DE69123960T2

DE69123960T2 - Behandlung von entzündungen

Info

Publication number: DE69123960T2
Application number: DE69123960T
Authority: DE
Inventors: John Lezdey; Allan Wachter
Original assignee: Individual
Current assignee: Sonoran Desert Chemicals Scottsdale Ariz LLC
Priority date: 1990-10-16
Filing date: 1991-09-26
Publication date: 1997-05-07
Anticipated expiration: 2011-09-27
Also published as: EP0512090B1; AU8929091A; ES2096665T3; EP0512090A4; EP0512090B2; EP0512090A1; WO1992006706A1; CA2091354C; AU679165B2; OA09768A; ATE146970T1; DK0512090T3; GR3022533T3; CA2091354A1; DE69123960D1; DK0512090T4

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Säugern, die an einer Erkrankung leiden, an der Mastzellen beteiligt sind. Genauer gesagt betrifft die Erfindung die Verwendung von Serinprotease-Inhibitoren, deren Analoga, Salzen oder Derivaten für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die direkte oder prophylaktische Behandlung bestimmter Erkrankungen, an denen Mastzellen beteiligt sind, insbesondere entzündlichen Zuständen in Patienten. Es werden insbesondere topische Zusammensetzungen zur Behandlung der Symptome entzündlicher Zustände der Haut, Zusammensetzungen zur Behandlung von Lungenentzündung durch Inhalationstherapie und Zusammensetzungen zur Behandlung von Heuschnupfen bereitgestellt.

