DE69120760T2 - Verfahren zur Herstellung von (S)-Gamma-Acyloxy-Methyl-alpha-beta-Butenolid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (S)-Gamma-Acyloxy-Methyl-alpha-beta-ButenolidInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (S)-γ-Acyloxymethyl-α, β-butenolid der folgenden chemischen Formel:
- Die oben beschriebene Zielverbindung eignet sich als Ausgangsstoff für die Synthese von pharmazeutischen Medikamenten wie Prostaglandin, antileukämischem Lignan und antibiotischem Rasarosid A. Die Verbindung eignet sich ebenfalls als Zwischensubstanz für die Synthese von 2,3- Didesoxyribosederivaten.
- Für die Synthese von (S)-γ-Acyloxymethyl-α,β-butenolid sind die folgenden zwei Verfahren bekannt. Jedes Verfahren leidet jedoch an den folgenden Nachteilen.
- Bei einem Verfahren wird D-Ribose eines Ausgangsstoffes über Ribolacton in die Zielverbindung umgewandelt (P. Camps et al., Tetrahedron, 38, 2395 (1982)).
- Dieses erste Verfahren verwendet eine teure Ribose als Ausgangsstoff. Die Produktkosten sind daher unvortei1Haft höher.
- Ein weiteres Verfahren verwendet L-Glutaminsäure als Ausgangsstoff. Bei diesem Verfahren wird die L-Glutaminsäure über γ-Lacton über sechs Schritte in die Zielverbindung oxidiert (M. TANIGUCHI et al., Tetrahedron, 30, 3547 (1974)). Dieses zweite Verfahren erfordert nachteiligerweise komplizierte Reaktionsschritte. Außerdem sind Nachteile wie niedrigere Ausbeute aufgetreten, da das Verfahren während der Reaktion racemische Gemische erzeugen kann.
- Ein Ziel der Erfindung ist, ein Verfahren bereitzustellen, das die Nachteile der oben beschriebenen herkömmlichen Verfahren überwindet und das (S)-γ-Acyloxymethyl-α,β-butenolid billiger und einfach produzieren kann.
- Die Erfinder haben Untersuchungen durchgeführt und ein Verfahren gefunden, das (65)-2-Aryloxyund (65)-2-Alkoxy-6-acyloxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on als Ausgangsstoffe verwendet.
- Insbesondere ist die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (S)-γ-Acyloxymethyl-α,β-butenolid, indem 2- Alkoxy-6-acyloxymethyl-2H-pyran-3-(6H) on in einem organischen Lösungsmittel mit einer Persäure oxidiert wird. Die Erfindung wird folgendermaßen eingehend beschrieben. Erfindungsgemäß zeigt die folgende Formel eine Reaktion, bei der ein Ausgangsstoff (I) mit Persäure oxidiert wird, um eine Zielverbindung (II) zu bilden. Man nimmt an, daß diese Reaktion die Baeyer-Villiger-Reaktion beinhaltet. Persäure
- Beispiele für den Rest R¹ des Ausgangsstoffes (I), d.h. (65)-2-Aryloxy- und (65)-2-Alkoxy-6-acyloxymethyl-2H-pyran-3- (6H)-on ist eine geeignete Alkylgruppe oder eine Arylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Phenyl- und Benzylgruppe. Der Rest R¹ wird durch die Oxidationsreaktion aus dem System entfernt und ist vorzugsweise eine Isopropyl-, Phenyl- oder tert.-Butylgruppe, jedoch nicht darauf beschränkt. Der Rest R² ist eine Schutzgruppe für primäre Hydroxylgruppen. Er ist vorzugsweise eine Acylgruppe wie eine Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, p- Chlorbenzoylgruppe, jedoch nicht darauf beschränkt. Unter der Annahme, daß die Zielverbindung (II) ein wichtiges Zwischenprodukt für verschiedene Sorten geeigneter Verbindungen ist und in die geeigneten Verbindungen umgewandelt werden kann, ist R² demnach auch vorzugsweise eine Schutzgruppe wie eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe und eine p-Toluolsulphonylgruppe.
