JP3000674B2 - ジヒドロピラゾロピロール類 - Google Patents
ジヒドロピラゾロピロール類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV型の選択
的阻害剤、又は腫瘍壊死因子（TNF）生成選択的阻害剤
であり、そして従って、炎症性及びその他の疾患；及び
AIDS、敗血症性ショック、並びにTNF生成に関与する他
の疾患のそれぞれの治療に有用である、一連のジヒドロ
ピラリゾピロール類に関する。
的阻害剤、又は腫瘍壊死因子（TNF）生成選択的阻害剤
であり、そして従って、炎症性及びその他の疾患；及び
AIDS、敗血症性ショック、並びにTNF生成に関与する他
の疾患のそれぞれの治療に有用である、一連のジヒドロ
ピラリゾピロール類に関する。
また、本発明は、哺乳類（特にヒト）における前記の
疾患の治療に前記化合物を使用する方法、及び前記化合
物を含む医薬組成物に関する。
疾患の治療に前記化合物を使用する方法、及び前記化合
物を含む医薬組成物に関する。
サイクリックアデノシンリン酸（AMP）が細胞内セカ
ンドメッセンジャーである［E.W.Sutherland及びT.W.Ra
ll,Pharmacol.Rev.,12,265,1960］ことが認識されて以
来、ホスホジエステラーゼを阻害することが、調節の標
的、すなわち、疾患過程の範囲における治療的処理の標
的となっていた。また、最近では、PDEの明確な分類が
認識され［J.A.Beavoら.,TiPS,11,150,1990］、それら
の選択的阻害が薬物療法の改良をもたらした［C.D.Nich
olson,M.S.hahid,TiPS,12,19,1991］。また、特に、PDE
IV型の阻害が、炎症性メディエーターの放出の阻害
［M.W.Vergheseら,J.Mol.Cell Cardiol.,12（Suppl.I
I）,S61,1989］、及び気道平滑筋の弛緩［T.J.Torphy,D
irections for New Anti−Asthma Drugs内,S.R.O'Don n
ell及びC.G.A.Persson編,1988,37,Birkhauser−Verla
g］を導くことができることが認識された。従って、PDE
IV型を阻害するが他のPDEタイプに対しては弱い活性を
有する化合物は、心臓血管効果又は抗血小板物質効果が
を引き起こすことなく、炎症性メディエーターの放出及
び気道平滑筋の弛緩を阻害するであろう。
ンドメッセンジャーである［E.W.Sutherland及びT.W.Ra
ll,Pharmacol.Rev.,12,265,1960］ことが認識されて以
来、ホスホジエステラーゼを阻害することが、調節の標
的、すなわち、疾患過程の範囲における治療的処理の標
的となっていた。また、最近では、PDEの明確な分類が
認識され［J.A.Beavoら.,TiPS,11,150,1990］、それら
の選択的阻害が薬物療法の改良をもたらした［C.D.Nich
olson,M.S.hahid,TiPS,12,19,1991］。また、特に、PDE
IV型の阻害が、炎症性メディエーターの放出の阻害
［M.W.Vergheseら,J.Mol.Cell Cardiol.,12（Suppl.I
I）,S61,1989］、及び気道平滑筋の弛緩［T.J.Torphy,D
irections for New Anti−Asthma Drugs内,S.R.O'Don n
ell及びC.G.A.Persson編,1988,37,Birkhauser−Verla
g］を導くことができることが認識された。従って、PDE
IV型を阻害するが他のPDEタイプに対しては弱い活性を
有する化合物は、心臓血管効果又は抗血小板物質効果が
を引き起こすことなく、炎症性メディエーターの放出及
び気道平滑筋の弛緩を阻害するであろう。
TNFが、多くの感染性、及び自己免疫性疾患に関与し
ていることか認められている［W.Friers,FEBS Letters,
285,199,1991］。更に、TNFが、敗血症及び敗血症性シ
ョックにおいて見られる炎症反応の主要なメディエータ
ーであることが示されている［C.E.Spoonerら,Clinical
lmmunology and lmmunopathology.,62,S11,1992］。
ていることか認められている［W.Friers,FEBS Letters,
285,199,1991］。更に、TNFが、敗血症及び敗血症性シ
ョックにおいて見られる炎症反応の主要なメディエータ
ーであることが示されている［C.E.Spoonerら,Clinical
lmmunology and lmmunopathology.,62,S11,1992］。
本発明は、式 ［式中、Ｘは、酸素原子、又は水素原子２個であり； R1は、水素原子、炭素数１〜７アルキル基、炭素数２〜
３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロ
アルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロ
アルキル基であり、ここで、アルキル基、フェニル基、
又はアルケニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、
若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又は
ハロゲン原子３個以下で置換されていることができ； R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子；炭素数１〜
14のアルキル基；（炭素数１〜７の）アルコキシ−（炭
素数１〜７の）アルキル基；炭素数２〜14のアルケニル
基；−（CH2）ｎ−（炭素数３〜５の）シクロアルキル
（ｎは０、１、又は２である）；ヘテロ原子として、酸
素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はNR5（R5は、水
素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基である）のうち
の一つを含む、（CH2）ｎ−（炭素数４〜７の）複素環
式環基（ｎは、０、１又は２である）；又は式 （式中、ａは１〜４の整数であり;b及びｃは０又は１で
あり； R6は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキ
シ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、CO2R7、CONR
7R8、NR7R8、又はSO2NR7R8であり、ここで、 R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数
１〜４のアルキル基であり； Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はNR9で
あり、ここで、 R9は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であ
り；そして、 Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７の
シクロアルキル基１個若しくは２個で置換されているこ
とができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数
１〜５のアルキレン基であり； ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアル
キル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそ
れぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル
基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基R101
〜14個で置換されていることができる）で表される基か
らなる群から選んだ基であり、そして、R4は、水素原
子、炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基、炭素数３
〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜
５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基又
はフェニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若し
くはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロ
ゲン原子３個以下で置換されていることができる］で表
される化合物、並びに薬剤学的に許容することのできる
その塩に関する。
３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロ
アルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロ
アルキル基であり、ここで、アルキル基、フェニル基、
又はアルケニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、
若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又は