Hintergrund der Erfindung

Vor der vorliegenden Erfindung wurde allgemein angenommen, daß Serinprotease-Inhibitoren lediglich verwendet werden könnten, um eine als Folge eines genetischen Defekts auftretende Defizienz oder eine chemisch erzeugte Defizienz, infolge eines Ereignisses wie etwa Rauchen, zu supplementieren. Darüberhinaus wurde bisher nicht in Erwägung gezogen Erkrankungen, an denen Mastzellen beteiligt sind, durch Verabreichung von Serinprotease- Inhibitoren direkt zu bekämpfen, wenn Serumspiegel von Proteasen oder Proteaseinhibitoren normal sind. Es wurde festgestellt, daß Mastzellen beteiligt sind an Erkrankungen und Ereignissen wie etwa Heuschnupfen und nicht-allergischem Schnupfen, nasaler Polypenbildung, atopischer Dermatitis einschließlich Psoriasis, Kontaktdermatitis, Pankreatitis, Emphysem, Asthma, Kolitis, Morbus Crohn, Wundheilung, Horton Neuralgien, Koronararterienkrampf, rheumatischer Arthritis etc.
Entzündung ist eine nicht-spezifische Gewebeantwort auf verschiedene Stimuh oder Insulte und führt zur Freisetzung einer Reihe von Materialien am Ort der Entzündung, die Schmerz hervorrufen. Es ist nunmehr anerkannt, daß Mastzellen an der Pathophysiologie entzündlicher Zustände der Haut sowie an anderen physiologischen Erkrankungen beteiligt sind. Mastzellen stellen bei akuter Entzündung die größte Histaminquelle dar. Mastzellen wurden auch in hypertrophen Narben festgestellt.
Es ist nunmehr anerkannt, daß bei bestimmten Verletzungen oder Erkrankungen Neutrophile, Mastzellen, T-Zellen und ihre Mediatoren einen entzündlichen Zustand induzieren, der zu einein lokalisierten Ungleichgewicht erhöhter Serinproteasen bei gleichzeitiger Defizienz ihrer natürlich vorkommenden Inhibitoren trotz normaler Serinprotease-Inhibitor Serumwerte führt. Mastzellen sind kritisch bei der Rekruitierung der Zellen (Eosinophile, Basophile und Neutrophile), die an der späten Antwort (late phase reaction, LPR) beteiligt sind. Mediatoren von Mastzellen und Neutrophilen scheinen in der LPR eine zentrale Rolle zu spielen. Monozyten verstärken die LPR weiter durch die Freisetzung von Cytokinen, Interleukin -1,6 und Tumornekrosefaktor. Der Blutplättchen-aktivierende Faktor, ein Mediator von Mastzellen, Neutrophilen und Blutplättchen ist ein hochwirksamer Bronchokonstriktor. Histamine sowie Leukotrien T4 (LTB4), die eine wichtige Rolle bei Asthma spielen, werden auch bei der Degranulierung von Mastzellen freigesetzt. IgE verursacht nach Aktivierung durch einen Antagonisten die Degranulierung von Mastzellen. Alpha 1-Antitrypsin inhibiert die Mediatoren von Mastzellen und Neutrophilen und reguliert auch die IgE Biosynthese. Das T-Zell Lymphokin Glykosilierungsverstärkender Faktor (glycosylation enhancing factor, GEF) ist eine Serinprotease, von der gezeigt worden ist, daß sie die IgE Antwort verstärkt. Die Serinprotease-Inhibitoren vermindern die Freisetzung von Mediatoren von Mastzellen durch Inhibierung der lokalen IgE Biosynthese und der Produktion von T-Zell Lymphokinen. Serinproteasen aktivieren nicht nur Kinine und Komplement sondern vermitteln auch Gewebsnekrose. Es wurde gezeigt, daß die Serinproteasen Elastase und Cathepsin G die Produktion von Blutplättchen-aktivierendem Faktor und LTB4 stimulieren.
Eosinophile und Neutrophile sind in entzündlichen Lasionen aufgrund der von Mastzellen freigesetzten hochwirksamen chemischen Attraktionsstoffe stark vertreten.
Neutrophile sind eine Hauptquelle für Serinelastase und Cathepsin G, die bei der Gewebeschädigung durch Entzündung, insbesondere bei rheumatischer Arthritis von Bedeutung sind.
Der geradlinigste Ansatz für eine Therapie von entzündlichen Zuständen der Haut scheint eine direkte Bekämpfung der Mediatoren von Entzündung und Schmerz und eine Verminderung derjenigen neutrophilen Derivate, die eine Schädigung des Wachstums von neuem Gewebe während des Heilungsprozesses verursachen können, am Ort der Entzündung zu sein.
Alpha 2-Makroglobulin ist ein 8-11% Kohlenhydate enthaltendes Glykoprotein, das durch Gelfiltrationschromatographie aus Plasma isoliert werden kann.
