DE69404044T2 - Isoxazolinverbindungen als entzündungshemmende mittel - Google Patents
Isoxazolinverbindungen als entzündungshemmende mittelInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von 3-Aryl-2- isoxazolin-5-hydroxamsäureverbindungen, bei denen es sich um selektive Hemmer von Phosphodiesterase-Typ-IV (PDEIV) handelt und die sich als solche bei der Behandlung von AIDS, Asthma, Arthritis, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis, allergischer Rhinitis, Dermatitis und anderen Entzündungserkrankungen eignen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen, ein Verfahren unter Verwendung derartiger Verbindungen bei der Hemmung von PDEIV und bei der Behandlung von Entzündungszuständen, AIDS, Asthma, Arthritis, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis, allergischer Rhinitis und Dermatitis bei Säugetieren, insbesondere Menschen, sowie hierfür geeignete pharmazeutische Zubereitungen.
- Die "Entzündungszustände", die erfindungsgemäß behandelt werden können, umfassen - ohne darauf begrenzt zu sein - chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Schock, atopische Dermatitis, Bronchitis, rheumatoide Arthritis und Osteoarthrose.
- Seit der Erkenntnis, daß cyclisches AMP ein intrazellulärer sekundärer Botenstoff ist (E.W. Sutherland und T.W. Rall, Pharmacol. Rev., 1960 12 265), war die Hemmung der Phosphodiesterasen ein Ziel zur Modulation und folglich therapeutischen Intervention bei einer Reihe von Erkrankungsverläufen. Jüngst wurden verschiedene PDE-Klassen entdeckt (J.A. Beavo und D.H. Reifsnyder, TiPS, 1990, 11, 150). Ihre selektive Hemmung führte zu einer verbesserten Arzneimitteltherapie (C.D. Nicholson, R.A. Challiss und M. Shahid, TiPS, 1991, 12, 19). Insbesondere wurde festgestellt, daß eine Hemmung von PDEIV zu einer Hemmung der Freisetzung von Entzündungsmediatoren (M.W. Verghese und Mitarbeiter, J. Mol. Cell Cardiol., 1989, 12 (Ergänzungsband II), S. 61) und einer Relaxation des glatten unwillkürlichen Luftwegemuskelgewebes (T.J. Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs, Herausgeber S.R. O'Donnell und C.G.A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag) führen kann. Somit würden Verbindungen, die PDEIV hemmen, jedoch eine geringe Wirkung gegenüber anderen PDE-Typen besitzen, die Freisetzung von Entzündungsmediatoren hemmen und das glatte unwillkürliche Luftwegemuskelgewebe relaxieren, ohne kardiovaskuläre Wirkungen oder Antithrombozytenwirkungen hervorzurufen.
- In der EP-A-0 247 725, die am 2. Dezember 1987 veröffentlicht wurde, sind von Saccomano und Mitarbeitern bestimmte als Antidepressiva geeignete Pyrimidonverbindungen beschneben. Dieselben Pyrimidonverbindungen sind als gegenüber Asthma und bestimmten Hautstörungen geeignete Verbindungen in der am 30. Mai 1991 als internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 91/07178 veröffentlichten internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/US90/02162 beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von 3-Aryl-2- isoxazalin-5-hydroxamsäureverbindungen und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derartiger Verbindungen. Die neuen Verbindungen besitzen eine Hemmwirkung gegenüber PDEIV und eignen sich als solche bei der Behandlung von Entzündungszuständen, AIDS, Asthma, Arthritis, Bronchitis, chronischobstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis, allergischer Rhinitis oder Dermatitis bei Säugetieren, insbesondere Menschen
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der folgenden Formel (I):
- und die racemischen, racemischen/diastereomeren Gemische und optischen Isomere dieser Verbindungen sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon, worin
- m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
- n 0, 1, 2 oder 3 ist;
- Y¹ und Y² unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, gegebenenfalls substitulertem Phenoxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, bd, -OR¹ und -OR² ausgewählt sind;
- worin der aromatische Teil des gegebenenfalls substituierten Phenylalkyls und der aromatische Teil des gegebenenfalls substituierten Phenoxyalkyls gegebenenfalls unabhängig voneinander mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Halogen oder CF&sub3; substituiert sind;
- R¹ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl oder -(CH&sub2;)q-Chinolin mit q gleich 1, 2 oder 3 steht; und
- R² C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Alkoxyalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituiertes Phenoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Bicycloalkyl mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Indanyl darstellt;
- worin der aromatische Teil des gegebenenfalls substituierten Phenylalkyls, der aromatische Teil des gegebenenfalls substituierten Phenoxyalkyls und das gegebenenfalls substituierte Indanyl gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen oder CF&sub3; substituiert sind;
- R³ für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Fluor- (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl mit 1 bis 3 Fluoratomen, Monohydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxyteil steht;
- R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Fluor-(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl mit 1 bis 3 Fluoratomen, Monohydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), Phenyl, Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxyteil, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en),
- mit X¹ gleich C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und n gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 3, N-Alkylaminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylaminoteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder N,N-Dialkylaminoalkyl mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Dialkylaminoteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil entspricht;
- R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt;
- oder R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen carbocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon sind solche Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ für -OR¹ steht und an die 4-Stellung des Phenylrings gebunden ist, Y² für -OR² steht und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist und m, n, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben bei der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen.
- Eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon sind solche Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ für -OR¹ steht und an die 4- Stellung des Phenylrings gebunden ist und Y²-OR² bedeutet und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist, wobei R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder -(CH&sub2;)q-Chinolin bedeutet, m 0 ist, n 0 ist und R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen.
- Eine weitere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon sind solche Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ für -OR¹ steht und an die 4-Stellung des Phenylrings gebunden ist und Y² -OR² bedeutet und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder -(CH&sub2;)q-Chinolin bedeutet, R² Phenylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt, m 0 ist, n 0 ist und R³, R&sup4; und R&sup5; die oben bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen.
- Eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon sind solche Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ -OR¹ bedeutet und an die 4-Stellung des Phenylrings gebunden ist und Y² -OR² bedeutet und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder -(CH&sub2;)q-Chinolin steht, R² 5-Phenylpentyl, Benzyl, Cyclopentyl oder Methyl ist, m 0 bedeutet, n 0 bedeutet und R³, R&sup4; und R&sup5; die oben bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen.
- Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon sind solche Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ -OR¹ bedeutet und an die 4- Stellung des Phenylrings gebunden ist und Y² -OR² bedeutet und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder -(CH&sub2;)q-Chinolin steht, R² 5-Phenylpentyl, Benzyl, Cyclopentyl oder Methyl bedeutet, m 0 ist, n 0 ist, R3 Wasserstoff darstellt und R&sup4; und R&sup5; die oben bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen.
- Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon sind solche Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ -OR¹ bedeutet und an die 4-Stellung des Phenylrings gebunden ist und Y² -OR² bedeutet und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder -(CH&sub2;)q-Chinolin bedeutet, R² 5- Phenylpentyl, Benzyl, Cyclopentyl oder Methyl darstellt, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl darstellt und R&sup5; die oben bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt.
- Eine noch spezieller bevorzugte Gruppe von Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon sind solche Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ für -OR¹ steht und an die 4-Stellung des Phenylrings gebunden ist und Y² für -OR² steht und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder -(CH&sub2;)q-Chinolin darstellt, R² 5- Phenylpentyl, Benzyl, Cyclopentyl oder Methyl bedeutet, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff darstellt, R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl entspricht und R&sup5;. für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht; eine solche Verbindung oder das pharmazeutisch akzeptable Salz hiervon der Formel (I), worin Y¹ für -OR¹ steht und an die 4-Stellung des Phenylrings gebunden ist und y² für -OR² steht und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ Methyl ist, R² Cyclopentyl bedeutet, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; Wasserstoff bedeutet und R&sup5; Wasserstoff bedeutet, sowie das linksdrehende (negative Rotation) Isomer einer Verbindung oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon der Formel (I), worin Y¹ für -OR¹ steht und an die 4-Stellung des Phenylrings gebunden ist und Y² für -OR² steht und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ Methyl bedeutet, R² für Cyclopentyl steht, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff darstellt, R&sup4; für Wasserstoff steht und R&sup5; Wasserstoff bedeutet.
- Eine weitere noch spezieller bevorzugte Gruppe von Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon sind solche Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ für -OR¹ steht und an die 4-Stellung des Phenylrings gebunden ist und y² für OR² steht und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ Methyl bedeutet, R² Cyclopentyl ist, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; Methyl ist und R&sup5; Wasserstoff darstellt sowie das linksdrehende (negative Rotation) Isomer einer Verbindung oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon der Formel (I), worin Y¹ für -OR¹ steht und an die 4-Stellung des Phenylrings gebunden ist und y² -OR² bedeutet und an die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist, wobei R¹ Methyl ist, R² für Cyclopentyl steht, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; Methyl ist und R&sup5; für Wasserstoff steht.
- Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "Alkyl" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkyle. Der aromatische Teil des gegebenenfalls substituierten Phenylalkyls, der aromatische Teil des gegebenenfalls substituierten Phenoxyalkyls und das gegebenenfalls substituierte Indanyl können durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen die racemischen, racemischen/diastereomeren Gemische und optischen Isomere der Verbindungen und der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben definierten Formel (I) lassen sich ohne Schwierigkeiten und im allgemeinen nach dem folgenden Reaktionsverfahren herstellen.
- Eine alkoholische Lösung von Natriummethoxid wird mit einer alkoholischen Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid und einer Verbindung der Formel:
- worin Y¹, Y², R³, R&sup4;, m und n die oben für die Verbindungen der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für eine Alkylgruppe steht, versetzt. Nach etwa 12- bis 24-stündigem, vorzugsweise 16-stündigem Verrühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand nach dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannten Verfahren aufgearbeitet.
- Die Zwischenprodukte darstellenden Ester der Formel:
- worin Y¹, Y², R³, R&sup4;, m und n die oben für die Verbindungen der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für eine Alkylgruppe steht, werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Ein Gemisch von N-Chlorsuccinimid und Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, wird mit einem Oxim der Formel:
- worin Y¹ und Y² die oben bei der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, versetzt. Das Gemisch wird etwa 2-5 h, vorzugsweise etwa 2 h verrührt. Nach Zugabe einer Verbindung der Formel:
- worin R³ und R&sup4; die oben bei der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für eine Alkylgruppe steht, und anschließender Zugabe von Triethylamin wird das Gemisch etwa 2 h weiter bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch nach dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannten Verfahren aufgearbeitet.
