺病毒、腺相關病毒、逆轉錄病毒、黏粒)，及PCT公開案第WO87/04462號中所揭示之表現載體。載體組分一般可包含(但不限於)下列中之一或多者：信號序列、複製來源、一或多個標記基因、適宜轉錄控制要素(諸如啟動子、增強劑及終止子)。針對表現(即，轉譯)，通常亦需要一或多個轉譯控制要素，諸如核糖體結合位點、轉譯起始位點及終止密碼子。
可藉由許多適宜方法中之任一者將含有所關注多核苷酸之載體引入宿主細胞中，該等方法包括電穿孔、採用氯化鈣、氯化銣、磷酸鈣、DEAE-葡聚糖或其他物質之轉染；微粒轟擊；脂質轉染及感染(例如在載體為傳染劑(諸如疫苗病毒)之情況下)。引入載體或多核苷酸之選擇經常將取決於宿主細胞之特性。
出於分離編碼所關注抗體、多肽或蛋白質之基因之目的，可使用能過度表現異源DNA之任何宿主細胞。哺乳動物宿主細胞之非限制性實例包括(但不限於) COS、HeLa及CHO細胞。亦參見PCT公開案第WO87/04462號。適宜非哺乳動物宿主細胞包括原核生物(諸如大腸桿菌或枯草芽孢桿菌( B. subtillis))及酵母(諸如釀酒酵母( S. cerevisae)、裂殖酵母( S. pombe)或乳酸克魯維酵母( K. lactis))。較佳地，宿主細胞在高於對應內源抗體或蛋白質GUCY2c約5倍，更佳地，10倍，甚至更佳地，20倍之水平下表現cDNA，或GUCY2c域(例如域1至4)受免疫檢定或FACS影響。可識別過度表現所關注抗體或蛋白質之細胞。
於一態樣中，GUCY2c抗體分子將具有對GUCY2c之親和力，例如如藉由直接結合或競爭結合檢定所量測，於皮莫耳至微莫耳親和力範圍內，較佳地於皮莫耳至低奈莫耳範圍內。
可使用本文中所揭示抗體製備雙特異性抗體。製備雙特異性抗體之方法係此項技術中已知(參見例如Suresh等人，Methods in Enzymology 121:210, 1986)。傳統上，雙特異性抗體之重組產生係基於兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表現，其中該等兩條重鏈具有不同特異性(Millstein及Cuello，Nature 305, 537-539, 1983)。
於另一實施例中，如本文中所述之雙特異性抗體包括全長人類抗體，其中異二聚蛋白之抗體可變區能藉由特異性結合至位於人類免疫效應細胞上之效應抗原(例如CD3抗原)募集人類免疫效應細胞之活性，且其中異二聚蛋白之第二抗體可變區能特異性結合至靶抗原。於一些實施例中，人類抗體具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型。於一些實施例中，異二聚蛋白包含免疫惰性Fc鏈。
人類免疫效應細胞可為此項技術中已知之各種免疫效應細胞中之任一者。例如免疫效應細胞可為人類類淋巴細胞譜系中之成員，該細胞譜系包括(但不限於) T細胞(例如細胞毒性T細胞)、B細胞及自然殺手(NK)細胞。免疫效應細胞亦可為例如(不限於)人類骨髓譜系之成員，該譜系包括(但不限於)單核細胞、嗜中性粒細胞及樹突狀細胞。此等免疫效應細胞可在藉由結合效應抗原活化後具有對靶細胞之細胞毒性或細胞凋亡效應或其他所需效應。
效應抗原為在人類免疫效應細胞上表現之抗原(例如蛋白質或多肽)。可藉由異二聚蛋白(例如異二聚抗體或雙特異性抗體)結合之效應抗原之實例包括(但不限於)人類CD3 (或CD3 (分化簇)複合物)、CD16、NKG2D、NKp46、CD2、CD28、CD25、CD64及CD89。
靶細胞可為對人類天然或外來之細胞。於天然靶細胞中，可將該細胞轉形成惡性細胞或病理修飾(例如感染病毒、瘧原蟲或細菌之天然靶細胞)。於外來靶細胞中，該細胞為入侵病原體，諸如細菌、瘧原蟲或病毒。
靶抗原於患病狀況(例如發炎性疾病、增生性疾病(例如癌症)、免疫紊亂、神經疾病、神經退化疾病、自體免疫性疾病、感染性疾病(例如病毒感染或寄生蟲感染)、過敏反應、移植物抗宿主疾病或宿主抗移植物疾病)中在靶細胞上表現。靶抗原非效應抗原。靶抗原之實例包括(但不限於) GUCY2c、BCMA、EpCAM (上皮細胞黏附分子)、CCR5 (趨化因子受體5型)、CD19、HER (人類表皮生長因子受體)-2/neu、HER-3、HER-4、EGFR (表皮生長因子受體)、PSMA、CEA、MUC-1 (黏液素)、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、CIhCG、Lewis-Y、CD20、CD33、CD30、神經節苷脂GD3、9-O-乙醯基-GD3、GM2、Globo H、岩藻糖基GM1、Poly SA、GD2、碳水合酶IX (MN/CA IX)、CD44v6、Shh (Sonic Hedgehog)、Wue-1、漿細胞抗原、(膜結合) IgE、MCSP (黑色素瘤軟骨素硫酸蛋白多醣)、CCR8、TNF-α前驅體、STEAP、間皮素、A33抗原、PSCA (前列腺幹細胞抗原)、Ly-6、橋粒心糖蛋白(desmoglein) 4、E-鈣黏蛋白(cadherin)新抗原決定基、胎兒乙醯膽鹼受體、CD25、CA19-9標記、CA-125標記及MIS (繆勒管抑制物質)受體II型、sTn (唾液酸化Tn抗原；TAG-72)、FAP (纖維母細胞活化抗原)、內涎蛋白(endosialin)、EGFRvIII、LG、SAS及CD63。
於一實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其中：(a) GUCY2c VL之GUCY2c VL CDR1、GUCY2c VL CDR2及GUCY2c VL CDR3包含SEQ ID NO: 92、100、104、106、112、119、125、129、134、136、137、138、140、143、145、147、150、152、156、158、160、162、166、170、171、172、173、174、或175中所示之序列；(b) CD3 VH之CD3 VH CDR1、CD3 VH CDR2及CD3 VH CDR3包含SEQ ID NO: 1、9或273中所示之序列；(c) CD3 VL之CD3 VL CDR1、CD3 VL CDR2及CD3 VL CDR3包含SEQ ID NO: 76、84、90、或274、275、或276中所示之序列；及/或(d) GUCY2c VH之GUCY2c VH CDR1、GUCY2c VH CDR2及GUCY2c VH CDR3包含SEQ ID NO: 11、19、26、33、41、48、52、57、60、62、64、65、67、69、71、或73中所示之序列。
於特定實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其中：(a)該GUCY2c VH區包含SEQ ID NO: 73之序列；及(b)該GUCY2c VL區包含SEQ ID NO: 147之序列。
於一些實施例中，本發明提供一種雙特異性抗體，其中：(a)該GUCY2c VL CDR1包含SEQ ID NO: 93、101、105、107、113、120、148、153、163、或167之序列；該GUCY2c VL CDR2包含SEQ ID NO: 78、94、102、108、114、141、144、146、149、151、157、159、161、164、或168之序列；及該GUCY2c VL CDR3包含SEQ ID NO: 95、109、115、121、142、154、165、或169之序列；(b)該CD3 VH CDR1包含SEQ ID NO: 2、268或277之序列；該CD3 VH CDR2包含SEQ ID NO: 3、10、269、或270之序列；及該CD3 VH CDR3包含SEQ ID NO: 4之序列；(c)該CD3 VL CDR1包含SEQ ID NO: 77、85、91、278、279、或280之序列；該CD3 VL CDR2包含SEQ ID NO: 78或281之序列；及該CD3 VL CDR3包含SEQ ID NO: 79之序列；及(d)該GUCY2c VH CDR1包含SEQ ID NO: 12、20、27、34、42、74、257、258、259、260、或261之序列；該GUCY2c VH CDR2包含SEQ ID NO: 13、21、28、35、43、53、66、68、70、72、75、262、263、264、265、266、或267之序列；及該GUCY2c VH CDR3包含SEQ ID NO: 14、22、29、36、或44之序列。
於一些實施例中，可用於本發明中之抗體為單株抗體、多株抗體、抗體片段(例如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、Fc等)、嵌合抗體、雙特異性抗體、異結合抗體、單鏈(ScFv)、其突變體、包含抗體部分之融合蛋白(例如域抗體)、人源化抗體及包含所需特異性之抗原識別位點之免疫球蛋白分子之任何其他經修飾組態，包括抗體之糖基化變異體、抗體之胺基酸序列變異體及經共價修飾之抗體。抗體可係鼠科、大鼠、人類或任何其他來源(包括嵌合或人源化抗體)。
於一些實施例中，如本文中所述之GUCY2c或CD3抗體為單株抗體。例如GUCY2c或CD3抗體為人源化單株抗體或嵌合單株抗體。
本發明涵蓋包含Fc鏈或域或其部分之雙特異性抗體。於一些實施例中，Fc鏈或其部分包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之Fc鏈之一或多個恆定域(例如CH2或CH3域)。於另一實施例中，本發明涵蓋包含Fc鏈或其部分之分子，其中該Fc鏈或其部分包含相對於可比較野生型Fc鏈或其部分之至少一個胺基酸修飾(例如置換)。變異體Fc區係此項技術中熟知，且最初用於改變包含變異體Fc區之抗體之表現型，如於此項技術中熟知之結合活性或效應功能檢定(例如ELISA、SPR分析、或ADCC)中之任一者中所檢定。此等變異體Fc鏈或其部分可延長由包含Fc鏈或其部分之本發明之雙特異性抗體展示之血漿半衰期及穩定性。於另一實施例中，本發明涵蓋此項技術中已知之任何Fc變異體之使用。
於一實施例中，對Fc鏈之胺基酸作出一或多個修飾以降低Fc鏈及因此，本發明之雙特異性抗體分子對一或多個FcγR受體之親和力及結合性。於特定實施例中，本發明涵蓋包含變異體Fc鏈或其部分之雙特異性抗體，其中該變異體Fc鏈包含相對於野生型Fc鏈之至少一個胺基酸修飾，該變異體Fc區僅結合一個FcγR，其中該FcγR為FcγRIIIA。於另一特定實施例中，本發明涵蓋包含變異體Fc鏈或其部分之雙特異性抗體，其中該變異體Fc鏈包含相對於野生型Fc鏈之至少一個胺基酸修飾，該變異體Fc區僅結合一個FcγR，其中該FcγR為FcγRIIA。於另一特定實施例中，本發明涵蓋包含變異體Fc鏈或其部分之雙特異性抗體，其中該變異體Fc鏈包含相對於野生型Fc鏈之至少一個胺基酸修飾，該變異體Fc鏈僅結合一個FcγR，其中該FcγR為FcγRIIB。於另一實施例中，本發明涵蓋包含變異體Fc鏈之分子，其中該變異體賦予或介導相對於不包含Fc鏈或包含野生型Fc鏈之分子降低之ADCC活性(或其他效應功能)及/或增加之結合至FcγRIIB (CD32B)，如使用熟習此項技術者已知及本文中所述之方法所量測。
本發明亦涵蓋包含來自兩個或更多個IgG同種型之域或區之Fc區之使用。如此項技術中所知，Fc區之胺基酸修飾可深刻影響Fc介導之效應功能及/或結合活性。然而，當於選定IgG同種型之情況下進行時，可進一步細化及/或操作功能特徵之此等改變。類似地，同種型Fc之初始特徵可藉由一或多個胺基酸修飾操作。多個IgG同種型(即，IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)展示不同物理及功能性質，包括血漿半衰期、補體固定、FcγR結合親和力及效應功能活性(例如ADCC、CDC)，由於其鉸鏈區及/或Fc區之胺基酸序列之差異。
於一實施例中，為工程改造具有所需特徵之雙特異性抗體，基於其各自分開結合及/或效應功能活性獨立地選擇胺基酸修飾及IgG Fc區。於特定實施例中，在IgG1之情況下，已對胺基酸修飾及IgG鉸鏈/Fc區分開進行結合及/或效應功能活性檢定，如本文中所述及此項技術中所知。於一實施例中，在雙特異性抗體或其他含Fc分子(例如及免疫球蛋白)之情況下，胺基酸修飾及IgG鉸鏈/Fc區顯示相似功能性，例如減少之ADCC活性(或其他效應功能)及/或增加之結合至FcγRIIB。於另一實施例中，本發明涵蓋包含展示新穎性質之此項技術中已知之胺基酸修飾之組合及選定IgG區之變異體Fc區，當如本文中所述獨立地檢定該等修飾及/或該等區時，該等性質係不可檢測。
於一些實施例中，第一異二聚體促進域及第二異二聚體促進域各包含包含CH2域及CH3域之Fc區，其中該CH2域及/或該CH3各者之胺基酸序列相較於野生型Fc區包含至少一個胺基酸修飾以形成隆突或穴。
於一些實施例中，第一異二聚體促進域及第二異二聚體促進域各包含CH2域及CH3域，其中該等CH2域各者及/或該等CH3域各者之胺基酸序列經修飾以驅動異二聚化及/或穩定雙特異性抗體。
於一些此等實施例中，本發明之雙特異性抗體包含第一多肽鏈上之第一異二聚體促進域及第二多肽鏈上之第二異二聚體促進域。一併考慮，該第一及第二異二聚體促進域驅動異二聚化及/或穩定雙特異性抗體(例如藉由互補異二聚體促進域上之隆突與穴之相互作用)及/或用於穩定雙特異性抗體。
於一些實施例中，第一異二聚體促進域及第二異二聚體促進域非均為隆突或均為穴；及/或其中該第一異二聚體促進域及該第二異二聚體促進域形成IgG免疫球蛋白Fc區。
於一些實施例中，第一異二聚體促進域可包含具有經修飾以包含隆突(隆凸)或穴(腔)之CH2及/或CH3域之Fc鏈。於一些此等實施例中，CH2域及/或CH3域之胺基酸序列包含至少一個胺基酸修飾，其中：(a)第一異二聚體促進域之CH3域形成隆突；及(b)第二異二聚體促進域之CH3域形成穴。於另一此實施例中，第一異二聚體促進域之CH3域包含突變Y349C及/或T366W以形成隆突；及第二異二聚體促進域之CH3域包含突變S354C、T366S、L368A及/或Y407V以形成穴(根據EU索引編號)。於一些特定實施例中，突變導致降低之效應功能。
於一些實施例中，若第二異二聚體促進域包含經修飾以包含穴(腔)之CH2及/或CH3域，則第一異二聚體促進域可包含經修飾以包含隆突(隆凸)之CH2及/或CH3域，該隆突包含SEQ ID NO: 188之序列。於另一實施例中，若第二異二聚體促進域包含經修飾以包含隆突(隆凸)之CH2及/或CH3域，則第一異二聚體促進域可包含穴(腔)。於上述各者之特定實施例中，第一異二聚體促進域包含SEQ ID NO: 188之序列以形成隆突；及其中第二異二聚體促進域包含SEQ ID NO: 189之序列以形成穴。表7提供具有本文中所述之各種GUCY2c及CD3抗體之GUCY2c雙特異性抗體之隆突及穴Fc鏈及第一多肽鏈及第二多肽鏈的胺基酸序列(SEQ ID NO: 196、197、199、200、202、203、205、206、210、211、216、217、219、220、248、249、282、283、284、285、286及287)。 表7
隆突Fc鏈 (SEQ ID NO: 188) APEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
穴Fc鏈 (SEQ ID NO: 189) APEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
GUCY2C-0074_隆突 (SEQ ID NO: 196) DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNPGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPLEEDDTAMFFCQQSKEVPYTFGGGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
GUCY2C-0074_穴 (SEQ ID NO: 197) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGEVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTTYWMQWVKQRPGQGLEWIGAIYPGDGMTTYTQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCVRKGMDYWGQGTSVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
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GUCY2C-1680_穴 (SEQ ID NO: 287)    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSESLFNVRSGKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASDRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
測定抗體與GUCY2c或CD3之結合親和力之一種方法為藉由量測抗體之單功能性Fab片段之結合親和力。為獲得單功能性Fab片段，可將抗體(例如IgG)用木瓜蛋白酶裂解或重組表現。抗體之GUCY2c Fab片段之親和力可藉由裝備有預先固定之感測器晶片(SA)或抗小鼠Fc或抗人類Fc之表面電漿子共振(BIACORE™ 3000™表面電漿子共振(SPR)系統，BIACORE™，INC，Piscataway NJ)使用HBS-EP運行緩衝液(0.01M HEPES，pH 7.4，0.15 M NaCl，3 mM EDTA，0.005% v/v表面活性劑P20)測定。可將生物素化或Fc融合人類GUCY2c於HBS-EP緩衝液中稀釋至小於0.5 μg/mL之濃度及使用可變接觸時間跨個別晶片通道注射以達成兩個範圍之抗原密度，針對詳細動力學研究50至200個反應單位(RU)或針對篩選檢定800至1,000個RU。再生研究已顯示含25 mM NaOH之25% v/v乙醇有效移除結合之Fab，同時保持晶片上之GUCY2c之活性持續超過200次注射。通常，將經純化Fab樣品之系列稀釋液(跨越0.1至10x預估之K D之濃度)以100 μL/分鐘注射1分鐘及允許至多2小時之解離時間。Fab蛋白之濃度藉由ELISA及/或SDS-PAGE電泳使用已知濃度(如藉由胺基酸分析所測定)之Fab作為標準測定。動力學締合速率(k on)及解離速率(k off)同時藉由使用BIAevaluation程式將數據全域擬合至1:1 朗繆爾(Langmuir)結合模型獲得(Karlsson, R. Roos, H. Fagerstam, L. Petersson, B., Methods Enzymology 6. 99-110, 1994)。將平衡解離常數(K D)值計算為k off/k on。此方案適用於測定抗體與任何GUCY2c (包括人類GUCY2c、其他哺乳動物之GUCY2c (諸如小鼠GUCY2c、大鼠GUCY2c或靈長類動物GUCY2c)以及GUCY2c之不同形式(例如糖基化之GUCY2c)之結合親和力。抗體之結合親和力一般在25℃下量測，但是亦可在37℃下量測。
如本文中所述之抗體可藉由此項技術中已知之任何方法製備。用於產生雜交瘤細胞系，宿主動物之免疫途徑及時間表一般與抗體刺激及產生之已建立及習知技術一致，如本文中進一步描述。產生人類及小鼠抗體之一般技術係此項技術中已知及/或述於本文中。
預期可操縱包括人類之任何哺乳動物受試者或從中產生抗體之細胞以用作產生哺乳動物(包括人類)及雜交瘤細胞系之基礎。通常，將宿主動物用一定量免疫原(包括如本文中所述)經腹膜內、經肌肉內、經口、經皮下、經足底內及/或經皮內接種。
雜交瘤可使用Kohler, B.及Milstein, C., Nature 256:495-497, 1975或如由Buck, D. W.等人，In Vitro, 18:377-381, 1982所修飾之一般體細胞雜交技術自淋巴細胞及永生化骨髓瘤細胞製備。可得骨髓瘤系(包括但不限於X63-Ag8.653)及來自Salk Institute, Cell Distribution Center, San Diego, Calif., USA之彼等可用於雜交中。一般而言，該技術涉及使用融合劑(諸如聚乙二醇)或藉由熟習此項技術者熟知之電方法融合骨髓瘤細胞及類淋巴細胞。於融合後，將細胞自融合介質分離及於選擇性生長培養基(諸如次黃嘌呤-胺喋呤-胸苷(HAT)培養基)中生長以消除未經雜化之親本細胞。補充有或無血清之本文中所述培養基中之任一者可用於培養分泌單株抗體之雜交瘤。作為細胞融合技術之另一替代，可使用EBV永生化B細胞產生主體發明之單株抗體。若所需，則將雜交瘤擴增及次選殖，及藉由習知免疫檢定程序(例如放射性免疫檢定、酵素免疫檢定或螢光免疫檢定)對上清液進行抗免疫原活性檢定。
可用作抗體來源之雜交瘤包括親本雜交瘤之所有衍生物、後代細胞，該等親本雜交瘤產生對GUCY2c、CD3或其部分特異性之單株抗體。
產生此等抗體之雜交瘤可使用已知程序於活體外或於活體內生長。若所需，則單株抗體可藉由習知免疫球蛋白純化程序(諸如硫酸銨沉澱、凝膠電泳、透析、層析法及超濾)自培養基或體液分離。可例如藉由在由附接於固相之免疫原製成之吸附劑上運行製備及自該免疫原溶離或釋放所需抗體移除非所需活性(若存在)。具有含有使用雙功能劑或衍化劑，例如馬來醯亞胺苯甲醯基硫代琥珀醯亞胺酯(通過半胱胺酸殘基結合)、N-羥基琥珀醯亞胺(通過離胺酸殘基)、戊二醛、琥珀酸酐、SOCl 2或R 1N=C=NR (其中R及R 1為不同烷基)結合至蛋白質之靶胺基酸序列之人類GUCY2c或CD3或片段之宿主動物的免疫可產生抗體(例如單株抗體)群體，該蛋白質於待免疫之物種中係免疫原性，例如鑰孔血藍素(keyhole limpet hemocyanin)、血清白蛋白、牛甲狀腺球蛋白、或大豆胰蛋白酶抑制劑。
若所需，則可將所關注抗體(單株或多株)定序及然後可將多核苷酸序列選殖至載體中用於表現或繁殖。可將編碼所關注抗體之序列維持於宿主細胞之載體中及然後可將宿主細胞擴增及冷凍用於將來使用。細胞培養中之重組單株抗體之產生可通過此項技術中已知之方法選殖抗體基因進行。參見例如Tiller等人，J. Immunol. Methods, 329, 112, 2008；美國專利案第7,314,622號。
於一替代方案中，多核苷酸序列可用於基因操作以將抗體人源化或提高親和力或抗體之其他特徵。例如若於人類臨床試驗及治療中使用抗體，則可將恆定區工程改造至更近似人類恆定區以避免免疫反應。可期望遺傳操作抗體序列以獲得與GUCY2c或CD3之更高親和力及於抑制GUCY2c中更高功效。
存在將單株抗體人源化之四個一般步驟。此等為：(1)測定起始抗體輕鏈及重鏈可變區之核苷酸及經預測之胺基酸序列(2)設計人源化抗體，即，決定在人源化過程期間使用哪個抗體框架區(3)實際人源化方法/技術及(4)轉染及表現人源化抗體。參見例如美國專利案第4,816,567號、第5,807,715號、第5,866,692號、第6,331,415號、第5,530,101號、第5,693,761號、第5,693,762號、第5,585,089號及第6,180,370號。
已描述包含源自非人類免疫球蛋白之抗原結合位點之許多人源化抗體分子，包括具有齧齒動物或經修飾之齧齒動物V區及融合至人類恆定區之其相關CDR之嵌合抗體。參見例如Winter等人，Nature 349:293-299, 1991, Lobuglio等人，Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86:4220-4224, 1989，Shaw等人，J Immunol. 138:4534-4538, 1987，及Brown等人，Cancer Res. 47:3577-3583, 1987。其他參考文獻描述在與適宜人類抗體恆定區融合之前移植至人類支持框架區(FR)之齧齒動物CDR。參見例如Riechmann等人，Nature 332:323-327, 1988, Verhoeyen等人，Science 239:1534-1536, 1988，及Jones等人，Nature 321:522-525, 1986。另一參考文獻描述藉由經重組工程改造之齧齒動物框架區支持之齧齒動物CDR。參見例如歐洲公開案第EP0519596號。設計此等「人源化」分子以最小化對齧齒動物抗人類抗體分子之非所需免疫反應，該免疫反應限制人類接受者中之彼等部分之治療應用的持續時間及有效性。例如可工程改造抗體恆定區使得其係免疫惰性(例如不觸發補體裂解)。參見例如PCT申請案第PCT/GB99/01441號；UK申請案第9809951.8號。亦可利用之將抗體人源化之其他方法是由Daugherty等人，Nucl. Acids Res. 19:2471-2476, 1991，及美國專利案第6,180,377號、第6,054,297號、第5,997,867號、第5,866,692號、第6,210,671號及第6,350,861號；及PCT公開案第WO01/27160號中揭示。
關於以上所討論之人源化抗體之一般原理亦適用於定製抗體用於例如狗、貓、靈長類動物、馬及牛。另外，可組合將本文中所述抗體人源化之一或多個態樣，例如CDR移植、框架突變及CDR突變。
於一變型中，全人類抗體可藉由使用可自市面上購得之小鼠獲得，該小鼠已經工程改造以表現特定人類免疫球蛋白。經設計以產生更所需(例如全人類抗體)或更穩健免疫反應之轉殖基因動物亦可用於產生人源化或人類抗體。此技術之實例為來自Abgenix, Inc. (Fremont, CA)之Xenomouse™及來自Medarex, Inc. (Princeton, NJ)之HuMAb-Mouse®及TC Mouse™。
於一替代方案中，抗體可使用此項技術中已知之任何方法重組製備及表現。於另一替代方案中，抗體可藉由噬菌體呈現技術重組製備。參見例如美國專利案第5,565,332號、第5,580,717號、第5,733,743號及第6,265,150號；及Winter等人，Annu. Rev. Immunol. 12:433-455, 1994。或者，可使用噬菌體呈現技術(McCafferty等人，Nature 348:552-553, 1990)於活體外自未經免疫供體之免疫球蛋白可變(V)域基因庫產生人類抗體及抗體片段。根據此技術，將抗體V域基因於框架內選殖至絲狀噬菌體之主要或次要外殼蛋白基因(諸如M13或fd)，及顯示為噬菌體粒子表面上之功能抗體片段。因為絲狀粒子含有噬菌體基因組之單股DNA副本，基於抗體之功能性質之選擇亦導致選擇編碼展示彼等性質之抗體之基因。因此，噬菌體模仿B細胞之一些性質。噬菌體呈現可以各種形式進行；評論參見例如Johnson, Kevin S.及Chiswell, David J.，Current Opinion in Structural Biology 3:564-571, 1993。V-基因片段之若干來源可用於噬菌體呈現。Clackson等人，Nature 352:624-628, 1991自源自經免疫小鼠之脾之V基因之小隨機組合庫分離不同陣列之抗噁唑酮抗體。可構築來自未經免疫人類供體之V基因庫及可基本上按照由Mark等人，J. Mol. Biol. 222:581-597, 1991或Griffith等人，EMBO J. 12:725-734, 1993所述之技術分離不同陣列之抗原(包括自體抗原)之抗體。於天然免疫反應中，抗體基因以高速率累積突變(體細胞高突變)。一些引入之改變將賦予更高親和力，及顯示高親和力表面免疫球蛋白之B細胞在隨後抗原激發期間優先複製及分化。此自然過程可藉由採用稱作「鏈改組」之技術模擬(Marks等人，Bio/Technol. 10:779-783, 1992)。於此方法中，藉由噬菌體呈現獲得之「初級」人類抗體之親和力可藉由用獲自未經免疫之供體之V域基因之天然產生之變異體庫依序替換重鏈及輕鏈V域基因來提高。此技術允許產生具有pM至nM範圍之親和力之抗體及抗體片段。製備極大噬菌體抗體庫(亦稱作「母庫」)之策略已藉由Waterhouse等人，Nucl. Acids Res. 21:2265-2266, 1993描述。基因改組亦可用於自齧齒動物抗體得到人類抗體，其中該人類抗體具有與起始齧齒動物抗體相似親和力及特異性。根據此方法(亦將其稱作「抗原決定基印記」)，將藉由噬菌體呈現技術獲得之齧齒動物抗體之重鏈或輕鏈V域基因用人類V域基因庫替換，創建齧齒動物-人類嵌合體。抗原之選擇導致能修復功能抗原結合位點之人類可變區之分離，即，抗原決定基管理(印記)搭檔之選擇。當重複該過程以替換其餘齧齒動物V域時，獲得人類抗體(參見PCT公開案第WO93/06213號)。與齧齒動物抗體藉由CDR移植之傳統人源化不同，此技術提供完全人類抗體，其不具有齧齒動物起源之框架或CDR殘基。
抗體可藉由以下重組地製備：首先分離抗體及自宿主動物產生細胞之抗體，獲得基因序列，及使用該基因序列以於宿主細胞(例如CHO細胞)中表現重組抗體。可採用另一種方法以表現植物(例如煙草)或轉殖基因乳中之抗體序列。已揭示表現植物或乳中之重組抗體之方法。參見例如Peeters等人，Vaccine 19:2756, 2001；Lonberg, N.及D. Huszar Int. Rev. Immunol 13:65, 1995；及Pollock等人，J Immunol Methods 231:147, 1999。製備抗體之衍生物(例如人源化單鏈等)之方法係此項技術中已知。
亦可採用免疫檢定及流動式細胞測量術分選技術(諸如螢光活化細胞分選(FACS))分離對GUCY2c、CD3或所關注抗原特異性之抗體。
如本文中所述之抗體可結合至許多不同固相擔體或載體。此等擔體可係活性及/或惰性。熟知擔體包括聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、葡聚糖、尼龍、澱粉酶、玻璃、天然及經改質纖維素、聚丙烯醯胺、瓊脂糖及磁鐵礦。出於本發明之目的，擔體之性質可係可溶性或不溶性。熟習此項技術者將知道用於結合抗體之其他適宜擔體，或將能使用常規實驗確定。於一些實施例中，擔體包含靶向心肌之部分。
使用習知程序(例如藉由使用能特異性結合至編碼單株抗體之重鏈及輕鏈之基因之寡核苷酸探針)容易將編碼單株抗體之DNA分離及定序。雜交瘤細胞用作此DNA之較佳來源。一旦分離，可將DNA放入表現載體(諸如PCT公開案第WO87/04462號中所揭示之表現載體)中，然後將該等表現載體轉染至宿主細胞(諸如原本不產生免疫球蛋白之大腸桿菌細胞、類人猿COS細胞、CHO細胞或骨髓瘤細胞)中以獲得重組宿主細胞中之單株抗體之合成。參見例如PCT公開案第WO87/04462號。DNA亦可例如藉由將編碼序列置換為人類重鏈及輕鏈恆定區代替同源鼠科序列，Morrison等人，Proc. Nat. Acad. Sci. 81:6851, 1984，或藉由共價接合至非免疫球蛋白多肽之編碼序列之所有或部分免疫球蛋白編碼序列來修飾。以此方式，製備具有本文中單株抗體之結合特異性之「嵌合」或「雜交」抗體。
可使用此項技術中已知之方法識別或表徵如本文中所述之GUCY2c、CD3或其他抗原抗體，藉此檢測及/或量測GUCY2c、CD3或其他抗原表現水平之降低。於一些實施例中，藉由培育候選劑與GUCY2c及監測結合及/或伴隨GUCY2c表現水平之降低來識別GUCY2c抗體。可利用經純化GUCY2c多肽或利用天然表現或經轉染以表現GUCY2c多肽之細胞進行結合檢定。於一實施例中，結合檢定為競爭性結合檢定，其中評價候選抗體與已知GUCY2c抗體對GUCY2c結合競爭之能力。可以各種形式(包括ELISA形式)進行該檢定。
於初步識別後，候選GUCY2c、CD3或其他抗原抗體之活性可藉由已知測試靶向生物活性之生物檢定進一步證明及細化。或者，可使用生物檢定直接篩選候選。識別及表徵抗體之一些方法詳細述於實例中。
可使用此項技術中熟知之方法表徵GUCY2c、CD3或其他抗原抗體。例如一種方法為識別其結合之抗原決定基或抗原決定基定位。存在此項技術中已知之許多方法以定位及表徵蛋白質上之抗原決定基之位置，該等方法包括解決抗體-抗原複合物之晶體結構、競爭檢定、基因片段表現檢定及基於合成肽之檢定，如例如Harlow及Lane, Using Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1999之第11章中所述。於額外實例中，可使用抗原決定基定位測定抗體結合之序列。抗原決定基定位可自各種來源，例如Pepscan Systems (Edelhertweg 15, 8219 PH Lelystad, The Netherlands)購得。抗原決定基可為直鏈抗原決定基(即，含於單段胺基酸中)，或藉由可不一定含於單段中之胺基酸之三維相互作用形成之構形抗原決定基。可分離或合成(例如重組)變化長度(例如至少4至6個胺基酸長)之肽及用於與GUCY2c、CD3或其他抗原抗體之結合檢定。於另一實例中，GUCY2c、CD3或其他抗原抗體結合之抗原決定基可於系統篩選中藉由使用衍生自GUCY2c、CD3或其他抗原序列之重疊肽及測定藉由GUCY2c、CD3或其他抗原抗體之結合來測定。根據基因片段表現檢定，編碼GUCY2c、CD3或其他抗原之開放閱讀框隨機或藉由特定基因構築體破碎及測定GUCY2c、CD3或其他抗原之表現片段與待測試抗體之反應性。在放射性胺基酸之存在下，於活體外，基因片段可例如藉由PCR產生及然後轉錄及轉譯至蛋白質中。然後藉由免疫沉澱及凝膠電泳測定抗體與經放射性標記之GUCY2c、CD3或其他抗原片段之結合。某些抗原決定基亦可藉由使用在噬菌體粒子(噬菌體庫)表面上顯示之大的隨機肽序列庫識別。或者，可對重疊肽片段之定義庫進行結合測試以於簡單結合檢定中測試抗體。於額外實例中，可進行抗原結合域之誘變、域交換實驗及丙胺酸掃描誘變以識別對抗原決定基結合充分及/或必要所需之殘基。例如可使用突變GUCY2c、CD3或其他抗原進行域交換實驗，其中GUCY2c、CD3或其他抗原蛋白質之各種片段已經來自另一物種(例如小鼠)或緊密相關之GUCY2c之序列替換(交換)，除了抗原差異蛋白(例如Trop-1)。藉由評估抗體與突變GUCY2c、CD3或其他抗原之結合，可評估特定GUCY2c、CD3或其他抗原片段對抗體結合之重要性。
可用於表徵GUCY2c、CD3或其他抗原抗體之又一方法為使用與已知結合至相同抗原(即，GUCY2c、CD3或其他抗原之各種片段)之其他抗體之競爭檢定以確定GUCY2c、CD3或其他抗原抗體是否各自結合至與其他抗體相同之抗原決定基。競爭檢定為熟習此項技術者熟知。
可使用表現載體指導GUCY2c、CD3或其他抗原抗體之表現。熟習此項技術者熟悉表現載體之投與以於活體內獲得外源蛋白之表現。參見例如美國專利案第6,436,908號、第6,413,942號及第6,376,471號。表現載體之投與包括局部或全身投與(包括注射、口服投與、粒子槍或插管投與、及局部投與)。於另一實施例中，將表現載體直接投與交感神經幹或神經節，或冠狀動脈、心房、心室或心包。
亦可使用含有表現載體或亞基因組多核苷酸之治療組合物之靶向遞送。受體介導之DNA遞送技術述於例如Findeis等人，Trends Biotechnol., 11:202, 1993；Chiou等人，Gene Therapeutics:  Methods And Applications Of Direct Gene Transfer, J.A. Wolff編輯，1994；Wu等人，J. Biol. Chem., 263:621, 1988；Wu等人，J. Biol. Chem., 269:542, 1994；Zenke等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:3655, 1990；及Wu等人，J. Biol. Chem., 266:338, 1991中。針對基因療法方案中之局部投與，含多核苷酸之治療組合物以約100 ng至約200 mg DNA之範圍投與。在基因療法方案期間，亦可使用約500 ng至約50 mg、約1 μg至約2 mg、約5 μg至約500 μg、及約20 μg至約100 μg DNA之濃度範圍。可使用基因遞送載體遞送治療多核苷酸及多肽。基因遞送載體可係病毒或非病毒來源(一般參見，Jolly, Cancer Gene Therapy,1:51, 1994；Kimura, Human Gene Therapy, 5:845, 1994；Connelly, Human Gene Therapy, 1:185, 1995；及Kaplitt, Nature Genetics, 6:148, 1994)。可使用內源哺乳動物或異源啟動子誘導此等編碼序列之表現。可構成或調節編碼序列之表現。
用於遞送所需多核苷酸及於所需細胞中表現之基於病毒之載體係此項技術中熟知。示例性基於病毒之載體包括(但不限於)重組逆轉錄病毒(參見例如PCT公開案第WO90/07936號、第WO94/03622號、第WO93/25698號、第WO93/25234號、第WO93/11230號、第WO93/10218號、第WO91/02805號；美國專利案第5,219,740號及第4,777,127號；GB專利案第2,200,651號；及EP專利案第EP0 345 242號)、基於α病毒之載體(例如辛德比斯病毒載體、塞姆利基森林病毒(ATCC VR-67、ATCC VR-1247)、羅斯河病毒(Ross River virus) (ATCC VR-373、ATCC VR-1246)及委內瑞拉馬腦炎病毒(ATCC VR-923、ATCC VR-1250、ATCC VR 1249、ATCC VR-532))、及腺相關病毒(AAV)載體(參見例如PCT公開案第WO94/12649號、第WO93/03769號、第WO93/19191號、第WO94/28938號、第WO95/11984號及第WO95/00655號)。亦可採用連接至殺死腺病毒之DNA之投與，如Curiel, Hum. Gene Ther., 3:147, 1992中所述。
亦可採用非病毒遞送載體及方法，包括(但不限於)連接或未連接至單獨殺死腺病毒之聚陽離子縮合DNA (參見例如Curiel, Hum. Gene Ther., 3:147, 1992)；連接配位體之DNA (參見例如Wu, J. Biol. Chem., 264:16985, 1989)；真核細胞遞送載體細胞(參見例如美國專利案第5,814,482號；PCT公開案第WO95/07994號、第WO96/17072號、第WO95/30763號及第WO97/42338號)及核電荷中和或與細胞膜融合。亦可採用裸DNA。示例性裸DNA引入方法述於PCT公開案第WO90/11092號及美國專利案第5,580,859號中。可充當基因遞送載體之脂質體述於美國專利案第5,422,120號；PCT公開案第WO95/13796號、第WO94/23697號、第WO91/14445號；及歐洲公開案EP 0524968中。額外方法述於Philip, Mol. Cell Biol., 14:2411, 1994及Woffendin, Proc. Natl. Acad. Sci., 91:1581, 1994中。
於一些實施例中，本發明涵蓋組合物，該等組合物包括包含如本文中所述或藉由該等方法製備且具有本文中所述特徵之本發明抗體之醫藥組合物。如本文中所用，醫藥組合物可包含結合至GUCY2c之一或多種抗體，結合至CD3及GUCY2c腫瘤抗原之一或多種雙特異性抗體，及/或包含編碼一或多種此等抗體之序列之一或多種多核苷酸。此等組合物可另包含適宜賦形劑，諸如醫藥上可接受之賦形劑(包括緩衝劑)，該等賦形劑係此項技術中熟知。
本發明亦提供製備此等抗體中之任一者之方法。本發明之抗體可藉由此項技術中已知之程序製備。多肽可藉由抗體之蛋白水解或其他降解，藉由如上所述之重組方法(即，單一或融合多肽)或藉由化學合成產生。抗體之多肽，尤其較短多肽(至多約50個胺基酸)藉由化學合成方便地製備。化學合成之方法係此項技術中已知且可自市面上購得。例如抗體可藉由自動多肽合成器採用固相方法產生。亦參見美國專利案第5,807,715號、第4,816,567號及第6,331,415號。
包含兩個共價接合之抗體之異結合抗體亦於本發明之範圍內。已使用此等抗體將免疫系統細胞靶向非所需細胞(美國專利案第4,676,980號)及用於治療HIV感染(PCT公開案第WO91/00360號及第WO92/200373號；及歐洲專利公開案EP03089)。可使用任何方便交聯方法製備異結合抗體。適宜交聯劑及技術係此項技術中熟知，且述於美國專利案第4,676,980號中。
嵌合或雜交抗體亦可於活體外使用合成蛋白化學之已知方法製備，該等方法包含涉及交聯劑之彼等。例如免疫毒素可使用二硫醚交換反應或藉由形成硫醚鍵來構築。出於此目的，適宜試劑之實例包括亞胺基硫醇鹽及4-巰基丁醯亞胺甲酯。
於重組人源化抗體中，可將Fcγ部分修飾以避免與Fcγ受體及補體及免疫系統相互作用。製備此等抗體之技術述於PCT公開案WO99/58572中。例如若於人類之臨床試驗及治療中使用抗體，則可將恆定區工程改造成更類似於人類恆定區以避免免疫反應。參見例如美國專利案第5,997,867號及第5,866,692號。
如本文中所揭示之GUCY2c抗體及CD3-GUCY2c雙特異性抗體可相較於衍生抗體之對應生殖系序列包含重鏈及輕鏈可變域之框架及/或CDR區之一或多個胺基酸置換、插入及/或缺失。此等突變可藉由比較本文中所揭示之胺基酸序列與可自例如公共抗體序列資料庫獲得之生殖系序列容易確定。本發明包含衍生自本文中所揭示之胺基酸序列中之任一者之抗體及其抗原結合片段，其中一或多個框架及/或CDR區內之一或多個胺基酸突變成衍生抗體之生殖系序列之對應殘基，或另一人類生殖系序列之對應殘基，或對應生殖系殘基之保守胺基酸置換(本文中將此等序列改變統稱為「生殖系突變」)。一般技術者自本文中所揭示之重鏈及輕鏈可變區序列開始可容易產生許多包含一或多個個別生殖系突變或其組合之抗體及抗原結合片段。於某些實施例中，VH及/或VL域內之所有框架及/或CDR殘基突變回衍生抗體之原始生殖系序列中發現之殘基。於其他實施例中，僅某些殘基突變回原始生殖系序列，例如僅於FR1之前8個胺基酸內或於FR4之後8個胺基酸內發現突變殘基，或僅於CDR1、CDR2或CDR3內發現突變殘基。於其他實施例中，框架及/或CDR殘基中之一或多者突變成不同生殖系序列(即，與最初衍生抗體之生殖系序列不同之生殖系序列)之對應殘基。
此外，本發明之抗體可含有框架及/或CDR區內之兩個或更多個生殖系突變之任何組合，例如其中某些個別殘基突變成特定生殖系序列之對應殘基，而不同於原始生殖系序列之某些其他殘基維持或突變成不同生殖系序列之對應殘基。一旦獲得，可容易對含有一或多個生殖系突變之抗體及抗原結合片段測試一或多種所需性質，諸如改善之結合特異性、增加之結合親和力、改善或增強之拮抗或促效生物性質(視情況)、降低之免疫原性等。以此一般方法獲得之抗體及抗原結合片段涵蓋於本發明內。
本發明亦包括GUCY2c抗體及CD3-GUCY2c雙特異性抗體，其包含具有一或多個保守置換之本文中所揭示之HC VR、LC VR及/或CDR胺基酸序列中之任一者之變異體。例如本發明包括GUCY2c抗體及CD3-GUCY2c雙特異性抗體，其具有相對於如本文中所揭示之HC VR、LC VR及/或CDR胺基酸序列中之任一者具有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等保守胺基酸置換之HC VR、LC VR及/或CDR胺基酸序列。
因此，本發明涵蓋如本文中所述之本發明變異體之抗體及多肽之修飾，包括不顯著影響其性質之功能等效抗體及具有增強或降低之活性及/或親和力之變異體。例如胺基酸序列可突變以獲得具有對GUCY2c及/或CD3所需結合親和力之抗體。多肽之修飾為此項技術中之常規實務及本文中不必詳細描述。經修飾多肽之實例包括具有胺基酸殘基之保守置換、不顯著損害改變功能活性或成熟(增強)多肽對其配位體之親和力之胺基酸之一或多個缺失或添加或使用化學類似物之多肽。
胺基酸序列插入包括自一個殘基至含有一百或更多個殘基之多肽之長度範圍之胺基及/或羧基端融合，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體或融合至抗原決定基標記之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括融合至酵素或多肽之抗體之N端或C端，其增加抗體於血液循環中之半衰期。
置換變異體移除抗體分子中之至少一個胺基酸殘基及在其位置處插入不同殘基。對置換誘變最關注之位點包括高變區，但是亦涵蓋FR變化。保守置換示於表8中「保守置換」標題下。若此等置換導致生物活性之改變，可引入表8中命名為「示例性置換」或如下關於胺基酸類別進一步所述之更多實質改變及篩選產物。 表8
原始殘基 (天然產生之胺基酸) 保守置換 示例性置換
Ala (A) Val Val、Leu、Ile
Arg (R) Lys Lys、Gln、Asn
Asn (N) Gln Gln、His、Asp、Lys、Arg
Asp (D) Glu Glu、Asn
Cys (C) Ser Ser、Ala
Gln (Q) Asn Asn、Glu
Glu (E) Asp Asp、Gln
Gly (G) Ala Ala
His (H) Arg Asn、Gln、Lys、Arg
Ile (I) Leu Leu、Val、Met、Ala、Phe、正白胺酸
Leu (L) Ile 正白胺酸、Ile、Val、Met、Ala、Phe
Lys (K) Arg Arg、Gln、Asn
Met (M) Leu Leu、Phe、Ile
Phe (F) Tyr Leu、Val、Ile、Ala、Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Ser Ser
Trp (W) Tyr Tyr、Phe
Tyr (Y) Phe Trp、Phe、Thr、Ser
Val (V) Leu Ile、Leu、Met、Phe、Ala、正白胺酸
抗體生物性質之實質修飾藉由選擇其對維持以下之影響顯著不同之置換達成：(a)置換區之多肽主鏈之結構，例如片狀或螺旋構形，(b)靶位點處之分子之電荷或疏水性，或(c)側鏈之體積。將天然產生之胺基酸殘基基於常見側鏈性質分成組： (1)非極性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2)極性不帶電：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3)酸性(帶負電)：Asp、Glu； (4)鹼性(帶正電)：Lys、Arg； (5)影響鏈取向之殘基：Gly、Pro；及 (6)芳族：Trp、Tyr、Phe、His。
非保守置換藉由將此等類別中之一者之成員交換為另一類別製備。
於維持抗體之適當構形中未涉及之任何半胱胺酸殘基一般亦可經絲胺酸置換以提高分子之氧化穩定性及防止異常交聯。相反，可將半胱胺酸鍵添加至抗體以提高其穩定性，特定言之在抗體為諸如Fv片段之抗體片段之情況下。
胺基酸修飾可自改變或修飾一或多個胺基酸至完全重新設計區(諸如可變區)之範圍。可變區之變化可改變結合親和力及/或特異性。於一些實施例中，於CDR域中作出至多1至5個保守胺基酸置換。於其他實施例中，於CDR域中作出至多1至3個保守胺基酸置換。於仍其他實施例中，該CDR域為VH CDR3及/或VL CDR3。
修飾亦包括糖基化及非糖基化多肽，以及具有其他轉譯後修飾之多肽，諸如例如利用不同糖之糖基化、乙醯化及磷酸化。抗體在其恆定區之保守位置處經糖基化(Jefferis及Lund，Chem. Immunol. 65:111-128, 1997；Wright及Morrison，TibTECH 15:26-32, 1997)。免疫球蛋白之寡糖側鏈影響蛋白質之功能(Boyd等人，Mol. Immunol. 32:1311-1318, 1996；Wittwe及Howard，Biochem. 29:4175-4180, 1990)及醣蛋白部分之間之分子內相互作用可影響構形及呈現之醣蛋白之三維表面(Jefferis及Lund，見上；Wyss及Wagner，Current Opin. Biotech. 7:409-416, 1996)。寡糖亦可用於基於特定識別結構將給定醣蛋白靶向某些分子。亦已報導抗體之糖基化影響抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。特定言之，報導具有β(1,4)-N-乙醯胺基葡萄糖轉移酶III (GnTIII) (糖基轉移酶催化形成等分GlcNAc)之四環素調節之表現之CHO細胞具有提高之ADCC活性(Umana等人，Mature Biotech. 17:176-180, 1999)。
抗體之糖基化通常經N-連接或O-連接。N-連接係指碳水化合物部分附接至天冬醯胺殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸、天冬醯胺-X-蘇胺酸及天冬醯胺-X-半胱胺酸(其中X為除了脯胺酸外之任何胺基酸)為碳水化合物部分酵素附接至天冬醯胺側鏈之識別序列。因此，多肽中之此等三肽序列中之任一者之存在創建潛在糖基化位點。O-連接之糖基化係指糖N-乙醯半乳糖胺、半乳糖或木糖中之一者附接至羥基胺基酸，最常見絲胺酸或蘇胺酸，雖然亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。
添加糖基化位點至抗體方便地藉由改變胺基酸序列使得其含有上述三肽序列(針對N連接之糖基化位點)中之一或多者來實現。亦可藉由添加一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基至原始抗體之序列中或經一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基置換(針對O連接之糖基化位點)作出改變。
亦可在不改變潛在核苷酸序列下改變抗體之糖基化模式。糖基化很大程度上依賴於用於表現抗體之宿主細胞。因為用於表現作為潛在療法之重組醣蛋白(例如抗體)之細胞類型很少為初始細胞，可期望抗體之糖基化模式中之變型(參見例如Hse等人，J. Biol. Chem. 272:9062-9070, 1997)。
除了宿主細胞之選擇外，在抗體之重組產生期間影響糖基化之因素包括生長模式、培養基調配、培養密度、氧化、pH、純化方案及類似者。已提出各種方法改變特定宿主生物體中達成之糖基化模式，包括引入或過度表現寡糖產生中涉及之某些酵素(美國專利案第5,047,335號、第5,510,261號及第5,278,299號)。糖基化或某些類型之糖基化可例如使用糖苷內切酶H (Endo H)、N-糖苷酶F、糖苷內切酶F1、糖苷內切酶F2、糖苷內切酶F3自醣蛋白酵素法移除。此外，重組宿主細胞可經遺傳改造以於處理某些類型之多醣中有缺陷。此等及類似技術係此項技術中熟知。
修飾之其他方法包括使用此項技術中已知之偶合技術，包括(但不限於)酵素方法、氧化置換及螯合。例如可使用修飾以附接用於免疫檢定之標記。經修飾多肽使用此項技術中已建立之程序製備及可使用此項技術中已知標準檢定篩選，該等檢定中之一些述於以下及實例中。
於本發明之一些實施例中，抗體包含經修飾之恆定區，諸如以下之恆定區：具有對人類Fc γ受體之增加之親和力，免疫惰性或部分惰性(例如不觸發補體介導之裂解、不刺激抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)或不活化巨噬細胞)；或於下列中之任一者或多者中具有降低之活性(相較於未經修飾之抗體)：觸發補體介導之裂解，刺激抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)或活化小膠質細胞。恆定區之不同修飾可用於達成效應功能之最佳水平及/或組合。參見例如Morgan等人，Immunology 86:319-324, 1995；Lund等人，J. Immunology 157:4963-9 157:4963-4969, 1996；Idusogie等人，J. Immunology 164:4178-4184, 2000；Tao等人，J. Immunology 143: 2595-2601, 1989；及Jefferis等人，Immunological Reviews 163:59-76, 1998。於一些實施例中，如Eur. J. Immunol., 29:2613-2624, 1999；PCT申請案第PCT/GB99/01441號；及/或UK申請案第9809951.8號中所述修飾恆定區。於仍其他實施例中，將恆定區瓊脂化(aglycosylated)用於N-連接之糖基化。於一些實施例中，藉由使糖基化胺基酸殘基突變或位於為恆定區中之N-糖基化識別序列之部分之殘基側面將恆定區瓊脂化用於N-連接之糖基化。例如可將N-糖基化位點N297突變成A、Q、K或H。參見，Tao等人，J. Immunology 143: 2595-2601, 1989；及Jefferis等人，Immunological Reviews 163:59-76, 1998。於一些實施例中，將恆定區瓊脂化用於N連接之糖基化。可將恆定區瓊脂化用於酵素法(諸如藉由酵素PNGase移除碳水化合物)或藉由糖基化缺陷宿主細胞中之表現之N連接之糖基化。
其他抗體修飾包括已如PCT公開案第WO99/58572號中所述修飾之抗體。除了指向靶分子之結合域外，此等抗體包含具有與人類免疫球蛋白重鏈之恆定區之所有或部分實質上同源之胺基酸序列之效應域。此等抗體能在不觸發顯著補體依賴性裂解或細胞介導之靶破壞下結合靶分子。於一些實施例中，效應域能特異性結合FcRn及/或FcγRIIb。此等通常基於源自兩個或更多個人類免疫球蛋白重鏈CH2域之嵌合域。以此方式修飾之抗體特別適用於長期抗體療法以避免發炎及對習知抗體療法之其他不利反應。
本發明包括親和力成熟實施例。例如親和力成熟抗體可藉由此項技術中已知程序產生(Marks等人，Bio/Technology, 10:779-783, 1992；Barbas等人，Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813, 1994；Schier等人，Gene, 169:147-155, 1995；Yelton等人，J. Immunol., 155:1994-2004, 1995；Jackson等人，J. Immunol., 154(7):3310-9, 1995，Hawkins等人，J. Mol. Biol., 226:889-896, 1992；及PCT公開案第WO04/058184號)。
下列方法可用於調整抗體之親和力及用於表徵CDR。表徵抗體之CDR及/或改變(諸如提高)多肽(諸如抗體)之結合親和力之一種方法稱作「庫掃描誘變」。一般而言，庫掃描誘變如下進行。使用技術知曉方法將CDR中之一或多個胺基酸位置用兩個或更多個(諸如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個)胺基酸置換。此產生小的純系庫(於一些實施例中，分析之每個胺基酸位置之一者)，各具有兩個或更多個成員之複雜性(若在每個位置處置換兩個或更多個胺基酸)。一般而言，該庫亦包括包含初始(未經置換)胺基酸之純系。針對與靶多肽(或其他結合靶)之結合親和力篩選來自各庫之少量純系(例如約20至80個純系) (取決於庫之複雜性)，及識別具有增加、相同、減少結合或不結合之候選。測定結合親和力之方法係此項技術中熟知。結合親和力可使用BIACORE™表面電漿子共振分析測定，其檢測約2倍或更高結合親和力差異。當起始抗體已以相對高親和力(例如約10 nM或更低之K D)結合時，BIACORE™係特別有用。使用BIACORE™表面電漿子共振之篩選述於本文實例中。
可使用Kinexa Biocensor、閃爍迫近檢定、ELISA、ORIGEN免疫檢定(IGEN)、螢光猝滅、螢光轉移及/或酵母展示測定結合親和力。亦可使用適宜生物檢定篩選結合親和力。
於一些實施例中，使用技術知曉之誘變方法(本文中描述其中之一些)將CDR中之每個胺基酸位置用所有20個天然胺基酸置換。此產生小的純系庫(於一些實施例中，分析之每個胺基酸位置之一者)，各具有20個成員之複雜性(若在每個位置處置換所有20個胺基酸)。
於一些實施例中，待篩選之庫包含兩個或更多個位置之置換，該等位置可係於相同CDR中或於兩個或更多個CDR中。因此，該庫可包含一個CDR中之兩個或更多個位置之置換。該庫可包含兩個或更多個CDR中之兩個或更多個位置之置換。該庫可包含3、4、5或更多個位置之置換，該等位置見於2、3、4、5或6個CDR中。可使用低冗餘密碼子製備該置換。參見例如Balint等人，Gene 137(1):109-18, 1993之表2。
可將具有改善之結合之候選定序，從而識別導致改善之親和力之CDR置換突變(亦稱作「改善之」置換)。亦可將結合候選定序，從而識別保留結合之CDR置換。
可進行多輪篩選。例如具有改善之結合之候選(各包含一或多個CDR之一或多個位置處之一個胺基酸置換)亦可用於設計第二庫，該第二庫在各改善之CDR位置(即，置換突變顯示改善之結合之CDR中之胺基酸位置)處含有至少原始及經置換之胺基酸。以下進一步討論此庫之製備及篩選或選擇。
庫掃描誘變亦提供表徵CDR之方法，具有改善之結合、相同結合、減少之結合或不結合之純系之頻率亦提供關於各胺基酸位置對抗體-抗原複合物之穩定性之重要性的資訊。例如當改變成所有20個胺基酸時，若CDR之位置保留結合，則將該位置識別為抗原結合非所需之位置。相反，若CDR之位置僅在小百分比置換下保留結合時，則將該位置識別為對CDR功能重要之位置。因此，庫掃描誘變方法產生關於可改變成許多不同胺基酸(包括所有20個胺基酸)之CDR中位置及不可改變或僅可改變成幾個胺基酸之CDR中位置之資訊。
可將具有改善之親和力之候選組合於第二庫中，該第二庫包含改善之胺基酸、該位置處之原始胺基酸，且可另包含該位置處之額外置換，取決於使用所需篩選或選擇方法所需或許可之庫之複雜性。此外，若所需，則可將鄰近胺基酸位置隨機分成至少兩個或更多個胺基酸。鄰近胺基酸之隨機化可許可突變CDR中之額外構形可繞性，其可繼而許可或促進引入更多改善之突變。該庫亦可包含於第一輪篩選中不顯示改善之親和力之位置處之置換。
針對具有改善及/或改變之結合親和力之庫成員使用此項技術中已知之任何方法篩選或選擇第二庫，該方法包括使用BIACORE™表面電漿子共振分析篩選，及使用此項技術中針對選擇所知之任何方法(包括噬菌體呈現、酵母展示及核糖體展示)選擇。
本發明亦提供包含結合(例如連接)至促進偶合至固體擔體(諸如生物素或抗生物素蛋白)之劑之抗體之組合物。出於簡便，一般參考抗體，其中理解此等方法適用於本文中所述GUCY2c抗體實施例中之任一者。結合一般係指如本文中所述聯接此等組分。可以任何方式達成聯接(其一般於鄰近締合中固定此等組分至少用於投與)。例如當各者具有能彼此反應之取代基時，劑與抗體之間之直接反應係可能。例如一者上之親核基團(諸如胺基或巰基)可能與另一者上之含羰基基團(諸如酐或酸性鹵化物)反應或與含良好離去基團(例如鹵化物)之烷基反應。
於某些實施例中，作為第一步驟，選擇第一及第二多肽(及形成雙特異性抗體之任何額外多肽)。正常地，編碼此等多肽之核酸需要被分離使得可改變其以編碼隆突或穴，或二者，如本文中所定義。然而，可使用合成方法引入突變，例如藉由使用肽合成器。同樣，於經置換殘基為非天然產生殘基之情況下，Noren等人，見上之方法可用於製備具有此等置換之多肽。此外，雙特異性抗體部分適宜於細胞培養中重組製備及分子之其他部分藉由上述彼等技術製備。
跟隨分離抗體及製備雙特異性抗體之技術。然而，應瞭解，雙特異性抗體可使用此項技術中已知之技術自其他多肽形成或併入其他多肽。例如編碼所關注多肽之核酸(例如配位體、受體或酵素)可自自組織製備之cDNA庫分離，據信該組織具有多肽mRNA且在可檢測水平下表現該多肽mRNA。將庫用經設計以識別所關注基因或藉由該基因編碼之蛋白質之探針(諸如約20至80個鹼基之抗體或寡核苷酸)篩選。利用選定探針篩選cDNA或基因組庫可使用如Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)之第10至12章中所述之標準程序進行。
如先前所述，雙特異性抗體係指各包含至少一個抗體VL區及一個抗體VH區或其片段之兩條或更多條多肽鏈之複合物，其中各多肽鏈中之VL及VH區係來自不同抗體。於特定態樣中，雙特異性抗體包括含有VL及VH區二者之多肽鏈之二聚體或四聚體。包含多聚體蛋白質之個別多肽鏈可藉由鏈間二硫鍵共價接合至多聚體之至少一個其他肽。
本發明之雙特異性抗體同時靶向T細胞(CD3)及腫瘤細胞(GUCY2c)及成功指向並活化對表現GUCY2c之腫瘤細胞之T細胞細胞毒性。
雙特異性抗體之各多肽鏈包含VL區及VH區，其可藉由連接子共價連接，其中該連接子為包含甘胺酸及絲胺酸殘基使得抗體結合域受限於自組裝之甘胺酸-絲胺酸連接子。於特定實施例中，該甘胺酸-絲胺酸連接子為包含SEQ ID NO: 190之序列之連接子1。此外，各多肽鏈包含異二聚域，其促進多個多肽鏈之異二聚化及/或穩定及降低不同多肽鏈之異二聚化之可能性。異二聚域可位於多肽鏈之N端或C端。異二聚域可包含長度為1、2、3、4、5、6或更多個胺基酸殘基之半胱胺酸連接子(連接子2)。多肽鏈中之二者之相互作用可產生兩個VL/VH配對，該等配對形成兩個抗原決定基結合域，即，二價分子。VH或VL區不受限於多肽鏈內之任何位置，即，不受限於胺基端或羧基端，該等區亦不受限於其彼此相對位置，即，該VL區可為VH區之N端及反之亦然。唯一限制為互補多肽鏈係可得以形成功能雙特異性抗體。在VL及VH區源自對不同抗原特異性之抗體之情況下，功能雙特異性抗體之形成需要兩條不同多肽鏈之相互作用，即，形成異二聚體。相反，在兩條不同多肽鏈自由相互作用，例如於重組表現系統中，一條包含VLA及VHB (A，為第一抗原決定基及B，為第二抗原決定基)及另一條包含VLB及VHA之情況下，可形成兩個不同結合位點：VLA-VHA及VLB-VHB。針對所有雙特異性抗體多肽鏈對，兩條鏈未比對或未結合係可能，例如VL-VL或VH-VH區之相互作用。然而，功能雙特異性抗體之純化基於適當二聚化結合位點之免疫特異性使用此項技術中已知或本文中例示之任何基於親和力之方法(例如親和層析法)容易管理。
於一實施例中，雙特異性抗體之多肽鏈可包含各種連接子及肽。連接子及肽可為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多個胺基酸。於一些實施例中，GUCY2c VL及CD3 VH藉由連接子1或連接子2連接；及CD3 VL及GUCY2c VH藉由連接子1或連接子2連接。於一些此等實施例中，連接子1包含SEQ ID NO: 190之序列。於其他實施例中，連接子2包含SEQ ID NO: 191之序列。
於一些實施例中，域1經由半胱胺酸連接子共價鍵結至第一異二聚體促進域及域2經由半胱胺酸連接子共價鍵結至第二異二聚體促進域。半胱胺酸連接子各包含至少一個半胱胺酸殘基以許可分子間二硫鍵結合。於上述各者之其他實施例中，半胱胺酸連接子包含至少五個胺基酸。於一些此等實施例中，半胱胺酸連接子為包含SEQ ID NO: 192之序列之連接子3。
於一些實施例中，第一多肽鏈藉由至少一個二硫鍵共價鍵結至第二多肽鏈。於一些此等實施例中，至少一個二硫鍵在第一多肽鏈之連接子3與第二多肽鏈之連接子3之間形成。於另一此實施例中，至少一個二硫鍵在第一異二聚體促進域與第二異二聚體促進域之間形成。於特定實施例中，各二硫鍵藉由連接兩個半胱胺酸殘基形成。
本發明之雙特異性抗體可同時結合兩個分開且不同抗原決定基。於某些實施例中，至少一個抗原決定基結合位點對在免疫效應細胞上表現(例如在T淋巴細胞上表現)之CD3決定基特異性。於一實施例中，雙特異性抗體分子結合至效應細胞決定基且亦活化效應細胞。
於特定實施例中，本發明之雙特異性抗體(a)結合至人類GUCY2c之細胞外域；(b)證實30分鐘與100天之間之延長之血清及腫瘤半衰期；及/或(c)證實在增加之GUCY2c表現水平或增加之受體密度水平之存在下，0.0001 nM與100 nM之間之較低EC 50值。
於一實施例中，抗原決定基結合域能結合與以下相關之GUCY2c腫瘤相關抗原：乳癌、卵巢癌、甲狀腺癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、膀胱癌、子宮內膜癌、頭頸癌、睾丸及及膠質母細胞瘤。於某些實施例中，癌症為選自由食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝、膽囊、闌尾、膽管及胰組成之群之消化系統之癌症。於特定實施例中，療法活化溶細胞性T細胞反應。
本發明之雙特異性抗體包含一般衍生自免疫球蛋白或抗體之抗原結合域。衍生用於本發明方法中之結合域之抗體可來自任何動物來源，包括鳥及哺乳動物(例如人類、非人類靈長類動物、鼠科、驢、綿羊、兔、山羊、豚鼠、駱駝、馬或雞)。較佳地，該等抗體為人類或人源化單株抗體。
可以各種方法表徵本發明之雙特異性抗體。特定言之，可檢定本發明之分子免疫特異性結合至抗原之能力。然後可檢定已識別為免疫特異性結合至抗原之分子之特異性及對抗原之親和力。
本發明之雙特異性抗體可使用此項技術中熟知之各種方法(包括更新蛋白質合成及編碼結合蛋白之核酸之重組表現)產生。所需核酸序列可藉由重組方法(例如所需多核苷酸之早期製備之變異體之PCR誘變)或藉由固相DNA合成產生。通常使用重組表現方法。於一態樣中，本發明提供包含編碼CD3 VH及/或VL之序列之多核苷酸；於另一態樣中，本發明提供包含編碼GUCY2c VH及/或VL之序列之多核苷酸。因為遺傳密碼之退化，各種核酸序列編碼各免疫球蛋白胺基酸序列，及本發明包括編碼本文中所述結合蛋白之所有核酸。
本發明之雙特異性抗體可包含結合靶抗原及CD3之兩個scFv域，該CD3融合至IgG之Fc域。於本發明之一實施例中，雙特異性抗體包含結合GUCY2c及CD3 ε之兩個scFv域，該CD3 ε融合至IgG1之Fc域。特定言之，圖1A、1B、1C及1D顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體之四個替代表示。雙特異性抗體包含第一異二聚體促進域及第二異二聚體促進域。各第一異二聚體促進域及第二異二聚體促進域可包含免疫球蛋白Fc區之CH2域及/或CH3域，其中已改變該CH2域及/或CH3域以包含隆突(隆凸)或穴(腔)。以下描述對雙特異性抗體之Fc部分之修飾。
於本發明之一態樣中，如圖1A、1B、1C及1D中所示之雙特異性抗體包含第一多肽鏈及第二多肽鏈。
於一態樣中，本發明提供如本文中進一步所述之雙特異性抗體，其中：(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c抗體之VL (GUCY2c VL)及CD3抗體之VH (CD3 VH)之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3抗體之VL (CD3 VL)及GUCY2c抗體之VH (GUCY2c VH)之域2，及(ii)第二異二聚體促進域。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之雙特異性抗體，其中：(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3 VL及GUCY2c VH之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c VL及CD3 VH之域2，及(ii)第二異二聚體促進域。
於又一態樣中，本發明提供如本文中所述之雙特異性抗體，其中：(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c VH及CD3 VL之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3 VH及GUCY2c VL之域2，及(ii)第二異二聚體促進域。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之雙特異性抗體，其中：(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含CD3 VH及GUCY2c VL之域1，及(ii)第一異二聚體促進域；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向包含：(i)包含GUCY2c VH及CD3 VL之域2，及(ii)第二異二聚體促進域。
於上述之一些實施例中，來自域之GUCY2c VL及GUCY2c VH特異性結合至GUCY2c；及來自域之CD3 VL及CD3 VH特異性結合至CD3。
於上述中任一者之另外實施例中，本發明之雙特異性抗體包含(a)包含SEQ ID NO: 12、20、27、34、42、74、257、258、259、260、或261之序列之GUCY2c VH CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 13、21、28、35、43、53、66、68、70、72、75、262、263、264、265、266、或267之序列之GUCY2c VH CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 14、22、29、36或44之序列GUCY2c VH CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 93、101、105、107、113、120、148、153、163、或167之序列之GUCY2c VL CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 78、94、102、108、114、141、144、146、149、151、157、159、161、164、或168之序列之GUCY2c VL CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 95、109、115、121、142、154、165、或169之序列之GUCY2c VL CDR3。
於特定實施例中，本發明之雙特異性抗體包含(a)包含SEQ ID NO: 74之序列之GUCY2c VH CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 75之序列之GUCY2c VH CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 29之序列之GUCY2c VH CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 148之序列之GUCY2c VL CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 149之序列之GUCY2c VL CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 142之序列之GUCY2c VL CDR3。
於特定實施例中，雙特異性抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 73之序列之GUCY2c VH區；及(b)包含SEQ ID NO: 147中所示之序列之GUCY2c VL區。
於額外實施例中，本發明提供雙特異性抗體，其包含(a)包含SEQ ID NO: 2之序列之CD3 VH CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 3或10之序列之CD3 VH CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 4之序列之CD3 VH CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 77、85、或91之序列之CD3 VL CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 78之CD3 VL CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 79之序列之CD3 VL CDR3。
於特定實施例中，本發明提供雙特異性抗體，其包含(a)包含SEQ ID NO: 2之序列之CD3 VH CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 10之序列之CD3 VH CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 4之序列之CD3 VH CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 91之序列之CD3 VL CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 78之序列之CD3 VL CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 79之序列之CD3 VL CDR3。
於一實施例中，本發明提供雙特異性抗體，其包含：(a)包含SEQ ID NO: 1、9、或273之序列之CD3 VH區；及(b)包含SEQ ID NO: 76、84、90、274、275、或276之序列之CD3 VL區。於特定實施例中，本發明之雙特異性抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 9之序列之CD3 VH區；及(b)包含SEQ ID NO: 90之序列之CD3 VL區。
於本發明之另一態樣中，連接子3可包含具有序列GCPPCP (SEQ ID NO: 192)之截短人類IgG1下鉸鏈區，其中至少一個甘胺酸殘基在該下鉸鏈區之前。
於一態樣中，第一異二聚體促進域可包含具有CH2及/或CH3域之Fc鏈，該CH2及/或CH3域經改變以包含包含SEQ ID NO: 188、196、199、202、205、210、216、或248、282、284、或286之序列之隆突Fc鏈(隆凸)；或包含SEQ ID NO: 189、197、200、203、206、211、217、220、249、283、285、或287之序列之穴Fc鏈(腔)。於另一態樣中，第二異二聚體促進域可包含具有CH2及/或CH3域之Fc鏈，該CH2及/或CH3域經改變以包含包含SEQ ID NO: 188、196、199、202、205、210、216、或248、282、284、或286之序列之隆突Fc鏈(隆凸)，若此第一異二聚體區包含穴Fc鏈(腔)；或包含SEQ ID NO: 189、197、200、203、206、211、217、220、249、283、285、或287之序列之穴Fc鏈(腔)，若此第一異二聚體區包含隆突Fc鏈(隆凸) (表7)。
表9提供具有本文中所述各種GUCY2c及CD3抗體之雙特異性抗體之第一多肽鏈及第二多肽鏈之核酸序列。SEQ ID NO: 246及247提供如本文中所用之對應核苷酸序列。 表9
GUCY2C-1608第一多肽鏈 (SEQ ID NO: 246)    gacatccagctgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgcagagccagtgaaagtgttgattattatggcagtagtttattgcagtggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccaaactagcttctggggtcccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacctgaagattttgcaacttactactgtcagcaaactcggaaagcgtatacgtttggccaggggaccaagctggagatcaaaggtggaggtagcgggggcggcggggaagttcaactcgttgagtctggcgggggattggttcaacccggtggaagccttagattgtcatgtgccgcctccggctttacatttagcgactattacatgacctgggtgagacaagctccaggcaaaggacttgaatgggtggcctttatcagaaatcaggcccgcggctacacaagcgaccataatccctccgtgaaaggaagatttaccatcagccgggacaatgctaaaaattcactttaccttcaaatgaactctcttagagccgaggacaccgccgtatactactgcgcaagagatagaccaagttattacgtcctggattactggggccagggaacaaccgtcaccgtgtcttctggatgcccaccgtgcccagcacctgaagccgctggggcaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgtggtgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtcccccggaaag
GUCY2C-1608第二多肽鏈    (SEQ ID NO: 247)    gacatccagatgacccagtccccctcttctctgtctgcctctgtgggcgacagagtgaccatcacctgcacaagctcacagtcactgtttaatgtccgcagccagaaaaactatcttgcgtggtatcagcagaagcctggcaaggctcccaagctgctgatctactgggccagtacacgagaatccggcgtgccttccagattctccggctctggctctggcaccgatttcaccctgaccatctcctccctccagcctgaggatttcgccacctactactgcaaacagtcttacgaccttttcacttttggcggcggaacaaaggtggagatcaagggcggaggtggatctggcggcggaggcgaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggcttcaccttcagcagctactggatgcactgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggattggagagattaaacctagcaacgaacttactaacgtccatgaaaagttcaaggaccgattcaccatctccgtggacaaggccaagaactcagcctatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtacaagaacgattacgacgacggagggatactggttcttcgatgtctggggccaagggacactggtcaccgtctcttcaggatgtccaccgtgcccagcacctgaagccgctggggcaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgtcctgcgcggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctcgttagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtcccccggaaag
人類 IgG1 CH2-CH3 中之效應無效突變修飾人類IgG1之Fc鏈以使用標準引物定向之PCR誘變引入突變L234A、L235A及G237A (SEQ ID NO: 187，根據EU索引編號)以扁平效應功能，由於結合至FcγRIII提供效應功能無效表現型(Canfield等人，J. Exp. Med (1991) 173: 1483-1491；Shields等人，J. Biol. Chem. (2001) 276:6591-604)。
人類 IgG1 CH2-CH3 中之隆突入穴突變隆突入穴為用於工程改造抗體重鏈均二聚體以異二聚化之技術中已知之有效設計策略。於此方法中，「隆突」變異體藉由用IgG1之Fc鏈之一條鏈中之較大者(例如Y349C及T366W (根據EU索引編號))置換小胺基酸來獲得。設計「隆突」以插入藉由用較小者(例如S354C、T366S、L368A及Y407V (根據EU索引編號))置換大殘基而創建之Fc鏈之互補鏈之CH3域中的「穴」中。
於一些實施例中，引入互補突變以驅動所得Fc鏈之異二聚化使得各Fc鏈將攜帶一組突變，針對隆突(或隆凸) Fc鏈(SEQ ID NO: 188)之Y349C及T366W，或針對穴(或腔) Fc鏈(SEQ ID NO: 189)之S354C、T366S、L368A及Y407V，如表10中所提供。當共轉染至適宜哺乳動物宿主中時，編碼例如SEQ ID NO: 246及247之胺基酸序列之DNA產生主要為雙特異性抗體之Fc域，該雙特異性抗體具有與一個穴(或腔) Fc鏈相關之一個隆突(或隆凸) Fc鏈。 表10
隆突Fc鏈突變    (SEQ ID NO: 188) APEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
穴Fc鏈突變    (SEQ ID NO: 189) APEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
本發明之CD3-GUCY2c雙特異性抗體於熱穩定性研究中係穩定抗聚集，且強效雙特異性抗體-Fc靶向人類CD3及GUCY2c二者融合。隆突入穴Fc域允許於CHO細胞中之改善之表現及導致所需異二聚體之高純度之改善之純化。Fc域內經工程改造之突變取消FcƴR結合，因此潛在避免ADCC介導之T細胞耗盡。另外，Fc域併入雙特異性抗體增強分子穩定性，如由示差掃描量熱法(DSC)所示。
可將雙特異性抗體工程改造以包含至少一個半胱胺酸殘基，該殘基可與本發明之另一多肽鏈上之配對半胱胺酸殘基相互作用以形成鏈間二硫鍵。該鏈間二硫鍵可用於穩定雙特異性抗體，改善於重組系統中之表現及恢復，導致穩定且一致調配物，以及提高活體內經分離及/或經純化產物之穩定性。可將半胱胺酸殘基作為單一胺基酸或作為較大胺基酸序列之部分(例如鉸鏈區)引入多肽鏈之任何部分中。於特定態樣中，至少一個半胱胺酸殘基經工程改造以出現在多肽鏈之C端。
於一態樣中，本發明提供特異性結合至GUCY2c及與如本文中所揭示之雙特異性抗體競爭結合之雙特異性抗體。於一些此等實施例中，雙特異性抗體特異性結合至GUCY2c之抗原決定基。
於一態樣中，本發明提供特異性結合至GUCY2c及CD3之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體包含第一多肽鏈及第二多肽鏈，且其中：(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向以下列順序包含下列區：抗GUCY2c抗體之VL (GUCY2c VL) (SEQ ID NO: 147) –連接子1 (SEQ ID NO: 190) –抗CD3抗體之VH (CD3 VH) (SEQ ID NO: 9) –連接子3 (SEQ ID NO: 192) –第一異二聚體促進域(SEQ ID NO: 188)；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向以下列順序包含下列區：抗CD3抗體之VL (CD3 VL) (SEQ ID NO: 90) –連接子2 (SEQ ID NO: 191) – 抗GUCY2c抗體之VH (GUCY2c VH) (SEQ ID NO: 73)-連接子3 (SEQ ID NO: 192) –第二異二聚體促進域(SEQ ID NO: 189)。
於另一態樣中，本發明提供特異性結合至GUCY2c及CD3之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體包含第一多肽鏈及第二多肽鏈，且其中：(a)該第一多肽鏈在N端至C端方向以下列順序包含下列區：抗GUCY2c抗體之VL (GUCY2c VL) (SEQ ID NO: 147) –連接子1 (SEQ ID NO: 190) –抗CD3抗體之VH (CD3 VH) (SEQ ID NO: 9) –連接子3 (SEQ ID NO: 192) –第一異二聚體促進域(SEQ ID NO: 188)；及(b)該第二多肽鏈在N端至C端方向以下列順序包含下列區：抗CD3抗體之VL (CD3 VL) (SEQ ID NO: 90) –連接子2 (SEQ ID NO: 191) –抗GUCY2c抗體之VH (GUCY2c VH) (SEQ ID NO: 73)-連接子3 (SEQ ID NO: 192) –第二異二聚體促進域(SEQ ID NO: 189)；其中該GUCY2c VL及該GUCY2c VH形成特異性結合至GUCY2c之域；及該CD3 VL及該CD3 VH形成特異性結合至CD3之域；其中該第一多肽鏈之連接子3及該第二多肽鏈之連接子3藉由兩個二硫鍵彼此共價鍵結；其中該第一異二聚體促進域及該第二異二聚體促進域各包含CH2域及CH3域；其中該第一異二聚體促進域之該CH3域形成隆突，及該第二異二聚體促進域之該CH3域形成穴；其中在該第一異二聚體促進域之該CH3域與該第二異二聚體促進域之該CH3域之間形成至少一個二硫鍵。
於一些此等實施例中，本發明提供特異性結合至GUCY2c之抗原決定基及CD3之抗原決定基之雙特異性抗體。
於一些實施例中，本發明提供雙特異性抗體，其另包含人類或人源化VH框架及人類或人源化VL框架。於一些此等實施例中，該雙特異性抗體為人源化抗體。於特定實施例中，該VH框架包含SEQ ID NO: 5、6、7、8、15、16、17、18、23、24、25、30、31、32、37、38、39、40、45、46、47、49、50、51、54、55、56、58、59、61、或63之序列；及/或該VL框架包含SEQ ID NO:  80、81、82、83、86、87、88、89、96、97、98、99、103、110、111、116、117、118、122、123、124、126、127、128、130、131、132、133、135、139、或155之序列。
於一態樣中，本發明之雙特異性抗體特異性結合至GUCY2c及CD3，其中該雙特異性抗體包含第一多肽鏈及第二多肽鏈；其中該第一多肽鏈藉由具有ATCC寄存編號PTA-124944之表現載體產生；及該第二多肽鏈藉由具有具有ATCC寄存編號PTA-124943之表現載體產生。
於一態樣中，本發明提供能特異性結合至GUCY2c及CD3之雙特異性抗體，其包含第一多肽鏈及第二多肽鏈，其中該第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 216之序列及該第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 220之序列。
於一些此等實施例中，本發明提供雙特異性抗體，其中該第一及第二多肽鏈藉由至少一個二硫鍵彼此共價鍵結。
本發明另提供醫藥組合物，其包含治療上有效量之本文中所揭示之抗體或雙特異性抗體，及醫藥上可接受之載體。
本發明涵蓋治療、預防或管理受試者之癌症之方法及組合物，該等方法包括對該受試者投與治療上有效量之根據本發明工程改造之抗體或雙特異性抗體，該分子進一步結合癌症抗原。本發明之分子可特別用於預防、抑制、減少原發性腫瘤之生長及/或消退及癌細胞之轉移。雖然意欲不受限於特定作用機理，本發明之分子可介導可導致腫瘤清除、腫瘤減少或其組合之效應功能。
本發明之抗體(例如GUCY2c或CD3-GUCY2c雙特異性)可用於各種應用，包括(但不限於)治療性治療方法及診斷性治療方法。
於一態樣中，本發明提供一種治療與受試者中之GUCY2c表現相關之病狀之方法。於一些實施例中，該治療與受試者中之GUCY2c表現相關之病狀之方法包括對有需要受試者投與有效量之組合物(例如醫藥組合物)，該組合物包含如本文中所述之GUCY2c抗體或GUCY2c雙特異性抗體。與GUCY2c表現相關之病狀包括(但不限於)異常GUCY2c表現、改變之或異常GUCY2c表現、表現GUCY2c之惡性細胞及增生性病症(例如癌症)。
因此，本發明提供藉由工程改造雙特異性抗體以免疫特異性識別T細胞上之GUCY2c抗原及CD3抗原治療藉由GUCY2c抗原表徵之癌症之方法。已根據本發明工程改造之雙特異性抗體可用於預防或治療癌症，因為其具有藉由抗CD3誘導活化之殺傷性T細胞之細胞毒性活性。
於特定實施例中，本發明提供一種治療有需要患者之GUCY2c相關病症之方法，其包括對該患者投與如本文中所揭示之GUCY2c抗體。本發明亦提供一種治療有需要患者之GUCY2c相關病症之方法，其包括對該患者投與本發明之雙特異性抗體。
本發明另提供一種治療有需要患者之GUCY2c相關病症之方法，其包括對該患者投與包含本文中所揭示之GUCY2c抗體或雙特異性抗體之醫藥組合物。於一些此等實施例中，該GUCY2c相關病症為癌症。於特定實施例中，該癌症為乳癌、卵巢癌、甲狀腺癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、膀胱癌、子宮內膜癌、頭頸癌、睾丸癌或膠質母細胞瘤。於某些實施例中，該癌症為選自由食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝、膽囊、闌尾、膽管及胰組成之群之消化系統之癌症。於特定實施例中，該療法活化溶細胞性T細胞反應。
於一態樣中，本發明提供如本文中所揭示之抗體、雙特異性抗體或醫藥組合物用於療法中。於特定實施例中，本發明亦提供GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體用於治療本文中所定義之癌症之方法中。
本發明另提供如本文中所揭示之抗體或雙特異性抗體，用於製造用於療法之藥劑。於一些實施例中，該療法為治療GUCY2c相關病症。於特定實施例中，該GUCY2c相關病症為癌症。於一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、卵巢癌、甲狀腺癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、膀胱癌、子宮內膜癌、頭頸癌、睾丸癌及膠質母細胞瘤。於某些實施例中，該癌症為選自由食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝、膽囊、闌尾、膽管及胰組成之群之消化系統之癌症。於特定實施例中，該療法活化溶細胞性T細胞反應。
於一態樣中，本發明提供編碼如本文中所揭示之抗體或雙特異性抗體之多核苷酸。於另一實施例中，本發明提供包含如本文中所揭示之多核苷酸之載體。於又一實施例中，本發明提供用如本文中所揭示之載體轉形或轉染之宿主細胞。於一些此等實施例中，該宿主細胞重組產生如本文中所揭示之抗體或雙特異性抗體。於特定實施例中，該宿主細胞係選自由細菌細胞系、哺乳動物細胞系、昆蟲細胞系及酵母細胞系組成之群。於特定實施例中，該哺乳動物細胞系為CHO細胞系。於一實施例中，使用活體外無細胞蛋白質合成系統產生該抗體或雙特異性抗體。
於一態樣中，提供一種治療有需要受試者之癌症之方法，其包括a)提供如本文中所述之雙特異性抗體，及b)對該患者投與該雙特異性抗體。於一些實施例中，提供一種治療與受試者中表現腫瘤抗原之惡性細胞相關之病狀之方法，其包括a)提供如本文中所述之抗體，及b)對有需要受試者投與有效量之包含如本文中所述抗體之醫藥組合物。待治療之癌症之實例包括(但不限於)食道癌、胃癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、肝癌、膽囊癌、闌尾癌、膽管癌及胰癌。因此，本文中所述組合物及方法可用於治療、反映、檢測以上所列原發性及轉移性癌症及對該等癌症接種疫苗。
於一些實施例中，提供一種抑制具有表現GUCY2c之惡性細胞之受試者中之腫瘤生長或進展的方法，其包括對有需要受試者投與有效量之包含如本文中所述GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體之組合物。於其他實施例中，提供一種抑制受試者中之表現GUCY2c之轉移性細胞之方法，其包括對有需要受試者投與有效量之包含如本文中所述GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體之組合物。於其他實施例中，提供一種誘導受試者中之惡性細胞之腫瘤消退之方法，其包括對有需要受試者投與有效量之包含如本文中所述GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體之組合物。
於特定態樣中，本發明之GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體抑制或減少癌細胞生長相對於在本發明之抗體或雙特異性抗體不存在下癌細胞生長之至少99%、至少95%、至少90%、至少85%、至少80%、至少75%、至少70%、至少60%、至少50%、至少45%、至少40%、至少45%、至少35%、至少30%、至少25%、至少20%、或至少10%。
於特定態樣中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體殺死細胞或抑制或減少癌細胞生長好於在本發明之抗體或雙特異性抗體不存在下至少5%、至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少100%。
於一實施例中，提供一種治療受試者之自體免疫性疾病之方法，其包括對有需要受試者投與有效量之包含如本文中所述GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體之組合物。
如本文中所用，自體免疫性病症包括(但不限於)發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、糖尿病(I型)、腹瀉病、血中丙球蛋白貧乏、自體免疫性腸病、自體免疫性肝炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、胃腸類天皰瘡、多肌炎、橫貫性脊髓炎、潰瘍性結腸炎及血管炎。
於一態樣中，本發明提供有效量之包含如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之組合物(例如醫藥組合物)用於治療有需要受試者中與GUCY2c表現相關之病狀(例如癌症)。於一實施例中，提供有效量之包含如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之組合物(例如醫藥組合物)用於抑制具有表現GUCY2c之惡性細胞之受試者中之腫瘤生長或進展。於一些實施例中，提供有效量之包含如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之組合物(例如醫藥組合物)用於抑制有需要受試者中之表現GUCY2c之惡性細胞之轉移。於一些實施例中，提供有效量之包含如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之組合物(例如醫藥組合物)。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c)用於治療有需要受試者中與GUCY2c表現相關之病狀(例如癌症)。於一些實施例中，提供如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)用於抑制具有表現GUCY2c之惡性細胞之受試者中之腫瘤生長或進展。於一些實施例中，提供如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)用於抑制有需要受試者中之表現GUCY2c之惡性細胞之轉移。於一些實施例中，提供如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)用於誘導具有表現GUCY2c之惡性細胞之受試者中之腫瘤消退。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)於製造用於治療與GUCY2c表現相關病狀(例如癌症)之藥劑中的用途。於一些實施例中，提供如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)於製造用於抑制腫瘤生長或進展之藥劑中之用途。於一些實施例中，提供如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)於製造用於抑制表現GUCY2c之惡性細胞之轉移之藥劑中的用途。於一些實施例中，提供如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)於製造用於誘導腫瘤消退之藥劑中之用途。
於另一態樣中，提供一種檢測、診斷及/或監測與GUCY2c表現相關病狀之方法。例如可將如本文中所述抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)用可檢測部分(諸如造影劑及酵素受質標籤)標記。如本文中所述抗體亦可用於活體內診斷檢定，諸如活體內造影(例如PET或SPECT)或染色劑。
因此，除了將T細胞重新定向至腫瘤特異性抗原外，可使用本發明之CD3-GUCY2c雙特異性抗體將其他診斷劑或治療劑運送至在其表面上表現腫瘤之細胞。因此，雙特異性抗體可例如經由連接子直接或間接附接至藥物使得將該藥物直接遞送至荷瘤細胞。治療劑包括(但不限於)核酸、蛋白質、肽、胺基酸或衍生物、醣蛋白、放射性同位素、脂質、碳水化合物或重組病毒。核酸診斷劑或治療劑包括(但不限於)反義核酸、用於與單鏈或雙鏈DNA共價交聯之衍生之寡核苷酸及形成寡核苷酸之三鏈。
或者，連接至本發明之雙特異性抗體之診斷劑或治療劑可為封裝系統，諸如含有治療劑(諸如藥物、核酸(例如反義核酸)或較佳地掩護免於直接暴露於循環系統之另一種治療劑)之脂質體或膠束。製備附接至抗體之脂質體之方法為熟習此項技術者熟知。參見例如美國專利案第4,957,735號；及Connor等人，Pharm. Ther. 28:341-365 (1985)。
於一些實施例中，本文中所述方法另包括用療法之額外形式治療受試者之步驟。於一些實施例中，療法之額外形式為額外抗癌療法，包括(但不限於)化療、輻射、手術、激素療法及/或額外免疫療法。
本發明另涵蓋投與本發明之分子與熟習此項技術者已知之其他療法組合用於治療或預防癌症，該等療法包括(但不限於)目前標準及實驗化療、生物療法、免疫療法、放射療法或手術。於一些態樣中，本發明之分子可與治療上或預防上有效量之一或多種藥劑、治療性抗體或熟習此項技術者已知之其他藥劑組合投與用於治療及/或預防癌症。
因此，治療癌症之方法包括對有需要受試者投與有效量之本發明之抗體或雙特異性抗體與化療劑組合。可分開、依序或同時投與此組合治療。適宜化療劑包括(但不限於)至少一種額外藥劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximb)、西羅莫司(sirolimus)、帕尼單抗(panitumumab)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)、替沃紮尼(tivozanib)、依立替康(irinotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑(cisplatin)、曲氟尿苷 (trifluridine)、噻匹拉西(tipiracil)、甲醯四氫葉酸(leucovori)、吉西他濱(gemcitabine)及/或厄洛替尼(erlotinib)鹽酸鹽。
本文中所提供之投與劑量及頻率涵蓋於術語治療上有效及預防上有效。劑量及頻率另可根據對各患者特異性之因素取決於以下變化：投與之特定治療劑或預防劑、癌症之嚴重度及類型、投與途徑以及患者之年齡、體重、反應及過往醫藥史。可藉由熟習此項技術者藉由考慮此等因素及藉由下列例如文獻中報導及Physician之Desk Reference (第56版，2002)中建議之劑量選擇適宜方案。
本發明之抗體或雙特異性抗體可呈醫藥組合物之形式用於投與，調配該等抗體以適於所選投與模式，及醫藥上可接受之稀釋劑或賦形劑，諸如緩衝劑、表面活性劑、防腐劑、增溶劑、等滲劑、穩定劑、載劑及類似者。Remington之Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pa.，第18版，1995提供如從業者一般所知之調配技術之綱要。
此等醫藥組合物可藉由此項技術中已知之任何方法投與，該等方法達成治療癌症之一般預期目的。投與途徑可為本文中關於投與模式所定義之非經腸，其包括(但不限於)經食道、腫瘤內、經結腸鏡、經皮、靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、及關節內注射及輸注。根據本發明之分子(例如GUCY2c抗體、CD3-GUCY2c雙特異性抗體、醫藥組合物)之投與方式及給藥取決於待鬥爭之疾病之類型，在其適宜階段，取決於待控制之抗原，共同治療之類型(若有的話)、治療頻率、所需效果之性質及亦患者之體重、年齡、健康、飲食及性別。因此，實際上採用之劑量方案可廣泛變化及因此可偏離本文中所述之劑量方案。
本發明之抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之各種調配物可用於投與。於一些實施例中，可整齊投與該等抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)。於一些實施例中，該抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)及醫藥上可接受之賦形劑可呈各種調配物。醫藥上可接受之賦形劑係此項技術中已知，且為促進藥理學有效物質之投與之相對惰性物質。例如賦形劑可提供形式或一致性，或充當稀釋劑。適宜賦形劑包括(但不限於)穩定劑、潤濕及乳化劑、改變滲透性之鹽、封裝劑、緩衝劑及皮膚滲透增強劑。用於非經腸及經腸藥物遞送之賦形劑以及調配物述於Remington, The Science and Practice of Pharmacy第21版，Mack Publishing, 2005中。
於一些實施例中，調配此等藥劑用於藉由注射(例如經腹膜內、經靜脈內、經皮下、經肌肉內等)投與。因此，可將此等藥劑與醫藥上可接受之媒劑(諸如鹽水、林格氏(Ringer’s)溶液、葡萄糖溶液及類似者)組合。特定劑量方案(即，定時及重複給藥)將取決於特定個體及該個體之醫藥史。
可使用任何適宜方法，包括藉由注射(例如經腹膜內、經靜脈內、經皮下、經肌肉內等)投與如本文中所述之抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)。抗體(例如單株抗體或雙特異性抗體)亦經由吸入投與，如本文中所述。一般而言，針對本發明抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之投與，劑量依賴於所治療之宿主及特定投與模式。於一實施例中，本發明抗體之劑量範圍將為約0.001 µg/kg體重至約20,000 µg/kg體重。當正在治療患者時，術語「體重」係可適用。當正在治療經分離細胞時，如本文中所用，「體重」係指「總細胞體重」。術語「總體重」可用於應用於經分離細胞及患者治療二者。於本申請案中將所有濃度及治療水平表示為「體重」或簡要地「kg」，亦認為其涵蓋類似「總細胞體重」及「總體重」濃度。然而，一般技術者將知曉各種劑量範圍之效用，例如0.01 µg/kg體重至20,000 µg/kg體重、0.02 µg/kg體重至15,000 µg/kg體重、0.03 µg/kg體重至10,000 µg/kg體重、0.04 µg/kg體重至5,000 µg/kg體重、0.05 µg/kg體重至2,500 µg/kg體重、0.06 µg/kg體重至 1,000 µg/kg體重、0.07 µg/kg體重至500 µg/kg體重、0.08 µg/kg體重至400 µg/kg體重、0.09 µg/kg體重至200 µg/kg體重或0.1 µg/kg體重至100 µg/kg體重。另外，熟習者將知曉將使用各種不同劑量水平，例如0.0001 µg/kg、0.0002 µg/kg、0.0003 µg/kg、0.0004 µg/kg、0.005 µg/kg、0.0007 µg/kg、0.001 µg/kg、0.1 µg/kg、1.0 µg/kg、1.5 µg/kg、2.0 µg/kg、5.0 µg/kg、10.0 µg/kg、15.0 µg/kg、30.0 µg/kg、50 µg/kg、75 µg/kg、80 µg/kg、90 µg/kg、100 µg/kg、120 µg/kg、140 µg/kg、150 µg/kg、160 µg/kg、180 µg/kg、200 µg/kg、225 µg/kg、250 µg/kg、275 µg/kg、300 µg/kg、325 µg/kg、350 µg/kg、375 µg/kg、400 µg/kg、450 µg/kg、500 µg/kg、550 µg/kg、600 µg/kg、700 µg/kg、750 µg/kg、800 µg/kg、900 µg/kg、1 µg/kg、5 µg/kg、10 µg/kg、12 µg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、及/或30 mg/kg。所有此等劑量係示例性，及亦期望此等點中間之任何劑量用於本發明。針對本發明之抗體可採用以上劑量範圍或劑量水平中之任一者。針對歷時若干天或更長(取決於病狀)之重複投與，持續該治療直至症狀之所需抑制出現或直至達成足夠治療水平，例如抑制或延遲腫瘤生長/癌細胞之進展或轉移。
其他劑量方案亦可係有用，取決於從業者希望達成之藥物動力學衰退之模式。於一實施例中，本發明之抗體以初始引發劑量接著更高及/或連續實質恆定劑量投與。於一些實施例中，涵蓋一週一至四次給藥。於其他實施例中，涵蓋一月一次或每隔一月一次或每三個月一次給藥。此療法之進展藉由習知技術及檢定容易監測。給藥方案(包括抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)可隨時間改變。
出於本發明之目的，抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之適宜劑量將取決於採用之抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)或其組合物、待治療之症狀之類型及嚴重度、是否出於治療目的投與藥劑、先前療法、患者之臨床史及對藥劑之反應、患者對所投與藥劑之清除率及主治醫師之裁量。通常臨床醫師將投與抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)直至達到達成所需結果之劑量。劑量及/或頻率可隨著治療過程改變。經驗考量(諸如半衰期)一般將有助於劑量之確定。例如與人類免疫系統相容之抗體(諸如人源化抗體或全人類抗體)可用於延長抗體之半衰期及預防抗體被宿主之免疫系統攻擊。投與頻率可隨著治療過程確定及調整，且一般但不一定基於症狀之治療及/或抑制及/或改善及/或延遲，例如腫瘤生長抑制或延遲等。或者，抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之持續連續釋放調配物可係適宜。用於達成持續釋放之各種調配物及裝置係此項技術中已知。
於一實施例中，抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之劑量可於已給定抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之一或多個投與之個體中經驗確定。對個體給定抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之增加劑量。為評估功效，可按照疾病之指示劑。
於某些實施例中，抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之投與導致選自由以下組成之群之至少一種效應：抑制腫瘤生長、腫瘤消退、減少腫瘤大小、減少腫瘤細胞數目、延遲腫瘤生長、遠端效應、抑制腫瘤轉移、減少隨時間之轉移病變、減少使用化療劑或細胞毒性劑、減少腫瘤負擔、增加無進展生存期、增加總生存期、完全反應、部分反應及穩定疾病。
抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)根據本發明方法之投與可係連續或間歇，取決於例如接受者之生理條件，無論投與目的係治療性或預防性，及熟習從業者已知之其他因素。抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之投與可歷時預選時間段基本上連續或可為一系列間隔劑量。
於一些實施例中，一種以上抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)可存在。至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種不同或更多種抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)可存在。一般而言，彼等(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)可具有彼此無不利影響之互補活性。例如可使用下列抗體中之一或多者：指向GUCY2c或CD3上之一個抗原決定基之第一GUCY2c或CD3抗體及指向GUCY2c或CD3上之不同抗原決定基之第二GUCY2c或CD3抗體。
藉由將具有所需純度之抗體與視情況可選的醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(Remington, The Science and Practice of Pharmacy第21版，Mack Publishing, 2005)混合製備根據本發明使用之抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之治療調配物用於儲存，該等調配物呈凍乾調配物或水溶液形式。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且可包含緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；鹽，諸如氯化鈉；抗氧化劑，包括抗壞血酸及蛋胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲銨；氯化苄烷銨；氯化苯乙銨；苯酚、丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；雷瑣酚；環己醇；3-戊醇及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩胺醯胺、天冬胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物(包括葡萄糖、甘露糖或糊精)；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如TWEEN TM、PLURONICS TM或聚乙二醇(PEG)。
含抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)之脂質體藉由此項技術中已知之方法製備，諸如於Epstein等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688, 1985；Hwang等人，Proc. Natl Acad. Sci. USA 77:4030, 1980；及美國專利案第4,485,045號及第4,544,545號中所述。具有增強之循環時間之脂質體揭示於美國專利案第5,013,556號中。特別有用脂質體可藉由逆相蒸發方法利用包含卵磷脂、膽固醇及PEG衍生之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)之脂質組合物產生。將脂質體通過限定孔徑大小之過濾器擠壓以產生具有所需直徑之脂質體。
亦可將活性成分放入製備之微膠囊中，例如藉由凝聚技術或藉由介面聚合，例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(異丁烯酸甲酯)微膠囊各自於膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或於大乳液中。此等技術揭示於Remington, The Science and Practice of Pharmacy 第21版，Mack Publishing, 2005中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質係呈形狀製品(例如薄膜或微膠囊)之形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-異丁酸酯)或'聚(乙烯醇))、聚乳酸(美國專利No. 3,773,919)、L-麩胺酸及7-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOT TM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide)組成之可注射微球)、乙酸異丁酸蔗糖酯及聚-D-(-)-3-羥基丁酸)。
待用於活體內投與之調配物必須無菌。此藉由例如通過無菌過濾膜過濾容易實現。一般將治療性抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)組合物放入具有無菌接入埠之容器中，例如靜脈內溶液袋或具有藉由皮下注射針可穿孔塞子之小瓶。
根據本發明之組合物可呈單位劑型(諸如錠劑、丸劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液或懸浮液、或栓劑)用於口服、非經腸或直腸投與，或藉由吸入或吹入投與。
用於製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成分與醫藥載劑(例如習知制錠成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)及其他醫藥稀釋劑(例如水)混合以形成含有本發明化合物或其無毒醫藥上可接受之鹽之均勻混合物之固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物均勻時，意指活性成分通過組合物均勻分散使得可容易將組合物細分成等效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。然後將此固體預調配組合物細分成含有0.1至約500 mg本發明之活性成分之上述類型之單位劑型。可將新穎組合物之錠劑或丸劑包衣或以其他方式混合以提供劑型，該劑型提供延長作用之優點。例如錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈越過前者套膜之形式。可將兩種組分藉由腸層分離，該腸層用於抗胃中崩解及允許內部組分完整地進入十二指腸或釋放延遲。各種物質可用於此等腸層或包衣，此等物質包括許多聚合酸及聚合酸與此等物質(如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素)之混合物。
適宜表面活性劑特定言之包括非離子劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇(例如Tween TM20、40、60、80或85)及其他脫水山梨糖醇(例如Span TM20、40、60、80或85)。具有表面活性劑之組合物將方便地包含0.05與5%之間之表面活性劑，且可為0.1與2.5%之間。應瞭解若所需，則可添加其他成分，例如甘露醇或其他醫藥上可接受之媒劑。
可使用自市面上可購得之脂肪乳液，諸如Intralipid TM、Liposyn TM、Infonutrol TM、Lipofundin TM及Lipiphysan TM製備適宜乳液。可將活性成分溶解於預先混合之乳液組合物中或或者可將其溶解於油(例如大豆油、紅花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)及在與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合後形成之乳液中。應瞭解可添加其他成分(例如甘油或葡萄糖)以調整乳液之張力。適宜乳液通常將含有至多20%油，例如5與20%之間。脂肪乳液可包含0.1與1.0 μm之間，特定言之0.1與0.5 μm之間之脂肪滴，且具有5.5至8.0範圍之pH。
乳液組合物可為藉由將抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)與Intralipid TM或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)混合製備之彼等。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥上可接受之溶液及懸浮液、水性或有機溶劑或其混合物、及粉末。液體或固體組合物可含有如上所述之適宜醫藥上可接受之賦形劑。於一些實施例中，組合物藉由用於局部或全身效應之口或鼻呼吸途徑投與。較佳地於無菌醫藥上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用氣體霧化。霧化溶液可自霧化裝置直接呼吸或可將霧化裝置附接於面膜、帳篷或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可較佳地經口或經鼻自遞送調配物之裝置以適宜方式投與。
本發明範圍內之組合物包括所有組合物，其中抗體(GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)以有效達成治療癌症之所需醫療效果之量存在。雖然個體需要可自一名患者至另一患者變化，所有組分之有效量之最佳範圍之確定係於一般臨床醫師之能力內。
此等組合物之實例以及如何調配亦述於早期選擇及以下中。於一些實施例中，該組合物包含一或多種抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)。於一些實施例中，該GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體為人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體。於一些實施例中，該GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體包含能觸發所需免疫反應(諸如抗體介導之裂解或ADCC)之恆定區。於其他實施例中，該GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體包含不觸發不需或非所需免疫反應(諸如抗體介導之裂解或ADCC)之恆定區。
應瞭解，組合物可包含一種以上抗體(例如GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體)，諸如識別GUCY2c或CD3及GUCY2c之不同抗原決定基之GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體之混合物。其他示例性組合物包含識別GUCY2c抗體、CD3-GUCY2c雙特異性抗體之相同抗原決定基或不同部分或結合至GUCY2c (例如人類GUCY2cA)或CD3及GUCY2c (人類CD3及GUCY2c)之不同抗原決定基之一種以上GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體。
於一些實施例中，該GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體可與投與一或多種額外治療劑組合投與。此等包括(但不限於)投與生物治療劑及/或化療劑，諸如但不限於疫苗、基於CAR-T細胞之療法、放射性療法、細胞激素療法、CD3雙特異性抗體、其他免疫抑制路徑之抑制劑、血管生成抑制劑、T細胞活化劑、代謝路徑抑制劑、mTOR抑制劑、腺苷路徑抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(包括但不限於Inlyta、ALK抑制劑及舒尼替尼(sunitinib))、BRAF抑制劑、表觀遺傳修飾劑、IDO1抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、生物治療劑(包括但不限於VEGF、VEGFR、EGFR、Her2/neu之抗體、其他生長因子受體、CD40、CD-40L、CTLA-4、OX-40 4-1BB、TIGIT及ICOS)、免疫原劑(例如衰減癌細胞、腫瘤抗原、抗原呈遞細胞(諸如用腫瘤衍生之抗原或核酸脈衝之樹突狀細胞)、免疫刺激細胞激素(例如IL-2、IFNα2、GM-CSF)及用編碼免疫刺激細胞激素之基因轉染之細胞(諸如但不限於GM-CSF))。
生物治療劑之實例包括治療性抗體、免疫調節劑及治療性免疫細胞。
治療性抗體可具有對各種不同抗原之特異性。例如治療性抗體可指向腫瘤相關抗原，諸如將抗體結合至抗原促進表現該抗原之細胞之死亡。於其他實例中，治療性抗體可指向免疫細胞上之抗原(例如PD-1)，使得抗體之結合防止表現該抗原之細胞之活性下調(及從而促進表現該抗原之細胞之活性)。於一些情況下，治療性抗體可通過多種不同機理起作用(例如其可i)促進表現該抗原之細胞之死亡，及ii)防止抗原造成與表現該抗原之細胞接觸之免疫細胞之活性下調)。
治療性抗體可指向例如如下所列之抗原。針對一些抗原，指向該抗原之示例性抗體亦包含於以下(於抗原後之括弧/插入語中)。本文中亦可將如下抗原稱作「靶抗原」或類似者。本文中治療性抗體之靶抗原包括例如：4-1BB (例如優托米單抗(utomilumab))、5T4、A33、α-葉酸受體1 (例如米伐圖單抗(mirvetuximab soravtansine))、Alk-1、BCMA [例如PF-06863135 (參見US9969809)]、BTN1A1 (例如參見WO2018222689)、CA-125 (例如阿巴伏單抗(abagovomab))、碳酸氫酶IX、CCR2、CCR4 (例如莫伽單抗(mogamulizumab))、CCR5 (例如樂容單抗(leronlimab))、CCR8、CD3 [例如博納吐單抗(blinatumomab) (CD3/CD19雙特異性)、PF-06671008 (CD3/P-鈣黏蛋白雙特異性)、PF-06863135 (CD3/BCMA雙特異性)、CD19 (例如利那圖單抗(blinatumomab)、MOR208)]、CD20 (例如替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、奧濱妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、悠利單抗(ublituximab))、CD22 (伊珠單抗(inotuzumab)奧佐米星(ozogamicin)、莫西單抗(moxetumomab pasudotox))、CD25、CD28、CD30 (例如本妥昔單抗(brentuximab vedotin))、CD33 (例如吉妥珠單抗(gemtuzumab)奧佐米星)、CD38 (例如達雷木單抗、依薩單抗(isatuximab))、CD40、CD-40L、CD44v6、CD47、CD52 (例如阿侖抗體(alemtuzumab))、CD63、CD79 (例如泊拉單抗(polatuzumab vedotin))、CD80、CD123、CD276 / B7-H3 (例如奧姆單抗(omburtamab))、CDH17、CEA、ClhCG、CTLA-4 (例如伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab))、CXCR4、橋粒芯糖蛋白4、DLL3 (例如若伐匹單抗(rovalpituzumab tesirine))、DLL4、E-鈣黏蛋白、EDA、EDB、EFNA4、EGFR (例如西妥昔單抗(cetuximab)、徳帕圖單抗(depatuxizumab mafodotin)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、帕尼單抗(panitumumab))、EGFRvIII、Endosialin、EpCAM (例如奧泊圖單抗(oportuzumab monatox))、FAP、胎兒乙醯膽鹼受體、FLT3 (例如參見WO2018/220584)、GD2 (例如地努單抗(dinutuximab)、3F8)、GD3、GITR、GloboH、GM1、GM2、GUCY2C (例如PF-07062119)、HER2/neu [例如瑪格單抗(margetuximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗-美坦新(emtansine)、曲斯單抗多卡新(trastuzumab duocarmazine)、PF-06804103 (參見US8828401)]、HER3、HER4、ICOS、IL-10、ITG-AvB6、LAG-3 (例如瑞來單抗(relatlimab))、Lewis-Y、LG、Ly-6、M-CSF [例如PD-0360324 (參見US7326414)]、MCSP、間皮素(mesothelin)、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16、Notch1、Notch3、結合素(Nectin)-4 (例如恩伏單抗(enfortumab vedotin))、OX40 [例如PF-04518600 (參見US7960515)]、P-鈣黏蛋白[例如PF-06671008 (參見WO2016/001810)]、PCDHB2、PD-1 [例如BCD-100、卡瑞單抗(camrelizumab)、西米單抗(cemiplimab)、格諾利單抗(genolimzumab) (CBT-501)、MEDI0680、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、RN888 (參見WO2016/092419)、信迪利單抗(sintilimab)、斯帕他單抗(spartalizumab)、STI-A1110、替雷利珠單抗(tislelizumab)、TSR-042]、PD-L1 (例如阿特利單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559 (MDX-1105)或LY3300054)、PDGFRA (例如奧拉單抗(olaratumab))、漿細胞抗原、PolySA、PSCA、PSMA、PTK7 [例如PF-06647020 (參見US9409995)]、Ror1、SAS、SCRx6、SLAMF7 (例如埃羅妥珠單抗(elotuzumab))、SHH、SIRPa (例如ED9、Effi-DEM)、STEAP、TGF-β、TIGIT、TIM-3、TMPRSS3、TNF-α前驅體、TROP-2 (例如薩西圖單抗(sacituzumab govitecan))、TSPAN8、VEGF (例如貝伐單抗、布魯西單抗(brolucizumab))、VEGFR1 (例如蘭尼單抗(ranibizumab))、VEGFR2 (例如，雷莫蘆單抗(ramucirumab)、蘭尼單抗)、Wue-1。
治療性抗體可具有任何適宜形式。例如，治療性抗體可具有如本文中其他地方所述之任何形式。於一些實施例中，治療性抗體可為裸露抗體。於一些實施例中，可將治療性抗體連接至藥物/劑(亦稱作「抗體-藥物結合物」 (ADC))。於一些實施例中，可將針對特定抗原之治療性抗體併入多特異性抗體(例如雙特異性抗體)中。
於一些實施例中，可將針對抗原之抗體結合至藥物/劑。亦將連接之抗體-藥物分子稱作「抗體-藥物結合物」(ADC)。可將藥物/劑經由連接子直接或間接連接至抗體。最常見，將毒性藥物連接至抗體，使得ADC與代表性抗原之結合促進表現該抗原之細胞之殺死。例如，連接至毒性藥物之ADC特定言之可用於靶向腫瘤相關抗原以促進表現該等腫瘤相關抗原之腫瘤細胞之殺死。於其他實施例中，可連接至抗體之劑可為例如免疫調節劑(例如調節ADC附近之免疫細胞之活性)、造影劑(例如促進受試者之ADC或受試者之生物樣品之造影)或增加抗體血清半衰期或生物活性之劑。
將細胞毒性劑或其他治療劑結合至抗體之方法已述於各種公開案中。例如，可於抗體中通過離胺酸側鏈胺或通過藉由減少鏈間二硫鍵活化之半胱胺酸巰基作出化學修飾以發生結合反應。參見例如，Tanaka等人，FEBS Letters 579:2092-2096, 2005及Gentle等人，Bioconjugate Chem. 15:658-663, 2004。亦已描述在用於具有限定化學計量學之特異性藥物結合之抗體之特定位點處經工程改造之反應性半胱胺酸殘基。參見例如，Junutula等人，Nature Biotechnology, 26:925-932, 2008。在轉麩胺醯胺酶及胺(例如包含或附接至反應性胺之細胞毒性劑)之存在下使用含醯基供體麩胺醯胺標籤或內源性麩胺醯胺反應性(即，形成如醯基供體之共價鍵之能力)藉由多肽工程改造之結合亦述於國際申請案WO2012/059882及WO2015015448中。於一些實施例中，ADC可具有WO2016166629中所提供之ADC之特徵或特性中之任一者，出於所有目的，其以引用的方式併入本文中。
可連接至呈ADC形式之抗體之藥物/劑可包括例如細胞毒性劑、免疫調節劑、造影劑、治療蛋白、生物聚合物或寡核苷酸。
可併入ADC之示例性細胞毒性劑包括蒽環黴素(anthracycline)、澳瑞他汀(auristatin)、朵拉司他汀(dolastatin)、考布他汀(combretastatin)、倍癌黴素(duocarmycin)、吡咯并苯并二氮雜環庚烷二聚體、吲哚啉-苯并二氮雜環庚烷二聚體、烯二炔、格爾德黴素(geldanamycin)、美坦辛(maytansine)、嘌呤黴素(puromycin)、紫杉烷(taxane)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、喜樹鹼(camptothecin)、圖布利新(tubulysin)、哈米特林(hemiasterlin)、斯匹他汀(spliceostatin)、普拉地內酯(pladienolide)及立體異構體、同電子排列體(isostere)、其類似物或衍生物。
可併入ADC之示例性免疫調節劑包括更昔洛韋(gancyclovir)、依那西普(etanercept)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、沃卡泊瑞(voclosporin)、環孢素(cyclosporine)、雷帕黴素(rapamycin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolgate mofetil)、胺甲喋呤(methotrextrate)、糖皮質激素(glucocorticoid)及其類似物、細胞激素、幹細胞生長因子、淋巴毒素、腫瘤壞死因子(TNF)、造血因子、介白素(例如，介白素-1 (IL-1)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18及IL-21)、群落刺激因子(例如，粒細胞群落刺激因子(G-CSF)及粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF))、干擾素(例如，干擾素α、β及γ)、命名為「S 1因子」之幹細胞生長因子、促紅細胞生成素(erythropoietin)及血小板生成素(thrombopoietin)或其組合。
可包含於ADC中之示例性造影劑包括螢光素、羅丹明(rhodamine)、鑭系螢光粉及其衍生物或結合至螯合劑之放射性同位素。螢光團之實例包括(但不限於)異硫氰酸螢光素(FITC) (例如，5-FITC)、醯胺化螢光素(FAM) (例如，5-FAM)、曙紅(eosin)、羧基螢光素、赤蘚紅(erythrosine)、Alexa Fluor.RTM. (例如，Alexa 350、405、430、488、500、514、532、546、555、568、594、610、633、647、660、680、700、或750)、羧基四甲基羅丹明(TAMRA) (例如，5,-TAMRA)、四甲基羅丹明(TMR)及磺醯羅丹明(SR) (例如，SR101)。螯合劑之實例包括(但不限於) 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N,N',N'',N'''-四乙酸(DOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷、1-戊二酸-4,7-乙酸(去鐵胺(deferoxamine))、二乙烯三胺戊乙酸(DTPA)及1,2-雙(鄰胺基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸) (BAPTA)。
可包含於ADC中之示例性治療蛋白質包括毒素、激素、酵素及生長因子。
可併入ADC中之示例性生物相容性聚合物包括水溶性聚合物，諸如聚乙二醇(PEG)或其衍生物及含兩性離子之生物相容性聚合物(例如，含磷酸膽鹼之聚合物)。
可併入ADC中之示例性生物相容性聚合物包括反義寡核苷酸。
於一些實施例中，可將指向本文中所提供抗原之抗體併入雙特異性抗體分子。雙特異性抗體為具有對至少兩種不同抗原之結合特異性之單株抗體。
免疫調節劑包括可刺激受試者之免疫反應之各種不同分子類型，諸如模式識別受體(PRR)促效劑、免疫刺激細胞激素及癌症疫苗。
模式識別受體(PRR)為藉由免疫系統之細胞表現且識別與病原體及/或細胞損傷或死亡相關之各種分子之受體。PRR涉及先天免疫反應及授受性免疫免疫反應二者。PRR促效劑可用於刺激受試者之免疫反應。存在多種類別之PRR分子，包括類鐸受體(TLR)、類RIG-I受體 (RLR)、類結合核苷酸之低聚域(NOD)受體(NLR)、C-型凝集素受體(CLR)及干擾素刺激基因(STING)蛋白。
術語「TLR」及「類鐸受體」係指任何類鐸受體。類鐸受體為涉及活化免疫反應之受體。TLR識別例如微生物中表現之病原體相關分子模式(PAMP)，以及內源性損傷相關之分子模式(DAMP)，該等模式自死亡或正在死亡細胞釋放。
本文中將活化TLR (及從而活化免疫反應)之分子稱作「TLR促效劑」。TLR促效劑可包括例如小分子(例如具有約1000道爾頓(Dalton)下之分子量之有機分子)以及大分子(例如，寡核苷酸及蛋白質)。一些TLR促效劑對單一類型之TLR (例如TLR3或TLR9)特異性，而一些TLR促效劑活化兩種或更多種類型之TLR (例如TLR7及TLR8二者)。
本文中所提供之示例性TLR促效劑包括TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8及TLR9之促效劑。
示例性小分子TLR促效劑包括例如揭示於以下之彼等：美國專利案第4,689,338號、第4,929,624號、第5,266,575號、第5,268,376號、第5,346,905號、第5,352,784號、第5,389,640號、第5,446,153號、第5,482,936號、第5,756,747號、第6,110,929號、第6,194,425號、第6,331,539號、第6,376,669號、第6,451,810號、第6,525,064號、第6,541,485號、第6,545,016號、第6,545,017號、第6,573,273號、第6,656,938號、第6,660,735號、第6,660,747號、第6,664,260號、第6,664,264號、第6,664,265號、第6,667,312號、第6,670,372號、第6,677,347號、第6,677,348號、第6,677,349號、第6,683,088號、第6,756,382號、第6,797,718號、第6,818,650號、及第7,7091,214號；美國專利公開案第2004/0091491號、第2004/0176367號及第2006/0100229號；及國際公開案第WO 2005/18551號、第WO 2005/18556號、第WO 2005/20999號、第WO 2005/032484號、第WO 2005/048933號、第WO 2005/048945號、第WO 2005/051317號、第WO 2005/051324號、第WO 2005/066169號、第WO 2005/066170號、第WO 2005/066172號、第WO 2005/076783號、第WO 2005/079195號、第WO 2005/094531號、第WO 2005/123079號、第WO 2005/123080號、第WO 2006/009826號、第WO 2006/009832號、第WO 2006/026760號、第WO 2006/028451號、第WO 2006/028545號、第WO 2006/028962號、第WO 2006/029115號、第WO 2006/038923號、第WO 2006/065280號、第WO 2006/074003號、第WO 2006/083440號、第WO 2006/086449號、第WO 2006/091394號、第WO 2006/086633號、第WO 2006/086634號、第WO 2006/091567號、第WO 2006/091568號、第WO 2006/091647號、第WO 2006/093514號及第WO 2006/098852號。
小分子TLR促效劑之額外實例包括某些嘌呤衍生物(諸如述於美國專利案第6,376,501號及第6,028,076號中之彼等)、某些咪唑喹啉醯胺衍生物(諸如述於美國專利案第6,069,149號中之彼等)、某些咪唑并吡啶衍生物(諸如述於美國專利案第6,518,265號中之彼等)、某些苯并咪唑衍生物(諸如述於美國專利案第6,387,938號中之彼等)、稠合至五員含氮雜環之4-胺基嘧啶之某些衍生物(諸如述於美國專利案第6,376,501號、第6,028,076號及第6,329,381號；及於WO 02/08905中之腺嘌呤衍生物)、及某些3-β-D-核糖呋喃基噻唑并[4,5-d]嘧啶衍生物(諸如述於美國公開案第2003/0199461號中之彼等)、及某些小分子免疫增效劑化合物(諸如述於例如美國專利公開案第2005/0136065號中所述之彼等)。
示例性大分子TLR促效劑包含寡核苷酸序列。一些TLR促效劑寡核苷酸序列含有胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸(CpG)及述於例如美國專利案第6,194,388號、第6,207,646號、第6,239,116號、第6,339,068號及第6,406,705號中。一些含CpG之寡核苷酸可包含合成免疫調節結構基序，諸如述於例如美國專利案第6,426,334號及第6,476,000號中之彼等。其他TLR促效劑核苷酸序列缺少CpG序列及述於例如國際專利公開案第WO 00/75304號中。仍其他TLR促效劑核苷酸序列包含鳥苷及尿苷濃化單股RNA (ssRNA)，諸如述於例如Heil等人，Science，第303卷，第1526至1529頁，2004年3月5日中之彼等。
其他TLR促效劑包括諸如胺基烷基磷酸胺基葡萄糖苷(AGP)之生物分子及述於例如美國專利案第6,113,918號、第6,303,347號、第6,525,028號及第6,649,172號中。
TLR促效劑亦包括失活病原體或其片段，其可活化多種不同類型之TLR受體。示例性源自病原體之TLR促效劑包括BCG、分枝桿菌(mycobacterium)提取物、Talimogene laherparepvec (T-Vec) (源自HSV-1)及Pexa-Vec (源自疫苗病毒)。
於一些實施例中，TLR促效劑可為特異性結合至TLR之促效劑抗體。
以下提供各種TLR以及TLR促效劑之簡單描述。以下針對特定TLR之TLR促效劑之列表不應解釋為指示給定TLR促效劑必須僅活化該TLR (例如，某些分子可活化多種類型之TLR或甚至多種類別之PRR)。例如，以下作為示例性TLR4促效劑提供之一些分子亦可為TLR5促效劑。
術語「TLR1」及「類鐸受體1」係指TLR1受體以及保留TLR1之活性之至少一部分之變異體、同工異型物及同源物種之任何形式。除非不同指示(諸如具體提及人類TLR1)，否則TLR1包括初始序列TLR1之所有哺乳動物物種，例如，人類、猴及小鼠。在UniProt Entry編號Q15399下提供一示例性人類TLR1。
如本文中所用，「TLR1促效劑」意指任何分子，其在結合至TLR1後(1)刺激或活化TLR1，(2)增強、增加、促進、誘導或延長TLR1之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導TLR1之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之TLR1促效劑包括例如結合TLR1之細菌脂蛋白及其衍生物。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之TLR1促效劑之實例包括例如細菌脂蛋白及其衍生物，諸如SPM-105 (衍生自熱壓處理之分枝桿菌)、OM-174 (脂質A衍生物)、OmpS1 (來自傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)之蛋白質)、OmpS1 (來自傷寒沙門氏菌之蛋白質)、OspA (來自伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi))、MALP-2 (支原體巨噬細胞活化脂肽-2kD)、STF (可溶性結核因子)、CU-T12-9、Diprovocim及衍生自細胞壁組分之脂肽(諸如PAM2CSK4、PAM3CSK4及PAM3Cys)。
TLR1可與TLR2形成異二聚體，及因此許多TLR1促效劑亦為TLR2促效劑。
術語「TLR2」及「類鐸受體2」係指TLR2受體以及保留TLR2之活性之至少一部分之變異體、同工異型物及同源物種之任何形式。除非不同指示(諸如具體提及人類TLR2)，否則TLR2包括初始序列TLR2之所有哺乳動物物種，例如，人類、猴及小鼠。在UniProt Entry編號O60603下提供一示例性人類TLR2。
如本文中所用，「TLR2促效劑」意指任何分子，其在結合至TLR2後(1)刺激或活化TLR2，(2)增強、增加、促進、誘導或延長TLR2之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導TLR2之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之TLR2促效劑包括例如結合TLR2之細菌脂蛋白及其衍生物。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之TLR2促效劑之實例包括例如細菌脂蛋白(例如，二醯化脂蛋白)及其衍生物，諸如SPM-105 (衍生自熱壓處理之分枝桿菌)、OM-174 (脂質A衍生物)、OmpS1 (來自傷寒沙門氏菌之蛋白質)、OmpS1 (來自傷寒沙門氏菌之蛋白質)、OspA (來自伯氏疏螺旋體)、MALP-2 (支原體巨噬細胞活化脂肽-2kD)、STF (可溶性結核因子)、CU-T12-9、Diprovocim、Amplivant及衍生自細胞壁組分之脂肽(諸如PAM2CSK4、PAM3CSK4及PAM3Cys)。
TLR2可與TLR1或TLR6形成異二聚體，及因此，許多TLR2促效劑亦為TLR1或TLR6促效劑。
術語「TLR3」及「類鐸受體3」係指TLR3受體以及保留TLR3之活性之至少一部分之變異體、同工異型物及同源物種之任何形式。除非不同指示(諸如具體提及人類TLR3)，否則TLR3包括初始序列TLR3之所有哺乳動物物種，例如，人類、猴及小鼠。在UniProt Entry編號O15455下提供一示例性人類TLR3。
如本文中所用，「TLR3促效劑」意指任何分子，其在結合至TLR3後(1)刺激或活化TLR3，(2)增強、增加、促進、誘導或延長TLR3之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導TLR3之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之TLR3促效劑包括例如結合TLR3之核酸配位體。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之TLR3促效劑之實例包括TLR3配位體，諸如合成dsRNA、聚肌苷酸-聚胞苷酸[「聚(I:C)」] (可自例如InvivoGen獲得高分子量(HMW)及低分子量(LMW)製劑)、聚腺苷酸-聚尿苷酸[「聚(A:U)」] (可自例如InvivoGen獲得)、聚ICLC (參見Levy等人，Journal of Infectious Diseases，第132卷，第4期，第434至439頁，1975)、聚肌胞(Ampligen) (參見Jasani等人，Vaccine，第27卷，第25至26期，第3401至3404頁，2009)、Hiltonol、Rintatolimod、及RGC100 (參見Naumann等人，Clinical and Developmental Immunology，第2013卷，論文編號283649)。
術語「TLR4」及「類鐸受體4」係指TLR4受體以及保留TLR4之活性之至少一部分之變異體、同工異型物及同源物種之任何形式。除非不同指示(諸如具體提及人類TLR4)，否則TLR4包括初始序列TLR4之所有哺乳動物物種，例如，人類、猴及小鼠。在UniProt Entry編號O00206下提供一示例性人類TLR4。
如本文中所用，「TLR4促效劑」意指任何分子，其在結合至TLR4後(1)刺激或活化TLR4，(2)增強、增加、促進、誘導或延長TLR4之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導TLR4之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之TLR4促效劑包括例如結合TLR4之細菌脂多醣(LPS)及其衍生物。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之TLR4促效劑之實例包括例如細菌脂多醣(LPS)及其衍生物，諸如B:0111 (Sigma)、單磷醯基脂質A (MPLA)、3DMPL (3-O-脫醯基MPL)、GLA-AQ、G100、AS15、ASO2、GSK1572932A (GlaxoSmithKline, UK)。
術語「TLR5」及「類鐸受體5」係指TLR5受體以及保留TLR5之活性之至少一部分之變異體、同工異型物及同源物種之任何形式。除非不同指示(諸如具體提及人類TLR5)，否則TLR5包括初始序列TLR5之所有哺乳動物物種，例如，人類、猴及小鼠。在UniProt Entry編號O60602下提供一示例性人類TLR5。
如本文中所用，「TLR5促效劑」意指任何分子，其在結合至TLR5後(1)刺激或活化TLR5，(2)增強、增加、促進、誘導或延長TLR5之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導TLR5之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之TLR5促效劑包括例如結合TLR5之細菌鞭毛蛋白及其衍生物。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之TLR5促效劑之實例包括例如自枯草芽孢桿菌( B. subtilis)純化之細菌鞭毛蛋白、自銅綠假單胞菌( P. aeruginosa)純化之鞭毛蛋白、自鼠傷寒沙門氏菌( S. typhimurium)純化之鞭毛蛋白及重組鞭毛蛋白(所有可自InvivoGen獲得)、恩托莫德(entolimod) (CBLB502；藥理學上最佳化之鞭毛蛋白衍生物)。
術語「TLR6」及「類鐸受體6」係指TLR6受體以及保留TLR6之活性之至少一部分之變異體、同工異型物及同源物種之任何形式。除非不同指示(諸如具體提及人類TLR6)，否則TLR6包括初始序列TLR6之所有哺乳動物物種，例如，人類、猴及小鼠。在UniProt Entry編號Q9Y2C9下提供一示例性人類TLR6。
如本文中所用，「TLR6促效劑」意指任何分子，其在結合至TLR6後(1)刺激或活化TLR6，(2)增強、增加、促進、誘導或延長TLR6之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導TLR6之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之TLR6促效劑包括例如結合TLR6之細菌脂肽及其衍生物。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之TLR6促效劑之實例包括例如許多以上所提供之TLR2促效劑，因為TLR2及TLR6可形成異二聚體。TLR6亦可與TLR4形成異二聚體，及TLR6促效劑可包括以上所提供之各種TLR4促效劑。
術語「TLR7」及「類鐸受體7」係指TLR7受體以及保留TLR7之活性之至少一部分之變異體、同工異型物及同源物種之任何形式。除非不同指示(諸如具體提及人類TLR7)，否則TLR7包括初始序列TLR7之所有哺乳動物物種，例如，人類、猴及小鼠。在UniProt Entry編號Q9NYK1下提供一示例性人類TLR7。