- Erfindungsgemäß ist der Ausgangsstoff (I) bekannt und kann über eine Kombination bekannter Reaktionen aus D-Glucose hergestellt werden. Bei einem ersten Verfahren wird eine Kombination einer in Nature, 165, 369 (1950) und der in J. Org. Chem., 54, 2103 offenbarten Reaktion verwendet. Ein Synthesebeispiel nach dem ersten Verfahren wird später eingehend in einem Vergleichsbeispiel 1 beschrieben. Ein Syntheseweg in dem Vergleichsbeispiel 1 ist in dem folgenden Fließschema 1 beschrieben:
- Gemäß einem zweiten Verfahren wird eine Kombination aus einer in Nature, 165, 369 (1950) offenbarten Reaktion, einer in Carbohydrate Research, 167, 189 (1987) und der in Tetrahedron, 46, 231 (1990) offenbarten Reaktion verwendet. Ein Synthesebeispiel nach dem zweiten Verfahren wird eingehend in einem Vergleichsbeispiel 2 später beschrieben. Ein Syntheseweg in dem Vergleichsbeispiel 2 ist in dem folgenden Fließschema 2 gezeigt: Erfindungsgemäß ist die Persäure für die Oxidation des Ausgangsstoffes (I) nicht beschränkt.
- Beispiele für die Persäure sind jedoch vorzugsweise u.a. Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, Perphthal säure, Metachlorperbenzoat und Magnesiummonoperoxyyphthalathexahydrat. Stärker bevorzugt sind Peressigsäure und Magnesiummonoperoxyyphthalathexahydrat und am stärksten bevorzugt Peressigsäure. Erfindungsgemäß werden äquimolare Mengen des Ausgangsstoffes (I) und der Peressigsäure umgesetzt. Ein Mol Peressigsäure ist daher für ein Mol des Ausgangsstoffes stöchiometrisch ausreichend. Es werden jedoch 1,0 - 3,0 Mol, vorzugsweise 1,2 - 1,5 Mol Peressigsäure mit einem Mol des Ausgangsstoffes umgesetzt.
- Erfindungsgemäß wird die Oxidationsreaktion in einer Flüssigphase durchgeführt. Beispiele eines bei der Oxidationsreaktion verwendeten Lösungsmittels beinhalten ein allgemein verwendetes organisches Lösungsmittel wie Essigsäure, Methylenchlorid und Chloroform. Wird ein besonderes Lösungsmittel ausgewählt, sollte es folgenden Anforderungen genügen; es sollte 2-Alkoxy-6-acyloxymethyl-2H- pyran-3-(6H)-on leicht lösen können, nicht mit Persäure reagieren und die Nachbehandlung nach der Reaktion nicht erschweren. Man kann jedes Lösungsmittel verwenden, sofern es diese Bedingungen erfüllt.
- Die oben aufgeführte Oxidationsreaktion kann leicht durchgeführt werden, nämlich: durch Zugabe von Persäure zu dem Ausgangsstoff (I) und Rühren des entstandenen Gemischs bei Raumtemperatur, bevorzugt bei 15 bis 25ºC während 10 bis 18 Stunden, zur Umsetzung.
- Die so erhaltene Zielverbindung (II) kann direkt als Zwischenprodukt für die Synthese von pharmazeutischen Medikamenten wie oben beschrieben verwendet werden. Die Verbindung (II) kann auffolgende Weise weiter gereinigt werden, um eine Zielverbindung (II) höherer Reinheit zu erhalten; Zugabe von Natriumsulfitlösung zu dem Reaktionsgemisch, um überschüssige Mengen an Persäuren zu reduzieren, Zugabe von Natriumbicarbonat zur Neutralisation, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan und Chloroform, Trocknen der organischen Phase mit einem Trocknungsmittel wie Natriumsulphat und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck.
- Wie oben beschrieben, kann das erfindungsgemäße (5)-Y- Acyloxymethyl-α,β-butenolid mit hoher Ausbeute hergestellt werden, da der erfindungsgemäße Ausgangsstoff (I) aus D- Glucose hergestellt werden kann, die in der Natur häufig ist. Außerdem verwendet die Erfindung allgemein verwendete organische Synthesen bei allen Schritten. Die Zielverbindung kann folglich leicht im industriellen Maßstab hergestellt werden.