- Das oben zusammen mit den folgenden Beispielen dargestellte Syntheseverfahren beschreibt Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurden und werden können.
- Sofern möglich (wie es durch einen Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet, der durch diese Offenbarung dazu in die Lage versetzt wurde, sichergestellt werden kann), umfassen die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze bestimmter Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung - ohne darauf begrenzt zu sein - solche, die mit HCl, HBr, HNO&sub3;, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, CH&sub3;SO&sub3;H, p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub3;H, CH&sub3;CO&sub2;H, Gluconsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure gebildet wurden. Im Falle solcher Verbindungen der Formel (I), die ein weiteres basisches Stickstoffatom enthalten, ist es selbstverständlich möglich, Disäureadditionssalze (beispielsweise das Dihydrochlond) sowie das übliche Monosäureadditionssalz zu bilden. Sofern möglich (wie durch einen Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet, der durch die vorliegende Offenbarung dazu in die Lage versetzt wurde, sichergestellt werden kann), umfassen die pharmazeutisch akzeptablen kationischen Salze bestimmter Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung - ohne darauf begrenzt zu sein - solche von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin), Ethanolamin und Diethanolamin.
- Die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlichen Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder im Handel, nach Literaturverfahren oder mit Hilfe von in den folgenden Herstellungsbeispielen veranschaulichten Verfahren ohne Schwierigkeiten erhältlich.
- Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon, PDEIV zu hemmen und folglich ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Entzündungszuständen zu demonstrieren, wird durch die folgenden in-vitro-Tests gezeigt.
- 30-40 g menschliches Lungengewebe wurden in 50 ml Tris (eines pH-Werts von 7,4)/Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF)/Saccharose-Puffer eingetragen und das Gemisch 30 s bei voller Geschwindigkeit unter Verwendung einer Tekmar- Tissumizer -Vorrichtung (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) homogenisiert. Das Homogenat wurde 70 min bei 4ºC und 48.000 x g zentrifugiert. Der Überstand wurde zweimal durch ein 0,22-µm-Filter filtriert und anschließend auf eine mit Tris (eines pH-Werts von 7,4)/PMSF- Puffer prä-äquilibrierte Mono-Q-FPLC-Säule (Pharmacia LKB Biotechnology, 800 Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854) appliziert. Zur Applikation der Probe auf die Säule wurde eine Strömungsrate von 1 ml/min verwendet. Für das nachfolgende Waschen und Eluieren betrug die Strömungsrate 2 ml/min. Die Probe wurde unter Verwendung eines stufenweise ansteigenden NaCl-Gradienten in Tris (eines pH-Werts von 7,4)/PMSF-Puffer eluiert. Es wurden 8 ml umfassende Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen wurden bezüglich der spezifischen PDEIV-Aktivität (bestimmt durch [³H]cAMP-Hydrolyse und die Fähigkeit eines bekannten PDEIV-Inhibitors (beispielsweise Rolipram) zur Hemmung dieser Hydrolyse) untersucht. Geeignete Fraktionen werden gesammelt, mit Ethylenglykol (2 ml Ethylenglykol/5 ml Enzymzubereitung) verdünnt und bis zur Verwendung bei -20ºC aufbewahrt.
- Die Verbindungen werden in DMSO in einer Konzentration von 10 mMol gelöst und in Wasser 1:25 verdünnt (400 µMol Verbindung, 4% DMSO). Weitere serielle Verdünnungen werden in 4% DMSO hergestellt, um die gewünschten Konzentrationen zu erreichen. Die End-DMSO-Konzentration in einem Teströhrchen beträgt 1%. In Doppelproben werden die folgenden Bestandteile der Reihe nach in ein 12 x 75 mm Glasröhrchen eingetragen (alle Konzentrationen sind als Endkonzentrationen in dem Probenröhrchen angegeben):
- i) 25 µl Verbindung oder DMSO (1%, für Vergleichsproben und Blindproben);
- (ii) 25 µl Tris-Puffer eines pH-Werts von 7,5;
- (iii) [³H]cAMP (1 µMol);
- (iv) 25 µl PDEIV-Enzym (für Blindproben wird das Enzym 5 min in siedendem Wasser vorinkubiert).
- Die Reaktionsröhrchen werden geschüttelt und 20 min in ein Wasserbad (37ºC) eingebracht. Danach wird die Reaktion durch vierminütiges Einbringen der Röhrchen in ein siedendes Wasserbad gestoppt. Nach Zugabe von Waschpuffer (0,5 ml, 0,1 Mol 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure (HEPES)/- 0,1 Mol NaCl, pH-Wert 8,5) zu jedem Röhrchen auf einem Eisbad wird der Inhalt eines jeden Röhrchens auf eine Affi-Gel-601-Säule (Biorad Laboratories, P.O. Box 1229, 85A Marcus Drive, Melville, New York 11747) (Boronataffinitätsgel, 1 ml Bettvolumen), die zuvor mit Waschpuffer äquilibriert worden war, appliziert. [³H]cAMP wird mit 2 x 6 ml Waschpuffer gewaschen, worauf [³H]5'AMP mit 4 ml 0,25 M Essigsäure eluiert wird. Nach einem Durchschütteln wird 1 ml Eluat zu 3 ml Szintillationsflüssigkeit in einer geeigneten Ampulle zugegeben, worauf das Gemisch durchgeschüttelt und bezüglich [³H] gezählt wird.