Alpha 1-Proteinaseinhibitor (alpha 1-Antitrypsin) ist ein Glykoprotein mit einem durch Sedimentations- Gleichgewichtszentrifugation bestimmten Molekulargewicht von 53.000. Das Glykoprotein besteht aus einer einzelnen Polypeptidkette, an die mehrere Oligosaccharideinheiten kovalent gebunden sind. Alpha 1-Proteinaseinhibitor aus Mensch spielt eine Rolle bei der Eindämmung von Gewebezerstörung durch endogene Serinproteasen. Es wurde gezeigt, daß eine genetische Defizienz von Alpha 1-Proteinaseinhibitor, der 90% der Trypsininhibitorischen Kapazität in Blutplasma ausmacht, mit der vorzeitigen Entwicklung von Lungenemphysem im Zusammenhang steht. Der mit Emphysem im Zusammenhang stehende Abbau von Elastin resultiert vermutlich aus einem lokalen Ungleichgewicht von elastolytischen Enzymen und den natürlich vorkommenden Gewebe- und Plasmaproteinaseinhibitoren. Alpha 1- Proteinaseinhibitor inhibiert humane Pankreas- und Leukozytenelastasen. Siehe Pannell et al, Biochemistry 13, 5339 (1974); Johnson et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 72, 33 (1976); Del Mar et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 88, 346 (1979) und Heimburger et al, Proc. Int. Res. Conf. Proteinase Inhibitors 1st, 1-21 (1970).
Der Artikel von Groutas mit dem Titel "Inhibitors of Leukocyte Elastase and Leukocyte Cathepsin G Agents for the Treatment of Emphysema and Related Ailments", medical Research Reviews, Vol 7, Nr. 7, 227-241 (1987), offenbart die Rolle von Eglin, Elastinal 1 und Elasnin in Emphysem.
U.S. Patent Nr. 4,732,973 von Barr et al offenbart typische Analoga von Serinprotease-Inhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
U.S. Patent Nr. 4,916,117 von Lezdey et al offenbart die Behandlung von Lungenentzündung mit mikrokristallinem alpha 1- Antichymotryps in.
S.C. Dietze et al legen in Biol. Chem. Hoppe-Seyler Vol 371, Suppl. Seiten 75-79 (Mai 1990), siehe insbesonders Seite 78, nahe, daß Inhibitoren von Serinproteasen mit Trypsin-ähnlicher Spezifität keine Wirkung auf die Degranulierung von und Histamin-Freisetzung aus Mastzellen haben. Das in dieser Literaturstelle ausgedrückte Vorurteil wird durch die vorliegende Erfindung überwunden.
EP-Al-0 432 117 von den Erfindern dieser Erfindung betrifft die Prophylaxe oder direkte Behandlung von Entzündung durch Verabreichung von alpha 1-Antichymotrypsin, dessen Salzen oder Derivaten. In den verabreichten Zusammensetzungen kann auch alpha 1-Antitrypsin vorhanden sein, aber niemals ohne die gleichzeitige Gegenwart von alpha 1-Antichymotrypsin. Es wird verstanden, daß der Begriff "Serinprotease-Inhibitoren" wie hierin verwendet die von einer bestimmten Spezies stammenden Inhibitoren bezeichnet und welche die Proteasen derselben Spezies inhibieren. Serinprotease-Inhibitoren aus Mensch können jedoch in Veterinärprodukten verwendet werden, aber nicht umgekehrt.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von alpha 1- Antitryps in, sekretorischem Leukozyten-Proteaseinhibitor (secretory leucocyte protease inhibitor), C-reaktivem Protein, Serum-Amyloid A-Protein und/oder alpha 2-Makroglobulin, deren Analoga, Salzen oder Derivaten, die die Degranulierung von Mastzellen inhibieren und/oder eine Affinität für die Mediatoren von Mastzellen aufweisen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlungen von Erkrankungen, an denen Mastzellen, Neutrophile, T-Zellen und deren Mediatoren beteiligt sind.
Die Erkrankungen, die insbesondere vorgesehen sind, sind Lungenerkrankungen wie etwa cystische Fibrose, Asthma oder Bronchitis, und Hauterkrankungen wie etwa Ekzem oder Psoriasis.
In einer bevorzugten Ausführungsform hat die pharmazeutische Zusammensetzung die Form einer Aerosolzusammensetzung zur Verabreichung in Form von Mikrotröpfchen. Diese Form ist vorwiegend zur Behandlung von Lungenerkrankungen vorgesehen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat die pharmazeutische Zusammensetzung die Form einer topischen Creme, vorwiegend zur Behandlung von Hauterkrankungen.
In einer nochmals weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung eine wirksame Menge eines Corticosteroids.
Es wurde festgestellt, daß Serinprotease-Inhibitoren eine Hauptrolle bei der direkten Inaktivierung von Entzündungsmediatoren spielen, so daß der normale Wundheilungsprozeß ohne eine Beeinträchtigung aufgrund des Überschusses von am Ort der Entzündung freigesetzten Materialien beschleunigt werden kann. Das beinahe sofortige Verschwinden von Schmerz und Jucken deutet darauf hin, daß auch eine Eindämmung der Kinine stattfinden kann. Ein Gemisch von Serinprotease- Inhibitoren wäre daher geeignet um diejenigen Entzündungsmediatoren zu desaktivieren, die noch nicht erkannt sein mögen, aber im Zusammenhang mit einer bestimmten entzündlichen Erkrankung aufgefunden werden.