- Die Erfindung trägt daher ausgezeichnet zu einem Gebiet zur Herstellung nützlicher Verbindungen bei, wie Prostaglandin, antileukämischem Lignan und antibiotischem Rasarosid A. In diesem Gebiet wird die Zielverbindung als Ausgangsstoff verwendet.
- Eine eingehende Beschreibung der Erfindung erfolgt anhand der folgenden Beispiele. Beispiel 1 Bei diesem Beispiel wurde ein Ausgangsstoff (I) verwendet, bei dem R eine tert.-Butoxygruppe und R eine Acylgruppe ist, d.h. es wurde 2-tert.-Butoxy-6-acetoxymethyl- 2H-pyran-3-(6H)-on verwendet.
- Zu 300 ml Essigsäure wurden 35 g des erwähnten Ausgangsstoffes (I) gegeben und darin gelöst. Zu der entstandenen Lösung wurden 26 g 50%ige Peressigsäure (Essigsäurelösung) gegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 100 ml gesättigte Natriumsulfitlösung zu der umgesetzten Lösung gegeben, um eine überschüssige Menge an Persäuren zu reduzieren. Anschließend wurde zur Neutralisation gesättigtes Natriumbicarbonat langsam zu der umgesetzten Lösung gegeben. Danach wurden zur Extraktion 500 ml Chloroform zu der neutralisierten Lösung gegeben. Die erhaltene Extraktionsschicht wurde mit Natriumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Folglich wurden 18 g (S)-γ-Acetoxymethyl-α,β-butenolid erhalten. Die Ausbeute betrug 80%.
- Man fand, daß Schmelzpunkt, spezifische Drehung und IR- und ¹H-NMR-Daten von (S)-γ-Acetoxymethyl-α,β-butenolid mit den in Heterocycles, 31, 423 (1990) beschriebenen übereinstimmen.
- Bei diesem Beispiel wurde ein Ausgangsstoff (I) verwendet, bei dem R¹ eine tert.-Butoxygruppe und R eine p- Chlorbenzoylgruppe ist, d.h. es wurde 2-tert.-Butoxy-6-pchlorbenzoyloxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on verwendet.
- In 50 ml Essigsäure wurden 4,9 g des vorgenannten Ausgangsstoffes (I) gelöst. Zu der entstandenen Lösung wurden 2,6 g 50%ige Peressigsäure (Essigsäurelösung) gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Umsetzung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 50 ml gesättigte Natriumsulfitläsung zu der umgesetzten Lösung gegeben, um eine überschüssige Menge an Peroxiden zu reduzieren. Anschließend wurde zur Neutralisation eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung langsam zu der Lösung gegeben und zur Extraktion wurden weiter 100 ml Chloroform zugegeben. Die erhaltene Extraktionsschicht wurde mit Natriumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Folglich wurden 3 g (S)-γ-p-Chlorbenzoyloxymethyl-α,β-butenolid erhalten. Die Ausbeute betrug 82%.
- Die Struktur von (5)-γ-p-Chlorbenzoyloxymethyl-α,βbutenolid wurde mit ¹H-NMR bestimmt.
- ¹H-NMR (ppm aus TMS):
- 4,61 (2H, m),
- 5,40 (1H, m),
- 6,23 (1H, dd, J = 2,1, 5,8 Hz),
- 7,44 (2H, d, J 8,6 Hz),
- 7,60 (1H, m),
- 7,98 (1H, d, J = 8,6 Hz. Beispiel 3 Bei diesem Beispiel wurde ein Ausgangsstoff (I) verwendet, bei dem R¹ eine Phenylgruppe und R² eine Acetylgruppe ist, d.h. es wurde 2-Phenyl-6-acetoxymethyl-2H- pyran-3-(6H)-on verwendet.
- Zu 50 ml Essigsäure wurden 5,2 g des erwähnten Ausgangsstoffes (I) gegeben und darin gelöst. Zu der entstandenen Lösung wurden 2,6 g 50%ige Peressigsäure (Essigsäurelösung) gegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang zur Umsetzung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 50 ml gesättigte Natriumsulfitlösung zu der Lösung gegeben, um eine überschüssige Menge an Peroxiden zu reduzieren. Anschließend wurde zur Neutralisation gesättigtes Natriumbicarbonat langsam zu der umgesetzten Lösung gegeben, und zur Extraktion wurden 100 ml Chloroform weiter zugegeben. Die erhaltene Extraktionsschicht wurde mit Natriumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Folglich wurden 1,7 g (S)-γ-Acetoxymethyl-α,β- butenolid erhalten. Die Ausbeute betrug 55%.