- Die prozentuale Hemmung wird nach der folgenden Formel bestimmt:
- prozentuale Hemmung = 1 - Mittelwert cpm (Testverbindung) - Mittelwert cpm (Blindprobe)/Mittelwert cpm (Vergleichsprobe) - Mittelwert cpm (Blindprobe) x 100
- Der IC&sub5;&sub0;-Wert wird als die Konzentration einer Verbindung definiert, die 50% der spezifischen Hydrolyse von [³H]cAMP zu [³H]5'AMP hemmt.
- Für eine Verabreichung an Menschen zur Hemmung von PDEIV und bei der Behandlung von Entzündungszuständen, AIDS, Asthma, Arthritits, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis, allergischer Rhinitis oder Dermatitis liegen die oralen Dosierungen der Verbindungen der Formel (I) oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon im allgemeinen in einem Bereich von 0,1 bis 500 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Somit enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln 0,1 bis 50 mg Wirkstoff in einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Vehikel oder Träger. Mehrere Tabletten oder Kapseln können erforderlich sein, um die Dosierungserfordernisse zu erfüllen. Dosierungen für eine intravenöse Verabreichung liegen typischerweise in einem Bereich von 0,1 bis 10 mg pro einzelne Dosis je nach den Erfordernissen. Für eine intranasale Verabreichung oder eine Verabreichung mittels Inhalator wird die Dosierung im allgemeinen als 0,1%ige bis 1%ige (g/v) Lösung formuliert. In der Praxis bestimmt der Arzt die tatsächliche Dosis, die für einen individuellen Patienten am besten geeignet ist und die in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und dem Ansprechen des jeweiligen Patienten schwanken kann. Die obigen Dosierungen sind Beispiele für Mittelwerte, es kann jedoch selbstverständlich einzelne Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind. Alle diese Dosierungen fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
- Für die Verwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon alleine verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger, das (der) im Hinblick auf die angestrebte Verabreichungsroute und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt ist, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder "Ovale " entweder alleine oder im Gemisch mit Streckmitteln oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmackstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für eine parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung, die andere Substanzen, beispielsweise genug Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann, verwendet. Für eine topische Verabreichung werden sie am besten in Form von Lösungen, Lotionen, Unguenta, Salben und dgl. verwendet.
- Gegenstand eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten und die sich zur Hemmung von PDEIV, bei der Behandlung von Entzündungszuständen und bei der Behandlung von AIDS, Asthma, Arthritits, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis, allergischer Rhinitis und Dermatitis bei Säugetieren, insbesondere Menschen, eignen.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Verfahren zur Hemmung von PDEIV bei einem dies erfordernden Säugetier durch Verabreichen einer PDEIV-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon an das Säugetier.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Entzündungszustands bei einem dies erfordernden Säugetier durch Verabreichen einer entzündungshemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon an das Säugetier.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Behandlung von AIDS, Asthma, Arthritits, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis, allergischer Rhinitis, Dermatitis oder Schock bei einem dies erfordernden Säugetier durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon an das Säugetier.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf Details hiervon beschränkt zu sein.
- Eine Lösung von Natriummethoxid, die aus 97 mg (4,2 mmol) Natrium und 10 ml Methanol hergestellt worden war, wurde mit 146 mg (2,1 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in einer Lösung von 3 ml Methanol und anschließend mit 500 mg (1,5 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 10 versetzt. Nach etwa 16-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst. Nach einem Waschen mit Ether (2 x 50 ml) wurde die wäßrige Schicht mit wäßriger HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, worauf der Niederschlag (231 mg) abfiltriert und zweimal aus CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man 52 mg der Titelverbindung eines Fp von 167-168ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 1,54-1,92 (8H, m), 3,48-3,67 (2H, m) 3,78 (3H, s), 4,79-4,85 (1H, m), 4,95 (1H, t, J=8), 6,99 (1H, d, J=9), 7,17 (1H, d, J=9), 7,23 (1H, s), 9,03 (1H, s)
- Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;: berechnet: C 59,99; H 6,29; N 8,74;
- gefunden: C 59,82; H 6,05; N 8,65.
- Die folgenden Verbindungen der im folgenden dargestellten Formel wurden im wesentlichen gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch der Ester von Herstellungsbeispiel 10 durch den angegebenen Ester ersetzt wurde.
- Im Falle von Beispiel 5 wurde Hydroxylaminhydrochlorid durch N-Methylhydroxylaminhydrochlorid ersetzt.
- Die folgenden Verbindungen der im folgenden dargestellten Formel wurden im wesentlichen gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch der Ester von Herstellungsbeispiel 10 durch den angegebenen Ester ersetzt wurde.