ハロゲン原子３個以下で置換されていることができ； R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子；炭素数１〜
14のアルキル基；（炭素数１〜７の）アルコキシ−（炭
素数１〜７の）アルキル基；炭素数２〜14のアルケニル
基；−（CH2）ｎ−（炭素数３〜５の）シクロアルキル
（ｎは０、１、又は２である）；ヘテロ原子として、酸
素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はNR5（R5は、水
素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基である）のうち
の一つを含む、（CH2）ｎ−（炭素数４〜７の）複素環
式環基（ｎは、０、１又は２である）；又は式 （式中、ａは１〜４の整数であり;b及びｃは０又は１で
あり； R6は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキ
シ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、CO2R7、CONR
7R8、NR7R8、又はSO2NR7R8であり、ここで、 R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数
１〜４のアルキル基であり； Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はNR9で
あり、ここで、 R9は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であ
り；そして、 Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７の
シクロアルキル基１個若しくは２個で置換されているこ
とができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数
１〜５のアルキレン基であり； ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアル
キル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそ
れぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル
基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基R101
〜14個で置換されていることができる）で表される基か
らなる群から選んだ基であり、そして、R4は、水素原
子、炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基、炭素数３
〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜
５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基又
はフェニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若し
くはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロ
ゲン原子３個以下で置換されていることができる］で表
される化合物、並びに薬剤学的に許容することのできる
その塩に関する。
本発明のより特定の化合物は、Ｘが酸素原子である化
合物、R1が炭素数１〜７のアルキル基である化合物、R4
が水素原子である化合物、R3が炭素数１〜６のアルキル
基、（ハロゲン原子１個若しくは２個で置換されてい
る）フェニル基、シクロペチル基、又はメチレンシクロ
プロピル基である化合物、及びR2が水素原子、炭素数１
〜６のアルキル基、又は（炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数１〜５のアルコキシ基、若しくはカルボキシル基
により置換されていることのできる）フェニル基である
化合物である。
合物、R1が炭素数１〜７のアルキル基である化合物、R4
が水素原子である化合物、R3が炭素数１〜６のアルキル
基、（ハロゲン原子１個若しくは２個で置換されてい
る）フェニル基、シクロペチル基、又はメチレンシクロ
プロピル基である化合物、及びR2が水素原子、炭素数１
〜６のアルキル基、又は（炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数１〜５のアルコキシ基、若しくはカルボキシル基
により置換されていることのできる）フェニル基である
化合物である。
また、本発明の更に特定の化合物は、Ｘが酸素原子で
あり;R1が炭素数１〜７のアルキル基であり;R4が水素原
子であり;R3が炭素数１〜６のアルキル基、（ハロゲン
原子１若しくは２個で置換された）フェニル基、シクロ
ペンチル基、又はメチレンシクロプロピル基であり；そ
して、R2が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は
（炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキ
シ基、若しくはカルボキシル基で置換されていることの
できる）フェニル基である化合物である。
あり;R1が炭素数１〜７のアルキル基であり;R4が水素原
子であり;R3が炭素数１〜６のアルキル基、（ハロゲン
原子１若しくは２個で置換された）フェニル基、シクロ
ペンチル基、又はメチレンシクロプロピル基であり；そ
して、R2が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は
（炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキ
シ基、若しくはカルボキシル基で置換されていることの
できる）フェニル基である化合物である。
更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤
学的に許容することのできるその塩の薬剤学的有効量、
及び薬学的に許容される担体を含む、ホスホジエステラ
ーゼ（PDE）IV型及び腫瘍壊死因子（TNF）生成を阻害す
る医薬組成物に関する。
学的に許容することのできるその塩の薬剤学的有効量、
及び薬学的に許容される担体を含む、ホスホジエステラ
ーゼ（PDE）IV型及び腫瘍壊死因子（TNF）生成を阻害す
る医薬組成物に関する。
更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤
学的に許容することのできるその塩の有効量を、患者に
投与することによる、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV
型及び腫瘍壊死因子（TNF）の生成を阻害する方法に関
する。
学的に許容することのできるその塩の有効量を、患者に
投与することによる、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV
型及び腫瘍壊死因子（TNF）の生成を阻害する方法に関
する。
更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤
学的に許容することのできるその塩の抗炎症量を、哺乳
類へ投与することによる、哺乳類における炎症症状の治
療方法に関する。
学的に許容することのできるその塩の抗炎症量を、哺乳
類へ投与することによる、哺乳類における炎症症状の治
療方法に関する。
本発明において、炎症症状には、喘息、関節炎、気管
支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、
及び皮膚炎が含まれる。
支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、
及び皮膚炎が含まれる。
更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤
学的に許容することのできるその塩の薬剤学的有効量
と、薬学的に許容される担体とを含む、AIDS、敗血症性
ショック、及びTNF生成が関与する他の疾患の治療用の
医薬組成物に関する。
学的に許容することのできるその塩の薬剤学的有効量
と、薬学的に許容される担体とを含む、AIDS、敗血症性
ショック、及びTNF生成が関与する他の疾患の治療用の
医薬組成物に関する。
更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬
剤学的に許容することのできるその塩の有効量を患者へ
投与することによる、炎症症状、又はAIDS、敗血症性シ
ョック、及びTNF生成が関与する他の疾患を治療又は予
防する方法に関する。
剤学的に許容することのできるその塩の有効量を患者へ
投与することによる、炎症症状、又はAIDS、敗血症性シ
ョック、及びTNF生成が関与する他の疾患を治療又は予
防する方法に関する。
本明細書において、用語「ハロゲン」には、塩素原
子、フッ素原子、及び臭素原子が含まれる。
子、フッ素原子、及び臭素原子が含まれる。
特に断らない限り、本明細書において、アルキル基、
アルコキシ基、及びアルケニル基は、直鎖状であること
ができるか、あるいは炭素原子３個以上を含んでいる場