- Man fand, daß Schmelzpunkt, spezifische Drehung und IR- und ¹H-NMR-Daten von dem so erhaltenen (S)-γ-Acetoxymethylα,β-butenolid mit den in Heterocycles, 31, 423 (1990) beschriebenen übereinstimmen.
- Die Struktur des Ausgangsstoffes (I), d.h. von 2- Phenyl-6-acetoxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on wurde mit IR und ¹H-NMR bestimmt.
- 1744, 1702, 1593 ¹H-NMR (ppm aus TMS):
- 2,08 (3H, S),
- 4,26 (1H, dd, J = 4,5, 11,7 Hz),
- 4,40 (1H, dd, J = 5,2, 11,7 Hz),
- 4,48 (1H, m),
- 5,58 (1H, S),
- 6,31 (1H, dd, J = 2,1, 10,7 Hz),
- 7,0 - 7,4 (6H, m)
- Nachstehend werden Beispiele für die Synthese des Ausgangsstoffs (1) aus D-Glucose als Vergleichsbeispiele beschrieben.
- Beispiel für die Herstellung von 2-tert.-Butoxy-6acetoxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on aus wasserfreier D-Glucose, Nr. 1
- Schritt für die Herstellung von Tetra-O-acetyl-α-D- glucopyranosylbromid aus wasserfreier D-Glucose; Nature, 165, 369 (1950)
- In einen 11-Drelhalskolben wurden 400 ml wasserfreie Essigsäure gefüllt und anschließend auf Eis gekühlt. Zu diesem Kolben wurden 2,4 ml 65%ige Perchlorsäure tropfenweise zugegeben. Die Temperatur der entstandenen Lösung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, und 100 g wasserfreie D- Glucose wurden zu der Lösung gegeben. Dies erfolgte unter Rühren, um die Temperatur der Lösung bei 30-40ºC zu halten. Anschließend wurde die umgesetzte Lösung auf 20ºC gekühlt und mit 30 g rotem Phosphor versetzt. Dann wurden zu der entstandenen Lösung, 58 ml Brom tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur der Lösung bei 20ºC oder niedriger gehalten wurde. Anschließend wurden 36 ml Wasser tropfenweise zu der erhaltenen Lösung gegeben. Man ließ die umgesetzte Lösung dann bei Raumtemperatur zwei Stunden lang stehen, Chloroform wurde hinzugegeben und filtriert, um die entstandenen Niederschläge zu entfernen. Zu dem Filtrat wurde kaltes Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde in eine organische und eine anorganische Schicht aufgetrennt, und die Chloroformschicht wurde separat erhalten. Diese Schicht wurde in dieser Reihenfolge mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, sodaß ein fester Kristall entstand. Dieser Kristall wurde unter Bildung von 190 g Tetra-O-acetyl-α-Dglucopyranosylbromid aus Ether umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 83%.
- Schritt für die Herstellung von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl- 1,5-anhydro-D-arabinohex-1-enitol aus Tetra-O-acetyl-α-D- glucopyranosylbromid; J. Org. Chem. 54, 2103 (1989)
- In einen 11-Drelhalskolben wurden 190 g des in Schritt 1 erhaltenen Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromids, 19 g Tetrabutylammoniumbromid und 250 ml getrocknetes Acetonitril gefüllt. Zu diesem Kolben wurden 145 ml Diethylamin tropfenweise über zwei Stunden langsam zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die entstandene Lösung 15 Minuten lang bei 0ºC gerührt und anschließend bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Zu der erhaltenen schwarzen Lösung wurden 250 ml Chloroform zugegeben. Die erhaltene Chloroformschicht wurde mit 320 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der entstandene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 7:3) unterzogen. Die erhaltene Substanz wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether/Hexan umkristallisiert, und so wurden 68 g 2,3,4, 6-Tetra-O-acetyl-1,5-anhydro-D-arabinohex- 1-enitol erhalten. Die Ausbeute betrug 42%.
