EP1347959A1 - Indol-derivate - Google Patents

Indol-derivate

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Publication number
EP1347959A1
EP1347959A1 EP01272011A EP01272011A EP1347959A1 EP 1347959 A1 EP1347959 A1 EP 1347959A1 EP 01272011 A EP01272011 A EP 01272011A EP 01272011 A EP01272011 A EP 01272011A EP 1347959 A1 EP1347959 A1 EP 1347959A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
indol
oxy
phenyl
group
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01272011A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Haning
Michael Woltering
Gunter Schmidt
Hilmar Bischoff
Axel Kretschmer
Verena Vöhringer
Christiane Faeste
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10130830A external-priority patent/DE10130830A1/de
Application filed by Bayer AG, Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1347959A1 publication Critical patent/EP1347959A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to new indole derivatives, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • EP-A-580 550 describes oxamic acid derivatives which have cholesterol-lowering properties in mammals.
  • the reduction in plasma cholesterol, in particular LDL cholesterol, is emphasized as a pharmacological property.
  • Cholesterol-lowering effects are also described in EP-A-188 351 for certain diphenyl ethers with thyroid hormone-like effects which clearly differ in chemical structure from the compounds according to the invention.
  • WO 00/51971 discloses oxamic acid derivatives with an --ndol partial structure as thyroid receptor ligands for the treatment of various explanations.
  • WO 99/50268 discloses substituted indolalkane carboxylic acids which are suitable for the treatment of chronic complications caused by diabetes mellitus.
  • WO 95/20588 discloses indole derivatives which act as 5-HT r agonists.
  • WO 98/11895 discloses the use of 5-HT ⁇ agonists for the treatment of migraines; Indole derivatives are also indicated as suitable active ingredients.
  • WO 98/06402 describes the use of the same structures for the treatment of colds or rhinitis.
  • EP-A-639 573 discloses benzo-fused 5-ring heterocycles and their use in medicines and diagnostics. The compounds disclosed are inhibitors of the cellular sodium proton antiporter (Na + / H + exchanger).
  • US-A-5 468 899 relates to bicyclic aryl compounds with selective properties as LTB4 antagonists.
  • EP-A-377 450 discloses substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives which act as 5-lipoxygenase inhibitors.
  • JP-A-07145 147 discloses testosterone-5-alpha-reductase inhibitors derived from benzoic acid, which can be used for the treatment of prostate cancer and certain hair loss conditions.
  • GB-A-2 253 848 describes di-ortho-substituted phenyl-indole in the phenyl part
  • Described ethers with herbicidal activity which can be used as crop protection agents. Thyromimetic effects have so far not been known for these ortho-substituted indoles.
  • the object of the invention is to provide new compounds with improved, in particular pharmaceutical, effects.
  • Z stands for O, S, SO, SO 2 , CH 2 , CHF, CF 2 or for NR 9 , in which R 9 denotes hydrogen or (dC) -alkyl,
  • R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen, halogen, cyano, (C j - C 6 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not hydrogen and is in the ortho position to the bridge bond,
  • R 12 and R 13 are the same or different and are hydrogen, cyano, (dC 4 ) alkyl or (dC 4 ) alkoxy,
  • D stands for a straight-chain (dC 3 ) alkylene group which, one or more times, identically or differently, by (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (dC 4 ) alkoxy, halogen, amino, mono- (C ⁇ - C 4 ) -alkylamino, mono- (dC) -acylamino or (-C-C 4 ) -alkoxycarbonylamino may be substituted,
  • E and L independently of one another represent a C (O) or SO 2 group
  • G is NR 14 , in which R 14 is hydrogen or (dC) -alkyl, or represents a straight-chain (C 1 -C 3 ) -alkylene group which is mono- or polysilicon, the same or different, by (dC) -alkyl , Hydroxy, (CC) - Alkoxy, halogen, amino, mono- or di- (dC 4 ) -alkylamino or mono- (dC 4 ) -acylamino can be substituted,
  • n, o and p each independently represent the number 0 or 1, with the proviso that
  • Phenyl, benzyl, (dC 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (d- C 4 ) - Alkoxy, (dC 4 ) -alkoxy carbonyl, (C - C) -alkoxy-carbonylamino, (dC 5 ) -alkanoyloxy, a heterocycle or phenyl which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
  • -LR 10 represents a group of the formula wherein
  • R 29 denotes hydrogen or (dC 4 ) -alkyl
  • r represents the number 0, 1 or 2
  • R and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyl or the rest of the formula NR 30 R 31 , where R 30 and R 31 are those for R 15 have the meaning given and, independently of one another, may be the same or different with this substituent,
  • R 6 represents hydrogen, halogen or a group of the formula
  • M represents a carbonyl group, a sulfonyl group or a methylene group
  • a represents the number 0 or 1
  • R 32 has the meaning of R 10 given above and can be identical or different with this substituent
  • R 7 represents hydrogen or an acyl group which can be split off under physiological conditions to form an NH function, preferably represents hydrogen or acetyl,
  • R 8 has the meaning of R 6 given above and can be identical or different with this substituent
  • R 6 , R 8 or R 10 The following may preferably be mentioned as heterocycles in the definition of R 6 , R 8 or R 10 :
  • heterocycle which can contain one or more double bonds and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • Examples include: Tefr-d ydrofuryl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, 1,2-dihydropyridinyl, 1,4-dihydropyridinyl, piperazinyl,
  • pyridyl pyrimidinyl
  • pyridazinyl pyrimidinonyl
  • pyridazinonyl pyridazinonyl
  • alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having preferably 1 to 15, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples and preferably are:
  • aryl stands for an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention represents a cycloalkyl group with preferably 3 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • Alkanoyloxy in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms, which bears a double-bonded oxygen atom in the 1 position and which is linked via a further oxygen atom in the 1 position is.
  • a straight-chain or branched alkanoyloxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • monoalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methylamino, ethyl ⁇ uriino, n-propylamino, isopropylamino, t-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • dialkylamino stands for an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents which preferably each have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals each with 1 to 4 are preferred
  • Carbon atoms Examples and preferably mentioned are: NN-dimethylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-memyl- ⁇ mino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-memyl-i-tnino.
  • monoacylamino represents an amino group having a straight-chain or branched alkanoyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • a monoacylamino radical having 1 to 2 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • alkoxycarbonylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which preferably has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalene disulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid,
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the invention
  • Be compounds with bases such as metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmopholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • prodrugs refer to those derivatives of the compounds of the general formula (I) which themselves may be less biologically active or also inactive but which, after application under physiological conditions, are converted into the corresponding biologically active form (for example metabolically, solvolytically or on other way).
  • Z represents O, S or CH 2
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • D stands for a straight-chain (C 1 -C 3 ) alkylene group which is mono- or divalent, identical or different, by (dC) - alkyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, amino, mono- (C 1 - C 4 ) -alkylamino or mono- (-C-C 4 ) -acylamino may be substituted,
  • E represents a C (O) group
  • L represents a C (O) or SO 2 group
  • G represents an NH group or a straight-chain (dC 3 ) alkylene group which can be substituted once or twice, identically or differently, by methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, fluorine, chlorine, amino, methylamino or acetylamino,
  • n, o and p each independently represent the number 0 or 1 with which
  • R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen,
  • Phenyl, benzyl, (dC 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (d-C 4 ) - Alkoxy, (dC 4 ) alkoxycarbonyl, (dC 4 ) alkoxy-carbonylamino, (d-C5) alkanoyloxy ,. a heterocycle or optionally substituted by halogen or hydroxy substituted phenyl,
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C r C 4 ) alkyl,
  • R 6 represents hydrogen, halogen or a group of the formula
  • M represents a carbonyl group, a sulfonyl group or a methylene group
  • a represents the number 0 or 1
  • R 32 represents (dC 10 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, naphthyl, phenyl, benzyl, pyridyl, pyridazinyl or pyridazinonyl, where the abovementioned radicals may be replaced by a , two or three identical or different substituents selected from the group
  • R 18 , R 19 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (dC 6 ) - alkyl or ( C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (C) -C) alkoxy, (dC 4 ) alkoxycarbonyl, (C ⁇ - C) -alkoxycarbonylamino, (d- C 5 ) -alkanoyloxy, a heterocycle or phenyl which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
  • R 7 represents hydrogen
  • R 8 has the meaning of R 6 given above and can be identical or different with this substituent
  • Z represents O or CH 2 .
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • A represents O, S or NH
  • D represents a straight-chain (C 1 -C 3 ) alkylene group which can be substituted once or twice, identically or differently, by methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, fluorine, amino or acetylamino,
  • E represents a C (O) group
  • L represents a C (O) or SO 2 group
  • G represents an NH group or a methylene group, and p independently of one another each represent the number 0 or 1, with the proviso that
  • R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, Phenyl, benzyl, (-C-C 6 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which in turn are optionally one to two times, identical or different, by fluorine, chlorine, hydroxy, amino, carboxyl, (dC 4th ) -Alkoxy, (dC 4 ) -alkoxycarbonyl, (dC 4 ) -alkoxy-carbonylamino, (-C-C 5 ) -alkanoyloxy, a heterocycle or phenyl optionally substituted by fluorine, chlorine or hydroxy,
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
  • R represents hydrogen, halogen or a group of the formula
  • M represents a sulfonyl group or a methylene group
  • a represents the number 0 or 1
  • R 32 stands for (dd ⁇ -alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, benzyl, pyridyl, pyridazinyl or pyridazinonyl, the aforementioned radicals optionally being selected from the group fluorine, chlorine by one or two identical or different substituents , Bromine, hydroxy, cyano, nitro, amino, NR 18 R 19 , trifluoromethyl, (dC) alkyl, (d- C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -OC (O) -R 21 , -C (O) -OR 22 , -C (O) -NR 23 R 24 , -SO 2 -NR 25 R 26 , -NH-C (O) -R 27 and -NH-C (O) - OR 28 are substituted, wherein
  • R 18 , R 19 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl,
  • R 7 represents hydrogen
  • R 8 represents hydrogen, carboxyl, (dC 4 ) alkoxycarbonyl, (CC 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, benzyl, pyridyl, phenylsulfonyl or benzylsulfonyl, the above-mentioned radicals optionally being substituted by one or two identical or different substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, nitro, amino, NR 18 R 19 , trifluoromethyl, (d- C 4 ) -alkyl, (dC 4 ) -alkoxy, (C 3 - C 6 ) -cycloalkyl, -OC (O) -R 21 , -C (O) -OR 22 , -C (O) -NR 23 R 24 , -SO 2 -NR 25 R 26 , -NH-C (O ) -R 27 and
  • R 18 , R 19 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each is hydrogen, phenyl, benzyl, (-C-C 6 ) alkyl or (C 3 -
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 5 ) cycloalkyl , wherein at least one of the two substituents is not hydrogen and is in the ortho position to the bridge bond, in particular both substituents are not hydrogen and both are in the ortho position,
  • A represents O, S or NH
  • D represents a methylene or ethylene group which can be substituted one to two times, identically or differently, by methyl, ethyl, fluorine, amino or acetylamino,
  • E represents a C (O) group
  • L represents a C (O) or SO 2 group
  • G represents an NH group or a methylene group
  • n, o and p each independently represent the number 0 or 1, with the proviso that
  • R 10 is OR 15, NR 16 R 17 or (C, -C 4) -alkyl, where R 15, R 16 and R 17 are the same or different and each is hydrogen, phenyl,
  • Benzyl, (-C-C 6 ) - alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl which in turn are optionally one to two times, the same or different, by fluorine, chlorine, hydroxy, amino, carboxyl, (-C-C 4 ) - alkoxy, (dC) - alkoxycarbonyl, (dC 4 ) -alkoxycarbonylamino, (C 1 -C 5 ) -alkanoyloxy, a heterocycle or phenyl,
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
  • R 6 represents hydrogen, halogen, (dC 10 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl, phenyl, benzyl, pyridazinonylmethyl, phenylsulfonyl or pyridylsulfonyl, the aforementioned aromatic radicals are optionally substituted by one or two identical or different substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, nitro, trifluoromethyl, methyl, methoxy, carboxyl or methoxycarbonyl,
  • R 7 represents hydrogen
  • R 8 represents hydrogen, (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenylsulfonyl or benzylsulfonyl, the aforementioned aromatic
  • Residues optionally by one or two identical or different substituents selected from the group fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy are substituted,
  • Z represents CH or in particular oxygen
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF, vinyl or cyclopropyl, where both substituents are in the ortho-position to the bridge bond,
  • R 4 and R 5 independently of one another represent methyl, fluorine or chlorine or in particular hydrogen
  • R 7 represents hydrogen
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the respectively specified combinations of the radicals.
  • Compounds of the formula (I) in which Z represents oxygen are particularly preferred.
  • R which is in the para position to the bridge bond and in which R is hydroxy or the radical -C (O) -R 10 has the meanings given for R for a group which, in the sense of a prodrug to the carboxylic acid -C (O) -OH or their salts can be broken down.
  • R 3 represents a group of the formula -CH 2 -C (O) -OH, -CHF-C (O) -OH or -CF 2 -C (O) -OH,
  • R for straight-chain or branched (dC 8 ) alkyl
  • R 1 and R 2 are identical or different and represent bromine, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl and in particular methyl or chlorine,
  • R J stands for a group of the formula -NH-C (O) -CH 2 -C (O) -R 1 ⁇ 0 ⁇ , in which
  • R 10 represents hydroxy or the radical -C (O) -R 10 has the meanings given above of R 10 for a group which can be degraded as a prodrug to the carboxylic acid -C (O) -OH or its salts, and
  • R for straight-chain or branched (-CC 8 ) - alkyl
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by reacting reactive indole derivatives of the general formula (II) with reactive phenyl derivatives of the general formula (III)
  • R 3 has the meaning given for R 3 or for ⁇ O 2 , NH 2 , NH-PG, OH, O-PG, SH, S-PG, or for an aldehyde, cyano, carboxyl or (dC- - Alkoxycarbonyl group,
  • Coupling catalysts such as Pd, Rh and / or Cu compounds may be mentioned as examples of catalysts.
  • reactive groups X and Y halogen, hydroxy, CH 2 Br, mercapto, amino, CHO, Li, magnesium, tin or boron derivatives.
  • the indoles of the general formula (II) which can be used according to the invention are known or can be prepared by known methods [compare e.g. Ozaki et al., Heterocycles 51, 727-731 (1999); Harvey et al., J. Chem. Soc, 473 (1959); Quadbeck et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiolog. Chem. 297, 229 (1954); Chen et al., J. Org. Chem. 59, 3738 (1994); Synthesis, 480 (1988); J. Prakt. Chem. 340, 608 (1998)].
  • the phenyl derivatives of the general formula (III) are also known or can be prepared by known methods [compare e.g. van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc, 5554 (1963)].
  • Normal pressure However, it can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the reaction can be carried out in a temperature range from -100 ° C to 200 ° C, preferably between -78 ° C and 150 ° C in the presence of inert solvents become.
  • inert solvents dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidinone ( ⁇ MP), tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, dichloromethane etc.
  • intermediates of the formula (IV) can also be formed in the reaction of (II) and (III), in which, for example, the substituent R 3 'for a ⁇ itro, aldehyde, cyano, carboxyl or alkoxycarbonyl group represents or Z 'represents a CHOH or C (O) group, which are then reacted with or without isolation of these intermediates by conventional methods to give compounds of formula (I).
  • Protective groups (PG) in the present application are understood to mean groups in starting, intermediate and / or end products which contain functional groups such as e.g. Protect carboxyl, amino, mercapto or hydroxy groups and which are common in preparative organic chemistry. The groups protected in this way can then be converted into free functional groups in a simple manner under known conditions.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention have a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile medicaments for the treatment of humans and mammals, such as dogs and cats in particular. In particular, they can be used for all indications that can be treated with natural thyroid hormones, such as, for example and preferably, depression, goiter or thyroid cancer.
  • Arteriosclerosis, hypercholesterolemia and dyslipidemia can preferably be treated with the compounds of formula (I) according to the invention.
  • obesity and heart failure can be treated and a postprandial reduction in triglycerides can be achieved.
  • the compounds are also suitable for the treatment of certain respiratory diseases, in particular pulmonary emphysema and for the medicinal promotion of pulmonary maturation.
  • the compounds are also suitable for the treatment of pain and migraines, for neuronal repair (remyelination) and for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds are also suitable for the treatment of osteoporosis, cardiac arrhythmias, hypothyroidisms and skin diseases.
  • the compounds can also be used to promote and regenerate hair growth and to treat diabetes.
  • the active compounds according to the invention open up a further treatment alternative and are an enrichment for the pharmaceutical industry.
  • the compounds according to the invention show an improved spectrum of action. They are preferably characterized by great specificity, good tolerance and fewer side effects, especially in the cardiovascular area.
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Test in vitro using the T3 promoter assay cell test described below:
  • the test is carried out with a stably transfected human HepG2 hepatocarcinoma cell which expresses a luciferase gene under the control of a thyroid hormone-regulated promoter.
  • the vector used for transfection carries a minimal thymidine kinase promoter with one in front of the luciferase gene
  • Thyroid hormone - responsive element which consists of two inverted palindromes of 12 bp each and an 8 bp spacer.
  • the cell cultures are sown in 96-well plates in Eagle's Minimal Essential Medium with the following additives: glutamine, tricine [N- (tris (hydroxymethyl) methyl) glycine], sodium pyruvate, non-essential amino acids (L- Ala, L-Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), insulin, selenium and transfenin.
  • glutamine glutamine
  • sodium pyruvate sodium pyruvate
  • non-essential amino acids L- Ala, L-Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly
  • insulin selenium and transfenin.
  • T3, T4 serial dilutions of test substance or reference compound
  • costimulator retinoic acid costimulator retinoic acid
  • the substances that are to be examined for their serum cholesterol-lowering effect in vivo are administered orally to male mice with a body weight between 25 and 35 g.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are, for example, in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%) in a ratio of 1 + 1 + 8 or in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in a ratio of 2 + 8 solved.
  • the application The dissolved substances are carried out in a volume of 10 ml / kg body weight with a pharyngeal tube. Animals that are treated in the same way but only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance serve as a control group.
  • the effect of the test substances on the serum cholesterol concentration is determined by subtracting the cholesterol value of the 1st blood sample (previous value) from the cholesterol value of the 2nd blood sample (after treatment). The differences of all cholesterol values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group.
  • Control groups statistically significant (p ⁇ 0.05) lower by at least 10%, are considered to be pharmacologically active.
  • the animals are weighed and killed after the blood is drawn.
  • the hearts are removed and weighed.
  • An effect on the heart Circulatory system can be determined by a significant increase in heart weight.
  • a change in body weight can be used as a further parameter for the substance effect.
  • the cholesterol-lowering action of the compounds according to the invention can also be exerted on normocholesterolemic dogs by oral administration of the test substances for 5-7 days.
  • mRNA of the "hype ⁇ olarization-activated cyclic nucleotide-gated" cation channel (HCN2) in rat hearts was carried out by real-time PCR (TaqMan-PCR; Heid et al, Genome Res. 6 (10), 986-994).
  • TaqMan-PCR Real-time PCR
  • the total RNA is isolated using RNaesy columns (Qiagen), digested with DNase and then rewritten into cDNA
  • Quencher 6-carboxytetramethylrhodamine Quencher 6-carboxytetramethylrhodamine.
  • the 5'-exonuclease activity of the Taq polymerase cleaves the fluorescent dye FAM and thereby the previously quenched fluorescence signal is obtained.
  • the number of cycles at which the fluorescence intensity was 10 standard deviations above the background fluorescence is recorded as the so-called “threshold cyle” (Ct value).
