DE2810922A1 - Neue cephem- und cepham-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Cephem" und Cepham-A/erbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel; sie betrifft insbesondere eine neue 7~substituierte 3-Cephem (oder Cepham)-4-carbonsäure_/ ihre Salzo und Biovorläufer, insbesondej'e ihre pharmazeutisch verträglichsn Salze und pharmazeutisch verträglichen Biovorläufer, die antimikrobielle Aktivitäten (Wirksamkeiten) aufv/eisen, Verfahren zu ihrex· Herstellung, die Zwischenprodukte für die Herstellung derselben und Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte sowie ein diese enthaltendes pharmazeutisches Mittel (Arzneimittel) und Verfahren zu ihrer prophylaktischen und therapeutischen Verwendung für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.

Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge:

809830/0**1

-A-

eine neue 7-substituierte 3-Cephem (oder Cepham)-4-carbonsäure, ihre Salze und Biovorläufer, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und ihre pharmazeutisch verträglichen Biovorläufer, die ausgezeichnete antimikrobielle Aktivitäten (Wirkungen) gegenüber den verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschließlich gramnegativen und grampositiven Bakterien aufweisen,

Verfahren zu ihrer Herstellung,

ein diese als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) enthaltende pharmazeutische Zubereitung (Arzneimittel) und

Verfahren zur prophylaktischen und therapeutischen Verwendung desselben für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden; sowie ferner

das für die Herstellung der pharmazeutisch aktiven 7-substituierten 3-Cephem (oder Cepham)-4-carbonsäure, ihrer Salze oder Biovorläufer, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder pharmazeutisch verträglichen Biovorläufer, verwendete Zwischenprodukt und

Verfahren zur Herstellung desselben.

Die erfindungsgemäßen neuen Cephem- und Cepham-Verbindungen können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

R¹^-A-CONH

worin bedeuten:

R Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel ^6 || -jj-

worin R Amino oder geschütztes Amino darstellt, oder

Halogenacetyl,

-C-

Ii

A Methylen oder eine Gruppe der Formel N

?

2 °"^R

worin R darstellt Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann.

R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

4
R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -0-R , worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl darstellt.

5
R Carboxy oder funktionell modifiziertes Carboxy und

die gestrichelte Linie 3-Cephem- und Cepham-Kerne bzw. -Ringe einschließlich,

mit der Maßgabe, daß

i) R Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel -0-R , worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R Wasserstoff darstellt,

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A 1

ii) R niederes Alkyl bedeutet, wenn R niederes Alkyl darstellt,

— Li"

iii) A eine Gruppe der Formel H

2 O-R²

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet,

wenn R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel , Jj' ]jj_ ₆ R-^S^

₆
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, darstellt, und

iv) die gestrichelte Linie den 3-Cephem-Kern bzw. -Ring und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder -OR , worin R niederes Alkyl darstellt, bedeuten, wenn R Halogenacetyl darstellt.

Es sei darauf hingewiesen, daß die vorstehend angegebenen Cephem- und Cepham-Verbindungen (i) sowohl eine Verbindung umfassen, die als antitnikrobielles Agens verwendbar ist, als auch eine Verbindung, die als Zwischenprodukt für die Herstellung des obigen antimikrobiellen Agens verwendet werden kann, insbesondere eines solchen, wie es nachfolgend näher erläutert wird»

Die erfindungsgemäße Verbindung, die als antimikrobielles Agens verwendet werden kann, kann durch die folgende Formel dargestellt

,3

N O^-N^-R⁴ (P)

o-ir ^k

worin R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel worin R die oben angegeb.-enen Bedeutungen hat, bedeutet

und R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen.

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Andererseits kann die als Zwischenprodukt für die Herstellung der obigen Verbindung (l) verwendbare Verbindung durch die folgende Formel dargestellt werden:

0^~ ^1NN=r^^va R

1 4

worin R, Halogenacetyl und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -0-R , worin R niederes

3 Alkyl darstellt, bedeuten und R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Ferner sei darauf hingewiesen, daß die Verbindung (i¹)/ worin R

Thiazolyl der Formel „6 -j—

worin R geschütztes Amino darstellt, R eine Gruppe der Formel -0-R , worin R Wasserstoff oder Acyl darstellt, und/oder R funktionell modifiziertes Carboxy bedeuten, euch als Zwischen« produkt für die Herstellung der aktiveren Verbindung verwendet werden kann, wie nachfolgend näher erläutert.