合には、直鎖状若しくは分枝状であることができる。
アルコキシ基、及びアルケニル基は、直鎖状であること
ができるか、あるいは炭素原子３個以上を含んでいる場
合には、直鎖状若しくは分枝状であることができる。
本明細書において、R1、R2、R3、及びR4は、特に断ら
ない限り、式（Ｉ）に関連して定義した意味である。
ない限り、式（Ｉ）に関連して定義した意味である。
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、反応工程式
（１）で示すようにして製造することができる。
（１）で示すようにして製造することができる。
式R2NH2で表される化合物、R4C（Ｏ）Ｈで表される化
合物、及びアルコール中の高濃度塩化水素を用いて、式
（II）で表される2,4−ジオキソアルカン酸エチルをマ
ンニッヒ反応の条件下におくことにより、相当するＮ−
（R2）−2,5−ジヒドロピロール化合物（III）に変換す
る。混合物を２〜約６時間、好ましくは約３時間加熱還
流する。
合物、及びアルコール中の高濃度塩化水素を用いて、式
（II）で表される2,4−ジオキソアルカン酸エチルをマ
ンニッヒ反応の条件下におくことにより、相当するＮ−
（R2）−2,5−ジヒドロピロール化合物（III）に変換す
る。混合物を２〜約６時間、好ましくは約３時間加熱還
流する。
式（III）で表される化合物を、塩化ヒドラジン（式:
R3HNNH2・HCl）及び炭素数１〜６のナトリウムアルコキ
シドと無水の極性プロトン性溶媒中で反応させることに
より、4,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4,−ｃ］ピロ
ール化合物（IV）に変換する。好ましいナトリウムアル
コキシドは、ナトリウムメトキシドであり、好ましい無
水極性溶媒は、無水エタノールである。反応混合物を約
９〜約20時間、好ましくは約16時間加熱還流する。
R3HNNH2・HCl）及び炭素数１〜６のナトリウムアルコキ
シドと無水の極性プロトン性溶媒中で反応させることに
より、4,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4,−ｃ］ピロ
ール化合物（IV）に変換する。好ましいナトリウムアル
コキシドは、ナトリウムメトキシドであり、好ましい無
水極性溶媒は、無水エタノールである。反応混合物を約
９〜約20時間、好ましくは約16時間加熱還流する。
式（IV）で表される化合物を、無極性の非プロトン性
溶媒、好ましはエーテルの中で、還元剤、好ましくは水
素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、化
合物（IV）を相当する式（Ｖ）で表される化合物に変換
する。溶媒の大半を蒸留により除去し、そして得られた
混合物を、高沸点無極性非プロトン性溶媒、好ましくは
トルエンで希釈する。この反応物を約12時間〜約24時
間、好ましくは24時間加熱還流する。
溶媒、好ましはエーテルの中で、還元剤、好ましくは水
素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、化
合物（IV）を相当する式（Ｖ）で表される化合物に変換
する。溶媒の大半を蒸留により除去し、そして得られた
混合物を、高沸点無極性非プロトン性溶媒、好ましくは
トルエンで希釈する。この反応物を約12時間〜約24時
間、好ましくは24時間加熱還流する。
また、R4が水素原子である式（IV）の化合物は、反応
工程式（２）に示す方法により製造することもできる。
工程式（２）に示す方法により製造することもできる。
無極性の非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリ
ル中の塩化ジメチルメチレンアンモニウムを用いたマン
ニッヒ反応の条件下、化合物（II）をおく。この混合物
を約−40℃に冷やし、アンモニアガスで約５分間処理
し、約１時間かけて、約５℃までゆっくり加温し、そし
て高濃度の水酸化アンモニウムで処理する。こうして形
成した化合物（VI）を、化合物（III）から化合物（I
V）への変換に関して前記で記載したように、反応させ
る。こうして形成した式（VII）で表される化合物を、
極性の非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン
又はジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、水素
化ナトリウム）と反応させることにより、化合物（IV）
に変換する。通常、この反応は還流させながら約30分〜
約１時間、好ましくは約45分間行う。次に、この混合物
を周囲温度まで冷やし、周囲温度で、適当なR2−ハライ
ドで処理する。この混合物を、還流させながら約１時間
〜24時間、好ましくは約16時間撹拌する。
ル中の塩化ジメチルメチレンアンモニウムを用いたマン
ニッヒ反応の条件下、化合物（II）をおく。この混合物
を約−40℃に冷やし、アンモニアガスで約５分間処理
し、約１時間かけて、約５℃までゆっくり加温し、そし
て高濃度の水酸化アンモニウムで処理する。こうして形
成した化合物（VI）を、化合物（III）から化合物（I
V）への変換に関して前記で記載したように、反応させ
る。こうして形成した式（VII）で表される化合物を、
極性の非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン
又はジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、水素
化ナトリウム）と反応させることにより、化合物（IV）
に変換する。通常、この反応は還流させながら約30分〜
約１時間、好ましくは約45分間行う。次に、この混合物
を周囲温度まで冷やし、周囲温度で、適当なR2−ハライ
ドで処理する。この混合物を、還流させながら約１時間
〜24時間、好ましくは約16時間撹拌する。
本発明化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付
加塩には、これに限定されるわけではないが、HCl、HB
r、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、ｐ−CH3C6H4SO3H、C
H3CO2H、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、及びコハク
酸により形成される塩が含まれる。式（Ｉ）（式中、R6
はCO2R7であり、そしてR7は水素原子である）で表され
る本発明化合物の薬剤学的に許容することのできるカチ
オン塩には、これに限定されるわけてはないが、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
アンモニウム塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン
塩、Ｎ−メチルグルカミン塩（メグルミン塩）、エタノ
ールアミン塩、及びジエタノールアミン塩が含まれる。
加塩には、これに限定されるわけではないが、HCl、HB
r、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、ｐ−CH3C6H4SO3H、C
H3CO2H、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、及びコハク
酸により形成される塩が含まれる。式（Ｉ）（式中、R6
はCO2R7であり、そしてR7は水素原子である）で表され
る本発明化合物の薬剤学的に許容することのできるカチ
オン塩には、これに限定されるわけてはないが、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
アンモニウム塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン
塩、Ｎ−メチルグルカミン塩（メグルミン塩）、エタノ
ールアミン塩、及びジエタノールアミン塩が含まれる。
炎症性疾患の治療又は予防処理におけるヒトへの投与
には、式（１）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩（活性化合物）の経口投与量は、
通常、平均的成人患者（70kg）に対して、１日当たり0.
1〜100mgの範囲である。したがって、個々の錠剤又はカ
プセルは、典型的成人患者用には、適当な薬剤学的に許
容することのできるビヒクル又は担体中に、活性化合物
0.1〜50mgを含有する。静脈内投与の投与量は、典型的
には、必要とされ単回投与当たり0.1〜10mgの範囲内で
ある。鼻腔内又は吸入投与には、投与量は、通常、0.1
〜１％（重量／容量）溶液として調剤される。実際に
は、個々の患者に対して最も適当な実際の投与量を医師
が決定することになる。それは、特定の患者の年齢、体
重、及び応答によって変動する。前記の投与量は平均的
な場合の例示であり、当然のことながら、個々の場合で
は、より高い、あるいはより低い投与量範囲が好ましい
ことがあり得る。これらのすべての投与量は、本発明の
範囲内である。
には、式（１）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩（活性化合物）の経口投与量は、
通常、平均的成人患者（70kg）に対して、１日当たり0.