Es ist nunmehr anerkannt, daß bei bestimmten Verletzungen oder Erkrankungen Neutrophile, Mastzellen, T-Zellen und ihre Mediatoren einen entzündlichen Zustand induzieren, der zu einem lokalisierten Ungleichgewicht erhöhter Serinproteasen bei gleichzeitiger Defizienz ihrer natürlich vorkommenden Inhibitoren trotz normaler Serinprotease-Inhibitor Serumwerte führt. Mastzellen sind kritisch bei der Rekruitierung der Zellen (Eosinophile, Basophile und Neutrophile), die an der späten Antwort (LPR) beteiligt sind. Mediatoren von Mastzellen und Neutrophilen scheinen in der LPR eine zentrale Rolle zu spielen. Monozyten verstärken die LPR weiter durch die Freisetzung von Cytokinen, Interleukin -1,6 und Tumornekrosefaktor. Der Blutplättchen-aktivierende Faktor, ein Mediator von Mastzellen, Neutrophilen und Blutplättchen ist ein hochwirksamer Bronchokonstriktor. Histamine sowie Leukotrien T4 (LTB4), die eine wichtige Rolle bei Asthma spielen, werden auch bei der Degranulierung von Mastzellen freigesetzt. IgE verursacht nach Aktivierung durch einen Antagonisten die Degranulierung von Mastzellen. Alpha-1-antitrypsin inhibiert die Mediatoren von Mastzellen und Neutrophilen und reguliert auch die IgE Biosynthese. Das T-Zell Lymphokin Glykosilierungs-verstärkender Faktor (GEF) ist eine Serinprotease, von der gezeigt worden ist, daß sie die IgE Antwort verstärkt. Durch eine Inhibierung auch von GEF gibt es eine Inhibierung im Entzündungszyklus auf zwei Ebenen. Die Serinprotease-Inhibitoren vermindern die Freisetzung von Mediatoren von Mastzellen durch Inhibierung der lokalen IgE Biosynthese und der Produktion von T-Zell Lymphokinen. Serinproteasen aktivieren nicht nur Kinine und Komplement sondern vermitteln auch Gewebsnekrose. Es wurde gezeigt, daß die Serinproteasen Elastase und Cathepsin G die Produktion von Blutplättchen-aktivierendem Faktor und LTB4 stimulieren.
Nach derzeitiger Kenntnis sind Serinprotease-Inhibitoren nützlich bei der Behandlung von Patienten mit Verbrennungen, die nicht nur Schmerz und Jucken empfinden, sondern auch aufgrund von Elastase und Cathepsin G Schwierigkeiten haben, die Ablagerung von geordnetem Kollagen zu steuern; Serinprotease- Inhibitoren, insbesondere alpha 1-Antitrypsin, erlauben das rasche Wachstum normaler Haut ohne Degranulierung.
Die Verabreichung von Serinprotease-Inhibitoren scheint eine machbare Alternative zur Verabreichung von Steroiden zu sein, um Entzündungen zu vermindern und entzündliche Zustände der Haut, die nicht mit Steroiden behandelbar sind, zu behandeln oder um den Steroidbedarf zu verringern. Es wurde jedoch festgestellt, daß die Kombination mit einem Corticosteroid für einen synergistischen Effekt sorgt.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß eine Eindämmung der Menge der schädigenden Enzyme am Ort der Entzündung eine Proliferation der Erkrankung verhindern kann, eine mit der Entzündung im Zusammenhang stehende Gewebeschädigung verhindern kann und Heilung fördern kann. Es wurde weiterhin festgestellt, daß die alleinige Verabreichung von Serinprotease-Inhibitoren, die schädigende Proteasen inaktivieren, für eine wesentliche Eindämmung der Symptome von Erkrankungen oder Verbrennungen sorgt. Da die Ursache der Erkrankung jedoch die Folge von mehr als einem Faktor sein kann, liefert die Verwendung von mehr als einem Protease-Inhibitor eine bessere Erfolgschance für ein frühes Nachlassen der Symptome und für eine prophylaktische Eindämmung der mit der Erkrankung im Zusammenhang stehenden Symptome. Serinprotease-Inhibitoren, beispielsweise alpha 2- Makroglobulin und C-reaktives Protein (CRP) sorgen, wenn am Ort der Entzündung verabreicht, für einen Rückgang von Schwellung, Schmerz und Steifigheit.
Bei chronischen Fällen von Dermatitis wird bevorzugt ein Gemisch von Serinprotease-Inhibitoren am Ort der Entzündung verabreicht. Die Behandlung kann fortgeführt werden durch Zugabe eines geeigneten Steroids oder Antibiotikums. Es besteht ein synergistischer Effekt, wenn der Serinprotease-Inhibitor in Kombination mit einem Corticosteroid verwendet wird.
Zu den Corticosteroiden, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören Triamcinolonacetonid, Fluorandrenolid, Prednison, Amcinonid, Dexamethason, Betamethasonvalerat, Halocinoid, Clocortolon, Hydrocortisonvalerat und dergleichen.