如本文中所用，「TLR7促效劑」意指任何分子，其在結合至TLR7後(1)刺激或活化TLR7，(2)增強、增加、促進、誘導或延長TLR7之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導TLR7之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之TLR7促效劑包括例如結合TLR7之核酸配位體。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之TLR7促效劑之實例包括重組單股(「ss」)RNA、咪唑喹啉化合物，諸如咪喹莫特(imiquimod) (R837)、嘎德莫特(gardiquimod)及雷西莫特(resiquimod) (R848)；羅唑利賓(Loxoribine) (7-烯丙基-7,8-二氫-8-側氧基-鳥苷)及相關化合物；7-硫雜-8-側氧基鳥苷、7-去氮雜鳥苷及相關鳥苷類似物；ANA975 (Anadys Pharmaceuticals)及相關化合物；SM-360320 (Sumimoto)；3M-01、3M-03、3M-852及3M-S-34240 (3M Pharmaceuticals)；GSK2245035 (GlaxoSmithKline；8-側氧基腺嘌呤分子)、AZD8848 (AstraZeneca；8-側氧基腺嘌呤分子)、MEDI9197 (Medimmune；先前3M-052)、ssRNA40及腺苷類似物，諸如UC-1V150 (Jin等人，Bioorganic Medicinal Chem Lett (2006) 16:4559-4563，化合物4)。許多TLR7促效劑亦為TLR8促效劑。
術語「TLR8」及「類鐸受體8」係指TLR8受體以及保留TLR8之活性之至少一部分之變異體、同工異型物及同源物種之任何形式。除非不同指示(諸如具體提及人類TLR8)，否則TLR8包括初始序列TLR8之所有哺乳動物物種，例如，人類、猴及小鼠。在UniProt Entry編號Q9NR97下提供一示例性人類TLR8。
如本文中所用，「TLR8促效劑」意指任何分子，其在結合至TLR8後(1)刺激或活化TLR8，(2)增強、增加、促進、誘導或延長TLR8之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導TLR8之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之TLR8促效劑包括例如結合TLR8之核酸配位體。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之TLR8促效劑之實例包括重組單股ssRNA、咪喹莫特(R837)、嘎德莫特、雷西莫特(R848)、3M-01、3M-03、3M-852及3M-S-34240 (3M Pharmaceuticals)；GSK2245035 (GlaxoSmithKline；8-側氧基腺嘌呤分子)、AZD8848 (AstraZeneca；8-側氧基腺嘌呤分子)、MEDI9197 (Medimmune；先前3M-052)、聚-G10、莫托利莫德(Motolimod)及以上所提供之各種TLR7促效劑(如先前所指示，許多TLR7促效劑亦為TLR8促效劑)。
術語「TLR9」及「類鐸受體9」係指TLR9受體以及保留TLR9之活性之至少一部分之變異體、同工異型物及同源物種之任何形式。除非不同指示(諸如具體提及人類TLR9)，否則TLR9包括初始序列TLR9之所有哺乳動物物種，例如，人類、猴及小鼠。在UniProt Entry編號Q9NR96下提供一示例性人類TLR9。
如本文中所用，「TLR9促效劑」意指任何分子，其在結合至TLR9後(1)刺激或活化TLR9，(2)增強、增加、促進、誘導或延長TLR9之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導TLR9之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之TLR9促效劑包括例如結合TLR9之核酸配位體。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之TLR9促效劑之實例包括含未甲基化之CpG之DNA、免疫刺激寡去氧核苷酸(ODN)，諸如含CpG之ODN，諸如CpG24555、CpG10103、CpG7909 (PF-3512676 /阿伽莫德( agatolimod))、CpG1018、AZD1419、ODN2216、MGN1703、SD-101、1018ISS及CMP-001。TLR9促效劑亦包括含合成胞核嘧啶-磷酸鹽-2'-去氧-7-去氮雜鳥苷二核苷酸(CpR) (Hybridon, Inc.)之核苷酸序列、dSLIM-30L1及免疫球蛋白-DNA複合物。示例性TLR9促效劑揭示於WO2003/015711、WO2004/016805、WO2009/022215、PCT/US95/01570、PCT/US97/19791及美國專利案第8552165號、第6194388號及第6239116號中，出於所有目的其各者以引用的方式併入本文中。
RLR包括檢測例如dsRNA之各種細胞溶質PRR。RLR之實例包括例如維甲酸可誘導基因I (RIG-I)、黑色素瘤分化相關基因5 (MDA-5)及遺傳學及生理學實驗室2 (LGP2)。
如本文中所用，「RLR促效劑」意指任何分子，其在結合至RLR後(1)刺激或活化RLR，(2)增強、增加、促進、誘導或延長RLR之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導RLR之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之RLR促效劑包括例如結合RLR之核酸及其衍生物及特異性結合至RLR之促效性單株抗體(mAb)。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之RLR促效劑之實例包括例如具有未覆蓋之5’三磷酸鹽之短雙股RNA (RIG-I促效劑)、聚I:C (MDA-5促效劑)及BO-112 (MDA-A促效劑)。
NLR包括檢測例如損傷相關分子模式(DAMP)分子之各種PRR。NLR包括亞科NLRA-A、NLRB-B、NLRC-C及NLRP-P。NLR之實例包括例如NOD1、NOD2、NAIP、NLRC4及NLRP3。
如本文中所用，「NLR促效劑」意指任何分子，其在結合至NLR後(1)刺激或活化NLR，(2)增強、增加、促進、誘導或延長NLR之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導NLR之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之NLR促效劑包括例如結合NLR之DAMP及其衍生物及特異性結合至NLR之促效劑單株抗體(mAb)。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之NLR促效劑之實例包括例如脂質體胞壁醯三肽/米伐木肽(mifamurtide) (NOD2促效劑)。
CLR包括檢測例如碳水化合物及醣蛋白之各種PRR。CLR包括跨膜CLR及分泌CLR二者。CLR之實例包括例如DEC-205 / CD205、巨噬細胞甘露糖受體(MMR)、Dectin-1、Dectin-2、mincle、DC-SIGN、DNGR-1及甘露糖結合凝集素(MBL)。
如本文中所用，「CLR促效劑」意指任何分子，其在結合至CLR後(1)刺激或活化CLR，(2)增強、增加、促進、誘導或延長CLR之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導CLR之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之CLR促效劑包括例如結合CLR之碳水化合物及其衍生物及特異性結合至CLR之促效性單株抗體(mAb)。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之CLR促效劑之實例包括例如MD-溶離份(來自Grifola frondosa之經純化之可溶性β-葡聚糖提取物)及imprime PGG (源自酵母之β 1,3/1,6-葡聚糖PAMP)。
STING蛋白於1型干擾素信號傳導中作用為細胞溶質DNA感測器及銜接蛋白二者。術語「STING」及「干擾素基因之刺激物」係指STING蛋白以及保留STING之活性之至少一部分之變異體、同工異型物及同源物種之任何形式。除非不同指示(諸如具體提及人類STING)，否則STING包括初始序列STING之所有哺乳動物物種，例如，人類、猴及小鼠。在UniProt Entry編號Q86WV6下提供一示例性人類TLR9。亦將STING稱作TMEM173。
如本文中所用，「STING促效劑」意指任何分子，其在結合至TLR9後(1)刺激或活化STING，(2)增強、增加、促進、誘導或延長STING之活性、功能或存在，或(3)增強、增加、促進或誘導STING之表現。可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者中之STING促效劑包括例如結合STING之核酸配位體。
可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之STING促效劑之實例包括各種免疫刺激核酸，諸如合成雙股DNA、環狀二GMP、環狀GMP-AMP (cGAMP)、合成環狀二核苷酸(CDN) (諸如MK-1454及ADU-S100 (MIW815))及小分子(諸如P0-424)。
其他PRR包括例如IFN-調節因子(DAI)之DNA依賴性活化劑及黑色素瘤2缺乏(AIM2)。
免疫刺激細胞激素包括刺激免疫反應之各種信號蛋白，諸如干擾素、介白素及造血生長因子。
示例性免疫刺激細胞激素包括GM-CSF、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、IL-2 (例如，地尼白介素-毒素連接物(denileukin difitox)、IL-6、IL-7、IL-11、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21及TNF-α。
免疫刺激細胞激素可具有任何適宜形式。於一些實施例中，免疫刺激細胞激素可為野生型細胞激素之重組形式。於一些實施例中，免疫刺激細胞激素可為相較於對應野生型細胞激素具有一或多個胺基酸變化之突變蛋白。於一些實施例中，可將免疫刺激細胞激素併入含有細胞激素及至少一種其他功能蛋白(例如抗體)之嵌合蛋白中。於一些實施例中，可將免疫刺激細胞激素共價連接至藥物/劑(例如，如本文中其他地方所述作為可能ADC組分之藥物/劑)。
癌症疫苗包含含有腫瘤相關抗原(或可用於於受試者中產生腫瘤相關抗原)之各種組合物及因此可用於激起受試者中之免疫反應，該免疫反應將指向含腫瘤相關抗原之腫瘤細胞。
可包含於癌症疫苗中之實例物質包括衰減癌細胞、腫瘤抗原、抗原呈遞細胞，諸如用源自腫瘤之抗原或編碼腫瘤相關抗原之核酸脈衝之樹突狀細胞。於一些實施例中，可利用患者自身癌細胞製備癌症疫苗。於一些實施例中，可利用非來自患者自身癌細胞之生物材料製備癌症疫苗。
癌症疫苗包括例如司普樂爾(sipuleucel)-T及talimogene laherparepvec (T-VEC)。
免疫細胞療法涉及利用能靶向癌細胞之免疫細胞治療患者。免疫細胞療法包括例如腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)及嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)。
化療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide)；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、甲多巴(meturedopa)及尿多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基蜜胺(包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯蜜胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三甲醇蜜胺)；多聚乙醯(acetogenin) (尤其布拉它辛(bullatacin)及拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利斯他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (特定言之念珠藻素1及念珠藻素8)；朵拉司他汀(dolastatin)；多卡黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI)；艾榴素(eleutherobin)；泛他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、prednimustine、曲磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司丁(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素phiI1，參見例如，Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)色團及相關色蛋白烯二炔抗生素色團)，阿克拉黴素(aclacinomysin)、放射菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、卡諾黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin) (包括嗎啉基多柔比星、氰基嗎啉基多柔比星、2-吡咯啶-多柔比星及去氧多柔比星)、聚乙二醇化脂質體多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、依達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、麥可酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲麥克特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄性激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內脂(testolactone)；抗腎上腺物，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如弗羅林酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)； defofamine；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；美登素類(maytansinoid)，諸如美坦辛及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；甲基苄肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2, 2′,2″-三氯三乙胺；單端孢烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、韋拉卡瑞(verracurin) A、桿孢菌素(roridin) A及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌血生(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷類(taxoid)，例如，特素(paclitaxel)及多西他賽(doxetaxel)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙；道諾黴素(daunomycin)；胺喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸類，諸如視黃酸；卡培他濱(capecitabine)；及以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。亦包括充當調節或抑制激素對腫瘤作用之抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (Fareston)；抑制酵素芳香酶之芳香酶抑制劑，該酵素芳香酶調節腎上腺中之雌激素產生，諸如例如，4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、來曲唑(letrozole)及阿納托唑(anastrozole)；及抗雄激素劑，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮脯利特(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；KRAS抑制劑；MCT4抑制劑；MAT2a抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼、阿西替尼；alk/c-Met/ROS抑制劑，諸如克唑替尼(crizotinib)、蘿拉替尼(lorlatinib)；mTOR抑制劑，諸如替西羅莫司(temsirolimus)、格大利昔(gedatolisib)；src/abl抑制劑，諸如伯舒替尼(bosutinib)；細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑，諸如帕博西尼(palbociclib)、PF-06873600；erb抑制劑，諸如達克替尼(dacomitinib)；PARP抑制劑，諸如他拉帕尼(talazoparib)；SMO抑制劑，諸如格拉斯吉布(glasdegib)、PF-5274857；EGFR T790M抑制劑，諸如PF-06747775；EZH2抑制劑，諸如PF-06821497；PRMT5抑制劑，諸如PF-06939999；TGFRβr1抑制劑，諸如PF-06952229；及以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。於特定實施例中，此額外治療劑為貝伐單抗、西妥昔單抗、西羅莫司、帕尼單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱、替沃紮尼、依立替康、奧沙利鉑、順鉑、曲氟尿苷、噻匹拉西、甲醯四氫葉酸、吉西他濱、瑞戈非尼(regorafinib)、或厄洛替尼鹽酸鹽。
於一些實施例中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體結合靶向免疫檢查點調節劑或共刺激劑之一或多種其他治療劑使用，諸如例如(不限於)靶向以下之劑：CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-DC (PD-L2)、B7-H5、B7-H6、B7-H8、B7-H2、B7-1、B7-2、ICOS、ICOS-L、TIGIT、CD2、CD47、CD80、CD86、CD48、CD58、CD226、CD155、CD112、LAIR1、2B4、BTLA、CD160、TIM1、TIM-3、TIM4、VISTA (PD-H1)、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、4-1BB、4-BBL、DR3、TL1A、CD40、CD40L、CD30、CD30L、LIGHT、HVEM、SLAM (SLAMF1、CD150)、SLAMF2 (CD48)、SLAMF3 (CD229)、SLAMF4 (2B4、CD244)、SLAMF5 (CD84)、SLAMF6 (NTB-A)、SLAMCF7 (CS1)、SLAMF8 (BLAME)、SLAMF9 (CD2F)、CD28、CEACAM1 (CD66a)、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7、CEACAM8、CEACAM1-3AS、CEACAM3C2、CEACAM1-15、PSG1-11、CEACAM1-4C1、CEACAM1-4S、CEACAM1-4L、IDO、TDO、CCR2、CD39-CD73-腺苷路徑(A2AR)、BTK、TIK、CXCR2、CXCR4、CCR4、CCR8、CCR5、CSF-1、或先天免疫反應調節劑。
於一些實施例中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體結合以下使用：例如抗CTLA-4拮抗劑抗體，諸如例如伊匹單抗；抗LAG-3拮抗劑抗體，諸如BMS-986016及IMP701；抗TIM-3拮抗劑抗體；抗B7-H3拮抗劑抗體，諸如例如MGA271；抗VISTA拮抗劑抗體；抗TIGIT拮抗劑抗體；抗體；抗CD80抗體；抗CD86抗體；抗B7-H4拮抗劑抗體；抗ICOS促效劑抗體；抗CD28促效劑抗體；先天免疫反應調節劑(例如，TLR、KIR、NKG2A)及IDO抑制劑。
於一些實施例中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體結合OX40促效劑(諸如例如抗OX-40促效劑抗體)使用。於一些實施例中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體結合GITR促效劑(諸如例如抗GITR促效劑抗體，諸如例如不限於TRX518)使用。於一些實施例中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體結合IDO抑制劑使用。於一些實施例中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體結合細胞激素療法(諸如例如不限於IL-15、CSF-1、MCSF-1等)使用。
於一些實施例中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體結合一或多種其他治療性抗體(諸如例如不限於靶向CD19、CD22、CD40、CD52或CCR4之抗體)使用。
於某些實施例中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體組合物包含至少一種額外劑，諸如貝伐單抗、西妥昔單抗、西羅莫司、帕尼單抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱、替沃紮尼、依立替康、奧沙利鉑、順鉑、曲氟尿苷、噻匹拉西、甲醯四氫葉酸、吉西他濱及厄洛替尼鹽酸鹽。
於一些實施例中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體療法可與其他劑共同投與或在其他劑治療之前或之後間隔數分鐘至數週依序投與。於分開投與其他劑及/或蛋白質或多核苷酸之實施例中，吾人一般將確保顯著時間段在各遞送之間不到期，使得本發明之劑及組合物仍能發揮對受試者之有利組合效果。於此等情況下，期望吾人可投與兩種模式，彼此約12至24小時內，更佳地，彼此約6至12小時內。於一些情況下，可期望延長顯著投與時間段，然而，其中若干天(2、3、4、5、6或7)至若干週(1、2、3、4、5、6、7或8)在各自投與之間失效。
於一些實施例中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體組合物與治療方案組合，該方案另包括選自由以下組成之群之傳統療法：手術、放射療法、化療、靶向療法、免疫療法、激素療法、血管生成抑制及姑息療法。
用於本發明之組合物可另包含呈凍乾調配物或水溶液形式之醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(Remington:  The Science and practice of Pharmacy第21版，2005, Lippincott Williams及Wilkins編輯，K. E. Hoover)。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在劑量及濃度下對接受者無毒，且可包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及蛋胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨、氯化六烴季銨、苯紮氯銨、苄索氯銨、苯酚、丁醇或苄醇、對羥基苯甲酸烷酯(諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、兒茶酚、雷瑣酚、環己醇、3-戊醇及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩胺醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物(包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖)；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如TWEEN TM、PLURONICS TM或聚乙二醇(PEG)。本文中進一步描述醫藥上可接受之賦形劑。
於一態樣中，本發明提供一種產生如本文中所揭示之抗GUCY2c抗體或雙特異性抗體之方法，其包括在導致產生如本文中所揭示之抗GUCY2c抗體或雙特異性抗體之條件下培養宿主細胞，及自該培養物純化抗體或雙特異性抗體。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所揭示之抗GUCY2c抗體、雙特異性抗體、醫藥組合物、多核苷酸、上清液、載體或宿主細胞於製造用於檢測、診斷及/或治療GUCY2c相關病症之藥劑中之用途。
本發明之另一態樣為包含如上文中所揭示之GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體之套組及根據本文中所述本發明之方法中之任一者的使用說明書。一般而言，此等說明書包含描述用於上述治療性治療之GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體之投與。此套組包含本文中所揭示之任何醫藥組合物。醫藥組合物及其他劑可以任何方便形式(諸如例如以溶液或粉末形式)存在於套組中。
於另一態樣中，套組另包含可用於治療癌症之一或多種其他預防劑或治療劑於一或多個容器中。於一實施例中，其他預防劑或治療劑為化療劑。於其他態樣中，預防劑或治療劑為生物或激素治療劑。
在用於人類之前，較佳地於活體外，於細胞培養系統中，及於動物模型生物體(諸如齧齒動物模型系統)中對本發明之醫藥組合物、預防劑或治療劑之若干態樣測試所需治療活性。
即時發明之預防性及/或治療性方案之毒性及功效可藉由細胞培養或實驗動物中之標準醫藥程序測定，例如用於測定LD 50(人群之50%之致死劑量)及ED 50(人群之50%之治療上有效劑量)。毒性與治療效果之間之劑量比為治療指數且可將其表示為比率LD 50/ED 50。展示大治療指數之預防劑及/或治療劑係較佳。
另外，可使用熟習此項技術者已知之任何檢定評價用於治療或預防癌症之本文中所揭示之療法或組合療法之預防性及/或治療性效用。
關於使用如本文中所述之GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體之說明書一般包含用於預期治療之劑量、給藥時程表、及投與途徑之資訊。容器可為單位劑量、散裝包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。本發明套組中提供之說明書通常為標籤或包裝插入物(例如，包含於套組中之紙片)上之書面說明書，但是機器可讀說明書(例如，磁或光存儲盤上攜帶之說明書)亦可接受。
本發明之套組係於適宜包裝中。用於對受試者投與醫藥組合物之適宜包裝包括(但不限於)針對各醫藥組合物及其他包含試劑(例如，緩衝劑、平衡鹽溶液等)之小瓶、安瓿、管、瓶、罐、可撓性包裝(例如，密封Mylar或塑膠袋)及類似者。亦涵蓋與特定裝置(諸如吸入器、鼻投與裝置(例如，霧化器)或輸注裝置(諸如小型泵))組合使用之包裝。套組可具有無菌進入埠(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有藉由皮下注射針可刺穿塞之小瓶)。該容器亦可具有無菌進入埠(例如該容器可為靜脈內溶液袋或具有藉由皮下注射針可刺穿塞之小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體。該容器可另包含第二醫藥上活性劑。
正常地，套組包含容器及在容器上或與容器相關之標籤或包裝插入物。
生物寄存將本發明之代表性材料寄存於美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection), 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, USA，2018年2月13日。具有ATCC寄存編號PTA-124943之載體GUCY2C-1608鏈A (VH-穴SEQ ID NO: 220)包含編碼雙特異性抗體GUCY2C-1608之VH-穴鏈之DNA插入物(SEQ ID NO: 247)，及具有ATCC寄存編號PTA-124944之載體GUCY2C-1608鏈B (VL-隆突SEQ ID NO: 216)包含編碼雙特異性抗體GUCY2C-1608之VL-隆突鏈之DNA插入物(SEQ ID NO: 246)。
出於專利程序及根據該程序之規則(布達佩斯條約(Budapest Treaty))之目的，在微生物寄存之國際認可之布達佩斯條約之規定下寄存。此確保維持自寄存日30年寄存之可行培養。該寄存將在布達佩斯條約之條款下藉由ATCC提供，及經歷Pfizer Inc.與ATCC之間之協定，其確保在有關美國專利發行後或在任何美國或外國專利申請案對公眾開放後(無論哪個先出現)對公眾寄存之培養物後代之永久且無限制可用性，及確保藉由美國專利委員及另外根據35 U.S.C題名之商標確定者之後代之可用性。另外依照第122 節及委員規則(包括37 C.F.R. 第1.14節，其中特別提及886 OG 638)。
本申請案之受讓人已同意若當在適宜條件下培育時，寄存材料之培養物死亡或丟失或被破壞，則在通知時將該等材料迅速用相同之另一者替換。寄存材料之可用性不應解釋為實務違反在任何政府根據其專利法之權利下授予之權利之發明的許可證。
僅出於說明目的提供實施本發明之特定態樣之下列實例，且不意欲以任何方式限制本發明之範圍。
實例 實例 1 ：小鼠 GUCY2c 抗體之免疫及雜交瘤產生將重組人類GUCY2c蛋白免疫原或表面上過度表現人類GUCY2c (SEQ ID NO: 224)之細胞注射入Balb/c小鼠中用於產生雜交瘤。將八週齡大雌性Balb/c小鼠用可溶性huGUCY2c-mIgG2a蛋白或表現人類GUCY2c (SEQ ID 224/225)之300.19細胞系免疫。針對用huGUCY2c重組蛋白免疫之小鼠，根據RIMMS方案(Kilpatrick等人，Hybridoma. 1997. 16:381-389)對動物給藥。簡言之，在整個皮下注射之兩週過程中將小鼠用重組人類GUCY2c-小鼠IgG2a Fc-融合蛋白(SEQ ID NO:  230)免疫六次。使用之佐劑為完全及不完全弗氏(Freund’s)佐劑。針對基於細胞之免疫，在無佐劑下，通過腹膜內注射將Balb/c小鼠每週兩次用5 x 10 6個過度表現人類GUCY2c之300.19細胞免疫達一個月。為測定小鼠GUCY2c抗體效價，自經免疫動物收集測試血及藉由重組人類GUCY2c mIgG2a-Fc (SEQ ID NO: 230)及食蟹猴GUCY2c-mIgG2a-Fc (SEQ ID NO: 234)之酶聯免疫吸附檢定(ELISA)檢查GUCY2c特異性效價。選擇具有最高GUCY2c效價之動物用於雜交瘤產生。針對可溶性重組蛋白免疫之小鼠，使用LN淋巴細胞及脾細胞用於融合，然而對於用300.19/hGUCY2c免疫之小鼠僅使用脾細胞用於融合。針對雜交瘤產生，將脾細胞及/或淋巴結淋巴細胞使用PEG用P3X骨髓瘤以1:1比率融合。在HAT之存在下選擇融合細胞持續7天，之後在篩選之前將雜交瘤維持於含HT培養基中。為識別抗huGUCY2c特異性雜交瘤，藉由ELISA針對IgG抗huGUCY2c反應性篩選雜交瘤上清液。然後將潛在抗GUCY2c雜交瘤合併及分析表現GUCY2c之經轉染300.19細胞系及原發腫瘤系之細胞表面人類及食蟹猴GUCY2c之反應性。簡言之，第1天將表現各種GUCY2c蛋白(SEQ ID NO: 224、226及228)之300.19細胞系以4 x 10 4個細胞/孔接種於無菌96孔組織培養板(Becton Dickinson)中及在37℃/5% CO 2下培育1至2天直至觀察到匯合單層。將細胞用PBS + Ca 2+及Mg 2+洗滌4次及在室溫下用3%乳/1% BSA/PBS + Ca 2+及Mg 2+阻斷1小時。將經連續稀釋之樣品(1:3於阻斷緩衝液中)施覆於板。將板在室溫下培育2小時，之後用PBS + Ca 2+及Mg 2+洗滌。然後施覆於阻斷緩衝液中之稀釋(1:4,000)之HRP結合之二級抗體山羊抗小鼠IgG Fc (Thermo Scientific)及用細胞培育1小時。將板用PBS + Ca 2+及Mg 2+洗滌，之後TMB受質溶液顯色10分鐘，然後0.18M H 2SO 4以停止反應。量測在O. D. 450 nM下之吸光度及將數據繪圖及用Microsoft Excel及Graphpad-Prism軟體分析。識別特異性結合至人類及食蟹猴GUCY2c之雜交瘤。
實例 2 ：流動式細胞測量術及免疫組織化學檢定中之抗 GUCY2c 雜交瘤抗體之結合藉由流動式細胞測量術篩選抗GUCY2c雜交瘤抗體之結合至T84及HT55腫瘤細胞上之人類GUCY2c之細胞表面結合。使用HT29細胞作為陰性對照。將細胞用細胞解離緩衝液(Sigma)解離及在冰上用PBS+3% BSA阻斷。將細胞在冰上用初級抗體染色1小時及然後用冷PBS洗滌。在冰上添加10 µg/ml二級抗體(PE結合之抗小鼠二級，Jackson Immunoresearch)持續小時。將細胞用冷PBS再次洗滌及於PBS中再懸浮及用DAPI染色用於活/死亡辨別，及在BD LSRII Fortessa上分析GUCY2c結合。識別若干純系以顯示對表現GUCY2c之細胞系(T84及HT55)之特異性結合及不結合至GUCY2c陰性細胞(HT29)。
於經福馬林固定之石蠟包埋之細胞集結塊中對來自針對GUCY2c免疫之BALB/c小鼠之雜交瘤進行免疫反應性測試。此篩選產生之細胞集結塊由300.19親本細胞，過度表現小鼠、食蟹獼猴(cynomolgus macaque)或人類GUCY2c之300.19細胞、一個表現高內源水平之GUCY2c之人類結腸直腸癌細胞系(T84)及一個對GUCY2c表現陰性之人類結腸直腸癌細胞系(HT29)組成。將細胞系於10%中性緩衝福馬林(Thermo Scientific)中固定24小時及在300 x g下離心4分鐘以造粒。移除福馬林及將細胞集結塊用預升溫50℃Histogel (Thermo Scientific)輕輕再懸浮。將包埋於Histogel中之細胞集結塊在4℃下冷卻1至2小時，之後於VIP自動組織處理器(Tissue-Tek)中處理過夜。將經處理之細胞集結塊包埋於石蠟中。切掉細胞微陣列之五個微米切片，轉移至水浴中及放在Superfrost Excell顯微鏡載片(Fisher)上。允許將載片乾燥過夜。於組織切片去石蠟化及再水化後，於Retriever 2100壓力鍋(Electron Microscopy Sciences)中於Borg Decloaker緩衝液pH 9.5 (Biocare Medical)或pH 6.0檸檬酸鹽緩衝液(Thermo Scientific)中進行熱誘導之抗原決定基修復，接著冷卻至室溫(RT)。將內源過氧化酶活性用Peroxidazed 1 (Biocare Medical)滅活10分鐘。將非特異性蛋白質相互作用用Background Punisher (Biocare Medical)阻斷10分鐘。將各雜交瘤在兩種熱誘導之抗原決定基修復條件下在不稀釋下培育1小時。將切片於TBS中沖洗及用Envision+小鼠HRP (DAKO)檢測雜交瘤結合持續30分鐘。將載片於TBS中沖洗及用Betazoid DAB Chromogen套組(Biocare Medical)顯色免疫反應性5分鐘，接著於蒸餾水中沖洗。將經免疫染色之切片用CAT蘇木精(Hematoxylin) (Biocare Medical)簡單逆染，於自來水中洗滌，於分級酒精中脫水，於二甲苯中澄清，及用Permount封固劑(FisherChemicals)覆蓋。由獸醫病理學家評價載片以評估免疫反應性。於此篩選中識別具有對人類、食蟹猴及小鼠GUCY2c之免疫反應性之純系。
藉由流動式細胞測量術及免疫組織化學(IHC)之抗GUCY2c雜交瘤抗體結合之結果示於表11中。 表11
純系 流動式細胞測量術結合T84+ HT55+ HT29- IHC結合(人類GUCY2c) IHC結合(食蟹猴GUCY2c) IHC結合(小鼠GUCY2c)
1A7 + + + -
2D4 +      
4F2 +      
4F12 +      
4G3 +      
5G7 +      
9H3 + + + +
20D11 +      
3H6 +      
18E10 +      
實例 3 ：細胞系上之 GUCY2c 表現水平之定量使用與藻紅素(Phycoerythrin) (Thermo Scientific)以1:1比率結合之GUCY2C-9H3純系量測細胞系中之GUCY2c受體密度。將1 x 10 5個細胞用10 ug/ml之PE標記之GUCY2c mAb染色用於飽和結合。將細胞洗滌及再懸浮於含DAPI之FACS緩衝液中，及使用BD LSRII Fortessa與FACS Diva軟體獲得。將經QuantiBRITE PE標記之珠(BD)用於相同捕獲PE電壓設置中以基於PE幾何平均螢光強度計算每細胞經PE標記之抗體數目(ABC)。人類腫瘤細胞系中之GUCY2c受體密度測量值示於表12中。於此檢定中表徵具有GUCY2c之受體密度之細胞系及將其用於隨後檢定(例如，細胞毒性檢定)中以評價CD3-GUCY2c雙特異性抗體之功能活性。 表12
細胞系 抗體結合能力(ABC)/細胞
T84 8066.6
LS1034 6007.7
SNU16 3029.3
HT55 2811.5
SW1116 2650.7
CACO-2 4214.6
JHH7 2290
LS174T 1666.8
ASPC-1 495.6
實例 4 ：抗 GUCY2c 雜交瘤抗體之選殖及定序將具有經證明之細胞表面結合活性之雜交瘤上清液次選殖至小鼠IgG1形式。提取RNA及經由逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)選殖獲得來自表現抗體之可變(V)區DNA序列，如下所述。
將1至500萬個經次選殖之雜交瘤細胞均質化以用QIAGEN RNAeasy Mini套組分離總RNA。然後使用SuperScript III RT套組(Invitrogen)產生第一股cDNA。隨後產生抗GUCY2c IgG之可變區之雙股cDNA及使用來自小鼠IgG重鏈(IgG1、IgG2a、IgG2b)及輕鏈(κ或λ)恆定區之引物藉由PCR擴增，如下所述。PCR循環條件為1個循環在95℃下持續1分鐘；25個循環在95℃下持續1分鐘，在63℃下持續1分鐘及在72℃下持續1分鐘。將所得RT-PCR產物選殖至TOPO-Blunt選殖載體(Invitrogen)中及定序。
將可變域中之殘基根據Kabat編號，該Kabat為用於抗體編譯之重鏈可變域或輕鏈可變域之編號系統(Kabat等人，1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)。使用此編號系統，實際直鏈胺基酸序列可含有對應於縮短或插入可變域之FR或CDR之較少或額外胺基酸。例如，重鏈可變域可包含H2之殘基52後之單個胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a)及重鏈框架(FR)殘基82後之插入殘基(例如，根據Kabat之殘基82a、82b及82c)。可藉由在具有「標準」Kabat編號序列之抗體之序列同一性區比對確定給定抗體之殘基之Kabat編號。分配Kabat編號之各種演算法係可得。本文中使用Abysis發佈之版本2.3.3 (www.abysis.org)中實施之演算法以將Kabat編號分配給可變區VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3、VH CDR2及VH CDR3。針對VH CDR1，使用AbM定義。FR殘基為除了CDR殘基外之抗體可變域殘基。VH或VL域框架包含下列結構中夾雜CDR之四個框架子區FR1、FR2、FR3及FR4：FR1 – CDR1 – FR2 – CDR2 – FR3 – CDR3 – FR4。
具有小鼠V區及經修飾之人類IgG恆定(hIgG1)區之嵌合T細胞雙特異性蛋白如下產生：將來自親本小鼠TOPO載體之V區cDNA次選殖至包含各具有半胱胺酸連接子(連接子3) (諸如GCPPCP (SEQ ID NO: 192))及「隆突」Fc鏈(SEQ ID NO: 188)或「穴」Fc鏈(SEQ ID NO: 189)之第一及第二異二聚體促進域之哺乳動物表現載體中。於此情況下，小鼠抗GUCY2c可變重(VH)區(SEQ ID NO: 11、19、26、33及41)於框架中與人類抗CD3可變輕(VL)區(SEQ ID NO: 84)融合，藉由連接子GGGSGGGG (SEQ ID NO: 190)，及接著連接至「穴」Fc鏈(SEQ ID NO: 189)之另一連接子GCPPCP (SEQ ID NO: 192)分開。小鼠抗GUCY2c VL區(SEQ ID NO: 92、100、104、106、112及119)於框架中與連接子GGGSGGGG (SEQ ID NO: 190)、人類抗CD3 VH區(SEQ ID NO: 1)，接著連接子GCPPCP (SEQ ID NO: 192)及「隆突」Fc鏈(SEQ ID NO: 188)融合。將片段藉由標準PCR利用併入15至25個核苷酸突出物之引物擴增，該等突出物共用與iso-熱組裝(ITA)選殖之目的載體之同源性。使用融合ITA選殖套組(Clontech)將片段重組至以上線性化載體中。
然後將接合物轉形至勝任大腸桿菌DH5α (Life Technologies)中及在37℃下在含100 µg/mL卡比西林(carbenicillin)之瓊脂糖板上生長過夜。將群落計數，挑選及於YT-肉湯+ 100 µg/mL卡比西林中生長過夜及使用標準方法分離DNA。然後在哺乳動物細胞表現之前，使用習知定序方法將所有DNA構築體在兩股上定序。
實例 5 ：嵌合 CD3-GUCY2c雙特異性抗體之表現及純化 使用ExpiFectamine™ 293轉染套組(Life Technologies)將互補構築體對(各鏈12.5 µg)共轉染至25 mL含1百萬個細胞/ml HEK 293細胞之對數期培養物中。於轉染後24小時，添加ExpiFectamine轉染增強劑及允許細胞在收穫之前再生長4至5天。然後收集用過的培養物，離心以移除細胞碎片，然後通過20 µm過濾器。
然後將含CD3-GUCY2c雙特異性抗體之澄清條件培養基使用蛋白A親和層析法純化。使用液體處理器(Tecan)將樣品裝載於預裝有MabSelect SuRe™蛋白A樹脂(GE Healthcare)之0.45 mL微管柱(Repligen)中。將結合蛋白用PBS pH7.2洗滌，然後用20 mM檸檬酸、150 mM氯化鈉pH 3.5溶離及用2M tris，pH 8.0中和。然後將樣品根據製造商之方法使用G25 Sephadex滴柱(GE Healthcare)於PBS pH 7.2中脫鹽。按照製造商之方案在Aglient 1200 HPLC上利用Mab HTP管柱(Tosoh Bioscience)使用分析型尺寸排阻層析法對經純化蛋白質進行純度分析。藉由使用微分光光度計(Trinean)在OD280 nm下量測來測定濃度。
實例 6 ：重組蛋白結合分析藉由ELISA篩選結合至重組人類、食蟹猴及小鼠蛋白之蛋白質。在4℃下將含於20 µl PBS-CMF (無鈣及鎂)中之經純化人類、食蟹猴、鼠科GUCY2c ECD或人類CD3 ε-δ蛋白質以1 µg/ml塗覆在Nunc-Maxisorb 384-孔ELISA板上。將板用PBS + 0.05% TWEEN20洗滌3次及用PBS + 3%乳阻斷1小時，在室溫下振盪。移除阻斷溶液及添加於阻斷中連續稀釋之樣品及在室溫下振盪培育1小時。將板如之前洗滌3次及添加二級抗體(山羊抗-hu IgG Fc-HRP - Southern Biotech L2047-05，1:5000；山羊抗小鼠IgG Fc-HRP - Thermo Scientific，1:4,000稀釋；或小鼠抗penta-HIS-HRP, Qiagen, 1:1000)，接著在室溫下振盪1小時。將板如之前洗滌及使用TMB顯色信號，將反應用H 2SO 4停止及在Envision板讀取器(Perkin Elmer)上在450 nm處讀取吸光度。亦定期採用替代檢測方法代替TMB/H 2SO 4。於添加及洗滌一級後，添加20 µl/孔之於DELFIA檢定緩衝液(Perkin Elmer 1244-330)中1:1000稀釋之抗人類IgG銪結合物(Perkin Elmer EU-N1)及在室溫下培育1小時。然後將板用1x DELFIA洗滌液(Perkin Elmer 1244-114)洗滌3次及添加20 µl/孔之增強溶液(Perkin Elmer 1244-105)及培育30分鐘。然後按照製造商之方法使用EnVision®板讀取器(EnVision® Multilabel板讀取器，Perkin Elmer)在320及615 nm處量測時差式螢光。
為測試對GUCY2c及CD3二者之雙特異性結合，進行夾心ELISA。在4℃下，將含於20 µl PBS-CMF (無鈣及鎂)中之人類CD3 ε-δ (SEQ ID NO: 242)以1 µg/ml塗覆在Nunc-Maxisorb 384-孔ELISA板上。將板用PBS + 0.05% TWEEN20洗滌3次及用PBS + 3%乳阻斷1小時，在室溫下振盪。移除阻斷溶液及添加於阻斷中連續稀釋之樣品及在室溫下振盪培育1小時。將板如之前洗滌3次及將經純化人類、食蟹猴或鼠科GUCY2c ECD-小鼠IgG2a Fc融合蛋白以1 µg/ml添加至板中及在室溫下培育，振盪1小時。將板如之前洗滌3次及添加二級抗體(山羊抗小鼠IgG Fc-HRP - Thermo Scientific，1:4,000稀釋)，接著在室溫下振盪1小時。將板如之前洗滌及使用TMB顯色信號，將反應用H 2SO 4停止及在EnVision®板讀取器(Perkin Elmer)上在450 nm處讀取吸光度。亦定期採用替代檢測方法代替TMB/H 2SO 4。於添加及洗滌經純化人類、食蟹猴或鼠科GUCY2c ECD-小鼠IgG2a Fc融合蛋白後，添加20 µl/孔之於DELFIA檢定緩衝液(Perkin Elmer 1244-330)中1:1000稀釋之抗mu-IgG銪結合物(Perkin Elmer EU-N1)及在室溫下培育1小時。將板用DELFIA洗滌緩衝液洗滌3次及用20 µl增強溶液(Perkin Elmer 1244-105)培育30分鐘。然後按照製造商之方法使用EnVision®板讀取器(Perkin Elmer)在3240及615 nm處量測時差式螢光。針對對重組人類GUCY2c及人類CD3 ε之結合活性，藉由ELISA篩選嵌合CD3-GUCY2c雙特異性抗體。前6名命中物證明低或亞nM雙重結合活性(表13)。 表13
純系 人類GUCY2C EC 50(nM) 人類CD3 EC 50(nM) 雙特異性結合EC 50(nM) 陰性對照EC 50(nM)
GUCY2C-0074 ＞100 1.128 4.051 NB
GUCY2C-0077 27.53 0.8873 7.504 NB
GUCY2C-0078 23.51 1.446 9.68 NB
GUCY2C-0098 60.19 7.244 185.6 NB
GUCY2C-0104 ＞100 0.4179 2.479 NB
GUCY2C-0105 79.76 0.3547 5.045 NB
實例 7 ：雙特異性抗體介導之 T 細胞活性使用Histopaque-177 (Sigma)將人類PBMC自健康供體血液分離。使用來自Stem Cell Technologies (T細胞之陰性選擇)之T細胞濃化套組將初始T細胞自PBMC分離。將用螢光素酶表現構築體轉染之表現GUCY2c之T84人類腫瘤細胞再懸浮於R10培養基(RPMI，10% FBS，1% Penn/Strep，3 ml 45%葡萄糖)中。亦將T細胞再懸浮於R10培養基中及以10:1或5:1之效應子對靶比率(E:T比率)添加至T84細胞中。將細胞用GUCY2c雙特異性抗體之連續稀釋或陰性對照CD3雙特異性體處理，及在37℃下培育48小時，接著使用新石(neolite)試劑(Perkin Elmer)使用Victor (Perkin Elmer)量測螢光素酶信號。於Graphpad PRISM中使用四參數非線性回歸分析計算EC 50值。靶陰性HCT116或HT29細胞不顯示任何GUCY2c雙特異性介導之細胞毒性。利用嵌合CD3-GUCY2c雙特異性抗體(E:T比率= 10:1)之細胞殺死檢定之結構示於表14中。所有CD3-GUCY2c雙特異性抗體顯示GUCY2c陽性細胞之特異性且強效T細胞依賴性細胞殺死。 表14
純系 T84腫瘤細胞EC 50(nM)
GUCY2C-0074 2.6
GUCY2C-0077 28.7
GUCY2C-0078 7.8
GUCY2C-0098 0.41
GUCY2C-0104 14.9
GUCY2C-0105 7.51
利用人源化CD3-GUCY2c雙特異性抗體(E:T比率= 5:1)之細胞殺死檢定之結果示於表15中。所有雙特異性抗體顯示GUCY2c陽性細胞之T細胞依賴性細胞毒性。 表15
純系 T84腫瘤細胞EC 50(nM)
GUCY2C-0240 0.53
GUCY2C-0247 0.07
GUCY2C-1186 0.22
GUCY2C-1467 0.2
GUCY2C-1476 0.07
GUCY2C-1478 0.24
GUCY2C-1481 1.57
GUCY2C-1512 0.57
GUCY2C-1518 0.37
GUCY2C-1526 0.13
GUCY2C-1538 0.05
GUCY2C-1554 12.6
GUCY2C-1555 1.13
GUCY2C-1556 5.04
GUCY2C-1557 0.22
GUCY2C-1590 11.07
GUCY2C-1592 2.6
GUCY2C-1608 0.19
實例 8 ：藉由 Octet 之抗原決定基分類使用利用OctetRED 384 (ForteBio)之串聯分類檢定評價雙特異性蛋白GUCY2C-0074、-0077、-0104、-0105及-0098針對人類GUCY2c (SEQ ID NO: 224)之競爭性及非競爭性結合。在室溫下進行Octet檢定。根據製造商之說明將生物素化人類GUCY2c於無鈣及鎂磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中稀釋至10 µg/ml及在鏈黴抗生物素(Streptavidin) (SA)生物感測器(18-5020, ForteBio)上捕獲。將雙特異性蛋白於PBS中稀釋至300 nM。將塗覆GUCY2c之生物感測器浸入第一雙特異性蛋白中300秒，然後浸入第二雙特異性蛋白中300秒。以此成對組合方式測試各雙特異性抗體。將競爭人類GUCY2c上之相同結合區之雙特異性抗體分成單個倉。藉由嵌合CD3-GUCY2c雙特異性抗體之Octet之抗原決定基分類證明藉由抗GUCY2c結合域識別之獨特抗原決定基群組(表16)。+符號指示競爭性抗原決定基；+/-符號指示部分重疊抗原決定基；-符號指示非競爭性抗原決定基；且NT指示未測試比較分析。 表16
純系
GUCY2C-0074 +
GUCY2C-0077 NT +
GUCY2C-0098 + +/- +
GUCY2C-0104 NT + +/- +
GUCY2C-0105 NT + - + +
  GUCY2C-0074 GUCY2C-0077 GUCY2C-0098 GUCY2C-0104 GUCY2C-0105
  純系
實例 9 ：小鼠 GUCY2c 抗體結合域之人源化使用CDR移植策略進行小鼠GUCY2c可變區之人源化。於含輕鏈之人類IgG1-3m恆定區或人類κ之載體中合成含重鏈之人類受體框架VH3-7 (SEQ ID NO: 176)及輕鏈之VK1-39 (SEQ ID NO: 180)之互補DNA (cDNA)與抗GUCY2c互補決定區(CDR)供體序列。重鏈載體包含CH1區(SEQ ID NO: 185)、鉸鏈區(SEQ ID NO: 186)及包含效應功能突變L234A、L235A及G237A之CH2-CH3區(SEQ ID NO: 187；根據EU索引編號)。輕鏈載體包含κ CL域(SEQ ID NO: 184)。引入VH及VL區二者之框架區中之小鼠序列之回復突變及評估結合活性之完全恢復。針對純系GUCY2C-0098，人類受體框架之VH及VL區之比對、親本小鼠純系及完全活性人源化變異體示於下表17A、17B、18A及18B中。
引入VH及VL區二者之框架區中之小鼠序列之回復突變及評估結合活性之完全恢復。針對純系GUCY2C-0098，人類受體框架之VH及VL區之比對、親本小鼠純系及完全活化人源化變異體GUCY2C-0241示於下表17A及17B中。 表17A
純系 HFW1 VH CDR1 HFW2
huIGHV3-7 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 5) GFTFSSYWMS (SEQ ID NO: 177) (ABM)；    SYWMS (SEQ ID NO: 271) Kabat WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 6)
GUCY2C-0098 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKAS (SEQ ID NO: 30) GYTFTSYWMH (SEQ ID NO: 27) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat) WVKQRPGQGLEWIG (SEQ ID NO: 16)
GUCY2C-0241 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:5) GYTFTSYWMH (SEQ ID NO: 27) (ABM)；    SYWMH (SEQ ID NO: 259) (Kabat) WVRQAPGKGLEW IG(SEQ ID NO: 49)
表17B
純系 VH CDR2 HFW3 VH CDR3
huIGHV3-7 NIKQDGSEKYYVDSVKG (SEQ ID NO: 178) (Kabat)； KQDGSE (SEQ ID NO: 272) Chothia RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 7) 無
GUCY2C-0098 EIKPSNGLTNYIEKFKN (SEQ ID NO: 28) (Kabat)； KPSNGL (SEQ ID NO: 264) (Chothia) KATLTVDKSATTAYMQLSSLTAEDSAVYYCTR (SEQ ID NO: 31) TITTTEGYWFFDV (SEQ ID NO: 29)   
GUCY2C-0241 EIKPSNGLTNYIEKFKN (SEQ ID NO: 28) (Kabat)； KPSNGL  (SEQ ID NO: 264) (Chothia) RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 61) TITTTEGYWFFDV (SEQ ID NO: 29)
針對純系GUCY2C-0098，人類受體框架之VL區之比對、親本小鼠純系及全人源化變異體示於表18A及18B中。將基於Kabat編號之CDR加底線。粗體表示存在於全人源化純系中之原始、非人類生殖系胺基酸。 表18A
純系 LFW1 VL CDR1 LFW2
huIGKV1-39 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 80) RASQSISSYLN (SEQ ID NO: 181) WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 81)
GICU2C-0098 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC (SEQ ID NO: 96) RASESVDYYGTSLMQ (SEQ ID NO: 107) WYQQKPGQPPKLLIY (SEQ ID NO: 110)
GICU2C-0241 DIQ LTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 126) RASESVDYYGTSLMQ (SEQ ID NO: 107) WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 81)
表18B
純系 VL CDR2 LFW3 VL CDR3
huIGKV1-39 AASSLQS (SEQ ID NO: 182) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:82) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 183)
GICU2C-0098 AASNVES (SEQ ID NO: 108) GVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFC (SEQ ID NO:111) QQTRKVYT (SEQ ID NO: 109)
GICU2C-0241 AAS NVES (SEQ ID NO: 108) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:82) QQ TRKVYT (SEQ ID NO: 109)
表19顯示作為人類IgG1之人源化抗GUCY2c結合域藉由ELISA證實保留之至重組GUCY2c蛋白之結合。 表19
純系 直接huGUCY2C結合(nM)
GUCY2C-0166 0.06935
GUCY2C-0179 5.143
GUCY2C-0193 0.2297
GUCY2C-0210 8.961
GUCY2C-0212 0.7694
GUCY2C-0241 0.1605
表20顯示作為CD3雙特異性抗體之人源化GUCY2c結合域證實保留之同時至重組人類GUCY2c及人類CD3蛋白之結合。GUCY2C-0240為GUCY2C-0166 IgG之人源化CD3雙特異性抗體形式。GUCY2C-0247及GUCY2C-0250為具有不同抗CD3可變區之GUCY2C-0241之人源化CD3雙特異性抗體。 表20
純系 huCD3-huGUCY2C 夾心ELISA (nM)
GUCY2C-0240 0.07992
GUCY2C-0247 0.705
GUCY2C-0250 76.9
實例 10 ： GUCY2C 結合域使用噬菌體呈現之進一步人源化及最佳化於某些實施例中，置換為人類生殖系置換，其中CDR殘基經對應人類生殖系殘基置換以增加人類胺基酸含量及降低抗體之潛在免疫原性。例如，若使用人類生殖系VH3-7框架及示例性抗體GUCY2C-0241，則GUCY2C-0241抗體之VH CDR1 (SEQ ID NO: 27)及人類生殖系VH3-7之比對係如下表21 (使用Kabat編號系統，其中AbM定義VH CDR1)： 表21
位置 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35
人類生殖系VH3-7 G F T F S S Y W M S
GUGY2C-0241 G Y T F T S Y W M H
針對位置26、28、29、31、32、33及34，人類生殖系殘基與對應GUCY2C-0241殘基係相同且生殖系置換係不可能。針對位置27、30及35 (粗體及加底線)，人類生殖系殘基與對應GUCY2C-0241殘基係不同。此等位置處之GUCY2C-0241之殘基可經對應人類生殖系VH3-7殘基置換以進一步增加人類殘基含量。
抗體或其抗原結合片段可包含包含人類生殖系VH框架序列之VH框架。該VH框架序列可來自人類VH3生殖系、VH1生殖系、VH5生殖系或VH4生殖系。較佳人類生殖系重鏈框架為源自VH1、VH3或VH5生殖系之框架。例如，可使用來自下列生殖系之VH框架：IGHV3-23、IGHV3-7或IGHV1-69 (生殖系名稱係基於IMGT生殖系定義)。較佳人類生殖系輕鏈框架為源自VK或Vλ生殖系之框架。例如，可使用來自下列生殖系之VL框架：IGKV1-39或IGKV3-20 (生殖系名稱係基於IMGT生殖系定義)。或者或此外，該框架序列可為人類生殖系共有框架序列，諸如人類Vλ1共有序列、VK1共有序列、VK2共有序列、VK3共有序列、VH3生殖系共有序列、VH1生殖系共有序列、VH5生殖系共有序列、或VH4生殖系共有序列之框架。人類生殖系框架序列可自各種公共資料庫(諸如V-base、IMGT、NCBI或Abysis)獲得。
抗體或其抗原結合片段可包含包含人類生殖系VL框架序列之VL框架。該VL框架可包含一或多個胺基酸置換、新增或缺失，同時仍保留與衍生其之生殖系功能及結構相似性。於一些態樣中，該VL框架與人類生殖系VL框架序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%相同。於一些態樣中，抗體或其抗原結合片段包含包含相對於人類生殖系VL框架序列之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個胺基酸置換、新增或缺失之VL框架。
人類生殖系VL框架可為DPK9 (IMGT名稱：IGKV1-39)之框架。人類生殖系VL框架可為DPK12 (IMGT名稱：IGKV2D-29)之框架。人類生殖系VL框架可為DPK18 (IMGT名稱：IGKV2-30)之框架。人類生殖系VL框架可為DPK24 (IMGT名稱：IGKV4-1)之框架。人類生殖系VL框架可為HK102_V1 (IMGT名稱：IGKV1-5)之框架。人類生殖系VL框架可為DPK1 (IMGT名稱：IGKV1-33)之框架。人類生殖系VL框架可為DPK8 (IMGT名稱：IGKV1-9)之框架。人類生殖系VL框架可為DPK3 (IMGT名稱：IGKV1-6)之框架。人類生殖系VL框架可為DPK21 (IMGT名稱：IGKV3-15)之框架。人類生殖系VL框架可為Vg_38K (IMGT名稱：IGKV3-11)之框架。人類生殖系VL框架可為DPK22 (IMGT名稱：IGKV3-20)之框架。人類生殖系VL框架可為DPK15 (IMGT名稱：IGKV2-28)之框架。人類生殖系VL框架可為DPL16 (IMGT名稱：IGLV3-19)之框架。人類生殖系VL框架可為DPL8 (IMGT名稱：IGLV1-40)之框架。人類生殖系VL框架可為V1-22 (IMGT名稱：IGLV6-57)之框架。人類生殖系VL框架可為人類Vλ共有序列之框架。人類生殖系VL框架可為人類Vλ1共有序列之框架。人類生殖系VL框架可為人類Vλ3共有序列之框架。人類生殖系VL框架可為人類VK共有序列之框架。人類生殖系VL框架可為人類VK1共有序列之框架。人類生殖系VL框架可為人類VK2共有序列之框架。人類生殖系VL框架可為人類VK3共有序列之框架。
GUCY2c 抗體藉由增強二元置換之抗體決定基測定已描述一種測定關鍵CDR殘基之方法，藉由該方法功能抗體變異體係選自在各CDR位置處除了CDR-H3外含有人類生殖系殘基或對應齧齒類動物殘基之庫(Townsend等人，2015, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112(50):15354-15359)。構築噬菌體scFv庫，其中將不同於人類生殖系(VH3-7/VK1-39)之GUCY2C-0241之所有CDR位置除了VH CDR3隨機分組使得約50%純系編碼小鼠GUCY2C-0241胺基酸及約50%編碼該位置處之人類生殖系胺基酸(表17A、17B、18A及18B)。在如下所述之人類GUCY2c (SEQ ID NO: 232)上製備庫及經歷3至4輪選擇。回收保留結合至GUCY2c之純系及測定其序列。
自此實驗，將觀察到人類序列小於結合純系之約20%之位置定義為必需小鼠殘基。將小鼠殘基優先保留在25個位置處(重鏈殘基H35、E50、P52a、S53、N54、G55、L56、T57、N58、I60、E61、K62、F63及N65；輕鏈殘基E27、V29、D30、L32、M33、Q34、N53、E55、T91、R92及K93，根據Kabat編號系統及針對VH CDR1使用AbM定義；針對VL CDR1使用Chothia編號系統)，這指示此等殘基藉由人類生殖系殘基之置換強烈不受歡迎。發現小鼠及人類殘基在重鏈殘基27 (F/Y)及30 (S/T)及輕鏈殘基54 (L/V)及94 (A/V；根據kabat編號系統；針對VH CDR1使用AbM定義)處具有相似頻率(定義為大於20%人類含量)，指示此等位置處之小鼠序列不關鍵。
此外，先前需要小鼠胺基酸(重鏈位置I48及G49，根據Kabat編號系統)之回復突變之框架(FW)殘基包含於增強二元置換策略中。於噬菌體選擇及篩選後，約10%之時間觀察到重鏈框架位置48之人類胺基酸序列，這表明回復突變係較佳。重鏈位置49在100%之時間含有小鼠胺基酸殘基，這表明此回復突變係必需。於增強二元置換後在CDR或FW位置處之小鼠或人類胺基酸序列之頻率示於表22中。表22證實藉由增強二元置換測試之GUCY2C-0098 CDR位置中之人類胺基酸之併入頻率(使用Kabat編號系統及針對VH CDR1使用AbM定義；針對VL CDR1使用Chothia編號系統)。 表22
位點 GUCY2C-0098小鼠AA 人類生殖系AA 起始庫%人類 結合純系%人類
H27 Y F 50 21
H30 T S 35 28
H35 H S 39 2
H50 E N 30 0
H52A P Q 46 0
H53 S D 33 0
H54 N G 37 0
H55 G S 41 1
H56 L E 39 0
H57 T K 46 0
H58 N Y 37 1
H60 I V 43 2
H61 E D 48 3
H62 K S 41 2
H63 F V 35 5
H65 N G 26 4
L27 E Q 48 12
L29 V I 46 4
L30 D S 28 2
L32 L Y 48 0
L33 M L 35 13
L34 Q N 20 6
L53 N S 20 2
L54 V L 50 26
L55 E Q 35 10
L91 T S 43 4
L92 R Y 57 2
L93 K S 48 10
L94 V T 46 24
H48 I V 26 10
H49 G A 48 0
抗 GUCY2c 結合域之進一步最佳化將具有提高之穩定性之抗GUCY2c之變異體藉由下列程序分離。於含C端His6及c-myc標籤(Blue Heron)之噬菌體表現載體中合成人源化純系GUCY2C-0241之VH及VL區(SEQ ID NO: 60及137)作為單鏈可變片段(scFv)。將隨機突變藉由NNK軟隨機化使用先前於美國專利案9,884,921中所述之方法引入VH及VL CDR域。在供應商(IDT)處合成經設計以一次選擇性突變一個CDR殘基之低聚物及然後用於使用先前所述方法(Townsend等人，2015, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112(50):15354-15359)於核酸模板中引入變化。將經設計以消除轉譯後修飾之潛在位點之突變(重鏈G55E)亦併入低聚物設計中，該突變移除潛在NG天冬醯胺脫醯胺位點(Chelius等人，Anal. Chem. 77(18):6004-6011, 2005)。挑選突變純系及發送用於定序以評估突變頻率。然後將含有GUCY2C-0241之誘變VH及VL CDR變異體(SEQ ID NO: 60及137)之此等噬菌體表現載體匯入小的子庫中用於噬菌體呈現。
在選擇及隨後篩選步驟期間使用重組人類、食蟹猴及鼠科GUCY2c蛋白(SEQ ID NO: 230、232、234、236、238及240)。針對涉及生物素化蛋白之選擇，將上述噬菌體池及磁性鏈黴抗生物素珠(Dynabeads M-280鏈黴抗生物素)之等分試樣於3%乳/PBS中在室溫、60℃或65℃下於旋轉混合器(20 rpm)中分開阻斷1小時。於不同溫度下培育後，將經阻斷之噬菌體池在4000 RPM下離心10分鐘，將上清液轉移至新鮮管中及與6%阻斷緩衝液混合。將經阻斷之噬菌體用過量莫耳濃度之取消選擇劑(即，不含靶、雙股sDNA、胰島素及/或膜提取試劑之鏈黴抗生物素珠)培育，在室溫下在旋轉振盪器(20 rpm)上培育1小時，與經阻斷之鏈黴抗生物素磁珠混合及再培育1小時。藉由使用磁分離器將該等珠造粒收集取消選擇庫。使用Kingfisher磁性純化儀器(ThermoFisher, Springfield NJ, USA)將生物素化選擇抗原(如表23中所指示，在各種濃度下)用含於96深孔板中之取消選擇噬菌體庫在室溫下培育1小時，定期混合。使用Kingfisher儀器上之磁分離器將珠分離及於分開96深孔板中用PBS/0.1% Tween20洗滌4次及用PBS洗滌3次。將結合噬菌體藉由於新鮮96孔板中用100 mM三乙胺 (TEA)培育8分鐘溶離，接著自磁珠分離。將經溶離噬菌體用2M Tris-HCl pH 7.5中和。用於抗GUCY2c結合域最佳化之噬菌體選擇條件之實例示於表23中。表23亦顯示用於噬菌體呈現之選擇條件。Dslxn代表使用之取消選擇條件。SA =鏈黴抗生物素；D = DNA；I =胰島素；M =膜提取蛋白。Therm表示在用靶培育之前進行之熱培育。 表23
輪 條件
R1 分支 C1R1
靶 huGUCY2C
靶濃度 10 nM
Dslxn SA，D，I，M
Therm 無
R2 分支 C1R2A
靶 cyGUCY2C
靶濃度 1 nM
Dslxn SA，D，I，M
Therm 60℃
R3 分支 C1R3A1
靶 huGUCY2C
靶濃度 0.1 nM
Dslxn SA，D，I，M
Therm 65℃
將經溶離之噬菌體用於感染10 ml大腸桿菌ER2738培養物，該培養物已生長至中對數期(對應於約0.5之OD 600)。在37℃下，在150 rpm振盪下將細菌用噬菌體感染1小時，於離心步驟後濃縮及在含有2%葡萄糖及100 µg/ml胺比西林(ampicillin) (2X YTAG)之2X YT瓊脂生物檢定板上平板接種。亦將用輸入或輸出噬菌體感染之大腸桿菌培養物之各種稀釋在2X YTAG瓊脂上平板接種以測定噬菌體效價。於30℃下生長過夜後，將10 ml 2X YTAG培養基添加至各生物檢定板及將細胞藉由刮細菌菌苔再懸浮。將甘油添加至此細胞懸浮液以得到17%之最終濃度及以等分試樣儲存在-80℃下直至進一步使用。為營救噬菌體用於下一輪選擇，使用100 μl此細胞懸浮液接種20 ml 2X YTAG培養基，將其在37℃ (300 rpm)下生長至0.3至0.5之OD 600。然後將細胞用3.3 μl MK13K07輔助噬菌體超感染及在37℃ (150 rpm)下培育1小時。然後將細胞離心及將集結塊再懸浮於含卡那黴素(kanamycin)/無葡萄糖之培養基(2X YT，具有 50 μg/ml卡那黴素及100 µg/ml胺比西林)中。此培養物在30℃ (300 rpm)下生長過夜。於離心後於上清液中收獲噬菌體及準備用於如上所述之下輪選擇中。
製備用於 ELISA 之粗周質材料ScFv可在噬菌體粒子表面或在溶液中在細菌周質空間中表現，取決於使用之生長條件。為誘導scFv釋放至周質中，使用Qpix菌落拾取器 (Molecular Devices)將含有具有0.1%葡萄糖/100 μg/ml胺比西林之2X YT培養基之96深孔板自解凍甘油儲備液接種(一個純系/孔)及在37℃ (999 rpm)下生長約4小時。將培養物用最終濃度0.02 mM之IPTG誘導及在30℃ (999 rpm)下生長過夜。將細菌周質之內容物(周質製劑(peripreps))藉由滲壓休克釋放。簡言之，將板離心及將集結塊再懸浮於150 μl TES周質緩衝液(50 mM Tris，1 mM EDTA，20%蔗糖，pH 7.4)中，接著添加150 μl 1:5 TES:水及在冰上培育30分鐘。將板在4000 RPM下離心20分鐘及收獲含scFv之上清液。
競爭 ELISA將ELISA板(NUNC-Maxisorb 460372)塗覆有在4℃下過夜之含於PBS緩衝液中之1 µg/mL所關注抗原。遺棄塗覆溶液及然後將板在室溫下用70 µL PBS-3% BSA/孔阻斷2小時。遺棄阻斷溶液及20 µL一級抗體，其為在所需濃度下(通常在EC 50至EC 80下)作為周質製劑或經純化蛋白(在預定稀釋下，通常1:5)之未知樣品及純親本抗體之混合物。將板在室溫下藉由緩慢振盪培育2小時。將板用每孔100 µL洗滌緩衝液(Perkin Elmer 1244-114)洗滌5次及用20 µL於Delfia檢定緩衝液(Perkin Elmer 1244-111)中針對鏈黴抗生物素-Eu以1:1000稀釋之二級銪結合物或針對抗小鼠IgG以1:500稀釋之抗人類IgG，培育1小時。將板如之前洗滌5次及用20 µL增強液(Perkin Elmer 1244-105)培育30分鐘。然後按照製造商之方法使用EnVision®板讀取器(EnVision® Multilabel板讀取器，Perkin Elmer)在320及615 nm下量測時差式螢光。
ScFv 轉變成 scFv-Fc 、 IgG 及雙特異性抗體選擇證實所需行為之ScFv用於次選殖至scFv-Fc，其中將人類IgG1之Fc域連接至scFv之3’端。簡言之，將片段藉由標準聚合酶鏈反應(PCR)利用引物BssHII用於5’擴增及BclI用於3’擴增進行擴增。根據製造商之說明(New England Biolabs)利用對應限制酶裂解片段。將抗GUCY2c scFv-Fc擴增子凝膠純化(Qiagen凝膠純化套組)及連接至Pfizer的含有人類IgG1 Fc域之專有預裂解哺乳動物表現載體。將ScFv-Fc構築體轉化至大腸桿菌及如之前定序。然後使用序列驗證之表現載體進行如先前所述之HEK 293細胞中之短暫哺乳動物表現。將樣品使用蛋白A親和力捕獲純化，接著緩衝交換至PBS，如先前所述。然後針對重組GUCY2c蛋白結合活性及穩定性篩選經純化樣品。scFv-Fc序列之一實例為GUCY2C-0405 (SEQ ID NO: 213)。此形式由藉由連接子4連接之VH-VL方向中scFv組成，該連接子4為甘胺酸-絲胺酸連接子(SEQ ID NO: 193)。使用兩個連接子序列，連接子5 (SEQ ID NO: 194)及連接子6 (SEQ ID NO: 195)將VH-VL連接至經修飾人類IgG1 Fc域(SEQ ID NO: 187)。
亦將經最佳化scFv次選殖至人類IgG1及T細胞雙特異性形式，如先前所述。如之前針對ITA選殖設計可變區基因特異性引物。
實例 11 ：經最佳化 GUCY2c 抗體之表面電漿子共振使用BIACORE ™8K儀器(GE Healthcare)藉由表面電漿子共振評估經最佳化GUCY2c抗體之結合。按照製造商之方案，使用CM5感測器晶片，首先塗覆抗人類Fc (GE BR-1008-39)。將人類抗GUCY2c IgG在晶片上於漢克氏(Hank’s)緩衝鹽水(HBS) -EP+ pH=7.4中在0.5 ug/mL，10 uL/min下運行30秒。接下來，允許將450 nM、150 nM及50 nM之濃度下之人類GUCY2c蛋白(SEQ ID NO: 224)藉由在晶片上在50 uL/min下運行54秒締合，然後解離300秒。將該晶片在各運行之間以在5 BIACORE™)下用3X 3M MgCl 2運行30秒再生，對人類IgG1形式之經最佳化抗GUCY2c結合域之人類GUCY2c重組蛋白之結合親和力(nM K D)示於表24中。若干經最佳化GUCY2c結合域諸如GUCY2C-0486 (SEQ ID No: 214及215)顯示相較於親本非最佳化結合域(GUCY2C-0241)之提高之結合親和力。 表24
純系 huGUCY2C K D(nM)
GUCY2C-0210 85.67±2.76
GUCY2C-0212 25.98±0.01
GUCY2C-0241 9.81
GUCY2C-0456 13.75
GUCY2C-0478 29.85±0.26
GUCY2C-0483 6.92±0.13
GUCY2C-0486 5.47±0.07
實例 12 ：熱攻擊結合檢定為評估最佳化變異體之提高之熱穩定性，於PCR區塊中於升高溫度下之熱攻擊後對最佳化噬菌體純系之周質製劑(上述)或經純化蛋白質評估結合活性。在4℃下，將Greiner bio-one 384孔白色ELISA板(781074)用含於塗覆緩衝液(25 mM Na 2CO 3、75mM NaHCO 3pH 9.6)中之1 µg/ml靶蛋白塗覆。將板用PBS + 0.05% TWEEN20洗滌3次及然後在室溫下用阻斷緩衝液(PBS + 3%乳)振盪來阻斷1小時。分開地，在室溫下於阻斷緩衝液中以1:10之周質製劑或1 µg/ml (EC80)之重組蛋白結合製備周質製劑或經純化蛋白之稀釋板及將100 µl轉移至96孔PCR板中。然後將含有100 µl稀釋樣品之PCR板在所需溫度(一般在55℃與75℃之間)下加熱30分鐘。允許將板在室溫下冷卻15分鐘及然後在4000 rpm下離心10分鐘。將經阻斷之ELISA板清空及每孔添加20 µl熱攻擊蛋白上清液，然後在室溫下振盪培育1小時。將板如之前洗滌3次及每孔添加20 µl於DELFIA檢定緩衝液(Perkin Elmer 1244-330)中1:1000稀釋之抗6xHIS-銪試劑(Perkin Elmer EU-N1)或抗人類IgG-銪結合試劑蛋白(Perkin Elmer EU-N1)及在室溫下振盪培育1小時。將板用1x DELFIA洗滌液(Perkin Elmer 1244-114)洗滌3次及將20 µl增強溶液(Perkin Elmer 1244-105)添加至各孔及培育30分鐘。按照製造商之方法首先在OD320下然後在OD615下在Envision板讀取器上讀取板之時差式螢光。將保留活性之50%之溫度報告為T50。用於穩定性最佳化GUCY2c結合域作為scFv-Fc之熱結合檢定證實於升高溫度下培育後相較於非最佳化親本純系GUCY2C-0241 (本文中作為scFv-Fc形式之GUCY2C-0295)之提高之熱穩定性(表25A及25B)。
表25A及25B顯示經最佳化GUCY2c結合域(作為scFv-Fc蛋白)在增加溫度下之時差式螢光(TRF)。T50值表示純系保留50%結合活性之溫度。 表25A
純系 50℃ 50.5℃ 51.7℃ 53.2℃ 55.5℃ 58.4℃ 61.8℃
GUCY2C-0295 113537.5 68863 40896 27068 21936 21409.5 21197
GUCY2C-0389 497589.5 517068 495444.5 397372 464052 150312.5 78680
GUCY2C-0393 477566.5 511271 501945.5 480373.5 451437.5 77154.5 3630.5
GUCY2C-0401 506357.5 526131 535157.5 517779 523479 525247 469885.5
GUCY2C-0403 488139.5 544047.5 526733 536576 526171.5 522549.5 506987.5
GUCY2C-0411 471676.5 522040 542235 531706 539339 515333.5 425089
GUCY2C-0413 574068 598919 607913.5 603587.5 606227 590548 562273.5
GUCY2C-0418 547580 567189.5 526030.5 539879 526607 492907.5 407950
GUCY2C-0421 515013 487958.5 511088.5 510749 547231.5 529472 527035.5
GUCY2C-0423 411893.5 399052.5 462363.5 343803 464695.5 363302 8103
GUCY2C-0425 484807 479583 556277.5 510768 551751.5 548408 527384.5
GUCY2C-0427 512520 546980.5 547056 523887.5 537909.5 533628 498146
GUCY2C-0428 517436.5 541570.5 548392.5 536214.5 536255.5 523982.5 507148
GUCY2C-0435 487047.5 528185 517133.5 489329 490196.5 326153.5 42327
GUCY2C-0439 628296 568971 578626.5 576348.5 591356 585622 597929.5
GUCY2C-0445 536524 543057.5 522756 529305.5 529928 461742 36773.5
GUCY2C-0447 489262.5 499721 483027.5 484959 490929.5 470553.5 424560.5
GUCY2C-0448 565712.5 572475 566258 558343.5 560063 559518 547452
GUCY2C-0450 579746.5 595076.5 582737 578649.5 574037.5 563058.5 555110.5
GUCY2C-0451 564219.5 565212 541781 561199.5 534570 542623 528037
表25B
純系 64.6℃ 66.8℃ 68.1℃ 69.6℃ 70℃ T50
GUCY2C-0295 9853.5 1922 594 642.5 464.5 50.41
GUCY2C-0389 51040.5 21131.5 5766 2710.5 640.5 57.98
GUCY2C-0393 1677 909.5 2306 532 745.5 57.65
GUCY2C-0401 26531 3014.5 3061.5 2215 1178.5 62.77
GUCY2C-0403 498400.5 448403.5 298626.5 158161.5 77527 68.01
GUCY2C-0411 52317 20580 5945.5 1917 1162 62.44
GUCY2C-0413 573518.5 541790.5 469893 256224 108873 68.65
GUCY2C-0418 231526 136359 41704 7131.5 2812.5 62.23
GUCY2C-0421 489965 156593 1903.5 1135 980.5 66.44
GUCY2C-0423 2270.5 1542.5 785.5 879.5 929.5 59.23
GUCY2C-0425 494844.5 160062.5 2404.5 944 804 66.45
GUCY2C-0427 486978 224510 2906.5 1084 902.5 66.67
GUCY2C-0428 476739 96235.5 2133.5 1663.5 1332.5 66.1
GUCY2C-0435 17360 2504.5 1119.5 820.5 1061.5 58.65
GUCY2C-0439 562458.5 469494 249716.5 35294 6786.5 67.88
GUCY2C-0445 9384.5 1404.5 372.5 318.5 416 59.21
GUCY2C-0447 241324.5 12424.5 1271 391.5 1092.5 64.6
GUCY2C-0448 510974.5 221540 2645 724.5 648 66.62
GUCY2C-0450 518052.5 131373 1147 468.5 593 66.26
GUCY2C-0451 496304.5 189156 1814.5 693.5 731.5 66.53
比較顯示提高之熱穩定性之GUCY2c抗體純系之胺基酸序列與親本純系GUCY2C-0241 (VH SEQ ID NO: 60及VL SEQ ID NO: 137)。導致提高之穩定性之VH CDR中之胺基酸含量的變化示於表26A中。位置59、60、61及62中之變化似乎對穩定性具有最大影響，其與穩定性之最大變化相關(根據Kabat之編號系統，針對VH CDR1使用AbM定義)。 表26A
  位置 親本胺基酸 最佳化胺基酸
VH CDR1 30 T G
31 S N
32 Y D
VH CDR2 59 Y V、I、L
60 I N、H、A、S、G
61 E D、P
62 K Q、R、T
VH CDR3 95 T L
96 I V
97 T L、M
98 T K
99 T P、K、A、S、R
導致提高之穩定性之VL CDR中之胺基酸含量的變化示於表26B中(針對VL CDR1使用Chothia編號系統及針對VL CDR2及CDR3使用Kabat編號系統)。VL CDR2中之位置53、54、55及VL CDR3中之位置93及94中之變化似乎對穩定性具有最大影響，其與穩定性之最大變化相關。 表26B
位置 親本胺基酸 最佳化胺基酸
VH CDR1 24 R T、K
30a Y W、A
30d T S、H、A、R、N
33 M L
34 Q H
VH CDR2 50 A G
51 A G
52 S T、H
53 N K、H
54 V L、R、I、G、K、T
55 E A、Y、W、V
56 S P、T、A
VH CDR3 89 Q M、L、N
91 T S、N
93 K R、N、Q、S
94 V A、E、G、D、I、Q
97 T S
實例 13 ：最佳化 CD3-GUCY2c 雙特異性抗體之重組蛋白結合使用先前所述之DELFIA方法，對在室溫及60℃下同時結合至人類GUCY2c (SEQ ID NO: 224)及人類CD3 (SEQ ID NO: 242)之重組蛋白評價呈雙特異性形式之最佳化抗GUCY2c結合域。亦使用先前所述DELFIA方法對在室溫及60℃下直接結合至人類GUCY2c (SEQ ID NO: 232)及食蟹猴GUCY2c (SEQ ID NO: 236)之最佳化雙特異性抗體進行評價。最佳化GUCY2c雙特異性抗體對人類GUCY2c及人類CD3之雙重結合示於表27中。最佳化CD3-GUCY2c雙特異性抗體諸如GUCY2C-1478顯示在室溫及60℃二者下之強結合。 表27
純系 夾心huCD3-huGUCY DELFIA室溫(在1ug/ml下) 夾心huCD3-huGUCY DELFIA 60℃ (在1ug/ml下)
GUCY2C-1186 536148 137679
GUCY2C-1467 830590 620774
GUCY2C-1476 860194.5 682977.5
GUCY2C-1478 833155.5 727935
GUCY2C-1481 790943.5 694815.5
GUCY2C-1512 800436 673743.5
GUCY2C-1518 430465 87434.5
GUCY2C-1526 568727.75 147975
GUCY2C-1527 405448.25 67409
GUCY2C-1538 617581 151603
GUCY2C-1554 138640 14584
GUCY2C-1555 353355.25 68362.25
GUCY2C-1556 217761.5 40731.75
GUCY2C-1557 473322 190626.25
GUCY2C-1590 165141 71515
GUCY2C-1591 422409.25 159723.25
GUCY2C-1592 262425.75 79415.75
GUCY2C-1608 523911.5 192704.5
最佳化GUCY2c雙特異性抗體與人類及食蟹猴GUCY2c之直接結合之結果示於表28中。最佳化CD3-GUCY2C雙特異性抗體諸如GUCY2C-1478證實在室溫下對人類及食蟹猴GUCY2c二者之強結合，同時顯示於60℃下培育後結合信號之一些損失。 表28
純系 huGUCY2C RT EC 50(nM) CyGUCY2C RT EC 50(nM) huGUCY2C 60C EC 50(nM) CyGUCY2C 60C EC 50(nM)
GUCY2C-1478 4.387 4.902 19.24 15.65
GUCY2C-1481 7.836 8.34 27.36 64.99
GUCY2C-1554 18.32 13.93 NB NB
GUCY2C-1555 5.391 6.85 39.44 94.86
GUCY2C-1556 13.58 10.14 65.58 62.41
GUCY2C-1557 6.382 7.51 38.2 53.52
GUCY2C-1590 20.25 13.31 48.65 57.3
GUCY2C-1592 13.38 14.39 94.09 75.97
GUCY2C-1608 8.775 9.835 23.67 49.87
陰性對照 NB NB NB NB
實例 14 ：藉由流動式細胞測量術之 CD3-GUCY2c 雙特異性抗體之細胞結合使用先前所述之流動式細胞測量術方法，針對至T84細胞上之GUCY2c及自新鮮人類外周血單核細胞(PBMC)純化之初始人類T細胞上之人類CD3之細胞表面結合，滴定最佳化之CD3雙特異性抗體。人源化及最佳化GUCY2c純系GUCY2C-0247及GUCY2C-1608證實對表現人類GUCY2c之T84細胞之低/亞nM結合親和力(圖2A及2B)。亦藉由流動式細胞測量術對人源化及最佳化GUCY2c雙特異性抗體進行CD3細胞表面結合評估(圖3A及3B)，及顯示對初始人類T細胞之低-中等nM結合親和力。
實例 15 ： GUCY2c 雙特異性抗體之免疫原性去風險當對患者投與一些治療蛋白時，非所需免疫反應(諸如抗藥物抗體(ADA)之產生)影響藥物功效且造成患者安全問題(Yin L.等人，Cell Immunol. Jun; 295(2):118-26, 2015)。可將ADA分類成兩組：中和ADA (NAb)或非中和ADA (非NAb)，取決於其是否抑制治療蛋白之藥理學活性(Yin L.等人，Cell Immunol. Jun; 295(2):118-26, 2015)。存在兩種可能機理，通過該等機理Nab及非Nab可有助於降低藥物功效。首先，Nab直接阻斷治療蛋白與其靶分子之結合，從而降低其治療功效(Yin L.等人，Cell Immunol. Jun; 295(2):118-26, 2015)。其次，Nab及非Nab可有助於增加影響TPP之藥物動力學(PK)之清除，從而折損藥物功效(Yin L.等人，Cell Immunol. Jun; 295(2):118-26, 2015)。針對治療蛋白之免疫原性可於T細胞依賴及T細胞獨立路徑二者中產生。於T細胞依賴路徑中，T細胞通過識別治療蛋白衍生之抗原肽活化，該等抗原肽藉由抗原呈遞細胞中之主要組織相容性複合物II類分子(MHC II)呈遞。然後經活化T細胞刺激B細胞以產生治療蛋白特異性ADA (Yin L.等人，Cell Immunol. Jun; 295(2):118-26, 2015)。為最小化免疫原性通過T細胞依賴反應上升之潛能，努力使用下述電腦模擬方法降低CD3-GUCY2c雙特異性抗體序列之抗原潛能。
使用兩種方案(以下詳述)分析序列以識別潛在T細胞抗原決定基。認為針對任一方案藉由本文中所述規則標記之任何序列為抗原決定基。本說明書檢查主要在胺基酸9-聚體之水平下之序列。
方法1：於ISPRI軟體包中提交序列用於EpiMatrix分析(ISPRI v 1.8.0, EpiVax Inc., Providence, RI (2017)；Schafer JRA、Jesdale BM、George JA、Kouttab NM、De Groot AS. Prediction of well-conserved HIV-1 ligands using a matrix-based algorithm, EpiMatrix. Vaccine 16(19), 1880-84, 1998)。原始結果提供各9-聚體胺基酸片段對8種不同HLA類型之結合可能性之排名。因此，針對各9-聚體存在8種預測(「觀察結果」)。該等9-聚體在序列之各個別線性編號位置處開始生成 (因此，於相同序列中相同9-聚體可發生一次以上)。若任何4次觀察結果指示9-聚體係於結合劑之前5% (意指針對至少4種HLA類型預測其在結合劑之前5%)，則認為該9-聚體為經預測之抗原決定基(「抗原決定基」)。或者，若8次預測中之任一者指示9-聚體係於結合劑之前1%，則亦認為該9-聚體為經預測之抗原決定基。
方法2：使用MHC-II結合共有方法提交序列用於分析(Wang P、Sidney J、Kim Y、Sette A、Lund O、Nielsen M、Peters B. Peptide binding predictions for HLA DR, DP and DQ molecules. BMC Bioinformatics 11:568, 2010；Wang P、Sidney J、Dow C、 Mothé B、Sette A、Peters B. A systematic assessment of MHC class II peptide binding predictions and evaluation of a consensus approach. PLoS Comput Biol. 4(4), e1000048, 2008 in IEDB (Vita R、Overton JA、Greenbaum JA、Ponomarenko J、Clark JD、Cantrell JR、Wheeler DK、Gabbard JL、Hix D、Sette A、Peters B. The immune epitope database (IEDB) 3.0. Nucleic Acids Res. Jan 28 (43), D405-12, 2015；IEDB MHC-II Binding Predictions, https://www.iedb.org))。
軟體之輸出排列15-聚體之結果。對15-聚體及HLA類型之各組合提供共有評分及百分位排名。但是衍生各15-聚體之共有之個別評分為於15-聚體中發現之某些9-聚體之排名：用於共有之各方法報導15-聚體內之9-聚體之百分位排名，及被視為總15-聚體之值之共有為具有中值評分之9-聚體之預測。吾人將9-聚體分類為抗原決定基，若(a)選擇其作為代表15-聚體之共有及(b)針對正在考慮之HLA類型，具有結合劑之前10%之百分位排名，及若針對相同9-聚體之三種或更多種不同HLA類型(即，三次觀察結果)標準(a)及(b)發生。所考慮之HLA類型為DRB1*01、1*03、1*04、1*07、1*08、1*11、1*13及1*15，其於標準ISPRI/EpiMatrix報告中為相同HLA類型。因此，雖然方法之主要輸出為15-聚體之排名，為方便與方法1比較，吾人重新解釋資料以獲得經預測9-聚體抗原決定基之列表。
吾人將各抗原決定基分類為生殖系或非生殖系抗原決定基。針對抗體，吾人進一步將各抗原決定基基於其於抗體內之位置分類(CDR或非CDR)。吾人過濾獲自IMGT (www.imgt.org)之人類V域之序列以移除註釋為假基因或開放閱讀框架(ORF)之生殖系。認為於剩餘序列中發現之任何經預測9-聚體抗原決定基為生殖系抗原決定基。亦將於J或C區(包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)中發現之抗原決定基或此等區之間之接合分類為生殖系抗原決定基。否則，將抗原決定基分類為非生殖系抗原決定基。CDR定義係基於Kabat編號系統(Kabat EA、Wu TT、Perry HM、Gottesman KS、Foeller C. Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH出版物編號91-3242, 1991)，其中定義該等CDR包含下列殘基：VH CDR1 (H26-H35，包含諸如H35A之插入，上至但不包含H36)、VH CDR2 (包含H50-H65在內)、VH CDR3 (包含H95-H102在內)、VL CDR1 (包含L24-L34在內)、VL CDR2 (包含L54-L56在內)、VL CDR3 (包含L89-L97在內)。經預測之9-聚體抗原決定基為CDR抗原決定基，若其胺基酸中之任一者為CDR區之部分。應注意，吾人所選之VH CDR1之起始位置(H26)不同於使用Kabat註釋之一些其他出版物。
針對個別鏈，或針對抗體VH及VL域之配對，可藉由如下將構成9-聚體各者加總來計算總評分。檢查9-聚體及HLA類型之所有個別組合(「觀察結果」)，不管該9-聚體是否為抗原決定基。若針對給定HLA類型，特定觀察結果指示肽係於結合劑之前5%，則將此觀察之EpiMatrix Z-評分添加至與整個蛋白質序列相關之運行總數中。亦記錄檢查之觀察結果之總數目。唯一例外為假設藉由ISPRI識別為「T-regitope」之9-聚體之所有觀察結果具有0之EpiMatrix評分。於運行總數中，自各觀察結果(包括T-regitope)減去0.05 * 2.2248之基線評分。如下計算最終評分： T-reg調整評分= (運行總數)*1000/(觀察結果數) 較低評分指示較低經預測之免疫原潛能。
評分僅包含來自ISPRI/EpiMatrix之預測，且不包含來自IEDB之資訊。因此，藉由IEDB但是非ISPRI預測之任何強HLA結合劑不促成該評分。理論上，若EpiMatrix亦不預測相同序列為可能結合劑，則序列可含有許多經IEDB預測之HLA結合劑且仍具有有利T-reg調整評分。
非最佳化及最佳化GUCY2c VH及VL區利用生殖系比對。粗體殘基表示T細胞抗原決定基熱點，如使用以上電腦模擬方法所測定。於某些實施例中，置換為人類生殖系置換，其中CDR殘基經對應人類生殖系殘基置換以增加人類胺基酸含量及降低抗體之潛在免疫原性(如先前所述)。於其他實施例中，置換為降低抗體之免疫原性之潛能且不破壞抗體之結合性質之另一胺基酸。
例如，若使用人類生殖系VH3-7框架與示例性抗體GUCY2C-0241，則GUCY2C-0241 (SEQ ID NO: 28)之VH CDR2與人類生殖系VH3-7 (SEQ ID NO: 178)之比對係如下表29中(使用Kabat編號系統)： 表29
純系 50 51 52 52 A 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65
VH3-7 N I K Q D G S E K Y Y V D S V K G
GUGY2c-0241 E I K P S N G L T N Y I E K F K N
針對位置51、52、59及64，人類生殖系殘基與對應GUCY2C-0241殘基係相同，及生殖系置換係不可能。針對位置50、52A、53、54、55、56、57、58、60、61、62、63及65 (粗體)，人類生殖系殘基及對應GUCY2C-0241殘基係不同。當在GUCY2C-0241序列上運行電腦模擬T細胞抗原決定基評估時，識別(加底線)潛在肽序列。然後針對非人類生殖系含量進一步分析此等及針對誘變靶向具有＞10之T細胞抗原決定基評分及為非人類生殖系二者之殘基(以上以粗體及加底線顯示)。使用軟隨機誘變(先前述於美國專利案9,884,921中之方法)，使此等殘基突變及測試保留之結合活性及保留之穩定性。
實例 16 ：經最佳化 CD3-GUCY2c 雙特異性抗體之 T 細胞介導之細胞殺死活性針對如先前所述之腫瘤細胞之T細胞介導之細胞毒性，評價經最佳化CD3-GUCY2c雙特異性抗體。經最佳化GUCY2c雙特異性抗體證實改善之T細胞有效的T細胞介導之T84腫瘤細胞之殺死。利用人源化CD3-GUCY2c雙特異性抗體(E:T比率= 5:1)之細胞殺死檢定之結果示於表30及圖4A至 4D中。 表30
純系 T84腫瘤細胞EC 50(nM)
GUCY2C-0240 0.53
GUCY2C-0453 17.65
GUCY2C-0454 14.34
GUCY2C-0247 0.07
GUCY2C-0381 2.7
GUCY2C-1186 0.22
GUCY2C-1467 0.2
GUCY2C-1476 0.07
GUCY2C-1478 0.24
GUCY2C-1481 1.57
GUCY2C-1512 0.57
GUCY2C-1518 0.37
GUCY2C-1526 0.13
GUCY2C-1538 0.05
GUCY2C-1554 12.6
GUCY2C-1555 1.13
GUCY2C-1556 5.04
GUCY2C-1557 0.22
GUCY2C-1590 11.07
GUCY2C-1592 2.6
GUCY2C-1608 0.19
實例 17 ：示差掃描量熱法 (DSC) 分析將蛋白質於400 µl體積之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液中稀釋至0.6 mg/ml。將PBS用作參比細胞中之緩衝液空白。PBS含有137 mM NaCl、2.7 mM KCl、8.1 mM Na 2HPO 4及1.47 mM KH 2PO 4，pH 7.2。將樣品分配於具有自動取樣器之MicroCal VP-Capillary DSC (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK)之樣品託盤中。將樣品在10℃下平衡5分鐘及然後以100℃/小時之速率掃描達至110℃。選擇16秒之過濾週期。將原始數據基線校正及將蛋白質濃度標準化。使用Origin軟體7.0 (OriginLab Corporation, Northampton, MA)將數據擬合至具有適當轉換次數之MN2-State模型。以scFv-Fc形式之最佳化抗GUCY2c結合域之示差掃描量熱法之結果示於表31中。最佳化純系顯示相較於親本非最佳化純系GUCY2C-0247 (本文中作為scFv-Fc形式之GUCY2C-0295)之提高之未折叠溫度(Tm1)。 表31
純系 DSC Tm1 DSC Tm2 DSC Tm3
GUCY2C-0295 57.9 68.8 83.6
GUCY2C-0389 64.2 67.5 83.6
GUCY2C-0393 64.1 67.5 83.6
GUCY2C-0401 69.1 69.1 83.6
GUCY2C-0403 73.3 73.3 84.5
GUCY2C-0411 69.1 69.1 83.8
GUCY2C-0413 71.6 76.2 84.5
GUCY2C-0418 51 68.1 83.7
GUCY2C-0421 71.5 71.5 84
GUCY2C-0423 66.1 66.1 83.8
GUCY2C-0425 71.6 71.6 84
GUCY2C-0427 68.3 72.1 84
GUCY2C-0428 71.2 71.2 84.1
GUCY2C-0435 65.3 65.3 83.7
GUCY2C-0439 72.8 72.8 84.4
GUCY2C-0445 67 67 83.8
GUCY2C-0447 69.7 69.7 84.3
GUCY2C-0448 71.6 71.6 84.3
GUCY2C-0450 71.2 71.2 84.2
GUCY2C-0451 71.6 71.6 84.2
實例 18 ： CD3-GUCY2c 雙特異性抗體之表面電漿子共振 (SPR) 分析使用BIACORE™ T200儀器(GE Healthcare)在25℃及37℃下利用10 Hz之收集速率測定CD3-GUCY2c雙特異性抗體對人類GUCY2c (SEQ ID NO: 224)、食蟹猴GUCY2c (SEQ ID NO: 236)及鼠科GUCY2C (SEQ ID NO: 240)之結合親和力。根據製造商之方案使用胺偶合套組(BR100050，GE Healthcare)將人類GUCY2c、食蟹猴GUCY2c及小鼠GUCY2c直接固定至CM5感測器晶片(BR100530，GE Healthcare)表面之三個不同流動細胞上。人類、食蟹猴及鼠科GUCY2c之最終固定水平各自為142個共振單位(RU)、61 RU及201 RU。將流動細胞1用作參考流動細胞。將具有450 nM至5.56 nM範圍濃度之CD3-GUCY2c雙特異性抗體之三倍稀釋系列以50 µl/min之流率在感測器表面上注射52秒。監測解離400秒及利用10 mM甘胺酸pH 2.1將表面再生。運行及樣品緩衝液為10 mM HEPES pH 7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05% P-20 (HBS-EP+)。將數據進行雙重參考。藉由於BIACORE™ T200評價軟體版本3.0 (GE Healthcare)中將所得感測圖數據擬合至1:1朗繆爾模型來測定結合親和力及速率常數。使用BIACORE™ T200儀器(GE Healthcare)在25℃及37℃下利用10 Hz之收集速率測定GUCY2c雙特異性抗體對人類CD3 (SEQ ID NO: 242)及食蟹猴CD3 (SEQ ID NO: 244)之結合親和力。根據製造商之方案使用His捕獲套組(28995056，GE Healthcare)將人類CD3及食蟹猴捕獲至CM5感測器晶片(BR100050，GE Healthcare)之三個不同流動細胞上。流動細胞2及3上之人類CD3 (SEQ ID NO: 242)之捕獲水平各自為8個共振單位(RU)及16 RU，其中流動細胞4上捕獲10 RU之食蟹猴CD3。使用流動細胞1作為參考。將具有100 nM至3.7 nM範圍濃度之GUCY2c雙特異性蛋白之三倍稀釋系列以50 µl/min之流率在感測器表面上注射55秒。監測解離300秒及利用10 mM甘胺酸pH 1.5將表面再生。運行及樣品緩衝液為10 mM HEPES pH 7.4、0.15 M NaCl、3mM EDTA、0.05% P-20 (HBS-EP+)。將數據進行雙重參考。藉由於BIACORE™ T200評價軟體版本3.0 (GE Healthcare)中將所得感測圖數據擬合至1:1朗繆爾模型測定結合親和力及速率常數。在不同條件(包括檢定方向及溫度)下，CD3-GUCY2c雙特異性抗體對人類、食蟹猴及小鼠GUCY2c之BIACORE™結合分析之結果示於表32A至32J中。人源化及最佳化GUCY2C結合域顯示作為雙特異性抗體保留或改善之至GUCY2C及CD3之結合。於一些情況下，升高之溫度(37℃)，觀察到結合親和力下降。
表32A顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與人類GUCY2c之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之抗人類IgG捕獲。 表32A
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0074 4.41E+4 +2.17E+3 2.00E-3 +4.27E-5 45.40 +2.90 4
GUCY2C-0098 1.36E+5 ± 4.79E+1 6.75E-4 ± 1.97E-6 4.96 ± 0.02 2
GUCY2C-0240 9.62E+4 ± 4.76E+3 3.64E-3 ± 1.22E-5 37.90 ± 1.75 2
GUCY2C-0247 9.82E+4 ± 1.64E+3 4.57E-4 ± 2.84E-6 4.65 ± 0.09 4
GUCY2C-1478 1.18E+5 ± 7.24E+2 4.34E-4 ± 3.05E-5 3.69 ± 0.28 2
表32B顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與人類GUCY2c之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之直接固定。 表32B
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0077 1.43E+5 +1.7E+4 2.24E-2 +1.00E-3 160.00 ± 25.00 2
GUCY2C-0098 1.45E+5 ± 2.41E+3 1.04E-3 ± 2.61E-5 7.19 ± 0.30 2
GUCY2C-0104 1.48E+5 +1.00E+4 3.86E-3 +2.00E-5 26.10 ± 1.90 2
GUCY2C-0240 9.62E+4 ± 4.76E+3 3.64E-3 ± 1.22E-5 37.90 ± 1.75 2
GUCY2C-0247 1.44E+5 ± 1.83E+3 4.33E-4 ± 2.88E-6 3.01 ± 0.02 2
GUCY2C-1608 1.01E+5 ± 2.19E+3 7.58E-4 ± 1.68E-6 7.47 ± 0.15 2
表32C顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與人類GUCY2c之結合動力學。使用之捕獲方法為在37℃下之直接固定。 表32C
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0098 2.51E+5 ± 4.65E+3 3.77E-3 ± 1.85E-5 15.02 ± 0.35 2
GUCY2C-1608 1.61E+5 ± 8.47E+3 2.17E-3 ± 6.58E-5 13.52 ± 1.12 2
表32D顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與食蟹猴GUCY2c之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之抗人類IgG捕獲。 表32D
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0074 4.73E+4 +7.70E+3 2.84E-3 +3.60E-4 60.35 +2.15 2
GUCY2C-0098 1.34E+5 ± 1.63E+3 5.24E-4 ± 3.93E-5 3.93 ± 0.34 2
GUCY2C-0240 2.61E+4 +7.10E+3 2.34E-3 +5.24E-4 91.20 +12.50 4
GUCY2C-0247 8.55E+4 ± 1.35E+4 3.69E-4 ± 4.35E-5 4.35 ± 0.24 4
表32E顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與食蟹猴GUCY2c之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之直接固定。 表32E
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0098 2.06E+5 ± 1.17E+3 5.77E-4 ± 3.50E-6 2.80 ± 0.03 2
GUCY2C-1608 1.38E+5 ± 1.04E+3 4.17E-4 ± 7.61E-6 3.01 ± 0.03 2
表32F顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與食蟹猴GUCY2c之結合動力學。使用之捕獲方法為在37℃下之直接固定。 表32F
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0098 3.10E+5 ± 7.75E+3 2.64E-3 ± 3.76E-5 8.52 ± 0.33 2
GUCY2C-1608 1.91E+5 ± 1.18E+4 1.66E-3 ± 4.67E-5 8.68 ± 0.29 2
表32H顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與鼠科GUCY2c之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之抗人類IgG捕獲。 表32H
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0074 1.48E+4 ± 5.32E+1 2.82E-3 ± 1.08E-4 191.01 ± 6.60 2
GUCY2C-0098 3.75E+4 ± 1.31E+3 4.02E-3 ± 2.25E-5 107.19 ± 3.15 2
GUCY2C-0240 1.06E+4 ± 8.30E+1 3.36E-3 ± 6.89E-5 316.54 ± 8.95 2
表32I顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與鼠科GUCY2c之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之直接固定。 表32I
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0098 1.34E+5 ± 1.61E+3 2.68E-3 ± 1.55E-5 19.97 ± 0.36 2
GUCY2C-0240 1.22E+5 ± 3.83E+3 5.15E-3 ± 1.35E-5 42.34 ± 1.44 2
GUCY2C-0247 1.50E+5 ± 1.67E+3 1.83E-3 ± 9.99E-6 12.22 ± 0.07 2
GUCY2C-1608 9.12E+4 ± 1.13E+3 1.57E-3 ± 3.04E-6 17.27 ± 0.25 2
表32J顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與鼠科GUCY2c之結合動力學。使用之捕獲方法為在37℃下之直接固定。 表32J
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0098 1.96E+5 ± 1.25E+4 2.01E-2 ± 1.48E-3 102.66 ± 0.97 2
GUCY2C-1608 1.29E+5 ± 7.10E+3 1.16E-2 ± 1.61E-4 90.17 ± 3.71 2
表33A至33F顯示在不同條件(包括檢定方向及溫度)下CD3-GUCY2c雙特異性抗體對人類及食蟹猴CD3之BIACORE™結合分析。
表33A顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與人類CD3蛋白之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之抗人類IgG捕獲。 表33A
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0074 4.71E+5 + 2.16E+5 8.61E-4 +1.56E-5 2.17 +0.99 4
GUCY2C-0098 2.97E+5 ± 1.28E+3 9.67E-4 ± 2.15E-5 3.26 ± 0.09 2
GUCY2C-0240 3.47E+5 +8.83E+3 1.29E-3 +4.5E-5 3.73 +0.19 4
GUCY2C-0247 2.95E+5 ± 2.17E+3 9.85E-4 ± 6.34E-6 3.34 ± 0.04 4
表33B顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與人類CD3之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之抗His。 表33B
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0098 1.10E+6 ± 2.14E+4 5.24E-3 ± 8.88E-5 4.75 ± 0.08 4
GUCY2C-1478 3.55E+5 ± 6.10E+3 9.56E-3 ± 1.37E-4 26.93 ± 0.76 3
GUCY2C-1608 4.18E+5 ± 2.78E+4 9.99E-3 ± 2.41E-4 23.97 ± 0.97 4
表33C顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與人類CD3之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之抗His。 表33C
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0098 2.51E+6 ± 6.34E+5 5.05E-2 ± 1.43E-2 19.93 ± 0.72 4
GUCY2C-1608 7.44E+5 ± 2.31E+5 9.00E-2 ± 2.18E-2 123.77 ± 10.95 4
表33D顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與食蟹猴CD3之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之抗His。 表33D
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0074 4.25E+5 +1.36E+4 1.12E-3 +8.98E-5 2.64 +0.28 4
GUCY2C-0098 2.84E+5 ± 9.80E+3 1.01E-3 ± 3.55E-5 3.56 ± 0.25 2
GUCY2C-0240 4.40E+5 +5.00E+2 2.07E-3  +8.00E-5 4.71 +0.19 2
GUCY2C-0247 2.80E+5 ± 1.48E+4 1.00E-3 ± 6.76E-5 3.61 ± 0.43 4
表33E顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與食蟹猴CD3之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之抗His。 表33E
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0098 9.69E+5 ± 1.85E+4 4.78E-3 ± 1.03E-4 4.94 ± 0.01 2
GUCY2C-1608 3.81E+5 ± 2.33E+4 9.16E-3 ± 2.31E-4 24.12 ± 0.87 2
表33F顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體與食蟹猴CD3之結合動力學。使用之捕獲方法為在25℃下之抗His。 表33F
純系 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)  N
GUCY2C-0098 2.28E+6 ± 3.59E+5 4.42E-2 ± 7.86E-3 19.34 ± 0.40 2
GUCY2C-1608 5.14E+5 ± 1.86E+4 6.65E-2 ± 1.46E-3 129.78 ± 7.53 2
實例 19 ： CD3-GUCY2c 雙特異性抗體之活體外細胞激素釋放量測將T84細胞用T細胞(5:1之E:T比率)及GUCY2C-1608在不同劑量下處理。在不同時間點(24小時、48小時、96小時)收集上清液及根據製造商之指導方針使用多重Lumninex檢定分析及在Luminex 200上利用xPONENT軟體讀取。量測之細胞激素為人類IFN-γ、IL10、IL2、IL4、IL6、TNF-α。圖5A至5F說明GUCY2C-1608之細胞激素釋放譜。在T細胞之存在下，用GUCY2C-1608處理T84細胞，上調此等細胞激素，支援表現GUCY2c之細胞中之T-細胞介導之CD3-GUCY2c雙特異性抗體活性之機理。
實例 20 ： CD3-GUCY2c 雙特異性抗體介導之活性之活體內評價將人類PBMC以約5百萬個細胞/ml解凍至培養基(X-VIVO 15 (Lonza) 5%人類血清白蛋白(Gemini#100-318)，1% Penn/Strep，0.01 mM 2-巰基乙醇)中。將細胞旋轉下來及以50百萬個細胞/ml之濃度再懸浮於Robosep緩衝液(Stem Cell Technologies)中。使用EasySep人類T細胞濃化套組(Stem Cell technologies)分離T細胞。使用人類T細胞活化/擴增套組(Miltenyi)將T細胞活化及擴增。在第2天，將T細胞轉移至G-Rex細胞培養裝置用於擴增，及將IL-2 (Stem Cell Technologies)添加至培養基中及於2天後補充。於活化/擴增1週後收獲T細胞。在收獲時，利用磁鐵移除珠，及將細胞以1 x 10 7個細胞/mL再懸浮於DPBS中用於活體內接種。
針對異種移植研究，將NSG小鼠用結腸直腸腫瘤細胞系(T84、H55、LS1034)或患者衍生之異種移植物(PDX-CRX-11201、PDX-CRX-12213、PDX-CRX-24225)片段皮下接種於側腹中。
使用數位Vernier測徑器收集腫瘤測量值，及藉由使用經修改之橢圓體公式½ ×長度×寬度 2計算體積。將小鼠隨機分組及以150至200 mm 3之腫瘤大小分段。在第0天對動物投與GUCY2c雙特異性體、陰性對照雙特異性體或媒劑之初始劑量，及次日接種2百萬個經培養之T-細胞。將小鼠以0.2 mL團式注射每週給藥至多5次，及所有化合物及T-細胞投與為經由各動物之側尾靜脈之靜脈內。每週兩次收集腫瘤測量值及連續監測移植物抗宿主反應之信號(圖6至15)。所有CD3-GUCY2c雙特異性抗體顯示細胞系異種移植物及患者衍生之異種移植物模型二者中之劑量依賴性T-細胞介導之抗腫瘤活性。
實例 21 ：表徵 GUCY2c-CD3 雙特異性對潛在 GUCY2c 路徑調節活性之環狀鳥苷單磷酸 (cGMP) 檢定為測試藉由T84細胞產生之環狀鳥苷單磷酸 (cGMP)對GUCY2c路徑刺激之反應，將2 x 10 6個T84細胞平板接種於24孔板中過夜。將細胞用含50 mM HEPES之DMEM洗滌及用含50 mM HEPES及1 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)之DMEM處理15分鐘。然後將細胞用GUCY2C-1608或陰性對照雙特異性體在0.1至99 µM範圍之濃度下處理。作為陽性對照，添加GUCY2c促效劑腸毒素STp (BACHEM) (0.02至51 µM)持續45分鐘。藉由離心移除微粒及將200 µl上清液用於cGMP產生之檢定，該檢定根據製造商之指導方針使用cGMP參數檢定套組(R&D Systems)。為評估GUCY2C-1608之潛在中和活性，將0.2µM STp添加至上述相同範圍之GUCY2C-1608或陰性對照雙特異性體中45分鐘，及類似地針對cGMP水平分析上清液。
於T84細胞中藉由量測cGMP產生來評估GUCY2c路徑活性。雖然GUCY2c路徑促效劑細菌腸毒素STp以劑量依賴性方式增加cGMP，cGMP產生不藉由添加增加濃度之GUCY2C-1608而增強。此外，GUCY2C-1608不影響由0.2µM STp誘導之cGMP產生(圖16)。此等發現指示GUCY2C-1608非GUCY2c路徑促效劑且在配位體之存在下不中和GUCY2c路徑功能。
實例 22 ： DNA 及胰島素多特異性 ELISA已提議抗體對除了其靶以外之分子之非特異性結合為活體內快速清除之機理(Hötzel等人，2010, MAbs 4(6):753-760)。此多反應性非靶結合之證據可通過量測結合至膜製劑(Xu等人，Protein Eng. Des. Select. 26(10):663-70, 2013)、桿狀病毒粒子(Hötzel等人，mAbs 4, 753-760, (2012)或帶負電受質，諸如DNA、胰島素及肝素(Tiller等人，J. Immunol. Methods 329(1-2):112-124, 2008)獲得。DNA及胰島素之ELISA使用最初開發用於檢測來自狼瘡患者之低親和力自身抗體之低嚴格方案(Tiller等人，J. Immunol. Methods 329, 112, 2008；美國專利案第7,314,622號)。
在4℃下，將384孔ELISA板(Nunc Maxisorp)用含DNA (10 µg/ml)及胰島素(5 µg/ml)之PBS pH 7.5塗覆過夜。在PerkinElmer Janus液體操作機器人上進行自述於Tiller等人，J. Immunol. Methods 329, 112, 2008；美國專利案第7,314,622號中之檢定改編之ELISA。將孔用水洗滌，在室溫下用50 µl多反應性ELISA緩衝液(PEB；含0.5% Tween-20、1 mM EDTA之PBS)阻斷1小時，及用水沖洗三次。將25 µl連續稀釋之mAb一式四份添加至孔中及在室溫下培育1小時。將板用水洗滌3次，及將結合至辣根過氧化物酶(Jackson ImmunoResearch)之25 µl 10 ng/ml山羊抗人類IgG (特異性Fcγ片段)添加至各孔。將板在室溫下培育1小時，用80 µl水洗滌3次及將25 µl TMB受質(Sigma Aldrich)添加至各孔。於6分50秒後藉由添加25 µl 0.18M正磷酸至各孔停止反應及在450 nm處讀取吸光度。以10 µg/ml之抗體之ELISA信號與含緩衝液之孔之信號之比率計算DNA-及胰島素-結合評分。表34顯示CD3-GUCY2c雙特異性抗體使用DNA及胰島素結合ELISA之多特異性分析。最佳化雙特異性抗體顯示非特異性結合之低潛能。 表34
純系 DNA多反應性評分 胰島素多反應性評分
GUCY2C-0405 3 1
GUCY2C-0486 2 1
GUCY2C-1186 13 7
GUCY2C-1467 6 7
GUCY2C-1476 7 7
GUCY2C-1478 5 7
GUCY2C-1481 4 5
GUCY2C-1518 6 3
GUCY2C-1526 6 4
GUCY2C-1538 13 7
GUCY2C-1554 3 2
GUCY2C-1555 4 2
GUCY2C-1556 3 1
GUCY2C-1557 5 3
GUCY2C-1590 2 1
GUCY2C-1591 3 2
GUCY2C-1592 4 2
GUCY2C-1606 2 1
GUCY2C-1608 3 2
實例 23 ：親和力捕獲自身相互作用奈米粒子光譜 (AC-SINS)抗體及類抗體蛋白質具有自身相互作用之潛能，特別是在增加之濃度下。此自身相互作用可導致在藥物開發期間與調配相關之黏度挑戰以及增加之清除風險(Avery等人，mAbs，2018，第0卷，第0期，1-12)。親和力捕獲自身相互作用奈米粒子光譜檢定量測自身相互作用且用於幫助預測高黏度及差藥物動力學性質之潛能。
在Perkin-Elmer Janus液體操作機器人上將AC-SINS檢定以384孔形式標準化。將20 nm金奈米粒子(Ted Pella, Inc., #15705)塗覆80%山羊抗人類Fc (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.  # 109-005-098)及20%非特異性山羊多株抗體(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc. # 005-000-003)之混合物，該混合物經緩衝液交換至20 mM乙酸鈉pH 4.3中及稀釋至0.4 mg/ml。於室溫下培育1小時後，將金奈米粒子上之未佔用位點用硫代聚乙二醇(2 kD)阻斷。然後使用注射器式過濾器將經塗覆奈米粒子濃縮10倍及將10 µl添加至100 µl以0.05 mg/ml於PBS pH 7.2中之mAb中。將經塗覆奈米粒子於96孔聚丙烯板中用所關注抗體培育2小時及然後轉移至384孔聚苯乙烯板及在Tecan M1000分光光度計上讀取。以2 nm增量自450至650讀取吸光度，及使用Microsoft Excel macro識別最大吸光度，使數據平滑，及使用二階多項式擬合數據。自抗體樣品之平滑最大吸光度減去平均空白(單獨PBS緩衝液)之平滑最大吸光度以測定抗體AC-SINS評分。表35顯示，最佳化CD3-GUCY2c雙特異性抗體之AC-SINS非特異性檢定顯示自身相互作用及非特異性之低潛能。 表35
純系 AC-SINS
GUCY2C-0405 4
GUCY2C-0486 7
GUCY2C-1186 2
GUCY2C-1467 2
GUCY2C-1476 2
GUCY2C-1478 2
GUCY2C-1481 2
GUCY2C-1518 1
GUCY2C-1526 2
GUCY2C-1538 2
GUCY2C-1554 1
GUCY2C-1555 1
GUCY2C-1556 0
GUCY2C-1557 1
GUCY2C-1590 0
GUCY2C-1591 1
GUCY2C-1592 1
GUCY2C-1608 1
實例 24 ： GUCY2c-1608 雙特異性抗體之穩定細胞系產生、表現及純化將編碼GUCY2C-1608雙特異性抗體之兩條鏈選殖至含有雙啟動子及用於單位點整合(SSI) (Zhang, L.等人，Biotechnology Progress., 31: 1645-1656, 2015)至CHO細胞基因組中之重組位點之哺乳動物表現載體pRY19-GA-Q中。SSI依賴於在高穩定基因表現已知之已知染色體位置處使用基於重組酶之盒交換插入所關注基因。將GUCY2C-1608-穴及GUCY2C-1608-隆突構築體各自以盒1及2選殖至吾人的表現載體中。將所得GUCY2C-1608質粒經由電穿孔用含所關注基因之pRY19載體轉染至CHO-K1 SV 10E9細胞中，接著使用潮黴素(hygromycin)-B及更昔洛韋(ganciclovir)之正及負選擇壓力。此等CHO池經歷3週恢復期。當觀察到之生存力超過90%時，產生細胞庫用於將來工作。然後使建立之CHO-池於CD-CHO培養基(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)中經歷12天分批餽入平臺表現過程。在12天過程結束時，將細胞在3000 x g下離心10分鐘，接著使用0.2 um PES瓶蓋過濾器(Corning, Oneonta, NY)無菌過濾條件培養基。此外，將穩定CHO池擴大規模用於10 L可控搖動生物反應器(Finesse, Santa Clara, CA)。CHO池以12-天分批餽入生長於Pfizer專有培養基中，該分批餽入包含化學限定進料以維持培養物生存力。當完成時，將培養物使用由20” 5 μm Pall Profile II接著10” 0.2 μm Pall Supor 組成之過濾器系列 (Pall Corporation, Port Washington, NY)深度過濾。使用蛋白-A親和力層析法評價效價。然後利用此項技術中已知之技術(包括蛋白A層析法、疏水性相互作用層析法及離子交換層析法)進行蛋白質純化。來自經穩定轉染之CHO細胞池之GUCY2C-1608之蛋白質表現效價示於表36中。GUCY2C-1608純系池之表現效價展示0.48與0.84克/公升之間之表現水平。
表36
純系池 表現g/L
池A 0.842
池B 0.710
池C 0.480
實例 25 ： GUCY2C-1608 雙特異性抗體之質譜分析進行LC/MS分析以證實正確配對之GUCY2C-1608經純化雙特異性抗體之產生。雙特異性分子之分子量藉由其獨特胺基酸序列限定，及精確分子量測定提供正確配對之GUCY2c雙特異性分子之存在之證據。簡言之，在與Bruker maXis II Q-ToF質譜儀耦接之Waters Acquity H-Class HPLC上藉由LC/MS分析來分析CD3-GUCY2c雙特異性樣品。將分析物裝載於SMT SAM C2管柱(2.1 mm X 100 mm，維持在80℃下)上及使用緩衝液B (80% 1-丙醇、20%乙腈，與0.05%三氟乙酸)及緩衝液C (100%乙腈與0.05%三氟乙酸)之三級梯度以300 µl/min之流率(5分鐘斜升至19% B及4% C，20分鐘斜升至22% B及16% C，10分鐘斜升至0% B及98% C)溶離。利用設置在3.5 kV之毛細管電壓以正模式進行質譜檢測。於Compass DataAnalysis v4.2中利用MaxEnt 1解迴旋進行數據分析。圖17顯示在最終經純化GUCY2C-1608雙特異性抗體之預測分子量下之高純度。
實例 26 ：序列表37A及37B提供如本文中所討論之抗體或抗體片段SEQ ID NO之概述。表37A使用針對VH CDR1序列之ABM編號系統。表37A使用針對所有其他序列(包括VH CDR2)之Kabat編號系統。 表37A 表37B
表38提供本文中所提及之序列。 表38
SEQ ID NO: 描述 序列
1 CD3-0001_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSS
2 CD3-0001_VH、 2B5-1038 VH、 2B5-1039 VH、 2B5-1040 VH、 CDR1 (擴展/ABM) GFTFSDYYMT
3 CD3-0001_VH CDR2 FIRNRARGYTSDHNPSVKG
4 CD3-0001_VH、 2B5-1038 VH、 2B5-1039 VH、 2B5-1040 VH、 CDR3 DRPSYYVLDY
5 CD3-0001_VH FW_H1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
6 CD3-0001_VH FW_H2 WVRQAPGKGLEWVA
7 CD3-0001_VH FW_H3 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
8 CD3-0001_VH FW_H4 WGQGTTVTVSS
9 CD3-0006_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNQARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSS
10 CD3-0006_VH、 2B5-1038 VH、 2B5-1039 VH、 2B5-1040 VH、 CDR2 (Kabat) FIRNQARGYTSDHNPSVKG
11 GUCY2C-0074_VH EVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTTYWMQWVKQRPGQGLEWIGAIYPGDGMTTYTQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCVRKGMDYWGQGTSVTVSS
12 GUCY2C-0074_VH CDR1 GYTFTTYWMQ
13 GUCY2C-0074_VH CDR2 AIYPGDGMTTYTQKFKD
14 GUCY2C-0074_VH CDR3 KGMDY
15 GUCY2C-0074_VH FW_H1 EVQLQQSGAELARPGASVNLSCKAS
16 GUCY2C-0074_VH FW_H2 WVKQRPGQGLEWIG
17 GUCY2C-0074_VH FW_H3 KATLTADKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCVR
18 GUCY2C-0074_VH FW_H4 WGQGTSVTVSS
19 GUCY2C-0077_VH EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGYTFTKYWMQWIKQRPGQGLEWIGAIYPGDGFTTYTQKFKGKATLTADKSSNTAYMQLSSLASEDSAVYYCARRNYGRTYGGDYWGQGTSVTVSS
20 GUCY2C-0077_VH CDR1 GYTFTKYWMQ
21 GUCY2C-0077_VH CDR2 AIYPGDGFTTYTQKFKG
22 GUCY2C-0077_VH CDR3 RNYGRTYGGDY
23 GUCY2C-0077_VH FW_H1 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKAS
24 GUCY2C-0077_VH FW_H2 WIKQRPGQGLEWIG
25 GUCY2C-0077_VH FW_H3 KATLTADKSSNTAYMQLSSLASEDSAVYYCAR
26 GUCY2C-0098_VH QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNKATLTVDKSATTAYMQLSSLTAEDSAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGAGTTVTVSS
27 GUCY2C-0098_VH CDR1 GYTFTSYWMH
28 GUCY2C-0098_VH CDR2 EIKPSNGLTNYIEKFKN
29 GUCY2C-0098_VH CDR3 TITTTEGYWFFDV
30 GUCY2C-0098_VH FW_H1 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKAS
31 GUCY2C-0098_VH FW_H3 KATLTVDKSATTAYMQLSSLTAEDSAVYYCTR
32 GUCY2C-0098_VH FW_H4 WGAGTTVTVSS
33 GUCY2C-0104_VH EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDTYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPANGNANYDPKFQGKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVFYCSSLGTGTYWGQGTTLTVSS
34 GUCY2C-0104_VH CDR1 GFNIKDTYIH
35 GUCY2C-0104_VH CDR2 RIDPANGNANYDPKFQG
36 GUCY2C-0104_VH CDR3 LGTGTY
37 GUCY2C-0104_VH FW_H1 EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTAS
38 GUCY2C-0104_VH FW_H2 WVKQRPEQGLEWIG
39 GUCY2C-0104_VH FW_H3 KATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVFYCSS
40 GUCY2C-0104_VH FW_H4 WGQGTTLTVSS
41 GUCY2C-0105_VH EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTDYIMLWVKQSHGKSLEWIGNSNPYYGSTSYNLKFKGKATLTVDKSSSTAYMHLNSLTSEDSAVYYCARSGYYGSSPYWYFDVWGAGTTVTVSS
42 GUCY2C-0105_VH CDR1 GYSFTDYIML
43 GUCY2C-0105_VH CDR2 NSNPYYGSTSYNLKFKG
44 GUCY2C-0105_VH CDR3 SGYYGSSPYWYFDV
45 GUCY2C-0105_VH FW_H1 EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKAS
46 GUCY2C-0105_VH FW_H2 WVKQSHGKSLEWIG
47 GUCY2C-0105_VH FW_H3 KATLTVDKSSSTAYMHLNSLTSEDSAVYYCAR
48 GUCY2C-0240_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWMQWVRQAPGKGLEWIGAIYPGDGMTTYTQKFKDRFTISADKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCVRKGMDYWGQGTLVTVSS
49 GUCY2C-0240_VH FW_H2 WVRQAPGKGLEWIG
50 GUCY2C-0240_VH FW_H3 RFTISADKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCVR
51 GUCY2C-0240_VH FW_H4 WGQGTLVTVSS
52 GUCY2C-0315_VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMQWVRQAPGQGLEWIGAIYPGDGMTTYTQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCVRKGMDYWGQGTLVTVSS
53 GUCY2C-0315_VH CDR2 AIYPGDGMTTYTQKFQG
54 GUCY2C-0315_VH FW_H1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS
55 GUCY2C-0315_VH FW_H2 WVRQAPGQGLEWIG
56 GUCY2C-0315_VH FW_H3 RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCVR
57 GUCY2C-0179_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTDYIMLWVRQAPGKGLEWIGNSNPYYGSTSYNLKFKGRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGSSPYWYFDVWGQGTMVTVSS
58 GUCY2C-0179_VH FW_H3 RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
59 GUCY2C-0179_VH FW_H4 WGQGTMVTVSS
60 GUCY2C-0193_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
61 GUCY2C-0193_VH FW_H3 RFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTR
62 GUCY2C-0210_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIAEIKPSNGLTNYIEKFKNRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
63 GUCY2C-0210_VH FW_H2 WVRQAPGKGLEWIA
64 GUCY2C-0212_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
65 GUCY2C-1186_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNIHPKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
66 GUCY2C-1186_VH CDR2 EIKPSNGLTNIHPKFKN
67 GUCY2C-1476_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNYNEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
68 GUCY2C-1476_VH CDR2 EIKPSNGLTNYNEKFKN
69 GUCY2C-1478_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNVHEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
70 GUCY2C-1478_VH CDR2 EIKPSNGLTNVHEKFKN
71 GUCY2C-1512_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNYAEQFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
72 GUCY2C-1512_VH CDR2 EIKPSNGLTNYAEQFKN
73 GUCY2C-1554_VH; GUCY2C-1608_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
74 GUCY2C-1554_VH CDR1 GFTFSSYWMH
75 GUCY2C-1554_VH CDR2 EIKPSNELTNVHEKFKD
76 CD3-0001_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIK
77 CD3-0001_VL CDR1 TSSQSLFNVRSRKNYLA
78 CD3-0001_VL CDR2 WASTRES
79 CD3-0001_VL CDR3 KQSYDLFT
80 CD3-0001_VL FW_L1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
81 CD3-0001_VL FW_L2 WYQQKPGKAPKLLIY
82 CD3-0001_VL FW_L3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
83 CD3-0001_VL FW_L4 FGGGTKVEIK
84 CD3-0004_VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIK
85 CD3-0004_VL CDR1 KSSQSLFNVRSRKNYLA
86 CD3-0004_VL FW_L1 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC
87 CD3-0004_VL FW_L2 WYQQKPGQPPKLLIS
88 CD3-0004_VL FW_L3 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC
89 CD3-0004_VL FW_L4 FGSGTKLEIK
90 CD3-0006_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSQSLFNVRSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIK
91 CD3-0006_VL CDR1 TSSQSLFNVRSQKNYLA
92 GUCY2C-0074_VL DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNPGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPLEEDDTAMFFCQQSKEVPYTFGGGTKLEIK
93 GUCY2C-0074_VL CDR1 RASESVDNYGISFMN
94 GUCY2C-0074_VL CDR2 AASNPGS
95 GUCY2C-0074_VL CDR3 QQSKEVPYT
96 GUCY2C-0074_VL FW_L1 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC
97 GUCY2C-0074_VL FW_L2 WFQQKPGQPPKLLIY