1〜100mgの範囲である。したがって、個々の錠剤又はカ
プセルは、典型的成人患者用には、適当な薬剤学的に許
容することのできるビヒクル又は担体中に、活性化合物
0.1〜50mgを含有する。静脈内投与の投与量は、典型的
には、必要とされ単回投与当たり0.1〜10mgの範囲内で
ある。鼻腔内又は吸入投与には、投与量は、通常、0.1
〜１％（重量／容量）溶液として調剤される。実際に
は、個々の患者に対して最も適当な実際の投与量を医師
が決定することになる。それは、特定の患者の年齢、体
重、及び応答によって変動する。前記の投与量は平均的
な場合の例示であり、当然のことながら、個々の場合で
は、より高い、あるいはより低い投与量範囲が好ましい
ことがあり得る。これらのすべての投与量は、本発明の
範囲内である。
TNF阻害のためのヒトへの投与には、経口、非経口、
及び経皮を含む種々の通常の経路を用いることができ
る。通常、活性化合物を、１日当たり、処置する対象者
の体重1kg当たり約0.1〜25mg、好ましくは約0.3〜5mgの
投与量で、経口又は非経口に投与することができる。し
かしながら、処置対象者の健康状態によって、当然いく
らかの変化が起きることがある。どんな場合にも、投与
に関して責任を有する者が、個々の対象者への適当な投
与量を決定することになる。
及び経皮を含む種々の通常の経路を用いることができ
る。通常、活性化合物を、１日当たり、処置する対象者
の体重1kg当たり約0.1〜25mg、好ましくは約0.3〜5mgの
投与量で、経口又は非経口に投与することができる。し
かしながら、処置対象者の健康状態によって、当然いく
らかの変化が起きることがある。どんな場合にも、投与
に関して責任を有する者が、個々の対象者への適当な投
与量を決定することになる。
ヒトに用いる場合には、本発明の活性化合物を単独で
投与することができるが、一般的には、意図する投与経
路及び標準的薬剤学的プラクティスに沿って選んだ薬剤
学的希釈剤又は担体との混合物として投与する。例え
ば、賦形剤（例えば、でんぷん又はラクトース）を含む
錠剤の形状で、あるいは単独又は賦形剤との混合物のい
ずれかである卵形体（ovales）又はカプセルで、あるい
は香料又は着色剤を含む懸濁液又はエリキシル剤の形状
で、前記化合物を経口投与することができる。前記化合
物を非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）に
注射することができる。非経口投与には、他の物質（例
えば、溶液を等張にするのに充分な塩又はグルコース）
を含むことができる滅菌水溶液の形状で、前記化合物を
用いるのが最適である。
投与することができるが、一般的には、意図する投与経
路及び標準的薬剤学的プラクティスに沿って選んだ薬剤
学的希釈剤又は担体との混合物として投与する。例え
ば、賦形剤（例えば、でんぷん又はラクトース）を含む
錠剤の形状で、あるいは単独又は賦形剤との混合物のい
ずれかである卵形体（ovales）又はカプセルで、あるい
は香料又は着色剤を含む懸濁液又はエリキシル剤の形状
で、前記化合物を経口投与することができる。前記化合
物を非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）に
注射することができる。非経口投与には、他の物質（例
えば、溶液を等張にするのに充分な塩又はグルコース）
を含むことができる滅菌水溶液の形状で、前記化合物を
用いるのが最適である。
更に、被覆の炎症性症状を治療する場合には、前記活
性化合物を、標準的薬剤学的プラクティスに従い、クリ
ーム、ゼリー、ゲル、ペースト、及び軟膏により、経皮
的に投与することができる。
性化合物を、標準的薬剤学的プラクティスに従い、クリ
ーム、ゼリー、ゲル、ペースト、及び軟膏により、経皮
的に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容することのでき
るその塩における、PDE IV型の阻害力は、以下のアッセ
イにより測定することができる。
るその塩における、PDE IV型の阻害力は、以下のアッセ
イにより測定することができる。
トリス／フェニルメチルスルホニルフルオリド（PMS
F）／スクロースバッファー（pH7.4）50ml中に、ヒト肺
組織30〜40gを入れ、テクマールティッシュマイザー［T
ekmar Tissumizer（登録商標）；テクマール社，オハイ
オ州45249,シンシナティー，ケンパーロード7143］を使
用して最大速度で30秒間ホモジナイズする。ホモジネー
トを４℃で48,000×ｇで70分間遠心する。上清を0.22μ
ｍフィルターで２回濾過し、トリス/PMSFバッファー（p
H7.4）で予め平衡化したMono−Ｑ FPLCカラム（ファル
マシアLKBバイオテクノロジー，ニュージャージー州088
54,ピスカタウェー，センテニアルアベニュー800）にか
ける。流速1ml/分を用いてカラムにサンプルをかけ、続
いて、流速2ml/分で次の洗浄及び溶出を行なう。トリス
/PMSFバッファー（pH7.4）中の段階的に増加するNaCl勾
配を用いて、サンプルを溶出する。8ml画分を集める。
［3H］cAMP加水分解及びその加水分解物を阻害する公知
のPDEIV阻害剤［例えば、ロリプラム（rolipram）］の
能力によって測定される、PDEIV比活性に関して、画分
をアッセイする。適当な画分をプールし、エチレングリ
コール（2mlエチレングリコール／酵素調製品5ml）で希
釈し、使用するまで−20℃で保管する。
F）／スクロースバッファー（pH7.4）50ml中に、ヒト肺
組織30〜40gを入れ、テクマールティッシュマイザー［T
ekmar Tissumizer（登録商標）；テクマール社，オハイ
オ州45249,シンシナティー，ケンパーロード7143］を使
用して最大速度で30秒間ホモジナイズする。ホモジネー
トを４℃で48,000×ｇで70分間遠心する。上清を0.22μ
ｍフィルターで２回濾過し、トリス/PMSFバッファー（p
H7.4）で予め平衡化したMono−Ｑ FPLCカラム（ファル
マシアLKBバイオテクノロジー，ニュージャージー州088
54,ピスカタウェー，センテニアルアベニュー800）にか
ける。流速1ml/分を用いてカラムにサンプルをかけ、続
いて、流速2ml/分で次の洗浄及び溶出を行なう。トリス
/PMSFバッファー（pH7.4）中の段階的に増加するNaCl勾
配を用いて、サンプルを溶出する。8ml画分を集める。
［3H］cAMP加水分解及びその加水分解物を阻害する公知
のPDEIV阻害剤［例えば、ロリプラム（rolipram）］の
能力によって測定される、PDEIV比活性に関して、画分
をアッセイする。適当な画分をプールし、エチレングリ
コール（2mlエチレングリコール／酵素調製品5ml）で希
釈し、使用するまで−20℃で保管する。
ジメチルスルホキサイド（DMSO）中に濃度10mMで化合
物を溶解し、水で1:25に希釈する（400μＭ化合物,4％D
MSO）。更に、４％DMSOで連続的に希釈することによ
り、所望の濃度にする。アッセイチューブの中のDMSO最