- Schritt für die Herstellung von tert.-Butyl-2,4,6-tri- O-acetyl-3-desoxy-α-D-erythrohex-2-enopyranosid aus 2,3,4,6- Tetra-O-acetyl-1,5-anhydro-D-arabinohex-1-enitol; J. Org. Chem., 54, 2103 (1989)
- In einem 500 ml-Drelhalskolben wurden 68 g 2,3,4,6- Tetra-O-acetyl-1,5-anhydro-D-arabinohex-1-enitol in 140 ml getrocknetem Dichlormethan gelöst, das 80 ml tert.-Butanol enthielt. Die entstandene Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit 13 ml Trifluorboran/Ether-Komplex versetzt. Die erhaltene Lösung wurde zur Umsetzung bei Raumtemperatur 40 Stunden lang gerührt. Die umgesetzte Lösung wurde mit 350 ml Dichlormethan verdünnt. Anschließend wurden 180 ml gesattigte Natriumbicarbonatlösung langsam zu der verdünnten Lösung gegeben, gefolgt von Rühren während fünf Minuten. Die erhaltene Dichlormethanschicht wurde getrennt, mit gesattigter Salzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 8:2) unterzogen. Die erhaltene Substanz wurde dann aus einem Ethanol-Lösungsmittel umkristallisiert. Somit wurden 62 g tert.-Butyl-2,4,6-tri-O-acetyl-3-desoxy-α- D-erythrohex-2-enopyranosid erhalten. Die Ausbeute betrug 87%.
- Schritt für die Herstellung von 2-tert.-Butoxy-6- hydroxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on aus tert.-Butyl-2,4,6-tri-O- acetyl-3-desoxy-α-D-erythrohex-2-enopyranosid; J. Org. Chem., 54, 2103 (1989)
- Zu 120 ml Methanol wurden 62 g tert.-Butyl-2,4,6-tri-O- acetyl-3-desoxy-α-D-erythrohex-2-enopyranosid, das in Schritt 3 hergestellt wurde, hinzugegeben, um es aufzulösen. Die erhaltene Lösung wurde zu 3 l einer Mischlösung zugegeben, die Ethylenglycol, Triethylamin und Wasser (Mischungsverhältnis = 1:1:3) enthielt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur zur Umsetzung gerührt und zur Extraktion mit 1 l Methylenchiond versetzt. Die entstandene organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 6:4) unterzogen. Folglich wurden 14 g 2-tert. -Butoxy-6-hydroxymethyl-2H-pyran- 3-(6H)-on erhalten. Die Ausbeute betrug 40%.
- Schritt für die Herstellung von 2-tert.-Butoxy-6- acetoxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on aus 2-tert.-Butoxy-6- hydroxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on;
- Zu einer Mischlösung, die 500 ml Pyridin und 300 ml wasserfreie Essigsäure enthielt, wurden zur Auflösung 14 g 2- tert.-Butoxy-6-hydroxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on gegeben, das in Schritt 4 hergestellt worden war. Die entstandene Lösung wurde zur Umsetzung fünf Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden für die Extraktion 1 l Methylenchlorid und 1 l Wasser zu der umgesetzten Lösung hinzugegeben. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesattigter Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Folglich wurden 14 g 2-tert.-Butoxy-6- acetoxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on erhalten. Die Ausbeute betrug 82%. Die ¹H-NMR-Daten für dieses Produkt wurden wie folgt erhalten:
- ¹H-NMR; (ppm aus TMS)
- 1,31 (9H, s), 2,09 (3H,s),
- 4,22 (1H, dd, J = 4,5, 11,6 Hz),
- 4,35 (1H, dd, J = 5,8, 11,6 Hz),
- 4,85 (1H, m), 5,13 (1H, s),
- 6,15 (1H, dd, J = 2,5, 10,6 Hz),
- 6,98 (1H, dd, J = 1,6, 10,6 Hz)
- Schritt für die Herstellung von 2-tert.-Butoxy-6-p- chlorbenzoyloxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on aus 2-tert. -Butoxy-6-hydroxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on;