Es wurde festgestellt, daß Serinprotease-Inhibitoren eine Hauptrolle bei der direkten Inaktivierung von Entzündungsmediatoren spielen, so daß der normale Wundheilungsprozeß ohne eine Beeinträchtigung aufgrund des Überschusses von am Ort der Entzündung freigesetzten Materialien beschleunigt werden kann. Das beinahe sofortige Verschwinden von Schmerz und Jucken deutet darauf hin, daß auch eine Eindämmung der Kinine stattfinden kann. Serinprotease-Inhibitoren, ihre Analoga, Salze oder Derivate scheinen, wenn in Kombination mit einem Corticosteroid verwendet, die rascheste Heilung von psoriatischen Läsionen zu bewirken.
Nach derzeitiger Kenntnis sind Serinprotease-Inhibitoren nützlich bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Psoriasis, die nicht nur Schmerz und Jucken empfinden, sondern auch aufgrund von Elastase und Cathepsin G Schwierigkeiten haben, die Ablagerung von geordnetem Kollagen zu steuern; Serinprotease-Inhibitoren erlauben eine Heilung und das Wachstum normaler Haut. Die Gegenwart der Steroide verstärkt die Heilung und fördert ein rascheres Hautwachstum, welches durch die Serinprotease-Inhibitoren initiiert wird.
Die in der vorliegenden Erfindung vorgesehenen Serinprotease- Inhibitoren sind jeder der Inhibitoren, ihre Analoga, Derivate oder Salze vom Humantyp, die Mastzellen inhibieren oder an eine oder mehrere der aus Eosinophilen, Basophilen und/oder Neutrophilen stammenden Proteasen wie etwa Elastase, Cathepsin G, Tryptase, Chymase, Kinine, Kallikrein, Tumornekrosefaktor, Chymotrypsin, Kollagenase binden, die IgE Produktion inhibieren können und dergleichen.
Die von der vorliegenden Erfindung umfaßten Serinprotease- Inhibitoren sind humanes alpha 1-Antitrypsin, alpha 2- Makroglobulin, Eglin, Elastinal 1, Elasnin 3, Eglin 2, Creaktives Protein, beta 1-Antigellagenase, Serum-Amyloid A- Protein, alpha Cystein-Protease-Inhibitoren, inter-alpha- Trypsin-Inhibitor, sekretorischer Leukozyten-Proteaseinhibitor, Bronchialschleim-Inhibitor und C-l-Inhibitor. Die erfindungsgemäßen Inhibitoren können natürlich sein oder rekombinant hergestellt sein. Die Rekombinante kann glykosyliert sein.
Die Verwendung von alpha 1-Antitrypsin war besonders geeignet bei der Behandlung der verschiedenen entzündlichen Zustände der Haut einschließlich derer, die durch Autoimmunerkrankung, virale und bakterielle Infektionen induziert werden. Es wurde ebenfalls festgestellt, daß die Serinprotease-Inhibitoren Vasokonstriktion hervorrufen, was bei Entzündung Schwellung und Rötung verringert, und Schmerz und Jucken beseitigen. Dieses Merkmal ist besonders nützlich bei Verbrennungen und atopischer Dermatitis.
Es wurde auch festgestellt, daß alpha 1-Antitrypsin bei der Behandlung von bronchialen und topischen entzündlichen Zuständen aufgrund seiner Assoziation mit Elastase besonders nützlich ist.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können aus Humanblut stammen oder durch Klonieren, durch herkömmliche Techniken unter Verwendung einer Oligonukleotidsonde oder einer Antikörpersonde und dergleichen hergestellt werden. Das rekombinante erfindungsgemäße Genprodukt ist insbesondere nützlich, da es durch die Herstellung frei von kontaminierenden Viren ist. Die Analoga, Salze und Derivate können, ohne den Nutzen der Verbindung zu beeinflussen, unter Verwendung herkömmlicher Techniken, die im Zusammenhang mit anderen Proteinen verwendet werden, hergestellt werden. Ähnlich wie bei anderen Proteinen oder Peptiden können die Alkalimetallsalze, Säure-Additions- Salze und Ester hergestellt werden.
Manche entzündliche Zustände sind bezüglich ihrer Herkunft nicht unmittelbar zu identifizieren und die Faktoren, die an der Erzeugung der unterschiedlichen Symptome beteiligt sind, sind nicht leicht auszumachen. Es ist daher in manchen Fällen wünschenswert, eine Kombination oder ein Gemisch (Cocktail) von Serinprotease-Inhibitoren zu verabreichen, um ein breites Spektrum von Arzneimitteln bereitzustellen, das für eine rasche Erleichterung von den unterschiedlichen Entzündungssymptomen sorgen kann. Die wirksamste Kombination ist alpha 1-Antitrypsin und alpha 2-Makroglobulin. Bevorzugt wird die Kombination in einem Verhältnis von 1:1 bis 2:1 verabreicht, entweder in einer einzelnen Einheit oder in separater Dosierungsform.