  • the relative expression of the HCN2 mRNA calculated in this way is then normalized to the expression of the ribosomal protein L32.
  • all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, buccal, rectal or external, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • Compounds of the general formulas (Ia) and (Ib) in particular have surprisingly advantageous pharmacokinetic properties after oral administration, for example with regard to the bioavailability, the active substance concentration in the blood, the half-life and / or the excretion rate.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations. Preparations suitable for oral administration include tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, ie the active ingredient should be present in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g.
  • non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g.
  • Milk sugar emulsifiers
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium sulfate
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • dosages of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.001 to 3 mg / kg body weight are applied per 24 hours.
  • the new active substances can be used alone and, if necessary, also in combination with other active substances, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA reductase Gene expression, squalene synthesis J inhibitors, ACAT-J inhibitors, blood flow-promoting agents, platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, angiotensin II receptor antagonists, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, inhibitors, aldose reductibrase Anorectics, lipase inhibitors and PPAR agonists are administered.
  • Example I 500 mg of 5- (2,6-dichloro-4-nitrophenoxy) -3-isopropyl-1H-indole (Example I) are mixed with 6.18 g of tin (II) chloride dihydrate in 5 ml of NMP at 50 ° C. for 17 hours touched. The solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate. It is washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, the organic phase is dried and the solvent is removed in vacuo. The product is precipitated with diethyl ether.
  • Example VII Analogously to the instructions of Example VII, 4.8 g (12.66 mmol) of benzyl alcohol derivative from Example XVII are mixed with 6.95 g (16.46 mmol) of dibromotriphenylphosphorane and 1.6 g (20.26 mmol) of pyridine in 80 ml Acetonitrile implemented. Yield: 2.03 g (35.5%)
  • Example VIII Analogously to the procedure of Example VIII, 1.0 g (2.42 mmol) of benzyl bromide from Example XVIII is mixed with 0.15 g (3.03 mmol) of sodium cyanide in DMF / H 2 O (10: 1) at 50 ° C. in 60 Min. Implemented. After isolation of the crude product (distilling DMF and quenching with ethyl acetate / water), chromatography on silica gel 60 is carried out using toluene.
  • Example VII The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example VII from 2.0 g (4.18 mmol) of benzyl alcohol derivative from Example XXI and 2.82 g (6.69 mmol) of dibromotriphenylphosphorane in 40 ml of acetonitrile. After 3 hours of stirring at room temperature, another 0.3 equivalents of dibromotriphenylphosphorane are added. The mixture is stirred for 5 hours at 70 ° C and then overnight at room temperature. The product is purified on silica gel using toluene as the eluent. Yield: 0.96 g (40.2%)
  • Example VIII The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example VIII from 0.85 g (1.59 mmol) of benzyl bromide from Example XXII with 0.1 g (1.99 mmol) of sodium cyanide in 5 ml of dimethylformamide and 0.5 ml of water at 50 ° C in 1.5 hours.
  • the crude product is chromatographed on silica gel 60 using toluene.
  • Example XV 4 - [(3-isopropyl-lH-indol-5-yl) oxy] -3,5-dimethylaniline (Example XV) are dissolved in 2 ml of acetone with 76 mg (0 , 75 mmol) of triethylamine and 102 mg (0.75 mmol) of methyl malonate were added at 0 ° C. The mixture is stirred for 1 h, diluted with dichloromethane and extracted with sodium chloride solution and with NaHCO 3 solution. The organic phase is dried and the solvent is removed in vacuo.
  • Example 1 50 mg of methyl 3 - ( ⁇ 4 - [(3-sopropyl-lH-indol-5-yl) oxy] -3,5-dimethyl-phenyl ⁇ amino) - 3-oxo-propanoate (Example 1) are added in 2 ml Ethanol stirred with 30 mg sodium hydroxide for 30 minutes. The solvent is removed in vacuo. It is taken up in ether / water, the organic phase is dried and the solvent is removed in vacuo.
  • Example XV 210 mg of 4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-dimethylaniline (Example XV) are mixed with 119 mg of ethyl bromoacetate and 117 mg of sodium acetate in 10 ml Ethanol refluxed for 24 h. After adding water, the mixture is extracted with ether, the organic phase is dried and evaporated.
  • Example 4a Analogously to Example 4a, starting from 2.50 g (7.94 mmol) of 3-chloro-4- [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -5-methylaniline (Example III) and 1.26 g (7.94 mmol) ethyl malonate 3.65 g (99% of theory) ethyl 3 - ( ⁇ 3-chloro-4- [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy ] -5-methylphenyl ⁇ amino) -3-oxo-propanoate.
  • This compound can be prepared starting from 3-chloro-4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] - 5-methylaniline (Example HI) in analogy to Example 4a.
  • Example 4d
  • Example 6 This compound is obtained in a manner analogous to Example 6a, starting from 3 - ( ⁇ 3-chloro-4 - [(3-isopropyl-1 H-indole-5-yl) oxy] -5-methylphenyl ⁇ amino) -3-oxopropion - Acid (Example 6) and sodium hydroxide.
  • Example 6 This compound is obtained analogously to Example 6a starting from 3 - ( ⁇ 3-chloro-4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -5-methylphenyl ⁇ amino) -3-oxopropion- acid (Example 6) and magnesium methanolate
  • Example 7 This compound is obtained analogously to Example 6a starting from 3 - ( ⁇ 3-chloro-4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -5-methylphenyl ⁇ amino) -3-oxopropion- acid (Example 6) and calcium hydroxide.
  • Example 7 This compound is obtained analogously to Example 6a starting from 3 - ( ⁇ 3-chloro-4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -5-methylphenyl ⁇ amino) -3-oxopropion- acid (Example 6) and calcium hydroxide.
  • Example 7 Example 7
  • Example IV 139 mg of 3,5-dichloro-4 - [(3-isopropyl-lH-indol-5-yl) oxy] aniline (Example IV) are dissolved in 46 ml of triethylamine in 3 ml of acetone and with 62 mg of methyl malonate at 0 ° C added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, poured onto 20 ml of dichloromethane, the organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and rotated in.
  • Example IV 100 mg of 3,5-dichloro-4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] aniline (Example IV) are refluxed with 49 mg of sodium acetate and 50 mg of ethyl bromoacetate in 5 ml of ethanol for 17 hours. A further 21 mg of ethyl bromoacetate are added and the mixture is refluxed for 2 hours. The solvent is removed in vacuo, the mixture is taken up in water and dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, the organic phase is dried and the solvent is removed in vacuo.
  • reaction solution from Example 19 (approx. 2.06 mmol - 100%) is mixed with 50 ml of dioxane and at 0 ° C. with 0.899 g (4.12 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate dissolved in 5 ml of dioxane dropwise implemented. The reaction solution is then left on
  • the pentanecarboxylic acid derivative is formed as a by-product in the catalytic hydrogenation of the 3-oxopentecarboxylic acid derivative in Example 27. Yield: 15 mg (6.2%)
  • the preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 17 from 0.3 g (0.62 mmol) of phenylacetonitrile derivative from Example XXIII by dissolving the nitrile in 10 ml of dioxane and adding 4 ml of conc. Treated sulfuric acid and 4 ml of water at 100 ° C for 4 hours.
  • the crude product is chromatographed on silica gel 60 using toluene / ethyl acetate (1: 1) in the isocratic mode.
  • Example 116 (3-bromo-4 - ⁇ [3- (cyclohexylethyl) -lH-indol-5-yl] oxy ⁇ -5-methylphenoxy) acetic acid
  • Example 117 (3-bromo-4 - ⁇ [3- (cyclohexylethyl) -lH-indol-5-yl] oxy ⁇ -5-methylphenoxy) acetic acid
  • Example 183 ⁇ [4- [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] sulfanyl ⁇ acetic acid
  • Example 184 ⁇ [4- [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] sulfanyl ⁇ acetic acid
  • Example 209 3 - ( ⁇ 4 - [(3-Isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-dimethylphenyl ⁇ amino) -3-oxopropionic acid
  • Example 210 3 - ( ⁇ 4 - [(3-Isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-dimethylphenyl ⁇ amino) -3-oxopropionic acid
  • Example 234 [3-Chloro-4 - [(3-cyclohexyl-1H-indol-5-yl) oxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 235 [3-Chloro-4 - [(3-cyclohexyl-1H-indol-5-yl) oxy] -5- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Indolderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Description

Indol-Derivate
Die Erfindung betrifft neue Indolderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
In der EP-A-580 550 werden Oxamsäure-Derivate beschrieben, die cholesterolsen- kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol hervorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 be- schrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen, die sich in ihrer chemischen Struktur eindeutig von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden.
WO 00/51971 offenbart Oxamsäure-Derivate mit --ndol-Partialstruktur als Thyroid- Rezeptorliganden zur Behandlung verschiedener Erlrankungen.
Weitere Indole, die in 5-Position über ein Brückenglied mit einem substituierten Phenyhing verbunden sind, sind bekannt (WO 94/14770; EP-A-674 619 AI oder WO 94/26737). Für diese-5-substituierten Indole sind keine Thyroid-Hormon-artigen Eigenschaften beschrieben.
WO 99/50268 offenbart substituierte Indolalkancarbonsäuren, die sich für die Behandlung chronischer durch Diabetes mellitus verursachter Komplikationen eignen.
WO 95/20588 offenbart Indolderivate mit Wirkung als 5-HTrAgonisten.
WO 98/11895 offenbart die Verwendung von 5-HTι-Agonisten zur Behandlung von Migräne; als geeignete Wirkstoffe werden auch Indolderivate angegeben. In WO 98/06402 wird für dieselben Strvαkturen die Verwendung zur Behandlung von Erkäl- tung oder Rhinitis beschrieben. EP-A-639 573 offenbart benzokondensierte 5-Ringheterocyclen sowie ihre Verwendung in Medikamenten und Diagnostika. Die offenbarten Verbindungen sind Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen- Antiporters (Na+/H+-Exchanger).
US-A-5 468 899 betrifft bicyclische Arylverbindungen mit selektiven Eigenschaften als LTB4-Antagonisten.
EP-A-377 450 offenbart substituierte Indol-, Benzofuran- und Benzothiophen-Deri- vate mit Wirkung als 5-Lipoxygenase-Inhibitoren.
JP-A-07145 147 offenbart von der Benzoesäure abgeleitete Testosteron-5-alpha- Reduktase-Inhibitoren, die zur Behandlung von Prostatakrebs und bestimmten Haar- ausfaller-*-rankungen eingesetzt werden können.
In der GB-A-2 253 848 werden im Phenylteil di-ortho-substituierte Phenyl-Indol-
Ether mit herbizider Wirkung beschrieben, die als Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden können. Thyromimetische Wirkungen sind für diese ortho-substituierten Indole bisher nicht bekannt geworden.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit verbesserten, insbesondere pharmazeutischen Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher Z für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR9 steht, worin R9 Wasserstoff oder (d-C )-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Cj- C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,
R für eine Gruppe der Formel
-Am-Dn-E0-Gp-L-R 10
steht, worin
A für O, S, NR11 oder für die Gruppe -(CR12=CR13)- steht, worin R11
Wasserstoff oder bedeutet, und R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyano, (d-C4)-Alkyl oder (d-C4)- Alkoxy bedeuten,
D für eine geradkettige (d-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C4)-Alkyl, Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Mono- (d-C )-Acylamino oder (Cι-C4)-Alkoxycarbonylamino substituiert sein kann,
E und L unabhängig voneinander für eine C(O)- oder SO2-Gruppe stehen,
G für NR14, worin R14 Wasserstoff oder (d-C )-Alkyl bedeutet, oder für eine geradkettige (C1-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehr- fach, gleich oder verschieden, durch (d-C )-Alkyl, Hydroxy, (C C )- Alkoxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-(d-C4)-Alkylamino oder Mono-(d-C4)-Acylamino substituiert sein kann,
m, n, o und p unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, dass
für den Fall, dass L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (m+n+o+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
für den Fall, dass m und o jeweils für die Zahl 1, A für den Rest NR11 und E und L jeweils für eine C=O-Gruppe stehen, die Summe (n+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
R10 für OR15, NR16R17, (d-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-Cιo)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättig- ten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen
Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (d-C6)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (CrC4)-Alkyl, (d-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d- C4)- Alkoxy, (d-C4)- Alkoxy carbonyl, (C--C )-Alkoxy- carbonylamino, (d-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
oder die Gruppe
-L-R10 für eine Gruppe der Formel steht, worin
R29 Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl bedeutet,
oder
R für eine Gruppe der Formel
steht, worin
Q für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Oxo (=O), Thioxo (=S), Hydroxy, (d-C6)-Alkyl oder Phenyl substituiert ist,
r für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und
der Ring Het einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, der gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Oxo (=O), Thioxo (=S), Hydroxy, (Cι-C6)-Alkyl oder Phenyl substituiert ist,
R und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl oder den Rest der Formel NR30R31 stehen, wobei R30 und R31 die für R15 angegebene Bedeutung haben und unabhängig voneinander mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R6 für Wasserstoff, Halogen oder für eine Gruppe der Formel
-Ma-R 32
steht, worin
M für eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Methylengruppe steht,
a für die Zahl 0 oder 1 steht,
und R32 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein kann,
R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,
und
R8 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze,
vorzugsweise die Verbindungen, die im Phenyl-Teil tri-, insbesondere tetra-substi- tuiert, und bevorzugt in 1-, 2-, 4- und 6-Position substituiert sind und einen Substituenten in 3-Position im Indolring besitzen,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Als Heterocyclen in der Definition von R6, R8 bzw. R10 seien vorzugsweise genannt:
Ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer, gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d.h. ein Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tefr-d ydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl,
Moφholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxa- zolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl und Thienyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und t-Butoxycarbonyl. Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethyl∑uriino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4
Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethyl- amino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-memyl-ιmino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-memyl-i-tnino.
Monoacylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyr- amido und Pivaloylamido. Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl- amino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxyc_trbonyl--mino.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor- zugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Tri ethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Als "Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch weniger aktiv oder auch inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
Z für O, S oder CH2 steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
(CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,
R3 für eine Gruppe der Formel
"A-jj-Uj-l-i) Gp-L- R 10
steht, worin
A für O, S, NRπ oder für die Gruppe -(CR12=CR13)- steht, worin R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methoxy bedeuten,
D für eine geradkettige (C1-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch (d-C )- Alkyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Amino, Mono-(C1-C4)-Alkylamino oder Mono-(Cι-C4)-Acylamino substituiert sein kann,
E für eine C(O)-Gruppe steht,
L für eine C(O)- oder SO2-Gruppe steht,
G für eine NH-Gruppe oder für eine geradkettige (d-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Fluor, Chlor, Amino, Methylamino oder Acetylamino substituiert sein kann,
m, n, o und p unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0 oder 1 stehen, mit der
Maßgabe, dass für den Fall, dass L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (m+n+o+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
für den Fall, dass m und o jeweils für die Zahl 1, A für den Rest NR11 und L für eine C-=O-Gruppe steht, die Summe (n+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
R10 für OR15, NR16R17, (d-C6)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Naphthyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C4)- Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (d-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22,
-C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d- C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxy-carb- onylamino, (d-C5)-Alkanoyloxy,. einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
oder
R >3 für eine Gruppe der Formel
steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (CrC4)- Alkyl stehen,
R6 für Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel
-Ma-R32 steht, worin
M für eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Methy- lengruppe steht,
a für die Zahl 0 oder 1 steht,
und R32 für (d-C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Naphthyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyridazinonyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)- R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und
-NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C6)- Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C]-C )-Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonylamino, (d- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und
R8 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der
Salze. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
Z für O oder CH2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
(CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,
R für eine Gruppe der Formel
-Am-Dn-E0-Gp-L-R 10
steht, worin
A für O, S oder NH steht,
D für eine geradkettige (C1-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Fluor, Amino oder Acetylamino substituiert sein kann,
E für eine C(O)-Gruppe steht,
L für eine C(O)- oder SO2-Gruppe steht,
G für eine NH-Gruppe oder für eine Methylengruppe steht, und p unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, dass
für den Fall, dass L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (m+n+o+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
für den Fall, dass m und o jeweils für die Zahl 1, A für den Rest NH und L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (n+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
R10 für OR15, NR16R17, (d-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes
(d-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxy- carbonylamino, (Cι-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl stehen,
R für Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel
-Ma-R32 steht, worin
M für eine Sulfonylgruppe oder eine Methylengruppe steht,
a für die Zahl 0 oder 1 steht,
und
R32 für (d-d^-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyridazinonyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C )-Alkyl, (d- C4)-Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl,
(Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl- a ino, (Cι-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (C C6)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Phenylsulfonyl oder Benzylsulfonyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d- C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substi- tuiert sind, wobei
R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-
C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehr- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino,
Carboxyl, (d-C )- Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C )-Alkoxy- carbonylamino, (C]-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher Z für O steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)- Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,
R für eine Gruppe der Formel
-Am-Dn-E0-Gp-L-R10 steht, worin
A für O, S oder NH steht,
D für eine Methylen- oder Ethylengruppe steht, die ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Ethyl, Fluor, Amino oder Acetylamino substituiert sein kann,
E für eine C(O)-Gruppe steht,
L für eine C(O)- oder SO2-Gruppe steht,
G für eine NH-Gruppe oder für eine Methylengruppe steht,
m, n, o und p unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, dass
für den Fall, dass L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (m+n+o+p) ungleich der Zahl 0 ist, und
für den Fall, dass m und o jeweils für die Zahl 1, A für den Rest NH und L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (n+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
R10 für OR15, NR16R17 oder für (C.-C4)-Alkyl steht, wobei R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl,
Benzyl, (Cι-C6)- Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cι-C4)- Alkoxy, (d-C )- Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyl- oxy, einen Heterocyclus oder Phenyl substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl stehen,
R6 für Wasserstoff, Halogen, (d-C10)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cyclo- alkylmethyl, Phenyl, Benzyl, Pyridazinonylmethyl, Phenylsulfonyl oder Pyridylsulfonyl steht, wobei die vorgenannten aromatischen Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Carboxyl oder Methoxycarbonyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenyl- sulfonyl oder Benzylsulfonyl steht, wobei die vorgenannten aromatischen
Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substi- tuenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
Z für CH oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF , Vinyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,
R4 und R5 unabhängig voneinander für Methyl, Fluor oder Chlor oder insbesondere für Wasserstoff stehen,
und
R7 für Wasserstoff steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande- rer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für Sauerstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für eine Gruppe der Formel
steht, die sich in para-Position zur Brückenbindung befindet und worin R für Hydroxy steht oder der Rest -C(O)-R10 die angegebenen Bedeutungen von R für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure -C(O)-OH oder deren Salze abgebaut werden kann.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R4, R5 und R7 für Wasserstoff stehen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 und R2 beide in ortho-Position zu Z angeordnet sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia) in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CHF-C(O)-OH oder -CF2-C(O)-OH,
und
R für geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)- Alkyl
steht.
Ganz besonders bevorzugt sind gleichfalls Verbindungen der Formel (Ib)
in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
RJ für eine Gruppe der Formel -NH-C(O)-CH2-C(O)-R 1ι0υ steht, worin
R10 für Hydroxy steht oder der Rest -C(O)-R10 die oben angegebenen Bedeutungen von R10 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure -C(O)-OH oder deren Salze abgebaut werden kann, und
R für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)- Alkyl
steht.