終濃度は、１％である。それぞれ２本ずつ、ガラスチュ
ーブ（12×75mm）に以下のものを順番に加える。（濃度
はすべて、アッセイチューブ中の最終濃度である）。
物を溶解し、水で1:25に希釈する（400μＭ化合物,4％D
MSO）。更に、４％DMSOで連続的に希釈することによ
り、所望の濃度にする。アッセイチューブの中のDMSO最
終濃度は、１％である。それぞれ２本ずつ、ガラスチュ
ーブ（12×75mm）に以下のものを順番に加える。（濃度
はすべて、アッセイチューブ中の最終濃度である）。
ｉ）化合物又はDMSO（１％，対照及びブランク用）25μ
ｌ ii）トリスバッファー（pH7.5）25μｌ iii）［3H］cAMP（１μＭ） iv）PDE IV型酵素25μｌ（ブランク用には、酵素を沸騰
水の中で５分間予備インキュベートする） 反応チューブを振り、水浴（37℃）中に20分間置き、
チューブを沸騰水の中に４分間置くことにより反応を止
めた。洗浄バッファー［0.1M4−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES）/0.1M
NaCl,pH8.5］0.5mlを、氷浴上で各チューブに加える。
各チューブの内容物を、洗浄バッファーで予め平衡化し
たAFF−Gel601カラム（バイオラッドラボラトリーズ，
ニューヨーク州11747,メルビル，マーカスドライブ85A,
私書箱1229）（ボロネートアフニティーゲル、ベッド容
積1ml）に詰める。［3H］cAMPを洗浄バッファー6mlで２
回洗浄し、続いて、0.25M酢酸4mlで［3H］５′AMPを溶
出する。渦撹拌の後、適当なバイアル中のシンチレーシ
ョン流体3mlに溶出物を1mlを加え、渦撹拌し、［3H］を
カウントする。
ｌ ii）トリスバッファー（pH7.5）25μｌ iii）［3H］cAMP（１μＭ） iv）PDE IV型酵素25μｌ（ブランク用には、酵素を沸騰
水の中で５分間予備インキュベートする） 反応チューブを振り、水浴（37℃）中に20分間置き、
チューブを沸騰水の中に４分間置くことにより反応を止
めた。洗浄バッファー［0.1M4−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES）/0.1M
NaCl,pH8.5］0.5mlを、氷浴上で各チューブに加える。
各チューブの内容物を、洗浄バッファーで予め平衡化し
たAFF−Gel601カラム（バイオラッドラボラトリーズ，
ニューヨーク州11747,メルビル，マーカスドライブ85A,
私書箱1229）（ボロネートアフニティーゲル、ベッド容
積1ml）に詰める。［3H］cAMPを洗浄バッファー6mlで２
回洗浄し、続いて、0.25M酢酸4mlで［3H］５′AMPを溶
出する。渦撹拌の後、適当なバイアル中のシンチレーシ
ョン流体3mlに溶出物を1mlを加え、渦撹拌し、［3H］を
カウントする。
［3H］５′AMPへの［3H］cAMPの特異的加水分解の50
％を阻害する化合物の濃度としてIC50を定義する。
％を阻害する化合物の濃度としてIC50を定義する。
THF生成を阻害し、その結果として、TNF生成が関与す
る疾患を治療する有効性を示す、前記化合物（Ｉ）又は
薬剤学的に許容することのできるその塩の能力は、以下
のイン・ビトロアッセイにより示される。
る疾患を治療する有効性を示す、前記化合物（Ｉ）又は
薬剤学的に許容することのできるその塩の能力は、以下
のイン・ビトロアッセイにより示される。
ボランティアのヒトからの末梢血100mlを、エチレン
ジアミン四酢酸（EDTA）中に集める。単核細胞をフィコ
ール／ハイパーク法により単離し、不完全なHBSSで３回
洗浄する。細胞を前加熱RPMI［５％FCS、グルタミン、
ペン／ステップ（pen/step）、及びナイスタチンを含
む］中で、最終濃度である1ml当たり細胞１×106個にな
るように再懸濁する。単該細胞を、24穴プレートに1.0m
l当たり細胞１×106個が入るように植える。この細胞
を、37℃（二酸化炭素５％）においてインキュベート
し、２時間プレートに付着させ、その後、付着しなかっ
た細胞を緩やかに洗浄することによって除去する。次
に、それぞれ３〜４種の濃度の供試化合物10μｌを細胞
に加え、そして１時間インキュベートする。LPS10μｌ
を、適当なウェルに加える。プレートを37℃で一晩（18
時間）インキュベートする。インキュベートの終わり
に、TNFをサンドイッチELISA（Ｒ＆Ｄ Quantikine Ki
t）により分析した。それぞれの化合物に対して、直線
回帰分析に基づいてIC50測定を行う。
ジアミン四酢酸（EDTA）中に集める。単核細胞をフィコ
ール／ハイパーク法により単離し、不完全なHBSSで３回
洗浄する。細胞を前加熱RPMI［５％FCS、グルタミン、
ペン／ステップ（pen/step）、及びナイスタチンを含
む］中で、最終濃度である1ml当たり細胞１×106個にな
るように再懸濁する。単該細胞を、24穴プレートに1.0m
l当たり細胞１×106個が入るように植える。この細胞
を、37℃（二酸化炭素５％）においてインキュベート
し、２時間プレートに付着させ、その後、付着しなかっ
た細胞を緩やかに洗浄することによって除去する。次
に、それぞれ３〜４種の濃度の供試化合物10μｌを細胞
に加え、そして１時間インキュベートする。LPS10μｌ
を、適当なウェルに加える。プレートを37℃で一晩（18
時間）インキュベートする。インキュベートの終わり
に、TNFをサンドイッチELISA（Ｒ＆Ｄ Quantikine Ki
t）により分析した。それぞれの化合物に対して、直線
回帰分析に基づいてIC50測定を行う。
実施例1:1−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロ
ピル−６−オキソ−５−フェニル−4,6−ジヒドロ−1H
−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール エタノール10ml中の、３−ヒドロキシ−４−イソブチ
リル−２−オキソ−１−フェニル−2,5−ジヒドロピロ
ール（0.350g,1.43mmol）、塩酸−４−フルオロフェニ
ルヒドラジン（0.245g,1.50mmol）、及びナトリウムメ
トキシド（39mg,0.72mmol）の混合物を加熱還流した。1
6時間後、減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、そし
て、粗製残さを、酢酸エチル／ヘキサン（1:3）を溶出
液として用いて、シリカカラム上でクロマトグラフィー
処理し、標記化合物210mg、及び２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５−フェニ
ル−4,6−ジヒドロ−2H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール
レジオアイソマー（regioisomer）（融点;223〜224℃）
80mgを得た。標記化合物をエーテルから再結晶化し、淡
黄色固体を得た。