Bei topischer Verabreichung ist ein Serinprotease-Inhibitor wie etwa alpha 1-Antitrypsin in Form einer geeigneten Zusammensetzung nützlich bei der Behandlung von Verbrennungen und entzündlichen Hauterkrankungen wie etwa Psoriasis, Ekzem, Akne und dergleichen.
Die Verwendung eines nicht-wässrigen, mit Lipid mischbaren Trägers, wie etwa beispielsweise mit Liposomen hergestellt, ist insbesonders vorteilhaft, da diese Träger für eine verbesserte Aktivität an den Behandlungsorten sorgten.
Die Zusammensetzungen der Erfindung werden bevorzugt an Patienten verabreicht, die durch eine Läppchenprobe oder einen Serumtest eine Erhöhung von IgE zeigen. Das bedeutet, daß der Patient einen positiven Allergiezustand zeigt. Diese Allergiepatienten mit Asthma sprechen rasch auf eine Therapie mit alpha 1-Antitrypsin, wenn in Inhalationsform verabreicht, an.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur prophylaktischen und direkten Behandlung von Patienten, die an Heuschnupfen und den Symptomen davon leiden. Erfindungsgemäß wird dem Patienten nasal eine wirksame Menge eines Serinprotease-Inhibitors, seines Analogs, Derivats oder Salzes in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht. Der Serinprotease-Inhibitor, dessen Analogum, Derivat oder Salz ist fähig zum Binden mit einer Protease in Pollen, einer von Mastzellen, Neutrophilen oder T-Zellen stammenden Protease oder zur Verringerung der Degranulierung von Mastzellen durch Inhibieren von Antagonisten wie etwa GEF.
Bevorzugt wird der Serinprotease-Inhibitor in einer wässrigen Lösung umfassend 0,1 bis 4,5 Gew.-% des Inhibitors verabreicht. Eine größere Menge kann verwendet werden, ist aber im allgemeinen nicht erforderlich.
Der Serinprotease-Inhibitor bindet mit einem Stimulator der IgE Synthese oder einem Entzündungs-Mediator der Mastzellen- Degranulierung. Diese Inhibitoren hindern weiterhin Proteasen an einer Aktivierung von Komplement und Kininen, die das mit der Erkrankung im Zusammenhang stehende Unbehagen verursachen.
Es wird verstanden, daß der Begriff "Heuschnupfen" medikamentöse Rhinitis, Rhinitis sicca und Rhinitis atrophicans umfaßt. Die Serinprotease-Inhibitoren, die eine spezifisch inhibierende Aktivität von Mastzellen aufweisen und mit den daraus stammenden Proteasen wie etwa Cathepsin G, Elastase, humaner Mastzell- Chymase, Kininen und dergleichen binden, sind bevorzugt. Die inhibierende Aktivität kann direkt oder indirekt sein. Es wurde nunmehr festgestellt, daß eine Eindämmung der Menge von Mastzellen und ihrer Mediatoren inhärent die Menge der Enzyme am Ort der Entzündung eindämmt und Proliferation des Zustands verhindert. Serinprotease-Inhibitoren oder Akutphasen-Reaktanten sorgen, wenn am Ort der Entzündung verabreicht, für eine Verringerung der Schwellung der Nebenhöhlen.
Bei der Behandlung von Verbrennungen kann eine 20%-ige Lösung eines Serinprotease-Inhibitors wie etwa alpha 1-Antitrypsin alleine oder in Kombination mit anderen Serinprotease- Inhibitoren in sterilem Wasser oder in einer Salzlösung auf den Patienten aufgesprüht werden oder die verbrannte Fläche kann in nasse Bandagen eingehüllt werden. Ein Wundheilungs- oder Hautwachstumsfaktor kann mit aufgenommen werden. Die Behandlung sorgt für eine unverzügliche Schmerzlinderung. Der Patient kann danach täglich mit der Lösung behandelt werden bis der Heilungsprozeß normal verläuft. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Verbrennungen kann der Patient mit weiteren Medikationen behandelt werden um eine Infektion zu verhindern. Die Behandlung von rheumatischer Arthritis kann ausgeführt werden durch Injektion und/oder durch topische Applikation, etwa unter Verwendung eines okklusiven Umschlags und einer wässrigen Zusammensetzung des Arzneimittels.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Praxis dieser Erfindung weiter, sind aber nicht als eine Beschränkung davon vorgesehen. Es wird erkannt werden, daß die Auswahl tatsächlicher Mengen von einem bestimmten Patienten (Mensch oder Tier) zu verabreichenden spezifischen Serinprotease-Inhibitoren dem Ermessen des behandelnden Arztes unterliegt und in einer Weise entsprechend mit den geeigneten Dosierungen verschrieben wird, in Abhängigkeit vom Stadium der Erkrankung und dergleichen Faktoren, die ausschließlich im Zuständigkeitsbereich des behandelnden Arztes liegen.