Die besonders bevorzugte aktive Verbindung kann daher durch die Formel dargestellt werden:

N A*^

1 ρ2 COOH

worin R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel _H nJ!.„ T~

^C 2

bedeutet und R ,

tungen besitzen

^C 2 3 A

bedeutet und R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeu

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Die hier verwendeten Ausdrücke und Definitionen werden nachfolgend näher erläutert«

a) Unter der Teilstruktur der Formel R -C-CO-

Il

sind beide geometrischen Formeln zu verstehen;

R¹-C-CO- R¹-C-CO-

¹¹ ? und ? "

N-0-R^Z R²-0-N

Die Geometrie der Formel (S) wird als "syn" bezeichnet und die andere Formel (a) wird als "anti" bezeichnet.

Dementsprechend wird ein Isomeres der Verbindung mit der durch die obige Formel (S) dargestellten Teilstruktur als "syn Isomeres" bezeichnet und das andere Isomere der Verbindung mit der anderen Struktur, die durch die obige Formel (Α) dargestellt ist, wird als "anti-Isomeres" bezeichnet.

Vom Standpunkt der Struktur-Aktivitäts-Beziehung aus betrachtet,

sei bemerkt, daß ein syn-Isomeres der Verbindung (I¹) eine

viel höhere antimikrobielle Aktivität besitzt als das entsprechende anti-Isomere und daß daher das syn-Isomere der Verbindung (l°) in bezug auf den prophylaktischen und therapeutischen Viert stärker

bevorzugt ist als das entsprechende anti-Isomere.

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- T-

b) Die Thiazolylgruppe der Formel j

(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat) liegt bekanntlich in tautomerer Beziehung mit einer Thiazolinylgruppe

HA'—, _R6'J -4-

der Formel _RJ

(worin R Imino oder geschütztes Imino darstellt) vor.

Die Tautomerie zwischen den Thiazolyl- und Thiazolinyl-Gruppen kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden

(worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben).

Es sei daher darauf hingewiesen, daß diese beiden Gruppen im wesentlichen die gleichen sind und daß die Tautomeren, die aus diesen Gruppen bestehen, als die gleichen Verbindungen angesehen werden, insbesondere in der Herstellungschemie. Deshalb fallen beide tautomeren Formen der Verbindungen mit solchen Gruppen in ihrem Molekül in den Rahmen der vorliegenden Erfindung und sie werden vorstehend und nachfolgend aus Bequemlichkeitsgründen nur durch einen Ausdruck "Thiazolyl" bezeichnet und durch die

folgende Formel dargestellt _ ^ Ji

R⁶IsJ-

(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat).

c) Es ist bekannt, daß die 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindung mit der Teilstruktur der Formel

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in tautomerer Beziehung zu der 3-Oxo-cepham-Verbindung der Formel Vorliegt T^

R⁵

von denen jede als das Enol- oder Keto-Tautomere bezeichnet wird, wobei das Enol-Tautomere in der Regel die stabilisierte Verbindung ist.

Daher fallen beide Verbindungen mit diesen tautorneren Strukturen unter die erfindungsgemäße Verbindung und die Struktur und Nomenklatur dieser Tautomeren werden vorstehend und nachfolgend nur durch einen Ausdruck des stabilisierten Enol-Tautomeren, d.h. durch die 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindung bezeichnet.

Nachfolgend werden geeignete Beispiele für und eine Erläuterung der verschiedenen Definitionen, die hier verwendet v/erden und in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, näher erläutert.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" ist, wenn nichts anderes angegeben ist, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Bei "Thiadiazolyl" für R kann es sich handeln um 1,2,3-Thiadiazolyl (v/ie 1,2,3-Thiadiazol-4-yl oder 1,2,3-Thiadiazol-5-yl), 1,3,4-Thiadiazolyl oder 1, 2,4-Thiadiazolyl,vorzugsweise 1,2, 3-ThiadiazoIyI und insbesondere 1,2,3-Thiadiazol-4-yl.

2 Der "aliphatische Kohlenwasserstoffrest" für R kann umfassen einen

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einwertigen Rest eines gesättigten oder ungesättigten, geraden (unverzeigten), verzweigten oder cyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffs und dazu können insbesondere gehören Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und dgl., wobei nachfolgend nähere Einzelheiten angegeben werden.