98 GUCY2C-0074_VL FW_L3 GVPARFSGSGSGTDFSLNIHPLEEDDTAMFFC
99 GUCY2C-0074_VL FW_L4 FGGGTKLEIK
100 GUCY2C-0077_VL DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNFDISFMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSKEVPYTFGGGTKLEIK
101 GUCY2C-0077_VL CDR1 RASESVDNFDISFMN
102 GUCY2C-0077_VL CDR2 AASNQGS
103 GUCY2C-0077_VL FW_L3 GVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFC
104 GUCY2C-0078_VL DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRAGESVDNFDISFMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSKEVPYTFGGGTKLEIK
105 GUCY2C-0078_VL CDR1 RAGESVDNFDISFMN
106 GUCY2C-0098_VL DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFCQQTRKVYTFGGGTKLEIK
107 GUCY2C-0098_VL CDR1 RASESVDYYGTSLMQ
108 GUCY2C-0098_VL CDR2 AASNVES
109 GUCY2C-0098_VL CDR3 QQTRKVYT
110 GUCY2C-0098_VL FW_L2 WYQQKPGQPPKLLIY
111 GUCY2C-0098_VL FW_L3 GVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFC
112 GUCY2C-0104_VL DIVMTQSPASLAVSLGQRATISCRASKGVTTSGYSYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSREFPLTFGAGTKLELK
113 GUCY2C-0104_VL CDR1 RASKGVTTSGYSYMH
114 GUCY2C-0104_VL CDR2 LASNLES
115 GUCY2C-0104_VL CDR3 QHSREFPLT
116 GUCY2C-0104_VL FW_L1 DIVMTQSPASLAVSLGQRATISC
117 GUCY2C-0104_VL FW_L3 GVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC
118 GUCY2C-0104_VL FW_L4 FGAGTKLELK
119 GUCY2C-0105_VL DIVMTQSPSSLAVSVGEKVTVSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQRPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLSISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPTFGGGTKLEIK
120 GUCY2C-0105_VL CDR1 KSSQSLLYSSNQKNYLA
121 GUCY2C-0105_VL CDR3 QQYYSYPT
122 GUCY2C-0105_VL FW_L1 DIVMTQSPSSLAVSVGEKVTVSC
123 GUCY2C-0105_VL FW_L2 WYQQRPGQSPKLLIY
124 GUCY2C-0105_VL FW_L3 GVPDRFTGSGSGTDFTLSISSVKAEDLAVYYC
125 GUCY2C-0240_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNPGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSKEVPYTFGQGTKLEIK
126 GUCY2C-0240_VL FW_L1 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC
127 GUCY2C-0240_VL FW_L2 WFQQKPGKAPKLLIY
128 GUCY2C-0240_VL FW_L4 FGQGTKLEIK
129 GUCY2C-0315_VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVDNYGISFMNWYQQKPGQAPRLLIYAASNPGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSKEVPYTFGQGTKVEIK
130 GUCY2C-0315_VL FW_L1 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC
131 GUCY2C-0315_VL FW_L2 WYQQKPGQAPRLLIY
132 GUCY2C-0315_VL FW_L3 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC
133 GUCY2C-0315_VL FW_L4 FGQGTKVEIK
134 GUCY2C-0179_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGKSPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPTFGGGTKVEIK
135 GUCY2C-0179_VL FW_L2 WYQQKPGKSPKLLIY
136 GUCY2C-0193_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKVYTFGQGTKLEIK
137 GUCY2C-0210_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKVYTFGQGTKLEIK
138 GUCY2C-0247_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKPPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKVYTFGQGTKLEIK
139 GUCY2C-0247_VL FW_L2 WYQQKPGKPPKLLIY
140 GUCY2C-1186_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
141 GUCY2C-1186_VL CDR2 AASKRYS
142 GUCY2C-1186_VL CDR3 QQTRKAYT
143 GUCY2C-1467_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLWSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKVYTFGQGTKLEIK
144 GUCY2C-1467_VL CDR2 AASKLWS
145 GUCY2C-1476_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKVAPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
146 GUCY2C-1476_VL CDR2 AASKVAP
147 GUCY2C-1478_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
148 GUCY2C-1478_VL CDR1 RASESVDYYGSSLLQ
149 GUCY2C-1478_VL CDR2 AASKLAS
150 GUCY2C-1481_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNIAPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
151 GUCY2C-1481_VL CDR2 AASNIAP
152 GUCY2C-1512_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKEYTFGQGTKLKIK
153 GUCY2C-1512_VL CDR1 RASESVDYYGSSLMQ
154 GUCY2C-1512_VL CDR3 QQTRKEYT
155 GUCY2C-1512_VL FW_L4 FGQGTKLKIK
156 GUCY2C-1518_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVAPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
157 GUCY2C-1518_VL CDR2 AASNVAP
158 GUCY2C-1526_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASHRASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
159 GUCY2C-1526_VL CDR2 AASHRAS
160 GUCY2C-1527_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKEYTFGQGTKLEIK
161 GUCY2C-1527_VL CDR2 AASNVAS
162 GUCY2C-1538_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGHSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYSFGQGTKLEIK
163 GUCY2C-1538_VL CDR1 RASESVDYYGHSLMQ
164 GUCY2C-1538_VL CDR2 AASNRYS
165 GUCY2C-1538_VL CDR3 QQTRKAYS
166 GUCY2C-1554_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYDASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQERKAYTFGQGTKLEIK
167 GUCY2C-1554_VL CDR1 RASQSVDYYGSSLLQ
168 GUCY2C-1554_VL CDR2 DASKLAS
169 GUCY2C-1554_VL CDR3 QQERKAYT
170 GUCY2C-1555_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQERKAYTFGQGTKLEIK
171 GUCY2C-1556_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYDASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
172 GUCY2C-1557_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
173 GUCY2C-1590_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYDASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQERKAYTFGQGTKLEIK
174 GUCY2C-1591_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQERKAYTFGQGTKLEIK
175 GUCY2C-1592_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYDASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
176 huIGHV3-7_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYYYYGMDV
177 huIGHV3-7_VH CDR1 GFTFSSYWMS
178 huIGHV3-7_VH CDR2 NIKQDGSEKYYVDSVKG
179 huIGHV3-7_VH CDR3 YYYYYGMDV
180 huIGKV1-39_VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK
181 huIGKV1-39_VL CDR1 RASQSISSYLN
182 huIGKV1-39_VL CDR2 AASSLQS
183 huIGKV1-39_VL CDR3 QQSYSTPYT
184 人類IgG1 CL RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
185 人類IgG1 CH1 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
186 人類IgG1鉸鏈 EPKSCDKTHTCPPCP
187 人類IgG1-3m Fc (CH2-CH3) APEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
188 隆突Fc鏈    APEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
189 穴Fc鏈    APEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
190 連接子1 GGGSGGGG
191 連接子2 GGGGSGGGG
192 連接子3 GCPPCP
193 連接子4 GGGGSGGGGSGGGGSG
194 連接子5 RTSDQ
195 連接子6 EPKSSDKTHTCPPCP
196 GUCY2C-0074_隆突 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNPGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPLEEDDTAMFFCQQSKEVPYTFGGGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
197 GUCY2C-0074_穴 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGEVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTTYWMQWVKQRPGQGLEWIGAIYPGDGMTTYTQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCVRKGMDYWGQGTSVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
198 GUCY2C-0074_單體 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNPGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPLEEDDTAMFFCQQSKEVPYTFGGGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGEVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTTYWMQWVKQRPGQGLEWIGAIYPGDGMTTYTQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCVRKGMDYWGQGTSVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
199 GUCY2C-0098_隆突 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFCQQTRKVYTFGGGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
200 GUCY2C-0098_穴 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGQVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNKATLTVDKSATTAYMQLSSLTAEDSAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGAGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
201 GUCY2C-0098_單體 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFCQQTRKVYTFGGGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGQVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNKATLTVDKSATTAYMQLSSLTAEDSAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGAGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
202 GUCY2C-0105_隆突 DIVMTQSPSSLAVSVGEKVTVSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQRPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLSISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPTFGGGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
203 GUCY2C-0105_穴 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGEVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTDYIMLWVKQSHGKSLEWIGNSNPYYGSTSYNLKFKGKATLTVDKSSSTAYMHLNSLTSEDSAVYYCARSGYYGSSPYWYFDVWGAGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
204 GUCY2C-0105_單體 DIVMTQSPSSLAVSVGEKVTVSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQRPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLSISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPTFGGGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGEVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTDYIMLWVKQSHGKSLEWIGNSNPYYGSTSYNLKFKGKATLTVDKSSSTAYMHLNSLTSEDSAVYYCARSGYYGSSPYWYFDVWGAGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
205 GUCY2C-0240_隆突 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNPGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSKEVPYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
206 GUCY2C-0240_穴 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWMQWVRQAPGKGLEWIGAIYPGDGMTTYTQKFKDRFTISADKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCVRKGMDYWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
207 GUCY2C-0240_單體 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNPGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSKEVPYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWMQWVRQAPGKGLEWIGAIYPGDGMTTYTQKFKDRFTISADKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCVRKGMDYWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
208 GUCY2C-0241_輕鏈 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKVYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
209 GUCY2C-0241_重鏈 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
210 GUCY2C-0247_隆突 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKPPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKVYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
211 GUCY2C-0247_穴 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
212 GUCY2C-0247_單體 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKPPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKVYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYDLFTFGSGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
213 GUCY2C-0405_scFv-Fc EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNVHEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIKRTSDQEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
214 GUCY2C-0486_輕鏈；GUCY2C-1640_輕鏈 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
215 GUCY2C-0486_重鏈 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNVHEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
216 GUCY2C-1478_隆突； GUCY2C-1608_隆突 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNQARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
217 GUCY2C-1478_穴 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSQSLFNVRSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNVHEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
218 GUCY2C-1478_單體 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNQARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSQSLFNVRSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNVHEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
219 人類IgG1上鉸鏈 EPKSCDKTHT
220 GUCY2C-1608_穴 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSQSLFNVRSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
221 GUCY2C-1608_單體 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNQARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSQSLFNVRSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
222 人類IgG1下鉸鏈 CPPCP
223 GUCY2C-1640_重鏈 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
224 人類GUCY2C全長 SQVSQNCHNGSYEISVLMMGNSAFAEPLKNLEDAVNEGLEIVRGRLQNAGLNVTVNATFMYSDGLIHNSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAQRMGCVLIGPSCTYSTFQMYLDTELSYPMISAGSFGLSCDYKETLTRLMSPARKLMYFLVNFWKTNDLPFKTYSWSTSYVYKNGTETEDCFWYLNALEASVSYFSHELGFKVVLRQDKEFQDILMDHNRKSNVIIMCGGPEFLYKLKGDRAVAEDIVIILVDLFNDQYLEDNVTAPDYMKNVLVLTLSPGNSLLNSSFSRNLSPTKRDFALAYLNGILLFGHMLKIFLENGENITTPKFAHAFRNLTFEGYDGPVTLDDWGDVDSTMVLLYTSVDTKKYKVLLTYDTHVNKTYPVDMSPTFTWKNSKLPNDITGRGPQILMIAVFTLTGAVVLLLLVALLMLRKYRKDYELRQKKWSHIPPENIFPLETNETNHVSLKIDDDKRRDTIQRLRQCKYDKKRVILKDLKHNDGNFTEKQKIELNKLLQIDYYNLTKFYGTVKLDTMIFGVIEYCERGSLREVLNDTISYPDGTFMDWEFKISVLYDIAKGMSYLHSSKTEVHGRLKSTNCVVDSRMVVKITDFGCNSILPPKKDLWTAPEHLRQANISQKGDVYSYGIIAQEIILRKETFYTLSCRDRNEKIFRVENSNGMKPFRPDLFLETAEEKELEVYLLVKNCWEEDPEKRPDFKKIETTLAKIFGLFHDQKNESYMDTLIRRLQLYSRNLEHLVEERTQLYKAERDRADRLNFMLLPRLVVKSLKEKGFVEPELYEEVTIYFSDIVGFTTICKYSTPMEVVDMLNDIYKSFDHIVDHHDVYKVETIGDAYMVASGLPKRNGNRHAIDIAKMALEILSFMGTFELEHLPGLPIWIRIGVHSGPCAAGVVGIKMPRYCLFGDTVNTASRMESTGLPLRIHVSGSTIAILKRTECQFLYEVRGETYLKGRGNETTYWLTGMKDQKFNLPTPPTVENQQRLQAEFSDMIANSLQKRQAAGIRSQKPRRVASYKKGTLEYLQLNTTDKESTYFTRTRPLEQKLISEEDLAANDILDYKDDDDK
225 人類GUCY2C全長    TCCCAGGTGAGTCAGAACTGCCACAATGGCAGCTATGAAATCAGCGTCCTGATGATGGGCAACTCAGCCTTTGCAGAGCCCCTGAAAAACTTGGAAGATGCGGTGAATGAGGGGCTGGAAATAGTGAGAGGACGTCTGCAAAATGCTGGCCTAAATGTGACTGTGAACGCTACTTTCATGTATTCGGATGGTCTGATTCATAACTCAGGCGACTGCCGGAGTAGCACCTGTGAAGGCCTCGACCTACTCAGGAAAATTTCAAATGCACAACGGATGGGCTGTGTCCTCATAGGGCCCTCATGTACATACTCCACCTTCCAGATGTACCTTGACACAGAATTGAGCTACCCCATGATCTCAGCTGGAAGTTTTGGATTGTCATGTGACTATAAAGAAACCTTAACCAGGCTGATGTCTCCAGCTAGAAAGTTGATGTACTTCTTGGTTAACTTTTGGAAAACCAACGATCTGCCCTTCAAAACTTATTCCTGGAGCACTTCGTATGTTTACAAGAATGGTACAGAAACTGAGGACTGTTTCTGGTACCTTAATGCTCTGGAGGCTAGCGTTTCCTATTTCTCCCACGAACTCGGCTTTAAGGTGGTGTTAAGACAAGATAAGGAGTTTCAGGATATCTTAATGGACCACAACAGGAAAAGCAATGTGATTATTATGTGTGGTGGTCCAGAGTTCCTCTACAAGCTGAAGGGTGACCGAGCAGTGGCTGAAGACATTGTCATTATTCTAGTGGATCTTTTCAATGACCAGTACTTGGAGGACAATGTCACAGCCCCTGACTATATGAAAAATGTCCTTGTTCTGACGCTGTCTCCTGGGAATTCCCTTCTAAATAGCTCTTTCTCCAGGAATCTATCACCAACAAAACGAGACTTTGCTCTTGCCTATTTGAATGGAATCCTGCTCTTTGGACATATGCTGAAGATATTTCTTGAAAATGGAGAAAATATTACCACCCCCAAATTTGCTCATGCTTTCAGGAATCTCACTTTTGAAGGGTATGACGGTCCAGTGACCTTGGATGACTGGGGGGATGTTGACAGTACCATGGTGCTTCTGTATACCTCTGTGGACACCAAGAAATACAAGGTTCTTTTGACCTATGATACCCACGTAAATAAGACCTATCCTGTGGATATGAGCCCCACATTCACTTGGAAGAACTCTAAACTTCCTAATGATATTACAGGCCGGGGCCCTCAGATCCTGATGATTGCAGTCTTCACCCTCACTGGAGCTGTGGTGCTGCTCCTGCTCGTCGCTCTCCTGATGCTCAGAAAATATAGAAAAGATTATGAACTTCGTCAGAAAAAATGGTCCCACATTCCTCCTGAAAATATCTTTCCTCTGGAGACCAATGAGACCAATCATGTTAGCCTCAAGATCGATGATGACAAAAGACGAGATACAATCCAGAGACTACGACAGTGCAAATACGACAAAAAGCGAGTGATTCTCAAAGATCTCAAGCACAATGATGGTAATTTCACTGAAAAACAGAAGATAGAATTGAACAAGTTGCTTCAGATTGACTATTACAACCTGACCAAGTTCTACGGCACAGTGAAACTTGATACCATGATCTTCGGGGTGATAGAATACTGTGAGAGAGGATCCCTCCGGGAAGTTTTAAATGACACAATTTCCTACCCTGATGGCACATTCATGGATTGGGAGTTTAAGATCTCTGTCTTGTATGACATTGCTAAGGGAATGTCATATCTGCACTCCAGTAAGACAGAAGTCCATGGTCGTCTGAAATCTACCAACTGCGTAGTGGACAGTAGAATGGTGGTGAAGATCACTGATTTTGGCTGCAATTCCATTTTACCTCCAAAAAAGGACCTGTGGACAGCTCCAGAGCACCTCCGCCAAGCCAACATCTCTCAGAAAGGAGATGTGTACAGCTATGGGATCATCGCACAGGAGATCATTCTGCGGAAAGAAACCTTCTACACTTTGAGCTGTCGGGACCGGAATGAGAAGATTTTCAGAGTGGAAAATTCCAATGGAATGAAACCCTTCCGCCCAGATTTATTCTTGGAAACAGCAGAGGAAAAAGAGCTAGAAGTGTACCTACTTGTAAAAAACTGTTGGGAGGAAGATCCAGAAAAGAGACCAGATTTCAAAAAAATTGAGACTACACTTGCCAAGATATTTGGACTTTTTCATGACCAAAAAAATGAAAGCTATATGGATACCTTGATCCGACGTCTACAGCTATATTCTCGAAACCTGGAACATCTGGTAGAGGAAAGGACACAGCTGTACAAGGCAGAGAGGGACAGGGCTGACAGACTTAACTTTATGTTGCTTCCAAGGCTAGTGGTAAAGTCTCTGAAGGAGAAAGGCTTTGTGGAGCCGGAACTATATGAGGAAGTTACAATCTACTTCAGTGACATTGTAGGTTTCACTACTATCTGCAAATACAGCACCCCCATGGAAGTGGTGGACATGCTTAATGACATCTATAAGAGTTTTGACCACATTGTTGATCATCATGATGTCTACAAGGTGGAAACCATCGGTGATGCGTACATGGTGGCTAGTGGTTTGCCTAAGAGAAATGGCAATCGGCATGCAATAGACATTGCCAAGATGGCCTTGGAAATCCTCAGCTTCATGGGGACCTTTGAGCTGGAGCATCTTCCTGGCCTCCCAATATGGATTCGCATTGGAGTTCACTCTGGTCCCTGTGCTGCTGGAGTTGTGGGAATCAAGATGCCTCGTTATTGTCTATTTGGAGATACGGTCAACACAGCCTCTAGGATGGAATCCACTGGCCTCCCTTTGAGAATTCACGTGAGTGGCTCCACCATAGCCATCCTGAAGAGAACTGAGTGCCAGTTCCTTTATGAAGTGAGAGGAGAAACATACTTAAAGGGAAGAGGAAATGAGACTACCTACTGGCTGACTGGGATGAAGGACCAGAAATTCAACCTGCCAACCCCTCCTACTGTGGAGAATCAACAGCGTTTGCAAGCAGAATTTTCAGACATGATTGCCAACTCTTTACAGAAAAGACAGGCAGCAGGGATAAGAAGCCAAAAACCCAGACGGGTAGCCAGCTATAAAAAAGGCACTCTGGAATACTTGCAGCTGAATACCACAGACAAGGAGAGCACCTATTTTACGCGTACGCGGCCGCTCGAGCAGAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGGCAGCAAATGATATCCTGGATTACAAGGATGACGACGATAAG
226 食蟹猴GUCY2C全長 SQVSQNCHNGSYEISVLMMDNSAFAEPLENVEDAVNEGLEIVRGRLQNAGLNVTVNASFMYSDGLIHNSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAKRMGCVLMGPSCTYSTFQMYLDTELSYPMISAGSFGLSCDYKETLTRLMSPARKLTYFLVNFWKTNDLPFKTYSWSTSYVYKNGTESEDCFWYLNALEASVSYFSHELSFKLVLRQDKEFQDILMDHNRKSNVIVMCGDPEFLYKLKGDRAVAEDIVIILVDLFNDQYFEDNVTAPDYMKNVLVLTQSPGNSLLNSSFSRNLSPTKRDFALAYLNGILLFGHMLKTFLENGENITTPKFAHAFRNLTFEGYDGPVTLDDWGDVDSTMVLLYTSVDTKKYKVLLTYDTHVNQTNPVDMSPTFTWKNSKLPNDITDRGPQILMIAVFTLTGAVVLLLLVALLMLRKYKKDYELRQKKWSHIPPENIFPLETNETNHVSLKIDDDKRRDTIQRLRQCKYDKKRVILKDLKHNDGNFTEKQKIELNKLLQIDYYNLTKFYGTVKLDTMIFGVIEYCERGSLREVLNDTISYPDGTFMDWEFKISVLYDIAKGMSYLHSSKTEVHGRLKSTNCVVDSRMVVKITDFGCNSILPPKKDLWTAPEHLRQANVSQKGDVYSYGIIAQEIILRKETFYTSSCRDRNEKIFRVENSNGMKPFRPDLFLETAEEKELEVYLLVKSCWEEDPEKRPDFKKIETTLAKIFGLFHDQKNESYMDTLIRRLQLYSRNLEHLVEERTQLYKAERDRADRLNFMLLPRLVVKSLKEKGFVEPELYEEVTIYFSDIVGFTTICKYSTPMEVVDMLNDIYKSFDHIVDHHDVYKVETIGDAYMVASGLPKRNGNRHAIDIAKMALEILSFMGTFELEHLPGLPIWIRIGVHSGPCAAGVVGIKMPRYCLFGDTVNTASRMESTGLPLRIHVSGSTIAILKRTECQFLYEVRGETYLKGRGNETTYWLTGMKDQKFNLPTPPTVENQQRLQAEFSDMIANSLQKRQAAGIRSQKPRRVASYKKGTLEYLQLNTTDKESTYFTRTRPLEQKLISEEDLAANDILDYKDDDDK
227 食蟹猴GUCY2C全長 tcacaggtgagtcagaactgccacaatggcagctatgaaatcagcgtcctgatgatggacaactcagcctttgcagagcccctggaaaacgtggaagatgcggtgaatgaggggctggaaatagtgagaggacgtctgcaaaacgctggcctaaatgtgactgtgaatgcttctttcatgtattcggatggtctgattcataactccggcgactgccggagcagcacctgtgaaggccttgacctactcaggaaaatttcaaatgcaaaacggatgggctgtgtcctcatggggccctcatgtacatactccaccttccagatgtaccttgacacagaattgagctaccccatgatctcagctggaagttttggattgtcatgtgactataaagaaaccttaaccaggctgatgtctccagctagaaagttgacatacttcttggttaacttttggaaaaccaatgatctacccttcaaaacttattcctggagcacttcgtatgtttacaagaatggtacggagtccgaggactgtttctggtaccttaacgctctggaggccagtgtttcctatttctcccacgaactcagttttaagttggtgttaagacaagataaggagtttcaggatatcttaatggaccacaacaggaaaagcaatgtgattgttatgtgtggtgatccaGagttcctctacaagttgaagggtgaccgagcagtggctgaagacattgtcattattctagtggatcttttcaatgaccagtactttgaggacaatgtcacagcccctgactatatgaaaaatgtccttgttctgacgcagtctcctggcaattccctcctaaatagctctttctccaggaatctatccccaacaaaacgagactttgctcttgcctatttgaatggaatcctgctctttggacatatgctaaagacatttcttgaaaatggagaaaatattaccacccccaaatttgctcatgctttcaggaatctcacttttgaagggtatgacggtccagtgaccttggatgactggggggatgtggacagtaccatggtgcttctgtatacgtctgtggacaccaagaaatacaaggttcttttgacctatgatacccacgtaaatcagaccaaccctgtggatatgagccccacattcacttggaagaactctaaacttcctaatgatattacagaccggggccctcagatcctgatgattgcagtcttcaccctcaccggagctgtggtgctgctcctgcttgtcgctctcctgatgctcagaaaatataaaaaagattatgaacttcgtcagaaaaaatggtcccacattcctcctgaaaatatctttcctctggagaccaatgagaccaatcacgttagcctgaagatcgatgatgacaaaagacgagatacaatccagagactacgacagtgcaaatacgacaaaaagcgagtgattctcaaagatctcaagcacaatgatggtaatttcactgaaaaacagaagatagaattgaacaagttgcttcagattgactattacaacctgaccaagttctatggcaccgtgaaacttgataccatgatcttcggggtgatagaatactgtgagagaggatccctccgggaagttttaaatgacacaatttcctaccctgatggcacattcatggattgggagtttaagatctctgtcctgtatgacattgctaagggaatgtcatatctgcactccagtaagacagaagtccatggtcgtctgaaatctaccaactgcgtagtggacagtagaatggtggtgaagatcactgattttggctgcaattccattttacctccaaaaaaagacctgtggacagctccagagcacctccgccaagccaacgtctctcagaaaggagatgtgtacagctacgggatcatcgcacaggagatcatcctgcggaaagaaaccttctacacttcgagctgtcgagaccggaacgagaagattttcagagtggaaaattccaatggaatgaaacccttccgtccagatttattcttggaaacggcagaggaaaaagagctagaagtgtacctacttgtaaaaagctgttgggaagaagatccagaaaagagaccagatttcaaaaaaattgagactacacttgccaagatatttggactttttcatgaccaaaaaaatgaaagctatatggataccttgatccgacgtctacagctatattctcgaaacctggaacatctggtagaggaaaggacacagctatacaaggcagagagggacagggctgacagacttaactttatgttgcttccaaggctagtggtaaagtctctgaaggagaaaggctttgtagagccggaactatatgaggaagttacaatctacttcagtgacattgtaggtttcactactatctgcaaatacagcacccccatggaagtggtggacatgcttaatgacatctataagagttttgaccacattgttgatcatcatgatgtctacaaggtggaaaccattggtgatgcctacatggtggctagtggtttgcctaagagaaatggcaatcggcatgcaatagacattgccaagatggccttggaaatcctcagcttcatggggacctttgagctggagcatcttcctggcctcccaatatggattcgcattggcgttcactctggtccctgcgctgctggagttgtgggaatcaagatgcctcgttattgtctatttggagatacagtcaacacagcctctaggatggaatccactggcctccctttgaggattcatgtgagtggctccaccatagccattctgaagagaactgagtgccagttcctgtatgaagtgagaggagaaacgtacttaaagggaagaggaaatgagactacctactggctgaccgggatgaaggaccagaaattcaacctgccaacccctcctactgtggagaatcaacagcgtttgcaagcagaattttcagacatgattgccaactctttacagaaaagacaggcggcagggataagaagccaaaaacccagacgagtagccagctataaaaaaggcactctggaatacttgcaactgaataccacggacaaggagagcacctattttACGCGTACTCGGCCGCTCGAGCAGAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGGCAGCAAATGATATCCTGGATTACAAGGATGACGACGATAAG
228 鼠科GUCY2C全長 VFWASQVRQNCRNGSYEISVLMMDNSAYKEPMQNLREAVEEGLDIVRKRLREADLNVTVNATFIYSDGLIHKSGDCRSSTCEGLDLLREITRDHKMGCALMGPSCTYSTFQMYLDTELNYPMISAGSYGLSCDYKETLTRILPPARKLMYFLVDFWKVNNASFKPFSWNSSYVYKNGSEPEDCFWYLNALEAGVSYFSEVLNFKDVLRRSEQFQEILTGHNRKSNVIVMCGTPESFYDVKGDLQVAEDTVVILVDLFSNHYFEENTTAPEYMDNVLVLTLPSEQSTSNTSVAERFSSGRSDFSLAYLEGTLLFGHMLQTFLENGENVTGPKFARAFRNLTFQGFAGPVTLDDSGDIDNIMSLLYVSLDTRKYKVLMKYDTHKNKTIPVAENPNFIWKNHKLPNDVPGLGPQILMIAVFTLTGILVVLLLIALLVLRKYRRDHALRQKKWSHIPSENIFPLETNETNHISLKIDDDRRRDTIQRVRQCKYDKKKVILKDLKHSDGNFSEKQKIDLNKLLQSDYYNLTKFYGTVKLDTRIFGVVEYCERGSLREVLNDTISYPDGTFMDWEFKISVLNDIAKGMSYLHSSKIEVHGRLKSTNCVVDSRMVVKITDFGCNSILPPKKDLWTAPEHLRQATISQKGDVYSFAIIAQEIILRKETFYTLSCRDHNEKIFRVENSYGKPFRPDLFLETADEKELEVYLLVKSCWEEDPEKRPDFKKIESTLAKIFGLFHDQKNESYMDTLIRRLQLYSRNLEHLVEERTQLYKAERDRADHLNFMLLPRLVVKSLKEKGIVEPELYEEVTIYFSDIVGFTTICKYSTPMEVVDMLNDIYKSFDQIVDHHDVYKVETIGDAYVVASGLPMRNGNRHAVDISKMALDILSFIGTFELEHLPGLPVWIRIGVHSGPCAAGVVGIKMPRYCLFGDTVNTASRMESTGLPLRIHMSSSTITILKRTDCQFLYEVRGETYLKGRGTETTYWLTGMKDQEYNLPSPPTVENQQRLQTEFSDMIVSALQKRQASGKKSRRPTRVASYKKGFLEYMQLNNSDHDSTYFTRTRPLEQKLISEEDLAANDILDYKDDDDK
229 鼠科GUCY2C全長 GTGTTCTGGGCCTCTCAGGTGAGGCAGAACTGCCGCAATGGCAGCTACGAGATCAGCGTCCTGATGATGGACAACTCAGCCTACAAAGAACCTATGCAAAACCTGAGGGAGGCTGTGGAGGAAGGACTGGACATAGTGCGAAAGCGCCTGCGTGAAGCCGACCTAAATGTGACTGTGAACGCGACTTTCATCTACTCCGACGGTCTGATTCATAAGTCAGGTGACTGCCGGAGCAGCACCTGTGAAGGCCTTGACCTACTCAGGGAGATTACAAGAGATCATAAGATGGGCTGCGCCCTCATGGGGCCCTCGTGCACGTATTCCACCTTCCAGATGTACCTCGACACAGAGTTGAACTATCCCATGATTTCCGCTGGAAGTTATGGATTGTCCTGTGACTATAAGGAAACCCTAACCAGGATCCTGCCTCCAGCCAGGAAGCTGATGTACTTCTTGGTCGATTTCTGGAAAGTCAACAATGCATCTTTCAAACCCTTTTCCTGGAACTCTTCGTATGTTTACAAGAATGGATCGGAACCTGAAGATTGTTTCTGGTACCTCAATGCTCTGGAGGCTGGGGTGTCCTATTTTTCTGAGGTGCTCAACTTCAAGGATGTACTGAGACGCAGCGAACAGTTCCAGGAAATCTTAACAGGCCATAACAGAAAGAGCAATGTGATTGTTATGTGTGGCACGCCAGAAAGCTTCTATGATGTGAAAGGTGACCTCCAAGTGGCTGAAGATACTGTTGTCATCCTGGTAGATCTGTTCAGTAACCATTACTTTGAGGAGAACACCACAGCTCCTGAGTATATGGACAATGTCCTCGTCCTGACGCTGCCGTCTGAACAGTCCACCTCAAACACCTCTGTCGCCGAGAGGTTTTCATCGGGGAGAAGTGACTTTTCTCTCGCTTACTTGGAGGGAACCTTGCTATTTGGACACATGCTGCAGACGTTTCTTGAAAATGGAGAAAATGTCACGGGTCCCAAGTTTGCTCGTGCATTCAGGAATCTCACTTTTCAAGGCTTTGCAGGACCTGTGACTCTGGATGACAGTGGGGACATTGACAACATTATGTCCCTTCTGTATGTGTCTCTGGATACCAGGAAATACAAGGTTCTTATGAAGTATGACACCCACAAAAACAAAACTATTCCGGTGGCTGAGAACCCCAACTTCATCTGGAAGAACCACAAGCTCCCCAATGACGTTCCTGGGCTGGGCCCTCAAATCCTGATGATTGCCGTCTTCACGCTCACGGGGATCCTGGTAGTTCTGCTGCTGATTGCCCTCCTCGTGCTGAGAAAATACAGAAGAGATCATGCACTTCGACAGAAGAAATGGTCCCACATTCCTTCTGAAAACATCTTTCCTCTGGAGACCAACGAGACCAACCACATCAGCCTGAAGATTGACGATGACAGGAGACGAGACACAATCCAGAGAGTGCGACAGTGCAAATACGACAAGAAGAAAGTGATTCTGAAAGACCTCAAGCACAGCGACGGGAACTTCAGTGAGAAGCAGAAGATAGACCTGAACAAGTTGCTGCAGTCTGACTACTACAACCTGACTAAGTTCTACGGCACCGTGAAGCTGGACACCAGGATCTTTGGGGTGGTTGAGTACTGCGAGAGGGGATCCCTCCGGGAAGTGTTAAACGACACAATTTCCTACCCTGACGGCACGTTCATGGATTGGGAGTTTAAGATCTCTGTCTTAAATGACATCGCTAAGGGGATGTCCTACCTGCACTCCAGTAAGATTGAAGTCCACGGGCGTCTCAAATCCACCAACTGCGTGGTGGACAGCCGCATGGTGGTGAAGATCACCGACTTTGGGTGCAATTCCATCCTGCCTCCAAAAAAAGACCTGTGGACGGCCCCGGAGCACCTGCGCCAGGCCACCATCTCTCAGAAAGGAGACGTGTACAGCTTCGCCATCATTGCCCAGGAGATCATCCTCCGTAAGGAGACTTTTTACACGCTGAGCTGTCGGGATCACAATGAGAAGATTTTCAGAGTGGAAAATTCATACGGGAAACCTTTCCGCCCAGACCTCTTCCTGGAGACTGCAGATGAGAAGGAGCTGGAGGTCTATCTACTTGTCAAAAGCTGTTGGGAGGAGGATCCAGAAAAGAGGCCAGATTTCAAGAAAATCGAGAGCACACTGGCCAAGATATTTGGCCTTTTCCATGACCAGAAAAACGAGTCTTACATGGACACCTTGATCCGACGTCTCCAGCTGTACTCTCGAAACCTGGAACATCTGGTGGAGGAAAGGACTCAGCTGTACAAGGCGGAGAGGGACAGGGCTGACCACCTTAACTTCATGCTCCTCCCACGGCTGGTGGTAAAGTCACTGAAGGAGAAAGGCATCGTGGAGCCAGAGCTGTACGAAGAAGTCACAATCTACTTCAGTGACATTGTGGGCTTCACCACCATCTGCAAGTATAGCACGCCCATGGAGGTGGTGGACATGCTCAACGACATCTACAAGAGCTTTGACCAGATTGTGGACCACCATGACGTCTACAAGGTAGAAACCATCGGTGACGCCTACGTGGTGGCCAGCGGTCTGCCTATGAGAAACGGCAACCGACACGCGGTAGACATTTCCAAGATGGCCTTGGACATCCTCAGCTTCATAGGGACCTTTGAGTTGGAGCATCTCCCTGGCCTCCCCGTGTGGATCCGCATTGGAGTTCATTCTGGGCCCTGCGCTGCTGGTGTTGTGGGGATCAAGATGCCTCGCTATTGCCTGTTTGGAGACACTGTCAACACTGCCTCCAGGATGGAATCCACCGGCCTCCCCTTGAGGATTCACATGAGCAGCTCCACCATAACCATCCTGAAGAGAACGGATTGCCAGTTCCTGTATGAAGTGAGGGGAGAAACCTACTTAAAGGGAAGAGGGACAGAGACCACATACTGGCTGACTGGGATGAAGGACCAAGAATACAACCTGCCATCCCCACCGACAGTGGAGAACCAACAGCGTCTGCAGACTGAGTTCTCAGACATGATCGTTAGCGCCTTACAGAAAAGACAGGCCTCGGGCAAGAAGAGCCGGAGGCCCACTCGGGTGGCCAGCTACAAGAAAGGCTTTCTGGAATACATGCAGCTGAACAATTCAGACCACGATAGCACCTATTTTACGCGTACGCGGCCGCTCGAGCAGAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGGCAGCAAATGATATCCTGGATTACAAGGATGACGACGATAAG
230 人類GUCY2C ECD-muIgG2a SQVSQNCHNGSYEISVLMMGNSAFAEPLKNLEDAVNEGLEIVRGRLQNAGLNVTVNATFMYSDGLIHNSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAQRMGCVLIGPSCTYSTFQMYLDTELSYPMISAGSFGLSCDYKETLTRLMSPARKLMYFLVNFWKTNDLPFKTYSWSTSYVYKNGTETEDCFWYLNALEASVSYFSHELGFKVVLRQDKEFQDILMDHNRKSNVIIMCGGPEFLYKLKGDRAVAEDIVIILVDLFNDQYFEDNVTAPDYMKNVLVLTLSPGNSLLNSSFSRNLSPTKRDFALAYLNGILLFGHMLKIFLENGENITTPKFAHAFRNLTFEGYDGPVTLDDWGDVDSTMVLLYTSVDTKKYKVLLTYDTHVNKTYPVDMSPTFTWKNSKLPNDITGRGPQGGGGSENLYFQGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLEGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKAFACAVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGPPDYKDDDDK
231 人類GUCY2C ECD-muIgG2a ATGGAGACAGACACACTGCTCCTGTGGGTGCTGCTTCTGTGGGTGCCAGGTTCCACTGGAtcacaggtgagtcagaactgccacaatggcagctatgaaatcagcgtcctgatgatgggcaactcagcctttgcagagcccctgaaaaacttggaagatgcggtgaatgaggggctggaaatagtgagaggacgtctgcaaaatgctggcctaaatgtgactgtgaacgctactttcatgtattcggatggtctgattcataactcaggcgactgccggagtagcacctgtgaaggcctcgacctactcaggaaaatttcaaatgcacaacggatgggctgtgtcctcatagggccctcatgtacatactccaccttccagatgtaccttgacacagaattgagctaccccatgatctcagctggaagttttggattgtcatgtgactataaagaaaccttaaccaggctgatgtctccagctagaaagttgatgtacttcttggttaacttttggaaaaccaacgatctgcccttcaaaacttattcctggagcacttcgtatgtttacaagaatggtacagaaactgaggactgtttctggtaccttaatgctctggaggctagcgtttcctatttctcccacgaactcggctttaaggtggtgttaagacaagataaggagtttcaggatatcttaatggaccacaacaggaaaagcaatgtgattattatgtgtggtggtccagagttcctctacaagctgaagggtgaccgagcagtggctgaagacattgtcattattctagtggatcttttcaatgaccagtactttgaggacaatgtcacagcccctgactatatgaaaaatgtccttgttctgacgctgtctcctgggaattcccttctaaatagctctttctccaggaatctatcaccaacaaaacgagactttgctcttgcctatttgaatggaatcctgctctttggacatatgctgaagatatttcttgaaaatggagaaaatattaccacccccaaatttgctcatgctttcaggaatctcacttttgaagggtatgacggtccagtgaccttggatgactggggggatgttgacagtaccatggtgcttctgtatacctctgtggacaccaagaaatacaaggttcttttgacctatgatacccacgtaaataagacctatcctgtggatatgagccccacattcacttggaagaactctaaacttcctaatgatattacaggccggggccctcagggaggcggaggttccGAGAATTTATACTTCCAGGGCGGAGGCGGTTCCGGCGGCGGAGGAAGCgagccccgcggaccgacaatcaagccctgtcctccatgcaaatgcccagcacctaacctcgagggtggaccatccgtcttcatcttccctccaaagatcaaggatgtactcatgatctccctgagccccatagtcacatgtgtggtggtggatgtgagcgaggatgacccagatgtccagatcagctggtttgtgaacaacgtggaagtacacacagctcagacacaaacccatagagaggattacaacagtactctccgggtggtcagtgccctccccatccagcaccaggactggatgagtggcaaggctttcgcatgcgccgtcaacaacaaagacctcccagcgcccatcgagagaaccatctcaaaacccaaagggtcagtaagagctccacaggtatatgtcttgcctccaccagaagaagagatgactaagaaacaggtcactctgacctgcatggtcacagacttcatgcctgaagacatttacgtggagtggaccaacaacgggaaaacagagctaaactacaagaacactgaaccagtcctggactctgatggttcttacttcatgtacagcaagctgagagtggaaaagaagaactgggtggaaagaaatagctactcctgttcagtggtccacgagggtctgcacaatcaccacacgactaagagcttctcccggactccgggtGGCGGGCCACCCGACTACAAGGACGACGATGACAAA
232 裂解之人類GUCY2C ECD SQVSQNCHNGSYEISVLMMGNSAFAEPLKNLEDAVNEGLEIVRGRLQNAGLNVTVNATFMYSDGLIHNSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAQRMGCVLIGPSCTYSTFQMYLDTELSYPMISAGSFGLSCDYKETLTRLMSPARKLMYFLVNFWKTNDLPFKTYSWSTSYVYKNGTETEDCFWYLNALEASVSYFSHELGFKVVLRQDKEFQDILMDHNRKSNVIIMCGGPEFLYKLKGDRAVAEDIVIILVDLFNDQYFEDNVTAPDYMKNVLVLTLSPGNSLLNSSFSRNLSPTKRDFALAYLNGILLFGHMLKIFLENGENITTPKFAHAFRNLTFEGYDGPVTLDDWGDVDSTMVLLYTSVDTKKYKVLLTYDTHVNKTYPVDMSPTFTWKNSKLPNDITGRGPQGGGGSENLYFQ
233 裂解之人類GUCY2C ECD tcacaggtgagtcagaactgccacaatggcagctatgaaatcagcgtcctgatgatgggcaactcagcctttgcagagcccctgaaaaacttggaagatgcggtgaatgaggggctggaaatagtgagaggacgtctgcaaaatgctggcctaaatgtgactgtgaacgctactttcatgtattcggatggtctgattcataactcaggcgactgccggagtagcacctgtgaaggcctcgacctactcaggaaaatttcaaatgcacaacggatgggctgtgtcctcatagggccctcatgtacatactccaccttccagatgtaccttgacacagaattgagctaccccatgatctcagctggaagttttggattgtcatgtgactataaagaaaccttaaccaggctgatgtctccagctagaaagttgatgtacttcttggttaacttttggaaaaccaacgatctgcccttcaaaacttattcctggagcacttcgtatgtttacaagaatggtacagaaactgaggactgtttctggtaccttaatgctctggaggctagcgtttcctatttctcccacgaactcggctttaaggtggtgttaagacaagataaggagtttcaggatatcttaatggaccacaacaggaaaagcaatgtgattattatgtgtggtggtccagagttcctctacaagctgaagggtgaccgagcagtggctgaagacattgtcattattctagtggatcttttcaatgaccagtactttgaggacaatgtcacagcccctgactatatgaaaaatgtccttgttctgacgctgtctcctgggaattcccttctaaatagctctttctccaggaatctatcaccaacaaaacgagactttgctcttgcctatttgaatggaatcctgctctttggacatatgctgaagatatttcttgaaaatggagaaaatattaccacccccaaatttgctcatgctttcaggaatctcacttttgaagggtatgacggtccagtgaccttggatgactggggggatgttgacagtaccatggtgcttctgtatacctctgtggacaccaagaaatacaaggttcttttgacctatgatacccacgtaaataagacctatcctgtggatatgagccccacattcacttggaagaactctaaacttcctaatgatattacaggccggggccctcagggaggcggaggttccGAGAATTTATACTTCCAG
234 食蟹猴GUCY2C ECD-muIG2a SQVSQNCHNGSYEISVLMMDNSAFAEPLENVEDAVNEGLEIVRGRLQNAGLNVTVNASFMYSDGLIHNSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAKRMGCVLMGPSCTYSTFQMYLDTELSYPMISAGSFGLSCDYKETLTRLMSPARKLTYFLVNFWKTNDLPFKTYSWSTSYVYKNGTESEDCFWYLNALEASVSYFSHELSFKLVLRQDKEFQDILMDHNRKSNVIVMCGDPEFLYKLKGDRAVAEDIVIILVDLFNDQYFEDNVTAPDYMKNVLVLTQSPGNSLLNSSFSRNLSPTKRDFALAYLNGILLFGHMLKTFLENGENITTPKFAHAFRNLTFEGYDGPVTLDDWGDVDSTMVLLYTSVDTKKYKVLLTYDTHVNQTNPVDMSPTFTWKNSKLPNDITDRGPQGGGGSENLYFQGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLEGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKAFACAVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGPPDYKDDDDK
235 食蟹猴GUCY2C ECD-muIG2a tcacaggtgagtcagaactgccacaatggcagctatgaaatcagcgtcctgatgatggacaactcagcctttgcagagcccctggaaaacgtggaagatgcggtgaatgaggggctggaaatagtgagaggacgtctgcaaaacgctggcctaaatgtgactgtgaatgcttctttcatgtattcggatggtctgattcataactccggcgactgccggagcagcacctgtgaaggccttgacctactcaggaaaatttcaaatgcaaaacggatgggctgtgtcctcatggggccctcatgtacatactccaccttccagatgtaccttgacacagaattgagctaccccatgatctcagctggaagttttggattgtcatgtgactataaagaaaccttaaccaggctgatgtctccagctagaaagttgacatacttcttggttaacttttggaaaaccaatgatctacccttcaaaacttattcctggagcacttcgtatgtttacaagaatggtacggagtccgaggactgtttctggtaccttaacgctctggaggccagtgtttcctatttctcccacgaactcagttttaagttggtgttaagacaagataaggagtttcaggatatcttaatggaccacaacaggaaaagcaatgtgattgttatgtgtggtgatccaGagttcctctacaagttgaagggtgaccgagcagtggctgaagacattgtcattattctagtggatcttttcaatgaccagtactttgaggacaatgtcacagcccctgactatatgaaaaatgtccttgttctgacgcagtctcctgggaattccctcctaaatagctctttctccaggaatctatccccaacaaaacgagactttgctcttgcctatttgaatggaatcctgctctttggacatatgctaaagacatttcttgaaaatggagaaaatattaccacccccaaatttgctcatgctttcaggaatctcacttttgaagggtatgacggtccagtgaccttggatgactggggggatgtggacagtaccatggtgcttctgtatacgtctgtggacaccaagaaatacaaggttcttttgacctatgatacccacgtaaatcagaccaaccctgtggatatgagccccacattcacttggaagaactctaaacttcctaatgatattacagaccggggccctcagggaggcggaggttccGAGAATTTATACTTCCAGGGCGGAGGCGGTTCCGGCGGCGGAGGAAGCgagccccgcggaccgacaatcaagccctgtcctccatgcaaatgcccagcacctaacctcgagggtggaccatccgtcttcatcttccctccaaagatcaaggatgtactcatgatctccctgagccccatagtcacatgtgtggtggtggatgtgagcgaggatgacccagatgtccagatcagctggtttgtgaacaacgtggaagtacacacagctcagacacaaacccatagagaggattacaacagtactctccgggtggtcagtgccctccccatccagcaccaggactggatgagtggcaaggctttcgcatgcgccgtcaacaacaaagacctcccagcgcccatcgagagaaccatctcaaaacccaaagggtcagtaagagctccacaggtatatgtcttgcctccaccagaagaagagatgactaagaaacaggtcactctgacctgcatggtcacagacttcatgcctgaagacatttacgtggagtggaccaacaacgggaaaacagagctaaactacaagaacactgaaccagtcctggactctgatggttcttacttcatgtacagcaagctgagagtggaaaagaagaactgggtggaaagaaatagctactcctgttcagtggtccacgagggtctgcacaatcaccacacgactaagagcttctcccggactccgggtGGCGGGCCACCCGACTACAAGGACGACGATGACAAA
236 裂解之食蟹猴GUCY2C-ECD SQVSQNCHNGSYEISVLMMDNSAFAEPLENVEDAVNEGLEIVRGRLQNAGLNVTVNASFMYSDGLIHNSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAKRMGCVLMGPSCTYSTFQMYLDTELSYPMISAGSFGLSCDYKETLTRLMSPARKLTYFLVNFWKTNDLPFKTYSWSTSYVYKNGTESEDCFWYLNALEASVSYFSHELSFKLVLRQDKEFQDILMDHNRKSNVIVMCGDPEFLYKLKGDRAVAEDIVIILVDLFNDQYFEDNVTAPDYMKNVLVLTQSPGNSLLNSSFSRNLSPTKRDFALAYLNGILLFGHMLKTFLENGENITTPKFAHAFRNLTFEGYDGPVTLDDWGDVDSTMVLLYTSVDTKKYKVLLTYDTHVNQTNPVDMSPTFTWKNSKLPNDITDRGPQGGGGSENLYFQ
237 裂解之食蟹猴GUCY2C-ECD tcacaggtgagtcagaactgccacaatggcagctatgaaatcagcgtcctgatgatggacaactcagcctttgcagagcccctggaaaacgtggaagatgcggtgaatgaggggctggaaatagtgagaggacgtctgcaaaacgctggcctaaatgtgactgtgaatgcttctttcatgtattcggatggtctgattcataactccggcgactgccggagcagcacctgtgaaggccttgacctactcaggaaaatttcaaatgcaaaacggatgggctgtgtcctcatggggccctcatgtacatactccaccttccagatgtaccttgacacagaattgagctaccccatgatctcagctggaagttttggattgtcatgtgactataaagaaaccttaaccaggctgatgtctccagctagaaagttgacatacttcttggttaacttttggaaaaccaatgatctacccttcaaaacttattcctggagcacttcgtatgtttacaagaatggtacggagtccgaggactgtttctggtaccttaacgctctggaggccagtgtttcctatttctcccacgaactcagttttaagttggtgttaagacaagataaggagtttcaggatatcttaatggaccacaacaggaaaagcaatgtgattgttatgtgtggtgatccaGagttcctctacaagttgaagggtgaccgagcagtggctgaagacattgtcattattctagtggatcttttcaatgaccagtactttgaggacaatgtcacagcccctgactatatgaaaaatgtccttgttctgacgcagtctcctgggaattccctcctaaatagctctttctccaggaatctatccccaacaaaacgagactttgctcttgcctatttgaatggaatcctgctctttggacatatgctaaagacatttcttgaaaatggagaaaatattaccacccccaaatttgctcatgctttcaggaatctcacttttgaagggtatgacggtccagtgaccttggatgactggggggatgtggacagtaccatggtgcttctgtatacgtctgtggacaccaagaaatacaaggttcttttgacctatgatacccacgtaaatcagaccaaccctgtggatatgagccccacattcacttggaagaactctaaacttcctaatgatattacagaccggggccctcagggaggcggaggttccGAGAATTTATACTTCCAG
238 鼠科GUCY2C ECD-muIgG2a VFWASQVRQNCRNGSYEISVLMMDNSAYKEPMQNLREAVEEGLDIVRKRLREADLNVTVNATFIYSDGLIHKSGDCRSSTCEGLDLLREITRDHKMGCALMGPSCTYSTFQMYLDTELNYPMISAGSYGLSCDYKETLTRILPPARKLMYFLVDFWKVNNASFKPFSWNSSYVYKNGSEPEDCFWYLNALEAGVSYFSEVLNFKDVLRRSEQFQEILTGHNRKSNVIVMCGTPESFYDVKGDLQVAEDTVVILVDLFSNHYFEENTTAPEYMDNVLVLTLPSEQSTSNTSVAERFSSGRSDFSLAYLEGTLLFGHMLQTFLENGENVTGPKFARAFRNLTFQGFAGPVTLDDSGDIDNIMSLLYVSLDTRKYKVLMKYDTHKNKTIPVAENPNFIWKNHKLPNDVPGLGPQILMGGGGSENLYFQGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLEGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKAFACAVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGHHHHHH
239 鼠科GUCY2C ECD-muIgG2a gtgttctgggcctctcaggtgaggcagaactgccgcaatggcagctacgagatcagcgtcctgatgatggacaactcagcctacaaagaacctatgcaaaacctgagggaggctgtggaggaaggactggacatagtgcgaaagcgcctgcgtgaagccgacctaaatgtgactgtgaacgcgactttcatctactccgacggtctgattcataagtcaggtgactgccggagcagcacctgtgaaggccttgacctactcagggagattacaagagatcataagatgggctgcgccctcatggggccctcgtgcacgtattccaccttccagatgtacctcgacacagagttgaactatcccatgatttccgctggaagttatggattgtcctgtgactataaggaaaccctaaccaggattctgcctccagccaggaagctgatgtacttcttggtcgatttctggaaagtcaacaatgcatctttcaaacccttttcctggaactcttcgtatgtttacaagaatggatcggaacctgaagattgtttctggtacctcaatgctctggaggctggggtgtcctatttttctgaggtgctcaacttcaaggatgtactgagacgcagcgaacagttccaggaaatcttaacaggccataacagaaagagcaatgtgattgttatgtgtggcacgccagaaagcttctatgatgtgaaaggtgacctccaagtggctgaagatactgttgtcatcctggtagatctgttcagtaaccattactttgaggagaacaccacagctcctgagtatatggacaatgtcctcgtcctgacgctgccgtctgaacagtccacctcaaacacctctgtcgccgagaggttttcatcggggagaagtgacttttctctcgcttacttggagggaaccttgctatttggacacatgctgcagacgtttcttgaaaatggagaaaatgtcacgggtcccaagtttgctcgtgcattcaggaatctcacttttcaaggctttgcaggacctgtgactctggatgacagtggggacattgacaacattatgtcccttctgtatgtgtctctggataccaggaaatacaaggttcttatgaagtatgacacccacaaaaacaaaactattccggtggctgagaaccccaacttcatctggaagaaccacaagctccccaatgacgttcctgggctgggccctcaaatcctgatgggaggcggaggttccGAGAATTTATACTTCCAGGGCGGAGGCGGTTCCGGCGGCGGAGGAAGCgagccccgcggaccgacaatcaagccctgtcctccatgcaaatgcccagcacctaacctcgagggtggaccatccgtcttcatcttccctccaaagatcaaggatgtactcatgatctccctgagccccatagtcacatgtgtggtggtggatgtgagcgaggatgacccagatgtccagatcagctggtttgtgaacaacgtggaagtacacacagctcagacacaaacccatagagaggattacaacagtactctccgggtggtcagtgccctccccatccagcaccaggactggatgagtggcaaggctttcgcatgcgccgtcaacaacaaagacctcccagcgcccatcgagagaaccatctcaaaacccaaagggtcagtaagagctccacaggtatatgtcttgcctccaccagaagaagagatgactaagaaacaggtcactctgacctgcatggtcacagacttcatgcctgaagacatttacgtggagtggaccaacaacgggaaaacagagctaaactacaagaacactgaaccagtcctggactctgatggttcttacttcatgtacagcaagctgagagtggaaaagaagaactgggtggaaagaaatagctactcctgttcagtggtccacgagggtctgcacaatcaccacacgactaagagcttctcccggactccgggtCACCATCACCATCACCAT
240 裂解之鼠科GUCY2C-ECD VFWASQVRQNCRNGSYEISVLMMDNSAYKEPMQNLREAVEEGLDIVRKRLREADLNVTVNATFIYSDGLIHKSGDCRSSTCEGLDLLREITRDHKMGCALMGPSCTYSTFQMYLDTELNYPMISAGSYGLSCDYKETLTRILPPARKLMYFLVDFWKVNNASFKPFSWNSSYVYKNGSEPEDCFWYLNALEAGVSYFSEVLNFKDVLRRSEQFQEILTGHNRKSNVIVMCGTPESFYDVKGDLQVAEDTVVILVDLFSNHYFEENTTAPEYMDNVLVLTLPSEQSTSNTSVAERFSSGRSDFSLAYLEGTLLFGHMLQTFLENGENVTGPKFARAFRNLTFQGFAGPVTLDDSGDIDNIMSLLYVSLDTRKYKVLMKYDTHKNKTIPVAENPNFIWKNHKLPNDVPGLGPQILMGGGGSENLYFQ
241 裂解之鼠科GUCY2C-ECD gtgttctgggcctctcaggtgaggcagaactgccgcaatggcagctacgagatcagcgtcctgatgatggacaactcagcctacaaagaacctatgcaaaacctgagggaggctgtggaggaaggactggacatagtgcgaaagcgcctgcgtgaagccgacctaaatgtgactgtgaacgcgactttcatctactccgacggtctgattcataagtcaggtgactgccggagcagcacctgtgaaggccttgacctactcagggagattacaagagatcataagatgggctgcgccctcatggggccctcgtgcacgtattccaccttccagatgtacctcgacacagagttgaactatcccatgatttccgctggaagttatggattgtcctgtgactataaggaaaccctaaccaggattctgcctccagccaggaagctgatgtacttcttggtcgatttctggaaagtcaacaatgcatctttcaaacccttttcctggaactcttcgtatgtttacaagaatggatcggaacctgaagattgtttctggtacctcaatgctctggaggctggggtgtcctatttttctgaggtgctcaacttcaaggatgtactgagacgcagcgaacagttccaggaaatcttaacaggccataacagaaagagcaatgtgattgttatgtgtggcacgccagaaagcttctatgatgtgaaaggtgacctccaagtggctgaagatactgttgtcatcctggtagatctgttcagtaaccattactttgaggagaacaccacagctcctgagtatatggacaatgtcctcgtcctgacgctgccgtctgaacagtccacctcaaacacctctgtcgccgagaggttttcatcggggagaagtgacttttctctcgcttacttggagggaaccttgctatttggacacatgctgcagacgtttcttgaaaatggagaaaatgtcacgggtcccaagtttgctcgtgcattcaggaatctcacttttcaaggctttgcaggacctgtgactctggatgacagtggggacattgacaacattatgtcccttctgtatgtgtctctggataccaggaaatacaaggttcttatgaagtatgacacccacaaaaacaaaactattccggtggctgagaaccccaacttcatctggaagaaccacaagctccccaatgacgttcctgggctgggccctcaaatcctgatgggaggcggaggttccGAGAATTTATACTTCCAG
242 人類CD3 ε-δ mqsgthwrvlglcllsvgvwgqdgneemggitqtpykvsisgttviltcpqypgseilwqhndkniggdeddknigsdedhlslkefseleqsgyyvcyprgskpedanfylylrarggggsggggsggggspieeledrvfvncntsitwvegtvgtllsditrldlgkrildprgiyrcngtdiykdkestvqvhyrmcqscveldhhhhhh
243 人類CD3 ε-δ atgcaatccggtacgcactggagagtcttgggtctgtgccttttgtctgttggcgtatgggggcaagacgggaacgaagaaatgggaggcattacacaaacaccatacaaggtatcaattagcggcacgacggttatactgacatgtccacaatatccaggcagcgaaattctgtggcagcacaatgacaagaatattgggggagatgaagacgacaaaaatatcggtagcgacgaggaccatctgtctctgaaggaattttcagaacttgaacaatctggctattatgtgtgctacccgcgaggcagcaaaccggaagatgcaaacttttacctttatctgagagcaaggggcggcggaggctctgggggcggaggcagcggcggaggaggatcaccaatcgaggaattggaagatagggtattcgtaaattgtaacaccagcattacatgggtggaagggaccgttggaactctcctgagcgatatcacacgactggatcttggtaaacgaatcctggacccacgcggaatctatagatgtaacggaactgatatttacaaagacaaagaatctactgtgcaagttcactaccgaatgtgtcaatcatgcgttgaactcgatcaccaccaccatcatcac
244 食蟹猴CD3 ε-δ mqsgthwrvlglcllsvgvwgqdgneemgsitqtpyqvsisgttviltcsqhlgseaqwqhngknkgdsgdqlflpefsemeqsgyyvcyprgsnpedashhlylkarggggsggggsggggspveeledrvfvkcntsvtwvegtvgtlltnntrldlgkrildprgiyrcngtdiykdkesavqvhyrmcqncveldhhhhhh
245 食蟹猴CD3 ε-δ atgcaaagcggaactcattggcgcgtcctgggactctgtctgctctccgtgggagtctggggacaagatggaaacgaagagatgggaagcattacacaaacaccataccaagtctccattagcggcactaccgtcattctgacatgttcccaacatctgggcagcgaagctcaatggcagcacaatggaaagaataagggcgatagcggagaccaactgtttctgccagaatttagcgaaatggagcaatccggctattacgtgtgctacccacgcggcagcaaccctgaagatgctagccatcacctctatctgaaggctcgcggaggcggaggcagcggcggcggaggatccggcggaggcggaagcccagtcgaggaactggaagatcgcgtcttcgtgaagtgtaacaccagcgtcacatgggtggaaggcaccgtcggaactctcctgactaacaacacacgcctggatctcggaaaacgcatcctggacccacgcggaatctatagatgtaacggaactgatatttacaaagacaaagaatccgctgtgcaagtccactaccgcatgtgtcaaaactgtgtcgaactggatcatcaccatcaccatcac
246 GUCY2C-1608_隆突 gacatccagctgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgcagagccagtgaaagtgttgattattatggcagtagtttattgcagtggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccaaactagcttctggggtcccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacctgaagattttgcaacttactactgtcagcaaactcggaaagcgtatacgtttggccaggggaccaagctggagatcaaaggtggaggtagcgggggcggcggggaagttcaactcgttgagtctggcgggggattggttcaacccggtggaagccttagattgtcatgtgccgcctccggctttacatttagcgactattacatgacctgggtgagacaagctccaggcaaaggacttgaatgggtggcctttatcagaaatcaggcccgcggctacacaagcgaccataatccctccgtgaaaggaagatttaccatcagccgggacaatgctaaaaattcactttaccttcaaatgaactctcttagagccgaggacaccgccgtatactactgcgcaagagatagaccaagttattacgtcctggattactggggccagggaacaaccgtcaccgtgtcttctggatgcccaccgtgcccagcacctgaagccgctggggcaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgtggtgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtcccccggaaag
247 GUCY2C-1608_穴 gacatccagatgacccagtccccctcttctctgtctgcctctgtgggcgacagagtgaccatcacctgcacaagctcacagtcactgtttaatgtccgcagccagaaaaactatcttgcgtggtatcagcagaagcctggcaaggctcccaagctgctgatctactgggccagtacacgagaatccggcgtgccttccagattctccggctctggctctggcaccgatttcaccctgaccatctcctccctccagcctgaggatttcgccacctactactgcaaacagtcttacgaccttttcacttttggcggcggaacaaaggtggagatcaagggcggaggtggatctggcggcggaggcgaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggcttcaccttcagcagctactggatgcactgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggattggagagattaaacctagcaacgaacttactaacgtccatgaaaagttcaaggaccgattcaccatctccgtggacaaggccaagaactcagcctatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtacaagaacgattacgacgacggagggatactggttcttcgatgtctggggccaagggacactggtcaccgtctcttcaggatgtccaccgtgcccagcacctgaagccgctggggcaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgtcctgcgcggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctcgttagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtcccccggaaag
248 GUCY2C-0250_隆突 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKVYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
249 GUCY2C-0250_穴 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
250 GUCY2C- 250_單體 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKVYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNRARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSQSLFNVRSRKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
251 人類GUCY2C全長 GenBank寄存編號NP_004954.2 MKTLLLDLALWSLLFQPGWLSFSSQVSQNCHNGSYEISVLMMGNSAFAEPLKNLEDAVNEGLEIVRGRLQNAGLNVTVNATFMYSDGLIHNSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAQRMGCVLIGPSCTYSTFQMYLDTELSYPMISAGSFGLSCDYKETLTRLMSPARKLMYFLVNFWKTNDLPFKTYSWSTSYVYKNGTETEDCFWYLNALEASVSYFSHELGFKVVLRQDKEFQDILMDHNRKSNVIIMCGGPEFLYKLKGDRAVAEDIVIILVDLFNDQYFEDNVTAPDYMKNVLVLTLSPGNSLLNSSFSRNLSPTKRDFALAYLNGILLFGHMLKIFLENGENITTPKFAHAFRNLTFEGYDGPVTLDDWGDVDSTMVLLYTSVDTKKYKVLLTYDTHVNKTYPVDMSPTFTWKNSKLPNDITGRGPQILMIAVFTLTGAVVLLLLVALLMLRKYRKDYELRQKKWSHIPPENIFPLETNETNHVSLKIDDDKRRDTIQRLRQCKYDKKRVILKDLKHNDGNFTEKQKIELNKLLQIDYYNLTKFYGTVKLDTMIFGVIEYCERGSLREVLNDTISYPDGTFMDWEFKISVLYDIAKGMSYLHSSKTEVHGRLKSTNCVVDSRMVVKITDFGCNSILPPKKDLWTAPEHLRQANISQKGDVYSYGIIAQEIILRKETFYTLSCRDRNEKIFRVENSNGMKPFRPDLFLETAEEKELEVYLLVKNCWEEDPEKRPDFKKIETTLAKIFGLFHDQKNESYMDTLIRRLQLYSRNLEHLVEERTQLYKAERDRADRLNFMLLPRLVVKSLKEKGFVEPELYEEVTIYFSDIVGFTTICKYSTPMEVVDMLNDIYKSFDHIVDHHDVYKVETIGDAYMVASGLPKRNGNRHAIDIAKMALEILSFMGTFELEHLPGLPIWIRIGVHSGPCAAGVVGIKMPRYCLFGDTVNTASRMESTGLPLRIHVSGSTIAILKRTECQFLYEVRGETYLKGRGNETTYWLTGMKDQKFNLPTPPTVENQQRLQAEFSDMIANSLQKRQAAGIRSQKPRRVASYKKGTLEYLQLNTTDKESTYF
252 人類GUCY2C全長 GenBank寄存編號NM_004963.3 GACCAGAGAGAAGCGTGGGGAAGAGTGGGCTGAGGGACTCCACTAGAGGCTGTCCATCTGGATTCCCTGCCTCCCTAGGAGCCCAACAGAGCAAAGCAAGTGGGCACAAGGAGTATGGTTCTAACGTGATTGGGGTCATGAAGACGTTGCTGTTGGACTTGGCTTTGTGGTCACTGCTCTTCCAGCCCGGGTGGCTGTCCTTTAGTTCCCAGGTGAGTCAGAACTGCCACAATGGCAGCTATGAAATCAGCGTCCTGATGATGGGCAACTCAGCCTTTGCAGAGCCCCTGAAAAACTTGGAAGATGCGGTGAATGAGGGGCTGGAAATAGTGAGAGGACGTCTGCAAAATGCTGGCCTAAATGTGACTGTGAACGCTACTTTCATGTATTCGGATGGTCTGATTCATAACTCAGGCGACTGCCGGAGTAGCACCTGTGAAGGCCTCGACCTACTCAGGAAAATTTCAAATGCACAACGGATGGGCTGTGTCCTCATAGGGCCCTCATGTACATACTCCACCTTCCAGATGTACCTTGACACAGAATTGAGCTACCCCATGATCTCAGCTGGAAGTTTTGGATTGTCATGTGACTATAAAGAAACCTTAACCAGGCTGATGTCTCCAGCTAGAAAGTTGATGTACTTCTTGGTTAACTTTTGGAAAACCAACGATCTGCCCTTCAAAACTTATTCCTGGAGCACTTCGTATGTTTACAAGAATGGTACAGAAACTGAGGACTGTTTCTGGTACCTTAATGCTCTGGAGGCTAGCGTTTCCTATTTCTCCCACGAACTCGGCTTTAAGGTGGTGTTAAGACAAGATAAGGAGTTTCAGGATATCTTAATGGACCACAACAGGAAAAGCAATGTGATTATTATGTGTGGTGGTCCAGAGTTCCTCTACAAGCTGAAGGGTGACCGAGCAGTGGCTGAAGACATTGTCATTATTCTAGTGGATCTTTTCAATGACCAGTACTTTGAGGACAATGTCACAGCCCCTGACTATATGAAAAATGTCCTTGTTCTGACGCTGTCTCCTGGGAATTCCCTTCTAAATAGCTCTTTCTCCAGGAATCTATCACCAACAAAACGAGACTTTGCTCTTGCCTATTTGAATGGAATCCTGCTCTTTGGACATATGCTGAAGATATTTCTTGAAAATGGAGAAAATATTACCACCCCCAAATTTGCTCATGCTTTCAGGAATCTCACTTTTGAAGGGTATGACGGTCCAGTGACCTTGGATGACTGGGGGGATGTTGACAGTACCATGGTGCTTCTGTATACCTCTGTGGACACCAAGAAATACAAGGTTCTTTTGACCTATGATACCCACGTAAATAAGACCTATCCTGTGGATATGAGCCCCACATTCACTTGGAAGAACTCTAAACTTCCTAATGATATTACAGGCCGGGGCCCTCAGATCCTGATGATTGCAGTCTTCACCCTCACTGGAGCTGTGGTGCTGCTCCTGCTCGTCGCTCTCCTGATGCTCAGAAAATATAGAAAAGATTATGAACTTCGTCAGAAAAAATGGTCCCACATTCCTCCTGAAAATATCTTTCCTCTGGAGACCAATGAGACCAATCATGTTAGCCTCAAGATCGATGATGACAAAAGACGAGATACAATCCAGAGACTACGACAGTGCAAATACGACAAAAAGCGAGTGATTCTCAAAGATCTCAAGCACAATGATGGTAATTTCACTGAAAAACAGAAGATAGAATTGAACAAGTTGCTTCAGATTGACTATTACAACCTGACCAAGTTCTACGGCACAGTGAAACTTGATACCATGATCTTCGGGGTGATAGAATACTGTGAGAGAGGATCCCTCCGGGAAGTTTTAAATGACACAATTTCCTACCCTGATGGCACATTCATGGATTGGGAGTTTAAGATCTCTGTCTTGTATGACATTGCTAAGGGAATGTCATATCTGCACTCCAGTAAGACAGAAGTCCATGGTCGTCTGAAATCTACCAACTGCGTAGTGGACAGTAGAATGGTGGTGAAGATCACTGATTTTGGCTGCAATTCCATTTTACCTCCAAAAAAGGACCTGTGGACAGCTCCAGAGCACCTCCGCCAAGCCAACATCTCTCAGAAAGGAGATGTGTACAGCTATGGGATCATCGCACAGGAGATCATCCTGCGGAAAGAAACCTTCTACACTTTGAGCTGTCGGGACCGGAATGAGAAGATTTTCAGAGTGGAAAATTCCAATGGAATGAAACCCTTCCGCCCAGATTTATTCTTGGAAACAGCAGAGGAAAAAGAGCTAGAAGTGTACCTACTTGTAAAAAACTGTTGGGAGGAAGATCCAGAAAAGAGACCAGATTTCAAAAAAATTGAGACTACACTTGCCAAGATATTTGGACTTTTTCATGACCAAAAAAATGAAAGCTATATGGATACCTTGATCCGACGTCTACAGCTATATTCTCGAAACCTGGAACATCTGGTAGAGGAAAGGACACAGCTGTACAAGGCAGAGAGGGACAGGGCTGACAGACTTAACTTTATGTTGCTTCCAAGGCTAGTGGTAAAGTCTCTGAAGGAGAAAGGCTTTGTGGAGCCGGAACTATATGAGGAAGTTACAATCTACTTCAGTGACATTGTAGGTTTCACTACTATCTGCAAATACAGCACCCCCATGGAAGTGGTGGACATGCTTAATGACATCTATAAGAGTTTTGACCACATTGTTGATCATCATGATGTCTACAAGGTGGAAACCATCGGTGATGCGTACATGGTGGCTAGTGGTTTGCCTAAGAGAAATGGCAATCGGCATGCAATAGACATTGCCAAGATGGCCTTGGAAATCCTCAGCTTCATGGGGACCTTTGAGCTGGAGCATCTTCCTGGCCTCCCAATATGGATTCGCATTGGAGTTCACTCTGGTCCCTGTGCTGCTGGAGTTGTGGGAATCAAGATGCCTCGTTATTGTCTATTTGGAGATACGGTCAACACAGCCTCTAGGATGGAATCCACTGGCCTCCCTTTGAGAATTCACGTGAGTGGCTCCACCATAGCCATCCTGAAGAGAACTGAGTGCCAGTTCCTTTATGAAGTGAGAGGAGAAACATACTTAAAGGGAAGAGGAAATGAGACTACCTACTGGCTGACTGGGATGAAGGACCAGAAATTCAACCTGCCAACCCCTCCTACTGTGGAGAATCAACAGCGTTTGCAAGCAGAATTTTCAGACATGATTGCCAACTCTTTACAGAAAAGACAGGCAGCAGGGATAAGAAGCCAAAAACCCAGACGGGTAGCCAGCTATAAAAAAGGCACTCTGGAATACTTGCAGCTGAATACCACAGACAAGGAGAGCACCTATTTTTAAACCTAAATGAGGTATAAGGACTCACACAAATTAAAATACAGCTGCACTGAGGCAGCGACCTCAAGTGTCCTGAAAGCTTACATTTTCCTGAGACCTCAATGAAGCAGAAATGTACTTAGGCTTGGCTGCCCTGTCTGGAACATGGACTTTCTTGCATGAATCAGATGTGTGTTCTCAGTGAAATAACTACCTTCCACTCTGGAACCTTATTCCAGCAGTTGTTCCAGGGAGCTTCTACCTGGAAAAGAAAAGAAATGAATAGACTATCTAGAACTTGAGAAGATTTTATTCTTATTTCATTTATTTTTTGTTTGTTTATTTTTATCGTTTTTGTTTACTGGCTTTCCTTCTGTATTCATAAGATTTTTTAAATTGTCATAATTATATTTTAAATACCCATCTTCATTAAAGTATATTTAACTCATAATTTTTGCAGAAAATATGCTATATATTAGGCAAGAATAAAAGCTAAAGGTTTCCCAAAAAAAAAA
253 食蟹猴GUCY2C全長 sqvsqnchngsyeisvlmmdnsafaeplenvedavnegleivrgrlqnaglnvtvnasfmysdglihnsgdcrsstcegldllrkisnakrmgcvlmgpsctystfqmyldtelsypmisagsfglscdyketltrlmsparkltyflvnfwktndlpfktyswstsyvykngtesedcfwylnaleasvsyfshelsfklvlrqdkefqdilmdhnrksnvivmcgdpeflyklkgdravaediviilvdlfndqyfednvtapdymknvlvltqspgnsllnssfsrnlsptkrdfalaylngillfghmlktflengenittpkfahafrnltfegydgpvtlddwgdvdstmvllytsvdtkkykvlltydthvnqtnpvdmsptftwknsklpnditdrgpqilmiavftltgavvllllvallmlrkykkdyelrqkkwshippenifpletnetnhvslkidddkrrdtiqrlrqckydkkrvilkdlkhndgnftekqkielnkllqidyynltkfygtvkldtmifgvieycergslrevlndtisypdgtfmdwefkisvlydiakgmsylhssktevhgrlkstncvvdsrmvvkitdfgcnsilppkkdlwtapehlrqanvsqkgdvysygiiaqeiilrketfytsscrdrnekifrvensngmkpfrpdlfletaeekelevyllvkscweedpekrpdfkkiettlakifglfhdqknesymdtlirrlqlysrnlehlveertqlykaerdradrlnfmllprlvvkslkekgfvepelyeevtiyfsdivgfttickystpmevvdmlndiyksfdhivdhhdvykvetigdaymvasglpkrngnrhaidiakmaleilsfmgtfelehlpglpiwirigvhsgpcaagvvgikmpryclfgdtvntasrmestglplrihvsgstiailkrtecqflyevrgetylkgrgnettywltgmkdqkfnlptpptvenqqrlqaefsdmianslqkrqaagirsqkprrvasykkgtleylqlnttdkestyf
254 食蟹猴GUCY2C全長 tcacaggtgagtcagaactgccacaatggcagctatgaaatcagcgtcctgatgatggacaactcagcctttgcagagcccctggaaaacgtggaagatgcggtgaatgaggggctggaaatagtgagaggacgtctgcaaaacgctggcctaaatgtgactgtgaatgcttctttcatgtattcggatggtctgattcataactccggcgactgccggagcagcacctgtgaaggccttgacctactcaggaaaatttcaaatgcaaaacggatgggctgtgtcctcatggggccctcatgtacatactccaccttccagatgtaccttgacacagaattgagctaccccatgatctcagctggaagttttggattgtcatgtgactataaagaaaccttaaccaggctgatgtctccagctagaaagttgacatacttcttggttaacttttggaaaaccaatgatctacccttcaaaacttattcctggagcacttcgtatgtttacaagaatggtacggagtccgaggactgtttctggtaccttaacgctctggaggccagtgtttcctatttctcccacgaactcagttttaagttggtgttaagacaagataaggagtttcaggatatcttaatggaccacaacaggaaaagcaatgtgattgttatgtgtggtgatccagagttcctctacaagttgaagggtgaccgagcagtggctgaagacattgtcattattctagtggatcttttcaatgaccagtactttgaggacaatgtcacagcccctgactatatgaaaaatgtccttgttctgacgcagtctcctggcaattccctcctaaatagctctttctccaggaatctatccccaacaaaacgagactttgctcttgcctatttgaatggaatcctgctctttggacatatgctaaagacatttcttgaaaatggagaaaatattaccacccccaaatttgctcatgctttcaggaatctcacttttgaagggtatgacggtccagtgaccttggatgactggggggatgtggacagtaccatggtgcttctgtatacgtctgtggacaccaagaaatacaaggttcttttgacctatgatacccacgtaaatcagaccaaccctgtggatatgagccccacattcacttggaagaactctaaacttcctaatgatattacagaccggggccctcagatcctgatgattgcagtcttcaccctcaccggagctgtggtgctgctcctgcttgtcgctctcctgatgctcagaaaatataaaaaagattatgaacttcgtcagaaaaaatggtcccacattcctcctgaaaatatctttcctctggagaccaatgagaccaatcacgttagcctgaagatcgatgatgacaaaagacgagatacaatccagagactacgacagtgcaaatacgacaaaaagcgagtgattctcaaagatctcaagcacaatgatggtaatttcactgaaaaacagaagatagaattgaacaagttgcttcagattgactattacaacctgaccaagttctatggcaccgtgaaacttgataccatgatcttcggggtgatagaatactgtgagagaggatccctccgggaagttttaaatgacacaatttcctaccctgatggcacattcatggattgggagtttaagatctctgtcctgtatgacattgctaagggaatgtcatatctgcactccagtaagacagaagtccatggtcgtctgaaatctaccaactgcgtagtggacagtagaatggtggtgaagatcactgattttggctgcaattccattttacctccaaaaaaagacctgtggacagctccagagcacctccgccaagccaacgtctctcagaaaggagatgtgtacagctacgggatcatcgcacaggagatcatcctgcggaaagaaaccttctacacttcgagctgtcgagaccggaacgagaagattttcagagtggaaaattccaatggaatgaaacccttccgtccagatttattcttggaaacggcagaggaaaaagagctagaagtgtacctacttgtaaaaagctgttgggaagaagatccagaaaagagaccagatttcaaaaaaattgagactacacttgccaagatatttggactttttcatgaccaaaaaaatgaaagctatatggataccttgatccgacgtctacagctatattctcgaaacctggaacatctggtagaggaaaggacacagctatacaaggcagagagggacagggctgacagacttaactttatgttgcttccaaggctagtggtaaagtctctgaaggagaaaggctttgtagagccggaactatatgaggaagttacaatctacttcagtgacattgtaggtttcactactatctgcaaatacagcacccccatggaagtggtggacatgcttaatgacatctataagagttttgaccacattgttgatcatcatgatgtctacaaggtggaaaccattggtgatgcctacatggtggctagtggtttgcctaagagaaatggcaatcggcatgcaatagacattgccaagatggccttggaaatcctcagcttcatggggacctttgagctggagcatcttcctggcctcccaatatggattcgcattggcgttcactctggtccctgcgctgctggagttgtgggaatcaagatgcctcgttattgtctatttggagatacagtcaacacagcctctaggatggaatccactggcctccctttgaggattcatgtgagtggctccaccatagccattctgaagagaactgagtgccagttcctgtatgaagtgagaggagaaacgtacttaaagggaagaggaaatgagactacctactggctgaccgggatgaaggaccagaaattcaacctgccaacccctcctactgtggagaatcaacagcgtttgcaagcagaattttcagacatgattgccaactctttacagaaaagacaggcggcagggataagaagccaaaaacccagacgagtagccagctataaaaaaggcactctggaatacttgcaactgaataccacggacaaggagagcacctatttt
255 鼠科GUCY2C全長 GenBank寄存編號NP_001120790.1 MTSLLGLAVRLLLFQPALMVFWASQVRQNCRNGSYEISVLMMDNSAYKEPMQNLREAVEEGLDIVRKRLREADLNVTVNATFIYSDGLIHKSGDCRSSTCEGLDLLREITRDHKMGCALMGPSCTYSTFQMYLDTELNYPMISAGSYGLSCDYKETLTRILPPARKLMYFLVDFWKVNNASFKPFSWNSSYVYKNGSEPEDCFWYLNALEAGVSYFSEVLNFKDVLRRSEQFQEILTGHNRKSNVIVMCGTPESFYDVKGDLQVAEDTVVILVDLFSNHYFEENTTAPEYMDNVLVLTLPSEQSTSNTSVAERFSSGRSDFSLAYLEGTLLFGHMLQTFLENGENVTGPKFARAFRNLTFQGFAGPVTLDDSGDIDNIMSLLYVSLDTRKYKVLMKYDTHKNKTIPVAENPNFIWKNHKLPNDVPGLGPQILMIAVFTLTGILVVLLLIALLVLRKYRRDHALRQKKWSHIPSENIFPLETNETNHISLKIDDDRRRDTIQRVRQCKYDKKKVILKDLKHSDGNFSEKQKIDLNKLLQSDYYNLTKFYGTVKLDTRIFGVVEYCERGSLREVLNDTISYPDGTFMDWEFKISVLNDIAKGMSYLHSSKIEVHGRLKSTNCVVDSRMVVKITDFGCNSILPPKKDLWTAPEHLRQATISQKGDVYSFAIIAQEIILRKETFYTLSCRDHNEKIFRVENSYGKPFRPDLFLETADEKELEVYLLVKSCWEEDPEKRPDFKKIESTLAKIFGLFHDQKNESYMDTLIRRLQLYSRNLEHLVEERTQLYKAERDRADHLNFMLLPRLVVKSLKEKGIVEPELYEEVTIYFSDIVGFTTICKYSTPMEVVDMLNDIYKSFDQIVDHHDVYKVETIGDAYVVASGLPMRNGNRHAVDISKMALDILSFIGTFELEHLPGLPVWIRIGVHSGPCAAGVVGIKMPRYCLFGDTVNTASRMESTGLPLRIHMSSSTITILKRTDCQFLYEVRGETYLKGRGTETTYWLTGMKDQEYNLPSPPTVENQQRLQTEFSDMIVSALQKRQASGKKSRRPTRVASYKKGFLEYMQLNNSDHDSTYF
256 鼠科GUCY2C全長 GenBank寄存編號NM_001127318.1 GACCAGTGTGGCAAGACCAGAAAGGTGCGTGGGGAAGAGAAGACCAAGGGACTCTGCTAGCGACTCTCCAGAGGGGCTCCCTGTGTCTCTAAAAGCGAGCAATCCAGGGGGGCATGGTGCTACGGTGAGCCAGGTCATGACGTCACTGCTGGGCTTGGCTGTGCGGTTACTGCTCTTCCAGCCCGCGCTGATGGTGTTCTGGGCCTCTCAGGTGAGGCAGAACTGCCGCAATGGCAGCTACGAGATCAGCGTCCTGATGATGGACAACTCAGCCTACAAAGAACCTATGCAAAACCTGAGGGAGGCTGTGGAGGAAGGACTGGACATAGTGCGAAAGCGCCTGCGTGAAGCCGACCTAAATGTGACTGTGAACGCGACTTTCATCTACTCCGACGGTCTGATTCATAAGTCAGGTGACTGCCGGAGCAGCACCTGTGAAGGCCTTGACCTACTCAGGGAGATTACAAGAGATCATAAGATGGGCTGCGCCCTCATGGGGCCCTCGTGCACGTATTCCACCTTCCAGATGTACCTCGACACAGAGTTGAACTATCCCATGATTTCCGCTGGAAGTTATGGATTGTCCTGTGACTATAAGGAAACCCTAACCAGGATCCTGCCTCCAGCCAGGAAGCTGATGTACTTCTTGGTCGATTTCTGGAAAGTCAACAATGCATCTTTCAAACCCTTTTCCTGGAACTCTTCGTATGTTTACAAGAATGGATCGGAACCTGAAGATTGTTTCTGGTACCTCAATGCTCTGGAGGCTGGGGTGTCCTATTTTTCTGAGGTGCTCAACTTCAAGGATGTACTGAGACGCAGCGAACAGTTCCAGGAAATCTTAACAGGCCATAACAGAAAGAGCAATGTGATTGTTATGTGTGGCACGCCAGAAAGCTTCTATGATGTGAAAGGTGACCTCCAAGTGGCTGAAGATACTGTTGTCATCCTGGTAGATCTGTTCAGTAACCATTACTTTGAGGAGAACACCACAGCTCCTGAGTATATGGACAATGTCCTCGTCCTGACGCTGCCGTCTGAACAGTCCACCTCAAACACCTCTGTCGCCGAGAGGTTTTCATCGGGGAGAAGTGACTTTTCTCTCGCTTACTTGGAGGGAACCTTGCTATTTGGACACATGCTGCAGACGTTTCTTGAAAATGGAGAAAATGTCACGGGTCCCAAGTTTGCTCGTGCATTCAGGAATCTCACTTTTCAAGGCTTTGCAGGACCTGTGACTCTGGATGACAGTGGGGACATTGACAACATTATGTCCCTTCTGTATGTGTCTCTGGATACCAGGAAATACAAGGTTCTTATGAAGTATGACACCCACAAAAACAAAACTATTCCGGTGGCTGAGAACCCCAACTTCATCTGGAAGAACCACAAGCTCCCCAATGACGTTCCTGGGCTGGGCCCTCAAATCCTGATGATTGCCGTCTTCACGCTCACGGGGATCCTGGTAGTTCTGCTGCTGATTGCCCTCCTCGTGCTGAGAAAATACAGAAGAGATCATGCACTTCGACAGAAGAAATGGTCCCACATTCCTTCTGAAAACATCTTTCCTCTGGAGACCAACGAGACCAACCACATCAGCCTGAAGATTGACGATGACAGGAGACGAGACACAATCCAGAGAGTGCGACAGTGCAAATACGACAAGAAGAAAGTGATTCTGAAAGACCTCAAGCACAGCGACGGGAACTTCAGTGAGAAGCAGAAGATAGACCTGAACAAGTTGCTGCAGTCTGACTACTACAACCTGACTAAGTTCTACGGCACCGTGAAGCTGGACACCAGGATCTTTGGGGTGGTTGAGTACTGCGAGAGGGGATCCCTCCGGGAAGTGTTAAACGACACAATTTCCTACCCTGACGGCACGTTCATGGATTGGGAGTTTAAGATCTCTGTCTTAAATGACATCGCTAAGGGGATGTCCTACCTGCACTCCAGTAAGATTGAAGTCCACGGGCGTCTCAAATCCACCAACTGCGTGGTGGACAGCCGCATGGTGGTGAAGATCACCGACTTTGGGTGCAATTCCATCCTGCCTCCAAAAAAAGACCTGTGGACGGCCCCGGAGCACCTGCGCCAGGCCACCATCTCTCAGAAAGGAGACGTGTACAGCTTCGCCATCATTGCCCAGGAGATCATCCTCCGTAAGGAGACTTTTTACACGCTGAGCTGTCGGGATCACAATGAGAAGATTTTCAGAGTGGAAAATTCATACGGGAAACCTTTCCGCCCAGACCTCTTCCTGGAGACTGCAGATGAGAAGGAGCTGGAGGTCTATCTACTTGTCAAAAGCTGTTGGGAGGAGGATCCAGAAAAGAGGCCAGATTTCAAGAAAATCGAGAGCACACTGGCCAAGATATTTGGCCTTTTCCATGACCAGAAAAACGAGTCTTACATGGACACCTTGATCCGACGTCTCCAGCTGTACTCTCGAAACCTGGAACATCTGGTGGAGGAAAGGACTCAGCTGTACAAGGCGGAGAGGGACAGGGCTGACCACCTTAACTTCATGCTCCTCCCACGGCTGGTGGTAAAGTCACTGAAGGAGAAAGGCATCGTGGAGCCAGAGCTGTACGAAGAAGTCACAATCTACTTCAGTGACATTGTGGGCTTCACCACCATCTGCAAGTATAGCACGCCCATGGAGGTGGTGGACATGCTCAACGACATCTACAAGAGCTTTGACCAGATTGTGGACCACCATGACGTCTACAAGGTAGAAACCATCGGTGACGCCTACGTGGTGGCCAGCGGTCTGCCTATGAGAAACGGCAACCGACACGCGGTAGACATTTCCAAGATGGCCTTGGACATCCTCAGCTTCATAGGGACCTTTGAGTTGGAGCATCTCCCTGGCCTCCCCGTGTGGATCCGCATTGGAGTTCATTCTGGGCCCTGCGCTGCTGGTGTTGTGGGGATCAAGATGCCTCGCTATTGCCTGTTTGGAGACACTGTCAACACTGCCTCCAGGATGGAATCCACCGGCCTCCCCTTGAGGATTCACATGAGCAGCTCCACCATAACCATCCTGAAGAGAACGGATTGCCAGTTCCTGTATGAAGTGAGGGGAGAAACCTACTTAAAGGGAAGAGGGACAGAGACCACATACTGGCTGACTGGGATGAAGGACCAAGAATACAACCTGCCATCCCCACCGACAGTGGAGAACCAACAGCGTCTGCAGACTGAGTTCTCAGACATGATCGTTAGCGCCTTACAGAAAAGACAGGCCTCGGGCAAGAAGAGCCGGAGGCCCACTCGGGTGGCCAGCTACAAGAAAGGCTTTCTGGAATACATGCAGCTGAACAATTCAGACCACGATAGCACCTATTTTTAGACCAAGTGAGGTCTGAGAACTGACAGTAGCAACCTCCTATATCATGAATCTGTATTTTCCAGAGACCTCAACAACATAGACAAGCACTTAGCCTCAGTGCCCTGACTGGAACGTAGAACCAACCCCTCAAGTCATGTGGGTCTGATTTTGGGTTGGTTGGTTGGTTGGTTGGTTGGTTTTGGTTTTGTTGAGACAGAGTTTCGTGTATCCCAAGCTGGTCTCAAACTCACTGTGTAGCAGCAGATGACTTTGGACTTCTAAGATCATCCGTGTGTGTTCCTGACAGTGTGATGAGTGTATACGTCAGAGCCCTGTCCCACAGTTCTCCATGGAGCATCAACCTGAATGGAGGAGCGAGGAGGGGGAATGTCCTGTGCTGTACAGAACTTGGGGTTTTGTTCTAATTTTATCTCTGGTTTGGTTTTGTTTTCTGGCTCCTTCCCTCTCTATGTGTGAGAGAAGTTTTTAAATTGTCTGAATTGTATGCTAAGTAGCTTATCTACAAGAAAGTGTGTTTAACTAGTGATTTTTGCAGAAACCATGCTGGATATTAGGTAAAAAATAAAAGTGTTTAGAGTCTAAAAAAAAAAAAAAAA
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259 GUCY2C-0098_VH CDR1 SYWMH
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262 GUCY2C-0074_VH CDR2 YPGDGM
263 GUCY2C-0077_VH CDR2 YPGDGF
264 GUCY2C-0098_VH CDR2 KPSNGL
265 GUCY2C-0104_VH CDR2 DPANGN
266 GUCY2C-0105_VH CDR2 NPYYGS
267 GUCY2C-1554_VH; GUCY2C-1608_VH CDR2 KPSNEL
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269 CD3-0001_VH CDR2 RNRARGYT
270 CD3-0006_VH, 2B5-1038 VH, 2B5-1039 VH, 2B5-1040 VH,  CDR2 (Chothia) RNQARGYT
271 huIGHV3-7 VH CDR1 SYWMS
272 huIGHV3-7 VH CDR2 KQDGSE
273 2B5-1038 VH, 2B5-1039 VH, 2B5-1040 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFS DY YMTWVRQAPGKGLEWVA FI RNQARGYTSDHNPSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DRPSYYVLDY WGQGTTVTVSS   
274 2B5-1038 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC TSDQSLFNVRSGKNYLA WYQQKPGKAPKLLIY WASDRES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC KQSYDLFT FGGGTKVEIK   
275 2B5-1039 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC TSSESLFNVRSGKNYLA WYQQKPGKAPKLLIY WASDRES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC KQSYDLFT FGGGTKVEIK   
276 2B5-1040 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC TSSQSLFNVRSGKNYLA WYQQKPGKAPKLLIY WASDRES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC KQSYDLFT FGGGTKVEIK   
277 2B5-1038 VH、 2B5-1039 VH、 2B5-1040 VH、 CDR1 (Chothia)    GFTFSDY
278 2B5-1038 VL CDR1    TSDQSLFNVRSGKNYLA   
279 2B5-1039 VL CDR1    TSSESLFNVRSGKNYLA
280 2B5-1040 VL CDR1    TSSQSLFNVRSGKNYLA
281 2B5-1038 VL、 2B5-1039 VL、 2B5-1040 VL、 CDR2    WASDRES   
282 GUCY2C-1678_隆突    DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNQARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
283 GUCY2C-1678_穴    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSDQSLFNVRSGKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASDRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
284 GUCY2C-1679_隆突       DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNQARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
285 GUCY2C-1679_穴       DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSQSLFNVRSGKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASDRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
286 GUCY2C-1680_隆突    DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNQARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
287 GUCY2C-1680_穴    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSESLFNVRSGKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASDRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
288 2B5-1038_VL GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCTTCTCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGCACAAGCGACCAGTCACTGTTTAATGTCCGCAGCGGCAAAAACTATCTTGCGTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGTGACCGAGAATCCGGCGTGCCTTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGATTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTCCAGCCTGAGGATTTCGCCACCTACTACTGCAAACAGTCTTACGACCTTTTCACTTTTGGCGGCGGAACAAAGGTGGAGATCaag
289 2B5-1038_VH GAAGTGCAGCTTGTTGAATCTGGCGGCGGTTTGGTTCAGCCCGGTGGATCACTGCGACTCAGTTGCGCAGCTAGCGGCTTCACCTTTTCTGATTACTACATGACATGGGTACGACAGGCGCCAGGCAAGGGTTTGGAATGGGTAGCATTCATACGCAATCAGGCACGCGGGTACACTTCAGACCACAATCCCTCAGTAAAAGGAAGATTTACCATCTCAAGAGACAATGCCAAAAATTCACTCTACCTGCAAATGAACTCACTTCGCGCCGAGGATACCGCCGTGTATTACTGTGCCAGAGACAGACCATCTTATTACGTGCTGGACTATTGGGGACAGGGCACTACAGTCACCGTCAGCTCT
290 2B5-1039_VL GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCTTCTCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGCACAAGCTCAGAGTCACTGTTTAATGTCCGCAGCGGCAAAAACTATCTTGCGTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGTGACCGAGAATCCGGCGTGCCTTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGATTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTCCAGCCTGAGGATTTCGCCACCTACTACTGCAAACAGTCTTACGACCTTTTCACTTTTGGCGGCGGAACAAAGGTGGAGATCAAG
291 2B5-1039_VH GAAGTGCAGCTTGTTGAATCTGGCGGCGGTTTGGTTCAGCCCGGTGGATCACTGCGACTCAGTTGCGCAGCTAGCGGCTTCACCTTTTCTGATTACTACATGACATGGGTACGACAGGCGCCAGGCAAGGGTTTGGAATGGGTAGCATTCATACGCAATCAGGCACGCGGGTACACTTCAGACCACAATCCCTCAGTAAAAGGAAGATTTACCATCTCAAGAGACAATGCCAAAAATTCACTCTACCTGCAAATGAACTCACTTCGCGCCGAGGATACCGCCGTGTATTACTGTGCCAGAGACAGACCATCTTATTACGTGCTGGACTATTGGGGACAGGGCACTACAGTCACCGTCAGCTCT
292 2B5-1040_VL GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCTTCTCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGCACAAGCTCACAGTCACTGTTTAATGTCCGCAGCGGCAAAAACTATCTTGCGTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGTGACCGAGAATCCGGCGTGCCTTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGATTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTCCAGCCTGAGGATTTCGCCACCTACTACTGCAAACAGTCTTACGACCTTTTCACTTTTGGCGGCGGAACAAAGGTGGAGATCAAG
293 2B5-1040_VH GAAGTGCAGCTTGTTGAATCTGGCGGCGGTTTGGTTCAGCCCGGTGGATCACTGCGACTCAGTTGCGCAGCTAGCGGCTTCACCTTTTCTGATTACTACATGACATGGGTACGACAGGCGCCAGGCAAGGGTTTGGAATGGGTAGCATTCATACGCAATCAGGCACGCGGGTACACTTCAGACCACAATCCCTCAGTAAAAGGAAGATTTACCATCTCAAGAGACAATGCCAAAAATTCACTCTACCTGCAAATGAACTCACTTCGCGCCGAGGATACCGCCGTGTATTACTGTGCCAGAGACAGACCATCTTATTACGTGCTGGACTATTGGGGACAGGGCACTACAGTCACCGTCAGCTCT
294 GUCY2C-1696_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTRWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNKLTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARTITTTEGYWFLSDWGQGTLVTVSS
295 GUCY2C-1696_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGHSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
296 GUCY2C-1701_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTPLGYWFFDVWGQGTLVTVSS
297 GUCY2C-1701_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
298 GUCY2C-1702_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTPLGYWFFDVWGQGTLVTVSS
299 GUCY2C-1702_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
300 GUCY2C-1703_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNRWNNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
301 GUCY2C-1703_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
302 GUCY2C-1705_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSRGFTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
303 GUCY2C-1705_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
304 GUCY2C-1706_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSTWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
305 GUCY2C-1706_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
306 GUCY2C-1708_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRPWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSTGWTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTTGYWFFDVWGQGTLVTVSS
307 GUCY2C-1708_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYKHSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
308 GUCY2C-1710_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSRGWTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
309 GUCY2C-1710_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYRHSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
310 GUCY2C-1713_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHTWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSRGFTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTQGYWFFDVWGQGTLVTVSS
311 GUCY2C-1713_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVNWYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
312 GUCY2C-1714_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHTWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSTKYTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARTIFTREGYWFFDVWGQGTLVTVSS
313 GUCY2C-1714_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVNWYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
314 GUCY2C-1715_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSTKYTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTIFTNEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
315 GUCY2C-1715_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVSIYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
316 GUCY2C_ECD肽1 MKTLLLDLALWSLLFQPGWL
317 GUCY2C_ECD肽2 LDLALWSLLFQPGWLSFSSQ
318 GUCY2C_ECD肽3 WSLLFQPGWLSFSSQVSQNC
319 GUCY2C_ECD肽4 QPGWLSFSSQVSQNCHNGSY
320 GUCY2C_ECD肽5 SFSSQVSQNCHNGSYEISVL
321 GUCY2C_ECD肽6 VSQNCHNGSYEISVLMMGNS
322 GUCY2C_ECD肽7 HNGSYEISVLMMGNSAFAEP
323 GUCY2C_ECD肽8 EISVLMMGNSAFAEPLKNLE
324 GUCY2C_ECD肽9 MMGNSAFAEPLKNLEDAVNE