Beispiel I

Eine topische Creme wurde wie folgt hergestellt:
A. Das nachfolgende Gemisch wurde hergestellt:
α&sub1;-Antitrypsin 1,0 g
Olivenöl 5,0 g
Cetanol 2,0 g
Stearinsäure 5,0 g
Glycerinfettsäureester 12,0 g
Tween 60 0,5 g
B. Das nachfolgende Gemisch wurde ebenfalls hergestellt:
Propylenglykol 0,5 g
Methylparaben 0,1 g
Propylparaben 0,02 g
gereinigtes Wasser ad 100 g
insgesamt
Die Gemische der Teile A und B wurden auf herkömmliche Weise miteinander vermischt, wobei eine Gesamtmenge von 100 g einer 100 Gew.-% topischen Creme erhalten wurden, die für eine Behandlung von Akne, Ekzem, Psoriasis oder anderen entzündlichen dermatologischen Zuständen verwendet werden kann. Falls gewünscht kann sekretorischer Leukozyten-Proteaseinhibitor und/oder alpha 2-Makroglobulin sowie ein Corticosteroid in einer Menge von 1,0 g zu Teil A zugegeben werden.

BEISPIEL II

Eine ölhaltige wasserfreie Salbe wurde mit der nachfolgenden Zusammensetzung hergestellt:
Andere nicht-wässrige, mit Lipid mischbare Träger können ebenfalls verwendet werden. Die Zusammensetzung kann in Kombination mit einem topischen Corticosteroid verwendet werden.