- a trans-Isomer
- b Diese Verbindungen sind die aufgetrennten Enantiomere von Beispiel 4. Die Enantiomerenreinheit betrug 99% gemäß Bestimmung durch chirale HPLC unter Verwendung einer chiralen Chrom-Tech-Säule; mobile Phase: 98:2 = 10mM Ammoniumacetatpuffer (pH-Wert 4,1): 2-Propanol; Strömungsrate: 1 ml/min; Nachweis: 230 nm; Temperatur: Umgebungstemperatur; Injektionsvolumen 20 µl.
- Ein Gemisch aus 25,0 g (0,164 mol) Isovanillin, 26,9 g (0,164 mol) 5-Phenyl-1-pentanol, 64,5 g (0,246 mol) Triphenylphosphin und 250 ml THF wurde tropfenweise mit 42,8 g (0,246 mol) Diethylazodicarboxylat versetzt. Nach etwa 6-stündigem Erwärmen des Gemischs auf etwa 90ºC erfolgte ein Verrühren über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 500 ml EtOAc verdünnt, mit Wasser (1 x 400 ml) 1 N NaOH-Lösung (2 x 400 ml) und Kochsalzlösung (1 x 400 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 119 g eines braunen Öls. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (750 g Silicagel) unter Verwendung von EtOAc:Hexan = 3:7 als Eluiermittel lieferte 29,8 g (61%) eines Öls.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ 1,42-1,92 (6H, m) , 2,61 (2H, t, J=7), 3,91 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=7) , 6,91 (1H, d, J=8) , 7,10- 7,40 (m, 7H) , 9,77 (s, 1H).
- Eine Lösung von 29,8 g (0,100 mol) des obigen Aldehyds in 300 ml 95%igem Ethanol wurde mit 13,7 g (0,197 mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Wasser und anschließend mit 16,6 g (0,197 mol) Natriumbicarbonat in kleinen Teilen (Gasentwicklung) versetzt. Nach etwa vierstündigem Verrühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde das Ethanol durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit EtOAc (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Letzteres wurde aus Hexan/Ether umkristallisiert. Dabei erhielt man 15,0 g der Titelverbindung eines Fp von 65-67ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,46-1,93 (6H, m), 2,62 (2H, t, J=7), 3,88 (3H, s), 4,02 (2H, t, J=7), 6,99-7,62 (m, 6H), 7,49 (1H, s), 8,04 (1H, s).
- Weitere 2,00 g Produkt wurden als zweite Charge aus dem Filtrat erhalten. Dieses Produkt wies einen Fp von 67- 69ºC auf. Ein Eindampfen des Filtrats und Reinigen des Rückstands durch Blitzchromatographie unter Verwendung von EtOAc:Hexan = 2:3 als Eluiermittel lieferte noch weitere 4,18 g Produkt eines Fp von 64-66ºC.
- Die folgenden Verbindungen mit der im folgenden dargestellten Formel wurden im wesentlichen gemäß Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, wobei jedoch das Isovanillin durch das angegebene Phenol und 5-Phenyl-1-pentanol durch den angegebenen Alkohol ersetzt wurden. Die Verbindungen, bei denen es sich um Öle handelt, wurden durch Blitzchromatographie gereinigt.
- Die folgenden Verbindungen der im folgenden dargestellten Formel wurden durch Kondensation des angegebenen Aldehyds mit Hydroxylaminhydrochlorid im wesentlichen gemäß Herstellungsbeispiel 1 hergestellt.
- Ein Gemisch aus 5,0 g (0,019 mol) Triethyl-2-phosphonobutyrat, 5,5 g (0,039 mol) K&sub2;CO&sub3;, 6,2 g (0,076 mol) einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung und 15 ml Wasser wurde etwa 45 min auf etwa 80ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 75 ml Ether zugegeben, worauf die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung (1 x 20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Der Ether wurde sorgfältig durch Destillation entfernt, wobei 2,1 g (87%) der Titelverbindung in Form eines klaren Öls zurückbehalten wurden. Letzteres wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ 1,01 (3H, t, J=7), 1,24 (3H, t, J=7), 2,26 (2H, q, J=7), 4,14 (2H, q, J=7), 5,45 (1H, s), 6,06 (1H, s).
- Ein Gemisch aus 1,28 g (9,57 mmol) N-Chlorsuccinimid, 200µl Pyridin und 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit 2,00 g (6,38 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 1 in einer Lösung von 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; versetzt. Nach etwa 10 min wurde eine exotherme Reaktion beobachtet. Nach etwa 2 h Verrühren bei Raumtemperatur wurden 644 mg (698 µl, 6,38 mmol) Ethylacrylat und anschließend 966 mg (1,33 ml, 9,57 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach dem die exotherme Reaktion nachgelassen hatte, wurde das Gemisch etwa 2 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach Verdünnen des Gemischs mit 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; und Waschen mit einer wäßrigen 1 N HCl-Lösung und einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung erfolgte ein Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und ein Eindampfen zu einem Öl. Die Reinigung durch Blitzchromatographie (100 g Silicagel) unter Verwendung von EtOAc:Hexan = 2:3 als Eluiermittel lieferte 1,82 g (69%) der Titelverbindung in Form eines Öls.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ 1,29 (3H, t, J=7), 1,40-1,91 (6H, m) 2,60 (2H, t, J=7), 3,55-3,58 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,99 (2H, t, J=7), 4,22 (2H, q, J=7), 5,05-5,12 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=8), 6,95-7,31 (7H, m).