325 GUCY2C_ECD肽10 AFAEPLKNLEDAVNEGLEIV
326 GUCY2C_ECD肽11 LKNLEDAVNEGLEIVRGRLQ
327 GUCY2C_ECD肽12 DAVNEGLEIVRGRLQNAGLN
328 GUCY2C_ECD肽13 GLEIVRGRLQNAGLNVTVNA
329 GUCY2C_ECD肽14 RGRLQNAGLNVTVNATFMYS
330 GUCY2C_ECD肽15 NAGLNVTVNATFMYSDGLIH
331 GUCY2C_ECD肽16 VTVNATFMYSDGLIHNSGDC
332 GUCY2C_ECD肽17 TFMYSDGLIHNSGDCRSSTC
333 GUCY2C_ECD肽18 DGLIHNSGDCRSSTCEGLDL
334 GUCY2C_ECD肽19 NSGDCRSSTCEGLDLLRKIS
335 GUCY2C_ECD肽20 RSSTCEGLDLLRKISNAQRM
336 GUCY2C_ECD肽21 EGLDLLRKISNAQRMGCVLI
337 GUCY2C_ECD肽22 LRKISNAQRMGCVLIGPSCT
338 GUCY2C_ECD肽23 NAQRMGCVLIGPSCTYSTFQ
339 GUCY2C_ECD肽24 GCVLIGPSCTYSTFQMYLDT
340 GUCY2C_ECD肽25 GPSCTYSTFQMYLDTELSYP
341 GUCY2C_ECD肽26 YSTFQMYLDTELSYPMISAG
342 GUCY2C_ECD肽27 MYLDTELSYPMISAGSFGLS
343 GUCY2C_ECD肽28 ELSYPMISAGSFGLSCDYKE
344 GUCY2C_ECD肽29 MISAGSFGLSCDYKETLTRL
345 GUCY2C_ECD肽30 SFGLSCDYKETLTRLMSPAR
346 GUCY2C_ECD肽31 CDYKETLTRLMSPARKLMYF
347 GUCY2C_ECD肽32 TLTRLMSPARKLMYFLVNFW
348 GUCY2C_ECD肽33 MSPARKLMYFLVNFWKTNDL
349 GUCY2C_ECD肽34 KLMYFLVNFWKTNDLPFKTY
350 GUCY2C_ECD肽35 LVNFWKTNDLPFKTYSWSTS
351 GUCY2C_ECD肽36 KTNDLPFKTYSWSTSYVYKN
352 GUCY2C_ECD肽37 PFKTYSWSTSYVYKNGTETE
353 GUCY2C_ECD肽38 SWSTSYVYKNGTETEDCFWY
354 GUCY2C_ECD肽39 YVYKNGTETEDCFWYLNALE
355 GUCY2C_ECD肽40 GTETEDCFWYLNALEASVSY
356 GUCY2C_ECD肽41 DCFWYLNALEASVSYFSHEL
357 GUCY2C_ECD肽42 LNALEASVSYFSHELGFKVV
358 GUCY2C_ECD肽43 ASVSYFSHELGFKVVLRQDK
359 GUCY2C_ECD肽44 FSHELGFKVVLRQDKEFQDI
360 GUCY2C_ECD肽45 GFKVVLRQDKEFQDILMDHN
361 GUCY2C_ECD肽46 LRQDKEFQDILMDHNRKSNV
362 GUCY2C_ECD肽47 EFQDILMDHNRKSNVIIMCG
363 GUCY2C_ECD肽48 LMDHNRKSNVIIMCGGPEFL
364 GUCY2C_ECD肽49 RKSNVIIMCGGPEFLYKLKG
365 GUCY2C_ECD肽50 IIMCGGPEFLYKLKGDRAVA
366 GUCY2C_ECD肽51 GPEFLYKLKGDRAVAEDIVI
367 GUCY2C_ECD肽52 YKLKGDRAVAEDIVIILVDL
368 GUCY2C_ECD肽53 DRAVAEDIVIILVDLFNDQY
369 GUCY2C_ECD肽54 EDIVIILVDLFNDQYLEDNV
370 GUCY2C_ECD肽55 ILVDLFNDQYLEDNVTAPDY
371 GUCY2C_ECD肽56 FNDQYLEDNVTAPDYMKNVL
372 GUCY2C_ECD肽57 LEDNVTAPDYMKNVLVLTLS
373 GUCY2C_ECD肽58 TAPDYMKNVLVLTLSPGNSL
374 GUCY2C_ECD肽59 MKNVLVLTLSPGNSLLNSSF
375 GUCY2C_ECD肽60 MKNVLVLTLSPGNSLLNSSF
376 GUCY2C_ECD肽61 VLTLSPGNSLLNSSFSRNLS
377 GUCY2C_ECD肽62 PGNSLLNSSFSRNLSPTKRD
378 GUCY2C_ECD肽63 LNSSFSRNLSPTKRDFALAY
379 GUCY2C_ECD肽64 SRNLSPTKRDFALAYLNGIL
380 GUCY2C_ECD肽65 PTKRDFALAYLNGILLFGHM
381 GUCY2C_ECD肽66 FALAYLNGILLFGHMLKIFL
382 GUCY2C_ECD肽67 LNGILLFGHMLKIFLENGEN
383 GUCY2C_ECD肽68 LFGHMLKIFLENGENITTPK
384 GUCY2C_ECD肽69 LKIFLENGENITTPKFAHAF
385 GUCY2C_ECD肽70 ENGENITTPKFAHAFRNLTF
386 GUCY2C_ECD肽71 ITTPKFAHAFRNLTFEGYDG
387 GUCY2C_ECD肽72 FAHAFRNLTFEGYDGPVTLD
388 GUCY2C_ECD肽73 RNLTFEGYDGPVTLDDWGDV
389 GUCY2C_ECD肽74 EGYDGPVTLDDWGDVDSTMV
390 GUCY2C_ECD肽75 PVTLDDWGDVDSTMVLLYTS
391 GUCY2C_ECD肽76 DWGDVDSTMVLLYTSVDTKK
392 GUCY2C_ECD肽77 DSTMVLLYTSVDTKKYKVLL
393 GUCY2C_ECD肽78 LLYTSVDTKKYKVLLTYDTH
394 GUCY2C_ECD肽79 VDTKKYKVLLTYDTHVNKTY
395 GUCY2C_ECD肽80 YKVLLTYDTHVNKTYPVDMS
396 GUCY2C_ECD肽81 TYDTHVNKTYPVDMSPTFTW
397 GUCY2C_ECD肽82 VNKTYPVDMSPTFTWKNSKL
398 GUCY2C_ECD肽83 PVDMSPTFTWKNSKLPNDIT
399 GUCY2C_ECD肽84 PTFTWKNSKLPNDITGRGPQ
400 GUCY2C_ECD肽85 KNSKLPNDITGRGPQILMIA
401 GUCY2C_ECD肽86 PNDITGRGPQILMIAVFTLT
402 GUCY2C_ECD肽87 LRKISNAQRMGCVLIGPSCT
403 GUCY2C_ECD肽88 NAQRMGCVLIGPSCTYSTFQ
404 GUCY2C_ECD肽89 GCVLIGPSCTYSTFQMYLDT
405 GUCY2C_ECD肽 NSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAQRM
406 GUCY2C_ECD肽 RSSTCEGLDLLRKIS
407 GUCY2C-1637_VH DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCTSSQSLFNVRSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQSYDLFTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGGCGGHHHHHH
408 GUCY2C-1637_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWVRQAPGKGLEWVAFIRNQARGYTSDHNPSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPSYYVLDYWGQGTTVTVSSGGCGGDYKDDDDK
409 GUCY2C-1608_scFv EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLLQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIKTGSENLYFQ
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437 CID1949    MQLLRCFSIFSVIASVLAQEGKPIPNPLLGLDSTGGGSGGGAQAAGAHSSQVSQNCHNGSYEISVLMMGNSAFAEPLKNLEDAVNEGLEIVRGRLQNAGLNVTVNATFMYSDGLIHNSGDCRSSTCEGLDLLRQISNAQRMGCVLIGPSCTYSTFQMYLDTELSYPMISAGSFGLSCDYKETLTRLMSPARKLMYFLVNFWKTNDLPFKTYSWSTSYVYKNGTETEDCFWYLNALEASVSYFSHELGFKVVLRQDKEFQDILMDHNRKSNVIIMCGGPEFLYKLKGDRAVAEDIVIILVDLFNDQYFEDNVTAPDYMKNVLVLTLSPGNSLLNSSFSRNLSPTKRDFALAYLNGILLFGHMLKIFLENGENITTPKFAHAFRNLTFEGYDGPVTLDDWGDVDSTMVLLYTSVDTKKYKVLLTYDTHVNKTYPVDMSPTFTWKNSKLPNDITGRGPQRTSDQASGAHHHHHHGAYPYDVPDYAGHGTSGGGGSGGTSTPSYTTSIISTETPSHSTPSSSTSITTTETPSHSTPSYTSSVSTSETTSHSTPSETSSSRTTESTSYSSPSSTSSNTITETSSHSTPSTATSISSTETPSSSIPSVSSSITVTESSSHSTPGATSTLTSSETSTWSTPSSTSSIMSSSYTSADTPSETSVYTSSETPSSSSPTSTSLISSSKSTSTSTPSFTSSITSTETSSYSASSYTPSVSSTASSSKNTTSSTASISSAETVSSSSSSVSSTIPSSQSTSYSTPSFSSSATSSVTPLHSTPSLPSWVTTSKTTSHITPGLTSSMSSSETYSHSTPGFTSSITSTESTSESTPSLSSSTIYSTVSTSTTAITSHFTTSETAVTPTPVTPSSLSTDIPTTSLRTLTPSSVGTSTSLTTTTDFPSIPTDISTLPTRTHIISSSPSIQSTETSSLVGTTSPTMSTVRMTLRITENTPISSFSTSIVVIPETPTQTPPVLTSATGTQTSPAPTTVTFGSTDSSTSTLHKLQGDSGETIGKYIGAADSLGGSVLLLALAPLVLLSLL
438 CID1950    MQLLRCFSIFSVIASVLAQEGKPIPNPLLGLDSTGGGSGGGAQAAGAHSSQVSQNCHNGSYEISVLMMGNSAFAEPLKNLEDAVNEGLEIVRGRLQNAGLNVTVNATFMYSDGLIHNSGDCRSSTCEGLDLLRKIFNAQRMGCVLIGPSCTYSTFQMYLDTELSYPMISAGSFGLSCDYKETLTRLMSPARKLMYFLVNFWKTNDLPFKTYSWSTSYVYKNGTETEDCFWYLNALEASVSYFSHELGFKVVLRQDKEFQDILMDHNRKSNVIIMCGGPEFLYKLKGDRAVAEDIVIILVDLFNDQYFEDNVTAPDYMKNVLVLTLSPGNSLLNSSFSRNLSPTKRDFALAYLNGILLFGHMLKIFLENGENITTPKFAHAFRNLTFEGYDGPVTLDDWGDVDSTMVLLYTSVDTKKYKVLLTYDTHVNKTYPVDMSPTFTWKNSKLPNDITGRGPQRTSDQASGAHHHHHHGAYPYDVPDYAGHGTSGGGGSGGTSTPSYTTSIISTETPSHSTPSSSTSITTTETPSHSTPSYTSSVSTSETTSHSTPSETSSSRTTESTSYSSPSSTSSNTITETSSHSTPSTATSISSTETPSSSIPSVSSSITVTESSSHSTPGATSTLTSSETSTWSTPSSTSSIMSSSYTSADTPSETSVYTSSETPSSSSPTSTSLISSSKSTSTSTPSFTSSITSTETSSYSASSYTPSVSSTASSSKNTTSSTASISSAETVSSSSSSVSSTIPSSQSTSYSTPSFSSSATSSVTPLHSTPSLPSWVTTSKTTSHITPGLTSSMSSSETYSHSTPGFTSSITSTESTSESTPSLSSSTIYSTVSTSTTAITSHFTTSETAVTPTPVTPSSLSTDIPTTSLRTLTPSSVGTSTSLTTTTDFPSIPTDISTLPTRTHIISSSPSIQSTETSSLVGTTSPTMSTVRMTLRITENTPISSFSTSIVVIPETPTQTPPVLTSATGTQTSPAPTTVTFGSTDSSTSTLHKLQGDSGETIGKYIGAADSLGGSVLLLALAPLVLLSLL
439 CID1431    MQLLRCFSIFSVIASVLAQEGKPIPNPLLGLDSTGGGSGGGAQAAGAHSRTSDQASGAGAYPYDVPDYAGHGTSGGGGSGGTSTPSYTTSIISTETPSHSTPSSSTSITTTETPSHSTPSYTSSVSTSETTSHSTPSETSSSRTTESTSYSSPSSTSSNTITETSSHSTPSTATSISSTETPSSSIPSVSSSITVTESSSHSTPGATSTLTSSETSTWSTPSSTSSIMSSSYTSADTPSETSVYTSSETPSSSSPTSTSLISSSKSTSTSTPSFTSSITSTETSSYSASSYTPSVSSTASSSKNTTSSTASISSAETVSSSSSSVSSTIPSSQSTSYSTPSFSSSATSSVTPLHSTPSLPSWVTTSKTTSHITPGLTSSMSSSETYSHSTPGFTSSITSTESTSESTPSLSSSTIYSTVSTSTTAITSHFTTSETAVTPTPVTPSSLSTDIPTTSLRTLTPSSVGTSTSLTTTTDFPSIPTDISTLPTRTHIISSSPSIQSTETSSLVGTTSPTMSTVRMTLRITENTPISSFSTSIVVIPETPTQTPPVLTSATGTQTSPAPTTVTFGSTDSSTSTLHKLQGDSGETIGKYIGAADSLGGSVLLLALAPLVLLSLL
440 GUCY2C-0118_輕鏈_純系9H3之兔IgG形式 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFCQQTRKVYTFGGGTKLEIKGDPVAPTVLIFPPAADQVATGTVTIVCVANKYFPDVTVTWEVDGTTQTTGIENSKTPQNSADCTYNLSSTLTLTSTQYNSHKEYTCRVTQGTTSVVQSFNRGDC
441 GUCY2C-0118_重鏈_純系9H3之兔IgG形式 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNKATLTVDKSATTAYMQLSSLTAEDSAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGAGTTVTVSSGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSGTLTNGVRTFPSVRQSSGLYSLSSVVSVTSSSQPVTCNVAHPATNTKVDKTVAPSTCSKPTCPPPELLGGPSVFIFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQDDPEVQFTWYINNEQVRTARPPLREQQFNSTIRVVSTLPIAHQDWLRGKEFKCKVHNKALPAPIEKTISKARGQPLEPKVYTMGPPREELSSRSVSLTCMINGFYPSDISVEWEKNGKAEDNYKTTPAVLDSDGSYFLYSKLSVPTSEWQRGDVFTCSVMHEALHNHYTQKSISRSPGK
442 GUCY2C-0117_輕鏈 純系9H3之小鼠IgG1 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFCQQTRKVYTFGGGTKLEIKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
443 GUCY2C-0117_重鏈 純系9H3之小鼠IgG1 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNKATLTVDKSATTAYMQLSSLTAEDSAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGAGTTVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK
444 GUCY2C-0119_輕鏈_9H3嵌合hu IgG1 3m於pTT5中 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFCQQTRKVYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
445 GUCY2C-0119_重鏈 9H3嵌合hu IgG1 3m 於pTT5中 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIKPSNGLTNYIEKFKNKATLTVDKSATTAYMQLSSLTAEDSAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
使用Abysis AbM將本發明之抗體序列編號。Abysis AbM編號系統分配Kabat編號及根據Kabat規則確定各CDR之起始及終止，除了CDR H1外。根據AbM定義確定CDR H1。
實例 27 ：三種抗 CD3 變異體顯示 GUCY2C-CD3 雙特異性抗體中之改善之親和力及細胞毒性使用上文中所述之標準選殖、表現及純化技術將衍生自2B5v6之三種抗CD3變異體2B5-1038 (SEQ ID NO: 273及274)、2B5-1039 (SEQ ID NO: 273及275)及2B5-1040 (SEQ ID NO: 273及276)重新形式化至與圖1中所示之構型中之一者中之抗腫瘤GUCY2c抗體配對的雙特異性雙抗體-Fc分子。對表39中所示之所得雙特異性抗體使用T-細胞再靶向檢定測試活體外細胞毒性及使用表面電漿子共振(SPR)測試結合親和力及藉由AC-SIN測試非特異性。藉由Epivax Tool評價免疫原性風險用於潛在T-細胞抗原決定基之電腦模擬預測。完整質譜資料指示所有雙特異性體具有正確配對且為100%異二聚體。表39證明所有三種雙特異性體(1)於活體外細胞毒性檢定中相較於與抗CD3 2B5v6配對之對照雙特異性GUCY2C-1608約2倍更強效(圖18)；(2)具有對重組人類CD3之結合親和力(藉由SPR)，其與細胞毒性活性一致；(3)具有較對照提高之免疫原性評分；及(4) AC-SIN評分維持與對照雙特異性GUCY2C-1608相同。 表39
雙特異性 CD3 變異體 Epivax 評分 (tReg- 調整 ) 質譜 ( 完整 ) AC-SIN 評分 活體外細胞毒性 (nM) KD (nM, SPR)
GUCY2C-1608 2B5-0542 -33.7 100%異二聚體 3 0.772 127.88 ±1.63
GUCY2C-1678 2B5-1038 -52.61 100%異二聚體 2 0.247 63.55±0.49
GUCY2C-1679 2B5-1040 -47.58 100%異二聚體 3 0.194 72.02± 0.36
GUCY2C-1680 2B5-1039 -53.51 100%異二聚體 3 0.385 78.57±0.9
實例 28 ： 抗 GUCY2c 抗體結合域之親和力成熟為增加抗GUCY2c抗體結合域與GUCY2c之親和力，採用噬菌體呈現方法。使用先前所述方法設計並產生四個噬菌體呈現庫。藉由將突變引入抗GUCY2C-1608 (SEQ ID 221)之CDR H1、H2及H3及CDR L1中產生庫。如先前所述營救噬菌體庫及使用表40中所列之競爭性選擇策略選擇噬菌體庫。針對第1輪，將噬菌體用與經生物素化人類GUCY2c (5 nM；SEQ ID NO. 232)複合之鏈黴抗生物素珠培育。於3次洗滌後，將100倍過量未經生物素化之抗原(500 nM)添加至反應中及將混合物在4℃下旋轉過夜。第二天將珠洗滌以移除自該等珠解離之噬菌體及將剩餘結合噬菌體使用TEA溶離。針對第2輪，如上對0.5 nM抗原重複選擇而無任何競爭。挑選群落及如先前所述產生周質製劑。針對改善之結合活性，使用先前所述之競爭ELISA篩選純系。選擇顯示相較於親本改善之結合之純系用於進一步分析。於篩選後，如先前所述在前位純系上進行DNA定序以識別有助於提高之GUCY2c結合活性之突變。
於初始親和力成熟庫選擇後，將來自前位命中之CDR區組合至新庫及於表41中所概述進行額外噬菌體呈現選擇。如上針對初始親和力庫選擇所述進行第1輪選擇，不同之處在於使用0.5 nM經生物素化抗原。針對各庫，存在兩輪-2個選擇分支，其中在選擇之前將噬菌體用65℃培育攻擊或不攻擊。於噬菌體選擇後，挑選群落及如先前所述產生周質製劑。藉由先前所述之競爭ELISA篩選純系。於篩選後，在前位純系上進行DNA定序以識別有助於提高之GUCY2c結合活性之突變。表40及41顯示用於親和力成熟庫之噬菌體呈現選擇策略(C =庫；R =輪；Dslxn =取消選擇條件；Therm =熱條件；SA =鏈黴抗生物素；D = DNA；I =胰島素；M =膜提取物)。 表40
輪 條件
R1 分支 C1R1
靶 人類GUCY2C
靶濃度 5 nM
Dslxn SA、D、I、M
Therm 無
   競爭 500 nM
R2 分支 C1R2
靶 人類GUCY2C
靶濃度 5 nM
Dslxn SA、D、I、M
Therm 無
   競爭 無
表41
輪 條件
R1 分支 C1R1
靶 人類GUCY2C
靶濃度 0.5 nM
Dslxn SA、D、I、M
Therm 無
   競爭 500 nM
R2A 分支 C1R2A
靶 人類GUCY2C
靶濃度 0.5 nM
Dslxn SA、D、I、M
Therm 無
   競爭 500 nM
R2B 分支 C1R2B
靶 人類GUCY2C
靶濃度 0.5 nM
Dslxn SA、D、I、M
Therm 65℃
   競爭 500 nM
將顯示提高之親和力(藉由周質製劑競爭ELISA)之GUCY2c抗體純系之胺基酸序列與親本純系GUCY2C-1608 (VH SEQ ID NO: 73及VL SEQ ID NO: 147)比較。導致提高之穩定性之VH CDR中之胺基酸含量之變化示於表42A中。位置54、55、56、97及99中之變化似乎對親和力具有最大影響，其與時差式螢光中之最大變化相關(根據Kabat編號系統，針對VH CDR1使用AbM定義)。 表42A
   名稱 位置 親本胺基酸 最佳化胺基酸
VH CDR1 (H1) H1.31    31 S R、W、Y、A、H、P、Y、T、N、K、D、G、V
H1.32 32 Y R、L、T、K、P、I、N、M、V、S
VH CDR2 (H2) H2.52A 52A P T、V
H2.53 53 S A、L、R
H2.54 54 N T、R、H、K、M、S、A、Y、T、I
H2.55 55 E R、K、N、Y、G、L、A、M、S、H、D、Q
H2.56 56 L W、Y、F、V、I、N、H
H2.57 57 T M、S、L、N、Q、V
VH FW3    93 T A
VH CDR3 (H3) H3.96 96 I F、K
H3.97 97 T V、L、I、M、F、Y、A
H3.98 98 T N、R、G、L、I
H3.99 99 T K、L、W、A、S、M、P、N、R
H3.100 100 E G、A、H、S、D、T、R、Q、K、Y、L、M
H3.100B 100B Y H
H3.100E 100E F L
H3.101 101 D Y、E、S
導致提高之親和力(藉由周質製劑競爭ELISA)之VL CDR中之胺基酸含量的變化示於表42B中(針對VL CDR1使用Chothia編號系統)。VL CDR1中之位置30、30a及30d中之變化似乎對親和力具有最大影響，其與時差式螢光中之最大變化相關。 表42B
名稱 位置 親本胺基酸 最佳化胺基酸
VL CDR1 (L1) L1.30 30 D N、S
L1.30a 30a Y W、I
L1.30d 30d T S、H
於作為周質製劑以scFv形式篩選後，將來自前位純系之VH及VL序列選殖至全人類IgG1/κ形式。使用先前所述之分子生物技術將VH及VL基因PCR擴增出噬菌體載體及次選殖至人類IgGI及人類κ載體。然後將此等高親和力成熟純系之人類IgG1形式短暫表現及亦使用先前所述方法純化。然後藉由如之前對人類GUCY2c重組蛋白(SEQ ID NO. 232)之表面電漿子共振分析經純化蛋白。表43顯示親和力成熟純系相較於IgG形式之親本GUCY2C-1608 (GUCY2c-1640；SEQ ID NO. 214及223)之結合速率(ka)、解離速率(kd)及平衡常數(K D)。若干變異體顯示相較於親本抗體提高之親和力多達3.4倍。表44顯示GUCY2C-1608之此等親和力成熟形式之全部VH及VL胺基酸序列。 表43.親和力成熟之針對人類GUCY2c細胞外域蛋白(ECD)之抗GUCY2c IgG的表面電漿子共振。
配位體 ka (1/Ms) kd (1/s) K D(nM)
GUCY2C-1640 1.95E+05 2.71E-03 13.87   ±   0.38
GUCY2C-1696 1.44E+05 1.79E-03 12.42   ±   0.55
GUCY2C-1701 2.35E+05 2.79E-03 11.85   ±   0.38
GUCY2C-1702 2.46E+05 1.51E-03 6.16   ±   0.34
GUCY2C-1703 2.10E+05 2.14E-03 10.32   ±   1.34
GUCY2C-1705 2.39E+05 1.49E-03 6.25   ±   0.04
GUCY2C-1706 1.98E+05 1.93E-03 9.75   ±   0.07
GUCY2C-1708 1.40E+05 1.32E-03 9.44   ±   0.4
GUCY2C-1710 2.48E+05 1.47E-03 5.94   ±   0.24
GUCY2C-1713 1.61E+05 1.08E-03 6.71   ±   0.33
GUCY2C-1714 1.21E+05 1.24E-03 10.27   ±   0.59
GUCY2C-1715 2.72E+05 1.10E-03 4.07   ±   0.4
表44.親和力成熟之VH及VL區之胺基酸序列
SEQ ID NO. 294 GUCY2C-1696_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTRWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNKLTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARTITTTEGYWFLSDWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 295 GUCY2C-1696_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGHSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO. 296 GUCY2C-1701_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTPLGYWFFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 297 GUCY2C-1701_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO. 298 GUCY2C-1702_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTPLGYWFFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 299 GUCY2C-1702_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO. 300 GUCY2C-1703_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNRWNNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 301 GUCY2C-1703_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO. 302 GUCY2C-1705_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSRGFTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 303 GUCY2C-1705_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO. 304 GUCY2C-1706_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSTWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSNELTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 305 GUCY2C-1706_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO. 306 GUCY2C-1708_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRPWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSTGWTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTTGYWFFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 307 GUCY2C-1708_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYKHSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO. 308 GUCY2C-1710_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSRGWTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARTITTTEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 309 GUCY2C-1710_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDYYRHSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO. 310 GUCY2C-1713_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHTWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSRGFTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTITTTQGYWFFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 311 GUCY2C-1713_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVNWYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO. 312 GUCY2C-1714_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHTWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSTKYTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARTIFTREGYWFFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 313 GUCY2C-1714_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVNWYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO. 314 GUCY2C-1715_VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWIGEIKPSTKYTNVHEKFKDRFTISVDKAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRTIFTNEGYWFFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO. 315 GUCY2C-1715_VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVSIYGSSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRKAYTFGQGTKLEIK
實例 29 ：藉由 GUCY2C 細胞外域之肽定位之抗原決定基測定進行肽定位以測定GUCY2c細胞外域(ECD)上之抗原決定基，前導GUCY2c抗體在該細胞外域處結合。針對此方法，產生具有15個胺基酸重疊之20-聚體肽，其覆蓋至由胺基酸1至440組成之GUCY2c之跨膜域之整個細胞外域(表45)。合成肽及以凍乾形式呈陣列提供(New England Peptide, Gardner MA)。將陣列用乙腈再復水至100 µg/ml及然後用碳酸鈉/碳酸氫鈉緩衝液進一步稀釋至20 µg/ml。然後藉由Delfia ELISA測試經純化抗體或GUCY2c-CD3雙特異性體，針對使用先前所討論之Delfia ELISA方法至不同肽之結合，其中將經稀釋肽用作靶抗原。GUCY2C-1608顯示強結合至肽19及20 (SEQ ID NO: 334及335)，如由時差式螢光(TRF)所量測。GUCY2C-1608對所有肽之TRF結合資料示於表45中。此等肽跨越序列NSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAQRM (SEQ ID NO: 405)。該等肽中之重疊的區為RSSTCEGLDLLRKIS (SEQ ID NO: 406)，其指示該區內之抗原決定基。 表45
Seq ID 肽編號 肽序列 DELFIA TRF
316 1 MKTLLLDLALWSLLFQPGWL 166.25
317 2 LDLALWSLLFQPGWLSFSSQ 106.5
318 3 WSLLFQPGWLSFSSQVSQNC 97.75
319 4 QPGWLSFSSQVSQNCHNGSY 124.75
320 5 SFSSQVSQNCHNGSYEISVL 108.75
321 6 VSQNCHNGSYEISVLMMGNS 412.5
322 7 HNGSYEISVLMMGNSAFAEP 136
323 8 EISVLMMGNSAFAEPLKNLE 147.5
324 9 MMGNSAFAEPLKNLEDAVNE 145
325 10 AFAEPLKNLEDAVNEGLEIV 105.25
326 11 LKNLEDAVNEGLEIVRGRLQ 101.25
327 12 DAVNEGLEIVRGRLQNAGLN 258.75
328 13 GLEIVRGRLQNAGLNVTVNA 101.5
329 14 RGRLQNAGLNVTVNATFMYS 97
330 15 NAGLNVTVNATFMYSDGLIH 88.75
331 16 VTVNATFMYSDGLIHNSGDC 105.25
332 17 TFMYSDGLIHNSGDCRSSTC 112
333 18 DGLIHNSGDCRSSTCEGLDL 126
334 19 NSGDC RSSTCEGLDLLRKIS 19179.25
335 20 RSSTCEGLDLLRKISNAQRM 3208.75
336 21 EGLDLLRKISNAQRMGCVLI 81
337 22 LRKISNAQRMGCVLIGPSCT 93.5
338 23 NAQRMGCVLIGPSCTYSTFQ 96.25
339 24 GCVLIGPSCTYSTFQMYLDT 118.75
340 25 GPSCTYSTFQMYLDTELSYP 131
341 26 YSTFQMYLDTELSYPMISAG 104.25
342 27 MYLDTELSYPMISAGSFGLS 105
343 28 ELSYPMISAGSFGLSCDYKE 96.75
344 29 MISAGSFGLSCDYKETLTRL 101
345 30 SFGLSCDYKETLTRLMSPAR 125
346 31 CDYKETLTRLMSPARKLMYF 90.25
347 32 TLTRLMSPARKLMYFLVNFW 83.25
348 33 MSPARKLMYFLVNFWKTNDL 87.5
349 34 KLMYFLVNFWKTNDLPFKTY 99
350 35 LVNFWKTNDLPFKTYSWSTS 108
351 36 KTNDLPFKTYSWSTSYVYKN 111.5
352 37 PFKTYSWSTSYVYKNGTETE 106.75
353 38 SWSTSYVYKNGTETEDCFWY 109.5
354 39 YVYKNGTETEDCFWYLNALE 86.5
355 40 GTETEDCFWYLNALEASVSY 85.25
356 41 DCFWYLNALEASVSYFSHEL 161
357 42 LNALEASVSYFSHELGFKVV 96.5
358 43 ASVSYFSHELGFKVVLRQDK 104
359 44 FSHELGFKVVLRQDKEFQDI 90.5
360 45 GFKVVLRQDKEFQDILMDHN 107.5
361 46 LRQDKEFQDILMDHNRKSNV 105.75
362 47 EFQDILMDHNRKSNVIIMCG 103.75
363 48 LMDHNRKSNVIIMCGGPEFL 148
364 49 RKSNVIIMCGGPEFLYKLKG 129.25
365 50 IIMCGGPEFLYKLKGDRAVA 161
366 51 GPEFLYKLKGDRAVAEDIVI 96.75
367 52 YKLKGDRAVAEDIVIILVDL 103.75
368 53 DRAVAEDIVIILVDLFNDQY 87.75
369 54 EDIVIILVDLFNDQYLEDNV 112.25
370 55 ILVDLFNDQYLEDNVTAPDY 100.25
371 56 FNDQYLEDNVTAPDYMKNVL 81
372 57 LEDNVTAPDYMKNVLVLTLS 99.75
373 58 TAPDYMKNVLVLTLSPGNSL 98.5
374 59 MKNVLVLTLSPGNSLLNSSF 135.25
375 60 MKNVLVLTLSPGNSLLNSSF 150.25
376 61 VLTLSPGNSLLNSSFSRNLS 125.5
377 62 PGNSLLNSSFSRNLSPTKRD 91.25
378 63 LNSSFSRNLSPTKRDFALAY 109.5
379 64 SRNLSPTKRDFALAYLNGIL 116
380 65 PTKRDFALAYLNGILLFGHM 103
381 66 FALAYLNGILLFGHMLKIFL 114.25
382 67 LNGILLFGHMLKIFLENGEN 93.25
383 68 LFGHMLKIFLENGENITTPK 73.5
384 69 LKIFLENGENITTPKFAHAF 100.5
385 70 ENGENITTPKFAHAFRNLTF 91.75
386 71 ITTPKFAHAFRNLTFEGYDG 105
387 72 FAHAFRNLTFEGYDGPVTLD 116
388 73 RNLTFEGYDGPVTLDDWGDV 116.25
389 74 EGYDGPVTLDDWGDVDSTMV 100
390 75 PVTLDDWGDVDSTMVLLYTS 88.25
391 76 DWGDVDSTMVLLYTSVDTKK 102
392 77 DSTMVLLYTSVDTKKYKVLL 98.25
393 78 LLYTSVDTKKYKVLLTYDTH 97.75
394 79 VDTKKYKVLLTYDTHVNKTY 130
395 80 YKVLLTYDTHVNKTYPVDMS 1468.75
396 81 TYDTHVNKTYPVDMSPTFTW 109
397 82 VNKTYPVDMSPTFTWKNSKL 99.25
398 83 PVDMSPTFTWKNSKLPNDIT 85.75
399 84 PTFTWKNSKLPNDITGRGPQ 133
400 85 KNSKLPNDITGRGPQILMIA 163.25
401 86 PNDITGRGPQILMIAVFTLT 110.5
402 87 LRKISNAQRMGCVLIGPSCT 102
403 88 NAQRMGCVLIGPSCTYSTFQ 120.25
404 89 GCVLIGPSCTYSTFQMYLDT 115
405   NSGDCRSSTCEGLDLLRKISNAQRM  
406   RSSTCEGLDLLRKIS  
然後使用先前所述之方法於競爭DELFIA ELISA中將GUCY2c肽19 (SEQ ID NO: 334)與全細胞外域競爭及顯示與全細胞外域之有效競爭(圖19)。此表明肽19 (SEQ ID NO 334)含有特異性抗原決定基，在該處GUCY2C-1608在全GUCY2c細胞外域上結合。
GUCY2C-1608 結合較抗體 MS20 不同的 GUCY2c ECD 抗原決定基亦將結合至GUCY2c細胞外域之GUCY2C-1608與已知抗GUCY2c抗體比較。於US2013/315923中揭示之抗體MS20不具有報導之抗原決定基。為將此抗體與GUCY2C-1608比較，使用先前所述之Delfia競爭ELISA之經修改方法進行競爭Delfia ELISA。此處，將人類GUCY2c蛋白(SEQ ID NO. 232)如之前在板上塗覆。將GUCY2C-1640 (GUCY2C-1608之IgG形式；SEQ ID NO. 214及223)或MS20抗體以20 µg/ml開始連續稀釋，然後與GUCY2C-0098之兔嵌合IgG形式(SEQ ID NO. 440及441，其由融合至兔恆定域之SEQ ID NO: 26及106組成)以250 ng/ml組合(分開測定EC 50值)。將板如之前洗滌及添加1:1000稀釋之二級抗兔銪抗體(Perkin Elmer)用於檢測。如之前檢測TRF信號。TRF信號之減少指示競爭結合，因為GUCY2C-0098之兔嵌合形式不再結合至人類GUCY2c。如所預期，GUCY2C-1640取代GUCY2C-0098之兔嵌合形式，而MS20不取代(圖20)。因此，GUCY2C-1608結合至較MS20抗體不同的GUCY2c ECD抗原決定基。
實例 30 ： GUCY2c-1608 結合較抗體 5F9 不同的 GUCY2c ECD 抗原決定基報導述於US2011/0110936中之抗體結合至來自肽19 (SEQ ID NO 334)之GUCY2c ECD上之不同之抗原決定基序列，如下文中所述。
將表現人類、大鼠及雞GUCY2c (各自為CID1814、1815及1818)、點突變體CID1941-1950、「補丁」突變體CID1868-1873 (補丁突變體由經來自雞GUCY2c之等效位置之胺基酸殘基置換之2至5個人類GUCY2c胺基酸殘基組成)或人類-雞GUCY2c嵌合體CID1874-1881 (＞ 5個人類GUCY2c胺基酸經雞GUCY2c殘基置換)或驗證性反向嵌合體CID1939及1940 (＞ 5個雞GUCY2c胺基酸經人類GUCY2c殘基置換)或陰性對照CID1431 (不含有GUCY2序列但是具有與酵母表面上表現之其他構築體相同之抗原決定基標籤之陰性對照構築體)之3 x 10e6個細胞/孔添加於96孔板中。在室溫下，將細胞用抗V5 (Abcam 27671)抗體、單價或二價抗GUCY2c抗體、抗體GUCY2C-1608或抗體5F9抗體(述於US2011/0110936中之千禧年抗體)培育1小時。然後將細胞用PBS + 0.5% BSA緩衝液洗滌3次。然後將細胞用PE-結合之抗小鼠IgG或PE-結合之抗人類IgG或PE-結合之抗HA抗體(Miltenyi Biotec 130-092-257)在4℃下於黑暗處培育30分鐘。將細胞用PBS+ 0.5% BSA緩衝液洗滌3次及然後在流動式細胞測量儀上分析。
將結合至細胞之抗GUCY2c抗體之MFI (中值螢光強度)標準化以在藉由抗標記抗體之MFI量測細胞表面上之表現。所有在細胞表面上表現V5及HA的細胞用於表現標準化。表46顯示抗GUCY2c抗體對各GUCY2c構築體之標準化相對結合。不結合至抗GUCY2c Ab之嵌合體(除了CID1939及CID1940)、點突變體及補丁突變體指示彼等構築體中改變之GUCY2c殘基對結合至抗體而言係重要的。恢復GUCY2C-1608且不恢復抗體5F9與逆向嵌合體CID1939及CID1940之結合證實，抗體GUCY2C-1608結合GUCY2c (SEQ ID NO: 224)上之殘基68至87且顯示抗體5F9之結合位點與抗體GUCY2C-1608之結合位點不重疊。 表46
   GUCY2c構築體 (SEQ ID)    Ab GUCY2Cc-1608    Ab 5F9
CID1814 (410) + +
CID1815 (411) + -
CID1818 (412) - -
CID1868 (413) - +
CID1869 (414) + +
CID1870 (415) + +
CID1871 (416) + +
CID1872 (417) + +
CID1873 (418) + +
CID1874 (419) - +
CID1875 (420) + +
CID1876 (421) + +
CID1877 (422) + +
CID1878 (423) + +
CID1879 (424) + +
CID1880 (425) + +
CID1881 (426) + +
CID1939 (427) + -
CID1940 (428) + -
CID1941 (429) + +
CID1942 (430) + +
CID1943 (431) + +
CID1944 (432) + +
CID1945 (433) - +
CID1946 (434) + +
CID1947 (435) + +
CID1948 (436) + +
CID1949 (437) + +
CID1950 (438) + +
CID1431 (439) - -
實例 31 ：抗 GUCY2C-1608 scFv 加 GUCY2c- 肽複合物之結晶及結構測定針對結晶試驗，將GUCY2C-1608 scFv (SEQ ID NO 409)與GUCY2c- ECD肽編號19 68NSGDCRSSTCEGLDLLRKIS 87(SEQ ID NO 334)之間之複合物以1:1.2莫耳比率形成及於pH 7.5之含TBS之蛋白質溶液中濃縮至8.8 mg/ml。藉由懸滴蒸汽擴散方法自含有20% PEG 3350、200 mM硫酸鋰、bis-tris pH 5.5之條件獲得晶體。棒狀晶體具有與單斜空間組= P2 12 12 1一致之對稱性，其中細胞參數a=70.68 Å；b=80.57 Å；c=90.7 Å且於晶體學不對稱單元中具有GUCY2C-1608 scFv-肽複合物之兩個副本。將晶體使用含20%乙二醇之儲藏溶液低溫保護及於液氮中閃凍。在阿貢國家實驗室(Argonne National Laboratory，APS)，在IMCA束線17-ID下自單一冷凍晶體收集設置為1.6 Å解析度之數據。使用autoPROC處理及標度數據，及最終數據集為71.4%完成。
藉由用PHASER分子置換以獲自抗GUCY2c CD3雙特異性體之結構之單鏈Fv片段開始解析結構(圖22)。藉由尋找GUCY2C-1608 scFv之兩個副本獲得解決方案。用作為模型之GUCY2C-1608 scFv之兩個副本計算之所得電子密度圖明確顯示兩個肽之額外電子密度，各結合至GUCY2C-1608 scFv之對應副本。
使用COOT之手工調整及模型重建及使用autoBUSTER之晶體學精修之若干輪反覆運算產生具有19.7%之晶體學R work及21.7%之R free之GUCY2C-1608 scFv +肽之最終模型，其中R work= ||F obs| - |F calc|| / |F obs| 且R free係等效於R work，但是針對自精修過程省略之反射之隨機選擇之5%計算。
A. GUCY2C-1608 scFv – 肽結構之描述在結合至GUCY2C-1608 scFv之CDR區後，17個殘基長之GUCY2c-肽大多數採取α-螺旋確認 (圖21)。該α-螺旋為SS-鍵限制於肽之N端之二硫化物。掩埋在相互作用下之總結合介面面積為約1,320 Å 2，其對於僅17個胺基酸殘基長的片段出人意料地大。結合介面主要係疏水性，具有在其中心之一些特定極性接觸及在其周圍之氫鍵接觸(圖21)。
與GUCY2C-1608 scFv於3.8 Å內之結合抗原決定基接觸藉由肽序列中加底線之殘基定義： 68NS GDCRSSTCEGLDLLRKI S 87及列於表47中。以粗體強調貢獻＞75%之其表面積至結合介面之胺基酸。GUCY2C-1608 scFv之結合抗體決定簇藉由5個CDR-區定義：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1及CDR-L3。涉及於3.8 Å內接觸之GUCY2C-1608 scFv (抗體決定簇)及GUCY2c-肽(抗原決定基)之胺基酸列於表48中。 表47. GUCY2c抗原決定基殘基
類型 鏈 GUCY2c 位置 %BSA 靜電相互作用
ARG C 73 50.28431 H
SER C 74 56.99118   
SER C 75 93.22802 H
THR C 76 85.61988 H
GLU C 78 46.89699 H
GLY C 79 86.96493 W
LEU C 80 78.57378   
LEU C 82 28.2139   
LEU C 83 88.59774   
ARG C 84 40.15275   
ILE C 86 23.20466   
表48.定義抗體決定簇(鏈H+L)及抗原決定基(鏈C)之胺基酸
具有3.80 埃內之原子之殘基
抗原鏈 抗原殘基 抗體鏈 抗體殘基 (序列)   (Kabat)
C 73 H 33 33
C 73 H 57 56
C 73 H 58 57
C 73 H 59 58
C 74 H 33 33
C 74 H 50 50
C 74 H 59 58
C 75 H 33 33
C 75 H 50 50
C 75 L 99 96
C 76 L 96 92
C 76 L 98 94
C 78 H 33 33
C 79 H 107 100C
C 80 H 107 100C
C 80 L 31 27D
C 80 L 96 92
C 82 H 101 97
C 83 H 104 100
C 83 H 105 100A
C 83 L 36 32
C 84 L 31 27D
C 84 L 32 28
C 86 H 103 99
C 86 H 104 100
C 86 H 105 100A
B. 抗 GUCY2c CD3 雙特異性體之結晶及結構測定針對結晶試驗，在各VL-VH亞單元鏈之C端處用His6標籤或FLAG標籤產生GUCY2C-1608之經修改形式以幫助純化。使用序列GUCY2C-1637 VH (SEQ ID NO. 407)及GUCY2C-1637 VL (SEQ ID NO. 408)產生用於晶體學之GUCY2c CD3雙特異性抗體。將構築體短暫轉染至FreeStyle™ 293 HEK細胞，如上所述。於收獲條件培養基後，允許將2.5 mL於TBS中預平衡之Ni-NTA樹脂在4℃下在軌道混合器上分批結合至蛋白質持續1小時。然後收集樹脂及放入Applied Biosystems管柱(Life Technologies, Grand Island, NY, USA)。將樹脂首先用緩衝液A (50 mM磷酸鈉，300 mM氯化鈉pH 8.0)洗滌至基線，然後用補充有20 mM咪唑之緩衝液A之5個CV洗滌及最後用緩衝液A + 250 mM咪唑溶離。彙集具有最高純度之溶離份及在4℃下歷時2小時使用具有10kD MWCO之30 ml盒透析至PBS中。然後將經透析蛋白質藉由抗FLAG層析法進一步純化。將40 mL抗FLAG M2樹脂(Sigma, St. Louis, MO, USA)於TBS中預平衡及允許在4℃下於1.4 L條件培養基中分批結合過夜。然後收集樹脂及裝載至管柱中用於抗FLAG M2層析法，用TBS (20個CV)洗滌至基線及最初用0.1M FLAG肽緩衝液溶離及最後用 0.1M甘胺酸pH 3.0溶離。將經溶離之蛋白質立即用10% 1.0M Tris pH 8.0中和。然後彙集具有最高純度之溶離份及藉由尺寸排阻層析法使用Superdex200管柱(GE Healthcare, Piscataway, NJ, USA)進一步純化及儲存於TBS中。
針對結晶試驗，將GUCY2C-1608之經純化之His/FLAG形式於pH 7.5之含TBS之蛋白質溶液中濃縮至12 mg/ml。藉由懸滴蒸汽擴散方法自含有1M丙二酸鈉pH 6、2%伸乙基亞胺聚合物之條件獲得晶體。該等晶體具有與六角空間組= P3 22 1一致之對稱性，其中細胞參數a=b=119.55 Å及c=121.85 Å且於晶體學不對稱單元中具有雙抗體之一個副本。將晶體使用含2.8M丙二酸鈉pH 6之儲藏溶液低溫保護及於液氮中閃凍。在阿貢國家實驗室(APS)，在IMCA束線17-ID下自單一冷凍晶體收集設置為2.03 Å解析度之數據。使用autoPROC處理及標度數據，及最終數據集為49.3%完成。
藉由用PHASER分子置換以自Brookhaven PDB entry 1moe製備之單鏈Fv片段模型開始解析結構。藉由分開尋找雙抗體分子之四個亞單元各者獲得解決方案。使用COOT之手工調整及模型重建及使用autoBUSTER之晶體學精修之若干輪反覆運算產生具有19.1%之晶體學R work及20.8%之R free之雙抗體之最終模型，其中R work= ||F obs| - |F calc|| / |F obs| 且R free係等效於R work，但是針對自精修過程省略之反射之隨機選擇之5%計算。
C. 抗 GUCY2C-CD3 雙抗體結構之描述將GUCY2c CD3雙特異性抗體之兩個抗原結合位點分開約70 Å且位於分子之相對側，直接跨彼此(圖22)。抗CD3 CDR及抗GUCY2c CDR均遠離亞單元介面定位。
實例 32: GUCY2c CD3 雙特異性體與抗 VEGF-A mAb 及阿西替尼 (axitinib) 組合之活體內評價將人類PBMC以約5百萬個細胞/ml解凍至培養基(X-VIVO 15 (Lonza)，5%人類血清白蛋白(Gemini #100-318)，1% Penn/Strep，0.01 mM 2-巰基乙醇)中。將細胞旋轉下來及以50百萬個細胞/ml之濃度再懸浮於Robosep緩衝液(Stem Cell Technologies)中。將T細胞使用EasySep人類T細胞濃化套組(Stem Cell technologies)分離。將T細胞使用人類T細胞活化/擴增套組(Miltenyi)活化及擴增。在第2天，將T細胞轉移至G-Rex細胞培養裝置用於擴增，及將IL-2 (Stem Cell Technologies)添加至培養基中及於2天後補充。於活化/擴增1週後收獲T細胞。在收獲時，利用磁鐵移除珠，及將細胞以1 x 10 7個細胞/mL再懸浮於DPBS中用於活體內接種。
將NSG小鼠用源自結腸直腸患者之異種移植物PDX-CRX-11201片段於側腹皮下接種。使用數位Vernier測徑器收集腫瘤量測，及藉由使用經修改之橢圓體公式½ ×長度×寬度 2計算體積。將小鼠隨機分組及以150至200 mm 3之腫瘤大小分段。在第0天對動物投與GUCY2c雙特異性體(GUCY2C-1608)、陰性對照雙特異性體或媒劑之初始劑量，及次日接種2百萬個經培養之T-細胞。將小鼠以0.2 mL團式注射每週給藥至多3次，及所有化合物及T-細胞投與為經由各動物之尾靜脈之靜脈內。在第0天開始投與組合劑。每3天經由尾靜脈靜脈內投與抗VEGF mAb (G6-31)至多4次。經由經口管飼每日兩次投與阿西替尼至多14天。每週兩次收集腫瘤測量值及連續監測移植物抗宿主反應之信號。
以0.05 mg/kg投與之GUCY2c CD3雙特異性體於PDX-11201授受性轉移模型中具有部分抗腫瘤反應。當各自以5 mg/kg及15 mg/kg單獨投與時，抗VEGF mAb及阿西替尼於此模型中亦具有部分抗腫瘤反應。GUCY2c CD3雙特異性體與抗VEGF mAb或阿西替尼之組合導致加成抗腫瘤反應，其顯示完全腫瘤抑制。
GUCY2C-1608與抗VEGF mAb以及阿西替尼組合顯示於具有授受性T細胞轉移之源自PDX-CRX-11201結腸直腸癌患者之異種移植物模型中之增強之腫瘤生長抑制。
實例 33 ： GUCY2c CD3 雙特異性體與抗 PD1 組合之活體內評價將人類PBMC以約5百萬個細胞/ml解凍至培養基(X-VIVO 15 (Lonza)，5%人類血清白蛋白(Gemini #100-318)，1% Penn/Strep，0.01 mM 2-巰基乙醇)中。將細胞旋轉下來及以50百萬個細胞/ml之濃度再懸浮於Robosep緩衝液(Stem Cell Technologies)中。將T細胞使用EasySep人類T細胞濃化套組(Stem Cell technologies)分離。將T細胞使用人類T細胞活化/擴增套組(Miltenyi)活化及擴增。在第2天，將T細胞轉移至G-Rex細胞培養裝置用於擴增，及將IL-2 (Stem Cell Technologies)添加至培養基中及於2天後補充。於活化/擴增1週後收獲T細胞。在收獲時，利用磁鐵移除珠，及將細胞以1 x 10 7個細胞/mL再懸浮於DPBS中用於活體內接種。
將NSG小鼠用結腸直腸癌細胞系LS1034細胞於側腹皮下接種。使用數位Vernier測徑器收集腫瘤量測，及藉由使用經修改之橢圓體公式½ ×長度×寬度 2計算體積。將小鼠隨機分組及以150至200 mm 3之腫瘤大小分段。在第0天對動物投與0.03 mg/kg之GUCY2c雙特異性體(GUCY2C-1608)、0.1 mg/kg之陰性對照雙特異性體或5 mg/kg之抗PD1 (派姆單抗生物相似之D265A hIgG1a Fc效應功能突變體)或媒劑之初始劑量，及次日接種2百萬個經培養之T-細胞。將小鼠以0.2 mL團式注射每週給藥至多3次，及所有化合物及T-細胞投與為經由各動物之側尾靜脈之靜脈內。每週兩次收集腫瘤量測及連續監測移植物抗宿主反應之信號。
以0.03 mg/kg投與之GUCY2c CD3雙特異性體於LS1034授受性轉移模型中具有部分抗腫瘤反應。當以10 mg/kg投與時，抗PD-1於此模型中不具有抗腫瘤反應。GUCY2c CD3雙特異性體與抗PD-1之組合導致加成抗腫瘤反應(圖24)。
GUCY2C-1608與抗PD1 mAb組合顯示於具有授受性T細胞轉移之源自LS1034結腸直腸癌細胞系之異種移植物模型中之增強之腫瘤生長抑制。
實例 34 ： GUCY2c CD3 雙特異性體與抗 PDL1 組合之活體內評價將人類PBMC以約5百萬個細胞/ml解凍至培養基(X-VIVO 15 (Lonza)，5%人類血清白蛋白(Gemini #100-318)，1% Penn/Strep，0.01 mM 2-巰基乙醇)中。將細胞旋轉下來及以50百萬個細胞/ml之濃度再懸浮於Robosep緩衝液(Stem Cell Technologies)中。將T細胞使用EasySep人類T細胞濃化套組(Stem Cell technologies)分離。將T細胞使用人類T細胞活化/擴增套組(Miltenyi)活化及擴增。在第2天，將T細胞轉移至G-Rex細胞培養裝置用於擴增，及將IL-2 (Stem Cell Technologies)添加至培養基中及於2天後補充。於活化/擴增1週後收獲T細胞。在收獲時，利用磁鐵移除珠，及將細胞以1 x 10 7個細胞/mL再懸浮於DPBS中用於活體內接種。
將NSG小鼠用結腸直腸癌細胞系LS1034細胞於側腹皮下接種。使用數位Vernier測徑器收集腫瘤量測，及藉由使用經修改之橢圓體公式½ ×長度×寬度 2計算體積。將小鼠隨機分組及以150至200 mm 3之腫瘤大小分段。在第0天對動物投與0.03 mg/kg之GUCY2c雙特異性體(GUCY2C-1608)或0.1 mg/kg之陰性對照雙特異性體或媒劑之初始劑量，及次日接種2百萬個經培養之T-細胞。將小鼠以0.2 mL團式注射每週給藥至多3次，及所有化合物及T-細胞投與為經由各動物之側尾靜脈之靜脈內。在第0天開始每3天靜脈內投與抗PDL1至多6次。每週兩次收集腫瘤量測及連續監測移植物抗宿主反應之信號。
以0.03 mg/kg投與之GUCY2c CD3雙特異性體於LS1034授受性轉移模型中具有部分抗腫瘤反應。當以10 mg/kg投與時，抗PD-L1於此模型中不具有抗腫瘤反應。GUCY2c CD3雙特異性體與抗PD-L1之組合導致加成抗腫瘤反應(圖25)。
GUCY2C-1608與抗PD-L1 mAb組合顯示於具有授受性T細胞轉移之源自LS1034結腸直腸癌細胞系之異種移植物模型中之增強之腫瘤生長抑制。
實例 35 ：評價 GUCY2c-1608 雙特異性抗體於具有晚期胃腸道腫瘤之患者中之安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學及抗腫瘤活性的 1 期劑量遞增及擴大研究此實例闡述GUCY2c-1608雙特異性抗體之1期、開放標籤、多中心、多劑量安全性、PK及PD研究。該研究含有兩部分，作為單藥劑之劑量遞增及組合(抗PD-1或抗VEGF)中之劑量發現(各自為第1A及1B部分)，接著劑量擴大(第2部分)。於該研究之第1A部分，具有晚期/轉移性胃腸道腫瘤(包括結腸直腸、胃及食道腺癌)之患者序貫組(非已知提供臨床效益之方案之候選者)將接受遞增劑量之GUCY2c-1608雙特異性抗體。於第1B部分，組合(抗PD-1或抗VEGF)中之GUCY2c-1608雙特異性抗體之劑量發現評價將於患有晚期/轉移性結腸直腸、胃及食道腺癌之患者中發生。第2部分(劑量擴大階段)將評價於先前治療結腸直腸腺癌之患者中作為單藥療法或組合(抗PD-1或抗VEGF)之選自第1部分(劑量遞增階段)之建議第2階段劑量(RP2D)。於此等患者中需要生物標記物組之成對腫瘤活組織檢查可出現於第1A及1B部分中，因為最大耐受劑量(MTD)接近或在RP2D/MTD及於第2部分之劑量擴大組之子集中。
將於21天週期中每週一次皮下(SC)注射投與GUCY2c-1608之遞增劑量。提議起始SC劑量為0.6 µg/kg。
於測定作為單藥療法之GUCY2c-1608 RP2D/MTD後，將啟動第1B部分劑量群以探索此劑量水平於組合(抗PD-1或抗VEGF)中之安全性、耐受性及初步抗腫瘤活性。劑量擴大階段(第2部分)將評價GUCY2c-1608於患有晚期/轉移性結腸直腸腺癌之患者中作為單藥療法及與組合劑(抗PD-1或抗VEGF)之RP2D。
對在新劑量水平下招募之初始患者(即，貢獻初始劑量限制毒性(DLT)評價之患者)各者投與之第一劑量之間亦將存在最小72小時間隔。於第1部分之第1週期第1天(C1D1)之第一SC劑量後觀察住院之所有患者至少48小時或更長時間。
用GUCY2c-1608治療將繼續直至疾病進展、患者拒絕或不可接受之毒性產生，無論哪個最早，除非研究者及醫療監護者基於個體效益/風險評估同意超出疾病進展之治療。
替代給藥方案與 IV 劑量投與基於來自具有SC投與之劑量遞增群之可用新出現之臨床資料(包括安全性/耐受性、PK、PD及其他)，可評價靜脈內(IV)投與。
於此研究中可建立初次劑量評價以允許隨後更高水平劑量投與。
劑量遞增標準針對投與群組，表49中提供初始劑量水平；可基於臨床發現評價中間劑量。針對SC投與群組，在初始劑量遞增水平期間，最大劑量增加將為至多250%，但是將於觀察到DLT後調整至不超過100%。 表49
投與之SC 劑量遞增水平
劑量水平 劑量(µg/kg)
DL1 (起始劑量) 0.6
DL 2 2.0
DL 3及更高 遞增繼續至MTD或所需藥理學活性
*可基於臨床發現評價中間劑量
當如由熟習此項技術者所測定滿足停止標準時，將停止劑量遞增。
該研究之第1A部分目的為測定SC劑量方案之MTD，然而若將給藥方案轉換成IV，則將針對IV劑量投與測定MTD。若需要針對IV引入初次劑量，則將用初次劑量方案針對IV測定MTD。
第1B部分目的為測定GUCY2c-1608與組合劑(抗PD-1或抗VEGF)之MTD。
RP2D為基於1期研究結果之進一步研究選擇之劑量。
患者選擇針對劑量遞增(第1A及1B部分)：耐受標準療法或針對其無標準療法可得之晚期/轉移性結腸直腸、胃或食道腺癌之組織學或細胞學診斷。
針對劑量擴大(第2部分)：耐受標準療法或針對其無標準療法可得之具有至少一個可量測病變之先前治療之先前未經輻射之結腸直腸腺癌(如由RECIST版本1.1所定義)的組織學或細胞學診斷。
細胞激素釋放症候群管理細胞激素釋放症候群(CRS)管理及經修訂之CRS分級系統係改編自D.W.Lee等人：Current Concepts in the Diagnosis and Management of Cytokine Release Syndrome. Blood124 (2014) 188‑195。
抗IL6投與：考慮歷時1小時4 mg/kg及若24至48小時內無臨床改善，則投與第二劑量。
本文中所引用之每篇專利、專利申請案及公開案之揭示內容之全文以引用的方式併入本文中。
等效性雖然已參考特定實施例揭示本發明，顯然可在不背離本發明之真正精神及範圍下藉由熟習此項技術者設計本發明之其他實施例及變型。本發明之標的包括所有彼等其他實施例及變型，包括本文中所揭示之各種要素、特徵、功能及/或性質之組合及子組合。下列申請專利範圍特別指出視為新穎及不明顯之某些組合及子組合。可於本申請案、主張本申請案之優先權之申請案或相關申請案中主張於特徵、功能、要素及/或性質之其他組合及子組合中體現之發明。亦將此等申請專利範圍(無論是否指向不同發明或相同發明，且無論是否相較於原始申請專利範圍範圍更寬、更窄、相等或不同)視作包含於本發明之發明標的內。
圖1A、1B、1C及1D描述CD3-GUCY2c雙特異性抗體之四個替代代表之示意圖，該等抗體具有包含經優化以經由「隆突-入-穴」關聯締合之Fc鏈之第一異二聚體促進域及第二異二聚體促進域。
圖2描述使用基於流動式細胞測量術之檢定，(A) GUCY2C-0247，及(B) GUCY2C-1608雙特異性抗體結合至T84腫瘤細胞。
圖3描述測定(A) GUCY2C-0247，及(B) GUCY2C-1608雙特異性抗體結合至初始人類T細胞之基於流動式細胞測量術之檢定。
圖4A描述GUCY2C-1608及GUCY2C-0247募集初始人類T細胞以誘導T84腫瘤細胞之細胞殺死。圖4B描述於表現腫瘤細胞系(LS1034)之GUCY2c中看到之GUCY2C-1608介導之細胞毒性T細胞活性。圖4C描述於表現腫瘤細胞系(LS174T)之GUCY2c中看到之GUCY2C-1608介導之細胞毒性T細胞活性。圖4D描述於GUCY2c陰性細胞系中利用GUCY2C-1608未觀察到活性。
圖5A至5F描述在GUCY2C-1608介導之初始人類T細胞募集至表現GUCY2c之T84細胞後誘導之細胞激素釋放的活體外分析。基於Luminex之檢定顯示人類IFN-γ (圖5A)、IL10 (圖5B)、IL2 (圖5C)、IL4 (圖5D)、IL6 (圖5E)及TNF-α (圖5F)之上調。
圖6描述於授受性轉移模型中之T84結腸直腸癌細胞系異種移植物腫瘤中藉由GUCY2C-0247之劑量依賴性腫瘤生長抑制。
圖7描述於授受性轉移模型中之HT55結腸直腸癌細胞系異種移植物腫瘤中藉由GUCY2C-0247之劑量依賴性腫瘤生長抑制。
圖8描述於授受性轉移模型中之HT55結腸直腸癌細胞系異種移植物腫瘤中藉由GUCY2C-1608之劑量依賴性腫瘤生長抑制。
圖9描述於授受性轉移模型中之結腸直腸癌LS1034細胞系異種移植物-腫瘤中藉由GUCY2c雙特異性抗體GUCY2C-0247及GUCY2C-1608之劑量依賴性腫瘤生長抑制。
圖10描述於授受性轉移模型中之結腸直腸癌LS1034細胞系異種移植物-腫瘤中藉由GUCY2c雙特異性抗體GUCY2C-0074、GUCY2C-0098及GUCY2C-0105之腫瘤生長抑制，於授受性轉移模型中之結腸直腸癌LS1034細胞系異種移植物-腫瘤中藉由GUCY2c雙特異性抗體GUCY2C-0074、GUCY2C-0098及GUCY2C-0105之腫瘤生長抑制。
圖11描述於授受性轉移模型中之衍生自PDX-CRX-11201結腸直腸癌患者之異種移植物腫瘤中藉由GUCY2C-0098之劑量依賴性腫瘤生長抑制。
圖12描述於授受性轉移模型中之衍生自PDX-CRX-11201結腸直腸癌患者之異種移植物腫瘤中藉由GUCY2C-1608之劑量依賴性腫瘤生長抑制。
圖13描述於授受性轉移模型中之衍生自PDX-CRX-11201結腸直腸癌患者之異種移植物腫瘤中藉由GUCY2C-0240之腫瘤生長抑制。
圖14描述於授受性轉移模型中之衍生自PDX-CRX-12213結腸直腸癌患者之異種移植物腫瘤中藉由GUCY2C-0098之腫瘤生長抑制。
圖15描述於授受性轉移模型中之衍生自PDX-CRX-24225結腸直腸癌患者之異種移植物腫瘤中藉由GUCY2C-0247之腫瘤生長抑制。
圖16描述T84細胞中之GUCY2c-CD3雙特異性體之cGMP誘導及中和能力之表徵。
圖17描述於純化後GUCY2C-1608之LC/MS分析。
圖18描述具有抗CD3變異體之抗GUCY2C雙特異性T細胞介導之細胞毒性。具有不同CD3變異體之抗GUCY2c雙特異性體募集初始人類T細胞以誘導T84腫瘤細胞之細胞殺死。
圖19描述GUCY2c ECD肽競爭DELFIA ELISA。
圖20描述與抗體MS20之競爭DELFIA ELISA。
圖21描述經由結晶學之GUCY2c肽及GUCY2C-1608 scFv肽之結合介面之細節。
圖22描述GUCY2c CD3雙特異性抗體上之兩個抗原結合位點之晶體結構，其顯示該等兩個抗原結合位點分開約70 Å及位於分子之相對側，直接跨彼此。
圖23描述利用抗VEGF及阿西替尼(axitinib)之組合研究之結果，其顯示與GUCY2c CD3雙特異性體組合之加成腫瘤生長抑制。
圖24描述利用抗PD1之組合研究之結果，其顯示與GUCY2c CD3雙特異性體組合之加成腫瘤生長抑制。
圖25描述利用抗PD-L1之組合研究之結果，其顯示與GUCY2c CD3雙特異性體組合之加成腫瘤生長抑制。
 
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                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Gly 
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Asn Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Met Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met Gln 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Met Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Lys Gly Met Asp Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Asn Leu Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Gln Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Phe Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Asn Tyr Gly Arg Thr Tyr Gly Gly Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Met Gln 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Phe Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Arg Asn Tyr Gly Arg Thr Tyr Gly Gly Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asn 
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Thr Thr Ala Tyr Met Gln 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ala Asn Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Leu Gly Thr Gly Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<400>  34]]>
          Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ala Asn Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Leu Gly Thr Gly Thr Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  37]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  38]]>
          Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Met Leu Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ser Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Leu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Ile Met Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Asn Ser Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Leu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Ser Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Met Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Met Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Met Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Met Leu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ser Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Leu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  59]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  63]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  64]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
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          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Ile His Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          <![CDATA[<211>  17]]>
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          Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Ile His Pro Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asn 
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          <![CDATA[<211>  122]]>
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          <![CDATA[<400>  67]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asn 
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          1               5                   10                  15      
          Asn 
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ala Glu Gln Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          Asn 
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          <![CDATA[<211>  122]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Glu Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
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                  115                 120         
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          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His 
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          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  75]]>
          Glu Ile Lys Pro Ser Asn Glu Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Lys Gln Ser Tyr Asp Leu Phe Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Gln Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Leu Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Phe Phe Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Asn 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Ala Ala Ser Asn Pro Gly Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asn Ile His Pro Leu Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Phe Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Phe Asp Ile Ser Phe Met Asn 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asn Ile His Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Gly Glu Ser Val Asp Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Arg Ala Gly Glu Ser Val Asp Asn Phe Asp Ile Ser Phe Met Asn 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met Gln 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Gln Gln Thr Arg Lys Val Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Thr Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Arg Ala Ser Lys Gly Val Thr Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Gln His Ser Arg Glu Phe Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Val Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  122]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Val Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  123]]>
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          <![CDATA[<400>  123]]>
          Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  125]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Gly Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  126]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Gly Ser Gly Ile Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  131]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  133]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  134]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  134]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  136]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro 
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          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
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          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
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          <![CDATA[<400>  140]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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                      100                 105                 110 
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          Ala Ala Ser Lys Arg Tyr Ser 
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          <![CDATA[<400>  142]]>
          Gln Gln Thr Arg Lys Ala Tyr Thr 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  143]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
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              50                  55                  60                  
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          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
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          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<400>  146]]>
          Ala Ala Ser Lys Val Ala Pro 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  148]]>
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          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  149]]>
          Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser 
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          <![CDATA[<211>  110]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Ala Ala Ser Asn Ile Ala Pro 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Met Gln 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          Gln Gln Thr Arg Lys Glu Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Lys Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  156]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Ala Pro Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          Ala Ala Ser Asn Val Ala Pro 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Arg Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>   合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Ala Ala Ser His Arg Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  161]]>
          Ala Ala Ser Asn Val Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  162]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly His Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  163]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr Gly His Ser Leu Met Gln 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          Ala Ala Ser Asn Arg Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  165]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  165]]>
          Gln Gln Thr Arg Lys Ala Tyr Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  166]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Leu Gln 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  168]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  168]]>
          Asp Ala Ser Lys Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  169]]>
          Gln Gln Glu Arg Lys Ala Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  170]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  170]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  171]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  171]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  172]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
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          <![CDATA[<400>  172]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  173]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Glu Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<400>  174]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
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                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  175]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
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          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<400>  176]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  177]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser 
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          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  178]]>
          Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  179]]>
          Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
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          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  180]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  181]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  182]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  182]]>
          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  183]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  183]]>
          Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  184]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400>  185]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val 
          <![CDATA[<210>  186]]>
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          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              210                 215         
          <![CDATA[<210>  188]]>
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          <![CDATA[<400>  188]]>
          Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              210                 215     
          <![CDATA[<210>  189]]>
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          <![CDATA[<400>  189]]>
          Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          165                 170                 175     
          Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              210                 215     
          <![CDATA[<210>  190]]>
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          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  191]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  192]]>
          Gly Cys Pro Pro Cys Pro 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<400>  194]]>
          Arg Thr Ser Asp Gln 
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          <![CDATA[<211>  15]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  195]]>
          Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  196]]>
          <![CDATA[<211>  462]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  196]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Leu Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Phe Phe Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly 
                          165                 170                 175     
          Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr 
              210                 215                 220                 
          Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
              290                 295                 300                 
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                      340                 345                 350         
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro 
                  355                 360                 365             
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu 
              370                 375                 380                 
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                      420                 425                 430         
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                  435                 440                 445             
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460         
          <![CDATA[<210>  197]]>
          <![CDATA[<211>  456]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  197]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Asn Leu Ser Cys Lys Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly 
                          165                 170                 175     
          Met Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Lys Gly Met Asp Tyr Trp 
              210                 215                 220                 
          Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      260                 265                 270         
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  275                 280                 285             
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      340                 345                 350         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met 
                  355                 360                 365             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              370                 375                 380                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          405                 410                 415     
          Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      420                 425                 430         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455     
          <![CDATA[<210>  198]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  198]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Leu Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Phe Phe Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly 
                          165                 170                 175     
          Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr 
              210                 215                 220                 
          Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
              290                 295                 300                 
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                      340                 345                 350         
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro 
                  355                 360                 365             
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu 
              370                 375                 380                 
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                      420                 425                 430         
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                  435                 440                 445             
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Asp Ile 
              450                 455                 460                 
          Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser 
                          485                 490                 495     
          Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                      500                 505                 510         
          Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 
                  515                 520                 525             
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
              530                 535                 540                 
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                          565                 570                 575     
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 
                      580                 585                 590         
          Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Asn Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
                  595                 600                 605             
          Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 
              610                 615                 620                 
          Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Met Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Thr Tyr Thr Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys 
                          645                 650                 655     
          Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp 
                      660                 665                 670         
          Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Lys Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                  675                 680                 685             
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
              690                 695                 700                 
          Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                          725                 730                 735     
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
                      740                 745                 750         
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
                  755                 760                 765             
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
              770                 775                 780                 
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                          805                 810                 815     
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys 
                      820                 825                 830         
          Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                  835                 840                 845             
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
              850                 855                 860                 
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                          885                 890                 895     
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                      900                 905                 910         
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  915             
          <![CDATA[<210>  199]]>
          <![CDATA[<211>  461]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  199]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460     
          <![CDATA[<210>  200]]>
          <![CDATA[<211>  464]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  200]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly 
                  115                 120                 125             
          Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly 
                          165                 170                 175     
          Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Ala Thr Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro 
                          245                 250                 255     
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                      260                 265                 270         
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                  275                 280                 285             
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
              290                 295                 300                 
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          325                 330                 335     
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                      340                 345                 350         
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                  355                 360                 365             
          Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 
              370                 375                 380                 
          Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
                          405                 410                 415     
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                      420                 425                 430         
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460                 
          <![CDATA[<210>  201]]>
          <![CDATA[<211>  925]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  201]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Asp Ile Val 
              450                 455                 460                 
          Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Arg 
                          485                 490                 495     
          Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 
                  515                 520                 525             
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly 
                          565                 570                 575     
          Ser Gly Gly Gly Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu 
                      580                 585                 590         
          Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 
                  595                 600                 605             
          Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln 
              610                 615                 620                 
          Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Ile Glu Lys Phe Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          645                 650                 655     
          Ala Thr Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Ser 
                      660                 665                 670         
          Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp 
                  675                 680                 685             
          Phe Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
              690                 695                 700                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          725                 730                 735     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      740                 745                 750         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  755                 760                 765             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              770                 775                 780                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          785                 790                 795                 800 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          805                 810                 815     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      820                 825                 830         
          Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val 
                  835                 840                 845             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              850                 855                 860                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          885                 890                 895     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      900                 905                 910         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  915                 920                 925 
          <![CDATA[<210>  202]]>
          <![CDATA[<211>  463]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  202]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Val Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg 
                          165                 170                 175     
          Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser 
              210                 215                 220                 
          Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  275                 280                 285             
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              290                 295                 300                 
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
              370                 375                 380                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
                          405                 410                 415     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      420                 425                 430         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  435                 440                 445             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460             
          <![CDATA[<210>  203]]>
          <![CDATA[<211>  465]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  203]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Ile Met Leu Trp Val Lys Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ser Asn Pro Tyr Tyr Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Ser Tyr Asn Leu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                      260                 265                 270         
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                  275                 280                 285             
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
              290                 295                 300                 
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
                          325                 330                 335     
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                      340                 345                 350         
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
              370                 375                 380                 
          Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                  435                 440                 445             
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
              450                 455                 460                 
          Gly 
          465 
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          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  204]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Val Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg 
                          165                 170                 175     
          Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser 
              210                 215                 220                 
          Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  275                 280                 285             
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              290                 295                 300                 
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
              370                 375                 380                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
                          405                 410                 415     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      420                 425                 430         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  435                 440                 445             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Asp 
              450                 455                 460                 
          Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg 
                          485                 490                 495     
          Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro 
                      500                 505                 510         
          Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro 
                  515                 520                 525             
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
              530                 535                 540                 
          Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 
                          565                 570                 575     
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
                      580                 585                 590         
          Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser 
                  595                 600                 605             
          Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Ile Met Leu Trp Val Lys Gln Ser His 
              610                 615                 620                 
          Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ser Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Thr Ser Tyr Asn Leu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu 
                      660                 665                 670         
          Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser 
                  675                 680                 685             
          Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val 
              690                 695                 700                 
          Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          725                 730                 735     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                      740                 745                 750         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  755                 760                 765             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              770                 775                 780                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          785                 790                 795                 800 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                          805                 810                 815     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      820                 825                 830         
          Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 
                  835                 840                 845             
          Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              850                 855                 860                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          885                 890                 895     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      900                 905                 910         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  915                 920                 925             
          <![CDATA[<210>  205]]>
          <![CDATA[<211>  462]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  205]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Gly Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly 
                          165                 170                 175     
          Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr 
              210                 215                 220                 
          Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
              290                 295                 300                 
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                      340                 345                 350         
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro 
                  355                 360                 365             
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu 
              370                 375                 380                 
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                      420                 425                 430         
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                  435                 440                 445             
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460         
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  456]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  206]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly 
                          165                 170                 175     
          Met Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Lys Gly Met Asp Tyr Trp 
              210                 215                 220                 
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      260                 265                 270         
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  275                 280                 285             
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      340                 345                 350         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met 
                  355                 360                 365             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              370                 375                 380                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          405                 410                 415     
          Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      420                 425                 430         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455     
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  918]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  207]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Gly Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly 
                          165                 170                 175     
          Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr 
              210                 215                 220                 
          Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
              290                 295                 300                 
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                      340                 345                 350         
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro 
                  355                 360                 365             
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu 
              370                 375                 380                 
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                      420                 425                 430         
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                  435                 440                 445             
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Asp Ile 
              450                 455                 460                 
          Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser 
                          485                 490                 495     
          Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                      500                 505                 510         
          Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 
                  515                 520                 525             
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
              530                 535                 540                 
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                          565                 570                 575     
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                  595                 600                 605             
          Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
              610                 615                 620                 
          Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Met Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Thr Tyr Thr Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Lys 
                          645                 650                 655     
          Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 
                      660                 665                 670         
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Lys Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                  675                 680                 685             
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
              690                 695                 700                 
          Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                          725                 730                 735     
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
                      740                 745                 750         
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
                  755                 760                 765             
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
              770                 775                 780                 
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                          805                 810                 815     
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys 
                      820                 825                 830         
          Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                  835                 840                 845             
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
              850                 855                 860                 
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                          885                 890                 895     
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                      900                 905                 910         
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  915             
          <![CDATA[<210>  208]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  208]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 
                      180                 185                 190         
          Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215         
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  451]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  209]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly 
              450     
          <![CDATA[<210>  210]]>
          <![CDATA[<211>  461]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  210]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460     
          <![CDATA[<210>  211]]>
          <![CDATA[<211>  464]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  211]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly 
                          165                 170                 175     
          Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro 
                          245                 250                 255     
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                      260                 265                 270         
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                  275                 280                 285             
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
              290                 295                 300                 
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          325                 330                 335     
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                      340                 345                 350         
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                  355                 360                 365             
          Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 
              370                 375                 380                 
          Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
                          405                 410                 415     
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                      420                 425                 430         
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460                 
          <![CDATA[<210>  212]]>
          <![CDATA[<211>  925]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  212]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Asp Ile Val 
              450                 455                 460                 
          Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Arg 
                          485                 490                 495     
          Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 
                  515                 520                 525             
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly 
                          565                 570                 575     
          Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 
                      580                 585                 590         
          Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr 
                  595                 600                 605             
          Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 
              610                 615                 620                 
          Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Ile Glu Lys Phe Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala 
                          645                 650                 655     
          Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 
                      660                 665                 670         
          Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp 
                  675                 680                 685             
          Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 
              690                 695                 700                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          725                 730                 735     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      740                 745                 750         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  755                 760                 765             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              770                 775                 780                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          785                 790                 795                 800 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          805                 810                 815     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      820                 825                 830         
          Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val 
                  835                 840                 845             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              850                 855                 860                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          885                 890                 895     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      900                 905                 910         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  915                 920                 925 
          <![CDATA[<210>  213]]>
          <![CDATA[<211>  483]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  213]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Leu Thr Gln 
              130                 135                 140                 
          Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg Lys Ala Tyr Thr Phe Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Ser Asp Gln Glu Pro Lys 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 
                      260                 265                 270         
          Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
              290                 295                 300                 
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                  435                 440                 445             
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Pro 
          <![CDATA[<210>  214]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  214]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 
                      180                 185                 190         
          Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215         
          <![CDATA[<210>  215]]>
          <![CDATA[<211>  451]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  215]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly 
              450     
          <![CDATA[<210>  216]]>
          <![CDATA[<211>  461]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  216]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460     
          <![CDATA[<210>  217]]>
          <![CDATA[<211>  465]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  217]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr 
              210                 215                 220                 
          Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                      260                 265                 270         
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                  275                 280                 285             
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
              290                 295                 300                 
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
                          325                 330                 335     
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                      340                 345                 350         
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
              370                 375                 380                 
          Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                  435                 440                 445             
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
              450                 455                 460                 
          Gly 
          465 
          <![CDATA[<210>  218]]>
          <![CDATA[<211>  926]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  218]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Asp Ile Gln 
              450                 455                 460                 
          Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Gln 
                          485                 490                 495     
          Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg 
                  515                 520                 525             
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly 
                          565                 570                 575     
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                  595                 600                 605             
          Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
              610                 615                 620                 
          Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Val His Glu Lys Phe Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys 
                          645                 650                 655     
          Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 
                      660                 665                 670         
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr 
                  675                 680                 685             
          Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
              690                 695                 700                 
          Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val 
          705                 710                 715                 720 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          725                 730                 735     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      740                 745                 750         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  755                 760                 765             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              770                 775                 780                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          785                 790                 795                 800 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                          805                 810                 815     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      820                 825                 830         
          Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala 
                  835                 840                 845             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              850                 855                 860                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          885                 890                 895     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      900                 905                 910         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  915                 920                 925     
          <![CDATA[<210>  219]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  219]]>
          Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  220]]>
          <![CDATA[<211>  465]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  220]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Glu Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr 
              210                 215                 220                 
          Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                      260                 265                 270         
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                  275                 280                 285             
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
              290                 295                 300                 
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
                          325                 330                 335     
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                      340                 345                 350         
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
              370                 375                 380                 
          Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                  435                 440                 445             
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
              450                 455                 460                 
          Gly 
          465 
          <![CDATA[<210>  221]]>
          <![CDATA[<211>  926]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  221]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Asp Ile Gln 
              450                 455                 460                 
          Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Gln 
                          485                 490                 495     
          Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg 
                  515                 520                 525             
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly 
                          565                 570                 575     
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
                  595                 600                 605             
          Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
              610                 615                 620                 
          Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Glu Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Val His Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys 
                          645                 650                 655     
          Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 
                      660                 665                 670         
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr 
                  675                 680                 685             
          Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
              690                 695                 700                 
          Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val 
          705                 710                 715                 720 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          725                 730                 735     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      740                 745                 750         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  755                 760                 765             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              770                 775                 780                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          785                 790                 795                 800 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                          805                 810                 815     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      820                 825                 830         
          Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala 
                  835                 840                 845             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              850                 855                 860                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          885                 890                 895     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      900                 905                 910         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  915                 920                 925     
          <![CDATA[<210>  222]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  222]]>
          Cys Pro Pro Cys Pro 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  223]]>
          <![CDATA[<211>  451]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  223]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Glu Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly 
              450     
          <![CDATA[<210>  224]]>
          <![CDATA[<211>  1080]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  224]]>
          Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr 
                      100                 105                 110         
          Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu 
                  195                 200                 205             
          Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile Ile 
              210                 215                 220                 
          Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln 
                          245                 250                 255     
          Tyr Leu Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn 
              290                 295                 300                 
          Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu Thr 
                          325                 330                 335     
          Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val 
                      340                 345                 350         
          Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro Val 
              370                 375                 380                 
          Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Ile Leu Met Ile Ala Val Phe Thr Leu 
                          405                 410                 415     
          Thr Gly Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Val Ala Leu Leu Met Leu Arg 
                      420                 425                 430         
          Lys Tyr Arg Lys Asp Tyr Glu Leu Arg Gln Lys Lys Trp Ser His Ile 
                  435                 440                 445             
          Pro Pro Glu Asn Ile Phe Pro Leu Glu Thr Asn Glu Thr Asn His Val 
              450                 455                 460                 
          Ser Leu Lys Ile Asp Asp Asp Lys Arg Arg Asp Thr Ile Gln Arg Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Gln Cys Lys Tyr Asp Lys Lys Arg Val Ile Leu Lys Asp Leu Lys 
                          485                 490                 495     
          His Asn Asp Gly Asn Phe Thr Glu Lys Gln Lys Ile Glu Leu Asn Lys 
                      500                 505                 510         
          Leu Leu Gln Ile Asp Tyr Tyr Asn Leu Thr Lys Phe Tyr Gly Thr Val 
                  515                 520                 525             
          Lys Leu Asp Thr Met Ile Phe Gly Val Ile Glu Tyr Cys Glu Arg Gly 
              530                 535                 540                 
          Ser Leu Arg Glu Val Leu Asn Asp Thr Ile Ser Tyr Pro Asp Gly Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Met Asp Trp Glu Phe Lys Ile Ser Val Leu Tyr Asp Ile Ala Lys 
                          565                 570                 575     
          Gly Met Ser Tyr Leu His Ser Ser Lys Thr Glu Val His Gly Arg Leu 
                      580                 585                 590         
          Lys Ser Thr Asn Cys Val Val Asp Ser Arg Met Val Val Lys Ile Thr 
                  595                 600                 605             
          Asp Phe Gly Cys Asn Ser Ile Leu Pro Pro Lys Lys Asp Leu Trp Thr 
              610                 615                 620                 
          Ala Pro Glu His Leu Arg Gln Ala Asn Ile Ser Gln Lys Gly Asp Val 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Ser Tyr Gly Ile Ile Ala Gln Glu Ile Ile Leu Arg Lys Glu Thr 
                          645                 650                 655     
          Phe Tyr Thr Leu Ser Cys Arg Asp Arg Asn Glu Lys Ile Phe Arg Val 
                      660                 665                 670         
          Glu Asn Ser Asn Gly Met Lys Pro Phe Arg Pro Asp Leu Phe Leu Glu 
                  675                 680                 685             
          Thr Ala Glu Glu Lys Glu Leu Glu Val Tyr Leu Leu Val Lys Asn Cys 
              690                 695                 700                 
          Trp Glu Glu Asp Pro Glu Lys Arg Pro Asp Phe Lys Lys Ile Glu Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Leu Ala Lys Ile Phe Gly Leu Phe His Asp Gln Lys Asn Glu Ser 
                          725                 730                 735     
          Tyr Met Asp Thr Leu Ile Arg Arg Leu Gln Leu Tyr Ser Arg Asn Leu 
                      740                 745                 750         
          Glu His Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln Leu Tyr Lys Ala Glu Arg Asp 
                  755                 760                 765             
          Arg Ala Asp Arg Leu Asn Phe Met Leu Leu Pro Arg Leu Val Val Lys 
              770                 775                 780                 
          Ser Leu Lys Glu Lys Gly Phe Val Glu Pro Glu Leu Tyr Glu Glu Val 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Ile Tyr Phe Ser Asp Ile Val Gly Phe Thr Thr Ile Cys Lys Tyr 
                          805                 810                 815     
          Ser Thr Pro Met Glu Val Val Asp Met Leu Asn Asp Ile Tyr Lys Ser 
                      820                 825                 830         
          Phe Asp His Ile Val Asp His His Asp Val Tyr Lys Val Glu Thr Ile 
                  835                 840                 845             
          Gly Asp Ala Tyr Met Val Ala Ser Gly Leu Pro Lys Arg Asn Gly Asn 
              850                 855                 860                 
          Arg His Ala Ile Asp Ile Ala Lys Met Ala Leu Glu Ile Leu Ser Phe 
          865                 870                 875                 880 
          Met Gly Thr Phe Glu Leu Glu His Leu Pro Gly Leu Pro Ile Trp Ile 
                          885                 890                 895     
          Arg Ile Gly Val His Ser Gly Pro Cys Ala Ala Gly Val Val Gly Ile 
                      900                 905                 910         
          Lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly Asp Thr Val Asn Thr Ala Ser 
                  915                 920                 925             
          Arg Met Glu Ser Thr Gly Leu Pro Leu Arg Ile His Val Ser Gly Ser 
              930                 935                 940                 
          Thr Ile Ala Ile Leu Lys Arg Thr Glu Cys Gln Phe Leu Tyr Glu Val 
          945                 950                 955                 960 
          Arg Gly Glu Thr Tyr Leu Lys Gly Arg Gly Asn Glu Thr Thr Tyr Trp 
                          965                 970                 975     
          Leu Thr Gly Met Lys Asp Gln Lys Phe Asn Leu Pro Thr Pro Pro Thr 
                      980                 985                 990         
          Val Glu Asn Gln Gln Arg Leu Gln  Ala Glu Phe Ser Asp  Met Ile Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Asn Ser  Leu Gln Lys Arg Gln  Ala Ala Gly Ile Arg  Ser Gln Lys 
              1010                 1015                 1020             
          Pro Arg  Arg Val Ala Ser Tyr  Lys Lys Gly Thr Leu  Glu Tyr Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Gln Leu  Asn Thr Thr Asp Lys  Glu Ser Thr Tyr Phe  Thr Arg Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Arg Pro  Leu Glu Gln Lys Leu  Ile Ser Glu Glu Asp  Leu Ala Ala 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Asp  Ile Leu Asp Tyr Lys  Asp Asp Asp Asp Lys  
              1070                 1075                 1080 
          <![CDATA[<210>  225]]>
          <![CDATA[<211>  3240]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  225]]>
          tcccaggtga gtcagaactg ccacaatggc agctatgaaa tcagcgtcct gatgatgggc       60
          aactcagcct ttgcagagcc cctgaaaaac ttggaagatg cggtgaatga ggggctggaa      120
          atagtgagag gacgtctgca aaatgctggc ctaaatgtga ctgtgaacgc tactttcatg      180
          tattcggatg gtctgattca taactcaggc gactgccgga gtagcacctg tgaaggcctc      240
          gacctactca ggaaaatttc aaatgcacaa cggatgggct gtgtcctcat agggccctca      300
          tgtacatact ccaccttcca gatgtacctt gacacagaat tgagctaccc catgatctca      360
          gctggaagtt ttggattgtc atgtgactat aaagaaacct taaccaggct gatgtctcca      420
          gctagaaagt tgatgtactt cttggttaac ttttggaaaa ccaacgatct gcccttcaaa      480
          acttattcct ggagcacttc gtatgtttac aagaatggta cagaaactga ggactgtttc      540
          tggtacctta atgctctgga ggctagcgtt tcctatttct cccacgaact cggctttaag      600
          gtggtgttaa gacaagataa ggagtttcag gatatcttaa tggaccacaa caggaaaagc      660
          aatgtgatta ttatgtgtgg tggtccagag ttcctctaca agctgaaggg tgaccgagca      720
          gtggctgaag acattgtcat tattctagtg gatcttttca atgaccagta cttggaggac      780
          aatgtcacag cccctgacta tatgaaaaat gtccttgttc tgacgctgtc tcctgggaat      840
          tcccttctaa atagctcttt ctccaggaat ctatcaccaa caaaacgaga ctttgctctt      900
          gcctatttga atggaatcct gctctttgga catatgctga agatatttct tgaaaatgga      960
          gaaaatatta ccacccccaa atttgctcat gctttcagga atctcacttt tgaagggtat     1020
          gacggtccag tgaccttgga tgactggggg gatgttgaca gtaccatggt gcttctgtat     1080
          acctctgtgg acaccaagaa atacaaggtt cttttgacct atgataccca cgtaaataag     1140
          acctatcctg tggatatgag ccccacattc acttggaaga actctaaact tcctaatgat     1200
          attacaggcc ggggccctca gatcctgatg attgcagtct tcaccctcac tggagctgtg     1260
          gtgctgctcc tgctcgtcgc tctcctgatg ctcagaaaat atagaaaaga ttatgaactt     1320
          cgtcagaaaa aatggtccca cattcctcct gaaaatatct ttcctctgga gaccaatgag     1380
          accaatcatg ttagcctcaa gatcgatgat gacaaaagac gagatacaat ccagagacta     1440
          cgacagtgca aatacgacaa aaagcgagtg attctcaaag atctcaagca caatgatggt     1500
          aatttcactg aaaaacagaa gatagaattg aacaagttgc ttcagattga ctattacaac     1560
          ctgaccaagt tctacggcac agtgaaactt gataccatga tcttcggggt gatagaatac     1620
          tgtgagagag gatccctccg ggaagtttta aatgacacaa tttcctaccc tgatggcaca     1680
          ttcatggatt gggagtttaa gatctctgtc ttgtatgaca ttgctaaggg aatgtcatat     1740
          ctgcactcca gtaagacaga agtccatggt cgtctgaaat ctaccaactg cgtagtggac     1800
          agtagaatgg tggtgaagat cactgatttt ggctgcaatt ccattttacc tccaaaaaag     1860
          gacctgtgga cagctccaga gcacctccgc caagccaaca tctctcagaa aggagatgtg     1920
          tacagctatg ggatcatcgc acaggagatc attctgcgga aagaaacctt ctacactttg     1980
          agctgtcggg accggaatga gaagattttc agagtggaaa attccaatgg aatgaaaccc     2040
          ttccgcccag atttattctt ggaaacagca gaggaaaaag agctagaagt gtacctactt     2100
          gtaaaaaact gttgggagga agatccagaa aagagaccag atttcaaaaa aattgagact     2160
          acacttgcca agatatttgg actttttcat gaccaaaaaa atgaaagcta tatggatacc     2220
          ttgatccgac gtctacagct atattctcga aacctggaac atctggtaga ggaaaggaca     2280
          cagctgtaca aggcagagag ggacagggct gacagactta actttatgtt gcttccaagg     2340
          ctagtggtaa agtctctgaa ggagaaaggc tttgtggagc cggaactata tgaggaagtt     2400
          acaatctact tcagtgacat tgtaggtttc actactatct gcaaatacag cacccccatg     2460
          gaagtggtgg acatgcttaa tgacatctat aagagttttg accacattgt tgatcatcat     2520
          gatgtctaca aggtggaaac catcggtgat gcgtacatgg tggctagtgg tttgcctaag     2580
          agaaatggca atcggcatgc aatagacatt gccaagatgg ccttggaaat cctcagcttc     2640
          atggggacct ttgagctgga gcatcttcct ggcctcccaa tatggattcg cattggagtt     2700
          cactctggtc cctgtgctgc tggagttgtg ggaatcaaga tgcctcgtta ttgtctattt     2760
          ggagatacgg tcaacacagc ctctaggatg gaatccactg gcctcccttt gagaattcac     2820
          gtgagtggct ccaccatagc catcctgaag agaactgagt gccagttcct ttatgaagtg     2880
          agaggagaaa catacttaaa gggaagagga aatgagacta cctactggct gactgggatg     2940
          aaggaccaga aattcaacct gccaacccct cctactgtgg agaatcaaca gcgtttgcaa     3000
          gcagaatttt cagacatgat tgccaactct ttacagaaaa gacaggcagc agggataaga     3060
          agccaaaaac ccagacgggt agccagctat aaaaaaggca ctctggaata cttgcagctg     3120
          aataccacag acaaggagag cacctatttt acgcgtacgc ggccgctcga gcagaaactc     3180
          atctcagaag aggatctggc agcaaatgat atcctggatt acaaggatga cgacgataag     3240
          <![CDATA[<210>  226]]>
          <![CDATA[<211>  1080]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<400>  226]]>
          Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Met Met Asp Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Glu Asn Val Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Ser Phe Met Tyr Ser Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Lys Arg Met Gly Cys Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Met Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr 
                      100                 105                 110         
          Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser His Glu Leu Ser Phe Lys Leu Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu 
                  195                 200                 205             
          Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile Val 
              210                 215                 220                 
          Met Cys Gly Asp Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln 
                          245                 250                 255     
          Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn 
              290                 295                 300                 
          Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Thr Phe Leu Glu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu Thr 
                          325                 330                 335     
          Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val 
                      340                 345                 350         
          Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Gln Thr Asn Pro Val 
              370                 375                 380                 
          Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Asp Arg Gly Pro Gln Ile Leu Met Ile Ala Val Phe Thr Leu 
                          405                 410                 415     
          Thr Gly Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Val Ala Leu Leu Met Leu Arg 
                      420                 425                 430         
          Lys Tyr Lys Lys Asp Tyr Glu Leu Arg Gln Lys Lys Trp Ser His Ile 
                  435                 440                 445             
          Pro Pro Glu Asn Ile Phe Pro Leu Glu Thr Asn Glu Thr Asn His Val 
              450                 455                 460                 
          Ser Leu Lys Ile Asp Asp Asp Lys Arg Arg Asp Thr Ile Gln Arg Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Gln Cys Lys Tyr Asp Lys Lys Arg Val Ile Leu Lys Asp Leu Lys 
                          485                 490                 495     
          His Asn Asp Gly Asn Phe Thr Glu Lys Gln Lys Ile Glu Leu Asn Lys 
                      500                 505                 510         
          Leu Leu Gln Ile Asp Tyr Tyr Asn Leu Thr Lys Phe Tyr Gly Thr Val 
                  515                 520                 525             
          Lys Leu Asp Thr Met Ile Phe Gly Val Ile Glu Tyr Cys Glu Arg Gly 
              530                 535                 540                 
          Ser Leu Arg Glu Val Leu Asn Asp Thr Ile Ser Tyr Pro Asp Gly Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Met Asp Trp Glu Phe Lys Ile Ser Val Leu Tyr Asp Ile Ala Lys 
                          565                 570                 575     
          Gly Met Ser Tyr Leu His Ser Ser Lys Thr Glu Val His Gly Arg Leu 
                      580                 585                 590         
          Lys Ser Thr Asn Cys Val Val Asp Ser Arg Met Val Val Lys Ile Thr 
                  595                 600                 605             
          Asp Phe Gly Cys Asn Ser Ile Leu Pro Pro Lys Lys Asp Leu Trp Thr 
              610                 615                 620                 
          Ala Pro Glu His Leu Arg Gln Ala Asn Val Ser Gln Lys Gly Asp Val 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Ser Tyr Gly Ile Ile Ala Gln Glu Ile Ile Leu Arg Lys Glu Thr 
                          645                 650                 655     
          Phe Tyr Thr Ser Ser Cys Arg Asp Arg Asn Glu Lys Ile Phe Arg Val 
                      660                 665                 670         
          Glu Asn Ser Asn Gly Met Lys Pro Phe Arg Pro Asp Leu Phe Leu Glu 
                  675                 680                 685             
          Thr Ala Glu Glu Lys Glu Leu Glu Val Tyr Leu Leu Val Lys Ser Cys 
              690                 695                 700                 
          Trp Glu Glu Asp Pro Glu Lys Arg Pro Asp Phe Lys Lys Ile Glu Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Leu Ala Lys Ile Phe Gly Leu Phe His Asp Gln Lys Asn Glu Ser 
                          725                 730                 735     
          Tyr Met Asp Thr Leu Ile Arg Arg Leu Gln Leu Tyr Ser Arg Asn Leu 
                      740                 745                 750         
          Glu His Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln Leu Tyr Lys Ala Glu Arg Asp 
                  755                 760                 765             
          Arg Ala Asp Arg Leu Asn Phe Met Leu Leu Pro Arg Leu Val Val Lys 
              770                 775                 780                 
          Ser Leu Lys Glu Lys Gly Phe Val Glu Pro Glu Leu Tyr Glu Glu Val 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Ile Tyr Phe Ser Asp Ile Val Gly Phe Thr Thr Ile Cys Lys Tyr 
                          805                 810                 815     
          Ser Thr Pro Met Glu Val Val Asp Met Leu Asn Asp Ile Tyr Lys Ser 
                      820                 825                 830         
          Phe Asp His Ile Val Asp His His Asp Val Tyr Lys Val Glu Thr Ile 
                  835                 840                 845             
          Gly Asp Ala Tyr Met Val Ala Ser Gly Leu Pro Lys Arg Asn Gly Asn 
              850                 855                 860                 
          Arg His Ala Ile Asp Ile Ala Lys Met Ala Leu Glu Ile Leu Ser Phe 
          865                 870                 875                 880 
          Met Gly Thr Phe Glu Leu Glu His Leu Pro Gly Leu Pro Ile Trp Ile 
                          885                 890                 895     
          Arg Ile Gly Val His Ser Gly Pro Cys Ala Ala Gly Val Val Gly Ile 
                      900                 905                 910         
          Lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly Asp Thr Val Asn Thr Ala Ser 
                  915                 920                 925             
          Arg Met Glu Ser Thr Gly Leu Pro Leu Arg Ile His Val Ser Gly Ser 
              930                 935                 940                 
          Thr Ile Ala Ile Leu Lys Arg Thr Glu Cys Gln Phe Leu Tyr Glu Val 
          945                 950                 955                 960 
          Arg Gly Glu Thr Tyr Leu Lys Gly Arg Gly Asn Glu Thr Thr Tyr Trp 
                          965                 970                 975     
          Leu Thr Gly Met Lys Asp Gln Lys Phe Asn Leu Pro Thr Pro Pro Thr 
                      980                 985                 990         
          Val Glu Asn Gln Gln Arg Leu Gln  Ala Glu Phe Ser Asp  Met Ile Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Asn Ser  Leu Gln Lys Arg Gln  Ala Ala Gly Ile Arg  Ser Gln Lys 
              1010                 1015                 1020             
          Pro Arg  Arg Val Ala Ser Tyr  Lys Lys Gly Thr Leu  Glu Tyr Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Gln Leu  Asn Thr Thr Asp Lys  Glu Ser Thr Tyr Phe  Thr Arg Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Arg Pro  Leu Glu Gln Lys Leu  Ile Ser Glu Glu Asp  Leu Ala Ala 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Asp  Ile Leu Asp Tyr Lys  Asp Asp Asp Asp Lys  
              1070                 1075                 1080 
          <![CDATA[<210>  227]]>
          <![CDATA[<211>  3240]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<400>  227]]>
          tcacaggtga gtcagaactg ccacaatggc agctatgaaa tcagcgtcct gatgatggac       60
          aactcagcct ttgcagagcc cctggaaaac gtggaagatg cggtgaatga ggggctggaa      120
          atagtgagag gacgtctgca aaacgctggc ctaaatgtga ctgtgaatgc ttctttcatg      180
          tattcggatg gtctgattca taactccggc gactgccgga gcagcacctg tgaaggcctt      240
          gacctactca ggaaaatttc aaatgcaaaa cggatgggct gtgtcctcat ggggccctca      300
          tgtacatact ccaccttcca gatgtacctt gacacagaat tgagctaccc catgatctca      360
          gctggaagtt ttggattgtc atgtgactat aaagaaacct taaccaggct gatgtctcca      420
          gctagaaagt tgacatactt cttggttaac ttttggaaaa ccaatgatct acccttcaaa      480
          acttattcct ggagcacttc gtatgtttac aagaatggta cggagtccga ggactgtttc      540
          tggtacctta acgctctgga ggccagtgtt tcctatttct cccacgaact cagttttaag      600
          ttggtgttaa gacaagataa ggagtttcag gatatcttaa tggaccacaa caggaaaagc      660
          aatgtgattg ttatgtgtgg tgatccagag ttcctctaca agttgaaggg tgaccgagca      720
          gtggctgaag acattgtcat tattctagtg gatcttttca atgaccagta ctttgaggac      780
          aatgtcacag cccctgacta tatgaaaaat gtccttgttc tgacgcagtc tcctggcaat      840
          tccctcctaa atagctcttt ctccaggaat ctatccccaa caaaacgaga ctttgctctt      900
          gcctatttga atggaatcct gctctttgga catatgctaa agacatttct tgaaaatgga      960
          gaaaatatta ccacccccaa atttgctcat gctttcagga atctcacttt tgaagggtat     1020
          gacggtccag tgaccttgga tgactggggg gatgtggaca gtaccatggt gcttctgtat     1080
          acgtctgtgg acaccaagaa atacaaggtt cttttgacct atgataccca cgtaaatcag     1140
          accaaccctg tggatatgag ccccacattc acttggaaga actctaaact tcctaatgat     1200
          attacagacc ggggccctca gatcctgatg attgcagtct tcaccctcac cggagctgtg     1260
          gtgctgctcc tgcttgtcgc tctcctgatg ctcagaaaat ataaaaaaga ttatgaactt     1320
          cgtcagaaaa aatggtccca cattcctcct gaaaatatct ttcctctgga gaccaatgag     1380
          accaatcacg ttagcctgaa gatcgatgat gacaaaagac gagatacaat ccagagacta     1440
          cgacagtgca aatacgacaa aaagcgagtg attctcaaag atctcaagca caatgatggt     1500
          aatttcactg aaaaacagaa gatagaattg aacaagttgc ttcagattga ctattacaac     1560
          ctgaccaagt tctatggcac cgtgaaactt gataccatga tcttcggggt gatagaatac     1620
          tgtgagagag gatccctccg ggaagtttta aatgacacaa tttcctaccc tgatggcaca     1680
          ttcatggatt gggagtttaa gatctctgtc ctgtatgaca ttgctaaggg aatgtcatat     1740
          ctgcactcca gtaagacaga agtccatggt cgtctgaaat ctaccaactg cgtagtggac     1800
          agtagaatgg tggtgaagat cactgatttt ggctgcaatt ccattttacc tccaaaaaaa     1860
          gacctgtgga cagctccaga gcacctccgc caagccaacg tctctcagaa aggagatgtg     1920
          tacagctacg ggatcatcgc acaggagatc atcctgcgga aagaaacctt ctacacttcg     1980
          agctgtcgag accggaacga gaagattttc agagtggaaa attccaatgg aatgaaaccc     2040
          ttccgtccag atttattctt ggaaacggca gaggaaaaag agctagaagt gtacctactt     2100
          gtaaaaagct gttgggaaga agatccagaa aagagaccag atttcaaaaa aattgagact     2160
          acacttgcca agatatttgg actttttcat gaccaaaaaa atgaaagcta tatggatacc     2220
          ttgatccgac gtctacagct atattctcga aacctggaac atctggtaga ggaaaggaca     2280
          cagctataca aggcagagag ggacagggct gacagactta actttatgtt gcttccaagg     2340
          ctagtggtaa agtctctgaa ggagaaaggc tttgtagagc cggaactata tgaggaagtt     2400
          acaatctact tcagtgacat tgtaggtttc actactatct gcaaatacag cacccccatg     2460
          gaagtggtgg acatgcttaa tgacatctat aagagttttg accacattgt tgatcatcat     2520
          gatgtctaca aggtggaaac cattggtgat gcctacatgg tggctagtgg tttgcctaag     2580
          agaaatggca atcggcatgc aatagacatt gccaagatgg ccttggaaat cctcagcttc     2640
          atggggacct ttgagctgga gcatcttcct ggcctcccaa tatggattcg cattggcgtt     2700
          cactctggtc cctgcgctgc tggagttgtg ggaatcaaga tgcctcgtta ttgtctattt     2760
          ggagatacag tcaacacagc ctctaggatg gaatccactg gcctcccttt gaggattcat     2820
          gtgagtggct ccaccatagc cattctgaag agaactgagt gccagttcct gtatgaagtg     2880
          agaggagaaa cgtacttaaa gggaagagga aatgagacta cctactggct gaccgggatg     2940
          aaggaccaga aattcaacct gccaacccct cctactgtgg agaatcaaca gcgtttgcaa     3000
          gcagaatttt cagacatgat tgccaactct ttacagaaaa gacaggcggc agggataaga     3060
          agccaaaaac ccagacgagt agccagctat aaaaaaggca ctctggaata cttgcaactg     3120
          aataccacgg acaaggagag cacctatttt acgcgtactc ggccgctcga gcagaaactc     3180
          atctcagaag aggatctggc agcaaatgat atcctggatt acaaggatga cgacgataag     3240
          <![CDATA[<210>  228]]>
          <![CDATA[<211>  1083]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小鼠]]>
          <![CDATA[<400>  228]]>
          Val Phe Trp Ala Ser Gln Val Arg Gln Asn Cys Arg Asn Gly Ser Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ile Ser Val Leu Met Met Asp Asn Ser Ala Tyr Lys Glu Pro Met 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Leu Arg Glu Ala Val Glu Glu Gly Leu Asp Ile Val Arg Lys 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Arg Glu Ala Asp Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Tyr Ser Asp Gly Leu Ile His Lys Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Glu Gly Leu Asp Leu Leu Arg Glu Ile Thr Arg Asp His Lys Met 
                          85                  90                  95      
          Gly Cys Ala Leu Met Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met 
                      100                 105                 110         
          Tyr Leu Asp Thr Glu Leu Asn Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Tyr 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Ser Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Ile Leu Pro Pro 
              130                 135                 140                 
          Ala Arg Lys Leu Met Tyr Phe Leu Val Asp Phe Trp Lys Val Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Ser Phe Lys Pro Phe Ser Trp Asn Ser Ser Tyr Val Tyr Lys Asn 
                          165                 170                 175     
          Gly Ser Glu Pro Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala 
                      180                 185                 190         
          Gly Val Ser Tyr Phe Ser Glu Val Leu Asn Phe Lys Asp Val Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Arg Ser Glu Gln Phe Gln Glu Ile Leu Thr Gly His Asn Arg Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Asn Val Ile Val Met Cys Gly Thr Pro Glu Ser Phe Tyr Asp Val Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Leu Gln Val Ala Glu Asp Thr Val Val Ile Leu Val Asp Leu 
                          245                 250                 255     
          Phe Ser Asn His Tyr Phe Glu Glu Asn Thr Thr Ala Pro Glu Tyr Met 
                      260                 265                 270         
          Asp Asn Val Leu Val Leu Thr Leu Pro Ser Glu Gln Ser Thr Ser Asn 
                  275                 280                 285             
          Thr Ser Val Ala Glu Arg Phe Ser Ser Gly Arg Ser Asp Phe Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Leu Leu Phe Gly His Met Leu Gln Thr Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Glu Asn Gly Glu Asn Val Thr Gly Pro Lys Phe Ala Arg Ala Phe 
                          325                 330                 335     
          Arg Asn Leu Thr Phe Gln Gly Phe Ala Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp 
                      340                 345                 350         
          Ser Gly Asp Ile Asp Asn Ile Met Ser Leu Leu Tyr Val Ser Leu Asp 
                  355                 360                 365             
          Thr Arg Lys Tyr Lys Val Leu Met Lys Tyr Asp Thr His Lys Asn Lys 
              370                 375                 380                 
          Thr Ile Pro Val Ala Glu Asn Pro Asn Phe Ile Trp Lys Asn His Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Pro Asn Asp Val Pro Gly Leu Gly Pro Gln Ile Leu Met Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Phe Thr Leu Thr Gly Ile Leu Val Val Leu Leu Leu Ile Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          Leu Val Leu Arg Lys Tyr Arg Arg Asp His Ala Leu Arg Gln Lys Lys 
                  435                 440                 445             
          Trp Ser His Ile Pro Ser Glu Asn Ile Phe Pro Leu Glu Thr Asn Glu 
              450                 455                 460                 
          Thr Asn His Ile Ser Leu Lys Ile Asp Asp Asp Arg Arg Arg Asp Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Ile Gln Arg Val Arg Gln Cys Lys Tyr Asp Lys Lys Lys Val Ile Leu 
                          485                 490                 495     
          Lys Asp Leu Lys His Ser Asp Gly Asn Phe Ser Glu Lys Gln Lys Ile 
                      500                 505                 510         
          Asp Leu Asn Lys Leu Leu Gln Ser Asp Tyr Tyr Asn Leu Thr Lys Phe 
                  515                 520                 525             
          Tyr Gly Thr Val Lys Leu Asp Thr Arg Ile Phe Gly Val Val Glu Tyr 
              530                 535                 540                 
          Cys Glu Arg Gly Ser Leu Arg Glu Val Leu Asn Asp Thr Ile Ser Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Asp Gly Thr Phe Met Asp Trp Glu Phe Lys Ile Ser Val Leu Asn 
                          565                 570                 575     
          Asp Ile Ala Lys Gly Met Ser Tyr Leu His Ser Ser Lys Ile Glu Val 
                      580                 585                 590         
          His Gly Arg Leu Lys Ser Thr Asn Cys Val Val Asp Ser Arg Met Val 
                  595                 600                 605             
          Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Cys Asn Ser Ile Leu Pro Pro Lys Lys 
              610                 615                 620                 
          Asp Leu Trp Thr Ala Pro Glu His Leu Arg Gln Ala Thr Ile Ser Gln 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Gly Asp Val Tyr Ser Phe Ala Ile Ile Ala Gln Glu Ile Ile Leu 
                          645                 650                 655     
          Arg Lys Glu Thr Phe Tyr Thr Leu Ser Cys Arg Asp His Asn Glu Lys 
                      660                 665                 670         
          Ile Phe Arg Val Glu Asn Ser Tyr Gly Lys Pro Phe Arg Pro Asp Leu 
                  675                 680                 685             
          Phe Leu Glu Thr Ala Asp Glu Lys Glu Leu Glu Val Tyr Leu Leu Val 
              690                 695                 700                 
          Lys Ser Cys Trp Glu Glu Asp Pro Glu Lys Arg Pro Asp Phe Lys Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Ile Glu Ser Thr Leu Ala Lys Ile Phe Gly Leu Phe His Asp Gln Lys 
                          725                 730                 735     
          Asn Glu Ser Tyr Met Asp Thr Leu Ile Arg Arg Leu Gln Leu Tyr Ser 
                      740                 745                 750         
          Arg Asn Leu Glu His Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln Leu Tyr Lys Ala 
                  755                 760                 765             
          Glu Arg Asp Arg Ala Asp His Leu Asn Phe Met Leu Leu Pro Arg Leu 
              770                 775                 780                 
          Val Val Lys Ser Leu Lys Glu Lys Gly Ile Val Glu Pro Glu Leu Tyr 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Glu Val Thr Ile Tyr Phe Ser Asp Ile Val Gly Phe Thr Thr Ile 
                          805                 810                 815     
          Cys Lys Tyr Ser Thr Pro Met Glu Val Val Asp Met Leu Asn Asp Ile 
                      820                 825                 830         
          Tyr Lys Ser Phe Asp Gln Ile Val Asp His His Asp Val Tyr Lys Val 
                  835                 840                 845             
          Glu Thr Ile Gly Asp Ala Tyr Val Val Ala Ser Gly Leu Pro Met Arg 
              850                 855                 860                 
          Asn Gly Asn Arg His Ala Val Asp Ile Ser Lys Met Ala Leu Asp Ile 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Ser Phe Ile Gly Thr Phe Glu Leu Glu His Leu Pro Gly Leu Pro 
                          885                 890                 895     
          Val Trp Ile Arg Ile Gly Val His Ser Gly Pro Cys Ala Ala Gly Val 
                      900                 905                 910         
          Val Gly Ile Lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly Asp Thr Val Asn 
                  915                 920                 925             
          Thr Ala Ser Arg Met Glu Ser Thr Gly Leu Pro Leu Arg Ile His Met 
              930                 935                 940                 
          Ser Ser Ser Thr Ile Thr Ile Leu Lys Arg Thr Asp Cys Gln Phe Leu 
          945                 950                 955                 960 
          Tyr Glu Val Arg Gly Glu Thr Tyr Leu Lys Gly Arg Gly Thr Glu Thr 
                          965                 970                 975     
          Thr Tyr Trp Leu Thr Gly Met Lys Asp Gln Glu Tyr Asn Leu Pro Ser 
                      980                 985                 990         
          Pro Pro Thr Val Glu Asn Gln Gln  Arg Leu Gln Thr Glu  Phe Ser Asp 
                  995                 1000                 1005             
          Met Ile  Val Ser Ala Leu Gln  Lys Arg Gln Ala Ser  Gly Lys Lys 
              1010                 1015                 1020             
          Ser Arg  Arg Pro Thr Arg Val  Ala Ser Tyr Lys Lys  Gly Phe Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Glu Tyr  Met Gln Leu Asn Asn  Ser Asp His Asp Ser  Thr Tyr Phe 
              1040                 1045                 1050             
          Thr Arg  Thr Arg Pro Leu Glu  Gln Lys Leu Ile Ser  Glu Glu Asp 
              1055                 1060                 1065             
          Leu Ala  Ala Asn Asp Ile Leu  Asp Tyr Lys Asp Asp  Asp Asp Lys 
              1070                 1075                 1080             
          <![CDATA[<210>  229]]>
          <![CDATA[<211>  3249]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小鼠]]>
          <![CDATA[<400>  229]]>
          gtgttctggg cctctcaggt gaggcagaac tgccgcaatg gcagctacga gatcagcgtc       60
          ctgatgatgg acaactcagc ctacaaagaa cctatgcaaa acctgaggga ggctgtggag      120
          gaaggactgg acatagtgcg aaagcgcctg cgtgaagccg acctaaatgt gactgtgaac      180
          gcgactttca tctactccga cggtctgatt cataagtcag gtgactgccg gagcagcacc      240
          tgtgaaggcc ttgacctact cagggagatt acaagagatc ataagatggg ctgcgccctc      300
          atggggccct cgtgcacgta ttccaccttc cagatgtacc tcgacacaga gttgaactat      360
          cccatgattt ccgctggaag ttatggattg tcctgtgact ataaggaaac cctaaccagg      420
          atcctgcctc cagccaggaa gctgatgtac ttcttggtcg atttctggaa agtcaacaat      480
          gcatctttca aacccttttc ctggaactct tcgtatgttt acaagaatgg atcggaacct      540
          gaagattgtt tctggtacct caatgctctg gaggctgggg tgtcctattt ttctgaggtg      600
          ctcaacttca aggatgtact gagacgcagc gaacagttcc aggaaatctt aacaggccat      660
          aacagaaaga gcaatgtgat tgttatgtgt ggcacgccag aaagcttcta tgatgtgaaa      720
          ggtgacctcc aagtggctga agatactgtt gtcatcctgg tagatctgtt cagtaaccat      780
          tactttgagg agaacaccac agctcctgag tatatggaca atgtcctcgt cctgacgctg      840
          ccgtctgaac agtccacctc aaacacctct gtcgccgaga ggttttcatc ggggagaagt      900
          gacttttctc tcgcttactt ggagggaacc ttgctatttg gacacatgct gcagacgttt      960
          cttgaaaatg gagaaaatgt cacgggtccc aagtttgctc gtgcattcag gaatctcact     1020
          tttcaaggct ttgcaggacc tgtgactctg gatgacagtg gggacattga caacattatg     1080
          tcccttctgt atgtgtctct ggataccagg aaatacaagg ttcttatgaa gtatgacacc     1140
          cacaaaaaca aaactattcc ggtggctgag aaccccaact tcatctggaa gaaccacaag     1200
          ctccccaatg acgttcctgg gctgggccct caaatcctga tgattgccgt cttcacgctc     1260
          acggggatcc tggtagttct gctgctgatt gccctcctcg tgctgagaaa atacagaaga     1320
          gatcatgcac ttcgacagaa gaaatggtcc cacattcctt ctgaaaacat ctttcctctg     1380
          gagaccaacg agaccaacca catcagcctg aagattgacg atgacaggag acgagacaca     1440
          atccagagag tgcgacagtg caaatacgac aagaagaaag tgattctgaa agacctcaag     1500
          cacagcgacg ggaacttcag tgagaagcag aagatagacc tgaacaagtt gctgcagtct     1560
          gactactaca acctgactaa gttctacggc accgtgaagc tggacaccag gatctttggg     1620
          gtggttgagt actgcgagag gggatccctc cgggaagtgt taaacgacac aatttcctac     1680
          cctgacggca cgttcatgga ttgggagttt aagatctctg tcttaaatga catcgctaag     1740
          gggatgtcct acctgcactc cagtaagatt gaagtccacg ggcgtctcaa atccaccaac     1800
          tgcgtggtgg acagccgcat ggtggtgaag atcaccgact ttgggtgcaa ttccatcctg     1860
          cctccaaaaa aagacctgtg gacggccccg gagcacctgc gccaggccac catctctcag     1920
          aaaggagacg tgtacagctt cgccatcatt gcccaggaga tcatcctccg taaggagact     1980
          ttttacacgc tgagctgtcg ggatcacaat gagaagattt tcagagtgga aaattcatac     2040
          gggaaacctt tccgcccaga cctcttcctg gagactgcag atgagaagga gctggaggtc     2100
          tatctacttg tcaaaagctg ttgggaggag gatccagaaa agaggccaga tttcaagaaa     2160
          atcgagagca cactggccaa gatatttggc cttttccatg accagaaaaa cgagtcttac     2220
          atggacacct tgatccgacg tctccagctg tactctcgaa acctggaaca tctggtggag     2280
          gaaaggactc agctgtacaa ggcggagagg gacagggctg accaccttaa cttcatgctc     2340
          ctcccacggc tggtggtaaa gtcactgaag gagaaaggca tcgtggagcc agagctgtac     2400
          gaagaagtca caatctactt cagtgacatt gtgggcttca ccaccatctg caagtatagc     2460
          acgcccatgg aggtggtgga catgctcaac gacatctaca agagctttga ccagattgtg     2520
          gaccaccatg acgtctacaa ggtagaaacc atcggtgacg cctacgtggt ggccagcggt     2580
          ctgcctatga gaaacggcaa ccgacacgcg gtagacattt ccaagatggc cttggacatc     2640
          ctcagcttca tagggacctt tgagttggag catctccctg gcctccccgt gtggatccgc     2700
          attggagttc attctgggcc ctgcgctgct ggtgttgtgg ggatcaagat gcctcgctat     2760
          tgcctgtttg gagacactgt caacactgcc tccaggatgg aatccaccgg cctccccttg     2820
          aggattcaca tgagcagctc caccataacc atcctgaaga gaacggattg ccagttcctg     2880
          tatgaagtga ggggagaaac ctacttaaag ggaagaggga cagagaccac atactggctg     2940
          actgggatga aggaccaaga atacaacctg ccatccccac cgacagtgga gaaccaacag     3000
          cgtctgcaga ctgagttctc agacatgatc gttagcgcct tacagaaaag acaggcctcg     3060
          ggcaagaaga gccggaggcc cactcgggtg gccagctaca agaaaggctt tctggaatac     3120
          atgcagctga acaattcaga ccacgatagc acctatttta cgcgtacgcg gccgctcgag     3180
          cagaaactca tctcagaaga ggatctggca gcaaatgata tcctggatta caaggatgac     3240
          gacgataag                                                             3249
          <![CDATA[<210>  230]]>
          <![CDATA[<211>  672]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  230]]>
          Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr 
                      100                 105                 110         
          Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu 
                  195                 200                 205             
          Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile Ile 
              210                 215                 220                 
          Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln 
                          245                 250                 255     
          Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn 
              290                 295                 300                 
          Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu Thr 
                          325                 330                 335     
          Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val 
                      340                 345                 350         
          Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro Val 
              370                 375                 380                 
          Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Gly Gly Gly Gly Ser Glu Asn Leu Tyr 
                          405                 410                 415     
          Phe Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly 
                      420                 425                 430         
          Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu 
                  435                 440                 445             
          Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val 
              450                 455                 460                 
          Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val 
                          485                 490                 495     
          Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser 
                      500                 505                 510         
          Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met 
                  515                 520                 525             
          Ser Gly Lys Ala Phe Ala Cys Ala Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala 
              530                 535                 540                 
          Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln 
                          565                 570                 575     
          Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr 
                      580                 585                 590         
          Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr 
                  595                 600                 605             
          Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu 
              610                 615                 620                 
          Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser 
                          645                 650                 655     
          Arg Thr Pro Gly Gly Gly Pro Pro Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 
                      660                 665                 670         
          <![CDATA[<210>  231]]>
          <![CDATA[<211>  2076]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  231]]>
          atggagacag acacactgct cctgtgggtg ctgcttctgt gggtgccagg ttccactgga       60
          tcacaggtga gtcagaactg ccacaatggc agctatgaaa tcagcgtcct gatgatgggc      120