BEISPIEL III

Bei der Behandlung von Kolitis kann eine 20%-ige Lösung mit α&sub1;- Antitrypsin hergestellt und als Einlauf verabreicht werden.
Ein ähnliches Ergebnis wird mit sekretorischem Leukozyten- Proteaseinhibitor erhalten.

BEISPIEL IV

Mikrokristallines α&sub1;-Antitrypsin wird in Oleinsäure suspendiert und Zusammen mit Trichlormonofluormethan und Dichlordifluormethan in einen Aerosol-Dosierspender eingebracht, so daß die Einheit einen molekularen Anteil von α&sub1;-Antitrypsin zu Treibmittel zwischen 3:1 und 3:2 aufweist. Die Einheit gibt eine Arzneimittelmenge entsprechend 42 mcg ab. Die Zusammensetzung kann bei der Behandlung von Asthma verwendet werden.

BEISPIEL V

Mikrokristallines α&sub1;-Antitrypsin und α&sub1;-Antitrypsin werden in Oleinsäure suspendiert und Zusammen mit Trichlormonofluormethan und Dichlordifluormethan in einen Aerosol-Dosierspender eingebracht, so daß die Einheit einen molekularen Anteil von Arzneimittel zu Treibmittel zwischen 3:1 und 3:2 aufweist.

BEISPIEL VI

Eine Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Heuschnupfen wurde aus den nachfolgenden Bestandteilen hergestellt.

BEISPIEL VII

Eine Pilotstudie wurde durchgeführt, die aus einem nicht blind durchgeführten Versuch bestand, wobei α&sub1;-PI in einer Konzentration von 20 mg/ml in wässriger Lösung nach einem tageweise alternierenden Behandlungsplan Zusammen mit einer 1%- igen Creme von α&sub1;-PI (Stufe 1) und eine 5%-ige Creme von α&sub1;-PI zur Erhaltungstherapie (Stufe II) verwendet wurde. Vor Aufnahme in diesen Versuch sprach keiner der 6 Patienten auf hochwirksame topische Steroide an. Verläßlichkeit wurde sichergestellt durch sorgfältige klinische Überwachung subjektiver Beschwerden, objektive Befunde von Hautrötungen (Erythem), Oedemen und durch Reihenbestimmungen der Blutchemie und vollständige Blutbilder. Die wundheilung wurde durch photographische Reihenaufnahmen dokumentiert. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung wurde von jedem Patienten erhalten.
Innerhalb von 6 bis 21 Tagen nach Aufnahme der Therapie nach dem tageweise alternierenden Behandlungsplan zeigten alle sechs Patienten eine bemerkenswerte klinische Verbesserung. α&sub1;-PI beseitigte Schmerz, Pruritis und förderte die Wundheilung ohne Vernarbung in allen sechs Patienten. Durch die klinische Geschichte, eine Körperuntersuchung oder durch Blutuntersuchungen nach 120 Therapietagen wurden keine ungünstigen Nebenwirkungen der Therapie dokumentiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Claims

1. Verwendung von alpha 1-Antitrypsin, sekretorischem Leukozyten-Proteaseinhibitor, C-reaktivem Protein, Serum- Amyloid A-Protein und/oder alpha 2-Makroglobulin, deren Analoga, Salzen oder Derivaten, die die Degranulierung von Mastzellen inhibieren und/oder eine Affinität für die Mediatoren von Mastzellen aufweisen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen, an denen Mastzellen, Neutrophile, T-Zellen und deren Mediatoren beteiligt sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Erkrankung eine Lungenerkrankung ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Lungenerkrankung durch einen erhöhten Elastase-Spiegel gekennzeichnet ist.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die pharmazeutische Zusammensetzung eine Aerosolzusammensetzung zur Verabreichung in Form von Mikrotröpfchen ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Erkrankung eine Hauterkrankung ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Hauterkrankung Ekzem oder Psoriasis ist.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, worin die pharmazeutische Zusammensetzung eine topische Creme ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei eine wirksame Menge eines Corticosteroids in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist.