DE3590057C1

DE3590057C1 - Verfahren zur Herstellung von Diacyldianhydrohexiten

Info

Publication number: DE3590057C1
Application number: DE3590057A
Authority: DE
Inventors: Tibor Szabo; Laszlone Dr Vidra; Gyula Dalmadi; Edwardne Kaczmarek; Janos Oeri
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1984-01-18
Filing date: 1985-01-16
Publication date: 1992-11-19
Anticipated expiration: 2005-01-17
Also published as: HUT37110A; GB8523091D0; US4820852A; GB2171992B; WO1985003293A1; DE3590057D2; HU195754B; GB2171992A

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihren Salzen, das auch unter industriellen Bedingungen und Maßen durchführbar ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

- worin R und R¹ unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch eine freie Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Chlor substituierte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aroylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen, 2-Furanoylgruppe oder Alkylarylcarbonylgruppe mit 8-11 Kohlenstoffatomen stehen und die Konfiguration des Hexitgerüstes mit der Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Idit übereinstimmt - sind cytostatisch wirksam.

Die Bedeutung der Substituenten ist immer die oben angegebene.

Es ist bekannt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Acylieren der Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

hergestellt werden können (DE-OS 25 57 033 sowie EP Appl. 51 467). Diese Reaktion kann nicht als einfache Acylierung angesehen werden. Sowohl die Ausgangsstoffe wie auch die Endprodukte können an zahlreichen Zersetzungsreaktionen teilnehmen, deren Reaktionsgeschwindigkeit stark von Art und Menge der Begleitstoffe abhängt. So können zum Beispiel in Gegenwart von Säuren und Basen Umcyclisierungen, Bildung von 3,6-Anhydroringen, Ringöffnung und Polymerisationsreaktionen ablaufen. Elektrolyte, zum Beispiel die Salze von Halogensäuren, können zur Bildung der entsprechenden Halogenderivate führen. Die Geschwindigkeit der Zersetzungsreaktionen steigt mit Erhöhung der Temperatur stark an.

Während durch die Nebenreaktionen die Menge der Ausgangsstoffe verringert wird, schmälern die entstehenden Zersetzungsprodukte die Menge der in reiner Form isolierbaren Endprodukte bedeutend, wodurch die Ausbeute der Acylierung stark verringert wird.

Bei der Herstellung von eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Zielverbindungen besteht ein weiteres Problem darin, daß das im ersten Schritt gebildete Monoacylderivat mit dem verwendeten Säureakzeptor ein Salz bildet und dieses bei Verwendung ungeeigneter Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch ausfällt, was dazu führt, daß das Diacylderivat nur in geringer Ausbeute entsteht.

In eigenen Reproduktionsversuchen der bekannten Verfahren wurde gefunden, daß diese nur im Laboratoriumsmaßstab (10 mMol) mit den angegebenen Ausbeuten reproduzierbar sind. Bei einer Maßstabsvergrößerung auf 10 Mol (1,46 kg) Ausgangsverbindung konnten bei der Herstellung von 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-bis- (β-carboxypropionyl)-dulcit nur Ausbeuten von 8-88 beziehungsweise 4-40% erreicht werden. Nachteilig ist ferner, daß das β-Carbobenzyloxy-propionylchlorid wegen seiner starken Zersetzbarkeit in zwei Schritten hergestellt werden muß, unmittelbar vor der Acylierung aus Bernsteinsäureanhydrid über den Bernsteinsäuremonobenzylester, und dadurch wird die industrielle Anwendung des Verfahrens weiter erschwert.

Ziel der Erfindung war die industrielle Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ohne aggressive Reagentien, lange Reaktionszeiten und hohe Temperaturen und unter Verwendung von Reaktionsmedien, in denen auch die eine freie Carboxylgruppe tragenden Monoacylintermediären und die mit organischen Basen gebildeten Salze der entstehenden Produkte gut löslich sind.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden können, indem man die Hexite der allgemeinen Formel (II) mit Säureanhydriden der allgemeinen Formel (III)

- worin A und B unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Chlor oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, Cycloalkylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Alkylarylgruppe mit 8-10 Kohlenstoffatomen oder 2-Furylgruppe stehen oder A und B gemeinsam eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bilden - in Gegenwart von Katalysatoren der allgemeinen Formel (IV)

- worin R² und R³ unabhängig voneinander für Alkylgruppe mit je 1-6 Kohlenstoffatomen stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Dimethylaminogruppe(n) substituiert sein kann - in Gegenwart einer organischen Base bei Temperaturen von 0-30°C in einem dipolar-aprotischen oder aprotischen Lösungsmittel acyliert. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise durch Eindampfen und Kristallisieren des Reaktionsgemisches oder durch Zersetzen des Reaktionsgemisches und anschließendes Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und dem Eindampfen und Kristallisieren des Extraktes isoliert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, vorzugsweise chromatographisch gereinigt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bei 5-25°C acyliert, als organische Base werden Trialkylamine, vorzugsweise Triäthylamin, eingesetzt. Als dipolar-aprotische Lösungsmittel kommen vorzugsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Sulfolan oder Diäthylformamid, als aprotische Lösungsmittel Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform in Frage.