          aactcagcct ttgcagagcc cctgaaaaac ttggaagatg cggtgaatga ggggctggaa      180
          atagtgagag gacgtctgca aaatgctggc ctaaatgtga ctgtgaacgc tactttcatg      240
          tattcggatg gtctgattca taactcaggc gactgccgga gtagcacctg tgaaggcctc      300
          gacctactca ggaaaatttc aaatgcacaa cggatgggct gtgtcctcat agggccctca      360
          tgtacatact ccaccttcca gatgtacctt gacacagaat tgagctaccc catgatctca      420
          gctggaagtt ttggattgtc atgtgactat aaagaaacct taaccaggct gatgtctcca      480
          gctagaaagt tgatgtactt cttggttaac ttttggaaaa ccaacgatct gcccttcaaa      540
          acttattcct ggagcacttc gtatgtttac aagaatggta cagaaactga ggactgtttc      600
          tggtacctta atgctctgga ggctagcgtt tcctatttct cccacgaact cggctttaag      660
          gtggtgttaa gacaagataa ggagtttcag gatatcttaa tggaccacaa caggaaaagc      720
          aatgtgatta ttatgtgtgg tggtccagag ttcctctaca agctgaaggg tgaccgagca      780
          gtggctgaag acattgtcat tattctagtg gatcttttca atgaccagta ctttgaggac      840
          aatgtcacag cccctgacta tatgaaaaat gtccttgttc tgacgctgtc tcctgggaat      900
          tcccttctaa atagctcttt ctccaggaat ctatcaccaa caaaacgaga ctttgctctt      960
          gcctatttga atggaatcct gctctttgga catatgctga agatatttct tgaaaatgga     1020
          gaaaatatta ccacccccaa atttgctcat gctttcagga atctcacttt tgaagggtat     1080
          gacggtccag tgaccttgga tgactggggg gatgttgaca gtaccatggt gcttctgtat     1140
          acctctgtgg acaccaagaa atacaaggtt cttttgacct atgataccca cgtaaataag     1200
          acctatcctg tggatatgag ccccacattc acttggaaga actctaaact tcctaatgat     1260
          attacaggcc ggggccctca gggaggcgga ggttccgaga atttatactt ccagggcgga     1320
          ggcggttccg gcggcggagg aagcgagccc cgcggaccga caatcaagcc ctgtcctcca     1380
          tgcaaatgcc cagcacctaa cctcgagggt ggaccatccg tcttcatctt ccctccaaag     1440
          atcaaggatg tactcatgat ctccctgagc cccatagtca catgtgtggt ggtggatgtg     1500
          agcgaggatg acccagatgt ccagatcagc tggtttgtga acaacgtgga agtacacaca     1560
          gctcagacac aaacccatag agaggattac aacagtactc tccgggtggt cagtgccctc     1620
          cccatccagc accaggactg gatgagtggc aaggctttcg catgcgccgt caacaacaaa     1680
          gacctcccag cgcccatcga gagaaccatc tcaaaaccca aagggtcagt aagagctcca     1740
          caggtatatg tcttgcctcc accagaagaa gagatgacta agaaacaggt cactctgacc     1800
          tgcatggtca cagacttcat gcctgaagac atttacgtgg agtggaccaa caacgggaaa     1860
          acagagctaa actacaagaa cactgaacca gtcctggact ctgatggttc ttacttcatg     1920
          tacagcaagc tgagagtgga aaagaagaac tgggtggaaa gaaatagcta ctcctgttca     1980
          gtggtccacg agggtctgca caatcaccac acgactaaga gcttctcccg gactccgggt     2040
          ggcgggccac ccgactacaa ggacgacgat gacaaa                               2076
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          <![CDATA[<400>  232]]>
          Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr 
                      100                 105                 110         
          Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu 
                  195                 200                 205             
          Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile Ile 
              210                 215                 220                 
          Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln 
                          245                 250                 255     
          Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn 
              290                 295                 300                 
          Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu Thr 
                          325                 330                 335     
          Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val 
                      340                 345                 350         
          Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro Val 
              370                 375                 380                 
          Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Gly Gly Gly Gly Ser Glu Asn Leu Tyr 
                          405                 410                 415     
          Phe Gln 
          <![CDATA[<210>  233]]>
          <![CDATA[<211>  1254]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  233]]>
          tcacaggtga gtcagaactg ccacaatggc agctatgaaa tcagcgtcct gatgatgggc       60
          aactcagcct ttgcagagcc cctgaaaaac ttggaagatg cggtgaatga ggggctggaa      120
          atagtgagag gacgtctgca aaatgctggc ctaaatgtga ctgtgaacgc tactttcatg      180
          tattcggatg gtctgattca taactcaggc gactgccgga gtagcacctg tgaaggcctc      240
          gacctactca ggaaaatttc aaatgcacaa cggatgggct gtgtcctcat agggccctca      300
          tgtacatact ccaccttcca gatgtacctt gacacagaat tgagctaccc catgatctca      360
          gctggaagtt ttggattgtc atgtgactat aaagaaacct taaccaggct gatgtctcca      420
          gctagaaagt tgatgtactt cttggttaac ttttggaaaa ccaacgatct gcccttcaaa      480
          acttattcct ggagcacttc gtatgtttac aagaatggta cagaaactga ggactgtttc      540
          tggtacctta atgctctgga ggctagcgtt tcctatttct cccacgaact cggctttaag      600
          gtggtgttaa gacaagataa ggagtttcag gatatcttaa tggaccacaa caggaaaagc      660
          aatgtgatta ttatgtgtgg tggtccagag ttcctctaca agctgaaggg tgaccgagca      720
          gtggctgaag acattgtcat tattctagtg gatcttttca atgaccagta ctttgaggac      780
          aatgtcacag cccctgacta tatgaaaaat gtccttgttc tgacgctgtc tcctgggaat      840
          tcccttctaa atagctcttt ctccaggaat ctatcaccaa caaaacgaga ctttgctctt      900
          gcctatttga atggaatcct gctctttgga catatgctga agatatttct tgaaaatgga      960
          gaaaatatta ccacccccaa atttgctcat gctttcagga atctcacttt tgaagggtat     1020
          gacggtccag tgaccttgga tgactggggg gatgttgaca gtaccatggt gcttctgtat     1080
          acctctgtgg acaccaagaa atacaaggtt cttttgacct atgataccca cgtaaataag     1140
          acctatcctg tggatatgag ccccacattc acttggaaga actctaaact tcctaatgat     1200
          attacaggcc ggggccctca gggaggcgga ggttccgaga atttatactt ccag           1254
          <![CDATA[<210>  234]]>
          <![CDATA[<211>  672]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<400>  234]]>
          Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Met Met Asp Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Glu Asn Val Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Ser Phe Met Tyr Ser Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Lys Arg Met Gly Cys Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Met Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr 
                      100                 105                 110         
          Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser His Glu Leu Ser Phe Lys Leu Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu 
                  195                 200                 205             
          Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile Val 
              210                 215                 220                 
          Met Cys Gly Asp Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln 
                          245                 250                 255     
          Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn 
              290                 295                 300                 
          Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Thr Phe Leu Glu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu Thr 
                          325                 330                 335     
          Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val 
                      340                 345                 350         
          Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Gln Thr Asn Pro Val 
              370                 375                 380                 
          Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Asp Arg Gly Pro Gln Gly Gly Gly Gly Ser Glu Asn Leu Tyr 
                          405                 410                 415     
          Phe Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly 
                      420                 425                 430         
          Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu 
                  435                 440                 445             
          Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val 
              450                 455                 460                 
          Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val 
                          485                 490                 495     
          Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser 
                      500                 505                 510         
          Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met 
                  515                 520                 525             
          Ser Gly Lys Ala Phe Ala Cys Ala Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala 
              530                 535                 540                 
          Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln 
                          565                 570                 575     
          Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr 
                      580                 585                 590         
          Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr 
                  595                 600                 605             
          Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu 
              610                 615                 620                 
          Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser 
                          645                 650                 655     
          Arg Thr Pro Gly Gly Gly Pro Pro Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 
                      660                 665                 670         
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          <![CDATA[<400>  235]]>
          tcacaggtga gtcagaactg ccacaatggc agctatgaaa tcagcgtcct gatgatggac       60
          aactcagcct ttgcagagcc cctggaaaac gtggaagatg cggtgaatga ggggctggaa      120
          atagtgagag gacgtctgca aaacgctggc ctaaatgtga ctgtgaatgc ttctttcatg      180
          tattcggatg gtctgattca taactccggc gactgccgga gcagcacctg tgaaggcctt      240
          gacctactca ggaaaatttc aaatgcaaaa cggatgggct gtgtcctcat ggggccctca      300
          tgtacatact ccaccttcca gatgtacctt gacacagaat tgagctaccc catgatctca      360
          gctggaagtt ttggattgtc atgtgactat aaagaaacct taaccaggct gatgtctcca      420
          gctagaaagt tgacatactt cttggttaac ttttggaaaa ccaatgatct acccttcaaa      480
          acttattcct ggagcacttc gtatgtttac aagaatggta cggagtccga ggactgtttc      540
          tggtacctta acgctctgga ggccagtgtt tcctatttct cccacgaact cagttttaag      600
          ttggtgttaa gacaagataa ggagtttcag gatatcttaa tggaccacaa caggaaaagc      660
          aatgtgattg ttatgtgtgg tgatccagag ttcctctaca agttgaaggg tgaccgagca      720
          gtggctgaag acattgtcat tattctagtg gatcttttca atgaccagta ctttgaggac      780
          aatgtcacag cccctgacta tatgaaaaat gtccttgttc tgacgcagtc tcctgggaat      840
          tccctcctaa atagctcttt ctccaggaat ctatccccaa caaaacgaga ctttgctctt      900
          gcctatttga atggaatcct gctctttgga catatgctaa agacatttct tgaaaatgga      960
          gaaaatatta ccacccccaa atttgctcat gctttcagga atctcacttt tgaagggtat     1020
          gacggtccag tgaccttgga tgactggggg gatgtggaca gtaccatggt gcttctgtat     1080
          acgtctgtgg acaccaagaa atacaaggtt cttttgacct atgataccca cgtaaatcag     1140
          accaaccctg tggatatgag ccccacattc acttggaaga actctaaact tcctaatgat     1200
          attacagacc ggggccctca gggaggcgga ggttccgaga atttatactt ccagggcgga     1260
          ggcggttccg gcggcggagg aagcgagccc cgcggaccga caatcaagcc ctgtcctcca     1320
          tgcaaatgcc cagcacctaa cctcgagggt ggaccatccg tcttcatctt ccctccaaag     1380
          atcaaggatg tactcatgat ctccctgagc cccatagtca catgtgtggt ggtggatgtg     1440
          agcgaggatg acccagatgt ccagatcagc tggtttgtga acaacgtgga agtacacaca     1500
          gctcagacac aaacccatag agaggattac aacagtactc tccgggtggt cagtgccctc     1560
          cccatccagc accaggactg gatgagtggc aaggctttcg catgcgccgt caacaacaaa     1620
          gacctcccag cgcccatcga gagaaccatc tcaaaaccca aagggtcagt aagagctcca     1680
          caggtatatg tcttgcctcc accagaagaa gagatgacta agaaacaggt cactctgacc     1740
          tgcatggtca cagacttcat gcctgaagac atttacgtgg agtggaccaa caacgggaaa     1800
          acagagctaa actacaagaa cactgaacca gtcctggact ctgatggttc ttacttcatg     1860
          tacagcaagc tgagagtgga aaagaagaac tgggtggaaa gaaatagcta ctcctgttca     1920
          gtggtccacg agggtctgca caatcaccac acgactaaga gcttctcccg gactccgggt     1980
          ggcgggccac ccgactacaa ggacgacgat gacaaa                               2016
          <![CDATA[<210>  236]]>
          <![CDATA[<211>  418]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<400>  236]]>
          Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Met Met Asp Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Glu Asn Val Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Ser Phe Met Tyr Ser Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Lys Arg Met Gly Cys Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Met Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr 
                      100                 105                 110         
          Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser His Glu Leu Ser Phe Lys Leu Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu 
                  195                 200                 205             
          Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile Val 
              210                 215                 220                 
          Met Cys Gly Asp Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln 
                          245                 250                 255     
          Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn 
              290                 295                 300                 
          Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Thr Phe Leu Glu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu Thr 
                          325                 330                 335     
          Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val 
                      340                 345                 350         
          Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Gln Thr Asn Pro Val 
              370                 375                 380                 
          Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Asp Arg Gly Pro Gln Gly Gly Gly Gly Ser Glu Asn Leu Tyr 
                          405                 410                 415     
          Phe Gln 
          <![CDATA[<210>  237]]>
          <![CDATA[<211>  1254]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<400>  237]]>
          tcacaggtga gtcagaactg ccacaatggc agctatgaaa tcagcgtcct gatgatggac       60
          aactcagcct ttgcagagcc cctggaaaac gtggaagatg cggtgaatga ggggctggaa      120
          atagtgagag gacgtctgca aaacgctggc ctaaatgtga ctgtgaatgc ttctttcatg      180
          tattcggatg gtctgattca taactccggc gactgccgga gcagcacctg tgaaggcctt      240
          gacctactca ggaaaatttc aaatgcaaaa cggatgggct gtgtcctcat ggggccctca      300
          tgtacatact ccaccttcca gatgtacctt gacacagaat tgagctaccc catgatctca      360
          gctggaagtt ttggattgtc atgtgactat aaagaaacct taaccaggct gatgtctcca      420
          gctagaaagt tgacatactt cttggttaac ttttggaaaa ccaatgatct acccttcaaa      480
          acttattcct ggagcacttc gtatgtttac aagaatggta cggagtccga ggactgtttc      540
          tggtacctta acgctctgga ggccagtgtt tcctatttct cccacgaact cagttttaag      600
          ttggtgttaa gacaagataa ggagtttcag gatatcttaa tggaccacaa caggaaaagc      660
          aatgtgattg ttatgtgtgg tgatccagag ttcctctaca agttgaaggg tgaccgagca      720
          gtggctgaag acattgtcat tattctagtg gatcttttca atgaccagta ctttgaggac      780
          aatgtcacag cccctgacta tatgaaaaat gtccttgttc tgacgcagtc tcctgggaat      840
          tccctcctaa atagctcttt ctccaggaat ctatccccaa caaaacgaga ctttgctctt      900
          gcctatttga atggaatcct gctctttgga catatgctaa agacatttct tgaaaatgga      960
          gaaaatatta ccacccccaa atttgctcat gctttcagga atctcacttt tgaagggtat     1020
          gacggtccag tgaccttgga tgactggggg gatgtggaca gtaccatggt gcttctgtat     1080
          acgtctgtgg acaccaagaa atacaaggtt cttttgacct atgataccca cgtaaatcag     1140
          accaaccctg tggatatgag ccccacattc acttggaaga actctaaact tcctaatgat     1200
          attacagacc ggggccctca gggaggcgga ggttccgaga atttatactt ccag           1254
          <![CDATA[<210>  238]]>
          <![CDATA[<211>  673]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小鼠]]>
          <![CDATA[<400>  238]]>
          Val Phe Trp Ala Ser Gln Val Arg Gln Asn Cys Arg Asn Gly Ser Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ile Ser Val Leu Met Met Asp Asn Ser Ala Tyr Lys Glu Pro Met 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Leu Arg Glu Ala Val Glu Glu Gly Leu Asp Ile Val Arg Lys 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Arg Glu Ala Asp Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Tyr Ser Asp Gly Leu Ile His Lys Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Glu Gly Leu Asp Leu Leu Arg Glu Ile Thr Arg Asp His Lys Met 
                          85                  90                  95      
          Gly Cys Ala Leu Met Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met 
                      100                 105                 110         
          Tyr Leu Asp Thr Glu Leu Asn Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Tyr 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Ser Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Ile Leu Pro Pro 
              130                 135                 140                 
          Ala Arg Lys Leu Met Tyr Phe Leu Val Asp Phe Trp Lys Val Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Ser Phe Lys Pro Phe Ser Trp Asn Ser Ser Tyr Val Tyr Lys Asn 
                          165                 170                 175     
          Gly Ser Glu Pro Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala 
                      180                 185                 190         
          Gly Val Ser Tyr Phe Ser Glu Val Leu Asn Phe Lys Asp Val Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Arg Ser Glu Gln Phe Gln Glu Ile Leu Thr Gly His Asn Arg Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Asn Val Ile Val Met Cys Gly Thr Pro Glu Ser Phe Tyr Asp Val Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Leu Gln Val Ala Glu Asp Thr Val Val Ile Leu Val Asp Leu 
                          245                 250                 255     
          Phe Ser Asn His Tyr Phe Glu Glu Asn Thr Thr Ala Pro Glu Tyr Met 
                      260                 265                 270         
          Asp Asn Val Leu Val Leu Thr Leu Pro Ser Glu Gln Ser Thr Ser Asn 
                  275                 280                 285             
          Thr Ser Val Ala Glu Arg Phe Ser Ser Gly Arg Ser Asp Phe Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Leu Leu Phe Gly His Met Leu Gln Thr Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Glu Asn Gly Glu Asn Val Thr Gly Pro Lys Phe Ala Arg Ala Phe 
                          325                 330                 335     
          Arg Asn Leu Thr Phe Gln Gly Phe Ala Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp 
                      340                 345                 350         
          Ser Gly Asp Ile Asp Asn Ile Met Ser Leu Leu Tyr Val Ser Leu Asp 
                  355                 360                 365             
          Thr Arg Lys Tyr Lys Val Leu Met Lys Tyr Asp Thr His Lys Asn Lys 
              370                 375                 380                 
          Thr Ile Pro Val Ala Glu Asn Pro Asn Phe Ile Trp Lys Asn His Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Pro Asn Asp Val Pro Gly Leu Gly Pro Gln Ile Leu Met Gly Gly 
                          405                 410                 415     
          Gly Gly Ser Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      420                 425                 430         
          Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys 
                  435                 440                 445             
          Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe 
              450                 455                 460                 
          Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile 
                          485                 490                 495     
          Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr 
                      500                 505                 510         
          His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro 
                  515                 520                 525             
          Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Ala Phe Ala Cys Ala Val 
              530                 535                 540                 
          Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu 
                          565                 570                 575     
          Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp 
                      580                 585                 590         
          Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr 
                  595                 600                 605             
          Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
              610                 615                 620                 
          Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu 
          625                 630                 635                 640 
          Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His 
                          645                 650                 655     
          His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly His His His His His 
                      660                 665                 670         
          His 
          <![CDATA[<210>  239]]>
          <![CDATA[<211>  2019]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小鼠]]>
          <![CDATA[<400>  239]]>
          gtgttctggg cctctcaggt gaggcagaac tgccgcaatg gcagctacga gatcagcgtc       60
          ctgatgatgg acaactcagc ctacaaagaa cctatgcaaa acctgaggga ggctgtggag      120
          gaaggactgg acatagtgcg aaagcgcctg cgtgaagccg acctaaatgt gactgtgaac      180
          gcgactttca tctactccga cggtctgatt cataagtcag gtgactgccg gagcagcacc      240
          tgtgaaggcc ttgacctact cagggagatt acaagagatc ataagatggg ctgcgccctc      300
          atggggccct cgtgcacgta ttccaccttc cagatgtacc tcgacacaga gttgaactat      360
          cccatgattt ccgctggaag ttatggattg tcctgtgact ataaggaaac cctaaccagg      420
          attctgcctc cagccaggaa gctgatgtac ttcttggtcg atttctggaa agtcaacaat      480
          gcatctttca aacccttttc ctggaactct tcgtatgttt acaagaatgg atcggaacct      540
          gaagattgtt tctggtacct caatgctctg gaggctgggg tgtcctattt ttctgaggtg      600
          ctcaacttca aggatgtact gagacgcagc gaacagttcc aggaaatctt aacaggccat      660
          aacagaaaga gcaatgtgat tgttatgtgt ggcacgccag aaagcttcta tgatgtgaaa      720
          ggtgacctcc aagtggctga agatactgtt gtcatcctgg tagatctgtt cagtaaccat      780
          tactttgagg agaacaccac agctcctgag tatatggaca atgtcctcgt cctgacgctg      840
          ccgtctgaac agtccacctc aaacacctct gtcgccgaga ggttttcatc ggggagaagt      900
          gacttttctc tcgcttactt ggagggaacc ttgctatttg gacacatgct gcagacgttt      960
          cttgaaaatg gagaaaatgt cacgggtccc aagtttgctc gtgcattcag gaatctcact     1020
          tttcaaggct ttgcaggacc tgtgactctg gatgacagtg gggacattga caacattatg     1080
          tcccttctgt atgtgtctct ggataccagg aaatacaagg ttcttatgaa gtatgacacc     1140
          cacaaaaaca aaactattcc ggtggctgag aaccccaact tcatctggaa gaaccacaag     1200
          ctccccaatg acgttcctgg gctgggccct caaatcctga tgggaggcgg aggttccgag     1260
          aatttatact tccagggcgg aggcggttcc ggcggcggag gaagcgagcc ccgcggaccg     1320
          acaatcaagc cctgtcctcc atgcaaatgc ccagcaccta acctcgaggg tggaccatcc     1380
          gtcttcatct tccctccaaa gatcaaggat gtactcatga tctccctgag ccccatagtc     1440
          acatgtgtgg tggtggatgt gagcgaggat gacccagatg tccagatcag ctggtttgtg     1500
          aacaacgtgg aagtacacac agctcagaca caaacccata gagaggatta caacagtact     1560
          ctccgggtgg tcagtgccct ccccatccag caccaggact ggatgagtgg caaggctttc     1620
          gcatgcgccg tcaacaacaa agacctccca gcgcccatcg agagaaccat ctcaaaaccc     1680
          aaagggtcag taagagctcc acaggtatat gtcttgcctc caccagaaga agagatgact     1740
          aagaaacagg tcactctgac ctgcatggtc acagacttca tgcctgaaga catttacgtg     1800
          gagtggacca acaacgggaa aacagagcta aactacaaga acactgaacc agtcctggac     1860
          tctgatggtt cttacttcat gtacagcaag ctgagagtgg aaaagaagaa ctgggtggaa     1920
          agaaatagct actcctgttc agtggtccac gagggtctgc acaatcacca cacgactaag     1980
          agcttctccc ggactccggg tcaccatcac catcaccat                            2019
          <![CDATA[<210>  240]]>
          <![CDATA[<211>  425]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小鼠]]>
          <![CDATA[<400>  240]]>
          Val Phe Trp Ala Ser Gln Val Arg Gln Asn Cys Arg Asn Gly Ser Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ile Ser Val Leu Met Met Asp Asn Ser Ala Tyr Lys Glu Pro Met 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Leu Arg Glu Ala Val Glu Glu Gly Leu Asp Ile Val Arg Lys 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Arg Glu Ala Asp Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Tyr Ser Asp Gly Leu Ile His Lys Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Glu Gly Leu Asp Leu Leu Arg Glu Ile Thr Arg Asp His Lys Met 
                          85                  90                  95      
          Gly Cys Ala Leu Met Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met 
                      100                 105                 110         
          Tyr Leu Asp Thr Glu Leu Asn Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Tyr 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Ser Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Ile Leu Pro Pro 
              130                 135                 140                 
          Ala Arg Lys Leu Met Tyr Phe Leu Val Asp Phe Trp Lys Val Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Ser Phe Lys Pro Phe Ser Trp Asn Ser Ser Tyr Val Tyr Lys Asn 
                          165                 170                 175     
          Gly Ser Glu Pro Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala 
                      180                 185                 190         
          Gly Val Ser Tyr Phe Ser Glu Val Leu Asn Phe Lys Asp Val Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Arg Ser Glu Gln Phe Gln Glu Ile Leu Thr Gly His Asn Arg Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Asn Val Ile Val Met Cys Gly Thr Pro Glu Ser Phe Tyr Asp Val Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Leu Gln Val Ala Glu Asp Thr Val Val Ile Leu Val Asp Leu 
                          245                 250                 255     
          Phe Ser Asn His Tyr Phe Glu Glu Asn Thr Thr Ala Pro Glu Tyr Met 
                      260                 265                 270         
          Asp Asn Val Leu Val Leu Thr Leu Pro Ser Glu Gln Ser Thr Ser Asn 
                  275                 280                 285             
          Thr Ser Val Ala Glu Arg Phe Ser Ser Gly Arg Ser Asp Phe Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Leu Leu Phe Gly His Met Leu Gln Thr Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Glu Asn Gly Glu Asn Val Thr Gly Pro Lys Phe Ala Arg Ala Phe 
                          325                 330                 335     
          Arg Asn Leu Thr Phe Gln Gly Phe Ala Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp 
                      340                 345                 350         
          Ser Gly Asp Ile Asp Asn Ile Met Ser Leu Leu Tyr Val Ser Leu Asp 
                  355                 360                 365             
          Thr Arg Lys Tyr Lys Val Leu Met Lys Tyr Asp Thr His Lys Asn Lys 
              370                 375                 380                 
          Thr Ile Pro Val Ala Glu Asn Pro Asn Phe Ile Trp Lys Asn His Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Pro Asn Asp Val Pro Gly Leu Gly Pro Gln Ile Leu Met Gly Gly 
                          405                 410                 415     
          Gly Gly Ser Glu Asn Leu Tyr Phe Gln 
                      420                 425 
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          gtgttctggg cctctcaggt gaggcagaac tgccgcaatg gcagctacga gatcagcgtc       60
          ctgatgatgg acaactcagc ctacaaagaa cctatgcaaa acctgaggga ggctgtggag      120
          gaaggactgg acatagtgcg aaagcgcctg cgtgaagccg acctaaatgt gactgtgaac      180
          gcgactttca tctactccga cggtctgatt cataagtcag gtgactgccg gagcagcacc      240
          tgtgaaggcc ttgacctact cagggagatt acaagagatc ataagatggg ctgcgccctc      300
          atggggccct cgtgcacgta ttccaccttc cagatgtacc tcgacacaga gttgaactat      360
          cccatgattt ccgctggaag ttatggattg tcctgtgact ataaggaaac cctaaccagg      420
          attctgcctc cagccaggaa gctgatgtac ttcttggtcg atttctggaa agtcaacaat      480
          gcatctttca aacccttttc ctggaactct tcgtatgttt acaagaatgg atcggaacct      540
          gaagattgtt tctggtacct caatgctctg gaggctgggg tgtcctattt ttctgaggtg      600
          ctcaacttca aggatgtact gagacgcagc gaacagttcc aggaaatctt aacaggccat      660
          aacagaaaga gcaatgtgat tgttatgtgt ggcacgccag aaagcttcta tgatgtgaaa      720
          ggtgacctcc aagtggctga agatactgtt gtcatcctgg tagatctgtt cagtaaccat      780
          tactttgagg agaacaccac agctcctgag tatatggaca atgtcctcgt cctgacgctg      840
          ccgtctgaac agtccacctc aaacacctct gtcgccgaga ggttttcatc ggggagaagt      900
          gacttttctc tcgcttactt ggagggaacc ttgctatttg gacacatgct gcagacgttt      960
          cttgaaaatg gagaaaatgt cacgggtccc aagtttgctc gtgcattcag gaatctcact     1020
          tttcaaggct ttgcaggacc tgtgactctg gatgacagtg gggacattga caacattatg     1080
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          ctccccaatg acgttcctgg gctgggccct caaatcctga tgggaggcgg aggttccgag     1260
          aatttatact tccag                                                      1275
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          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  242]]>
          Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr 
                      20                  25                  30          
          Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys 
              50                  55                  60                  
          Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp 
          65                  70                  75                  80  
          His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Leu Arg Ala Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Pro Ile Glu Glu Leu Glu Asp Arg Val Phe Val Asn 
              130                 135                 140                 
          Cys Asn Thr Ser Ile Thr Trp Val Glu Gly Thr Val Gly Thr Leu Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Asp Ile Thr Arg Leu Asp Leu Gly Lys Arg Ile Leu Asp Pro Arg 
                          165                 170                 175     
          Gly Ile Tyr Arg Cys Asn Gly Thr Asp Ile Tyr Lys Asp Lys Glu Ser 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Gln Val His Tyr Arg Met Cys Gln Ser Cys Val Glu Leu Asp 
                  195                 200                 205             
          His His His His His His 
              210                 
          <![CDATA[<210>  243]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  243]]>
          atgcaatccg gtacgcactg gagagtcttg ggtctgtgcc ttttgtctgt tggcgtatgg       60
          gggcaagacg ggaacgaaga aatgggaggc attacacaaa caccatacaa ggtatcaatt      120
          agcggcacga cggttatact gacatgtcca caatatccag gcagcgaaat tctgtggcag      180
          cacaatgaca agaatattgg gggagatgaa gacgacaaaa atatcggtag cgacgaggac      240
          catctgtctc tgaaggaatt ttcagaactt gaacaatctg gctattatgt gtgctacccg      300
          cgaggcagca aaccggaaga tgcaaacttt tacctttatc tgagagcaag gggcggcgga      360
          ggctctgggg gcggaggcag cggcggagga ggatcaccaa tcgaggaatt ggaagatagg      420
          gtattcgtaa attgtaacac cagcattaca tgggtggaag ggaccgttgg aactctcctg      480
          agcgatatca cacgactgga tcttggtaaa cgaatcctgg acccacgcgg aatctataga      540
          tgtaacggaa ctgatattta caaagacaaa gaatctactg tgcaagttca ctaccgaatg      600
          tgtcaatcat gcgttgaact cgatcaccac caccatcatc ac                         642
          <![CDATA[<210>  244]]>
          <![CDATA[<211>  205]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<400>  244]]>
          Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr 
                      20                  25                  30          
          Gln Thr Pro Tyr Gln Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Cys Ser Gln His Leu Gly Ser Glu Ala Gln Trp Gln His Asn Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Asn Lys Gly Asp Ser Gly Asp Gln Leu Phe Leu Pro Glu Phe Ser Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Asn Pro 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Ala Ser His His Leu Tyr Leu Lys Ala Arg Gly Gly Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Pro Val Glu Glu Leu 
                  115                 120                 125             
          Glu Asp Arg Val Phe Val Lys Cys Asn Thr Ser Val Thr Trp Val Glu 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Val Gly Thr Leu Leu Thr Asn Asn Thr Arg Leu Asp Leu Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Arg Ile Leu Asp Pro Arg Gly Ile Tyr Arg Cys Asn Gly Thr Asp 
                          165                 170                 175     
          Ile Tyr Lys Asp Lys Glu Ser Ala Val Gln Val His Tyr Arg Met Cys 
                      180                 185                 190         
          Gln Asn Cys Val Glu Leu Asp His His His His His His 
                  195                 200                 205 
          <![CDATA[<210>  245]]>
          <![CDATA[<211>  615]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<400>  245]]>
          atgcaaagcg gaactcattg gcgcgtcctg ggactctgtc tgctctccgt gggagtctgg       60
          ggacaagatg gaaacgaaga gatgggaagc attacacaaa caccatacca agtctccatt      120
          agcggcacta ccgtcattct gacatgttcc caacatctgg gcagcgaagc tcaatggcag      180
          cacaatggaa agaataaggg cgatagcgga gaccaactgt ttctgccaga atttagcgaa      240
          atggagcaat ccggctatta cgtgtgctac ccacgcggca gcaaccctga agatgctagc      300
          catcacctct atctgaaggc tcgcggaggc ggaggcagcg gcggcggagg atccggcgga      360
          ggcggaagcc cagtcgagga actggaagat cgcgtcttcg tgaagtgtaa caccagcgtc      420
          acatgggtgg aaggcaccgt cggaactctc ctgactaaca acacacgcct ggatctcgga      480
          aaacgcatcc tggacccacg cggaatctat agatgtaacg gaactgatat ttacaaagac      540
          aaagaatccg ctgtgcaagt ccactaccgc atgtgtcaaa actgtgtcga actggatcat      600
          caccatcacc atcac                                                       615
          <![CDATA[<210>  246]]>
          <![CDATA[<211>  1386]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  246]]>
          gacatccagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc       60
          atcacttgca gagccagtga aagtgttgat tattatggca gtagtttatt gcagtggtat      120
          cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc ctgatctatg ctgcatccaa actagcttct      180
          ggggtcccat caaggttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc      240
          agtctgcaac ctgaagattt tgcaacttac tactgtcagc aaactcggaa agcgtatacg      300
          tttggccagg ggaccaagct ggagatcaaa ggtggaggta gcgggggcgg cggggaagtt      360
          caactcgttg agtctggcgg gggattggtt caacccggtg gaagccttag attgtcatgt      420
          gccgcctccg gctttacatt tagcgactat tacatgacct gggtgagaca agctccaggc      480
          aaaggacttg aatgggtggc ctttatcaga aatcaggccc gcggctacac aagcgaccat      540
          aatccctccg tgaaaggaag atttaccatc agccgggaca atgctaaaaa ttcactttac      600
          cttcaaatga actctcttag agccgaggac accgccgtat actactgcgc aagagataga      660
          ccaagttatt acgtcctgga ttactggggc cagggaacaa ccgtcaccgt gtcttctgga      720
          tgcccaccgt gcccagcacc tgaagccgct ggggcaccgt cagtcttcct cttcccccca      780
          aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac      840
          gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat      900
          aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc      960
          ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac     1020
          aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa     1080
          ccacaggtgt gcaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg     1140
          tggtgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg     1200
          cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc     1260
          ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc     1320
          tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtccccc     1380
          ggaaag                                                                1386
          <![CDATA[<210>  247]]>
          <![CDATA[<211>  1398]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  247]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctcttct ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgca caagctcaca gtcactgttt aatgtccgca gccagaaaaa ctatcttgcg      120
          tggtatcagc agaagcctgg caaggctccc aagctgctga tctactgggc cagtacacga      180
          gaatccggcg tgccttccag attctccggc tctggctctg gcaccgattt caccctgacc      240
          atctcctccc tccagcctga ggatttcgcc acctactact gcaaacagtc ttacgacctt      300
          ttcacttttg gcggcggaac aaaggtggag atcaagggcg gaggtggatc tggcggcgga      360
          ggcgaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcttggtcc agcctggggg gtccctgaga      420
          ctctcctgtg cagcctctgg cttcaccttc agcagctact ggatgcactg ggtccgccag      480
          gctccaggga aggggctgga gtggattgga gagattaaac ctagcaacga acttactaac      540
          gtccatgaaa agttcaagga ccgattcacc atctccgtgg acaaggccaa gaactcagcc      600
          tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggctg tgtattactg tacaagaacg      660
          attacgacga cggagggata ctggttcttc gatgtctggg gccaagggac actggtcacc      720
          gtctcttcag gatgtccacc gtgcccagca cctgaagccg ctggggcacc gtcagtcttc      780
          ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc      840
          gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc      900
          gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt      960
          gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc     1020
          aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg     1080
          cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatgcc gggaggagat gaccaagaac     1140
          caggtcagcc tgtcctgcgc ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg     1200
          gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac     1260
          ggctccttct tcctcgttag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac     1320
          gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc     1380
          tccctgtccc ccggaaag                                                   1398
          <![CDATA[<210>  248]]>
          <![CDATA[<211>  461]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  248]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460     
          <![CDATA[<210>  249]]>
          <![CDATA[<211>  464]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  249]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly 
                          165                 170                 175     
          Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro 
                          245                 250                 255     
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                      260                 265                 270         
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                  275                 280                 285             
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
              290                 295                 300                 
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          325                 330                 335     
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                      340                 345                 350         
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                  355                 360                 365             
          Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 
              370                 375                 380                 
          Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
                          405                 410                 415     
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                      420                 425                 430         
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460                 
          <![CDATA[<210>  250]]>
          <![CDATA[<211>  925]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  250]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Asp Ile Gln 
              450                 455                 460                 
          Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Arg 
                          485                 490                 495     
          Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg 
                  515                 520                 525             
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly 
                          565                 570                 575     
          Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 
                      580                 585                 590         
          Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr 
                  595                 600                 605             
          Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 
              610                 615                 620                 
          Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Ile Glu Lys Phe Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala 
                          645                 650                 655     
          Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 
                      660                 665                 670         
          Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp 
                  675                 680                 685             
          Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 
              690                 695                 700                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          725                 730                 735     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      740                 745                 750         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  755                 760                 765             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              770                 775                 780                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          785                 790                 795                 800 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          805                 810                 815     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      820                 825                 830         
          Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val 
                  835                 840                 845             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              850                 855                 860                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          885                 890                 895     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      900                 905                 910         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  915                 920                 925 
          <![CDATA[<210>  251]]>
          <![CDATA[<211>  1073]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  251]]>
          Met Lys Thr Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Trp Ser Leu Leu Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Trp Leu Ser Phe Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala 
                  35                  40                  45              
          Glu Pro Leu Lys Asn Leu Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile 
              50                  55                  60                  
          Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Phe Met Tyr Ser Asp Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala 
                      100                 105                 110         
          Gln Arg Met Gly Cys Val Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys 
                          165                 170                 175     
          Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala 
                  195                 200                 205             
          Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Lys Ser Asn Val Ile Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro 
                  275                 280                 285             
          Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser 
              290                 295                 300                 
          Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu 
                          325                 330                 335     
          Lys Ile Phe Leu Glu Asn Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala 
                      340                 345                 350         
          His Ala Phe Arg Asn Leu Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr 
                  355                 360                 365             
          Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr 
              370                 375                 380                 
          Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asn Lys Thr Tyr Pro Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys 
                          405                 410                 415     
          Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Ile Leu 
                      420                 425                 430         
          Met Ile Ala Val Phe Thr Leu Thr Gly Ala Val Val Leu Leu Leu Leu 
                  435                 440                 445             
          Val Ala Leu Leu Met Leu Arg Lys Tyr Arg Lys Asp Tyr Glu Leu Arg 
              450                 455                 460                 
          Gln Lys Lys Trp Ser His Ile Pro Pro Glu Asn Ile Phe Pro Leu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Asn Glu Thr Asn His Val Ser Leu Lys Ile Asp Asp Asp Lys Arg 
                          485                 490                 495     
          Arg Asp Thr Ile Gln Arg Leu Arg Gln Cys Lys Tyr Asp Lys Lys Arg 
                      500                 505                 510         
          Val Ile Leu Lys Asp Leu Lys His Asn Asp Gly Asn Phe Thr Glu Lys 
                  515                 520                 525             
          Gln Lys Ile Glu Leu Asn Lys Leu Leu Gln Ile Asp Tyr Tyr Asn Leu 
              530                 535                 540                 
          Thr Lys Phe Tyr Gly Thr Val Lys Leu Asp Thr Met Ile Phe Gly Val 
          545                 550                 555                 560 
          Ile Glu Tyr Cys Glu Arg Gly Ser Leu Arg Glu Val Leu Asn Asp Thr 
                          565                 570                 575     
          Ile Ser Tyr Pro Asp Gly Thr Phe Met Asp Trp Glu Phe Lys Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Val Leu Tyr Asp Ile Ala Lys Gly Met Ser Tyr Leu His Ser Ser Lys 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Val His Gly Arg Leu Lys Ser Thr Asn Cys Val Val Asp Ser 
              610                 615                 620                 
          Arg Met Val Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Cys Asn Ser Ile Leu Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Lys Lys Asp Leu Trp Thr Ala Pro Glu His Leu Arg Gln Ala Asn 
                          645                 650                 655     
          Ile Ser Gln Lys Gly Asp Val Tyr Ser Tyr Gly Ile Ile Ala Gln Glu 
                      660                 665                 670         
          Ile Ile Leu Arg Lys Glu Thr Phe Tyr Thr Leu Ser Cys Arg Asp Arg 
                  675                 680                 685             
          Asn Glu Lys Ile Phe Arg Val Glu Asn Ser Asn Gly Met Lys Pro Phe 
              690                 695                 700                 
          Arg Pro Asp Leu Phe Leu Glu Thr Ala Glu Glu Lys Glu Leu Glu Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Leu Leu Val Lys Asn Cys Trp Glu Glu Asp Pro Glu Lys Arg Pro 
                          725                 730                 735     
          Asp Phe Lys Lys Ile Glu Thr Thr Leu Ala Lys Ile Phe Gly Leu Phe 
                      740                 745                 750         
          His Asp Gln Lys Asn Glu Ser Tyr Met Asp Thr Leu Ile Arg Arg Leu 
                  755                 760                 765             
          Gln Leu Tyr Ser Arg Asn Leu Glu His Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln 
              770                 775                 780                 
          Leu Tyr Lys Ala Glu Arg Asp Arg Ala Asp Arg Leu Asn Phe Met Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Pro Arg Leu Val Val Lys Ser Leu Lys Glu Lys Gly Phe Val Glu 
                          805                 810                 815     
          Pro Glu Leu Tyr Glu Glu Val Thr Ile Tyr Phe Ser Asp Ile Val Gly 
                      820                 825                 830         
          Phe Thr Thr Ile Cys Lys Tyr Ser Thr Pro Met Glu Val Val Asp Met 
                  835                 840                 845             
          Leu Asn Asp Ile Tyr Lys Ser Phe Asp His Ile Val Asp His His Asp 
              850                 855                 860                 
          Val Tyr Lys Val Glu Thr Ile Gly Asp Ala Tyr Met Val Ala Ser Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Pro Lys Arg Asn Gly Asn Arg His Ala Ile Asp Ile Ala Lys Met 
                          885                 890                 895     
          Ala Leu Glu Ile Leu Ser Phe Met Gly Thr Phe Glu Leu Glu His Leu 
                      900                 905                 910         
          Pro Gly Leu Pro Ile Trp Ile Arg Ile Gly Val His Ser Gly Pro Cys 
                  915                 920                 925             
          Ala Ala Gly Val Val Gly Ile Lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly 
              930                 935                 940                 
          Asp Thr Val Asn Thr Ala Ser Arg Met Glu Ser Thr Gly Leu Pro Leu 
          945                 950                 955                 960 
          Arg Ile His Val Ser Gly Ser Thr Ile Ala Ile Leu Lys Arg Thr Glu 
                          965                 970                 975     
          Cys Gln Phe Leu Tyr Glu Val Arg Gly Glu Thr Tyr Leu Lys Gly Arg 
                      980                 985                 990         
          Gly Asn Glu Thr Thr Tyr Trp Leu  Thr Gly Met Lys Asp  Gln Lys Phe 
                  995                 1000                 1005             
          Asn Leu  Pro Thr Pro Pro Thr  Val Glu Asn Gln Gln  Arg Leu Gln 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Glu  Phe Ser Asp Met Ile  Ala Asn Ser Leu Gln  Lys Arg Gln 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Ala  Gly Ile Arg Ser Gln  Lys Pro Arg Arg Val  Ala Ser Tyr 
              1040                 1045                 1050             
          Lys Lys  Gly Thr Leu Glu Tyr  Leu Gln Leu Asn Thr  Thr Asp Lys 
              1055                 1060                 1065             
          Glu Ser  Thr Tyr Phe 
              1070             
          <![CDATA[<210>  252]]>
          <![CDATA[<211>  3850]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  252]]>
          gaccagagag aagcgtgggg aagagtgggc tgagggactc cactagaggc tgtccatctg       60
          gattccctgc ctccctagga gcccaacaga gcaaagcaag tgggcacaag gagtatggtt      120
          ctaacgtgat tggggtcatg aagacgttgc tgttggactt ggctttgtgg tcactgctct      180
          tccagcccgg gtggctgtcc tttagttccc aggtgagtca gaactgccac aatggcagct      240
          atgaaatcag cgtcctgatg atgggcaact cagcctttgc agagcccctg aaaaacttgg      300
          aagatgcggt gaatgagggg ctggaaatag tgagaggacg tctgcaaaat gctggcctaa      360
          atgtgactgt gaacgctact ttcatgtatt cggatggtct gattcataac tcaggcgact      420
          gccggagtag cacctgtgaa ggcctcgacc tactcaggaa aatttcaaat gcacaacgga      480
          tgggctgtgt cctcataggg ccctcatgta catactccac cttccagatg taccttgaca      540
          cagaattgag ctaccccatg atctcagctg gaagttttgg attgtcatgt gactataaag      600
          aaaccttaac caggctgatg tctccagcta gaaagttgat gtacttcttg gttaactttt      660
          ggaaaaccaa cgatctgccc ttcaaaactt attcctggag cacttcgtat gtttacaaga      720
          atggtacaga aactgaggac tgtttctggt accttaatgc tctggaggct agcgtttcct      780
          atttctccca cgaactcggc tttaaggtgg tgttaagaca agataaggag tttcaggata      840
          tcttaatgga ccacaacagg aaaagcaatg tgattattat gtgtggtggt ccagagttcc      900
          tctacaagct gaagggtgac cgagcagtgg ctgaagacat tgtcattatt ctagtggatc      960
          ttttcaatga ccagtacttt gaggacaatg tcacagcccc tgactatatg aaaaatgtcc     1020
          ttgttctgac gctgtctcct gggaattccc ttctaaatag ctctttctcc aggaatctat     1080
          caccaacaaa acgagacttt gctcttgcct atttgaatgg aatcctgctc tttggacata     1140
          tgctgaagat atttcttgaa aatggagaaa atattaccac ccccaaattt gctcatgctt     1200
          tcaggaatct cacttttgaa gggtatgacg gtccagtgac cttggatgac tggggggatg     1260
          ttgacagtac catggtgctt ctgtatacct ctgtggacac caagaaatac aaggttcttt     1320
          tgacctatga tacccacgta aataagacct atcctgtgga tatgagcccc acattcactt     1380
          ggaagaactc taaacttcct aatgatatta caggccgggg ccctcagatc ctgatgattg     1440
          cagtcttcac cctcactgga gctgtggtgc tgctcctgct cgtcgctctc ctgatgctca     1500
          gaaaatatag aaaagattat gaacttcgtc agaaaaaatg gtcccacatt cctcctgaaa     1560
          atatctttcc tctggagacc aatgagacca atcatgttag cctcaagatc gatgatgaca     1620
          aaagacgaga tacaatccag agactacgac agtgcaaata cgacaaaaag cgagtgattc     1680
          tcaaagatct caagcacaat gatggtaatt tcactgaaaa acagaagata gaattgaaca     1740
          agttgcttca gattgactat tacaacctga ccaagttcta cggcacagtg aaacttgata     1800
          ccatgatctt cggggtgata gaatactgtg agagaggatc cctccgggaa gttttaaatg     1860
          acacaatttc ctaccctgat ggcacattca tggattggga gtttaagatc tctgtcttgt     1920
          atgacattgc taagggaatg tcatatctgc actccagtaa gacagaagtc catggtcgtc     1980
          tgaaatctac caactgcgta gtggacagta gaatggtggt gaagatcact gattttggct     2040
          gcaattccat tttacctcca aaaaaggacc tgtggacagc tccagagcac ctccgccaag     2100
          ccaacatctc tcagaaagga gatgtgtaca gctatgggat catcgcacag gagatcatcc     2160
          tgcggaaaga aaccttctac actttgagct gtcgggaccg gaatgagaag attttcagag     2220
          tggaaaattc caatggaatg aaacccttcc gcccagattt attcttggaa acagcagagg     2280
          aaaaagagct agaagtgtac ctacttgtaa aaaactgttg ggaggaagat ccagaaaaga     2340
          gaccagattt caaaaaaatt gagactacac ttgccaagat atttggactt tttcatgacc     2400
          aaaaaaatga aagctatatg gataccttga tccgacgtct acagctatat tctcgaaacc     2460
          tggaacatct ggtagaggaa aggacacagc tgtacaaggc agagagggac agggctgaca     2520
          gacttaactt tatgttgctt ccaaggctag tggtaaagtc tctgaaggag aaaggctttg     2580
          tggagccgga actatatgag gaagttacaa tctacttcag tgacattgta ggtttcacta     2640
          ctatctgcaa atacagcacc cccatggaag tggtggacat gcttaatgac atctataaga     2700
          gttttgacca cattgttgat catcatgatg tctacaaggt ggaaaccatc ggtgatgcgt     2760
          acatggtggc tagtggtttg cctaagagaa atggcaatcg gcatgcaata gacattgcca     2820
          agatggcctt ggaaatcctc agcttcatgg ggacctttga gctggagcat cttcctggcc     2880
          tcccaatatg gattcgcatt ggagttcact ctggtccctg tgctgctgga gttgtgggaa     2940
          tcaagatgcc tcgttattgt ctatttggag atacggtcaa cacagcctct aggatggaat     3000
          ccactggcct ccctttgaga attcacgtga gtggctccac catagccatc ctgaagagaa     3060
          ctgagtgcca gttcctttat gaagtgagag gagaaacata cttaaaggga agaggaaatg     3120
          agactaccta ctggctgact gggatgaagg accagaaatt caacctgcca acccctccta     3180
          ctgtggagaa tcaacagcgt ttgcaagcag aattttcaga catgattgcc aactctttac     3240
          agaaaagaca ggcagcaggg ataagaagcc aaaaacccag acgggtagcc agctataaaa     3300
          aaggcactct ggaatacttg cagctgaata ccacagacaa ggagagcacc tatttttaaa     3360
          cctaaatgag gtataaggac tcacacaaat taaaatacag ctgcactgag gcagcgacct     3420
          caagtgtcct gaaagcttac attttcctga gacctcaatg aagcagaaat gtacttaggc     3480
          ttggctgccc tgtctggaac atggactttc ttgcatgaat cagatgtgtg ttctcagtga     3540
          aataactacc ttccactctg gaaccttatt ccagcagttg ttccagggag cttctacctg     3600
          gaaaagaaaa gaaatgaata gactatctag aacttgagaa gattttattc ttatttcatt     3660
          tattttttgt ttgtttattt ttatcgtttt tgtttactgg ctttccttct gtattcataa     3720
          gattttttaa attgtcataa ttatatttta aatacccatc ttcattaaag tatatttaac     3780
          tcataatttt tgcagaaaat atgctatata ttaggcaaga ataaaagcta aaggtttccc     3840
          aaaaaaaaaa                                                            3850
          <![CDATA[<210>  253]]>
          <![CDATA[<211>  1050]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<400>  253]]>
          Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Met Met Asp Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Glu Asn Val Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Ser Phe Met Tyr Ser Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Lys Arg Met Gly Cys Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Met Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr 
                      100                 105                 110         
          Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser His Glu Leu Ser Phe Lys Leu Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu 
                  195                 200                 205             
          Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile Val 
              210                 215                 220                 
          Met Cys Gly Asp Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln 
                          245                 250                 255     
          Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn 
              290                 295                 300                 
          Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Thr Phe Leu Glu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu Thr 
                          325                 330                 335     
          Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val 
                      340                 345                 350         
          Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Gln Thr Asn Pro Val 
              370                 375                 380                 
          Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Asp Arg Gly Pro Gln Ile Leu Met Ile Ala Val Phe Thr Leu 
                          405                 410                 415     
          Thr Gly Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Val Ala Leu Leu Met Leu Arg 
                      420                 425                 430         
          Lys Tyr Lys Lys Asp Tyr Glu Leu Arg Gln Lys Lys Trp Ser His Ile 
                  435                 440                 445             
          Pro Pro Glu Asn Ile Phe Pro Leu Glu Thr Asn Glu Thr Asn His Val 
              450                 455                 460                 
          Ser Leu Lys Ile Asp Asp Asp Lys Arg Arg Asp Thr Ile Gln Arg Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Gln Cys Lys Tyr Asp Lys Lys Arg Val Ile Leu Lys Asp Leu Lys 
                          485                 490                 495     
          His Asn Asp Gly Asn Phe Thr Glu Lys Gln Lys Ile Glu Leu Asn Lys 
                      500                 505                 510         
          Leu Leu Gln Ile Asp Tyr Tyr Asn Leu Thr Lys Phe Tyr Gly Thr Val 
                  515                 520                 525             
          Lys Leu Asp Thr Met Ile Phe Gly Val Ile Glu Tyr Cys Glu Arg Gly 
              530                 535                 540                 
          Ser Leu Arg Glu Val Leu Asn Asp Thr Ile Ser Tyr Pro Asp Gly Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Met Asp Trp Glu Phe Lys Ile Ser Val Leu Tyr Asp Ile Ala Lys 
                          565                 570                 575     
          Gly Met Ser Tyr Leu His Ser Ser Lys Thr Glu Val His Gly Arg Leu 
                      580                 585                 590         
          Lys Ser Thr Asn Cys Val Val Asp Ser Arg Met Val Val Lys Ile Thr 
                  595                 600                 605             
          Asp Phe Gly Cys Asn Ser Ile Leu Pro Pro Lys Lys Asp Leu Trp Thr 
              610                 615                 620                 
          Ala Pro Glu His Leu Arg Gln Ala Asn Val Ser Gln Lys Gly Asp Val 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Ser Tyr Gly Ile Ile Ala Gln Glu Ile Ile Leu Arg Lys Glu Thr 
                          645                 650                 655     
          Phe Tyr Thr Ser Ser Cys Arg Asp Arg Asn Glu Lys Ile Phe Arg Val 
                      660                 665                 670         
          Glu Asn Ser Asn Gly Met Lys Pro Phe Arg Pro Asp Leu Phe Leu Glu 
                  675                 680                 685             
          Thr Ala Glu Glu Lys Glu Leu Glu Val Tyr Leu Leu Val Lys Ser Cys 
              690                 695                 700                 
          Trp Glu Glu Asp Pro Glu Lys Arg Pro Asp Phe Lys Lys Ile Glu Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Leu Ala Lys Ile Phe Gly Leu Phe His Asp Gln Lys Asn Glu Ser 
                          725                 730                 735     
          Tyr Met Asp Thr Leu Ile Arg Arg Leu Gln Leu Tyr Ser Arg Asn Leu 
                      740                 745                 750         
          Glu His Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln Leu Tyr Lys Ala Glu Arg Asp 
                  755                 760                 765             
          Arg Ala Asp Arg Leu Asn Phe Met Leu Leu Pro Arg Leu Val Val Lys 
              770                 775                 780                 
          Ser Leu Lys Glu Lys Gly Phe Val Glu Pro Glu Leu Tyr Glu Glu Val 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Ile Tyr Phe Ser Asp Ile Val Gly Phe Thr Thr Ile Cys Lys Tyr 
                          805                 810                 815     
          Ser Thr Pro Met Glu Val Val Asp Met Leu Asn Asp Ile Tyr Lys Ser 
                      820                 825                 830         
          Phe Asp His Ile Val Asp His His Asp Val Tyr Lys Val Glu Thr Ile 
                  835                 840                 845             
          Gly Asp Ala Tyr Met Val Ala Ser Gly Leu Pro Lys Arg Asn Gly Asn 
              850                 855                 860                 
          Arg His Ala Ile Asp Ile Ala Lys Met Ala Leu Glu Ile Leu Ser Phe 
          865                 870                 875                 880 
          Met Gly Thr Phe Glu Leu Glu His Leu Pro Gly Leu Pro Ile Trp Ile 
                          885                 890                 895     