Der Ausdruck "Alkyl" kann umfassen einen Rest eines geraden (unverzweigten) oder verzweigten Alkans mit 1 Ms 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, ßutyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und dgl., vorzugsweise niederes Alkyl, insbesondere ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Alkenyl" kann umfassen einen Rest eines geraden (unverzweigten) oder verzweigten Alkens mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise niederes Alkenyl, wie Vinyl, Allyl, "I-Propenyl, Isopropenyl, Eutenyl, Isobutenyl, pentenyl, Hexenyl und dgl., insbesondere solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

Der hier verwendete Ausdruck "Alkinyl" kann umfassen einen Rest eines geraden (unverzweigten) oder verzweigten Alkins mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise niederes Alkinyl, wie Äthinyl, Propargyl, 1-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Pentinyl, 1-Pentinyl, 5-Hexinyl und dgl., insbesondere solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" kann umfassen einen

Rest eines Cycloalkans mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise

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-W-

niederes Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, insbesondere Cyclohexyl»

Diese aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können substituiert sein durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Carboxy- oder veresterte Carboxygruppen. Dementsprechend kann der "aliphatische Kohlenwasserstoffrest, der durch ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere Carboxy- oder veresterte Carboxygruppen substituiert ist" alternativ auch als "halogensubstituierter-aliphatischs: Kohlenwasserstoffrest", "carboxysubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" bzw, "durch verestertes Carboxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" bezeichnet v/erden, die insbesondere umfassen können: Halogenalkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl; *

Carboxyalkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl bzw. verestertes Carboxy-alkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl.

Zu geeigneten Beispielen für "Halogen" können gehören Chlor, Brom, Jod und Fluor; geeignete Beispiele für das "veresterte Carboxy" können sein Alkoxycarbonyl oder dgl., und bevorzugte Beispiele für den "Alkyl-", "Alkenyl-", "Alkinyl-", "Cycloalkyl-" und den Alkylrest von "Alkoxycarbonyl" sind die oben erwähnten jeweiligen "niederen Reste".

Bevorzugte Beispiele für "Halogenalkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl" können sein Chlormethyl, Brommethyl, Jodmethyl, Fluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2-Chloräthyl, 1,2-Dichloräthyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, 3-Chlorpropyl, 4-

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Jodbutyl, 5-Fluorpentyl, 6-Bromhexyl, 3-Fluorallyl, 3-Chlorpropargyl, 4-Fluorcyclohexyl oder dgl.

Bevorzugte Beispiele für "Carboxyalkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl" können sein Carboxymethyl, 1-Carboxyäthyl, 2-Carboxyäthyl, 1-Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 4~Cürboxy~ butyl·, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl, 1-Carboxyisopropyl, 1-Kthyl-l-carboxyäthyl, 2-Methyl-2-carboxypropyl, 3-Carboxyallyl, 3-Carboxypropargyl, 4-Carboxycyclohexyl oder dgl.

Bevorzugte Beispiele für "verestertes Carboxyalkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl" können sein niederes Alkoxycarbonyl~ (niedrig)alkyl (wie Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl, 2-Xthoxycarbonyläthyl, 2-Äthoxycarbonylpropyl, 4-Äthoxycarbonylbutyl, 1-t-Butoxycarbonylisopropyl, l-t-Butoxycarbonyl-1-methylpropyl, 4-t-Butoxycarbonylbutyl, 5-t-Butoxycarbonylpentyl, 6-Butoxycarbonylhexyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkenyl (z.B. 3-Methoxycarbonylallyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)-alkinyl (wie 3-Methoxycarbonylpropargyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)cycloalkyl (wie 4-Methoxycarbonylcyclohexyl und dgl.) oder dgl., insbesondere niederes Alkoxycarbonylmethyl, wie oben beispielhaft erläutert.

3 4 7

Der hier für R , R und R verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf solche Gruppen, wie sie in bezug auf den alipha-

2 tischen Kohlenwasserstoffrest für R beispielhaft angegeben worden sind, vorzugsweise kann es sich dabei um solche Gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere um Methyl handeln.

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4
Bei dem hier für R verwendeten Ausdruck "Halogen" kann es sich

um Chlor,. Brom, Jod oder Fluor handeln und bevorzugt ist Chlor oder Brom.

Bei dem hier für R verwendeten Ausdruck "Acyl" kann es sich handeln um niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobytyryl, Isoyaleryl, Pivaloyl und dgl.), Aroyl (wie Benzoyl und dgl.}, niederes Alkansulfonyl (wie Hesyl, Äthansulfonyl, 1-Methyläthansulfonyl, Propansulfanyl, Butansulfonyl und dgl.), Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl*) oder dgl.

Bei der "Schutzgruppe" in dem "geschützten Amino" für R kann es sich handeln um eine konventionelle N-Schutzgruppe, wie z.B. substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl, 4-Methoxybenzyl, 3,4—Dirnethoxybenzyl und dgl.), Halogen(niedrig)alkyl (z.B. Trichlorrnethyl, Trichloräthyl, Trifluormethyl und dgl.), Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Äralkyliden., substituiertes Cycloalkyliden, Acyl oder dgl.

Bei einem geeigneten Acyl für die Schutzgruppen kann es sich handeln um substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyl-

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- W-

oxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl.)., substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)-alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl_y Benzhydryloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl und dgl.)/ niederes Cycloalkoxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl und dgl.), 8-Chinolyloxycarbonyl, Succinyl, Phthaloyl oder dgl.

Zu der Schutzgruppe kann auch gehören das Reaktionsprodukt einer Silan-, Bor-, Aluminium- oder Phosphorverbindung mit der Aminogruppe. Geeignete Beispiele für solche Verbindungen können sein Trimethylsilylchlorid, Trimethoxysilylchlorid, Bortrichlorid, ßutoxybordichlorid, Aluminiumtrichlorid, Diäthoxyaluminiumchlorid, Phosphordibromid, Phenylphosphordibromid oder dgl.

5 Bei dem "funktionell modifizierten Carboxy" für R kann es sich handeln um einen Ester, ein Amid oder dgl.

Geeignete Beispiele für den Ester können sein

ein Alkylester (z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,

Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.); ein Alkenylester (z.B. ein Vinyl-, Allylester und dgl.); ein Alkinylester (z.B. ein A'thinyl-, Propinylester und dgl.); ein Alkoxyalkylester (z.B. ein Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-,

Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-, 1-Äthoxyäthylester und dgl.); ein Alkylthioalkylester (z.B. ein Methylthiomethyl-, Athylthio-

methyl-, Äthylthiocithyl-, Isopropylthiomethylester und dgl.);

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• JA- ^:

ein Halogenalkylester (z.B. ein 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-

ester und dgl.);

ein Alkanoyloxyalkylester (z.B. ein Äcetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthyl-, Palmi-

toyloxymethylester und dgl.);

ein Alkansulfonylalkylester (z.B. ein Mesylmethyl-, 2-Mesylcithyl-

ester und dgl.);

ein substituierter oder unsubstituierter Aralkylester (z.B. ein Benzyl-, 4-Methoxyberizyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Trityl-,

Benzhydryl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4*-Hydroxy-3,5-di~t-butylbenzylester und dgl.); ein substituierter oder unsubstituierter Arylester (z.B. ein Phenyl- Tolyl-, t-Butylphenyl-, Xylyl~_r liesityl-, Cuinenyl-, Salicylester und dgl.);

ein Ester mit einer Silylverbindung, v,'ie z.B. einer Trialkylsilyl-,

DialkylalkoxysiIyI- oder Trialkoxysilylverbindung, z.B. ein

Trialkylsilylester (wie z.B. ein Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.), ein Dialkylalkoxysilylester (z.B. ein Dimethylmethoxysilyl-, Dimethyläthoxysilyl-, Diäthylmethoxysilylester und

dgl.) oder ein Trialkoxysilylester (z.B. ein Trimethoxysilyl-, Triäthoxysilylester und dgl.) oder dgl.

Bezüglich der Ausdrücke "geschütztes Amino" für R und "funktionell

5
modifiziertes Carboxy" für R gilt, daß diese Gruppen die Bedeutung nicht nur bei der synthetischen Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung unter Anwendung von chemischen Verfahren, sondern auch in bezug auf die physiologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung selbst haben.

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Das heißt, bei der synthetischen Herstellung kann die freie Aminogruppe für R und/oder die freie Garboxygruppe für

5 ·■ ·
R in das oben genannte "geschützte Amino" und/oder "funktionell

modifizierte Carboxy" überführt werden, bevor das (die) Verfahren zur Verhinderung jeder möglichen unerwünschten Seitenreaktion(en) durchgeführt wird, und die "geschützte Aminogruppe" und/oder die "funktionell modifizierte Carboxygruppe" in der dabei erhaltenen Verbindung kann nach Durchführung der Reaktion in die freie Aminogruppe und/oder Carboxygruppe überführt werden. Dies geht aus der nachfolgenden Erläuterung der Verfahren hervor.