Beispielhaft und vorzugsweise seien die nachfolgenden Einzelverbindungen genannt:
Verbindungen der Formel 1, in der R die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat
(* bedeutet in der Tabelle die Verknüpfungsstelle):
Tabelle 1
Einzelverbindungen der Formel 2, in denen R3 jeweils die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat und R2 an Stelle von Methyl aus der Formel 1 für jede der Einzel- verbindungen 1 bis 35 jeweils die in der Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen für R2 hat:
Tabelle 2
Einzelverbindungen der Formel 3, in denen R2 und R3 jeweils die in Tabelle 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben und R1 an Stelle von Methyl aus der Formel 2 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 490 jeweils die in der Tabelle 3 angegebenen Bedeutungen für R1 hat:
Tabelle 3
Einzelverbindungen der Formel 4, in denen R1, R2 und R3 jeweils die in Tabellen 1, 2 und 3 angegebenen Bedeutungen haben und R6 an Stelle von Methyl aus der Formel 3 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 6860 jeweils die in der Tabelle 4 angegebenen Bedeutungen für R6 hat:
Tabelle 4
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man reaktive Indol-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reak- tiven Phenylderivaten der allgemeinen Formel (III)
(II) (III) (IN)
wobei die Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, und
R3' die für R3 angegebene Bedeutung hat oder für ΝO2, NH2, NH-PG, OH, O-PG, SH, S-PG, oder für eine Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder (d-C- -Alkoxy- carbonyl-Gruppe steht,
wobei PG für eine Schutzgruppe (Protective Group) steht,
X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen, wobei z.B. X ein elektrophiler Rest sein kann, der mit einem nucleophilen Y-Substituenten reagiert und vice versa, Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für ^CH-OH oder ^.C=0
steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV) oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd-, Rh- und/oder Cu- Verbindungen genannt.
Beispielhaft für die reaktiven Gruppen X bzw. Y seien genannt: Halogen, Hydroxy, CH2Br, Mercapto, Amino, CHO, Li, Magnesium-, Zinn- oder Borderivate.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Indole der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z.B. Ozaki et al., Heterocycles 51, 727-731 (1999); Harvey et al., J. Chem. Soc, 473 (1959); Quadbeck et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiolog. Chem. 297, 229 (1954); Chen et al., J. Org. Chem. 59, 3738 (1994); Synthesis, 480 (1988); J. prakt. Chem. 340, 608 (1998)].
Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z.B. van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc, 5554 (1963)].
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (II) mit (III) verläuft im allgemeinen bei
Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis 200°C, vorzugsweise zwischen -78°C und 150°C in Gegenwart von inerten Lösunngsmitteln durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-2-pyrrolidinon (ΝMP), Tetrahydro- furan (THF), Diethylether, Dichlormethan etc.
Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (II) und (III) auch Zwischenprodukte der Formel (IV) entstehen, in denen z.B. der Substituent R3' für eine Νitro-, Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe steht oder Z' für eine CHOH- oder C(O)-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwischenstufen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (I) weiter umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Verfahrensvariante (A)
(II) m (IV)
X = F, Cl, Br, I, B(OH)2; Y = OH, SH, H2 bzw. X = OH, SH, NH-; Y = F, Cl, Br, I, B(OH)2
Verfahrensvariante (B)
(H) (in) (IVa)
X = CHO; Y = Li, MgCl, MgBr bzw. X = Li, MgCl, MgBr; Y = CHO
(IVb)
Verfahrensvariante (C)
(IVb) Je nach Bedeutung der Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Verfahrensstufen im angegebenen Bedeutungsumfang zu variieren.
Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG) werden in der vorliegenden Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs-, Zwischen- und/oder Endprodukten verstanden, die anwesende funktionelle Gruppen wie z.B. Carboxyl-, Amino-, Mercapto- oder Hydroxygruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktionelle Gruppen umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente zur Behandlung von Menschen und Säugetieren, wie insbesodnere Hunde und Katzen, einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen einsetzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) und Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride erreichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkrankungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen För- derung der Lungenreifung.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzzuständen und Migräne, zur neuronalen Reparatur (Remyelinisierung) sowie zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herz- rhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.
Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungs-gemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in-vitro durch den im folgenden beschriebenen T3 -Promoter- Assay-Zelltest prüfen:
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle durchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor- mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem
Thyroidhormon - responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine [N-(Tris-(hydroxy- methyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L- Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transfenin. Bei 37°C und 10 % CO -Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder
72 Stünden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luci- ferin-haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die EC5Q-Werte jeder Verbindung werden berechnet. Repräsentative Ergebnisse für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 5 wiedergegeben:
Tabelle 5
Auch in den im Folgenden beschriebenen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:
Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Köφergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Köφergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Köφergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüblichen Enzymtest (Boehringer M-innheim, Mannheim).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Diffe- renzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Übeφriifüng der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der
Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Am Versuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet. Zur Übeφrüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanz- einfluss werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz- Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Köφer- gewichtsänderung herangezogen werden.
In analoger Weise können z.B. NMRI-Mäuse, ob,ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa,fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Verwendung finden.
Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin-ge- fütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pha macology 52, 542-547 (1997);
Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].
Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsub- stanzen für 5-7 Tage übeφriift werden.
Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Substanzeinfluss kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des "HCN2"-Ionenkanals ("hypeφolarization-activated cyclic nucleotide-gated Channel") in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al.,
Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544- 550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:
HCN2-Assay:
Die Quantifizierung der mRNA des "hypeφolarization-activated cyclic nucleotide- gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR (TaqMan-PCR; Heid et al, Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wird nach Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben
(SUPERSCRTPT-II RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA- Bestimmung erfolgt auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete: 5'- GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'-GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC- TAMRA-3 (FAM = Fluoreszenzfarbstoff 6-Carboxyfluorescein; TAMRA =
Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin). Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5'-Exonukleaseaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wird die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10 Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wird anschließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert.
Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden. Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'-
CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG- TAMRA-3.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) weisen überraschend vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften nach oraler Applikation auf, beispielsweise hinsichtlich der Bioverfügbarkeit, der Wirkstoff-Konzentration im Blut, der Halbwertszeit und/oder der Ausscheidungsrate. Die Wirkstoffe können hierbei allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im Allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht- toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liehe oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B.
Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,001 bis 3 mg/kg Köφergewicht je 24 Stunden appliziert. Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-J-nhibitoren, ACAT-J-nhibitoren, durch- blutungsfδrdernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, MTP-Inhi- bitoren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase- Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläutern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.
Verwendete Abkürzungen:
DC Dünnschichtchromatographie DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
MS Massenspektroskopie
NMP Ν-Methylpyrrolidinon
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran wässr. wässrig
Zers. Zersetzung
Ausgangsverbindungen :
Beispiel I
5-(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-lH-indol
5 g 5-Hydroxy-3-isopropylindol werden in 10 ml THF gelöst und mit 3,2 g Kalium- tert.-butylat versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 20 Minuten bei Raumtem- peratur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das Phenolat wird in 10 ml
DMF gelöst und zu 6,46 g l,2,6-Trichlor-4-nitrobenzol in 10 ml DMF bei 0°C zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei 0°C und lässt die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur aufwärmen. Man gießt die Reaktionsmischung auf Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat) ergibt 663 mg 5-
(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-lH-indol.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.30, d, 6H; 3.09, sept, 1H; 6.79, dd, 1H; 6.99, m, 2H; 7.31, s, 1H; 7.89, s, breit, 1H; 8.32, s, 2H.
Beispiel II
5-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-lH-indol
4,4 g 5-Hydroxy-3-isopropylindol werden in 10 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,82 g Kaliumtertbutylat versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und rotiert ein. Das Phenolat wird in DMF gelöst, bei 0°C mit 5,17 g 1,2- Dichlor-4-nitro-5-methylbenzol versetzt und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei 50°C. Man lässt die
Reaktionsmischung abkühlen, gießt auf Wasser, extrahiert 2 mal mit Ether und wäscht die vereinigten organischen Phasen 2 mal mit Wasser. Die wässrigen Phasen werden mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden einrotiert und der Rückstand chromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat) gereinigt. Man erhält 6,65 g 5-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-lH-indol.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.28, d, 6H; 2.31, s, 3H; 3.07, sept, 1H; 6.75, dd, 1H; 6.92, m, 1H; 6.99, m, 1H; 7.29, s, 1H; 7.87, s, breit, 1H.
Beispiel III
3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylanilin
500 mg 5-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-lH-indol (Beispiel II) werden in 10 ml Ethanol suspendiert und mit 50 mg Palladium auf Aktivkohle (10 %) und bei Atmosphärendruck 2 Stunden hydriert. Man filtriert über Kieselgur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt das Produkt durch Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat). Man erhält 271 mg 3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH- indol-5-yl)oxy]-5-methylanilin.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29, d, 6H; 2.11, s, 3H; 3.07, sept, 1H; 3.61, s, breit, 2H; 6.50, dd, 1H; 6.66, dd, 1H; 6.78, dd, 1H; 6.94, d, 2H; 7.20, s, 1H; 7.25, m, 1H; 7.78, s, breit, 1H.
Beispiel IV
3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin
500 mg 5-(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-lH-indol (Beispiel I) werden mit 6,18 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 5 ml NMP 17 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Man wäscht mit gesättigter Aπrmoniumchloridlösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das Produkt wird mit Diethylether gefällt. Durch chromato- graphische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat) des Feststoffs erhält man 174 mg 3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21, d, 6H; 2.95, sept, 1H; 5.56, s, 2H; 6.63, dd, 1H; 6.71, s, 2H; 6.75, m, 1H; 7.06, d, 1H; 7.24, d, 1H. Beispiel V
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-benzaldehyd
12,8 g (70,27 mmol) 5-Hydroxy-3-isopropyl-indol werden in 275,8 ml DMSO gelöst, 10,68 g (77,3 mmol) Kaliumcarbonat fest eingetragen, 10 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und danach 19,43 g (70,27 mmol) 3,5-Bistrifluormethyl-4- chlorbenzaldehyd portionsweise eingetragen. Nach 3 Stunden Rühren bei 50°C wird der Ansatz auf ein Gemisch von 400 ml Ethylacetat und 250 ml gesättigter Ammo- niumchlorid-Lösung gegossen. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase nochmals mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen des Trockenmittels und Abdestilheren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt an Kieselgel 60 (Merck 0,040 - 0,063 mm) mit Toluol chromatographiert. Ausbeute: 18,55 g (56,6%) MS (DCI): 450 ([M+NH3+NH4]+, 100 %) Rf: 0,75 (ToluohEthylacetat = 8 : 2)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.25, d, 6H; 3.04, quin, 1H; 6.73, dd, 1H; 6.87, d, 1H; 6.96, d, 1H; 7.22, d, 1H; 7.85, breites s, 1H; 8.45, s, 2H; 10.11, s, 1H. Beispiel VI
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-benzylalkohol
Zu einer Lösung von 1,0 g (2,41 mmol) Aldehydderivat aus Beispiel V in 20 ml Methanol gibt man 0,27 g (7,22 mmol) Natriumborhydrid in 4 Portionen bei Raumtemperatur hinzu und rührt 1 Stunde. Danach wird die Reaktionslösung auf die Hälfte eingeengt, man fügt 60 ml Wasser hinzu und engt ein, bis Methanol vollständig abrotiert ist. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und in Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 0,996 g (96,8 %) MS (ESI): 418 ([M+H]+, 35 %) HPLC: Rt = 4,97 (97,7 %)
0,5 % HCIO4 / Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm)
Fluss: 0,75 ml / Minute; 210 nm
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.28, d, 6H; 1.96, t, 1H; 3.04, quin, 1H; 4.87, d,
2H; 6.72, dd, 1H; 6.85, d, 1H; 6.93, d, 1H; 7.2, d, 1H; 7.78, breites s, 1H; 7.94, s, 2H. Beispiel VII
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-benzylbromid
Zu einer Lösung von 0,97 g (2,32 mmol) Benzylalkoholderivat aus Beispiel VI in 15 ml Acetonitril und 0,3 ml (3,72 mmol) Pyridin gibt man unter Argon 1,273 g (3,02 mmol) Triphenylphosphin-dibromid portionsweise bei 0°C hinzu. Nach 15 Minuten wird das Kältebad entfernt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in wenig Toluol gelöst und durch Chromatographie an Kieselgel 60 mittels Toluol gereinigt.
Ausbeute: 61 l mg (54,7 %) MS (EI): 481 ([M]+, 60 %) HPLC: Rt= 5,30 (80,7 %)
0,5 % HClO4 / Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm)
Fluss: 0,75 ml / Minute; 210 nm
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ ■= 1.28, d, 6H; 3.06, quin, 1H; 4.56, s, 2H; 6.70, dd, 1H; 6.88, d, 1H; 6.95, d, 1H; 7.23, d, 1H; 7.8, breites s, 1H; 8.0, s, 2H.
Beispiel VIII
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylacetonitril
Zu einer Lösung von 0,57 g (1,19 mmol) Benzylbromid aus Beispiel VII in 3,5 ml Dimethylformamid und 0,38 ml Wasser gibt man bei 50°C 72,9 mg (1,49 mmol) Natriumcyanid hinzu und rührt 60 Minuten bei 50°C. Anschließend wird Dimethylformamid abdestilliert, das Konzentrat mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, die wässrige Phase abgetrennt und nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt an Kieselgel 60 mittels Toluol/Ethylacetat (Toluol, Toluol/Ethylacetat = 18:1 bzw. 18:1,5). Ausbeute: 374 mg (73,9 %)
MS (EI): 426 ([M]+, 60 %)
Rf: 0,51 (Toluol.Εthylacetat = 9:1)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.28, d, 6H; 3.06, quin, 1H; 3.93, s, 2H; 6.72, dd, 1H; 6.84, d, 1H; 6.96, d, 1H; 7.23, d, 1H; 7.82, breites s, 1H; 7.9, s, 2H. Beispiel IX tert-Butyl (4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)acetat
10 g Dimethylhydrochinon werden in 750 ml eines Gemisches aus 40 % DMF und 60 % THF gelöst und mit 117 g Cäsiumcarbonat versetzt. Bei -25°C werden 14,1 g Bromessigsäure-tert.-butylester zugetropft und die Reaktionsmischung wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 g Kaliumcarbonat wird die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und 2 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat) erhält man 1,27 g tert-Butyl (4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)acetat.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.42, s, 9H; 2.11, s, 6H; 4.47, s, 2H; 6.48, s, 2H; 7.74, s, 1H. Beispiel X
5 -Brom-3 -isopropyl- 1 H-indol
10 g Bromphenylhydrazin-hydrochlorid werden in 50 ml Essigsäure suspendiert und bei 80°C mit 3,85 g 3-Methylbutyraldehyd tropfenweise versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluss, lässt abkühlen und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man nimmt in Ethylacetat auf, extrahiert mit Wasser, extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Natriumcarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat) ergibt 8,6 g 5-Brom-3-isopropyl-lH-indol.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.35, d, 6H; 3.15, sept, 1H; 6.96, d, 1H; 7.24, m,
2H; 7.77, d, 1H; 7.89, s, breit, 1H.
Beispiel XI
5-Brom-l-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-isopropyl-lH-indol
Unter Argon werden 0,50 g (12,6 mmol) 60 %iges Natriumhydrid auf Paraffinöl in 20 ml THF bei Raumtemperatur vorgelegt. Man tropft eine Lösung aus 2,0 g (8,40 mmol) 5-Brom-3-isopropyl-lH-indol (Beispiel X) in 20 ml THF zu und rührt solange nach, bis keine Gasentwicklung mehr zu erkennen ist. Anschließend werden 2,03 g (13,44 mmol) tert-Butyl(chlor)dimethylsilan zugetropft. Nach kurzer Reaktionszeit fällt ein Niederschlag aus. Der Ansatz wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 200 ml Wasser. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten org. Phasen getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan). Man erhält 2,63 g (89 %) 5-Brom-l-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-isopropyl-lH-indol.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.58, s, 6H; 0.89, s, 9H; 1.33, d, 6H; 3.12, sept., 1H; 6.88, s, 1H; 7.20, dd, 1H; 7.32, d, 1H; 7.71, d, 1H.
Beispiel XII l-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]-3-isopropyl-lH-indol-5-yl-boronsäure
Unter Argon werden 1,30 g (3,69 mmol) 5-Brom-l-[tert-butyl(dimethyl)siIyl]-3-iso- propyl-lH-indol (Beispiel XI) gelöst in 10 ml THF bei -78°C vorgelegt. Man tropft 2,50 ml (4,24 mmol) einer 1,6 N tert.-Butyllithium-Lösung in n-Hexan zu. Man lässt 30 min bei -78°C nachrühren. Anschließend tropft man 1,70 ml (7,38 mmol) Triiso- propylborat zu. Der Ansatz wird 2 h bei -78°C nachgerührt. Anschließend versetzt man mit 4 ml Wasser. Die wässrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten org. Phasen getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan, Cyclohexan/Ethylacetat 5:1, 3:1). Man erhält 0,68 g (58 %) l-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]-3-isopropyl-lH-indol-5-yl-boron- säure.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.65, s, 6H; 0.93, s, 9H; 1.48, d, 6H; 3.37, sept.,
1H; 6.93, s, 1H; 7.62, d, 1H; 8.08, d, 1H; 8.64, s, 1H.
MS (ESI): 318 (M+H).
Beispiel XIII tert-Butyl [4-({l-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-isopropyl-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-di- methylphenoxyjacetat
Man suspendiert 0,50 g (1,58 mmol) l-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]-3-isopropyl-lH- indol-5-yl-boronsäure (Beispiel XII), 0,437 g (1,73 mmol) tert-Butyl-(4-hydroxy- 3,5-dimethylphenoxy)acetat (Beispiel IX), 0,286 g (1,58 mmol) Kupfer(II)acetat und 0,50 g Molekularsieb (4Ä, gepulvert) in 10 ml getrocknetem Dichlormethan. Bei Raumtemperatur tropft man 0,64 ml (7,88 mmol) Pyridin und 1,10 ml (7,88 mmol)
Triethylamin dazu. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz über Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel filtriert (Dichlormethan). Man erhält 0,525 g (62 %) tert-Butyl-[4-({l-[tert-butyl-(dimethyl)- silyl]-3-isopropyl-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenoxy]acetat. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.54, s, 6H; 0.89, s, 9H; 1.27, d, 6H; 1.50, s, 9H; 2.12, s, 6H; 3.01, sept, 1H; 4.50, s, 2H; 6.63, s, 3H; 6.83, dd, 2H; 7.29, d, 1H.
Beispiel XIV
3-Isopropyl-5-(4-nitro-2,6-dimethyl-phenoxy)-lH-indol
11,44 g (58,76 mmol) 5-Hydroxy-3-isopropyl-indol werden in 350 ml DMSO gelöst,
8,93 g (64,63 mmol) Kaliumcarbonat fest eingetragen und anschließend 9,94 g (58,76 mmol) 3,5-Dimethyl-4-fluornitrobenzol hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei 100°C unter Argon gerührt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml Ethylacetat und 600 ml H2O hinzugefügt; nach Phasentrennung wird Ethylacetat abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat nach- extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mittels Cyclohexan/Ethylacetat (10:1) gereinigt. Ausbeute: 11,96 g (62,8 %)
MS (DCI): 342 ([M+NH4]+, 100 %)
Rf: 0,26 (CyclohexamEthylacetat = 8:2)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.28 (d, 6H); 2.24 (s, 6H); 3.05 (quin, 1H); 6.72 (dd, 1H); 6.84 (d, 1H); 6.99 (d. 1H); 7.27 (d, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.03 (s, 2H). Beispiel XV 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenylamin
11,95 g (36,85 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XIV werden in 500 ml Metha- nol Ethanol-Gemisch mit 550 mg Palladium/ Aktivkohle (10%-ig) bei 3 bar hydriert. Man filtriert über Kieselgur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt das Produkt durch Chromatographie (Toluol/Ethylacetat).
Ausbeute: 10,75 g (97,9 %) MS (DCI): 295 ([M+H]+, 100 %)
Rf: 0,36 (Toluol : Ethylacetat = 9:1) HPLC: Rt = 4,15 (98,9 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
Beispiel XVI
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dichlor-benzaldehyd
Analog zur Vorschrift des Beispiels V werden 10,0 g (57,07 mmol) 5-Hydroxy-3-iso- propylindol in 300 ml DMSO gelöst, 8,68 g (62,77 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben, 10 Min. bei Raumtemperatur nachgerührt und 11,95 g (57,07 mmol) 4,5,6- Trichlorbenzaldehyd portionsweise eingetragen sowie 2 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50°C weiter gerührt. Nach Quenchen mit Ethylacetat/ Ammoniumchlorid-Lösung und Kieselgelchromatographie mittels Toluol erhält man 12,01 g (85,4 %) des gewünschten Produktes. MS (CI-POS): 348 ([M+H]+, 100 %) Rf: 0,60 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (d, 6H); 3.08 (quin, IH); 6.78 (dd, IH); 6.99 (dd, 2H); 7.27 (d, IH); 7.85 (breites s, IH); 7.92 (s, 2H); 9.95 (s, IH).
Beispiel XVII
4-(3 -Isopropyl- 1 H-indol-5-yloxy)-3 , 5 -dichlorbenzylalkohol
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels VI aus 5,0 g (12,2 mmol) Aldehydderivat aus Beispiel XVI mittels 1,39 g (36,61 mmol) Natriumborhydrid.
Ausbeute: 4,62 g (100%)
MS (CI-POS): 350 ([M+H]+, 100 %)
R : 0,16 (Toluol : Ethylacetat = 9:1) 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (d, 6H); 1.83 (schwaches t, IH); 3.08 (quin,
IH); 4.71 (d, 2H); 6.8 (dd, IH); 6.95 (d, IH); 6.99 (d, IH); 7.23 (d, IH); 7.42 (s, 2H);
7.82 (breites s, IH). Beispiel XVIII
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dichlorbenzylbromid
Analog zur Vorschrift des Beispiels VII werden 4,8 g (12,66 mmol) Benzylalkohol- derivat aus Beispiel XVII mit 6,95 g (16,46 mmol) Dibromtriphenylphosphoran und 1,6 g (20,26 mmol) Pyridin in 80 ml Acetonitril umgesetzt. Ausbeute: 2,03 g (35,5 % )
MS (CI-POS): 413 ([M+H]+, 57 %) HPLC: Rt = 5,62 (91,4 %)
0,5 % HClOJAcetonitril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) FIuss: 0,75 ml / Min.; 210 nm
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.3 (d, 6H); 3.1 (quin, IH); 4.43 (s, 2H); 6.77 (dd, IH); 6.97 (s, IH); 7.02 (d, IH); 7.24 (d, IH); 7.43 (s, 2H); 7.82 (breites s, IH).
Beispiel XIX
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dichlθφhenylacetonitril
Analog zur Vorschrift des Beispiels VIII wird 1,0 g (2,42 mmol) Benzylbromid aus Beispiel XVIII mit 0,15 g (3,03 mmol) Natriumcyanid in DMF/H2O (10:1) bei 50°C in 60 Min. umgesetzt. Nach Isolierung des Rohproduktes (Abdestilheren von DMF und Quenchen mit Ethylacetat/Wasser) erfolgt Chromatographie an Kieselgel 60 mittels Toluol.
Ausbeute: 0,763 g (65,4 %)
MS (DCI): 359 ([M+H]+, 67 %)
Rf. 0,47 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.3 (d, 6H); 3.09 (quin, IH); 3.78 (s, 2H); 6.78 (dd, IH); 6.97 (d, 2H); 7.25 (d, IH); 7.4 (s, 2H); 7.85 (breites s, IH).
Beispiel XX
4-(3-Cyclohexylmethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-benzaldehyd
Analog zur Vorschrift des Beispiels V werden 2,0 g (8,72 mmol) 5-Hydroxy-3-cyclo- hexylmethyl-indol in 50 ml DMSO gelöst, 1,33 g (9,59 mmol) Kahumcarbonat zugegeben, 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt und danach 2,41 g (8,72 mmol) 3,5- Bis-trifluormethyl-4-chlorbenzaldehyd portionsweise eingetragen. Nach Rühren über Nacht bei 50°C wird der Ansatz analog Beispiel V aufgearbeitet und das Rohprodukt an Kieselgel 60 mittels Toluol chromatographiert. Ausbeute: 2,23 g (49,8 %) MS (DCI): 504 ([M+NH3+NH4 , 100 %) Rf: 0,57 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.91 (m, 2H); 1.15 (m, 4H); 1.5 (m, IH); 1.66 (m, 4H); 2.5 (d, 2H); 6.71 (dd, IH); 6.82 (d, IH); 6.97 (d, IH); 7.22 (d, IH); 7.89 (breites s, IH); 8.46 (s, 2H); 10.11 (s, IH).
Beispiel XXI
4-(3-Cyclohexyhnethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-benzylalkohol
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels VI aus 2,20 g
(4,29 mmol) Aldehydderivat aus Beispiel XX mit 0,49 g (12,86 mmol) Natriumborhydrid.
Ausbeute: 2,05 g (100 %) MS (ESI): 4,72 ([M+H]+, 100 %) HPLC: Rt = 5,34 (98,4 %)
0,5 % HClOJAcetonitril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) Fluss: 0,75 ml / Min.; 210 nm
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.9 (m, 2H); 1.13 (m, 4H); 1.5 (m, IH); 1.63 (m, 4H); 1.95 (t, IH); 2.5 (d, 2H); 4.88 (d, 2H); 6.7 (dd, IH); 6.81 (d, IH); 6.93 (d, IH); 7.2 (d, IH); 7.83 (breites s, IH); 7.94 (s, 2H).
Beispiel XXII
4-(3-Cyclohexylmethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-benzylbromid
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels VII aus 2,0 g (4,18 mmol) Benzylalkoholderivat aus Beispiel XXI und 2,82 g (6,69 mmol) Di- bromtriphenylphosphoran in 40 ml Acetonitril. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 0,3 Äquivalente Dibromtriphenylphosphoran hinzugefügt. Es wird 5 Stunden bei 70°C und danach über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reinigung des Produktes erfolgt über Kieselgel mit Toluol als Elutionsmittel. Ausbeute: 0,96 g (40,2 %)
MS (ESI): 534 ([M+H]+, 100 %)
Rf: 0,76 (ToluohEthylacetat = 9:1)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.92 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 1.5 (m, IH); 1.66 (m, 4H); 2.5 (d, 2H); 4.58 (s, 2H); 6.69 (dd, IH); 6.83 (d, IH); 6.95 (d, IH); 7.21 (d, IH);
7.35 (breites s, IH); 7.95 (s, 2H). Beispiel XXIII
4-(3-Cyclohexylmethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylacetonitril
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels VIII aus 0,85 g (1,59 mmol) Benzylbromid aus Beispiel XXII mit 0,1 g (1,99 mmol) Natriumcyanid in 5 ml Dimethylformamid und 0,5 ml Wasser bei 50°C in 1,5 Stunden. Die Chroma- tographie des Rohproduktes erfolgt an Kieselgel 60 mittels Toluol.
Ausbeute: 0,32 g (37,7 %) MS (ESI): 481 ([M+H]+, 100 %) HPLC: Rt = 5,67 (90,0 %)
0,5 % HClO4/ Acetonitril Kromasil-Säule C 18 (60 x 2 mm)
Fluss: 0,75 ml / Min.; 210 um
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.92 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 1.5 (m, IH); 1.67 (m, 4H); 2.5 (d, 2H); 3.92 (s, 2H); 6.69 (dd, IH); 6.8 (d, IH); 6.95 (d, IH); 7.22 (d, IH); 7.84 (breites s, IH); 7.91 (s, 2H). Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
Methyl 3-({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}amino)-3-oxo- propanoat
0,2 g (0,68 mmol) 4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylanilin (Bei- spiel XV) werden in 2 ml Aceton mit 76 mg (0,75 mmol) Triethylamin vorgelegt und bei 0°C mit 102 mg (0,75 mmol) Malonsäuremethylesterchlorid versetzt. Man rührt 1 h, verdünnt mit Dichlormethan und extrahiert mit Natriumchlorid-Lösung und mit NaHCO3-Lösung. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 211 mg (74 %) Methyl 3-({4-[(3-isoproρyl-lH-indol-5- yl)oxy]-3,5-dimethyl-phenyl} amino)-3-oxo-propanoat
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29, d, 6H; 2.16, s, 6H; 3.05, hept, IH; 3.50, s, 2H; 3.81, s, 3H; 6.72, dd, IH; 6.88, d, IH; 6.95, d, IH; 7.25, m, IH; 7.30, s, 2H; 7.77, s, breit, IH.
Beispiel 2 3-({4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}amino)-3-oxopropan- saure
50 mg Methyl 3-({4-[(3-sopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethyl-phenyl}amino)- 3-oxo-propanoat (Beispiel 1) werden in 2 ml Ethanol mit 30 mg Natriumhydroxid 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man nimmt in Ether/Wasser auf, trocknet die organische Phase und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 23 mg (46 %) 3-({4-[(3-Isoρropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-di- methylphenyl}amino)-3-oxopropansäure.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18, d, 6H; 2.02, s, 6H; 2.92, hept, IH; 6.52, dd, IH; 6.64, d, IH; 7.02, s, 2H; 7.18, d, IH; 7.32, s, 2H.
Beispiel 3
Ethyl-N-{4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}glycinat
210 mg 4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylanilin (Beispiel XV) werden mit 119 mg Bromessigsäureethylester und 117 mg Natriumacetat in 10 ml Ethanol 24 h am Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von Wasser wird mit Ether extrahiert, die organische Phase getrocknet und einrotiert. Durch chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat) erhält man 143 mg (53 %) Ethyl-N-{4-[(3- isopropyl- 1 H-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl} glycinat.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.27, d, 6H; 1.31, t, 3H; 2.09, s, 6H; 3.06, hept, IH; 3.92, s, 2H; 4.12, s, breit, IH; 4.26, quart, 2H; 6.38, s, 2H; 6.72, dd, IH; 6.91, dd, 2H; 7.20, d, IH; 7.77, s, breit, IH.
Beispiel 4a
Methyl-3-({3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}amino)-3- oxo-propanoat
131 mg 3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylanilin (Beispiel III) werden mit 46 mg Triethylamin in 3 ml Aceton gelöst und mit 62 mg Malonsäuremethylesterchlorid bei 0°C tropfenweise versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung auf 20 ml Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und rotiert ein. Durch chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat) erhält man 134 mg Methyl-3-({3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphen- yl} amino)-3-oxo-propanoat.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.28, d, 6H; 2.20, s, 3H; 3.07, sept, IH; 3.50, s,
2H; 3.83, s, 3H; 6.77, dd, IH; 6.92, d, IH; 6.95, d, IH; 7.24, m, IH; 7.36, d, IH; 7.65, d, IH; 7.81, s, breit, IH; 9.24, s, breit, IH. Beispiel 4b
Ethyl-3-( {3-chlor-4-[(3-isopropyl- lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl} amino)-3- oxo-propanoat
In Analogie zu Beispiel 4a erhält man ausgehend von 2,50 g (7,94 mmol) 3-Chlor-4- [(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylanilin (Beispiel III) und 1,26 g (7,94 mmol) Malonsäureethylesterchlorid 3,65 g (99 % d.Th.) Ethyl-3-({3-chlor-4- [(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}amino)-3-oxo-propanoat.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.28, d, 6H; 1.34, t, 3H; 2.19, s, 3H; 3.08, sept, IH; 3.49, s, 2H; 4.27, quart, 2H; 6.76, dd, IH; 6.93, m, 2H; 7.22, m, IH; 7.36, d, IH; 7.66, d, IH; 7.80, breites s, IH; 9.32, breites s, IH.
Beispiel 4c
Isopropyl-3-({3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}-amino)- 3-oxo-propanoat
Diese Verbindung kann ausgehend von 3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]- 5-methylanilin (Beispiel HI) in Analogie zu Beispiel 4a hergestellt werden. Beispiel 4d
2-Hydroxyethyl-3-({3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}- amino)-3 -oxopropanoat
Diese Verbindung kann ausgehend von 3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]- 5-methylanilin (Beispiel III) oder Methyl-3-({3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5- yl)oxy]-5-methylphenyl}amino)-3-oxo-propanoat (Beispiel 4a) nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Beispiel 5
N-{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}glycin
56 mg Ethyl-N-{4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}glycinat (Beispiel 3) werden in 7 ml Dioxan mit 1,5 ml IN Natronlauge 2 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Man gießt auf Wasser, stellt mit IN Salzsäure sauer, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 51 mg N-{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}glycin. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29, d, 6H; 2.10, s, 6H; 3.07, sept, IH; 3.70, s, 2H; 6.41, s, 2H; 6.73, m, IH; 6.91, m, 2H; 7.21, d, IH; 7.77, s, breit, IH.
Beispiel 6 3-({3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}amino)-3-oxo- propionsäure
101 mg Methyl-3-({3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-phenyl}- amino)-3-oxo-propanoat (Beispiel 4a) werden in 2 ml Ethanol und 1 ml IN Natronlauge gelöst, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man stellt sauer, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 87 mg 3-({3- Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl} amino)-3-oxopropion- säure.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = 1.25, d, 6H; 2.16, s, 3H; 2.99, sept, IH; 3.45, s, 2H; 6.69, dd, IH; 6.76, d, IH; 6.96, s, IH; 7.23, d, IH; 7.38, d, IH; 7.73, d, IH.
Beispiel 6a
Kalium 3-( {3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl} amino)-3- oxopropanoat
1,16 g (2,89 mmol) 3-({3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methyl- phenyl}amino)-3-oxopropionsäure (Beispiel 6) werden in 15 ml THF gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 5,67 ml einer 0,51 molaren Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde gerührt und dann das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Durch Co-Evaporation mit Toluol erhält man 1,25 g (99 % d.Th.) Kalium 3-({3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-phenyl}-amino)-3- oxopropanoat.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20, d, 6H; 2.10, s, 3H; 2.83, s, 2H; 2.96, sept,
IH; 6.62, dd, IH; 6.73, d, IH; 7.04, d, IH; 7.26, m, 3H; 7.84, d, IH; 10.70, s, breit, IH; 13.03, s, breit, IH.
Beispiel 6b Natrium 3-({3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}amino)-3- oxopropanoat
Diese Verbindung erhält man in zu Beispiel 6a analoger Weise ausgehend von 3-({3- Chlor-4-[(3 -isopropyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -5 -methylphenyl} amino)-3 -oxopropion- säure (Beispiel 6) und Natriumhydroxid.
Beispiel 6c
Magnesium bis[3-({3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}- amino)-3-oxopropanoat]
Diese Verbindung erhält man in zu Beispiel 6a analoger Weise ausgehend von 3-({3- Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}amino)-3-oxopropion- säure (Beispiel 6) und Magnesium-Methanolat
Beispiel 6d
Calcium bis[3-({3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}- amino)-3-oxopropanoat]
Diese Verbindung erhält man in zu Beispiel 6a analoger Weise ausgehend von 3-({3- Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}amino)-3-oxopropion- säure (Beispiel 6) und Calciumhydroxid. Beispiel 7
Methyl-3-({3,5-dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-3-oxopro- panoat
139 mg 3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin (Beispiel IV) werden mit 46 mg Triethylamin in 3 ml Aceton gelöst und mit 62 mg Malonsäuremethylesterchlorid bei 0°C tropfenweise versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung auf 20 ml Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und rotiert ein. Durch chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat) erhält man 162 mg Methyl- 3-({3,5-dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-3-oxopropanoat.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29, d, 6H; 3.09, sept, IH; 3.47, s, 2H; 3.82, s,
3H; 6.80, dd, IH; 6.96, m, IH; 7.19, s, IH; 7.24, m, IH; 7.70, s, 2H; 7.82, s, breit, IH; 9.43, s, breit, IH.
Beispiel 8
3-({3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-3-oxopropion- saure
193 mg Methyl-3-({3,5-dichlor-4-[(3-isoρropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl} amino)-3- oxopropanoat (Beispiel 7) werden in 3 ml Ethanol mit 1 ml IN NaOH eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Nakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Man schüttelt mit Wasser, trocknet die organische Phase und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Durch Verrühren mit Diethylether erhält man 143 mg 3-({3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]- phenyl} amino)-3 -oxopropionsäure.
1H-ΝMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = 1.27, d, 6H; 3.00, sept, IH; 3.35, s, 2H; 6.70, dd, IH; 6.79, m, IH; 6.97, s, IH; 7.23, d, IH; 7.79, s, 2H.
Beispiel 9
Ethyl-N-{3-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}glycinat
120 mg 3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylanilin (Beispiel III) werden mit 62 mg Natriumacetat und 63 mg Bromessigsäureethylester in 5 ml Ethanol 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man gibt weitere 21 mg Bromessigsäure- ethylester zu und refluxiert 3 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, man nimmt mit Wasser und Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat) ergibt 56 mg Ethyl-N-{3-chlor-4-[(3-isoproρyl-lH-indol-5-yl)oxyi-5-methyl- phenyl} glycinat
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29, d, 6H; 1.32, t, 3H; 2.13, s, 3H; 3.08, sept. 1H; 3.91, s, 2H; 4.28, quart, 2H; 6.43, d, IH; 6.56, d, IH; 6.77, dd, IH; 6.94, d, IH; 7.22, d, IH; 7.78, s, breit, IH.
Beispiel 10 Ethyl N- {3,5-dichlor-4-[(3-isopropyl- lH-indol-5-yl)oxy]phenyl} glycinat
100 mg 3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin (Beispiel IV) werden mit 49 mg Natriumacetat und 50 mg Bromessigsäureethylester in 5 ml Ethanol 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man gibt weitere 21 mg Bromessigsäureethylester zu und refluxiert 2 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, man nimmt mit Wasser und Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat) ergibt 22 mg Ethyl N-{3,5-dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}glycinat.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21, t, 3H; 1.22, d, 6H; 2.96, m IH; 4.00, m, 2H; 4.15, quart, 2H; 6.63, m, IH; 6.76, d, IH; 6.77, s, 2H; 7.06, d, IH; 7.24, d, IH.
Beispiel 11
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylessigsäure
Zu einer Lösung von 0,35 g (0,82 mmol) Nitril-Derivat aus Beispiel VIII in 5 ml Essigsäure (100 %-ig) tropft man eine Mischung von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5 ml Wasser hinzu. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 105°C gerührt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit eiskaltem Wasser und Ethyl- acetat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Lösung nochmals mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt (120,3 mg) wird an Kieselgel 60 mittels Methylenchlorid/Methanol (95:5 und 95:11) chromatographiert. Ausbeute: 55 mg (15,3 %) MS (DCI): 446 ([M+H]+, 100 %)
Rf : 0,38 (Methylenchlorid:Methanol = 9:1)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.28, d, 6H; 3.05, quin, IH; 3.81, s, 2H; 6.69, dd,
IH; 6.89, d, IH; 6.94, d, IH; 7.21, d, IH; 7.8, breites s, IH; 7.88, s, 2H.
Beispiel 12
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-benzyltetrazol
Zu einer Lösung von 200 mg (0,469 mmol) Nitril-Derivat aus Beispiel VIII in 8 ml Dimethylformamid fügt man 251 mg (4,69 mmol) Ammoniumchlorid und 305 mg (4,69 mmol) Natriumazid hinzu und kocht 4 Stunden unter Rückfluss. Anschließend wird die Lösung stark eingeengt, mit 6N Salzsäure behandelt und dreimal mit Ethyl- acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel 60 mit Dichlormethan unter Zusatz von Methanol im Gradientenmodus (90:5 bis 90:40) chromatographiert. Ausbeute: 126 mg (57,3 %) MS (ESI): 470 ([M+H]+, 100 %)
Rf: 0,30 (DichlormethamMethanol = 9 : 1)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.27, d, 6H; 3.06, quin, IH; 4.49, s, 2H; 6.67, dd, IH; 6.88, d, IH; 6.94, d, IH; 7.2, d, IH; 7.84, breites s, IH; 7.92, s, 2H; 8.01, s, IH.
Beispiel 13
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-zimtsäureethylester
1,0 g (2,41 mmol) Aldehyd-Derivat aus Beispiel V wird in 10 ml Toluol gelöst und 0,92 g (2,65 mmol) Ethoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran portionsweise eingetragen. Nach 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte des Volumens eingeengt und an Kieselgel 60 mittels Toluol chromato- graphiert.
Ausbeute: 1,076 g (88,4 %)
MS (ESI): 486 ([M+H]+, 100 %)
Rf: 0,68 (ToluohEssigester = 8:2)
HPLC: Rt = 5,44 (94,5 %) 0,5 % HClO4 / Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) Fluss: 0,75 ml / Minute; 210 nm
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.27, d, 6H; 1.37, t, 3H; 3.05, quin, IH; 4.3, quart, 2H; 6.55, breites d, IH; 6.72, dd, IH; 6.87, d, IH; 6.95, d, IH; 7.21, d, IH; 7.73, breites d, IH; 7.84, breites s, IH; 8.04, s, 2H. Beispiel 14
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-zimtsäure
0,23 g (0,46 mmol) Zimtsäureethylester-Derivat aus Beispiel 13 werden in 10 ml Dioxan gelöst, 4 ml 1 molare Natronlauge hinzugegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 N Salzsäure auf pH 4 angesäuert, mit Ethylacetat versetzt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 0,175 g (79,0 %) MS (DCI): 475 ([M+NH4]+, 100 %) HPLC: Rt = 4,99 ( 96,3 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm)
Fluss: 0,75 ml / Minute; 210 nm
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.28, d, 6H; 3.06, quin, IH; 6.59, breites d, IH;
6.73, dd, IH; 6.88, d, IH; 6.97, d, IH; 7.23, d, IH; 7.83, breites s und breites d, 2H; 8.09, s, 2H. Beispiel 15
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylρropionsäure
150 mg (0,328 mmol) Zimtsäure-Derivat aus Beispiel 14 werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 75 mg Palladium auf Aktivkohle (10 %-ig) versetzt und 18 Stunden bei hydrostatischem Wasserstoffdruck hydriert. Der Palladium-Katalysator wird über
Kieselgur abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat zu einem festen
Produkt eingeengt.
Ausbeute: 86,2 mg (57,2 %)
MS (LC): 460 ([M+H]+, 100 %)
Rf: 0,76 (Methylenchlorid:Methanol = 10: 1)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19, d, 6H; 2.7, t, 2H; 2.95, quin, IH; 3.03, t,
2H; 6.58, dd, IH; 6.1, d, IH; 7.08, d, IH; 7.24, d, IH; 8.05, s, 2H; 10.72, d, IH; 12.25, breites s, IH.
Beispiel 16
{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenoxy}essigsäure
Man legt 0,24 g (0,46 mmol) tert-Butyl-[4-({l-[tert-butyl-(dimethyl)silyl]-3-isoprop- yl-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenoxy]acetat (Beispiel XIII) in 5 ml Ethanol gelöst vor und gibt 2,5 ml (2,50 mmol) 1 N Natronlauge-Lösung zu. Der Ansatz wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abrotiert, der Ansatz mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure-Lösung angesäuert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 0,186 g (87,3 %) {4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenoxy}essigsäure.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.28, d, 6H; 2.10, s, 6H; 2.96, m, IH; 3.08, sept,
IH; 4.58, s, 2H; 6.68, s, 3H; 6.90, dd, 2H; 7.81, s, IH.
Beispiel 17
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dichlθφhenylessigsäure
Zu einer Lösung von 0,43 g (0,90 mmol) Nitrilderivat aus Beispiel XIX in 10 ml Dioxan tropft man zunächst 5 ml konz. Schwefelsäure und danach 5 ml Wasser hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 100°C gerührt, danach auf Eis gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 mittels Toluol/Ethylacetat (1:1) im isokratischen Modus chromatographiert. Ausbeute: 0,266 g (68,7 %) MS (DCI): 395 ([M+NH»]"1", 100 %) HPLC: Rt = 4,79 (87,8 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 um
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.4 (d, 6H); 3.1 (quin, IH); 3.65 (s, 2H); 6.76 (dd,
IH); 6.95 (d, IH); 7.03 (d, IH); 7.24 (d, IH); 7.34 (s, 2H); 7.81 (breites s, IH).
Beispiel 18
5-{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl}-imidazolidin- 2,4-dion
Zu einer Lösung von 0,581 g (14,4 mmol) Natriumcyanid und 3,63 g (36,1 mmol) Ammoniumcarbonat in 30 ml Wasser gibt man 3,0 g (7,22 mmol) Aldehyd aus
Beispiel V gelöst in 30 ml Ethanol hinzu und riihrt 24 Stunden bei 60°C. An- schließend wird die Reaktionslösung von Ethanol abdestilliert, mit Wasser verdünnt, bei Eiskühlung mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Nach Trocknen und Abdestilheren des Lösemittels wird das Rohprodukt (4,03 g) an Kieselgel 60 mit Methylenchlorid unter Zusatz von wenig Methanol im Verhältnis 20:1 bis 20:2,5 chromatographiert. Ausbeute: 2,73 g (78,1 %) MS (ESI): 486 ([M+H]+, 100 %) HPLC: Rt = 4,58 (85,1 %)
0,5 % HClOJAcetonitril
Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.26 (d, 6H); 3.06 (quin, IH); 5.29 (s, IH); 6.23 (s, IH); 6.65 (dd, IH); 6.9 (d, IH); 6.95 (d, IH); 7.2 (d, IH); 7.8 (breites s, IH); 7.97 (s, 2H); 8.27 (breites s, IH).
Beispiel 19
DL-Amino-{4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl}- essigsäure
1,0 g (2,06 mmol) Hydantoin aus Beispiel 18 werden mit 0,493 g (20,6 mmol) Li- thiumhydroxid in 15 ml Wasser über Nacht auf 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf 0°C abgekühlt und direkt weiter mit Di-tert.-butyl-dicarbonat umgesetzt (Beispiel 20). Rf: 0,39 (Methylenchlorid : Methanol = 8:2) Beispiel 20
DL-tert.-Butoxycarbonylamino-{4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis-trifluor- methylphenyl} -essigsaure
Die Reaktionslösung aus Beispiel 19 (ca. 2,06 mmol — 100%) wird mit 50 ml Dioxan versetzt und bei 0°C mit 0,899 g (4,12 mmol) Di-tert.-butyl-dicarbonat gelöst in 5 ml Dioxan tropfenweise umgesetzt. Anschließend lässt man die Reaktionslösung auf
Raumtemperatur kommen und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach Abdestilheren von Dioxan wird die Reaktionslösung bei 0°C mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat- Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (1,234 g) wird an Kieselgel 60 mit MethylenchloridV-
Methanol (9:1) im isokratischen Modus chromatographiert. Ausbeute: 0,271 g (23,5 %)
Es wird eine 2. Fraktion von 0,531 g (HPLC-Gehalt: 64,0 %) erhalten. MS (LC-MS): 561 ([M+H]+, 100 %) HPLC: Rt = 0,503 (91,4 %)
0,5 % HClO-t/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1.18 (d, 6H); 1.38 (s, 9H); 2.93 (m, IH); 3.33 (breites s, IH); 4.99 (d, IH); 6.59 (d, IH); 6.1 (s, IH); 7.08 (d, IH); 7.25 (d, IH); 8.1 (s, 2H); 10.75 (s, IH).
Beispiel 21
DL-Amino-{4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl}- essigsaure Acetat-Salz
0,526 g (0,945 mmol) tert.-Butoxycarbonyl-geschützte Aminosäure aus Beispiel 20 werden in 7 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C gekühlt und unter Argon tropfenweise mit 7 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird danach 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt, anschließend zu einem Öl eingeengt, der ölige Rückstand mit Ether verrührt und Ether abdestilliert. Ausbeute: 0,526 g (als Trifluoracetat-Salz)
Der Rückstand wird in 20 %-iger Essigsäure (20 ml) unter Zusatz von 10 ml Methanol gelöst und über eine mit 80 ml Amberlite IR-67 (Acetat-Form; Fluka) gefüllte Säule geschickt. Anschließend wird mit Wasser-Methanol-Gemisch (1:1) nachgewaschen, das Eluat im Vakuum von Methanol befreit und lyophilisiert. Ausbeute: 120 mg (27,8 %) MS (EI): 460 ([M]+, 14 %)
HPLC: Rt = 4,29 (79,8 %) 0,5 % HClO4 / Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) Fluss: 0,75 ml Min.; 210 nm Beispiel 22
5 - {4- [(3 -Isopropy 1- 1 H-indol-5-y l)oxy] -3 ,5 -bis-trifluormethy 1-benzyliden} - thiazolidin-2,4-dion
Eine Mischung von 0,52 g (1,25 mmol) . Aldehydderivat aus Beispiel V, 0,21 g
(1,63 mmol) 2,4-Thiazolidin-2,4-dion, 0,2 g (1,63 mmol) Benzoesäure und 0,14 g (1,63 mmol) Piperidin in 47,5 ml Toluol werden über Nacht in Gegenwart von
Molekularsieb 4A-Pulver unter Rückfluss gekocht. Danach wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 47,5 ml Toluol verdünnt, vom Molekularsieb abgesaugt und mit Ethylacetat gewaschen. Das organische Filtrat wird zweimal mit Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum einge- engt. Durch Chromatographie an Kieselgel 60 mittels Toluol/Ethylacetat (10:1) im isokratischen Modus erhält man das Thiazolidindion-Derivat. Ausbeute: 50 mg (4,9 %) MS (ESI): 515 ([M+H]+, 100 %) HPLC: Rt = 3,72 (63,2 %) 0,3 g 30 %ige HC1 pro 1 1 H2O
Symmetry-Säule C18 (150 x 2,1 mm) Fluss: 0,9 ml/Min.; 210 um Beispiel 23
6- {4- [(3 -Isopropyl- 1 H-indol-5-yl)oxy]-3 , 5 -bis-trifluormethyl-pheny 1} -[ 1 ,3 ] - thiazinan-2,4-dion
Das Thiazin-Derivat entsteht als weiteres Produkt bei der Herstellung des Benz- yliden-2,4-thiazolidin-dion-Derivates (Beispiel 22). Ausbeute: 0, 123 g (14,7 %) MS (LC): 517 ([M+H]+, 100 %) HPLC: Rt = 3,26 (77,3 %)
0,3 g 30%ige HC1 pro 1 1 H2O
Symmetry-Säule C18 (150 x 2,1 mm)
Fluss: 0,9 ml/Min.; 210 um
Beispiel 24
3-{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis-trifluormethyl-benzyliden}-dihydro- füran-2-on
0,36 g (0,87 mmol) Aldehydderivat aus Beispiel V werden in 10 ml Toluol gelöst und 0,36 g (1,04 mmol) Butyrolactonyliden-triphenylphosphoran portionsweise eingetragen. Nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat auf die Hälfte des Volumens eingeengt und an Kieselgel 60 mittels Toluol / Ethylacetat (9:1) chromatographiert. Ausbeute: 0,334 g (72,5 %) MS (DCI): 501 ([M+NH4]+, 100 %) Rf: 0,87 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.27 (d, 6H); 3.05 (quin, IH); 3.31 (sext, 2H); 4.55 (t, 2H); 6.71 (dd, IH); 6.88 (d, IH); 6.96 (d, IH); 7.2 (d, IH); 7.62 (t, IH); 7.84 (breites s, IH); 8.03 (s, 2H).
Beispiel 25
3 - {4-[(3 -Isopropyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]-3 , 5 -bis-trifluormethyl-benzyl} -dihydrofuran- 2-on
0,2 g (0,38 mmol) Benzyliden- Verbindung aus Beispiel 24 werden in 100 ml Methanol gelöst und 18 Stunden lang in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromato- graphie an Kieselgel 60 im isokratischen Gradienten-Modus mit Toluol/Ethylacetat
(10:1).
Ausbeute: 94 mg (48,7 %)
MS (ESI): 486 ([M+H]+, 100 %)
Rf: 0,35 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.28 (d, 6H); 2.04 (m, IH); 2.37 (m, IH); 2.91 (m, 2H); 3.05 (quin, IH); 3.4 (quart, IH); 4.23 (m, IH); 4.39 (sext, IH); 6.69 (dd, IH); 6.85 (d, IH); 6.94 (d, IH); 7.2 (d, IH); 7.77 (s, 2H); 7.8 (s, IH).
Beispiel 26
5-{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl}-3-oxo-pent-4- en-carbonsäure-ethylester
Analog zur Vorschrift des Beispiels 24 werden 0,35 g (0,84 mmol) Aldehydderivat aus Beispiel V mit 0,36 g (0,93 mmol) 4-(Triphenylphosphoranyliden)-acetessig- säure-ethylester in 10 ml Toluol 2 Tage bei Raumtemperatur und danach 18 Stunden bei 75°C und 6 Stunden bei 120°C umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch Säulen- chromatographie an Kieselgel 60 mit Toluol gereinigt. Ausbeute: 0,24 g (47,3 %) MS (ESI): 528 ([M+H]+, 100 %)
HPLC: Rt = 6,00 (27,3 %) und Rt = 5,35 (51,2 %); E/Z-Gemisch
0,5 % HClO Acetonitril
Kromasil-Säule Cl 8 (60 x 2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
Beispiel 27
5-{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl}-3-oxo-pentan- carbonsäure-ethylester
Analog zur Vorschrift des Beispiels 25 werden 0,2 g (0,38 mmol) 3-Oxopenten-4- carbonsäurederivat aus Beispiel 26 über Nacht in Methanol mit Palladium auf Aktiv- Kohle unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat (10:1) im isokratischen Modus chromatographiert.
Ausbeute: 89 mg (38,6 %)
MS (ESI): 530 ([M+H]+, 100 %)
Rf: 0,37 (Toluol : Ethylacetat = 9:1) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.28 (d und t, 9H); 3.03 (m, 5H); 3.49 (s, 2H); 4.2
(quart, 2H); 6.1 (dd, IH); 6.87 (d, IH); 6.95 (d, IH); 7.21 (d, IH); 7.73 (s, 2H); 7.8
(s, IH). Beispiel 28
5-{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl}-pentan- carbonsäure-ethylester
Das Pentancarbonsäurederivat entsteht als Nebenprodukt bei der katalytischen Hydrierung des 3-Oxo-pentencarbonsäurederivates in Beispiel 27. Ausbeute: 15 mg (6,2 %)
MS (ESI): 516 ([M+H]+, 100 %)
Rf: 0,4 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.28 (d und t, 9H); 1.73 (quin, 3H); 2.39 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 3.04 (sext, 2H); 4.15 (quart, 2H); 6.7 (dd, IH); 6.86 (d, IH); 6.93 (d,
IH); 7.21 (d, IH); 7.71 (s, 2H); 7.8 (breites s, IH). Beispiel 29
4-(3-Cyclohexylmethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylessigsäure
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 17 aus 0,3 g (0,62 mmol) Phenylacetonitrilderivat aus Beispiel XXIII, indem man das Nitril in 10 ml Dioxan löst und mit 4 ml konz. Schwefelsäure und 4 ml Wasser 4 Stunden bei 100°C behandelt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 mittels Toluol/Ethylacetat (1 : 1) im isokratischen Modus chromatographiert.