          Arg Ile Gly Val His Ser Gly Pro Cys Ala Ala Gly Val Val Gly Ile 
                      900                 905                 910         
          Lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly Asp Thr Val Asn Thr Ala Ser 
                  915                 920                 925             
          Arg Met Glu Ser Thr Gly Leu Pro Leu Arg Ile His Val Ser Gly Ser 
              930                 935                 940                 
          Thr Ile Ala Ile Leu Lys Arg Thr Glu Cys Gln Phe Leu Tyr Glu Val 
          945                 950                 955                 960 
          Arg Gly Glu Thr Tyr Leu Lys Gly Arg Gly Asn Glu Thr Thr Tyr Trp 
                          965                 970                 975     
          Leu Thr Gly Met Lys Asp Gln Lys Phe Asn Leu Pro Thr Pro Pro Thr 
                      980                 985                 990         
          Val Glu Asn Gln Gln Arg Leu Gln  Ala Glu Phe Ser Asp  Met Ile Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Asn Ser  Leu Gln Lys Arg Gln  Ala Ala Gly Ile Arg  Ser Gln Lys 
              1010                 1015                 1020             
          Pro Arg  Arg Val Ala Ser Tyr  Lys Lys Gly Thr Leu  Glu Tyr Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Gln Leu  Asn Thr Thr Asp Lys  Glu Ser Thr Tyr Phe  
              1040                 1045                 1050 
          <![CDATA[<210>  254]]>
          <![CDATA[<211>  3150]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<400>  254]]>
          tcacaggtga gtcagaactg ccacaatggc agctatgaaa tcagcgtcct gatgatggac       60
          aactcagcct ttgcagagcc cctggaaaac gtggaagatg cggtgaatga ggggctggaa      120
          atagtgagag gacgtctgca aaacgctggc ctaaatgtga ctgtgaatgc ttctttcatg      180
          tattcggatg gtctgattca taactccggc gactgccgga gcagcacctg tgaaggcctt      240
          gacctactca ggaaaatttc aaatgcaaaa cggatgggct gtgtcctcat ggggccctca      300
          tgtacatact ccaccttcca gatgtacctt gacacagaat tgagctaccc catgatctca      360
          gctggaagtt ttggattgtc atgtgactat aaagaaacct taaccaggct gatgtctcca      420
          gctagaaagt tgacatactt cttggttaac ttttggaaaa ccaatgatct acccttcaaa      480
          acttattcct ggagcacttc gtatgtttac aagaatggta cggagtccga ggactgtttc      540
          tggtacctta acgctctgga ggccagtgtt tcctatttct cccacgaact cagttttaag      600
          ttggtgttaa gacaagataa ggagtttcag gatatcttaa tggaccacaa caggaaaagc      660
          aatgtgattg ttatgtgtgg tgatccagag ttcctctaca agttgaaggg tgaccgagca      720
          gtggctgaag acattgtcat tattctagtg gatcttttca atgaccagta ctttgaggac      780
          aatgtcacag cccctgacta tatgaaaaat gtccttgttc tgacgcagtc tcctggcaat      840
          tccctcctaa atagctcttt ctccaggaat ctatccccaa caaaacgaga ctttgctctt      900
          gcctatttga atggaatcct gctctttgga catatgctaa agacatttct tgaaaatgga      960
          gaaaatatta ccacccccaa atttgctcat gctttcagga atctcacttt tgaagggtat     1020
          gacggtccag tgaccttgga tgactggggg gatgtggaca gtaccatggt gcttctgtat     1080
          acgtctgtgg acaccaagaa atacaaggtt cttttgacct atgataccca cgtaaatcag     1140
          accaaccctg tggatatgag ccccacattc acttggaaga actctaaact tcctaatgat     1200
          attacagacc ggggccctca gatcctgatg attgcagtct tcaccctcac cggagctgtg     1260
          gtgctgctcc tgcttgtcgc tctcctgatg ctcagaaaat ataaaaaaga ttatgaactt     1320
          cgtcagaaaa aatggtccca cattcctcct gaaaatatct ttcctctgga gaccaatgag     1380
          accaatcacg ttagcctgaa gatcgatgat gacaaaagac gagatacaat ccagagacta     1440
          cgacagtgca aatacgacaa aaagcgagtg attctcaaag atctcaagca caatgatggt     1500
          aatttcactg aaaaacagaa gatagaattg aacaagttgc ttcagattga ctattacaac     1560
          ctgaccaagt tctatggcac cgtgaaactt gataccatga tcttcggggt gatagaatac     1620
          tgtgagagag gatccctccg ggaagtttta aatgacacaa tttcctaccc tgatggcaca     1680
          ttcatggatt gggagtttaa gatctctgtc ctgtatgaca ttgctaaggg aatgtcatat     1740
          ctgcactcca gtaagacaga agtccatggt cgtctgaaat ctaccaactg cgtagtggac     1800
          agtagaatgg tggtgaagat cactgatttt ggctgcaatt ccattttacc tccaaaaaaa     1860
          gacctgtgga cagctccaga gcacctccgc caagccaacg tctctcagaa aggagatgtg     1920
          tacagctacg ggatcatcgc acaggagatc atcctgcgga aagaaacctt ctacacttcg     1980
          agctgtcgag accggaacga gaagattttc agagtggaaa attccaatgg aatgaaaccc     2040
          ttccgtccag atttattctt ggaaacggca gaggaaaaag agctagaagt gtacctactt     2100
          gtaaaaagct gttgggaaga agatccagaa aagagaccag atttcaaaaa aattgagact     2160
          acacttgcca agatatttgg actttttcat gaccaaaaaa atgaaagcta tatggatacc     2220
          ttgatccgac gtctacagct atattctcga aacctggaac atctggtaga ggaaaggaca     2280
          cagctataca aggcagagag ggacagggct gacagactta actttatgtt gcttccaagg     2340
          ctagtggtaa agtctctgaa ggagaaaggc tttgtagagc cggaactata tgaggaagtt     2400
          acaatctact tcagtgacat tgtaggtttc actactatct gcaaatacag cacccccatg     2460
          gaagtggtgg acatgcttaa tgacatctat aagagttttg accacattgt tgatcatcat     2520
          gatgtctaca aggtggaaac cattggtgat gcctacatgg tggctagtgg tttgcctaag     2580
          agaaatggca atcggcatgc aatagacatt gccaagatgg ccttggaaat cctcagcttc     2640
          atggggacct ttgagctgga gcatcttcct ggcctcccaa tatggattcg cattggcgtt     2700
          cactctggtc cctgcgctgc tggagttgtg ggaatcaaga tgcctcgtta ttgtctattt     2760
          ggagatacag tcaacacagc ctctaggatg gaatccactg gcctcccttt gaggattcat     2820
          gtgagtggct ccaccatagc cattctgaag agaactgagt gccagttcct gtatgaagtg     2880
          agaggagaaa cgtacttaaa gggaagagga aatgagacta cctactggct gaccgggatg     2940
          aaggaccaga aattcaacct gccaacccct cctactgtgg agaatcaaca gcgtttgcaa     3000
          gcagaatttt cagacatgat tgccaactct ttacagaaaa gacaggcggc agggataaga     3060
          agccaaaaac ccagacgagt agccagctat aaaaaaggca ctctggaata cttgcaactg     3120
          aataccacgg acaaggagag cacctatttt                                      3150
          <![CDATA[<210>  255]]>
          <![CDATA[<211>  1072]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小鼠]]>
          <![CDATA[<400>  255]]>
          Met Thr Ser Leu Leu Gly Leu Ala Val Arg Leu Leu Leu Phe Gln Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Met Val Phe Trp Ala Ser Gln Val Arg Gln Asn Cys Arg Asn 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val Leu Met Met Asp Asn Ser Ala Tyr Lys 
                  35                  40                  45              
          Glu Pro Met Gln Asn Leu Arg Glu Ala Val Glu Glu Gly Leu Asp Ile 
              50                  55                  60                  
          Val Arg Lys Arg Leu Arg Glu Ala Asp Leu Asn Val Thr Val Asn Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Phe Ile Tyr Ser Asp Gly Leu Ile His Lys Ser Gly Asp Cys Arg 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu Asp Leu Leu Arg Glu Ile Thr Arg Asp 
                      100                 105                 110         
          His Lys Met Gly Cys Ala Leu Met Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr Glu Leu Asn Tyr Pro Met Ile Ser Ala 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Tyr Gly Leu Ser Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Pro Pro Ala Arg Lys Leu Met Tyr Phe Leu Val Asp Phe Trp Lys 
                          165                 170                 175     
          Val Asn Asn Ala Ser Phe Lys Pro Phe Ser Trp Asn Ser Ser Tyr Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Lys Asn Gly Ser Glu Pro Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala 
                  195                 200                 205             
          Leu Glu Ala Gly Val Ser Tyr Phe Ser Glu Val Leu Asn Phe Lys Asp 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Arg Arg Ser Glu Gln Phe Gln Glu Ile Leu Thr Gly His Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Lys Ser Asn Val Ile Val Met Cys Gly Thr Pro Glu Ser Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Asp Val Lys Gly Asp Leu Gln Val Ala Glu Asp Thr Val Val Ile Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Asp Leu Phe Ser Asn His Tyr Phe Glu Glu Asn Thr Thr Ala Pro 
                  275                 280                 285             
          Glu Tyr Met Asp Asn Val Leu Val Leu Thr Leu Pro Ser Glu Gln Ser 
              290                 295                 300                 
          Thr Ser Asn Thr Ser Val Ala Glu Arg Phe Ser Ser Gly Arg Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Ser Leu Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Leu Leu Phe Gly His Met Leu 
                          325                 330                 335     
          Gln Thr Phe Leu Glu Asn Gly Glu Asn Val Thr Gly Pro Lys Phe Ala 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Phe Arg Asn Leu Thr Phe Gln Gly Phe Ala Gly Pro Val Thr 
                  355                 360                 365             
          Leu Asp Asp Ser Gly Asp Ile Asp Asn Ile Met Ser Leu Leu Tyr Val 
              370                 375                 380                 
          Ser Leu Asp Thr Arg Lys Tyr Lys Val Leu Met Lys Tyr Asp Thr His 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Asn Lys Thr Ile Pro Val Ala Glu Asn Pro Asn Phe Ile Trp Lys 
                          405                 410                 415     
          Asn His Lys Leu Pro Asn Asp Val Pro Gly Leu Gly Pro Gln Ile Leu 
                      420                 425                 430         
          Met Ile Ala Val Phe Thr Leu Thr Gly Ile Leu Val Val Leu Leu Leu 
                  435                 440                 445             
          Ile Ala Leu Leu Val Leu Arg Lys Tyr Arg Arg Asp His Ala Leu Arg 
              450                 455                 460                 
          Gln Lys Lys Trp Ser His Ile Pro Ser Glu Asn Ile Phe Pro Leu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Asn Glu Thr Asn His Ile Ser Leu Lys Ile Asp Asp Asp Arg Arg 
                          485                 490                 495     
          Arg Asp Thr Ile Gln Arg Val Arg Gln Cys Lys Tyr Asp Lys Lys Lys 
                      500                 505                 510         
          Val Ile Leu Lys Asp Leu Lys His Ser Asp Gly Asn Phe Ser Glu Lys 
                  515                 520                 525             
          Gln Lys Ile Asp Leu Asn Lys Leu Leu Gln Ser Asp Tyr Tyr Asn Leu 
              530                 535                 540                 
          Thr Lys Phe Tyr Gly Thr Val Lys Leu Asp Thr Arg Ile Phe Gly Val 
          545                 550                 555                 560 
          Val Glu Tyr Cys Glu Arg Gly Ser Leu Arg Glu Val Leu Asn Asp Thr 
                          565                 570                 575     
          Ile Ser Tyr Pro Asp Gly Thr Phe Met Asp Trp Glu Phe Lys Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Val Leu Asn Asp Ile Ala Lys Gly Met Ser Tyr Leu His Ser Ser Lys 
                  595                 600                 605             
          Ile Glu Val His Gly Arg Leu Lys Ser Thr Asn Cys Val Val Asp Ser 
              610                 615                 620                 
          Arg Met Val Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Cys Asn Ser Ile Leu Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Lys Lys Asp Leu Trp Thr Ala Pro Glu His Leu Arg Gln Ala Thr 
                          645                 650                 655     
          Ile Ser Gln Lys Gly Asp Val Tyr Ser Phe Ala Ile Ile Ala Gln Glu 
                      660                 665                 670         
          Ile Ile Leu Arg Lys Glu Thr Phe Tyr Thr Leu Ser Cys Arg Asp His 
                  675                 680                 685             
          Asn Glu Lys Ile Phe Arg Val Glu Asn Ser Tyr Gly Lys Pro Phe Arg 
              690                 695                 700                 
          Pro Asp Leu Phe Leu Glu Thr Ala Asp Glu Lys Glu Leu Glu Val Tyr 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Leu Val Lys Ser Cys Trp Glu Glu Asp Pro Glu Lys Arg Pro Asp 
                          725                 730                 735     
          Phe Lys Lys Ile Glu Ser Thr Leu Ala Lys Ile Phe Gly Leu Phe His 
                      740                 745                 750         
          Asp Gln Lys Asn Glu Ser Tyr Met Asp Thr Leu Ile Arg Arg Leu Gln 
                  755                 760                 765             
          Leu Tyr Ser Arg Asn Leu Glu His Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln Leu 
              770                 775                 780                 
          Tyr Lys Ala Glu Arg Asp Arg Ala Asp His Leu Asn Phe Met Leu Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Pro Arg Leu Val Val Lys Ser Leu Lys Glu Lys Gly Ile Val Glu Pro 
                          805                 810                 815     
          Glu Leu Tyr Glu Glu Val Thr Ile Tyr Phe Ser Asp Ile Val Gly Phe 
                      820                 825                 830         
          Thr Thr Ile Cys Lys Tyr Ser Thr Pro Met Glu Val Val Asp Met Leu 
                  835                 840                 845             
          Asn Asp Ile Tyr Lys Ser Phe Asp Gln Ile Val Asp His His Asp Val 
              850                 855                 860                 
          Tyr Lys Val Glu Thr Ile Gly Asp Ala Tyr Val Val Ala Ser Gly Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Pro Met Arg Asn Gly Asn Arg His Ala Val Asp Ile Ser Lys Met Ala 
                          885                 890                 895     
          Leu Asp Ile Leu Ser Phe Ile Gly Thr Phe Glu Leu Glu His Leu Pro 
                      900                 905                 910         
          Gly Leu Pro Val Trp Ile Arg Ile Gly Val His Ser Gly Pro Cys Ala 
                  915                 920                 925             
          Ala Gly Val Val Gly Ile Lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly Asp 
              930                 935                 940                 
          Thr Val Asn Thr Ala Ser Arg Met Glu Ser Thr Gly Leu Pro Leu Arg 
          945                 950                 955                 960 
          Ile His Met Ser Ser Ser Thr Ile Thr Ile Leu Lys Arg Thr Asp Cys 
                          965                 970                 975     
          Gln Phe Leu Tyr Glu Val Arg Gly Glu Thr Tyr Leu Lys Gly Arg Gly 
                      980                 985                 990         
          Thr Glu Thr Thr Tyr Trp Leu Thr  Gly Met Lys Asp Gln  Glu Tyr Asn 
                  995                 1000                 1005             
          Leu Pro  Ser Pro Pro Thr Val  Glu Asn Gln Gln Arg  Leu Gln Thr 
              1010                 1015                 1020             
          Glu Phe  Ser Asp Met Ile Val  Ser Ala Leu Gln Lys  Arg Gln Ala 
              1025                 1030                 1035             
          Ser Gly  Lys Lys Ser Arg Arg  Pro Thr Arg Val Ala  Ser Tyr Lys 
              1040                 1045                 1050             
          Lys Gly  Phe Leu Glu Tyr Met  Gln Leu Asn Asn Ser  Asp His Asp 
              1055                 1060                 1065             
          Ser Thr  Tyr Phe 
              1070         
          <![CDATA[<210>  256]]>
          <![CDATA[<211>  3951]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小鼠]]>
          <![CDATA[<400>  256]]>
          gaccagtgtg gcaagaccag aaaggtgcgt ggggaagaga agaccaaggg actctgctag       60
          cgactctcca gaggggctcc ctgtgtctct aaaagcgagc aatccagggg ggcatggtgc      120
          tacggtgagc caggtcatga cgtcactgct gggcttggct gtgcggttac tgctcttcca      180
          gcccgcgctg atggtgttct gggcctctca ggtgaggcag aactgccgca atggcagcta      240
          cgagatcagc gtcctgatga tggacaactc agcctacaaa gaacctatgc aaaacctgag      300
          ggaggctgtg gaggaaggac tggacatagt gcgaaagcgc ctgcgtgaag ccgacctaaa      360
          tgtgactgtg aacgcgactt tcatctactc cgacggtctg attcataagt caggtgactg      420
          ccggagcagc acctgtgaag gccttgacct actcagggag attacaagag atcataagat      480
          gggctgcgcc ctcatggggc cctcgtgcac gtattccacc ttccagatgt acctcgacac      540
          agagttgaac tatcccatga tttccgctgg aagttatgga ttgtcctgtg actataagga      600
          aaccctaacc aggatcctgc ctccagccag gaagctgatg tacttcttgg tcgatttctg      660
          gaaagtcaac aatgcatctt tcaaaccctt ttcctggaac tcttcgtatg tttacaagaa      720
          tggatcggaa cctgaagatt gtttctggta cctcaatgct ctggaggctg gggtgtccta      780
          tttttctgag gtgctcaact tcaaggatgt actgagacgc agcgaacagt tccaggaaat      840
          cttaacaggc cataacagaa agagcaatgt gattgttatg tgtggcacgc cagaaagctt      900
          ctatgatgtg aaaggtgacc tccaagtggc tgaagatact gttgtcatcc tggtagatct      960
          gttcagtaac cattactttg aggagaacac cacagctcct gagtatatgg acaatgtcct     1020
          cgtcctgacg ctgccgtctg aacagtccac ctcaaacacc tctgtcgccg agaggttttc     1080
          atcggggaga agtgactttt ctctcgctta cttggaggga accttgctat ttggacacat     1140
          gctgcagacg tttcttgaaa atggagaaaa tgtcacgggt cccaagtttg ctcgtgcatt     1200
          caggaatctc acttttcaag gctttgcagg acctgtgact ctggatgaca gtggggacat     1260
          tgacaacatt atgtcccttc tgtatgtgtc tctggatacc aggaaataca aggttcttat     1320
          gaagtatgac acccacaaaa acaaaactat tccggtggct gagaacccca acttcatctg     1380
          gaagaaccac aagctcccca atgacgttcc tgggctgggc cctcaaatcc tgatgattgc     1440
          cgtcttcacg ctcacgggga tcctggtagt tctgctgctg attgccctcc tcgtgctgag     1500
          aaaatacaga agagatcatg cacttcgaca gaagaaatgg tcccacattc cttctgaaaa     1560
          catctttcct ctggagacca acgagaccaa ccacatcagc ctgaagattg acgatgacag     1620
          gagacgagac acaatccaga gagtgcgaca gtgcaaatac gacaagaaga aagtgattct     1680
          gaaagacctc aagcacagcg acgggaactt cagtgagaag cagaagatag acctgaacaa     1740
          gttgctgcag tctgactact acaacctgac taagttctac ggcaccgtga agctggacac     1800
          caggatcttt ggggtggttg agtactgcga gaggggatcc ctccgggaag tgttaaacga     1860
          cacaatttcc taccctgacg gcacgttcat ggattgggag tttaagatct ctgtcttaaa     1920
          tgacatcgct aaggggatgt cctacctgca ctccagtaag attgaagtcc acgggcgtct     1980
          caaatccacc aactgcgtgg tggacagccg catggtggtg aagatcaccg actttgggtg     2040
          caattccatc ctgcctccaa aaaaagacct gtggacggcc ccggagcacc tgcgccaggc     2100
          caccatctct cagaaaggag acgtgtacag cttcgccatc attgcccagg agatcatcct     2160
          ccgtaaggag actttttaca cgctgagctg tcgggatcac aatgagaaga ttttcagagt     2220
          ggaaaattca tacgggaaac ctttccgccc agacctcttc ctggagactg cagatgagaa     2280
          ggagctggag gtctatctac ttgtcaaaag ctgttgggag gaggatccag aaaagaggcc     2340
          agatttcaag aaaatcgaga gcacactggc caagatattt ggccttttcc atgaccagaa     2400
          aaacgagtct tacatggaca ccttgatccg acgtctccag ctgtactctc gaaacctgga     2460
          acatctggtg gaggaaagga ctcagctgta caaggcggag agggacaggg ctgaccacct     2520
          taacttcatg ctcctcccac ggctggtggt aaagtcactg aaggagaaag gcatcgtgga     2580
          gccagagctg tacgaagaag tcacaatcta cttcagtgac attgtgggct tcaccaccat     2640
          ctgcaagtat agcacgccca tggaggtggt ggacatgctc aacgacatct acaagagctt     2700
          tgaccagatt gtggaccacc atgacgtcta caaggtagaa accatcggtg acgcctacgt     2760
          ggtggccagc ggtctgccta tgagaaacgg caaccgacac gcggtagaca tttccaagat     2820
          ggccttggac atcctcagct tcatagggac ctttgagttg gagcatctcc ctggcctccc     2880
          cgtgtggatc cgcattggag ttcattctgg gccctgcgct gctggtgttg tggggatcaa     2940
          gatgcctcgc tattgcctgt ttggagacac tgtcaacact gcctccagga tggaatccac     3000
          cggcctcccc ttgaggattc acatgagcag ctccaccata accatcctga agagaacgga     3060
          ttgccagttc ctgtatgaag tgaggggaga aacctactta aagggaagag ggacagagac     3120
          cacatactgg ctgactggga tgaaggacca agaatacaac ctgccatccc caccgacagt     3180
          ggagaaccaa cagcgtctgc agactgagtt ctcagacatg atcgttagcg ccttacagaa     3240
          aagacaggcc tcgggcaaga agagccggag gcccactcgg gtggccagct acaagaaagg     3300
          ctttctggaa tacatgcagc tgaacaattc agaccacgat agcacctatt tttagaccaa     3360
          gtgaggtctg agaactgaca gtagcaacct cctatatcat gaatctgtat tttccagaga     3420
          cctcaacaac atagacaagc acttagcctc agtgccctga ctggaacgta gaaccaaccc     3480
          ctcaagtcat gtgggtctga ttttgggttg gttggttggt tggttggttg gttttggttt     3540
          tgttgagaca gagtttcgtg tatcccaagc tggtctcaaa ctcactgtgt agcagcagat     3600
          gactttggac ttctaagatc atccgtgtgt gttcctgaca gtgtgatgag tgtatacgtc     3660
          agagccctgt cccacagttc tccatggagc atcaacctga atggaggagc gaggaggggg     3720
          aatgtcctgt gctgtacaga acttggggtt ttgttctaat tttatctctg gtttggtttt     3780
          gttttctggc tccttccctc tctatgtgtg agagaagttt ttaaattgtc tgaattgtat     3840
          gctaagtagc ttatctacaa gaaagtgtgt ttaactagtg atttttgcag aaaccatgct     3900
          ggatattagg taaaaaataa aagtgtttag agtctaaaaa aaaaaaaaaa a              3951
          <![CDATA[<210>  257]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  257]]>
          Thr Tyr Trp Met Gln 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  258]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  258]]>
          Lys Tyr Trp Met Gln 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  259]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  259]]>
          Ser Tyr Trp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  260]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  260]]>
          Asp Thr Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  261]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  261]]>
          Asp Tyr Ile Met Leu 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  262]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  262]]>
          Tyr Pro Gly Asp Gly Met 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  263]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  263]]>
          Tyr Pro Gly Asp Gly Phe 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  264]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  264]]>
          Lys Pro Ser Asn Gly Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  265]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  265]]>
          Asp Pro Ala Asn Gly Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  266]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  266]]>
          Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  267]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  267]]>
          Lys Pro Ser Asn Glu Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  268]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  268]]>
          Asp Tyr Tyr Met Thr 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  269]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  269]]>
          Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  270]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  270]]>
          Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  271]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  271]]>
          Ser Tyr Trp Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  272]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  272]]>
          Lys Gln Asp Gly Ser Glu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  273]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  273]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  274]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  274]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Asp Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asp Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  275]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  275]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Glu Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asp Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  276]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  276]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asp Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  277]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  277]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  278]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  278]]>
          Thr Ser Asp Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  279]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  279]]>
          Thr Ser Ser Glu Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  280]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  280]]>
          Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  281]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  281]]>
          Trp Ala Ser Asp Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  282]]>
          <![CDATA[<211>  461]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  282]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460     
          <![CDATA[<210>  283]]>
          <![CDATA[<211>  465]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  283]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Asp Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asp Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Glu Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr 
              210                 215                 220                 
          Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                      260                 265                 270         
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                  275                 280                 285             
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
              290                 295                 300                 
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
                          325                 330                 335     
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                      340                 345                 350         
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
              370                 375                 380                 
          Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                  435                 440                 445             
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
              450                 455                 460                 
          Gly 
          465 
          <![CDATA[<210>  284]]>
          <![CDATA[<211>  461]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  284]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460     
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          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  285]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asp Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Glu Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr 
              210                 215                 220                 
          Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                      260                 265                 270         
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                  275                 280                 285             
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
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          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
                          325                 330                 335     
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                      340                 345                 350         
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
              370                 375                 380                 
          Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                  435                 440                 445             
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
              450                 455                 460                 
          Gly 
          465 
          <![CDATA[<210>  286]]>
          <![CDATA[<211>  461]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  286]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
                          325                 330                 335     
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                      420                 425                 430         
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                  435                 440                 445             
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455                 460     
          <![CDATA[<210>  287]]>
          <![CDATA[<211>  465]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  287]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Glu Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asp Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Glu Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr 
              210                 215                 220                 
          Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Ser Gly Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                      260                 265                 270         
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                  275                 280                 285             
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
              290                 295                 300                 
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
                          325                 330                 335     
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                      340                 345                 350         
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
              370                 375                 380                 
          Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                  435                 440                 445             
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
              450                 455                 460                 
          Gly 
          465 
          <![CDATA[<210>  288]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  288]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctcttct ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgca caagcgacca gtcactgttt aatgtccgca gcggcaaaaa ctatcttgcg      120
          tggtatcagc agaagcctgg caaggctccc aagctgctga tctactgggc cagtgaccga      180
          gaatccggcg tgccttccag attctccggc tctggctctg gcaccgattt caccctgacc      240
          atctcctccc tccagcctga ggatttcgcc acctactact gcaaacagtc ttacgacctt      300
          ttcacttttg gcggcggaac aaaggtggag atcaag                                336
          <![CDATA[<210>  289]]>
          <![CDATA[<211>  363]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  289]]>
          gaagtgcagc ttgttgaatc tggcggcggt ttggttcagc ccggtggatc actgcgactc       60
          agttgcgcag ctagcggctt caccttttct gattactaca tgacatgggt acgacaggcg      120
          ccaggcaagg gtttggaatg ggtagcattc atacgcaatc aggcacgcgg gtacacttca      180
          gaccacaatc cctcagtaaa aggaagattt accatctcaa gagacaatgc caaaaattca      240
          ctctacctgc aaatgaactc acttcgcgcc gaggataccg ccgtgtatta ctgtgccaga      300
          gacagaccat cttattacgt gctggactat tggggacagg gcactacagt caccgtcagc      360
          tct                                                                    363
          <![CDATA[<210>  290]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  290]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctcttct ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgacc       60
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          atctcctccc tccagcctga ggatttcgcc acctactact gcaaacagtc ttacgacctt      300
          ttcacttttg gcggcggaac aaaggtggag atcaag                                336
          <![CDATA[<210>  291]]>
          <![CDATA[<211>  363]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  291]]>
          gaagtgcagc ttgttgaatc tggcggcggt ttggttcagc ccggtggatc actgcgactc       60
          agttgcgcag ctagcggctt caccttttct gattactaca tgacatgggt acgacaggcg      120
          ccaggcaagg gtttggaatg ggtagcattc atacgcaatc aggcacgcgg gtacacttca      180
          gaccacaatc cctcagtaaa aggaagattt accatctcaa gagacaatgc caaaaattca      240
          ctctacctgc aaatgaactc acttcgcgcc gaggataccg ccgtgtatta ctgtgccaga      300
          gacagaccat cttattacgt gctggactat tggggacagg gcactacagt caccgtcagc      360
          tct                                                                    363
          <![CDATA[<210>  292]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  292]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctcttct ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgca caagctcaca gtcactgttt aatgtccgca gcggcaaaaa ctatcttgcg      120
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          atctcctccc tccagcctga ggatttcgcc acctactact gcaaacagtc ttacgacctt      300
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          ccaggcaagg gtttggaatg ggtagcattc atacgcaatc aggcacgcgg gtacacttca      180
          gaccacaatc cctcagtaaa aggaagattt accatctcaa gagacaatgc caaaaattca      240
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          tct                                                                    363
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          <![CDATA[<400>  294]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Arg 
                      20                  25                  30          
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          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Lys Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
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          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly His Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<400>  296]]>
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      100                 105                 110         
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  303]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  303]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  304]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Glu Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          <![CDATA[<211>  110]]>
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          <![CDATA[<400>  305]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Thr Gly Trp Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Thr Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Arg Gly Trp Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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                  115                 120         
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
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              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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                          85                  90                  95      
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asn Trp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  312]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  312]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Thr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Thr Lys Tyr Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Thr Ile Phe Thr Arg Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  313]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  313]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asn Trp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  314]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  314]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Thr Lys Tyr Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Phe Thr Asn Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  315]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  315]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<400>  316]]>
          Met Lys Thr Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Trp Ser Leu Leu Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Trp Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  317]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  317]]>
          Leu Asp Leu Ala Leu Trp Ser Leu Leu Phe Gln Pro Gly Trp Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Ser Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210>  318]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  318]]>
          Trp Ser Leu Leu Phe Gln Pro Gly Trp Leu Ser Phe Ser Ser Gln Val 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gln Asn Cys 
                      20  
          <![CDATA[<210>  319]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  319]]>
          Gln Pro Gly Trp Leu Ser Phe Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Ser Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  320]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  320]]>
          Ser Phe Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ser Val Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  321]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  321]]>
          Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val Leu Met 
          1               5                   10                  15      
          Met Gly Asn Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  322]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  322]]>
          His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ala Glu Pro 
                      20  
          <![CDATA[<210>  323]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  323]]>
          Glu Ile Ser Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Asn Leu Glu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  324]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  324]]>
          Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu Glu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Asn Glu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  325]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  325]]>
          Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Leu Glu Ile Val 
                      20  
          <![CDATA[<210>  326]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  326]]>
          Leu Lys Asn Leu Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gly Arg Leu Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210>  327]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  327]]>
          Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Leu Asn 
                      20  
          <![CDATA[<210>  328]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  328]]>
          Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn Ala Gly Leu Asn Val 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Asn Ala 
                      20  
          <![CDATA[<210>  329]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  329]]>
          Arg Gly Arg Leu Gln Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Met Tyr Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  330]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  330]]>
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu Ile His 
                      20  
          <![CDATA[<210>  331]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  331]]>
          Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp Gly Leu Ile His Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Asp Cys 
                      20  
          <![CDATA[<210>  332]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  332]]>
          Thr Phe Met Tyr Ser Asp Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Thr Cys 
                      20  
          <![CDATA[<210>  333]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  333]]>
          Asp Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu Asp Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  334]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  334]]>
          Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu Asp Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Lys Ile Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  335]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  335]]>
          Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Arg Met 
                      20  
          <![CDATA[<210>  336]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  336]]>
          Glu Gly Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly 
          1               5                   10                  15      
          Cys Val Leu Ile 
                      20  
          <![CDATA[<210>  337]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  337]]>
          Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val Leu Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ser Cys Thr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  338]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  338]]>
          Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Phe Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210>  339]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  339]]>
          Gly Cys Val Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Leu Asp Thr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  340]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  340]]>
          Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Tyr Pro 
                      20  
          <![CDATA[<210>  341]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  341]]>
          Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ser Ala Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210>  342]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  342]]>
          Met Tyr Leu Asp Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Gly Leu Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  343]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  343]]>
          Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Tyr Lys Glu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  344]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  344]]>
          Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys Asp Tyr Lys Glu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Arg Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  345]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  345]]>
          Ser Phe Gly Leu Ser Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met 
          1               5                   10                  15      
          Ser Pro Ala Arg 
                      20  
          <![CDATA[<210>  346]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  346]]>
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Met Tyr Phe 
                      20  
          <![CDATA[<210>  347]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  347]]>
          Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu Met Tyr Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Asn Phe Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210>  348]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  348]]>
          Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asn Asp Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  349]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  349]]>
          Lys Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Phe Lys Thr Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  350]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  350]]>
          Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys Thr Tyr Ser 
          1               5                   10                  15      
          Trp Ser Thr Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  351]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  351]]>
          Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Val Tyr Lys Asn 
                      20  
          <![CDATA[<210>  352]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  352]]>
          Pro Phe Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Thr Glu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  353]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  353]]>
          Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Thr Glu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Cys Phe Trp Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  354]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  354]]>
          Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ala Leu Glu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  355]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  355]]>
          Gly Thr Glu Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Ser Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  356]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  356]]>
          Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr Phe 
          1               5                   10                  15      
          Ser His Glu Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  357]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  357]]>
          Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Phe Lys Val Val 
                      20  
          <![CDATA[<210>  358]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  358]]>
          Ala Ser Val Ser Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Gln Asp Lys 
                      20  
          <![CDATA[<210>  359]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  359]]>
          Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Gln Asp Ile 
                      20  
          <![CDATA[<210>  360]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  360]]>
          Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu Phe Gln Asp Ile Leu 
          1               5                   10                  15      
          Met Asp His Asn 
                      20  
          <![CDATA[<210>  361]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  361]]>
          Leu Arg Gln Asp Lys Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Asn Val 
                      20  
          <![CDATA[<210>  362]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  362]]>
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
          1               5                   10                  15      
          Ile Met Cys Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210>  363]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  363]]>
          Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile Ile Met Cys Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Phe Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  364]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  364]]>
          Arg Lys Ser Asn Val Ile Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Lys Leu Lys Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210>  365]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  365]]>
          Ile Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ala Val Ala 
                      20  
          <![CDATA[<210>  366]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  366]]>
          Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala Val Ala Glu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ile Val Ile 
                      20  
          <![CDATA[<210>  367]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  367]]>
          Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Asp Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  368]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  368]]>
          Asp Arg Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asn Asp Gln Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  369]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  369]]>
          Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Asp Asn Val 
                      20  
          <![CDATA[<210>  370]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  370]]>
          Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln Tyr Leu Glu Asp Asn Val Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ala Pro Asp Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  371]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  371]]>
          Phe Asn Asp Gln Tyr Leu Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met 
          1               5                   10                  15      
          Lys Asn Val Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  372]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  372]]>
          Leu Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  373]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  373]]>
          Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Asn Ser Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  374]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  374]]>
          Met Lys Asn Val Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ser Ser Phe 
                      20  
          <![CDATA[<210>  375]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  375]]>
          Met Lys Asn Val Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ser Ser Phe 
                      20  
          <![CDATA[<210>  376]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  376]]>
          Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser 
          1               5                   10                  15      
          Arg Asn Leu Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  377]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  377]]>
          Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser Arg Asn Leu Ser Pro 
          1               5                   10                  15      
          Thr Lys Arg Asp 
                      20  
          <![CDATA[<210>  378]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  378]]>
          Leu Asn Ser Ser Phe Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Ala Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  379]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  379]]>
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Ile Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  380]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  380]]>
          Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn Gly Ile Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Gly His Met 
                      20  
          <![CDATA[<210>  381]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  381]]>
          Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ile Phe Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  382]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  382]]>
          Leu Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Glu Asn 
                      20  
          <![CDATA[<210>  383]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  383]]>
          Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn Gly Glu Asn Ile 
          1               5                   10                  15      
          Thr Thr Pro Lys 
                      20  
          <![CDATA[<210>  384]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  384]]>
          Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe 
          1               5                   10                  15      
          Ala His Ala Phe 
                      20  
          <![CDATA[<210>  385]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  385]]>
          Glu Asn Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg 
          1               5                   10                  15      
          Asn Leu Thr Phe 
                      20  
          <![CDATA[<210>  386]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  386]]>
          Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu Thr Phe Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Tyr Asp Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210>  387]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  387]]>
          Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Leu Asp 
                      20  
          <![CDATA[<210>  388]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  388]]>
          Arg Asn Leu Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Trp Gly Asp Val 
                      20  
          <![CDATA[<210>  389]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  389]]>
          Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Met Val 
                      20  
          <![CDATA[<210>  390]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  390]]>
          Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val Asp Ser Thr Met Val Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Tyr Thr Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  391]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  391]]>
          Asp Trp Gly Asp Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Lys Lys 
                      20  
          <![CDATA[<210>  392]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  392]]>
          Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Lys Val Leu Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  393]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  393]]>
          Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr Lys Val Leu Leu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Asp Thr His 
                      20  
          <![CDATA[<210>  394]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  394]]>
          Val Asp Thr Lys Lys Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val 
          1               5                   10                  15      
          Asn Lys Thr Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  395]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  395]]>
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Val Asp Met Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  396]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  396]]>
          Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro Val Asp Met Ser Pro 
          1               5                   10                  15      
          Thr Phe Thr Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210>  397]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  397]]>
          Val Asn Lys Thr Tyr Pro Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ser Lys Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  398]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  398]]>
          Pro Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Asn Asp Ile Thr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  399]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  399]]>
          Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp Ile Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg Gly Pro Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210>  400]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  400]]>
          Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Ile 
          1               5                   10                  15      
          Leu Met Ile Ala 
                      20  
          <![CDATA[<210>  401]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  401]]>
          Pro Asn Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Ile Leu Met Ile Ala Val 
          1               5                   10                  15      
          Phe Thr Leu Thr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  402]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  402]]>
          Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val Leu Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ser Cys Thr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  403]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  403]]>
          Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Phe Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210>  404]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  404]]>
          Gly Cys Val Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Leu Asp Thr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  405]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  405]]>
          Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu Asp Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  406]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  406]]>
          Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  407]]>
          <![CDATA[<211>  254]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  407]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Glu Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr 
              210                 215                 220                 
          Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Ser Gly Gly Cys Gly Gly His His His His His His 
                          245                 250                 
          <![CDATA[<210>  408]]>
          <![CDATA[<211>  252]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  408]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Asp His Asn Pro Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Cys Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 
                          245                 250         
          <![CDATA[<210>  409]]>
          <![CDATA[<211>  257]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  409]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Glu Leu Thr Asn Val His Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Asn Ser Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Leu Thr Gln 
              130                 135                 140                 
          Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Arg Lys Ala Tyr Thr Phe Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Gly Ser Glu Asn Leu Tyr Phe 
                          245                 250                 255     
          Gln 
          <![CDATA[<210>  410]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  410]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  411]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  411]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Arg Gln Lys Cys His Asn Gly Thr Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Asp Asn Ser Ala Tyr Lys Glu Pro Leu Gln Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Asp Ala Val Glu Glu Gly Leu Asp Ile Val Arg Lys Arg Leu Arg 
                          85                  90                  95      
          Glu Ala Glu Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Ile Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Lys Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Glu Ile Thr Arg Asp Arg Lys Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Met Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Asn Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Ile Leu Pro Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asp Phe Trp Lys Val Asn Asn Ala Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Phe Ser Trp Asn Ser Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Ser Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Gly Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser Glu Val Leu Ser Phe Lys Asp Val Leu Arg Arg Ser Glu 
                          245                 250                 255     
          Gln Phe Gln Glu Ile Leu Met Gly Arg Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Val Met Cys Gly Thr Pro Glu Thr Phe Tyr Asn Val Lys Gly Asp Leu 
                  275                 280                 285             
          Lys Val Ala Asp Asp Thr Val Val Ile Leu Val Asp Leu Phe Ser Asn 
              290                 295                 300                 
          His Tyr Phe Glu Asp Asp Thr Arg Ala Pro Glu Tyr Met Asp Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Pro Pro Glu Lys Phe Ile Ala Asn Ala Ser Val 
                          325                 330                 335     
          Ser Gly Arg Phe Pro Ser Glu Arg Ser Asp Phe Ser Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Glu Gly Thr Leu Leu Phe Gly His Met Leu Gln Thr Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Ser Val Thr Thr Pro Lys Phe Ala Arg Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Gln Gly Leu Glu Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Ser Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Asp Asn Ile Met Cys Leu Leu Tyr Val Ser Leu Asp Thr Arg Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Met Ala Tyr Asp Thr His Lys Asn Gln Thr Ile Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Ala Thr Ser Pro Asn Phe Ile Trp Lys Asn His Arg Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Val Pro Gly Leu Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  412]]>
          <![CDATA[<211>  1028]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  412]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ser Arg Cys Asn Asn Asn Asn Tyr Met Ile Asn Val Met Leu 
              50                  55                  60                  
          Met Pro Asp Ser Asp Phe Pro Ser Thr Ser Glu Asn Leu Thr Ser Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Glu Ala Leu Ser Thr Ile Gln Asn Glu Leu Glu Thr Glu Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Val Thr Val Asn Ala Ser Phe His His Phe Arg Ser Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Val Ser Gln Gly Cys Arg Thr Ser Thr Cys Glu Gly Val Glu Leu 
                  115                 120                 125             
          Ile Lys Gln Ile Phe Glu Asn Gly Thr Leu Gly Cys Ala Val Ile Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Ala Cys Thr Tyr Ala Thr Tyr Gln Met Val Ser Val Glu Thr Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Leu Pro Leu Ile Ser Val Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys Asp 
                          165                 170                 175     
          Tyr Lys Glu Asn Leu Thr Arg Leu Leu Thr Pro Ala Arg Lys Val Asn 
                      180                 185                 190         
          Asp Phe Phe Tyr Tyr Phe Trp Asn Glu Ile Gln Gln Pro Phe Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser Thr Trp Glu Ser Val Tyr Leu Tyr Lys Lys Thr Asp Asn Ser Glu 
              210                 215                 220                 
          Gln Cys Leu Trp Tyr Met Asn Ala Leu Asp Ala Gly Val Thr Gln Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Glu Lys Leu Lys Phe Lys Asp Ile Val Arg Thr Gln Asp Gln Phe 
                          245                 250                 255     
          Arg Arg Leu Val Lys Asn Pro Lys Arg Lys Ser Asn Val Ile Ile Met 
                      260                 265                 270         
          Cys Gly Thr Pro Ala Asp Ile Arg Gln Asp Leu Gly Thr Glu Thr Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Lys Asp Ile Val Ile Ile Leu Ile Asp Leu Phe Lys Asn Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Phe Arg Asn Thr Thr Ser Ala Arg Tyr Met Gln Asn Val Leu Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Pro Pro Ala Asn Asn Asn Phe Ser Thr Arg Thr Thr Asp Thr 
                          325                 330                 335     
          Ser Leu Leu Glu Asp Asp Phe Val Ile Gly Tyr Tyr Asn Ala Val Leu 
                      340                 345                 350         
          Leu Phe Gly His Ile Leu Lys Lys Phe Ile Phe Ser Gln Ser Pro Val 
                  355                 360                 365             
          Leu Pro Thr Ser Phe Ile Asn Glu Phe Arg Asn Ile Thr Phe Glu Gly 
              370                 375                 380                 
          Ala Gln Gly Pro Val Thr Leu Asp Glu Phe Gly Asp Ile Asp Asn Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Thr Leu Leu Tyr Thr Thr Gln Ser Ala Ser Asp Pro Gln Tyr Arg 
                          405                 410                 415     
          Val Leu Met Tyr Phe Asn Thr Gln Glu Asn Asp Thr Tyr Val Val Ser 
                      420                 425                 430         
          Thr Ser Pro Asp Phe Ile Trp Lys Ser His Arg Leu Pro Ser Asp Ile 
                  435                 440                 445             
          Pro Ser Thr Gly Pro His Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly Ala His 
              450                 455                 460                 
          His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
          465                 470                 475                 480 
          Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser Thr Pro 
                          485                 490                 495     
          Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His Ser Thr 
                      500                 505                 510         
          Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser His Ser 
                  515                 520                 525             
          Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr Ser His 
              530                 535                 540                 
          Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser Thr Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu Thr Ser 
                          565                 570                 575     
          Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr Glu Thr 
                      580                 585                 590         
          Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val Thr Glu 
                  595                 600                 605             
          Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr Ser Ser 
              610                 615                 620                 
          Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile Met Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val Tyr Thr 
                          645                 650                 655     
          Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser Leu Ile 
                      660                 665                 670         
          Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr Ser Ser 
                  675                 680                 685             
          Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr Thr Pro 
              690                 695                 700                 
          Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser Ser Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser Ser Val 
                          725                 730                 735     
          Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr Pro Ser 
                      740                 745                 750         
          Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser Thr Pro 
                  755                 760                 765             
          Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His Ile Thr 
              770                 775                 780                 
          Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser His Ser 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr Ser Glu 
                          805                 810                 815     
          Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val Ser Thr 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr Ala Val 
                  835                 840                 845             
          Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile Pro Thr 
              850                 855                 860                 
          Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile Ser Thr 
                          885                 890                 895     
          Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile Gln Ser 
                      900                 905                 910         
          Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met Ser Thr 
                  915                 920                 925             
          Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser Ser Phe 
              930                 935                 940                 
          Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr Pro Pro 
          945                 950                 955                 960 
          Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro Thr Thr 
                          965                 970                 975     
          Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His Lys Leu 
                      980                 985                 990         
          Gln Gly Asp Ser Gly Glu Thr Ile  Gly Lys Tyr Ile Gly  Ala Ala Asp 
                  995                 1000                 1005             
          Ser Leu  Gly Gly Ser Val Leu  Leu Leu Ala Leu Ala  Pro Leu Val 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Leu  Ser Leu Leu 
              1025             
          <![CDATA[<210>  413]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  413]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Asn 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Leu His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Val Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  414]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  414]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asp Ser Asp Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Gly Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  415]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  415]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Val Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Asn Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
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          <![CDATA[<211>  1030]]>
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          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  416]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Thr Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Ser Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  417]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  417]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Arg Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Ala Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Thr Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Arg Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  418]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  418]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Glu Phe Arg Asn Ile 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  419]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  419]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Thr Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Val Glu Leu Ile Lys Gln Ile Phe Glu Asn Gly Thr Leu Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  420]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  420]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Asn Glu Ile Gln Gln Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Ser Thr Trp Glu Ser Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  421]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  421]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Lys Thr Asp Asn 
              210                 215                 220                 
          Ser Glu Gln Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  422]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  422]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Lys Phe Lys Asp Ile Val Arg Thr Gln Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  423]]>
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          <![CDATA[<400>  423]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Asp 
                          245                 250                 255     
          Gln Phe Arg Arg Leu Val Lys Asn Pro Lys Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  424]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  424]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Thr Glu 
                  275                 280                 285             
          Thr Val Asp Lys Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  425]]>
          <![CDATA[<211>  1029]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  425]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Arg Asn Thr Thr Ser Ala Arg Tyr Met Gln Asn Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser 
                          325                 330                 335     
          Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn 
                      340                 345                 350         
          Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn Gly 
                  355                 360                 365             
          Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu Thr 
              370                 375                 380                 
          Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr 
                          405                 410                 415     
          Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro Val 
                      420                 425                 430         
          Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp 
                  435                 440                 445             
          Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly Ala 
              450                 455                 460                 
          His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser Thr 
                          485                 490                 495     
          Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His Ser 
                      500                 505                 510         
          Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser His 
                  515                 520                 525             
          Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr Ser 
              530                 535                 540                 
          His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu Thr 
                          565                 570                 575     
          Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val Thr 
                  595                 600                 605             
          Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr Ser 
              610                 615                 620                 
          Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile Met 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val Tyr 
                          645                 650                 655     
          Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser Leu 
                      660                 665                 670         
          Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr Ser 
                  675                 680                 685             
          Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr Thr 
              690                 695                 700                 
          Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr Pro 
                      740                 745                 750         
          Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser Thr 
                  755                 760                 765             
          Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His Ile 
              770                 775                 780                 
          Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser His 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr Ser 
                          805                 810                 815     
          Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val Ser 
                      820                 825                 830         
          Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr Ala 
                  835                 840                 845             
          Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile Pro 
              850                 855                 860                 
          Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser Thr 
          865                 870                 875                 880 
          Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile Ser 
                          885                 890                 895     
          Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile Gln 
                      900                 905                 910         
          Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met Ser 
                  915                 920                 925             
          Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser Ser 
              930                 935                 940                 
          Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr Pro 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro Thr 
                          965                 970                 975     
          Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His Lys 
                      980                 985                 990         
          Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu Thr  Ile Gly Lys Tyr Ile  Gly Ala Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Asp Ser  Leu Gly Gly Ser Val  Leu Leu Leu Ala Leu  Ala Pro Leu 
              1010                 1015                 1020             
          Val Leu  Leu Ser Leu Leu 
              1025                 
          <![CDATA[<210>  426]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  426]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Ala Ser Asp Pro Gln 
                          405                 410                 415     
          Tyr Arg Val Leu Met Tyr Phe Asn Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  427]]>
          <![CDATA[<211>  1028]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  427]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ser Arg Cys Asn Asn Asn Asn Tyr Met Ile Asn Val Met Leu 
              50                  55                  60                  
          Met Pro Asp Ser Asp Phe Pro Ser Thr Ser Glu Asn Leu Thr Ser Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Glu Ala Leu Ser Thr Ile Gln Asn Glu Leu Glu Thr Glu Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Val Thr Val Asn Ala Ser Phe His His Phe Arg Ser Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Val Ser Gln Gly Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu Asp Leu 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Ala Val Ile Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Ala Cys Thr Tyr Ala Thr Tyr Gln Met Val Ser Val Glu Thr Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Leu Pro Leu Ile Ser Val Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys Asp 
                          165                 170                 175     
          Tyr Lys Glu Asn Leu Thr Arg Leu Leu Thr Pro Ala Arg Lys Val Asn 
                      180                 185                 190         
          Asp Phe Phe Tyr Tyr Phe Trp Asn Glu Ile Gln Gln Pro Phe Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser Thr Trp Glu Ser Val Tyr Leu Tyr Lys Lys Thr Asp Asn Ser Glu 
              210                 215                 220                 
          Gln Cys Leu Trp Tyr Met Asn Ala Leu Asp Ala Gly Val Thr Gln Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Glu Lys Leu Lys Phe Lys Asp Ile Val Arg Thr Gln Asp Gln Phe 
                          245                 250                 255     
          Arg Arg Leu Val Lys Asn Pro Lys Arg Lys Ser Asn Val Ile Ile Met 
                      260                 265                 270         
          Cys Gly Thr Pro Ala Asp Ile Arg Gln Asp Leu Gly Thr Glu Thr Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Lys Asp Ile Val Ile Ile Leu Ile Asp Leu Phe Lys Asn Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Phe Arg Asn Thr Thr Ser Ala Arg Tyr Met Gln Asn Val Leu Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Pro Pro Ala Asn Asn Asn Phe Ser Thr Arg Thr Thr Asp Thr 
                          325                 330                 335     
          Ser Leu Leu Glu Asp Asp Phe Val Ile Gly Tyr Tyr Asn Ala Val Leu 
                      340                 345                 350         
          Leu Phe Gly His Ile Leu Lys Lys Phe Ile Phe Ser Gln Ser Pro Val 
                  355                 360                 365             
          Leu Pro Thr Ser Phe Ile Asn Glu Phe Arg Asn Ile Thr Phe Glu Gly 
              370                 375                 380                 
          Ala Gln Gly Pro Val Thr Leu Asp Glu Phe Gly Asp Ile Asp Asn Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Thr Leu Leu Tyr Thr Thr Gln Ser Ala Ser Asp Pro Gln Tyr Arg 
                          405                 410                 415     
          Val Leu Met Tyr Phe Asn Thr Gln Glu Asn Asp Thr Tyr Val Val Ser 
                      420                 425                 430         
          Thr Ser Pro Asp Phe Ile Trp Lys Ser His Arg Leu Pro Ser Asp Ile 
                  435                 440                 445             
          Pro Ser Thr Gly Pro His Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly Ala His 
              450                 455                 460                 
          His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
          465                 470                 475                 480 
          Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser Thr Pro 
                          485                 490                 495     
          Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His Ser Thr 
                      500                 505                 510         
          Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser His Ser 
                  515                 520                 525             
          Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr Ser His 
              530                 535                 540                 
          Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser Thr Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu Thr Ser 
                          565                 570                 575     
          Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr Glu Thr 
                      580                 585                 590         
          Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val Thr Glu 
                  595                 600                 605             
          Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr Ser Ser 
              610                 615                 620                 
          Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile Met Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val Tyr Thr 
                          645                 650                 655     
          Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser Leu Ile 
                      660                 665                 670         
          Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr Ser Ser 
                  675                 680                 685             
          Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr Thr Pro 
              690                 695                 700                 
          Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser Ser Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser Ser Val 
                          725                 730                 735     
          Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr Pro Ser 
                      740                 745                 750         
          Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser Thr Pro 
                  755                 760                 765             
          Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His Ile Thr 
              770                 775                 780                 
          Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser His Ser 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr Ser Glu 
                          805                 810                 815     
          Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val Ser Thr 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr Ala Val 
                  835                 840                 845             
          Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile Pro Thr 
              850                 855                 860                 
          Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile Ser Thr 
                          885                 890                 895     
          Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile Gln Ser 
                      900                 905                 910         
          Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met Ser Thr 
                  915                 920                 925             
          Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser Ser Phe 
              930                 935                 940                 
          Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr Pro Pro 
          945                 950                 955                 960 
          Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro Thr Thr 
                          965                 970                 975     
          Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His Lys Leu 
                      980                 985                 990         
          Gln Gly Asp Ser Gly Glu Thr Ile  Gly Lys Tyr Ile Gly  Ala Ala Asp 
                  995                 1000                 1005             
          Ser Leu  Gly Gly Ser Val Leu  Leu Leu Ala Leu Ala  Pro Leu Val 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Leu  Ser Leu Leu 
              1025             
          <![CDATA[<210>  428]]>
          <![CDATA[<211>  1028]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  428]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ser Arg Cys Asn Asn Asn Asn Tyr Met Ile Asn Val Met Leu 
              50                  55                  60                  
          Met Pro Asp Ser Asp Phe Pro Ser Thr Ser Glu Asn Leu Thr Ser Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Glu Ala Leu Ser Thr Ile Gln Asn Glu Leu Glu Thr Glu Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Val Thr Val Asn Ala Ser Phe His His Phe Arg Ser Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Val Ser Gln Gly Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu Asp Leu 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Lys Ile Ser Glu Asn Gly Thr Leu Gly Cys Ala Val Ile Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Ala Cys Thr Tyr Ala Thr Tyr Gln Met Val Ser Val Glu Thr Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Leu Pro Leu Ile Ser Val Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys Asp 
                          165                 170                 175     
          Tyr Lys Glu Asn Leu Thr Arg Leu Leu Thr Pro Ala Arg Lys Val Asn 
                      180                 185                 190         
          Asp Phe Phe Tyr Tyr Phe Trp Asn Glu Ile Gln Gln Pro Phe Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser Thr Trp Glu Ser Val Tyr Leu Tyr Lys Lys Thr Asp Asn Ser Glu 
              210                 215                 220                 
          Gln Cys Leu Trp Tyr Met Asn Ala Leu Asp Ala Gly Val Thr Gln Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Glu Lys Leu Lys Phe Lys Asp Ile Val Arg Thr Gln Asp Gln Phe 
                          245                 250                 255     
          Arg Arg Leu Val Lys Asn Pro Lys Arg Lys Ser Asn Val Ile Ile Met 
                      260                 265                 270         
          Cys Gly Thr Pro Ala Asp Ile Arg Gln Asp Leu Gly Thr Glu Thr Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Lys Asp Ile Val Ile Ile Leu Ile Asp Leu Phe Lys Asn Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Phe Arg Asn Thr Thr Ser Ala Arg Tyr Met Gln Asn Val Leu Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Pro Pro Ala Asn Asn Asn Phe Ser Thr Arg Thr Thr Asp Thr 
                          325                 330                 335     
          Ser Leu Leu Glu Asp Asp Phe Val Ile Gly Tyr Tyr Asn Ala Val Leu 
                      340                 345                 350         
          Leu Phe Gly His Ile Leu Lys Lys Phe Ile Phe Ser Gln Ser Pro Val 
                  355                 360                 365             
          Leu Pro Thr Ser Phe Ile Asn Glu Phe Arg Asn Ile Thr Phe Glu Gly 
              370                 375                 380                 
          Ala Gln Gly Pro Val Thr Leu Asp Glu Phe Gly Asp Ile Asp Asn Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Thr Leu Leu Tyr Thr Thr Gln Ser Ala Ser Asp Pro Gln Tyr Arg 
                          405                 410                 415     
          Val Leu Met Tyr Phe Asn Thr Gln Glu Asn Asp Thr Tyr Val Val Ser 
                      420                 425                 430         
          Thr Ser Pro Asp Phe Ile Trp Lys Ser His Arg Leu Pro Ser Asp Ile 
                  435                 440                 445             
          Pro Ser Thr Gly Pro His Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly Ala His 
              450                 455                 460                 
          His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
          465                 470                 475                 480 
          Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser Thr Pro 
                          485                 490                 495     
          Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His Ser Thr 
                      500                 505                 510         
          Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser His Ser 
                  515                 520                 525             
          Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr Ser His 
              530                 535                 540                 
          Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser Thr Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu Thr Ser 
                          565                 570                 575     
          Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr Glu Thr 
                      580                 585                 590         
          Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val Thr Glu 
                  595                 600                 605             
          Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr Ser Ser 
              610                 615                 620                 
          Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile Met Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val Tyr Thr 
                          645                 650                 655     
          Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser Leu Ile 
                      660                 665                 670         
          Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr Ser Ser 
                  675                 680                 685             
          Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr Thr Pro 
              690                 695                 700                 
          Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser Ser Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser Ser Val 
                          725                 730                 735     
          Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr Pro Ser 
                      740                 745                 750         
          Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser Thr Pro 
                  755                 760                 765             
          Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His Ile Thr 
              770                 775                 780                 
          Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser His Ser 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr Ser Glu 
                          805                 810                 815     
          Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val Ser Thr 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr Ala Val 
                  835                 840                 845             
          Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile Pro Thr 
              850                 855                 860                 
          Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile Ser Thr 
                          885                 890                 895     
          Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile Gln Ser 
                      900                 905                 910         
          Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met Ser Thr 
                  915                 920                 925             
          Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser Ser Phe 
              930                 935                 940                 
          Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr Pro Pro 
          945                 950                 955                 960 
          Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro Thr Thr 
                          965                 970                 975     
          Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His Lys Leu 
                      980                 985                 990         
          Gln Gly Asp Ser Gly Glu Thr Ile  Gly Lys Tyr Ile Gly  Ala Ala Asp 
                  995                 1000                 1005             
          Ser Leu  Gly Gly Ser Val Leu  Leu Leu Ala Leu Ala  Pro Leu Val 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Leu  Ser Leu Leu 
              1025             
          <![CDATA[<210>  429]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  429]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Asn 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
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          <![CDATA[<400>  430]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  431]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  431]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Leu His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  432]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  432]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Thr Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  433]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  433]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Val Asp Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  434]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  434]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Glu Leu Leu Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  435]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  435]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Ile Arg Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  436]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  436]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Lys Lys Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
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          <![CDATA[<400>  437]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Gln Ile Ser Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  438]]>
          <![CDATA[<211>  1030]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  438]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn Gly Ser Tyr Glu Ile Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala Glu Pro Leu Lys Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile Val Arg Gly Arg Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala Thr Phe Met Tyr Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg Ser Ser Thr Cys Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Leu Leu Arg Lys Ile Phe Asn Ala Gln Arg Met Gly Cys Val 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr Phe Gln Met Tyr Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala Gly Ser Phe Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu Met Ser Pro Ala Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys Thr Asn Asp Leu Pro Phe 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val Tyr Lys Asn Gly Thr Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala Leu Glu Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val Val Leu Arg Gln Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn Arg Lys Ser Asn Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr Lys Leu Lys Gly Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu Val Asp Leu Phe Asn Asp 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro Asp Tyr Met Lys Asn Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser Leu Leu Asn Ser Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu Lys Ile Phe Leu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Glu Asn Ile Thr Thr Pro Lys Phe Ala His Ala Phe Arg Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr Leu Asp Asp Trp Gly Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr Ser Val Asp Thr Lys Lys 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His Val Asn Lys Thr Tyr Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys Asn Ser Lys Leu Pro Asn 
                  435                 440                 445             
          Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr Pro Ser His 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu Thr Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr Thr Glu Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr Ile Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile Ser Ser Thr 
                      580                 585                 590         
          Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser Ile Thr Val 
                  595                 600                 605             
          Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser Thr Leu Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu Thr Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr Ser Thr Ser 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro Ser Phe Thr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala Ser Ser Tyr 
              690                 695                 700                 
          Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn Thr Thr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser Tyr Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro Leu His Ser 
                  755                 760                 765             
          Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr Thr Ser His 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Ser Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Val 
                      820                 825                 830         
          Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr Ser Glu Thr 
                  835                 840                 845             
          Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser Thr Asp Ile 
              850                 855                 860                 
          Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val Gly Thr Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro Thr Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser Pro Ser Ile 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser Pro Thr Met 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr Pro Ile Ser 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro Thr Gln Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser Pro Ala Pro 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser Thr Leu His 
                      980                 985                 990         
          Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu  Thr Ile Gly Lys Tyr  Ile Gly Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Ala Asp  Ser Leu Gly Gly Ser  Val Leu Leu Leu Ala  Leu Ala Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Leu Leu Ser Leu Leu  
              1025                 1030 
          <![CDATA[<210>  439]]>
          <![CDATA[<211>  617]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  439]]>
          Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gln Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ala His 
                  35                  40                  45              
          Ser Arg Thr Ser Asp Gln Ala Ser Gly Ala Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp 
              50                  55                  60                  
          Val Pro Asp Tyr Ala Gly His Gly Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Thr Ser Ile Ile Ser Thr Glu Thr 
                          85                  90                  95      
          Pro Ser His Ser Thr Pro Ser Ser Ser Thr Ser Ile Thr Thr Thr Glu 
                      100                 105                 110         
          Thr Pro Ser His Ser Thr Pro Ser Tyr Thr Ser Ser Val Ser Thr Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Thr Thr Ser His Ser Thr Pro Ser Glu Thr Ser Ser Ser Arg Thr 
              130                 135                 140                 
          Thr Glu Ser Thr Ser Tyr Ser Ser Pro Ser Ser Thr Ser Ser Asn Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Thr Glu Thr Ser Ser His Ser Thr Pro Ser Thr Ala Thr Ser Ile 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ile Pro Ser Val Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ile Thr Val Thr Glu Ser Ser Ser His Ser Thr Pro Gly Ala Thr Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr Leu Thr Ser Ser Glu Thr Ser Thr Trp Ser Thr Pro Ser Ser Thr 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Ile Met Ser Ser Ser Tyr Thr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Ser Val Tyr Thr Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ser Ser Ser Pro Thr 
                          245                 250                 255     
          Ser Thr Ser Leu Ile Ser Ser Ser Lys Ser Thr Ser Thr Ser Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ser Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr Glu Thr Ser Ser Tyr Ser Ala 
                  275                 280                 285             
          Ser Ser Tyr Thr Pro Ser Val Ser Ser Thr Ala Ser Ser Ser Lys Asn 
              290                 295                 300                 
          Thr Thr Ser Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ser Ala Glu Thr Val Ser Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Ser Ser Ser Val Ser Ser Thr Ile Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ser 
                          325                 330                 335     
          Tyr Ser Thr Pro Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Pro 
                      340                 345                 350         
          Leu His Ser Thr Pro Ser Leu Pro Ser Trp Val Thr Thr Ser Lys Thr 
                  355                 360                 365             
          Thr Ser His Ile Thr Pro Gly Leu Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Glu 
              370                 375                 380                 
          Thr Tyr Ser His Ser Thr Pro Gly Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Thr Ser Glu Ser Thr Pro Ser Leu Ser Ser Ser Thr Ile Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ser Thr Val Ser Thr Ser Thr Thr Ala Ile Thr Ser His Phe Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Ser Glu Thr Ala Val Thr Pro Thr Pro Val Thr Pro Ser Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Thr Asp Ile Pro Thr Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Pro Ser Ser Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Thr Ser Thr Ser Leu Thr Thr Thr Thr Asp Phe Pro Ser Ile Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Asp Ile Ser Thr Leu Pro Thr Arg Thr His Ile Ile Ser Ser Ser 
                          485                 490                 495     
          Pro Ser Ile Gln Ser Thr Glu Thr Ser Ser Leu Val Gly Thr Thr Ser 
                      500                 505                 510         
          Pro Thr Met Ser Thr Val Arg Met Thr Leu Arg Ile Thr Glu Asn Thr 
                  515                 520                 525             
          Pro Ile Ser Ser Phe Ser Thr Ser Ile Val Val Ile Pro Glu Thr Pro 
              530                 535                 540                 
          Thr Gln Thr Pro Pro Val Leu Thr Ser Ala Thr Gly Thr Gln Thr Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Ala Pro Thr Thr Val Thr Phe Gly Ser Thr Asp Ser Ser Thr Ser 
                          565                 570                 575     
          Thr Leu His Lys Leu Gln Gly Asp Ser Gly Glu Thr Ile Gly Lys Tyr 
                      580                 585                 590         
          Ile Gly Ala Ala Asp Ser Leu Gly Gly Ser Val Leu Leu Leu Ala Leu 
                  595                 600                 605             
          Ala Pro Leu Val Leu Leu Ser Leu Leu 
              610                 615         
          <![CDATA[<210>  440]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  440]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Asp 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Pro Thr Val Leu Ile Phe Pro Pro Ala Ala Asp Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Ala Thr Gly Thr Val Thr Ile Val Cys Val Ala Asn Lys Tyr Phe Pro 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Thr Val Thr Trp Glu Val Asp Gly Thr Thr Gln Thr Thr Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Asn Ser Ala Asp Cys Thr Tyr Asn 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Ser Thr Gln Tyr Asn Ser His Lys 
                      180                 185                 190         
          Glu Tyr Thr Cys Arg Val Thr Gln Gly Thr Thr Ser Val Val Gln Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Asp Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  441]]>
          <![CDATA[<211>  445]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  441]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gln Pro Lys Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Cys Gly Asp Thr Pro Ser Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Leu Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Trp Asn Ser Gly Thr Leu Thr Asn Gly Val Arg Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ser Val Arg Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Ser Ser Ser Gln Pro Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Thr Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Ala Pro Ser Thr Cys Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Cys Pro Pro Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Asp Asp Pro Glu Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Phe Thr Trp Tyr Ile Asn Asn Glu Gln Val Arg Thr Ala Arg Pro Pro 
                  275                 280                 285             
          Leu Arg Glu Gln Gln Phe Asn Ser Thr Ile Arg Val Val Ser Thr Leu 
              290                 295                 300                 
          Pro Ile Ala His Gln Asp Trp Leu Arg Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val His Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Arg Gly Gln Pro Leu Glu Pro Lys Val Tyr Thr Met Gly Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Arg Glu Glu Leu Ser Ser Arg Ser Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Asn 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Lys Asn Gly Lys 
              370                 375                 380                 
          Ala Glu Asp Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Pro Thr Ser Glu Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Arg Gly Asp Val Phe Thr Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Ile Ser Arg Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210>  442]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  442]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr 
                      100                 105                 110         
          Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His 
                      180                 185                 190         
          Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile 
                  195                 200                 205             
          Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 215         
          <![CDATA[<210>  443]]>
          <![CDATA[<211>  446]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  443]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met 
              130                 135                 140                 
          Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His 
                  195                 200                 205             
          Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys 
              210                 215                 220                 
          Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr 
                  275                 280                 285             
          Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu 
              290                 295                 300                 
          Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile 
                  355                 360                 365             
          Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp 
                          405                 410                 415     
          Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210>  444]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  444]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 
                      180                 185                 190         
          Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215         
          <![CDATA[<210>  445]]>
          <![CDATA[<211>  451]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽序列]]>
          <![CDATA[<400>  445]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Lys Pro Ser Asn Gly Leu Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Ile Thr Thr Thr Glu Gly Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly 
              450
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
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Claims (13)

  1. 一種特異性結合至鳥苷醯基環化酶C(GUCY2c)之抗體，其中該抗體包含：a.重鏈可變(VH)區，其包含SEQ ID NO：73中所示之VH序列之VH互補決定區1(VH CDR1)、VH互補決定區2(VH CDR2)及VH互補決定區3(VH CDR3)；及b.輕鏈可變(VL)區，其包含SEQ ID NO：147中所示之VL序列之VL互補決定區1(VL CDR1)、VL互補決定區2(VL CDR2)及VL互補決定區3(VL CDR3)。
  2. 如請求項1之抗體，其中該VH區包含SEQ ID NO：73之序列；且其中該VL區包含SEQ ID NO：147之序列。
  3. 如請求項1或2之抗體，其中該VH區包含SEQ ID NO：73之序列或具有不在CDR區內之殘基中之一或若干個保守胺基酸置換之其變異體；及/或其中該VL區包含SEQ ID NO：147之序列或具有不在CDR區內之胺基酸中之一或若干個保守胺基酸置換之其變異體。
  4. 如請求項1或2之抗體，其中該抗體係選自由以下組成之群：Fab片段、Fab’片段、F(ab')2片段、Fv片段、單鏈Fv片段(scFv)、二硫鍵穩定型Fv(dsFv)片段、單株抗體、嵌合抗體、雙特異性抗體、雙特異性異二聚雙抗體、雙特異性異二聚IgG、多株抗體、經標記抗體、人源化抗體、人 類抗體、及其片段。
  5. 如請求項1之抗體，其另包含人類或人源化VH框架及人類或人源化VL框架。
  6. 如請求項5之抗體，其中該VH框架包含SEQ ID NO：5、6、7、8、15、16、17、18、23、24、25、30、31、32、37、38、39、40、45、46、47、49、50、51、54、55、56、58、59、61、或63之序列；及/或該VL框架包含SEQ ID NO：80、81、82、83、86、87、88、89、96、97、98、99、103、110、111、116、117、118、122、123、124、126、127、128、130、131、132、133、135、139、或155之序列。
  7. 如請求項1或2之抗體，其中該抗體為雙特異性抗體。
  8. 一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求項1至7中任一項之抗體，及醫藥上可接受之載劑。
  9. 一種如請求項1至7中任一項之抗體或如請求項8之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療有需要患者之GUCY2c相關病症的藥劑，其中該GUCY2c相關病症為癌症。
  10. 一種多核苷酸，其包含編碼如請求項1至6中任一項之抗體之核苷酸序列。
  11. 一種載體，其包含如請求項10之多核苷酸。
  12. 一種宿主細胞，其包含如請求項11之載體。
  13. 如請求項12之宿主細胞，其重組產生如請求項1至7中任一項之抗體。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021205325A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-14 Pfizer Inc. Anti-gucy2c antibodies and uses thereof
KR20230022246A (ko) 2020-07-17 2023-02-14 화이자 인코포레이티드 치료 항체 및 그의 용도
CN112062854B (zh) * 2020-08-18 2022-03-22 浙江大学 用于治疗肠癌的双特异性融合蛋白抗体及其应用
EP4263615A1 (en) * 2020-12-17 2023-10-25 Parasol Biotech Ltd. Gucy2c binding molecules and uses thereof
IL307367A (en) * 2021-04-07 2023-11-01 Lg Chemical Ltd GUCY2C binding polypeptide and uses thereof
WO2022221314A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 BioLegend, Inc. Compositions and methods involving severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 receptor binding domain
WO2023283111A2 (en) * 2021-07-08 2023-01-12 Triumvira Immunologics Usa, Inc. Gucy2c t cell-antigen couplers and uses thereof
US11970548B2 (en) * 2021-08-27 2024-04-30 Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. Nanobody target GCC and uses in chimeric antigen receptor cell therapy
CN116286912A (zh) * 2021-12-21 2023-06-23 深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司 转基因免疫细胞及其构建方法和应用
WO2024027815A1 (zh) * 2022-08-05 2024-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 特异性结合gucy2c和cd3的抗原结合分子及其医药用途
WO2024037477A1 (zh) * 2022-08-15 2024-02-22 深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司 双特异性嵌合抗原受体和免疫细胞、制备方法、应用及肿瘤治疗药品
WO2024061170A1 (zh) * 2022-09-19 2024-03-28 广东菲鹏制药股份有限公司 抗人鸟苷酸环化酶c抗体及其试剂盒和应用
US20240165257A1 (en) * 2022-11-01 2024-05-23 Heidelberg Pharma Research Gmbh Anti-gucy2c antibody and uses thereof
CN116751303B (zh) * 2022-12-09 2023-12-26 华道(上海)生物医药有限公司 一种抗鸟苷酸环化酶2c的纳米抗体及其应用
WO2024131905A1 (zh) * 2022-12-22 2024-06-27 深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司 一种靶向gucy2c和cd19并分泌趋化因子的免疫效应细胞及应用
CN116535514B (zh) * 2023-06-15 2024-02-02 上海斯丹赛生物技术有限公司 抗鸟苷酸环化酶c抗体及其在癌症治疗中的应用
CN116574187B (zh) * 2023-07-07 2024-03-08 浙江时迈药业有限公司 针对gucy2c的抗体及其用途
CN118290590B (zh) * 2024-06-06 2024-08-16 四川大学 一种双特异性抗体、编码基因及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010065293A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Antibodies for guanylyl cyclase receptors
CN102573908A (zh) * 2009-10-23 2012-07-11 米伦纽姆医药公司 抗gcc抗体分子及其相关组合物和方法
US20160030595A1 (en) * 2012-04-26 2016-02-04 Thomas Jefferson University Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods

Family Cites Families (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4957735A (en) 1984-06-12 1990-09-18 The University Of Tennessee Research Corporation Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US4754065A (en) 1984-12-18 1988-06-28 Cetus Corporation Precursor to nucleic acid probe
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US4777127A (en) 1985-09-30 1988-10-11 Labsystems Oy Human retrovirus-related products and methods of diagnosing and treating conditions associated with said retrovirus
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
GB8702816D0 (en) 1987-02-07 1987-03-11 Al Sumidaie A M K Obtaining retrovirus-containing fraction
US5219740A (en) 1987-02-13 1993-06-15 Fred Hutchinson Cancer Research Center Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy
US5422120A (en) 1988-05-30 1995-06-06 Depotech Corporation Heterovesicular liposomes
AP129A (en) 1988-06-03 1991-04-17 Smithkline Biologicals S A Expression of retrovirus gag protein eukaryotic cells
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5047335A (en) 1988-12-21 1991-09-10 The Regents Of The University Of Calif. Process for controlling intracellular glycosylation of proteins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
EP0832980B1 (en) 1989-01-23 2002-06-19 Chiron Corporation Recombinant therapies for infection and hyperproliferative disorders
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
CA2049287C (en) 1989-03-21 2005-03-29 Philip L. Felgner Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US6673776B1 (en) 1989-03-21 2004-01-06 Vical Incorporated Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate, mammal, fish, bird or human
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
DE69029036T2 (de) 1989-06-29 1997-05-22 Medarex Inc Bispezifische reagenzien für die aids-therapie
CA2066053C (en) 1989-08-18 2001-12-11 Harry E. Gruber Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells
US5585362A (en) 1989-08-22 1996-12-17 The Regents Of The University Of Michigan Adenovirus vectors for gene therapy
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
ZA911974B (en) 1990-03-21 1994-08-22 Res Dev Foundation Heterovesicular liposomes
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
KR0149181B1 (ko) 1990-06-29 1998-08-17 데이비드 알, 맥지 형질전환된 미생물에 의한 멜라닌의 제조방법
DK0814159T3 (da) 1990-08-29 2005-10-24 Genpharm Int Transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5278299A (en) 1991-03-18 1994-01-11 Scripps Clinic And Research Foundation Method and composition for synthesizing sialylated glycosyl compounds
CA2102511A1 (en) 1991-05-14 1992-11-15 Paul J. Higgins Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
GB9115364D0 (en) 1991-07-16 1991-08-28 Wellcome Found Antibody
ATE237694T1 (de) 1991-08-20 2003-05-15 Us Gov Health & Human Serv Adenovirus vermittelter gentransfer in den gastrointestinaltrakt
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
AU669124B2 (en) 1991-09-18 1996-05-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing humanized chimera antibody
DE69229477T2 (de) 1991-09-23 1999-12-09 Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
WO1993010218A1 (en) 1991-11-14 1993-05-27 The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Vectors including foreign genes and negative selective markers
WO1993010260A1 (en) 1991-11-21 1993-05-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Controlling degradation of glycoprotein oligosaccharides by extracellular glycosisases
DK1136556T3 (da) 1991-11-25 2005-10-03 Enzon Inc Fremgangsmåde til fremstilling af multivalente antigen-bindende proteiner
GB9125623D0 (en) 1991-12-02 1992-01-29 Dynal As Cell modification
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
FR2688514A1 (fr) 1992-03-16 1993-09-17 Centre Nat Rech Scient Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant.
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1993025234A1 (en) 1992-06-08 1993-12-23 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for targeting specific tissue
CA2137361A1 (en) 1992-06-10 1993-12-23 W. French Anderson Vector particles resistant to inactivation by human serum
GB2269175A (en) 1992-07-31 1994-02-02 Imperial College Retroviral vectors
EP0627932B1 (en) 1992-11-04 2002-05-08 City Of Hope Antibody construct
US6210671B1 (en) 1992-12-01 2001-04-03 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with L-selectin
EP0905253A3 (en) 1992-12-03 2000-11-02 Genzyme Corporation Adenoviral vector deleted of all E4-ORF except ORF6
EP0695169B1 (en) 1993-04-22 2002-11-20 SkyePharma Inc. Multivesicular cyclodextrin liposomes encapsulating pharmacologic compounds and methods for their use
US6180377B1 (en) 1993-06-16 2001-01-30 Celltech Therapeutics Limited Humanized antibodies
ATE304604T1 (de) 1993-06-24 2005-09-15 Frank L Graham Adenovirus vektoren für gentherapie
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CA2167042A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Kyle J. Lindstrom Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US6015686A (en) 1993-09-15 2000-01-18 Chiron Viagene, Inc. Eukaryotic layered vector initiation systems
ATE215989T1 (de) 1993-09-15 2002-04-15 Chiron Corp Rekombinanter alphavirus vektor
ATE437232T1 (de) 1993-10-25 2009-08-15 Canji Inc Rekombinanter adenoviren-vektor und verfahren zur verwendung
EP0729351B1 (en) 1993-11-16 2000-09-13 SkyePharma Inc. Vesicles with controlled release of actives
US6436908B1 (en) 1995-05-30 2002-08-20 Duke University Use of exogenous β-adrenergic receptor and β-adrenergic receptor kinase gene constructs to enhance myocardial function
WO1995030763A2 (en) 1994-05-09 1995-11-16 Chiron Viagene, Inc. Retroviral vectors having a reduced recombination rate
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
ATE328890T1 (de) 1994-07-15 2006-06-15 Univ Iowa Res Found Immunomodulatorische oligonukleotide
AU4594996A (en) 1994-11-30 1996-06-19 Chiron Viagene, Inc. Recombinant alphavirus vectors
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US6265150B1 (en) 1995-06-07 2001-07-24 Becton Dickinson & Company Phage antibodies
WO1997042338A1 (en) 1996-05-06 1997-11-13 Chiron Corporation Crossless retroviral vectors
DE69731823T2 (de) 1996-07-03 2005-12-15 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Neue purinderivate
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO1998030562A1 (fr) 1997-01-09 1998-07-16 Terumo Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6426334B1 (en) 1997-04-30 2002-07-30 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6303347B1 (en) 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
WO1998052581A1 (en) 1997-05-20 1998-11-26 Ottawa Civic Hospital Loeb Research Institute Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
US6376471B1 (en) 1997-10-10 2002-04-23 Johns Hopkins University Gene delivery compositions and methods
AU732361B2 (en) 1997-11-28 2001-04-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel heterocyclic compounds
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EP1196558A1 (fr) 1999-06-08 2002-04-17 Aventis Pasteur Oligonucleotide immunostimulant
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
AU783745B2 (en) 1999-08-13 2005-12-01 Hybridon, Inc. Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides
US6849425B1 (en) 1999-10-14 2005-02-01 Ixsys, Inc. Methods of optimizing antibody variable region binding affinity
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6649172B2 (en) 2000-03-17 2003-11-18 Corixa Corporation Amphipathic aldehydes and their uses as adjuvants and immunoeffectors
US6651132B1 (en) 2000-07-17 2003-11-18 Microsoft Corporation System and method for emulating the operation of a translation look-aside buffer
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
CA2457485C (en) 2001-08-17 2012-08-14 Arthur M. Krieg Combination motif immune stimulatory oligonucleotides with improved activity
JP4493337B2 (ja) 2001-11-27 2010-06-30 アナディス ファーマシューティカルズ インク ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド及びその使用
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6525028B1 (en) 2002-02-04 2003-02-25 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
EP1513524A4 (en) 2002-06-07 2008-09-03 3M Innovative Properties Co WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE
CA2495570C (en) 2002-08-15 2012-12-04 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AR040996A1 (es) 2002-08-19 2005-04-27 Coley Pharm Group Inc Acidos nucleicos inmunoestimuladores
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
DE10254601A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-03 Ganymed Pharmaceuticals Ag Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung
AU2003301052A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
PL215171B1 (pl) 2002-12-24 2013-10-31 Rinat Neuroscience Corp Przeciwcialo przeciw czynnikowi wzrostu nerwów (NGF) lub jego fragment, kompozycja farmaceutyczna, zestaw, sposób wytwarzania przeciwciala lub jego fragmentu, zastosowanie skutecznej ilosci antagonistycznego przeciwciala anty-NGF lub jego fragmentu, zastosowanie antagonistycznego przeciwciala anty-NGF lub jego fragmentu, izolowany polinukleotyd zawierajacy sekwencje nukleotydowa kodujaca przeciwcialo lub jego fragment, wektor oraz komórka gospodarza zawierajaca polinukleotyd
JP2006519877A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
WO2004087153A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
EP1653914A4 (en) 2003-08-12 2008-10-29 3M Innovative Properties Co COMPOUNDS CONTAINING OXIME SUBSTITUTED IMIDAZO STRUCTURE
ES2406730T3 (es) 2003-08-27 2013-06-07 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
MY146124A (en) 2003-10-03 2012-06-29 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
JP2007512349A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミンおよびオキシム置換した、イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
CA2549216A1 (en) 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
CN1922178A (zh) 2003-12-29 2007-02-28 3M创新有限公司 哌嗪、[1, 4 ]二氮杂环庚烷([1,4]diazepane ) 、[1, 4 ]二氮杂环辛烷([1, 4]diazocane)、和[1,5]二氮杂环辛烷([1,5] diazocane) 稠合的咪唑并环化合物
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20080015184A1 (en) 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US20070259907A1 (en) 2004-06-18 2007-11-08 Prince Ryan B Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP5128940B2 (ja) 2004-06-18 2013-01-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
AU2005282523A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H imidazo ring systems and methods
WO2006028962A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20090270443A1 (en) 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006028451A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-amino 1-h-imidazoquinolines
US7943609B2 (en) 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
WO2006086449A2 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
EP1845986A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds and methods
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006091568A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
EP1851218A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
EP1851224A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
CA2604238C (en) 2005-04-15 2015-07-07 Neogenix Oncology, Inc. Recombinant monoclonal antibodies and corresponding antigens for colon and pancreatic cancers
US9963510B2 (en) 2005-04-15 2018-05-08 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
EP3479844B1 (en) 2005-04-15 2023-11-22 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US9284375B2 (en) 2005-04-15 2016-03-15 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
EP2591787A1 (en) 2007-08-13 2013-05-15 Pfizer Inc Combination motif immune stimulatory oligonucleotides with improved activity
CA2949772A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Pfizer Inc. Binding molecules to the human ox40 receptor
US8552165B2 (en) 2008-12-09 2013-10-08 Heather Davis Immunostimulatory oligonucleotides
US9676871B2 (en) 2010-11-05 2017-06-13 Pfizer Inc. Engineered polypeptide conjugates and methods for making thereof using transglutaminase
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
EP2766392B1 (en) * 2011-10-10 2019-07-17 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
DK3327027T3 (da) 2011-11-17 2021-01-18 Pfizer Cytotoksiske peptider og antistof-medikamentkonjugater deraf
EP3027224B1 (en) 2013-07-31 2020-06-03 Rinat Neuroscience Corp. Engineered polypeptide conjugates using transglutaminase
KR20170010863A (ko) * 2014-07-01 2017-02-01 화이자 인코포레이티드 이중특이성 이종이량체성 디아바디 및 이의 용도
US9501570B2 (en) 2014-07-14 2016-11-22 Verizon Patent And Licensing Inc. Dynamic routing system
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
US9719791B2 (en) 2014-12-10 2017-08-01 Mapquest, Inc. Computerized systems and methods for providing travel information and/or content to users
JP6913025B2 (ja) 2015-04-13 2021-08-04 ファイザー・インク 治療抗体およびその使用
WO2017100540A2 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 The California Institute For Biomedical Research Relaxin immunoglobulin fusion proteins and methods of use
TW201936640A (zh) 2016-01-21 2019-09-16 美商輝瑞股份有限公司 對表皮生長因子受體變異體ｉｉｉ具特異性之抗體類及彼等之用途
WO2017142928A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Macrogenics, Inc. Ror1-binding molecules, and methods of use thereof
WO2018222689A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
AU2018275359C1 (en) 2017-06-02 2022-02-03 Pfizer Inc. Antibodies specific for FLT3 and their uses

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010065293A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Antibodies for guanylyl cyclase receptors
CN102573908A (zh) * 2009-10-23 2012-07-11 米伦纽姆医药公司 抗gcc抗体分子及其相关组合物和方法
US20160030595A1 (en) * 2012-04-26 2016-02-04 Thomas Jefferson University Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
US20200010566A1 (en) 2020-01-09
WO2019224716A8 (en) 2020-10-01
CO2020014345A2 (es) 2020-11-30
IL278924A (en) 2021-01-31
JP2021525080A (ja) 2021-09-24
KR20210013165A (ko) 2021-02-03
AU2019274655A1 (en) 2020-11-26
CN113286634A (zh) 2021-08-20
AU2019274655B2 (en) 2023-03-09
EP3796983A2 (en) 2021-03-31
WO2019224716A3 (en) 2020-03-05
SG11202010934SA (en) 2020-12-30
BR112020022595A2 (pt) 2021-02-09
US20230340151A1 (en) 2023-10-26
PH12020500671A1 (en) 2021-06-28
WO2019224716A2 (en) 2019-11-28
US11525010B2 (en) 2022-12-13
AU2023202234A1 (en) 2023-05-11
KR102584675B1 (ko) 2023-10-05
MX2020012607A (es) 2021-01-29
TW202003041A (zh) 2020-01-16
KR20230146098A (ko) 2023-10-18
PE20210488A1 (es) 2021-03-15
CA3100829A1 (en) 2019-11-28
ZA202006859B (en) 2024-01-31
TWI803637B (zh) 2023-06-01
JP7057843B2 (ja) 2022-04-20
JP2022106751A (ja) 2022-07-20
TW202308693A (zh) 2023-03-01

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