- Die folgenden Verbindungen mit der im folgenden dargestellten Formel wurden im wesentlichen gemäß Herstellungsbeispiel 8, jedoch unter Ersetzen des Oxims von Herstellungsbeispiel 1 durch das angegebene Oxim und durch Ersetzen von Ethylacrylat durch das angegebene Olefin hergestellt.
- * Das NMR zeigt eine Verunreinigung, bei der es sich höchstwahrscheinlich um ein aus der Chlorierung des aromatischen Rings hervorgeganges Produkt handelt.
- Eine Lösung von 1,5 g (6,00 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 15 in 25 ml DMF wurde mit 910 mg K&sub2;CO&sub3; (6,60 mmol) und 0,41 ml (940 mg, 6,6 mmol) Methyliodid versetzt. Das Gemisch wurde auf etwa 50ºC erwärmt, wobei das Fortschreiten der Reaktion durch TLC (Dünnschichtchromatographie) beobachtet wurde. Nach Zugabe von weiteren 0,4-ml-Portionen Methyliodid nach etwa 1 bzw. 2 h wurde nach etwa zweistündigem weiteren Erwärmen das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 250 ml Ether verdünnt, mit EtOAc (3 x 100 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Verwendung von EtOAc:Hexan = 1:3 als Eluiermittel lieferte 270 mg der Titelverbindung eines Fp von 106-108ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ 3,59-3,63 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,15 (1H, t, J=8), 6,83 (1H, d, J=8), 7,03 (1H, dd, J=2, 8), 7,37 (1H, d, J=8) ; MS (m/e) : 266 (M&spplus;+1)
- Die folgenden Verbindungen mit der im folgenden dargestellten Formel wurden im wesentlichen gemäß Herstellungsbeispiel 22, jedoch unter Ersetzen des Phenols von Herstellungsbeispiel 15 durch das angegebene Phenol und durch Ersetzen von Methyliodid durch das angegebene Alkylierungsmittel hergestellt.
- Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Curran and Heffner (D.P. Curran, T.A. Heffner, J. Org. Chem., 1990, 55, 4585) unter Ausgehen von (+)-L-2,10-Kampfersultam, das bei Fluka bezogen wurde, hergestellt.
- In einen 1 l fassenden, mit einem Rückflußkühler, N&sub2;-Einlaß, Gummiseptum und Glasstopfen ausgerüsteten 3-Halsrundkolben wurden 4,03 g (0,084 mol) 50%ige NaH-Dispersion, 400 ml Toluol und 12,0 g (0,056 mol) (+)-10,2-Kampfersultam eingetragen. Nach einstündigem Verrühren bei Raumtemperatur wurden 594 mg (0,006 mol) CuCl und anschließend 9,10 ml (0,056 mol) Acryloylchlorid eingetragen, worauf das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Nach Behandeln des Gemisches mit 15 ml Wasser, Eindampfen und Verdünnen mit 200 ml Wasser erfolgte ein Extrahieren mit EtOAc (3 x 200 ml). Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1 kg Silicagel) unter Verwendung von EtOAc:Hexan = 3:7 als Eluiermittel lieferte einen weißen Feststoff, der mit Ether verrieben wurde. Man erhielt 7,4 g der Titelverbindung eines Fp von 179-182ºC.
- Die Titelverbindung wurde nach dem Vorgehen von Herstellungsbeispiel 26, jedoch ausgehend von (-)-D-2,10-Kampfersultam, das bei Fluka bezogen wurde, hergestellt.
- Die folgenden Verbindungen mit der im folgenden dargestellten Formel wurden im wesentlichen gemäß Herstellungsbeispiel 8, jedoch unter Ersetzen der Verbindung von Herstellungsbeispiel 1 durch die Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 und durch Ersetzen von Ethylacrylat durch die angegebenen Olefine hergestellt.
- a weniger polares Diastereomer (Rf-Wert: 0,61; Ether:Toluol = 1:1);
- b trans-Stereochemie
- Eine Lösung von 1,85 g (6,06 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 30 in 50 ml Aceton, die in einem Eisbad auf etwa 0ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise mit 9,70 ml (12,1 mmol) einer 1,25 molaren Lösung von Jones-Reagens versetzt. Anschließend ließ man das Eisbad schmelzen. Nach etwa vierstündigem Verrühren wurden weitere 2,00 ml Jones-Reagens zugegeben, worauf über Nacht weitergerührt wurde. Überschüssiges Reagens wurde durch Zugabe von 10 ml Isopropanol gequencht, worauf die Feststoffe durch Futration entfernt wurden. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 150 ml EtOAc aufgenommen, mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Eine Kristallisation aus Ether/Hexan lieferte 1,06 g der Titelverbindung eines Fp von 123-126ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ 1,55-2,06 (8H, m), 2,66-3,59 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,78-4,87 (1H, m), 5,02-5,15 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=8) , 7,02 (1H, dd, J=2, 8), 7,37 (1H, d, J=2).