Die Katalysatoren der allgemeinen Formel (IV) werden zweckmäßig auf ein Mol Ausgangsverbindung gerechnet in einer Menge von 0,01-2 Mol, vorzugsweise 0,01-1 Mol, eingesetzt; in diesem Fall läuft die Acylierungsreaktion in weniger als 30 Minuten ab.

In den oben angegebenen dipolar-aprotischen Lösungsmitteln sind auch die freie Carboxylgruppen enthaltenden Endprodukte und die mit organischen Basen, zum Beispiel mit Trialkylaminen gebildeten Salze der Intermediären gut löslich und bleiben deshalb während der Reaktion in Lösung.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind aus der Literatur bekannt (Carbohydrate Research 2, 139 [1969]; Chem. Ind. 42, 1789 [1967]). Auch die Katalysatoren der allgemeinen Formel (IV) sind allgemein bekannt (Angew. Chemie Internat. Ed. 8, 981 [1969]; Tetrahedron Lett. 4727 [1970]; Synthesis 619 [1972]; Tetrahedron Lett. 34, 2069 [1978]). Die Säureanhydride der allgemeinen Formel (III) sind zum Teil handelsübliche Produkte, zum Teil sind sie aus der chemischen Fachliteratur seit langem bekannt. Die Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens werden an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-dulcit

1,46 kg 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit werden in 22,4 Liter wasserfreiem Benzol suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren mit 2,94 Liter Triäthylamin und 2,0 Liter Essigsäureanhydrid versetzt und dann auf 10°C gekühlt. Bei dieser Temperatur setzt man unter Rühren 12 g (10,1 mMol) 4-Dimethylaminopyridin zu, nimmt die Kühlung fort und rührt das Gemisch noch 15 Minuten. Dann wird die Lösung 10 Minuten lang mit 12 Liter 10%iger Kochsalzlösung verrührt und anschließend die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 6 Liter Benzol ausgerührt, und die vereinigten organischen Phasen werden über 1-2 kg geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird ein Teil des Benzols unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von unter 40°C abdestilliert. Der ungefähr 5 Liter Benzol enthaltende Rückstand wird mit 23 Liter Petroläther kristallisiert. Man erhält 2,12 kg (92%) 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-duloit. Schmelzpunkt: 92-93°C.

Beispiel 2 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-bis(β-carboxypropionyl)-dulcit

1,46 kg 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit, 2,2 kg Bernsteinsäureanhydrid und 3,04 Liter Triäthylamin werden in 3,0 Liter Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird auf 5-10°C gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren mit 122 g (1 Mol) 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach Fortnahme der Kühlung wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten lang gerührt und anschließend in ein Gemisch aus 33 Liter Eiswasser und 16 Liter 1,74 M Natriumhydrogensulfatlösung gegossen. Das Gemisch wird mit einem im Verhältnis 2 : 1 bereiteten Gemisch von Tetrahydrofuran und Äthylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit NaCl-haltigem Wasser ausgeschüttelt, dann getrocknet und schließlich eingeengt. Durch Kühlung kristallisiert das Produkt aus, es wird abfiltriert. Man erhält 2,73 kg (79%) 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-bis (β-carboxypropionyl)-dulcit. Schmelzpunkt: 142-144°C.

Beispiel 3 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-bis(β-carboxypropionyl)-dulcit

Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 4-Dimethylaminopyridin 148 g (1 Mol) 4-Pyrrolidinopyridin. Man erhält 2,59 kg (75%) der Titelverbindung, die bei 142-144°C schmilzt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Diacyldianhydrohexiten der allgemeinen Formel (I) worin R und R¹ unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch eine freie Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Chlor substituierte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aroylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen, 2-Furanoylgruppe oder Alkylarylcarbonylgruppe mit 8-11 Kohlenstoffatomen stehen und die Konfiguration des Hexitgerüstes mit der Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Idit übereinstimmt, durch Acylieren von Hexiten der allgemeinen Formel (II) worin die Konfiguration des Hexitgerüstes mit der Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Idit übereinstimmt, mit Säureanhydriden der allgemeinen Formel (III) worin A und B unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Chlor oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, Cycloalkylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Alkylarylgruppe mit 8-10 Kohlenstoffatomen oder 2-Furylgruppe stehen oder A und B zusammen eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bilden, bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C in Gegenwart einer organischen Base in dipolar-aprotischen oder aprotischen Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart von Katalysatoren der allgemeinen Formel (IV) - worin R² und R³ unabhängig voneinander für Alkylgruppe mit je 1-6 Kohlenstoffatomen stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Dimethylaminogruppe(n) substituiert sein kann - vornimmt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Eindampfen und Kristallisieren des Reaktionsgemisches oder durch Zersetzen des Reaktionsgemisches, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen und Kristallisieren des Extraktes isoliert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise reinigt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung bei 5-25°C vornimmt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Triethylamin einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von freie Carboxylgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man als dipolar-aprotisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Sulfolan oder Diethylformamid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II) 0,01-1 Mol Katalysator der allgemeinen Formel (IV) einsetzt.