Ausbeute: 65 mg (17,5 %) MS (ESI): 500 ([M+H]+, 100 %) HPLC: Rt = 5,23 (82,6 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm)
Fluss: 0,75 ml / Min.; 210 n Rf: 0,29 (Toluol : Ethylacetat = 1:1)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.92 (m, 2H); 1.17 (m, 4H); 1.5 ( , IH); 1.65 (m, 4H); 2.49 (d, 2H); 3.82 (s, 2H); 6.68 (dd, IH); 6.84 (d, IH); 6.93 (d, IH); 7.2 (d, IH);
7.85 (d und s, 3H). In analoger Weise können hergestellt werden:
Beispiel 30
{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenoxy}essigsäure
Beispiel 31
{4-[(3-Cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenoxy}essigsäure
Beispiel 32 {4-[(3-Cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenoxy}essigsäure
Beispiel 33
{4-[(3-Cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenoxy}essigsäure
Beispiel 34
{4-[(3-Cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenoxy}essigsäure
Beispiel 35
{3,5-Dimethyl-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 36
{4-[(3-Butyl- 1 H-indol-5-yl)oxy]-3 ,5-dimethylphenoxy } essigsaure
Beispiel 37 {3,5-Dimethyl-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 38
{4-[(3-Hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenoxy}essigsäure
Beispiel 39
{4-[(3-Isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenoxy}essigsäure Beispiel 40
{4-[(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenoxy}essigsäure
Beispiel 41
(4- { [3-(Cyclohexylmethyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} -3 ,5 -dimethylphenoxy)essigsäure
Beispiel 42
(4-{[3-(Cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenoxy)essigsäure
Beispiel 43 (4-{[3-(Cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenoxy)essigsäure
Beispiel 44 (4- { [3 -(Cyclopropylmethyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} -3 ,5 -dimethylphenoxy)essigsäure
Beispiel 45
{3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 46
{3,5-Dichlor-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 47
(3,5-Dichlor-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 48 {3,5-Dichlor-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 49 {3,5-Dichlor-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure Beispiel 50
{3,5-Dichlor-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 51 {4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dichloφhenoxy} essigsaure
Beispiel 52
{3,5-Dichlor-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 53
{3,5-Dichlor-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 54
{3,5 -Dichlor-4-[(3 -isobutyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]phenoxy } essigsaure
Beispiel 55 {4-[(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dichloφhenoxy}essigsäure
Beispiel 56 (3,5-Dichlor-4- {[3-(cyclohexylmethyl)- lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 57
(3,5-Dichlor-4-{[3-(cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 58
(3,5-Dichlor-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 59
(3,5-Dichlor-4-{[3-(cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure Beispiel 60
{3,5-Dibrom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 61 {3,5-Dibrom-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 62
{3,5-Dibrom-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 63
{3,5 -Dibrom-4- [(3 -cy clopenty 1- 1 H-indol-5-yl)oxy]phenoxy } essigsaure
Beispiel 64
{3,5-Dibrom-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 65 {3,5-Dibrom-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 66 {3,5-Dibrom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 67
{3,5-Dibrom-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 68
{3,5-Dibrom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 69
{3,5-Dibrom-4-[(3-isobutyl- 1 H-indol-5-yl)oxy]phenoxy} essigsaure Beispiel 70
{3,5-Dibrom-4-[(3-sec-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 71 (3,5-Dibrom-4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 72
(3,5-Dibrom-4-{[3-(cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 73
(3,5-Dibrom-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 74
(3,5-Dibrom-4-{[3-(cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 75
[4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 76 [4-[(3-Cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 77
[4-[(3-Cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 78
[4-[(3-Cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 79
[4-[(3-Cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure Beispiel 80
[4-[(3-Propyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 81 [4- [(3 -Butyl- 1 H-indol-5-yl)oxy] -3 , 5-bis(trifluormethy l)phenoxy] essigsaure
Beispiel 82
[4-[(3-Pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 83
[4-[(3-Hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 84
[4- [(3 -Isobutyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -3 ,5-bi s(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 85 [4-[(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 86 [4- {[3-(Cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy} -3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]- essigsäure
Beispiel 87
[4-{[3-(Cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]- essigsaure
Beispiel 88
[4-{[3-(Cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]- essigsaure Beispiel 89
[4- { [3 -(Cyclopropylmethyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} -3,5 -bis(trifluormethyl)phenoxy] - essigsaure
Beispiel 90
[4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 91
[4-[(3-Cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenoxy]- essigsaure
Beispiel 92
[4- [(3 -Cyclobutyl- 1 H-indol-5 -y l)oxy]-3 -methyl-5 -(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 93
[4- [(3 -Cyclopentyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -3 -methyl-5-(trifluormethyl)phenoxy] - essigsaure
Beispiel 94
[4-[(3-Cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenoxy]- essigsäure
Beispiel 95 [3 -Methyl-4-[(3 -propyl- lH-indol-5 -yl)oxy] -5 -(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 96
[4- [(3 -Butyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]-3 -methyl-5 -(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 97
[3-Methyl-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure Beispiel 98
[4-[(3-Hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 99
[4-[(3-Isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 100
[4-[(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 101
[4-{[3-(Cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3-methyl-5-(trifluormethyl)phen- oxy]-essigsäure
Beispiel 102
[4- { [3 -(Cyclopentylmethyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} -3 -methyl-5 -(trifluormethyl)phen- oxy]-essigsäure
Beispiel 103 [4- { [3-(Cyclobutylmethyl)- lH-indol-5-yl]oxy } -3-methyl-5-(trifluormethyl)phen- oxy]-essigsäure
Beispiel 104
[4-{[3-(Cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3-methyl-5-(trifluormethyl)- phenoxy] essigsaure
Beispiel 105
{3-Brom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 106
{3-Brom-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure Beispiel 107
{3-Brom-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 108
{3-Brom-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 109
{3-Brom-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 110
{3-Brom-5-methyl-4-[(3-propyl- 1 H-indol-5-yl)oxy]phenoxy} essigsaure
Beispiel 111 {3 -Brom-4-[(3 -butyl- 1 H-indol-5-yl)oxy] -5 -methylphenoxy } essigsaure
Beispiel 112
{3-Brom-5-methyl-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 113
{3-Brom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 114
{3-Brom-4-[(3-isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 115 {3-Brom-4-[(3-sec-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 116 (3-Brom-4-{[3-(cyclohexyhnethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenoxy)essigsäure Beispiel 117
(3 -Brom-4- { [3 -(cyclopentylmethyl)- 1 H-indol-5 -yl]oxy } -5 -methylphenoxy)essig- säure
Beispiel 118
(3-Brom-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenoxy)essigsäure
Beispiel 119
(3 -Brom-4- { [3 -(cyclopropylmethyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy} -5 -methylphenoxy)essig- säure
Beispiel 120
{3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 121
{3-Chlor-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 122
{3-Chlor-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 123 {3-Chlor-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 124 {3-Chlor-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 125
{3-Chlor-5-methyl-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 126
{4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-chlor-5-methylphenoxy}essigsäure Beispiel 127
{3-Chlor-5-methyl-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 128
{3 -Chlor-4- [(3 -hexyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -5 -methylphenoxy } essigsaure
Beispiel 129
{3-Chlor-4-[(3-isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenoxy}essigsäure
Beispiel 130
{4- [(3 -sec-butyl- 1 H-indol-5-yl)oxy] -3 -chlor-5 -methylphenoxy} essigsaure
Beispiel 131 (3-Chlor-4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenoxy)essigsäure
Beispiel 132
(3-Chlor-4-{[3-(cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenoxy)essig- säure
Beispiel 133 (3-Chlor-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenoxy)essigsäure
Beispiel 134 (3-Chlor-4-{[3-(cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenoxy)essig- säure
Beispiel 135
{3-Brom-5-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure Beispiel 136
{3-Brom-5-chlor-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 137 {3-Brom-5-chlor-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 138
{3-Brom-5-chlor-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 139
{ 3 -Brom-5 -chlor-4- [(3 -cyclohexyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]phenoxy } essigsaure
Beispiel 140
{3-Brom-5-chlor-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 141 {3-Brom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-chloφhenoxy}essigsäure
Beispiel 142 {3-Brom-5-chlor-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 143
{3-Brom-5-chlor-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 144
{3-Brom-5-chlor-4-[(3-isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenoxy}essigsäure
Beispiel 145
{3-Brom-4-[(3-sec-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-chloφhenoxy}essigsäure Beispiel 146
(3-Brom-5-chlor-4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 147 (3-Brom-5-chlor-4-{[3-(cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 148
(3 -Brom-5 -chlor-4- { [3 -(cyclobuty lmethyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} phenoxy)essigsäure
Beispiel 149
(3-Brom-5-chlor-4-{[3-(cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 150
[3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-mdol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 151 3-Chlor-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 152 [3-Chlor-4- [(3 -cyclobutyl- 1 H-indol-5 -y l)oxy] -5-(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 153
[3-Chlor-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 154
[3-Chlor-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 155
[3-Chlor-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure Beispiel 156
[4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 157 [3 -Chlor-4- [(3 -pentyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -5 -(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 158
[3-Chlor-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 159
[3 -Chlor-4- [(3 -isobutyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -5 -(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 160
[4- [(3 -sec-Butyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -3 -chlor-5 -(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 161
[3-Chlor-4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)-phen- oxy] essigsaure
Beispiel 162
[3-Chlor-4- { [3 -(cyclopentylmethyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy} -5 -(trifluormethy l)phenoxy] - essigsaure
Beispiel 163 [3-Chlor-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)ρhenoxy]- essigsäure
Beispiel 164
[3-Chlor-4-{[3-(cycloρropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenoxy]- essigsaure Beispiel 165
[3-Brom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 166 [3-Brom-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 167
[3-Brom-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 168
[3 -Brom-4- [(3 -cyclopentyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -5 -(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 169
[3-Brom-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 170
[3 -Brom-4- [(3 -propyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]-5 -(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 171 [3-Brom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 172
[3 -Brom-4- [(3-pentyl- 1 H-indol-5-yl)oxy] -5 -(trifluormethyl)phenoxy] essigsaure
Beispiel 173
[3-Brom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure
Beispiel 174
[3-Brom-4-[(3-isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenoxy]essigsäure Beispiel 175
[3 -Brom-4- [(3 -sec-butyl- 1 H-indol-5 -y l)oxy] -5-(trifluormethy l)phenoxy] essigsaure
Beispiel 176 [3-Brom-4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenoxy]- essigsaure
Beispiel 177
[3-Brom-4-{[3-(cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenoxy]- essigsaure
Beispiel 178
[3-Brom-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenoxy]- essigsäure
Beispiel 179
[3-Brom-4-{[3-(cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenoxy]- essigsaure
Beispiel 180
( {4-[(3-isopropyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -3,5 -dimethylphenyl} sulfanyl)essigsäure
Beispiel 181
({3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}sulfanyl)essigsäure
Beispiel 182 ({3,5-Dibrom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}sulfanyl)essigsäure
Beispiel 183 { [4- [(3 -isopropyl- 1 H-indol-5-yl)oxy]-3 ,5-bis(trifluorme thyl)phenyl] sulfanyl} - essigsaure Beispiel 184
{[4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]sulfanyl}- essigsäure
Beispiel 185 ({3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}sulfanyl)essigsäure
Beispiel 186 ( {3-Brom-4-[(3-isopropyl- lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl} sulfanyl)essigsäure
Beispiel 187
({3-Brom-5-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}sulfanyl)essigsäure
Beispiel 188
{[3-Brom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]sulfanyl}- essigsäure
Beispiel 189 {[3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]sulfanyl}- essigsaure
Beispiel 190
N-[3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]glycin
Beispiel 191 N-[3-Brom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]glycin
Beispiel 192 N-{3-Brom-5-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}glycin Beispiel 193
N-{3-Brom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}glycin
Beispiel 194 N- {3-Chlor-4-[(3-isopropyl- lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl} glycin
Beispiel 195
N-[4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]glycin
Beispiel 196
N-[4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]glycin
Beispiel 197
N-{3,5-Dibrom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}glycin
Beispiel 198
N-{3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}glycin
Beispiel 199 N-{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}glycin
Beispiel 200
3-{[3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]amino}-3- oxopropionsäure
Beispiel 201
3-{[3-Brom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]amino}-3- oxopropionsäure Beispiel 202
3-({3-Brom-5-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-3-oxo- propionsäure
Beispiel 203
3-({3-Brom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}amino)-3-oxopro- pionsäure
Beispiel 204 3-({3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}amino)-3-oxo- propionsäure
Beispiel 205
3 - { [4- [(3 -Isopropyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]-3 -methyl-5-(trifluormethyl)phenyl] amino} - 3 - oxopropionsäure
Beispiel 206
3-{[4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]amino}-3- oxopropionsäure
Beispiel 207
3-({3,5-Dibrom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-3-oxopropion- säure
Beispiel 208
3-({3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-3-oxopropion- säure
Beispiel 209 3-({4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}amino)-3-oxopropion- säure Beispiel 210
3-{[3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]amino}-2- oxopropionsäure
Beispiel 211
3 - { [3 -Brom-4- [(3 -isopropyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl] amino } - 2-oxopropionsäure
Beispiel 212
3-({3-Brom-5-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-2-oxopro- pionsäure
Beispiel 213 3 -( {3 -Brom-4- [(3 -isopropyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -5-methylpheny 1} amino)-2-oxo- propionsäure
Beispiel 214
3-({3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}amino)-2-oxo- propionsäure
Beispiel 215
3 - { [4- [(3 -isopropyl- 1 H-indol-5-yl)oxy] -3-methyl-5 -(trifluormethyl)phenyl] amino } - 2-oxopropionsäure
Beispiel 216
3-{[4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]a-nino}-2- oxopropionsäure Beispiel 217
3-({3,5-Dibrom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-2-oxopropion- säure
Beispiel 218
3-({3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}amino)-2-oxopropion- säure
Beispiel 219 3-( {4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl} amino)-2-oxopropion- säure
Beispiel 220
3-[3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]propion- säure
Beispiel 221
3-[3-Brom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]propion- säure
Beispiel 222
3 - {3 -Brom-5 -chlor-4- [(3 -isopropyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]phenyl} propionsäure
Beispiel 223 3 - {3 -Brom-4- [(3 -isopropyl- 1 H-indol- 5 -yl)oxy ] -5 - ethy lpheny 1} propionsäure
Beispiel 224 3-{3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}propionsäure Beispiel 225
3-[4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]-propion- säure
Beispiel 226
3-[4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]propionsäure
Beispiel 227
3-{3,5-Dibrom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}propionsäure
Beispiel 228 3-{3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}propionsäure
Beispiel 229 3-{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}propionsäure
Beispiel 230
[3 -Chlor-4- [(3 -isopropyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -5-(trifluormethyl)phenyl] essigsaure
Beispiel 231
[3-Chlor-4-[(3-cyclopropyl-lH-mdol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 232
[3-Chlor-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 233 [3-Chlor-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 234 [3-Chlor-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure Beispiel 235
[3-Chlor-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 236 [4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 237
[3-Chlor-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 238
[3-Chlor-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 239
[3-Chlor-4-[(3-isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 240
[4- [(3 -sec-Butyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]-3 -chlor-5-(trifluormethyl)pheny 1] essigsaure
Beispiel 241 [3 -Chlor-4- { [3 -(cyclohexylmethyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy } -5 -(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 242
[3-Chlor-4- {[3-(cyclopentylmethyl)- lH-indol-5-yl]oxy} -5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsaure
Beispiel 243
[3-Chlor-4- {[3-(cyclobutylmethyl)- lH-indol-5-yl]oxy} -5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure Beispiel 244
[3-Chlor-4-{[3-(cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 245
[4-[(3 -B enzyl- 1 H-indol-5-yl)oxy] -3 -chlor-5 -(trifluormethyl)phenyl] essigsaure
Beispiel 246
[3-Chlor-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsaure
Beispiel 247
[3 -Chlor-4- { [3 -(4-fluorbenzy 1)- 1 H-indol-5 -y 1] oxy} -5 -(trifluormethyl)phenyl] -essigsaure
Beispiel 248
[3-Chlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-5-(tri--luormethyl)- phenyl] essigsaure
Beispiel 249
[3-Chlor-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-5-(trifluormethyl)- phenyl] essigsaure
Beispiel 250 [3-Chlor-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)-phenyl]- essigsäure
Beispiel 251
[3-Brom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure Beispiel 252
[3 -Brom-4-[(3 -cyclopropyl- lH-indol-5 -yl)oxy] -5 -(trifluormethyl)phenyl] essigsaure
Beispiel 253 [3-Brom-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 254
[3-Brom-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 255
[3-Brom-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 256
[3-Brom-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 257 [3-Brom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 258 [3-Brom-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluoιmethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 259
[3-Brom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 260
[3-Brom-4-[(3-isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 261
[3 -Brom-4-[(3 -sec-butyl- 1 H-indol-5-yl)oxy] -5 -(trifluormethyl)phenyl] essigsaure Beispiel 262
[3 -Brom-4- { [3 -(cyclohexylmethyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} -5 -(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 263
[3-Brom-4-{[3-(cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 264 [3-Brom-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 265
[3-Brom-4-{[3-(cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsaure
Beispiel 266
[4-[(3-benzyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-brom-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 267
[3-Brom-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 268 [3-Brom-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 269
[3-Brom-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-5-(trifluormethyl)- phenyljessigsäure Beispiel 270
[3-Brom-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-5-(trifluormethyl)- phenyl]essigsäure
Beispiel 271
[3 -Brom-4- { [3 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} -5 -(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 272 {3-Brom-5-chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 273
{3-Brom-5-chlor-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 274
{3-Brom-5 -chlor-4- [(3 -cyclobutyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]phenyl } essigsaure
Beispiel 275
{3-Brom-5-chlor-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 276 {3-Brom-5-chlor-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 277 {3-Brom-5-chlor-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 278
{3-Brom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-chloφhenyl}essigsäure
Beispiel 279
{3 -Brom-5-chlor-4- [(3 -pentyl- 1 H-indol-5-yl)oxy]ρhenyl} essigsaure Beispiel 280
{3-Brom-5-chlor-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 281
{3-Brom-5-chlor-4-[(3-isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 282
{3 -Brom-4- [(3 -sec-butyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -5 -chloφhenyl } essigsaure
Beispiel 283 (3-Brom-5-chlor-4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 284 (3-Brom-5-chlor-4-{[3-(cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 285
(3-Brom-5-chlor-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 286
(3 -Brom-5-chlor-4- { [3 -(cyclopropylmethyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} phenyl)essigsäure
Beispiel 287
{4- [(3 -B enzyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -3 -brom-5 -chloφhenyl} essigsaure
Beispiel 288 (3-Brom-5-chlor-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 289 (3-Brom-5-chlor-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure Beispiel 290
[3-Brom-5-chlor-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]- essigsäure
Beispiel 291
[3-Brom-5-chlor-4-( {3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} oxy)phenyl]- essigsäure
Beispiel 292 (3-Brom-5-chlor-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 293
{3-Brom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 294
{3-Brom-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 295
{3-Brom-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 296 {3-Brom-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 297 {3-Brom-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 298
{3-Brom-5-methyl-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 299
{3-Brom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure Beispiel 300
{3-Brom-5-methyl-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 301
{3-Brom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 302
{3-Brom-4-[(3-isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 303 {3-Brom-4-[(3-sec-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 304 (3-Brom-4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)essigsäure
Beispiel 305
(3-Brom-4- {[3-(cyclopentylmethyl)- lH-indol-5-yl]oxy} -5-methylphenyl)essigsäure
Beispiel 306
(3 -Brom-4- { [3 -(cyclobutylmethyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy} -5-methylphenyl)essigsäure
Beispiel 307
(3-Brom-4-{[3-(cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)essigsäure
Beispiel 308 {4-[(3-benzyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-brom-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 309 (3-Brom-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)essigsäure Beispiel 310
(3-Brom-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)essigsäure
Beispiel 311 [3-Brom-4-({3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-5-methylphenyl]- essigsäure
Beispiel 312
[3 -Brom-4-( {3 - [(4-fluoφhenyl)sulfonyl] - 1 H-indol-5 -yl } oxy)-5 -methylphenyl] essig- säure
Beispiel 313
(3 -Brom-5 -methyl-4- { [3 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} phenyl)essigsäure
Beispiel 314
{3-Chlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 315
{3-Chlor-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 316 {3-Chlor-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 317 {3-Chlor-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 318
{3-Chlor-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 319
{3-Chlor-5-methyl-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure Beispiel 320
{4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-chlor-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 321
{3-Chlor-5-methyl-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 322
{3-Chlor-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 323 {3-Chlor-4-[(3-isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 324 {4-[(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-chlor-5-methylphenyl}essigsäure
Beispiel 325
(3-Chlor-4- {[3-(cyclohexylmethyl)- lH-indol-5-yl]oxy} -5-methylphenyl)essigsäure
Beispiel 326
(3-Chlor-4-{[3-(cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)essigsäure
Beispiel 327
(3-Chlor-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)essigsäure
Beispiel 328 (3-Chlor-4-{[3-(cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)essigsäure
Beispiel 329 {4-[(3-Benzyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-chlor-5-methylphenyl}essigsäure Beispiel 330
(3-Chlor-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)essigsäure
Beispiel 331 (3 -Chlor-4- { [3 -(4-chlorbenzyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} -5 -methylphenyl)essigsäure
Beispiel 332
[3-Chlor-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-5-methylphenyl]- essigsäure
Beispiel 333
[3-Chlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-5-methylphenyl]- essigsäure
Beispiel 334
(3-Chlor-5-methyl-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 335
[4- [(3 -Isopropyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -3 -methyl-5 -(trifluormethy l)phenyl] essigsaure
Beispiel 336 [4-[(3-Cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 337 [4-[(3-Cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 338
[4-[(3-Cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 339
[4-[(3-Cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure Beispiel 340
[3-Methyl-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 341
[4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 342
[3-Methyl-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 343 [4-[(3-Hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 344 [4-[(3-Isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 345
[4-[(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 346
[4-{[3-(Cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 347 [4-{[3-(Cycloρentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3-methyl-5-(trifluoπnethyl)phenyl]- essigsaure
Beispiel 348
[4-{[3-(Cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsaure Beispiel 349
[4-{[3-(Cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 350
[4-[(3-Benzyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 351
[4- {[3-(4-Fluorbenzyl)- 1 H-indol-5-yl]oxy} -3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsaure
Beispiel 352
[4-{[3-(4-Chlorben-zyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 353
[4-({3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3-methyl-5-(trifluormethyl)- phenyl]essigsäure
Beispiel 354
[4-({3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3-methyl-5-(trifluormethyl)- phenyl] essigsaure
Beispiel 355 [3-Methyl-4- {[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy} -5-(trifluormethyl)-phenyl]- essigsäure
Beispiel 356
[4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure Beispiel 357
[4-[(3-Cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 358 [4- [(3 -Cyclobutyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]-3 , 5 -bis(trifluormethyl)phenyl] essigsaure
Beispiel 359
[4-[(3-Cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 360
[4-[(3-Cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 361
[4-[(3-Propyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 362 [4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 363 [4-[(3 -Pentyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -3 , 5-bis(trifluormethy l)phenyl] essigsaure
Beispiel 364
[4-[(3-Hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 365
[4-[(3-Isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 366
[4-[(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure Beispiel 367
[4-{[3-(Cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 368
[4-{[3-(Cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 369 [4-{[3-(Cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-essig- säure
Beispiel 370
[4- { [3 -(Cyclopropylmethyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy} -3 ,5 -bis(trifluormethyl)phenyl] - essigsaure
Beispiel 371
[4- [(3 -B enzyl- 1 H-indol-5-yl)oxy] -3 ,5 -bis(trifluormethyl)phenyl] essigsaure
Beispiel 372
[4-{[3-(4-Fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 373
[4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 374
[4-({3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure Beispiel 375
[4-({3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 376
[4- { [3 -(Phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -y 1] oxy} -3,5 -bis(trifluormethyl)pheny 1] essigsaure
Beispiel 377
{3,5-Dibrom-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 378 {3,5-Dibrom-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 379 {3,5-Dibrom-4-[(3-cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 380
{3,5-Dibrom-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 381
{3,5-Dibrom-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 382
{3,5-Dibrom-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 383 {3,5-Dibrom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 384 {3,5-Dibrom-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl} essigsaure Beispiel 385
{3,5 -Dibrom-4- [(3-hexyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]phenyl} essigsaure
Beispiel 386 {3,5-Dibrom-4-[(3-isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl} essigsaure
Beispiel 387
{3,5-Dibrom-4-[(3-sec-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 388
(3,5-Dibrom-4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 389
(3,5-Dibrom-4-{[3-(cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 390 (3,5-Dibrom-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 391 (3 ,5 -Dibrom-4- { [3 -(cyclopropylmethyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} phenyl)essigsäure
Beispiel 392
{4-[(3-Benzyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäure
Beispiel 393
(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 394
(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure Beispiel 395
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essigsäure
Beispiel 396 [3,5-Dibrom-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essigsäure
Beispiel 397
(3 ,5 -Dibrom-4- { [3 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy} phenyl)essigsäure
Beispiel 398
{3,5-Dichlor-4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 399
{3,5-Dichlor-4-[(3-cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 400
{3,5 -Dichlor-4- [(3 -cyclobutyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]phenyl} essigsaure
Beispiel 401 {3,5-Dichlor-4-[(3-cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 402
{3,5-Dichlor-4-[(3-cyclohexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 403
{3,5-Dichlor-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}essigsäure
Beispiel 404 {4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dichloφhenyl} essigsaure Beispiel 405
{3,5-Dichlor-4-[(3-ρentyl- lH-indol-5-yl)oxy]phenyl} essigsaure
Beispiel 406 {3,5-Dichlor-4-[(3-hexyl- lH-indol-5-yl)oxy]phenyl} essigsaure
Beispiel 407
{ 3 ,5 -Dichlor-4-[(3 -isobutyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]phenyl} essigsaure
Beispiel 408
{4-[(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dichloφhenyl}essigsäure
Beispiel 409
(3,5-Dichlor-4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 410
(3 , 5 -Dichlor-4- { [3 -(cyclopentylmethyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy} phenyl)essigsäure
Beispiel 411 (3,5-Dichlor-4-{[3-(cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 412
(3,5-Dichlor-4-{[3-(cyclopropyhnethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 413
{4-[(3-Benzyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dichloφhenyl}essigsäure
Beispiel 414
(3,5-Dichlor-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure Beispiel 415
(3 , 5 -Dichlor-4- { [3 -(4-chlorbenzyl)- 1 H-indol-5 -y 1] oxy} phenyl)essigsäure
Beispiel 416 [3,5-Dichlor-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essigsäure
Beispiel 417
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essigsäure
Beispiel 418
(3,5-Dichlor-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 419
{4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}essigsäure
Beispiel 420
{4-[(3-Cyclopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}essigsäure
Beispiel 421 {4-[(3-Cyclobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}essigsäure
Beispiel 422
{4-[(3-Cyclopentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}essigsäure
Beispiel 423
{4- [(3 -Cyclohexyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -3,5 -dimethylphenyl} essigsaure
Beispiel 424
{ 3 ,5 -Dimethyl-4- [(3 -propyl- 1 H-indol-5-yl)oxy]phenyl} essigsaure Beispiel 425
{4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}essigsäure
Beispiel 426 { 3 ,5 -Dimethyl-4- [(3 -pentyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy]phenyl } essigsaure
Beispiel 427
{4- [(3-Hexyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] -3 ,5 -dimethy lphenyl} essigsaure
Beispiel 428
{4-[(3-Isobutyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}essigsäure
Beispiel 429
{4-[(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}essigsäure
Beispiel 430 (4-{[3-(Cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
Beispiel 431 (4-{[3-(Cyclopentylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
Beispiel 432
(4-{[3-(Cyclobutylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
Beispiel 433
(4-{[3-(Cyclopropylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
Beispiel 434
{4-[(3-Benzyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl}essigsäure Beispiel 435
(4-{[3-(4-Fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
Beispiel 436 (4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
Beispiel 437
[4-( { 3 - [(4-Chloφhenyl)sulfonyl] - 1 H-indol-5 -y 1 } oxy)-3 , 5 -dimethylphenyl] essigsaure
Beispiel 438
[4-({3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl]essigsäure
Beispiel 439
(3,5-Dimethyl-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 440
(3 , 5 -Dimethyl-4- { [3 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -yl]oxy } phenoxy)essigsäure
Beispiel 441 (3,5-Dichlor-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 442
(3 , 5 -Dibrom-4- { [3 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -yl]oxy } phenoxy)essigsäure
Beispiel 443
[4-{[3-(Phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-is(trifluormethyl)phenoxy]essig- säure
Beispiel 444 (3,5-Dimethyl-4- {[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure Beispiel 445
3 , 5-Dichlor-4- { [3 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -y 1] oxy } phenyl)essigsäure
Beispiel 446 (3,5-Dibrom-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 447 [4-{[3-(Phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
Beispiel 448
3 , 5 -Dimethyl-O- [3-(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -yl] -D-tyrosin
Beispiel 449
3,5-Dichlor-O-[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-D-tyrosin
Beispiel 450
3,5-Dibrom-O-[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-D-tyrosin
Beispiel 451 O-[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-3,5-bis(trifluormethyl)-D-tyrosin
Beispiel 452
3 , 5-Dimethyl-O- [3 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5-yl] -L-tyrosin
Beispiel 453
3,5-Dichlor-O-[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-L-tyrosin
Beispiel 454
3,5-Dibrom-O-[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-L-tyrosin
Beispiel 455
O-[3-φhenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-3,5-bis(trifluormethyl)-L-tyrosin Beispiel 456
(3 ,5 -Dimethyl-4- { [3 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} phenyl)methansulfonsäure
Beispiel 457 (3,5-Dichlor-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)methansulfonsäure
Beispiel 458
(3 ,5 -Dibrom-4- { [3 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} phenyl)methansulfonsäure
Beispiel 459
[4-{[3-(Phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-methan- sulfonsäure
Beispiel 460 [(3,5-Dimethyl-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)sulfanyl]essig- säure
Beispiel 461
[(3,5-Dichlor-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)sulfanyl]essigsäure
Beispiel 462 [(3,5-Dibrom-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)sulfanyl]essigsäure
Beispiel 463 {[4-{[3-(Phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)ρhenyl]sul- fanyl} -essigsaure
Beispiel 464
(2R)-Amino(3,5-dimethyl-4-{[3-(ρhenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)-ethan- säure Beispiel 465
(2R)-Amino(3,5-dichlor-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)ethan- säure
Beispiel 466
(2R)-Amino(3,5-dibrom-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)ethan- säure
Beispiel 467 (2R)-Amino[4- {[3-(phenylsulfonyl)- lH-indol-5-yl]oxy} -3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl]ethansäure
Beispiel 468
(2S)-Amino(3,5-dimethyl-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- ethansäure
Beispiel 469
(2S)-Amino(3,5-dichlor-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)ethan- säure
Beispiel 470
(2S)-Amino(3,5-dibrom-4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- ethansäure
Beispiel 471
(2S)-Amino[4-{[3-(phenylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl] ethansäure
Beispiel 472 [4-({3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenoxy]essig- säure Beispiel 473
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenoxy]essigsäure
Beispiel 474
[3 ,5-Dibrom-4-( {3 - [(4-fluoφhenyl)sulfonyl] - 1 H-indol-5-yl } oxy)phenoxy] essigsaure
Beispiel 475
[4-({3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phen- oxy]-essigsäure
Beispiel 476
[4-({3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl]essigsäure
Beispiel 477
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essigsäure
Beispiel 478
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essigsäure
Beispiel 479
[4-({3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 480
O-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-dimethyl-D-tyrosin
Beispiel 481
3,5-Dichlor-O- {3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} -D-tyrosin Beispiel 482
3,5-Dibrom-O-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-D-tyrosin
Beispiel 483 O- { 3 - [(4-fluoφhenyl)sulfonyl] - 1 H-indol-5 -yl} -3 ,5-bis(trifluormethyl)-D-tyrosin
Beispiel 484
O-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-dimethyl-L-tyrosin
Beispiel 485
3,5-Dichlor-O-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-L-tyrosin
Beispiel 486
3,5-Dibrom-O-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-L-tyrosin
Beispiel 487 O-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-bis(trifluormethyl)-L-tyrosin
Beispiel 488 [4-({3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl]methan- sulfonsäure
Beispiel 489
[3,5-Dichlor-4-( {3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} oxy)phenyl]methan- sulfonsäure
Beispiel 490
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]methan- sulfonsäure Beispiel 491
[4-({3-[(4-fFuoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- methansulfonsäure
Beispiel 492
{[4-({3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl]sul- fanyl} -essigsaure
Beispiel 493 {[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulf nyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]sulfanyl}- essigsäure
Beispiel 494
{[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]sulfanyl}- essigsaure
Beispiel 495
{[4-({3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)- phenylj-sulfanyl} essigsaure
Beispiel 496
(2R)-Amino[4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethyl- phenylj-ethansäure
Beispiel 497
(2R)-Amino[3,5-dichlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)ρhenyl]- ethansäure
Beispiel 498 (2R)-Amino[3,5-dibrom-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)ρhenyl]- ethansäure Beispiel 499
(2R)-Amino[4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] ethansäure
Beispiel 500
(2S)-Amino[4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethyl- phenyl] -ethansäure
Beispiel 501
(2S)-Amino[3,5-dichlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]- ethansäure
Beispiel 502 (2S)-Amino[3,5-dibrom-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]- ethansäure
Beispiel 503
(2S)-Amino[4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl]ethansäure
Beispiel 504
[4-( {3 - [(4-Chlθφhenyl)sulfony 1] - 1 H-indol-5 -yl} oxy)-3 ,5 -dimethylphenoxy] essigsaure
Beispiel 505 [3,5-Dichlor-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenoxy]essigsäure
Beispiel 506 [3,5-Dibrom-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenoxy]essigsäure Beispiel 507
[4-({3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phen- oxy]-essigsäure
Beispiel 508
[4-( { 3 - [(4-Chloφhenyl)sulfonyl]- 1 H-indol-5 -y 1 } oxy)-3 ,5 -dimethylphenyl] essigsaure
Beispiel 509
[3,5 -Dichlor-4-( {3 - [(4-chloφheny l)sulfonyl] - 1 H-indol-5 -yl} oxy)phenyl] essigsaure
Beispiel 510 [3,5-Dibrom-4-({3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essigsäure
Beispiel 511 [4-({3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- essigsäure
Beispiel 512
O-{3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-dimethyl-D-tyrosin
Beispiel 513 3,5-Dichlor-O-{3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-D-tyrosin
Beispiel 514 3,5-Dibrom-O- {3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} -D-tyrosin
Beispiel 515
O-{3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-bis(trifluormethyl)-D-tyrosin
Beispiel 516
O-{3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-dimethyl-L-tyrosin Beispiel 517
3,5-Dichlor-O- {3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} -L-tyrosin
Beispiel 518
3,5-Dibrom-O-{3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-L-tyrosin
Beispiel 519
O-{3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-bis(trifluormethyl)-L-tyrosin
Beispiel 520
[4-({3-[(4-Cloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl]methan- sulfonsäure
Beispiel 521
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]methan- sulfonsäure
Beispiel 522 [3,5-Dibrom-4-( {3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} oxy)phenyl]methan- sulfonsäure
Beispiel 523
[4-({3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- methansulfonsäure
Beispiel 524
{[4-({3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl]sul- fanyl} -essigsaure Beispiel 525
{[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]sulfanyl}- essigsäure
Beispiel 526
{[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]sulfanyl}- essigsäure
Beispiel 527 :{[4-({3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trif[uonnethyl)phe- nyl]-sulfanyl} essigsaure
Beispiel 528
(2R)-Amino[4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethyl- phenyl] ethansäure
Beispiel 529
(2R)-Amino[3,5-dichlor-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- phenyljethansäure
Beispiel 530
(2R)-Amino[3,5-dibrom-4-({3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- phenyl] ethansäure
Beispiel 531
(2R)-Amino[4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] ethansäure
Beispiel 532 (2S)-Amino[4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethyl- phenyl] ethansäure Beispiel 533
(2S)-Amino[3,5-dichlor-4-({3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- pheny 1] ethansäure
Beispiel 534
(2S)-Amino[3,5-dibrom-4-({3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- phenyl]ethansäure
Beispiel 535
(2S)-Amino[4-({3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl]ethansäure
Beispiel 536 [3,5-Dimethyl-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenoxy]- essigsäure
Beispiel 537
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenoxy]essig- säure
Beispiel 538
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenoxy]essig- säure
Beispiel 539
[4-({3-[(4-Methylρhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)- ρhenoxy]essigsäure Beispiel 540
[3,5-Dimethyl-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essig- säure
Beispiel 541
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essigsäure
Beispiel 542
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essigsäure
Beispiel 543
[4-({3-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phe- nyl]-essigsäure
Beispiel 544
3,5-Dimethyl-O-{3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-D-tyrosin
Beispiel 545
3,5-Dichlor-O- {3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} -D-tyrosin
Beispiel 546 3,5-Dibrom-O-{3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-D-tyrosin
Beispiel 547 O- {3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl} -3,5-bis(trifluormethyl)-D-tyrosin
Beispiel 548
3,5-Dimethyl-O-{3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-L-tyrosin
Beispiel 549
3,5-Dichlor-O-{3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-L-tyrosin Beispiel 550
3,5-Dibrom-O-{3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-L-tyrosin
Beispiel 551
O-{3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-bis(trifluormethyl)-L-tyrosin
Beispiel 552
[3,5 -Dimethyl-4-( { 3 -[(4-methy lphenyl)sulfonyl] - 1 H-indol-5 -y 1} oxy)pheny l]methan- sulfonsäure
Beispiel 553
[3,5-Dichlor-4-( {3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} oxy)phenyl]methan- sulfonsäure
Beispiel 554
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]methan- sulfonsäure
Beispiel 555
[4-({3-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phe- nyl]-methansulfonsäure
Beispiel 556 {[3,5-Dimethyl-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]- sulfanyl} essigsaure
Beispiel 557
{[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]sul- fanyl} -essigsaure Beispiel 558
{[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]sul- fanyl} -essigsaure
Beispiel 559
{[4-({3-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)- pheny 1] sulfanyl} essigsaure
Beispiel 560 (2R)-Amino[3,5-dimethyl-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- phenyl]ethansäure
Beispiel 561
(2R)-Amino[3,5-dichlor-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- phenyl] ethansäure
Beispiel 562
(2R)-Amino[3,5-dibrom-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- pheny 1] ethansäure
Beispiel 563
(2R)-Amino[4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl]ethansäure
Beispiel 564
(2S)-Amino[3,5-dimethyl-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- phenyl] ethansäure Beispiel 565
(2S)-Amino[3,5-dichlor-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phe- nyl]-ethansäure
Beispiel 566
(2S)-Amino[3,5-dibrom-4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- pheny 1] ethansäure
Beispiel 567 (2S)-Amino[4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl]ethansäure
Beispiel 568
(3,5-Dimethyl-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 569 (3,5-Dichlor-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 570 (3,5-Dibrom-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenoxy)essigsäure
Beispiel 571
[4-{[3-(4-Pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]- essigsaure
Beispiel 572 (3,5-Dimethyl-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 573 (3,5-Dichlor-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure Beispiel 574
(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)essigsäure
Beispiel 575 [4-{[3-(4-Pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- essigsaure
Beispiel 576
3,5-Dimethyl-O-[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-D-tyrosin
Beispiel 577
3 ,5-Dichlor-O- [3 -(4-pyridinylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -y 1] -D-tyrosin
Beispiel 578 3,5-Dibrom-O-[3-(4-pyridinylsulfonyl)- lH-indol-5-yl]-D-tyrosin
Beispiel 579
O-[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-3,5-bis(trifluormethyl)-D-tyrosin
Beispiel 580
3,5-Dimethyl-O-[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-L-tyrosin
Beispiel 581
3,5-Dichlor-O-[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-L-tyrosin
Beispiel 582 3,5-Dibrom-O-[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-L-tyrosin
Beispiel 583 O-[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]-3,5-bis(trifluormethyl)-L-tyrosin Beispiel 584
(3,5-Dimethyl-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)methan- sulfonsäure
Beispiel 585
(3 , 5-Dichlor-4- { [3-(4-pyridinylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -y 1] oxy} phenyl)methansulfon- säure
Beispiel 586 (3,5-Dibrom-4- {[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)methan- sulfonsäure
Beispiel 587
[4-{[3-(4-Pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- methansulfonsäure
Beispiel 588
[(3,5-Dimethyl-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)sulfanyl]- essigsäure
Beispiel 589
[(3,5-Dichlor-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)sulfanyl]- essigsäure
Beispiel 590
[(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)sulfanyl]- essigsäure Beispiel 591
{[4-{[3-(4-Pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- sulfanyl} essigsaure
Beispiel 592
(2R)-Amino(3,5-dimethyl-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- ethansäure
Beispiel 593 (2R)-Amino(3,5-dichlor-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- ethansäure