- Eine Lösung von 530 mg der Verbindung von Herstellungsbeispiel 32 in 5 ml MeOH wurde mit HCl-Gas gesättigt, worauf das Gemisch etwa 3 h bei Raumtemperatur in einer mit Hilfe eines CaCl&sub2;- Röhrchens vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützten Form verrührt wurde. Nach Einengen des Gemisches wurde der Rückstand in 50 ml EtOAc aufgenommen, mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung (2 x 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 530 mg eines Öls. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (25 g Silicagel) unter Verwendung von EtOAc:Hexan = 2:3 als Eluiermittel lieferte ein Öl, das aus Hexan/Ether umkristallisiert wurde. Man erhielt 323 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs eine Fp von 78- 80ºC.
- Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub5;: berechnet: C 64,85; H 6,95; N 4,20; gefunden: C 64,49; H 7,08; N 4,13.
- Die folgenden Verbindungen mit der im folgenden dargestellten Formel wurden in Form von Ölen im wesentlichen gemäß Herstellungsbeispiel 7 unter Ersetzen von Triethylphosponobutyrat durch den angegebenen Ester hergestellt.
- Eine Lösung von 5,00 g (14 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 12 in 100 ml absolutem Ethanol wurde mit 2,36 g (42 mmol) KOH versetzt, worauf das Gemisch etwa 4h bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach Zugabe eines weiteren Äquivalents KOH und weiterem etwa dreitägigem Rühren wurde das Gemisch eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit einer wäßrigen 1 N HCl-Lösung angesäuert und mit EtOAc (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und mit Hexan/Ether verrieben. Man erhielt 3,46 g 3-[3- säure eines Fp von 153-154ºC.
- Ein Gemisch von 3,00 g (94 mmol) der obigen Verbindung, 100 ml Benzol und 2,46 ml (28,2 mmol) Oxalylchlorid wurde etwa 3 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Einengen des Gemisches und Verdünnen mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; erfolgte ein Versetzen mit 2,42 ml (18,8 mmol) S-(-)-α-Methylbenzylamin. Nach etwa 16-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingeengt, mit 200 ml EtOAc verdünnt, mit einer wäßrigen 1 N HCl-Lösung (2 x 100 ml) und einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung (2 x 100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff (5,76 g) wurde durch Blitzchromatographie über 600 g Silicagel unter Verwendung von 15-20% Ether/Toluol als Eluiermittel gereinigt. Nach einer Vorfraktion von 500 ml wurden 35 ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 59-68 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 630 mg der Verbindung von Herstellungsbeispiel 37 eines Fp von 154-156ºC (Rf- Wert 0,20, 20% Ether/Toluol) erhalten wurden.
- Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;: berechnet: C 71,06; H 7,16; N 6,63; gefunden: C 71,13; H 7,42; N 6,76.
- Die Fraktionen 82-104 wurden vereinigt und zu 720 mg eines weißen Feststoffs eingeengt. Letzterer wurde mit Hexan/Ether verneben, wobei 596 mg eines weißen Feststoffs eines Fp von 165- 167ºC erhalten wurden. Ein Umkristallisieren aus Ether/CH&sub2;Cl&sub2; lieferte 435 mg der Verbindung von Herstellungsbeispiel 38 eines Fp von 167-168ºC. Weitere 1,03 g der Verbindung von Herstellungsbeispiel 38 eines Fp von 166-167ºC wurden durch Umkristallisieren (Ether/CH&sub2;Cl&sub2;) der vereinigten eingedampften Rückstände der Mutterlauge und der Fraktionen 69-81 erhalten.
- Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;: berechnet: C 71,06; H 7,16; N 6,63; gefunden; C 70,89; H 7,40; N 6,77.
- In einen flammengetrockneten 3-Halsrundkolben unter N&sub2; wurde eine Suspension von 549 mg (3,56 mmol) 26%igen KHs in Mineralöl eingetragen. Nach Entfernen des Mineralöls durch 2-maliges aufeinanderfolgendes Waschen mit Hexan wurde das bloße Hydrid in 35 ml THF suspendiert, worauf eine Lösung von 750 mg (1,78 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 37 in 35 ml trokkenem THF eingetropft wurde. Nachdem die Blasenbildung nachgelassen hatte, wurden 161 µl (2,67 mmol) Kohlenstoffdisulfid zugegeben. Nach etwa 16-stündigem Verrühren des Gemisches bei Raumtemperatur erfolgte ein Quenchen durch Zugabe von 6 ml Wasser. Das THF wurde verdampft, worauf der Rückstand mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung verdünnt wurde. Nach Waschen mit EtOAc (2 x 100 ml) wurde die wäßrige Schicht mit wäßriger 6 N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, mit EtOAc (2 x 100 ml) extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Man erhielt 217 mg eines orangen Öls.
- Eine Lösung des obigen Öls in 20 ml MeOH wurde mit HCl-Gas gesättigt und anschließend etwa 16 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach Einengen des Gemisches, Verdünnen mit 50 ml EtOAc und Trocknen über MgSO&sub4; erfolgte ein Eindampfen zu einem gelben Feststoff Eine Reinigung durch Blitzchromatographie über 12 g Silicagel unter Verwendung von 60% EtOAc/Hexan als Eluiermittel lieferte 131 mg der Titelverbindung nach Verreiben in Hexan/Ether mit einem Fp von 127-128ºC.
- [α]D²&sup5; = +100º (c = 0,64, CHCl&sub3;); Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO5&sub5; 1/4H&sub2;O: berechnet: C 63,99, H 7,01; N 4,15; gefunden: C 64,03; H 6,96; N 4,15.
- Die Titelverbindung wurde im wesentlichen gemäß Verfahren 39 hergestellt, wobei jedoch die Verbindung von Herstellungsbeispiel 37 durch die Verbindung von Herstellungsbeispiel 38 ersetzt wurde. Die Titelverbindung besaß einen Fp von 124-125ºC.
- [α]D²&sup5; = -101º (c = 0,61, CHCl&sub3;); Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub5; 1/4H&sub2;O: berechnet: C 63,99; H 7,01; N 4,15; gefunden; C 64,04; H 7,00; N 4,17.
Claims (17)
1. Verbindung der Formel:
und die racemischen, racemischen/diastereomeren Gemische und
optischen Isomere dieser Verbindungen sowie die pharmazeutisch
akzeptablen Salze hiervon, worin
m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
n 0, 1, 2 oder 3 ist;
Y¹ und Y2 unabhängig voneinander unter Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylalkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, gegebenenfalls substituiertem
Phenoxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, C&sub3;-
C&sub7;-Cycloalkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor,
Brom, bd, -OR¹ und -OR² ausgewählt sind;
worin der aromatische Teil des gegebenenfalls
substituierten Phenylalkyls und der aromatische Teil des
gegebenenfalls substituierten Phenoxyalkyls gegebenenfalls
unabhängig voneinander mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen
oder CF&sub3; substituiert sind;
R¹ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, Fluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl oder -(CH&sub2;)q-Chinolin mit q gleich 1, 2 oder 3
steht; und
R² C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Alkoxyalkyl mit 3 bis 7
Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 2 bis 4
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituiertes
Phenoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Bicycloalkyl mit 6 bis 9
Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Indanyl
darstellt;
worin der aromatische Teil des gegebenenfalls
substituierten Phenylalkyls, der aromatische Teil des
gegebenenfalls substituierten Phenoxyalkyls und das
gegebenenfalls substituierte Indanyl gegebenenfalls mit C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen oder CF&sub3; substituiert
sind;
R³ für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Fluor-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl mit 1 bis
3 Fluoratomen, Monohydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en)
oder Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil
und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxyteil steht;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Fluor-(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl mit 1 bis 3
Fluoratomen, Monohydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en),
Phenyl, Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im
Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxyteil&sub1; Aminoalkyl
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en),
mit X¹ gleich C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und n gleich einer ganzen Zahl von 1
bis 3, N-Alkylaminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im
Alkylaminoteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, C&sub3;-
C&sub7;-Cycloalkyl oder N,N-Dialkylaminoalkyl mit insgesamt 2 bis 6
Kohlenstoffatomen im Dialkylaminoteil und 1 bis 3
Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil entspricht;
R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt;
oder R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie
hängen, einen carbocyclischen Ring mit 4 bis 7
Kohlenstoffatomen bilden.
2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon, worin Y¹ für -OR¹ steht und an die
4-Stellung des Phenylrings gebunden ist und Y² für -OR² steht und an
die 3-Stellung des Phenylrings gebunden ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon, worin R¹ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenylalkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder -(CH&sub2;)q-Chinolin
steht, m 0 ist und n 0 bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon, worin R² für Phenylalkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder
C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht.
5. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon, worin R² 5-Phenylpentyl, Benzyl,
Cyclopentyl oder Methyl bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon, worin R³ für Wasserstoff steht.
7. Verbindung nach Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon, worin R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl
steht.
8. Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon, worin R&sup5; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl
steht.
9. Verbindung nach Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon, worin R¹ Methyl bedeutet, R² für
Cyclopentyl steht, R&sup4; Wasserstoff darstellt und R&sup5; Wasserstoff
entspricht.
10. Linksdrehendes (negative Rotation) Enantiomer der
Verbindung nach Anspruch 9 oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes hiervon.
11. Verbindung nach Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon, worin R¹ für Methyl steht, R² Cyclopentyl
ist, R&sup4; für Methyl steht und R&sup5; Wasserstoff entspricht.
12. Linksdrehendes (negative Rotation) Enantiomer der
Verbindung nach Anspruch 11 oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes hiervon.
13. Pharmazeutische Zubereitung, die eine wirksame Menge einer
Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes hiervon und ein pharmazeutisch akzeptables
Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger
enthält.
14. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon bei der Herstellung
eines Medikaments zur Hemmung von Phosphodiesterase-Typ-IV bei
einem Säugetier.
16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung eines Entzündungszustands bei
einem Säugetier.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von AIDS, Asthma, Arthritis,
Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis,
allergischer Rhinitis, Dermatitis oder Schock bei einem
Säugetier.
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