Andererseits wird bei der Bedeutung der physiologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung die die "geschützte Aminogruppe" und/oder die "funktionell modifizierte Carboxygruppe" tragende Verbindung gegebenenfalls zur Verbesserung der Eigenschaften, wie z.B. der Löslichkeit, der Stabilität, der Absorbierbarkeit, der Toxizität der besonders aktiven erfindungsgemäßen Verbindung, welche die freie Aminogruppe und/oder Carboxygruppe trägt, verwendet.

Bei einem geeigneten "pharmazeutisch verträglichen Salz" der erfindungsgemäßen Verbindung (i¹) kann es sich um ein konventionelles nicht-toxisches Salz handeln und dazu können gehören ein Salz mit einer anorganischen Base oder Säure, wie z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkaiimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdälkalimetallsalz (z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl«), ein Ammoniumsaiz, ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochloride Hydrobromide Sulfat, Phosphat^ Carbonate

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- Kf-

Bicarbonat und dgl.), ein Salz mit einer organischen Base oder Säure, wie z.B. ein Aminsalz (z.B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Procain-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, Ν,Ν''-Dibenzyläthylendiamin-, N-Methylglucamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, Tris(hydroxymethylamino)methan~, Phenäthylbenzylaminsalz und dgl.), ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäuresalz (z.B. ein Acetat, Maleat, Lactat, Tartrat, Mesylat, Benzolsulfonat, Tosylat und dgl.), ein basisches oder saures Aminosäuresalz (z.B. ein Arginin-, Asparaginsäure-, Glutaminsäure-, Lysin-, Serinsalz und dgl.) und dgl.

Auf dem pharmazeutischen Gebiet ist es bekannt, daß das aktive Arzneimittel (der Wirkstoff), wenn es (er) irgendeine unerwünschte physiologische oder pharmazeutische Eigenschaft, wie z.B. eine unerwünschte Löslichkeit, Stabilität, Absorbierbarkeit und dgl. _f aufweist, in ein modifiziertes Derivat davon umgewandelt wird, um diese unerwünschten Eigenschaften zu verbessern, und dann weist dieses Derivat bei der Verabreichung an einen Patienten den aktiven Wirkungsgrad auf durch Umwandlung in dem Körper in das Ausgangsarzneimittel (den Ausgangswirkstoff). In diesem Sinne sind unter dem hier verwendeten Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Biovorläufer" im Prinzip alle modifizierten Derivate zu verstehen, die Strukturformeln aufweisen, die von denjenigen der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen verschieden sind, die jedoch nach der Verabreichung im Körper in die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen umgewandelt werden, und dazu gehören auch die Derivate, die manchmal auf physiologischem Wege in dem Körper aus den erfindungsgemäßen Verbindungen abgeleitet werden und eine antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen.

-W-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (i) können nach den in dem folgenden Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt werden:

Verfahren A: Acylierung

_ς - R¹-A-COOH (HI) _Dl ^

H,NW^SVR³ J R-A-CONH-. f

Verfahren B: G-Nitrosierung

(I)

³ Nitrosierungs-_Rl

_CIb)

Verfahren C: Verätherung

OH 0

CV)

mittel

R'

-C-CONI] N '

0-R²

CIc)

Verfahren D; Thiazolring-Bildung

S R¹^-CONHn f^{S3 r6}C

Ί _t<r

0-R² R

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(Id)

- 1J8- -

Verfahren E: Eliminierung der Atninoschutzgruppe

,2 0

*5

I -4I— r-rnwM-t—^⁰V-R⁰ . {; "1 ^ _nn,n,. .-⁵^-R*

AD²⁰ S 2

O-R Ö„_R^

(VIII) (^Ie)

Verfahren F; Reduktive Bildung von 3-Hydroxycepham

_(If)

Verfahren G; O-Acylierung Verfahren H; 3-Cephem-Bildung

Base N ₀

(Ig)