Beispiel 594
(2R)-Amino(3,5-dibrom-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- ethansäure
Beispiel 595
(2R)- Amino [4- { [3 -(4-pyridinylsulfony 1)- 1 H-indol-5 -y 1] oxy} -3 ,5 -bis(trifluormethyl)- phenyl] ethansäure
Beispiel 596
(2S)-Amino(3 ,5 -dimethyl-4- { [3 -(4-pyridinylsulfonyl)- 1 H-indol-5 -yl]oxy} phenyl)- ethansäure
Beispiel 597
(2S)-Amino(3,5-dichlor-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- ethansäure
Beispiel 598 (2S)-Amino(3,5-dibrom-4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- ethansäure Beispiel 599
(2S)-Amino[4-{[3-(4-pyridinylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)- pheny 1] ethansäure
Beispiel 600
[4-( {3-[(4-Methoxyρhenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} oxy)-3,5-dimethylphenoxy]- essigsäure
Beispiel 601
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenoxy]- essigsäure
Beispiel 602 [3,5-Dibrom-4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenoxy]- essigsäure
Beispiel 603
[4-( {3 - [(4-Methoxyphenyl)sulfonyl] - 1 H-indol-5 -yl} oxy)-3,5 -bis(trifluormethyl)- phenoxy]essigsäure
Beispiel 604
[4-({3-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl]- essigsäure
Beispiel 605
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]essig- säure Beispiel 606
[3 ,5 -Dibrom-4-( { 3 - [(4-methoxypheny l)sulfonyl] - 1 H-indol-5 -yl} oxy)pheny 1] - essigsaure
Beispiel 607
[4-( {3 - [(4-Methoxyphenyl)sulfonyl] - 1 H-indol-5 -y 1} oxy)-3 ,5 -bis(trifluormethyl)- phenyl] essigsaure
Beispiel 608 O-{3-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-dimethyl-D-tyrosin
Beispiel 609
3,5-Dichlor-O-{3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-D-tyrosin
Beispiel 610
3,5-Dibrom-O-{3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-D-tyrosin
Beispiel 611
O- {3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} -3,5-bis(trifluormethyl)-D-tyrosin
Beispiel 612 O-{3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-dimethyl-L-tyrosin
Beispiel 613 3,5-Dichlor-O-{3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-L-tyrosin
Beispiel 614
3,5-Dibrom-O-{3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-L-tyrosin
Beispiel 615
O-{3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}-3,5-bis(trifluormethyl)-L-tyrosin Beispiel 616
[4-({3-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl]me- than-sulfonsäure
Beispiel 617
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]methan- sulfonsäure
Beispiel 618
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]methan- sulfonsäure
Beispiel 619 [4-({3-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl]methansulfonsäure
Beispiel 620
{[4-({3-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl]- sulfanyl} essigsaure
Beispiel 621
{[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]- sulfanyl} essigsaure
Beispiel 622
{[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl]- sulfanyl} essigsaure Beispiel 623
{[4-({3-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl]sulfanyl} essigsaure
Beispiel 624
(2R)-Amino[4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethyl- phenyljethansäure
Beispiel 625 (2R)-Amino[3,5-dichlor-4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- phenyl] ethansäure
Beispiel 626
(2R)-Amino[3,5-dibrom-4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)- phenyl]ethansäure
Beispiel 627
(2R)-Amino[4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl]ethansäure
Beispiel 628
(2S)-Amino[4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethyl- phenyl]ethansäure
Beispiel 629
(2S)-Amino[3 ,5-dichlor-4-( {3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]- 1 H-indol-5-yl} oxy)- phenyl] ethansäure
Beispiel 630 (2S)-Amino[3,5-dibrom-4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indαl-5-yl}oxy)- phenyl]ethansäure Beispiel 631
(2S)-Amino[4-({3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] ethansäure
Beispiel 632
{3,5-Dimethyl-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)ρhenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)oxy]- phenoxy} essigsaure
Beispiel 633
{3,5-Dichlor-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)oxy]-phen- oxy} essigsaure
Beispiel 634 {3,5-Dibrom-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)oxy]-phen- oxy} essigsaure
Beispiel 635
{3,5-Bis(trifluormethyl)-4-[(3-{[4-(trifluoraιethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)- oxy]-phenoxy} essigsaure
Beispiel 636
{3,5-Dimethyl-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfbnyl}-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}- essigsaure
Beispiel 637
{3,5-Dichlor-4-[(3- {[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl} - lH-indol-5-yl)oxy]phenyl} - essigsaure Beispiel 638
{3,5-Dibrom-4-[(3- {[4-(trifluormethyl)phenyl] sulfonyl} -lH-indol-5-yl)oxy]phenyl} - essigsaure
Beispiel 639
{3,5-Bis(trifluormethyl)-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)- oxy]-phenyl} essigsaure
Beispiel 640 3,5-Dimethyl-O-(3-{[4-(trifluormethyl)ρhenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)-D-tyrosin
Beispiel 641
3,5-Dichlor-O-(3-{[4-(trifluormethyl)ρhenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)-D-tyrosin
Beispiel 642
3,5-Dibrom-O-(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)-D-tyrosin
Beispiel 643
3,5-Bis(trifluormethyl)-O-(3- {[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl} - lH-indol-5-yl)-D- tyrosin
Beispiel 644
3,5-Dimethyl-O-(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)-L-tyrosin
Beispiel 645
3,5-Dichlor-O-(3-{[4-(trifluormethyl)p enyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)-L-tyrosin
Beispiel 646
3,5-Dibrom-O-(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)-L-tyrosin Beispiel 647
3,5-Bis(trifluormethyl)-O-(3- {[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl} - lH-indol-5-yl)-L- tyrosin
Beispiel 648
{3,5-Dimethyl-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}- methansulfonsäure
Beispiel 649 {3,5-Dichlor-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}- methansulfonsäure
Beispiel 650
{3,5-Dibrom-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl}- methansulfonsäure
Beispiel 651
{3,5-Bis(trifluormethyl)-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)- oxy]-phenyl} methansulfonsäure
Beispiel 652
({3,5-Dimethyl-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)oxy]-phe- nyl} sulfanyl)essigsäure
Beispiel 653
({3,5-Dichlor-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)oxy]-phe- nyl} sulfanyl)essigsäure
Beispiel 654 ({3,5-Dibrom-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)ρhenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)oxy]- phenyl} sulfanyl)essigsäure Beispiel 655
({3,5-Bis(trifluormethyl)-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)- oxy]-phenyl} sulfanyl)essigsäure
Beispiel 656
(2R)-Amino{3,5-dimethyl-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)ρhenyl]sulfonyl}-lH-indol-5- yl)oxy]phenyl} ethansäure
Beispiel 657
(2R)-Amino{3,5-dichlor-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)- oxyjphenyl} ethansäure
Beispiel 658 (2R)-An-ύno{3,5-dibrom-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5-yl)- oxy]phenyl} ethansäure
Beispiel 659
(2R)-Amino{3,5-bis(trifluormethyl)-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH- indol-5-yl)oxy]phenyl} ethansäure
Beispiel 660
(2S)-Andno{3,5-dimethyl-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5- yl)oxy]phenyl} ethansäure
Beispiel 661
(2S)-Amino {3,5-dichlor-4-[(3- {[4-(trifluormethyl)ρhenyl]sulfonyl} -lH-indol-5-yl)- oxy]phenyl} ethansäure Beispiel 662
(2S)-Amino{3,5-dibrom-4-[(3-{[4-(trifϊuormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH-indol-5- yl)oxy]phenyl} ethansäure
Beispiel 663
(2S)-Amino{3,5-bis(trifluormethyl)-4-[(3-{[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}-lH- indol-5-yl)oxy]ρhenyl} ethansäure
Beispiel 664 Difluor(4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
Beispiel 665
(4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenyl)(difluor)essigsäure
Beispiel 666
[4-({3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl](difluor)- essigsäure
Beispiel 667 Difluor[4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylρhenyl]- essigsäure
Beispiel 668
Fluor[4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl] essigsaure
Beispiel 669
[4-({3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-dimethylphenyl](fluor)- essigsäure Beispiel 670
(4- { [3 -(4-Chlorbenzy 1)- 1 H-indol-5 -y 1] oxy} -3,5 -dimethylpheny l)(fluor)essigsäure
Beispiel 671 Fluor(4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
Beispiel 672
(3-Chlor-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)(fluor)essigsäure
Beispiel 673
(3-Chlor-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)(fluor)essig- säure
Beispiel 674 [3-Chlor-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]- 1 H-indol-5-yl} oxy)-5-methylphenyl]-
(fluor)-essigsäure
Beispiel 675
3-Chlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-5-methylphenyl](fluor)- essigsaure
Beispiel 676
[3-Chlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-5-methylphenyl]- (difluor)essigsäure
Beispiel 677
[3-Chlor-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-5-methylphenyl]-
(difluor)essigsäure Beispiel 678
(3-Chlor-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)(difluor)- essigsäure
Beispiel 679
(3-Chlor-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-5-methylphenyl)(difluor)-essig- säure
Beispiel 680 (3,5 -Dichlor-4- { [3 -(4-fluorbenzy 1)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} phenyl)(difluor)essigsäure
Beispiel 681
(3,5-Dichlor-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)(difluor)essigsäure
Beispiel 682
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl](difluor)- essigsäure
Beispiel 683 [3,5-Dichlor-4-({3-[(4-fluθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl](difluor)- essigsäure
Beispiel 684
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl](fluor)- essigsaure
Beispiel 685
[3,5-Dichlor-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl](fluor)- essigsäure Beispiel 686
(3,5-Dichlor-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)(fluor)essigsäure
Beispiel 687 (3,5-Dichlor-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)(fluor)essigsäure
Beispiel 688
(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)(fluor)essigsäure
Beispiel 689
(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)(fluor)essigsäure
Beispiel 690
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl](fluor)- essigsaure
Beispiel 691
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl](fluor)- essigsäure
Beispiel 692
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl](difluor)- essigsäure
Beispiel 693
[3,5-Dibrom-4-({3-[(4-chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)phenyl](difluor)- essigsäure
Beispiel 694 (3,5-Dibrom-4-{[3-(4-chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)(difluor)essigsäure Beispiel 695
(3 , 5 -Dibrom-4- { [3 -(4-fluorbenzyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} phenyl)(difluor)essigsäure
Beispiel 696 Difluor[4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- essigsaure
Beispiel 697
[4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl](difluoro)- essigsaure
Beispiel 698
[4-({3-[(4-Chlθφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- (difluor)essigsäure
Beispiel 699
Difluor[4-({3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl] essigsaure
Beispiel 700
Fluor[4-( {3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]- lH-indol-5-yl} oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl] essigsaure
Beispiel 701 [4-({3-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]-lH-indol-5-yl}oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-
(fluor)essigsäure
Beispiel 702
[4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-(fluor)- essigsaure Beispiel 703
Fluor[4- { [3 -(4-fluorbenzyl)- 1 H-indol-5 -yl] oxy} -3 ,5 -bis(trifluormethyl)pheny 1]- essigsäure

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
Z für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR9 steht, worin R9
Wasserstoff oder (C--C4)-Alkyl bedeutet,
1
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Cι-C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,
R für eine Gruppe der Formel
-Am-Dn-E0-Gp-L-R 10
steht, worin
A für O, S, NR11 oder für die Gruppe -(CR12=CR13)- steht, worin R11 Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeutet, und R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyano, (d-C^-A-kyl oder (CrC4)- Alkoxy bedeuten, D für eine geradkettige (C1-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (CrC4)- Alkyl, Hydroxy,
(Cι-C4)-Alkoxy, Halogen, Amino, Mono-(Cι-C )-Alkylamino, Mono-
(Cι-C )-Acylamino oder ( -C^-Alkoxycarbonylamino substituiert sein kann,
E und L unabhängig voneinander für eine C(O)- oder SO2-Gruppe stehen,
G für NR14, worin R14 Wasserstoff oder ( -C4)-Alkyl bedeutet, oder für eine geradkettige (C*-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (Cj-C )-Alkyl, Hydroxy, (Cι-C4)- Alkoxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C4)-Al-kylamino oder Mono-(C1-C4)-Acylamino substituiert sein kann,
m, n, o und p unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, dass
für den Fall, dass L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (m+n+o+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
für den Fall, dass m und o jeweils für die Zahl 1, A für den Rest NR11 und E und L jeweils für eine C=O-Gruppe stehen, die Summe (n+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
R10 für OR15, NR16R17, (C C10)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-Cι.o)-Aryl, (C6-Cιo)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NRI 8R19, Trifluormethyl, ( -
90
C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R substituiertes (Q-CÖ)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, ( -C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C C6)- Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C-.- C4)-Alkoxy, ( -C- -Alkoxycarbonyl, (C-ι-C4)-Alkoxy-carb- onylamino, (Cι-C )-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes
Phenyl substituiert sind,
oder die Gruppe
-L-R ιo für eine Gruppe der Formel steht, worin
R29 Wasserstoff oder (Ci -C4)-Alkyl bedeutet,
oder R3 für eine Gruppe der Formel
steht, worin
Q für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Oxo (=O), Thioxo (=S), Hydroxy, ( -
C6)- Alkyl oder Phenyl substituiert ist,
r für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und
der Ring Het einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, der gege- benenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Oxo (=O),
Thioxo (=S), Hydroxy, (C--C6)- Alkyl oder Phenyl substituiert ist,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Hydroxy,
Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)- Alkyl oder den Rest der Formel NR30R31 stehen, wobei R30 und R31 die für R15 angegebene Bedeutung haben und unabhängig voneinander mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R6 für Wasserstoff, Halogen oder für eine Gruppe der Formel -Ma-R 32
steht, worin
M für eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Methylengruppe steht,
a für die Zahl 0 oder 1 steht,
und
R32 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein kann,
R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,
und
R8 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1,
in welcher Z für O, S oder CH2 steht,
Rl und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom, (Cι-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)- Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,
R für eine Gruppe der Formel
-Am-Dn-E0-Gp-L-R 10
steht, worin
A für O, S, NR11 oder für die Gruppe -(CR12=CR13)- steht, worin R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methoxy bedeuten,
D für eine geradkettige (C1-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch (Q- )- Alkyl,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Amino, Mono-(Cp
C4)-Alkylamino oder Mono-(C1-C4)-Acylamino substituiert sein kann,
E für eine C(O)-Gruppe steht,
L für eine C(O)- oder SO -Gruppe steht, G für eine NH-Gruppe oder für eine geradkettige (d-C3)-Alky- lengruppe steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Fluor, Chlor, Amino, Methylamino oder Acetylamino substituiert sein kann,
m, n, o und p unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, dass
für den Fall, dass L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (m+n+o+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
für den Fall, dass m und o jeweils für die Zahl 1, A für den Rest NR11 und L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (n+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
R10 für OR15, NR16R17, (d-C6)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Naphthyl,
Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C4)- Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (d-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Phenyl, Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-
C4)- Alkoxy, (d-C )-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxy-carb- onylamino, (Cι-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
oder
R für eine Gruppe der Formel
steht,
R4 und R-5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (C i -C4)- Alkyl stehen,
R6 für Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel
-Ma-R32 steht, worin
M für eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Methylengruppe steht,
a für die Zahl 0 oder 1 steht,
und
R32 für (Cι-Cιo)-Alkyl, (C3-C7)-fcycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Naphthyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyridazinonyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy,
Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C )- Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O- C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-
C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-A--koxycarbonylamino, (d- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind, R7 für Wasserstoff steht,
und
R8 die oben angegebene Bedeutung von R6 hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ,
in welcher
für O oder CH steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom, (C1-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)- Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,
R für eine Gruppe der Formel
steht, worin
A für O, S oder NH steht, D für eine geradkettige (C1-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Fluor, Amino oder Acetylamino substituiert sein kann,
E für eine C(O)-Gruppe steht,
L für eine C(O)- oder SO2-Gruppe steht,
G für eine NH-Gruppe oder für eine Methylengruppe steht,
m, n, o und p unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, dass
für den Fall, dass L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (m+n+o+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
für den Fall, dass m und o jeweils für die Zahl 1, A für den Rest NH und L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (n+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
R10 für OR15, NR16R17, (d-C6)- Alkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (Cι-C4)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C4)- Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Carboxyl,
(C C4)-Alkoxy, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (C]-C4)-Alkoxy- carbonylamino, (d-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl stehen,
R »6 für Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel
-Ma- 32
steht, worin
M für eine Sulfonylgruppe oder eine Methylengruppe steht,
a für die Zahl 0 oder 1 steht,
und R32 für (d-C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyridazinonyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19,
Trifluormethyl, (Cι-C4)- Alkyl, (C C4)-Alkoxy, (C3-C7)- Cycloalkyl, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl,
Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino,
Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C )-Alkoxycarbonyl, (Ci -C4)-Alkoxycarbonyl-amino, (d -C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R^ für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Phenylsulfonyl oder
Benzylsulfonyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C4)- Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (C3- C6)-Cycloalkyl, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder ver- schieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl,
(Cι-C6)-Alkyl oder (C -C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cι-C4)- Alkoxy, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (d-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1,
in welcher
für O steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom, (C1-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)- Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,
R3 für eine Gruppe der Formel -Am-Dn-E0-Gp-L-R 10
steht, worin
A für O, S oder NH steht,
für eine Methylen- oder Ethylengruppe steht, die ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Ethyl, Fluor, Amino oder Acetylamino substituiert sein kann,
E für eine C(O)-Gruppe steht,
L für eine C(O)- oder SO -Gruppe steht,
G für eine NH-Gruppe oder für eine Methylengruppe steht,
m, n, o und p unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, dass
für den Fall, dass L für eine C=O-Grupρe steht, die Summe
(m+n+o+p) ungleich der Zahl 0 ist,
und
für den Fall, dass m und o jeweils für die Zahl 1, A für den Rest NH und L für eine C=O-Gruppe steht, die Summe (n+p) ungleich der Zahl O ist,
und R10 für OR15, NR16RΠ oder für (d-C4)-Alkyl steht, wobei R15, R16 und
R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl,
Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-
Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Cι-C5)-Alkanoyl- oxy, einen Heterocyclus oder Phenyl substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl stehen,
R6 für Wasserstoff, Halogen, (C--C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3- C7)-Cyclo-alkylmethyl, Phenyl, Benzyl, Pyridazinonylmethyl, Phenylsulfonyl oder Pyridylsulfonyl steht, wobei die vorgenannten aroma- tischen Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Carboxyl oder Methoxycarbonyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
Phenylsulfonyl oder Benzylsulfonyl steht, wobei die vorgenannten aromatischen Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor,
Cyano, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , in welcher Z für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Vinyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,
R4 und R-5 unabhängig voneinander für Methyl, Fluor oder Chlor oder insbesondere für Wasserstoff stehen,
und
R7 für Wasserstoff steht.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in welcher Z für Sauerstoff steht.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in welcher R3 für eine Gruppe der Formel
steht, die sich in para-Position zur Brückenbindung befindet und worin R10 für Hydroxy steht oder der Rest -C^-R1 ° die angegebenen Bedeutungen von R10 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure -C(O)- OH oder deren Salze abgebaut werden kann.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in welcher R4, R5 und R7 für Wasserstoff stehen.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher R und R-2 beide in ortho-Position zu Z angeordnet sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen.
10. Verbindungen der Formel (Ia)
in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CHF-C(O)-OH oder -CF2-C(O)-OH,
und
R für geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)- Alkyl
steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
11. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert.
12. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert, sowie mindestens einen in der Pharmakologie gebräuchlichen Hilfs- und/oder Trägerstoff.
13 Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert bei der Vorbeugung und Bekämpfung von Krankheiten.
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert, bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.
16. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheitsformen, die mit natürlichem Schilddrüsenhormon behandelt werden können.
17. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 14 bis 16 in Kombination mit anderen Arzneimitteln.
18. Verfahren zur Vorbeugung und Bekämpfung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Patienten mit einer Verbindung wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert, behandelt.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive Indol- Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formel (III)
(II) (III) (IV)
wobei die Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R7 und Rs die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und
R3' die für R3 angegebene Bedeutung hat oder für NO , NH2, NH-PG, OH, O-PG, SH, S-PG, oder für eine Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder (Ci- C4)-Alkoxy-carbonyl-Gruppe steht,
wobei PG für eine Schutzgruppe (Protective Group) steht,
X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen, wobei z.B. X ein elektrophiler Rest sein kann, der mit einem nucleophilen Y-Sub- stituenten reagiert und vice versa,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für /CH-OH oder ^C=O steht, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV) oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
20. Verbindungen der Formel (Ib)
in welcher
R 1 und R gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
R3 für eine Gruppe der Formel -NH-C(O)-CH2-C(O)-R10 steht, worin
R10 für Hydroxy steht oder der Rest -C(O)-R10 die oben angegebenen Bedeutungen von R10 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure -C(O)-OH oder deren Salze abgebaut werden kann,
und
R6 für geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)- Alkyl
steht.
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