- Zu 200 ml getrocknetem Dichlormethan wurden 10 g 2- tert.-Butoxy-6-hydroxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on, das in Schritt 4 erhalten wurde, zur Auflösung zugegeben. Zu der entstandenen Lösung wurden 10 g p-Chlorbenzoylchlorid, 5,8 g Triethylamin und 1,2 g 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für die Umsetzung während fünf Stunden. Zu der umgesetzten Lösung wurden für die Extraktion 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesattigter Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Folglich wurden 14 g 2-tert.- Butoxy-6-p-chlorbenzoyloxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on erhalten. Die Ausbeute betrug 82%. Die ¹H-NMR-Daten dieses Produkts waren wie folgt:
- ¹H-NMR; (ppm aus TMS)
- 1,31 (9H, s),
- 4,49 (1H, dd, J = 5,7, 11,6 Hz),
- 4,56 (1H, dd, J = 4,5, 11,6 Hz),
- 5,00 (1H, m), 5,17 (1H, s),
- .6,20 (1H, dd, J = 2,6, 10,6 Hz),
- 7,05 (1H, dd, J = 1,9, 10,6 Hz),
- 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz),
- 7,96 (1H, d, J = 8,6 Hz)
- Beispiel für die Herstellung von 2-tert.-Butoxy-6- acetoxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on aus wasserfreier D-Glucose, Nr. 2
- Schritt für die Herstellung von tetra-O-Acetyl-α-D- glucopyranosylbromid aus wasserfreier D-Glucose; Nature, 165, 369 (1950)
- Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid wurde auf die gleiche Weise wie in Schritt 1 des Vergleichsbeispiels 1 aus wasserfreier D-Glucose hergestellt. Die Ausbeute betrug 85%.
- Schritt für die Herstellung von 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl- 1,5-anhydro-D-arabinohex-1-enitol aus tetra-O-Acetyl-α-D- glucopyranosylbromid; Carbohydrate Research, 167, 187 (1989)
- Zu 5 ml 1,2-Dichlorethan wurden zum Auflösen 3,0 g (8,5 trimol) tetra-O-Acetyl-α-D-glucopyranosylbromid zugegeben, das in Schritt 1 erhalten wurde. Die entstandene Lösung wurde auf -20ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 1,45 g (9,5 mmol) 1,8-Diazabicyclo (5,4,0)-7-undecen (DBU) hinzugegeben, gefolgt von Rühren während 30 Minuten. Die Reaktionslösung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und weiter eine Stunde lang gerührt. Dann wurde zu der umgesetzten Lösung 100 ml Dichlormethan gegeben, gefolgt von der Zugabe von 5%iger Chlorsäure. Die erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Somit wurden 1,95 g 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl- 1,5-anhydro-D-arabinohex-1-enitol erhalten. Die Ausbeute betrug 83%.
- Schritt für die Herstellung von tert.-Butyl-2,4,6-tri- O-acetyl-3-desoxy-α-D-erythrohex-2-enopyranosid aus 2,3,4,6- tetra-O-Acetyl-1,5-anhydro-D-arabinohex-1-enitol; J. Org. Chem. 54, 2103 (1989)
- tert. -Butyl-2,4,6-tri-O-acetyl-3-desoxy-α-D-erythrohex-2-enopyranosid wurde auf die gleiche Weise wie in Schritt 3 in Vergleichsbeispiel 1 aus 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1,5- anhydro-D-arabinohex-1-enitol erhalten. Die Ausbeute betrug
- Schritt für die Herstellung von 2-tert.-Butoxy-6acetoxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on aus tert.-Butyl-2,4,6-tri-O- acetyl-3-desoxy-α-D-erythrohex-2-enopyranosid; Tetrahedron, 46, 231 (1990)
- Zu 120 ml Ethanol wurden zum Auflösen 10,2 g (29,7 mmol) tert.-Butyl-2,4,6-tri-O-acetyl-3-desoxy-α-D- erythrohex-2-enopyranosid zugegeben, das in Schritt 3 erhalten wurde. Die entstandene Lösung wurde auf -20ºC gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden 4,09 g Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von Rühren während einer Stunde. Nach Beenden der Reaktion wurde Kationen-Austauscherharz (Dowex-50) zu der Lösung gegeben, um Kahumionen zu entfernen. Die Lösung wurde dann unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die erhaltene ölige Substanz wurde in Ether gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch wurde eine ölige Substanz erhalten.