- Mf-

Verfahren I: Halogenierung

R^-C-CONHT—f^.^ Halogenierungsmittel R¹ -C-CONIh ^ ^s

a H ti ι » =—> :.· y --g

4 0' "T N ^-Ν-γ- -_b

R⁵ 0-R² R⁵

(Ii) Verfahren J: Veresterung

R^1--A-CONH-I—r^^SvT"^R Veresterungsmittel _; R¹-A-CONH-Jf |₄ . ^_^ ^

R
COOII _R5

(XU) (ij)

Verfahren K; Garboxy-Bildung

R^1--A-CONH-T-^^S>-R³ R^1--A-CONH-

_D5 COOH

^Rb

. (XIII) (Ik)

worin bedeuten:

2
R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der substituiert

«ein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy, R, Halogen,

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R verestertes Carboxy,

5 ·
R, funktionell modifiziertes Carboxy, R geschütztes Amino,
R Acyl und

worin R , R , R, , R , R , R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die obigen Verfahren werden nachfolgend näher erläutert.

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. η-

Verfahren A: ΕΓ-Acylierunft

Eine Verbindung (I) und ihr Salz kann hergestellt werden ■ durch Umsetzung einer 7-Amino-3-cephem (oder-cepham)-Verbindung (II), ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit einer Carbonsäure (III), ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon auf konventionelle Weise unter Anwendung einer sogenannten Amidierungsreaktion, wie sie in der A-Lactam-Chemie allgemein bekannt ist.

Die Ausgangsverbindung (III) umfaßt sowohl bekannte Verbindungen als auch neue Verbindungen und die neuen Verbindungen (III) können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie weiter unten näher erläutert werden.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (II) können gehören ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, wie es in den verschiedensten Formen der Ainidierungsreaktion verwendet wird, z. B. ein Isocyanato-, Isothiocyanato-Derivat, ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Silylverbindung (wie Trimethylsilylacetamid, Bis(trimethylsilyl)acetamid und dergleichen), mit einer Aldehydverbindung ( wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural, Thiophenearboaldehyd und dergleichen, oder dem entsprechenden Hydrat, Acetal, Hemiacetal oder Enolat davon), mit einer Ketonverbindung (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Ä'thylacetoacetat und dergleichen oder dem entsprechenden Ketal, Hemiketal oder Enolat davon), mit einer Phosphorver-

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bindung (wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und dergleichen) oder mit einer Schwefelverbindung (wie Thionylchlorid und dergleichen) und dergleichen.

Geeignete Salze der Verbindung (II) können diejenigen sein, wie sie oben für die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (III) können gehören z. B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dergleichen, und vorzugsweise ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid, Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z. B. Dialkylphasphorsäure, Ph'eny !phosphorsäure, Dipheny!phosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dergleichen), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthy!buttersäure, Trichloressigsäure und dergleichen), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dergleichen); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit Imidazol, 4—substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (wie Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethylaminomethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-pinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethy!thioester, Pyranylester, Py'ridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, ein Ester mit einer N-Hydroxy-Verbindung, wie N, N-Dimet hy !hydroxylamin, 1-Hydroxy-2-("iH)-pyridon, W-Hydroxyauccinimid, N-Hydroxyphthalimid,

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1-Hydroxybenzotriazol, "l-Hydroxy-ö-chlorbenzotriazol und dergleichen) und dergleichen.

Die geeigneten reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen (II) und (III) können gegebenenfalls aus den oben angegebenen Verbindungen ausgewählt werden je nach Art der Verbindungen (II) und (HI)₅ die in der Praxis verwendet werden, und je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen.

Zu geeigneten Salzen der Verbindung (III) können gehören ein Salz mit einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dergleichen) und ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiurasalz und dergleichen), ein Salz mit einer organischen Base, z. B. mit einem tert. Amin (wie ein Trimethylamin-, Triethylamin-, 17,N-Dimethylanilin-, Pyridinsalz und dergleichen), ein Salz mit einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen) und dergleichen.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, !!,!!-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer beliebigen Mischung davon durchgeführt.