ピル−６−オキソ−５−フェニル−4,6−ジヒドロ−1H
−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール エタノール10ml中の、３−ヒドロキシ−４−イソブチ
リル−２−オキソ−１−フェニル−2,5−ジヒドロピロ
ール（0.350g,1.43mmol）、塩酸−４−フルオロフェニ
ルヒドラジン（0.245g,1.50mmol）、及びナトリウムメ
トキシド（39mg,0.72mmol）の混合物を加熱還流した。1
6時間後、減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、そし
て、粗製残さを、酢酸エチル／ヘキサン（1:3）を溶出
液として用いて、シリカカラム上でクロマトグラフィー
処理し、標記化合物210mg、及び２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５−フェニ
ル−4,6−ジヒドロ−2H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール
レジオアイソマー（regioisomer）（融点;223〜224℃）
80mgを得た。標記化合物をエーテルから再結晶化し、淡
黄色固体を得た。
融点;150〜151℃1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.38（d,J＝7.0Hz,6H）,3.1
8（７重線,J＝7.0Hz,1H）,4.78（s,2H）,7.15（dd,J＝
8.3,9.1Hz,2H）,7.21（m,1H）,7.43（t,J＝7.9Hz,2H）,
7.74（d,J＝7.8Hz,2H）,8.20（dd,J＝4.8,9.1Hz,2H）， MS（m/z）；（M+）336。
8（７重線,J＝7.0Hz,1H）,4.78（s,2H）,7.15（dd,J＝
8.3,9.1Hz,2H）,7.21（m,1H）,7.43（t,J＝7.9Hz,2H）,
7.74（d,J＝7.8Hz,2H）,8.20（dd,J＝4.8,9.1Hz,2H）， MS（m/z）；（M+）336。
実施例２〜18 実施例１の製造方法と同様に、適当なヒドラジン塩酸
塩と、それに対して必要な４−アシル−３−ヒドロキシ
−２−オキソ−2,5−ジヒドロピロールとの反応によ
り、R1、R2及びR3が以下に記載の意味であり、R4が水素
原子である、式（Ｉ）の以下の化合物を得た。
塩と、それに対して必要な４−アシル−３−ヒドロキシ
−２−オキソ−2,5−ジヒドロピロールとの反応によ
り、R1、R2及びR3が以下に記載の意味であり、R4が水素
原子である、式（Ｉ）の以下の化合物を得た。
実施例19:1−シクロペンチル−３−エチル−５−フェニ
ル−4,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール 無水エーテル15ml中の、１−シクロペンチル−３−エ
チル−６−オキソ−５−フェニル−4,6−ジヒドロ−1H
−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール（0.17g,0.58mmol）の
撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（0.17g,
4.6mmol）を加えた。次に、エーテルの大部分（12〜13m
l）を蒸留により除去し、得られた混合物をトルエン25m
lで希釈し、24時間かけて加熱還流した。この混合物を
０℃に冷やし、氷で注意深く処理した。得られた混合物
をセライトを通してろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残さを、酢酸エ
チル／ヘキサン（1:9）を溶出液として用いて、シリカ
カラム上でクロマトグラフィー処理し、無色油状物100m
gを得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.26（t,J＝7.6Hz,3H）,1.6
5−2.25（m,8H）,2.67（q,J＝7.6Hz,2H）,4.35（s,2
H）,4.45（s,2H）,4.53（５重線,J＝7.5Hz,1H）,6.61
（d,J＝8.1Hz,2H）,6.74（t,J＝7.4Hz,1H）,7.29（dd,J
＝7.5及び8.4Hz,2H）。
ル−4,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール 無水エーテル15ml中の、１−シクロペンチル−３−エ
チル−６−オキソ−５−フェニル−4,6−ジヒドロ−1H
−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール（0.17g,0.58mmol）の
撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（0.17g,
4.6mmol）を加えた。次に、エーテルの大部分（12〜13m
l）を蒸留により除去し、得られた混合物をトルエン25m
lで希釈し、24時間かけて加熱還流した。この混合物を
０℃に冷やし、氷で注意深く処理した。得られた混合物
をセライトを通してろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残さを、酢酸エ
チル／ヘキサン（1:9）を溶出液として用いて、シリカ
カラム上でクロマトグラフィー処理し、無色油状物100m
gを得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.26（t,J＝7.6Hz,3H）,1.6
5−2.25（m,8H）,2.67（q,J＝7.6Hz,2H）,4.35（s,2
H）,4.45（s,2H）,4.53（５重線,J＝7.5Hz,1H）,6.61
（d,J＝8.1Hz,2H）,6.74（t,J＝7.4Hz,1H）,7.29（dd,J
＝7.5及び8.4Hz,2H）。
MS（m/z）;282。
実施例20:1−（3,4−ジクロロフェニル）−３−メチル
−５−メチレンシクロプロピル−６−オキソ−4,6−ジ
ヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール 無水テトラヒドロフラン4ml中の、２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−３−メチル−６−オキソ−4,6−ジヒド
ロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール（0.20g,0.71mmo
l）と60％水素化ナトリウム（0.24g,0.71mmol）との混
合物を、加熱還流した。45分後、反応混合物を室温まで
冷やし、ブロモメチルシクロプロパン（0.11g,0.78mmo
l）を加えた。次に、その混合物を24時間かけて、50℃
に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残さを酢酸エチル
とヘキサンとの混合液から再結晶化して、黄色固形物0.