- Diese ölige Substanz enthielt neben der Zielverbindung 2-tert. -Butoxy-6-acetoxymethyl-2H-pyran-3 (6H)-on Derivate der Verbindungen, deren Acetylgruppen partiell hydrolysiert sind. Diese hydrolysierten Verbindungen wurden dann in die Zielverbindung nach folgendem Verfahren umgewandelt, um die Ausbeute zu erhöhen.
- Zuerst wurde die ölige Substanz so wie sie erhalten wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst. Zu der entstandenen Lösung wurden 2 ml wasserfreie Essigsäure, 0,1 g N,N- Dimethylaminopyridin und 2 ml Pyridin zugegeben, gefolgt von Rühren während 30 Minuten. Nach Beenden der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organischen Phasen abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesattigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan:Essigsäure = 9:1) unterzogen. Somit wurden 5,0 g der Zielverbindung erhalten. Die Ausbeute betrug 70%.
- Schritt für die Herstellung von Phenyl-2,4,6-tri-O- acetyl-3-desoxy-α-D-erythrohex-2-enopyranosid aus 2,3,4,6- tetra-O-Acetyl-1,5-anhydro-D-arabinohex-1-enitol 2,3,4, 6-tetra-O-Acetyl-1, 5-anhydro-D-arabinohex-1- enitol und Phenol wurden auf die gleiche Weise wie in Schritt 3 in dem Vergleichsbeispiel 1 miteinander umgesetzt, ausgenommen, daß tert.-Butanol durch Phenol ersetzt wurde und die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer 0ºC bzw. eine Stunde betrugen. Phenyl-2,4,6-tri-O-acetyl-3-desoxy-α-D- erythrohex-2-enopyranosid wurde folglich als Kristallnadel erhalten. Der Schmelzpunkt dieser Substanz betrug 47 bis 48ºC. Die Ausbeute war 95%.
- Die Struktur dieses Produktes wurde mittels IR und ¹H- NMR bestimmt.
- IR (cm&supmin;¹)
- ¹H-NMR (ppm aus TMS)
- 1,99 (3H, s),
- 2,11 (3H, s),
- 2,18 (3H, s),
- 4,1-4,4 (3H, m),
- 5,54 (1H, dd, J = 2,1, 9,3 Hz),
- 5,69 (1H, s),
- 5,99 (1H, d, J = 2,1 Hz),
- 7,0-7,3 (5H, m)
- Schritt für die Herstellung von 2-Phenyl-6- acetoxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on aus Phenyl-2,4,6-tri-O- acetyl-3-desoxy-α-D-erythrohex-2-enopyranosid 2-Phenyl-6-acetoxymethyl-2H-pyran-3-(6H)-on wurde aus Phenyl-2,4,6-tri-O-acetyl-3-desoxy-α-D-erythrohex-2- enopyranosid auf die gleiche Weise wie in Schritt 4-1 erhalten. Die Ausbeute betrug 67%.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von
(S)-γ-Acyloxymethyl-α,ß-butenolid mit einem Schritt, bei dem ein Ausgangsmterial,
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (65)-2-Alkoxy-6-
acyloxymethyl-2H-pyran-3(6H)-on und (65)-2-Aryloxy-6-
acyloxymethyl-2H-pyran-3(6H)-on mit einer Persäure in
einem organischen Lösungsmittel oxidiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Persäure aus einer Gruppe, bestehend aus
Peressigsäure, Hetachlorperbenzoesäure und
Magnesiummonoperoxyphthalathexahydrat, ausgewählt wird.
34 Verfahren nach Anspruch 1;
dadurch gekennzeichnet,
daß die Menge der Persäure 1,0 bis 3,0 Mole pro einem Mol
des Ausgangsmaterials beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß das organische Lösungsmittel das Ausgangsmaterial
leicht löst, mit der Persäure nicht reagiert und keine
Nebenprodukte ergibt, die die Behandlung nach der
Reaktion schwierig gestalten.
5. Verfahren nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß das organische Lösungsmittel aus einer Gruppe,
bestehend aus Essigsäure, Methylenchlorid und Chloroform,
ausgewählt wird.
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