95gを得た。
−５−メチレンシクロプロピル−６−オキソ−4,6−ジ
ヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール 無水テトラヒドロフラン4ml中の、２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−３−メチル−６−オキソ−4,6−ジヒド
ロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール（0.20g,0.71mmo
l）と60％水素化ナトリウム（0.24g,0.71mmol）との混
合物を、加熱還流した。45分後、反応混合物を室温まで
冷やし、ブロモメチルシクロプロパン（0.11g,0.78mmo
l）を加えた。次に、その混合物を24時間かけて、50℃
に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残さを酢酸エチル
とヘキサンとの混合液から再結晶化して、黄色固形物0.
95gを得た。
融点;149.5〜152℃1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ0.32−0.36（m,2H）,0.57−
0.64（m,2H）,1.02−1.09（m,1H）,2.37（s,3H）,3.43
（d,J＝7.1Hz,2H）,4.33（s,2H）,7.48（d,J＝8.8Hz,1
H）,8.27（dd,J＝2.5及び8.8Hz,1H）,8.48（d,J＝2.5H
z,1H）。
0.64（m,2H）,1.02−1.09（m,1H）,2.37（s,3H）,3.43
（d,J＝7.1Hz,2H）,4.33（s,2H）,7.48（d,J＝8.8Hz,1
H）,8.27（dd,J＝2.5及び8.8Hz,1H）,8.48（d,J＝2.5H
z,1H）。
MS（m/z）;336。
実施例21〜24 実施例20の製造方法と同様に、適当なハロゲン化アル
キルと、それに対して必要な６−オキソ−4,6−ジヒド
ロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロールとの反応によ
り、R1、R2及びR3が以下の意味であり、R4が水素原子で
ある、式（Ｉ）の以下の化合物を得た。
キルと、それに対して必要な６−オキソ−4,6−ジヒド
ロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロールとの反応によ
り、R1、R2及びR3が以下の意味であり、R4が水素原子で
ある、式（Ｉ）の以下の化合物を得た。
実施例25:4,5−ジメチル−３−エチル−１−（４−フル
オロフェニル）−６−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピ
ラゾロ［3,4−ｃ］ピロール 無水テトラヒドロフラン4ml中の、３−エチル−１−
（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−4,6−ジヒド
ロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール（0.20g,0.82mmo
l）と60％水素化ナトリウム（0.49g,1.2mmol）との混合
物を、加熱還流した。45分後、反応混合物を室温まで冷
やし、ヨウ化メチル（0.29g,2.0mmol）を加えた。次
に、その混合物を16時間かけて加熱還流した。混合物を
エタノール1mlで処理し、減圧下で溶媒を除去した。粗
製残さを、酢酸エチル／ヘキサン（1:4）を溶出液とし
て用いて、シリカカラム上でクロマトグラフィー処理し
て、標記の化合物0.12gを得た。エーテル／石油エーテ
ルからの再結晶化により白色結晶を得た。
オロフェニル）−６−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−ピ
ラゾロ［3,4−ｃ］ピロール 無水テトラヒドロフラン4ml中の、３−エチル−１−
（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−4,6−ジヒド
ロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピロール（0.20g,0.82mmo
l）と60％水素化ナトリウム（0.49g,1.2mmol）との混合
物を、加熱還流した。45分後、反応混合物を室温まで冷
やし、ヨウ化メチル（0.29g,2.0mmol）を加えた。次
に、その混合物を16時間かけて加熱還流した。混合物を
エタノール1mlで処理し、減圧下で溶媒を除去した。粗
製残さを、酢酸エチル／ヘキサン（1:4）を溶出液とし
て用いて、シリカカラム上でクロマトグラフィー処理し
て、標記の化合物0.12gを得た。エーテル／石油エーテ
ルからの再結晶化により白色結晶を得た。
融点;65〜65℃ C15H16FN3Oに関する 理論値:C,65.92;H,5.90;N,15.37 実測値:C,66.15;H,5.60;N,15.53。
MS（m/z）:274。
製造例1:3−ヒドロキシ−４−イソブチリル−２−オキ
ソ−１−フェニル−2,5−ジヒドロピロール エタノール2.5ml中の、アニリン（0.50g,5.4mmol）及
び濃塩酸0.46mlの撹拌した混合物に、５−メチル−2,4
−ジオキソヘキサン酸エチル（1.0g,5.4mmol）及びパラ
ホルムアルデヒド0.25gを加えた。３時間かけて加熱還
流した後、熱アセトン13mlを加え、得られた溶液を室温
まで冷やし、そして減圧下で濃縮した。残さを1N水酸化
ナトリウムに溶解し、塩化メチレンで抽出した。水性層
を3N塩酸でpH1まで酸性化し、塩化メチレンで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮
した。石油エーテル中の10％エーテルからの再結晶化に
より、淡黄色固形物として標記の化合物0.24gを得た。
ソ−１−フェニル−2,5−ジヒドロピロール エタノール2.5ml中の、アニリン（0.50g,5.4mmol）及
び濃塩酸0.46mlの撹拌した混合物に、５−メチル−2,4
−ジオキソヘキサン酸エチル（1.0g,5.4mmol）及びパラ
ホルムアルデヒド0.25gを加えた。３時間かけて加熱還
流した後、熱アセトン13mlを加え、得られた溶液を室温
まで冷やし、そして減圧下で濃縮した。残さを1N水酸化
ナトリウムに溶解し、塩化メチレンで抽出した。水性層
を3N塩酸でpH1まで酸性化し、塩化メチレンで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮
した。石油エーテル中の10％エーテルからの再結晶化に
より、淡黄色固形物として標記の化合物0.24gを得た。
融点;162〜170℃1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.21（d,J＝6.8Hz,6H）,3.2
4（７重線,J＝6.8Hz,1H）,4.52（s,2H）,7.23（m,1H）,
7.43（t,J＝8.0Hz,2H）,7.77（d,J＝7.8Hz）。
4（７重線,J＝6.8Hz,1H）,4.52（s,2H）,7.23（m,1H）,
7.43（t,J＝8.0Hz,2H）,7.77（d,J＝7.8Hz）。
MS（m/z）;246。
製造例２〜７ 製造例１の製造方法と同様に、適当な2,4−ジオキソ
アルカノエートと、それに対して必要なアリールアミン
との反応により、以下の化合物を得た。
アルカノエートと、それに対して必要なアリールアミン
との反応により、以下の化合物を得た。
製造例8:4−アセチル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−
2,5−ジヒドロピロール 2,4−ジオキソ吉草酸エチル（1.13g,7.11mmol）、塩
化ジメチルメチレンアンモニウム（0.67g,7.11mmol）及
びアセトニトリル3mlの溶液を、25℃で45分間かけて撹
拌した。次に、得られた黄色均質溶液を−40℃まで冷や
し、そしてその混合物に５分間かけてアンモニアガスを
通気した。この間に、溶液から黄色固形物が析出され
た。その撹拌した混合物を、１時間かけてゆっくりと５
℃まで加温し、その後高濃度の水酸化アンモニウム4ml
を加えた。１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮
し、3N塩酸6mlで希釈し、そして酢酸エチル（50mlで10
回）で抽出した。一緒にした有機物を、硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、黄色非晶
質固体として標記の化合物0.34gを得た。
2,5−ジヒドロピロール 2,4−ジオキソ吉草酸エチル（1.13g,7.11mmol）、塩
化ジメチルメチレンアンモニウム（0.67g,7.11mmol）及
びアセトニトリル3mlの溶液を、25℃で45分間かけて撹
拌した。次に、得られた黄色均質溶液を−40℃まで冷や
し、そしてその混合物に５分間かけてアンモニアガスを
通気した。この間に、溶液から黄色固形物が析出され
た。その撹拌した混合物を、１時間かけてゆっくりと５
℃まで加温し、その後高濃度の水酸化アンモニウム4ml
を加えた。１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮
し、3N塩酸6mlで希釈し、そして酢酸エチル（50mlで10
回）で抽出した。一緒にした有機物を、硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、黄色非晶
質固体として標記の化合物0.34gを得た。
融点;178〜180℃（分解）。1 H−NMR（250MHz,DMSO−d6）δ2.42（s,3H）,3.78（s,2
H）,8.87（s,1H）。
H）,8.87（s,1H）。
C6H7NO3に関する 理論値:C,51.07;H,5.00;N,9.92 実測値:C,51.18;H,5.23;N,9.73。
製造例9:3−ヒドロキシ−２−オキソ−４−プロピオニ
ル−2,5−ジヒドロピロール 製造例８の製造方法と同様に、2.4−ジオキソヘキサ
ン酸エチルと、塩化ジメチルメチレンアンモニウム及び
アンモニアとの反応により、非晶質固体として標記の化
合物を得た。1 H−NMR（250MHz,DMSO−d6）δ0.99（t,J＝7.3Hz,3H）,
2.75（q,J＝7.3Hz,2H）,3.81（s,2H）,8.84（s,1H）。
ル−2,5−ジヒドロピロール 製造例８の製造方法と同様に、2.4−ジオキソヘキサ
ン酸エチルと、塩化ジメチルメチレンアンモニウム及び
アンモニアとの反応により、非晶質固体として標記の化
合物を得た。1 H−NMR（250MHz,DMSO−d6）δ0.99（t,J＝7.3Hz,3H）,
2.75（q,J＝7.3Hz,2H）,3.81（s,2H）,8.84（s,1H）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７Ｅ 19/02 ６１９Ａ 29/00 ６２９ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4188 31/415 ６１４ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/415 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式 ［式中、Ｘは、酵素原子、又は水素原子２個であり； R1は、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアル
ケニル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル
基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル
基であり、ここで、アルキル基、フェニル基、又はアル
ケニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくは
トリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン
原子３個以下で置換されていることができ； R2は、水素原子；炭素数２〜14のアルキル基；（炭素数
１〜７の）アルコキシ−（炭素数１〜７の）アルキル
基；炭素数２〜14のアルケニル基；−（CH2）ｎ−（炭
素数３〜５の）シクロアルキル（ｎは０、１、又は２で
ある）；ヘテロ原子として、酸素原子、硫黄原子、スル
ホニル基、又はNR5（R5は、水素原子、又は炭素数１〜
４のアルキル基である）のうちの一つを含む、（CH2）
ｎ−（炭素数４〜７の）複素環式環基（ｎは、０、１又
は２である）；又は式 （式中、ａは１〜４の整数であり;b及びｃは０又は１で
あり； R6は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキ
シ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、CO2R7、CONR
7R8、NR7R8、又はSO2NR7R8であり、ここで、 R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数
１〜４のアルキル基であり； Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はNR9で
あり、ここで、 R9は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であ
り；そして、 Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７の
シクロアルキル基１個若しくは２個で置換されているこ
とができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数
１〜５のアルキレン基であり； ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアル
キル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそ
れぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル
基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基R101
〜14個で置換されていることができる）で表される基か
らなる群から選んだ基であり、 R3は、炭素数１〜14のアルキル基；（炭素数１〜７の）
アルコキシ−（炭素数１〜７の）アルキル基；炭素数２
〜14のアルケニル基；−（CH2）ｎ−（炭素数３〜５
の）シクロアルキル（ｎは０、１、又は２である）；ヘ
テロ原子として、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、
又はNR5（R5は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキ
ル基である）のうちの一つを含む、（CH2）ｎ−（炭素
数４〜７の）複素環式環基（ｎは、０、１又は２であ
る）；又は式 （式中、ａは１〜４の整数であり;b及びｃは０又は１で
あり； R6は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキ
シ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、CO2R7、CONR
7R8、NR7R8、又はSO2NR7R8であり、ここで、 R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数
１〜４のアルキル基であり； Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はNR9で
あり、ここで、 R9は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であ
り；そして、 Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７の
シクロアルキル基１個若しくは２個で置換されているこ
とができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数
１〜５のアルキレン基であり； ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアル
キル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそ
れぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル
基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基R101
〜14個で置換されていることができる）で表される基か
らなる群から選んだ基であり、そして、R4は、水素原
子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜５のシクロ
アルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロ
アルキル基であり、ここで、アルキル基又はフェニル基
のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフル
オロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個
以下で置換されていることができる］で表される化合
物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩。 - 【請求項２】Ｘが酸素原子である、請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項３】R1が炭素数１〜７のアルキル基である、請
求項１又は２に記載の化合物。 - 【請求項４】R4が水素原子である、請求項１、２又は３
に記載の化合物。 - 【請求項５】R3が炭素数１〜６のアルキル基、（ハロゲ
ン原子１若しくは２個で置換された）フェニル基、シク
ロペンチル基、又はメチレンシクロプロピル基である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項６】R2が水素原子、炭素数２〜６のアルキル
基、又は（炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５の
アルコキシ基、若しくはカルボキシル基で置換されてい
ることのできる）フェニル基である化合物である、請求
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
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