Wenn das Acylierungsmittel (III) in Form einer freien Säure oder in Form eines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. einer Carbodiimidverbindung (wie NjN-Dicyclohexylcarbodiimid, H-Cyclohexyl-N'-morpholino-

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äthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N' -(4-diäthylamiriocyclohexyl)-carbodiimid, N₁N¹ -Diäthylcarbodiimid, Ή ,N' -Diisopropylcarbodiitnid, lT-Ätliyl-N^t-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dergleichen), einer Bisimidazolid-Verbindung (*fie H,N'-Carbonylbi6(2~methylimidazol) und dergleichen), einer Iminverbindung (wie Pentamethylenketen-N-cyclohe^limin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin und dergleichen), einer olefinischen oder acetylenischen ÄtherverMndung (wie Ithoxyacetylen, β-Chlorvinyläthylather tmd dergleichen), 1-(4-Chlorbenzolsulfonylo3q5r)-6-chlor-iH-benzotriazol, N-Äthylbenzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, einer Phosphorverbindtmg (wie Polyphosphorsäure, !rialkylphosphit, Xthylpolyphosphat, Iso,propylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Diäthylchlorphosphit, Orthophenylenchlorphosphit und dergleichen), Thionylchlorid, Oxalylchlorid, eines Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen oder dergleichenr durchgeführt.

Bezüglich der Geometrie der bei diesem Verfahren gebildeten Verbindung (I), worin A eine Gruppe der Formel bedeutet

-C- (nachfolgend als "Oxyiminoverbindung (I)" IT bezeichnet),

o-ir

sei bemerkt, daß hier eine Stereoselektivität zwischen den syn- und anti-Isomeren vorzuliegen scheint, wie nachfolgend näher erläutert.

Für den Fall, daß die Reaktion durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (III), worin A eine Gruppe der Formel

■ 35.

N
* 2

0-ir

bedeutet (nachfolgend als "Oxyiminoacylierungsmittel (III)" bezeichnet) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und dergleichen, durchgeführt wird, entsteht ein anti-Isomeres der Oximinoverbindung (I) als überwiegendes Produkt und das entsprechende syn-Isomere davon kann aus dem Reaktionsprodukt kaum isoliert werden, selbst wenn ein syn-Isomeres des Oximinoacylierungsmittels (III) verwendet wird. Die Neigung zu einer solchen Isomerisierung bei der nach dem vorstehend erläuterten Verfahren durchgeführten /Reaktion kann zurückzuführen sein auf die Tatsache, daß das weniger stabile syn-Isomere dazu neigt, im Verlaufe dieser Reaktion, beispielsweise in der sogenannten Acylierungs stufe des Oximinoacylierungsmittels (III), teilweise oder vollständig zu dem entsprechenden, stabileren anti-Isomeren zu isomerisieren, so daß das stabilere Isomere, d. h. das anti-Isomere_/ der Oximinoverbindung (I) als Reaktionsprodukt isoliert werden kann.

Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der Oximinoverbindung (I) in hoher Ausbeute wird daher vorzugsweise ein syn-Isomeres des Oximinoacylierungsmittels (III) verwendet und die Umsetzung wird vorzugsweise unter ausgewählten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Das heißt, ein syn-Isomeres der Oximinoverbindung (I) kann auf selektive Weise in hoher Ausbeute erhalten werden, wenn man die Umsetzung zwischen einer Verbindung (II) und einem syn-Isomeren des Oximinoacylierungsmittels (III) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt, und unter etwa neutralen

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- Ρδ-

Bedingungen durchführt. -

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) und ihr Salz eignen sich als antimikrobielles Mittel und ein Teil davon kann auch als Ausgangsmaterial in den nachfolgend beschriebenen Verfahren verwendet werden..

Verfahren B; C-Ifitrosierung;

Eine erfindungsgemäße Verbindung (Ib) und ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IV) oder ihres Salzes mit einem- Nitrosierungsmittel.

Die Ausgangsverbindung (IV) entspricht der 3-Cephem-Verbindung (I), worin E Halogenacetyl, R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -O=Ir , worin R' niederes Alkyl darstellt, und A Methylen bedeuten, und sie kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren A, vorzugsweise durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit Diketen und Halogen (z. B. Chlor, Brom und dergleichen), hergestellt werden. Die so hergestellte Ausgangsverbindung (IV) kann in diesem Verfahren ohne. Isolierung und/oder Reinigung verwendet werden.

Zu geeigneten Nitrosierungsmitteln können gehören Salpetrige Säure und ihre konventionellen Derivate, wie Nitrosylhalogenid (z. B. Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid und dergleichen), Alkalimetallnitrit (wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergleichen), Alkylnitrit (wie Butylnitrit, Pentylnitrit und dergleichen) und dergleichen«,

Wenn ein Salz der Salpetrigen Säure als Nitrosierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer anorganischen oder organischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen) durchgeführt. Auch wenn ein Ester der Salpetrigen Säure verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. eines Alkalimetallalkylats oder dergleichen, durchgeführt.

Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel;wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise innerhalb des Bereiches von Kühlung bis zur Umgebungstemperatur durchgeführt.

Die so hergestellte Verbindung (Ib) und das Salz davon können als Ausgangsmaterial in den nachfolgend beschriebenen Verfahren C und D verwendet werden.

Verfahren C: Verätherung

Eine erfindungsgemäße Verbindung (Ic) und ihr Salz können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (V) oder ihres Salzes mit einem Verätherungsniittel.

Die Ausgangsverbindung (V) entspricht der Verbindung (I), worin A eine Hydro:xyimin ©methylengruppe bedeutet, und sie kann nach den vorstehend angegebenen Verfahren A und B und auch nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren D

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hergestellt werden.

Zu geeigneten Beispielen für das Verätherungsmittel gehören ein konventionelles Alkylierungsmittel, wie Di alkyl sulfat (z. B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dergleichen), Diazoalkan (wie Diazomethan, Diazoäthan und dergleichen), ein Alkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthyljodid, Ithylbromid und dergleichen), ein Alkylsulfonat (wie Methyltosylat und dergleichen), das entsprechende Alkenylierungs-, Alkinylierungs- oder Cycloalkylierungsmittel, worin der aliphatisch^ Kohlenwasserstoffrest substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy, wie z. B. Alkenylhalogenid (wie Allyljodid und dergleichen), Alkiny!halogenid (wie Propargylbromid und dergleichen), Cycloalkylhalogenid (wie Cyclohexylbromid und dergleichen), niederes Alkoxycarbonylalkylhalogenid (wie Äthoxycarbonylmethyljodid und dergleichen) und dergleichen.

Bei Verwendung von Diazoalkan als Verätherungsmittel wird die Reaktion in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführte

Bei Verwendung des anderen Verätherungsmittels wird die Reaktion in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Äthanol, Diäthylather, Dimethylformamid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis zu Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. einer anorganischen oder organischen Base, für die

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- 29 -

geeignete Beispiele diejenigen sind, wie sie für die basische Hydrolyse in dem weiter unten erläuterten Verfahren E verwendet werden, durchgeführt.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ic) und Salze davon eignen sich als antimikrobielles Mittel und einige von ihnen, insbesondere die Verbindung, worin R Halogenacetyl bedeutet, können als Ausgangsmaterial in dem nachfolgend beschriebenen Verfahren D verwendet werden.

Dieses Verfahren stellt eine Alternative für die Herstellung der Verbindung (Ic) dar, worin R eine Halogenacetylgruppe bedeutet, und außerdem, ist dieses Verfahren insbesondere bevorzugt und vorteilhaft für die Herstellung der Verbindung (Ic), worin E Halogenacetyl und R substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl, vorzugsweise niederes Alkyl, bedeuten.

Verfahren D: Thiazolring-Bildung

Eine Verbindung (Id) und ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (VI) oder ihres Salzes mit einer Thioharnstoffverbindung (VII).

Die Ausgangsverbindung (VI) entspricht der 3-Cephem-Verbin-

1 U-

dung (I), worin R Halogenacetyl, R Wasserstoff, Halogen,

niederes Alkyl oder eine Gruppe der !formel -O-R , worin R' niederes Alkyl darstellt, und A eine Gruppe der Formel -C-,

809838/08At

ρ
worin E die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten und sie kann nach den vorstehend beschriebenen Verfahren A, B und/oder C hergestellt werden.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dergleichen), Benzol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, innerhalb eines Temperaturbereiches von Umgebungstemperatur bis zum Erhitzen durchgeführt werden.

Dieses Verfahren stellt eine Alternative und eine sehr vorteilhafte Alternative zur Herstellung der aktiven Verbindung

ρ (Id), insbesondere (a) der Verbindung (Id), worin R Wasser- stoff und R Amino bedeuten, aus der Verbindung (IV) nach dem Verfahren B, und (b) der Verbindung (Id), worin R niederes Alkyl und R Amino bedeuten, aus der Verbindung (IV) nach den Verfahren B und C dar.

Verfahren E: EJiminierung der Aminoschutzgruppe

Eine Verbindung (Ie) und ihr Salz können hergestellt werden, indem man eine Verbindung (VIII) oder ihr Salz einer Reaktion zur Eliminierung der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe für R^ unterwirft.

Die Ausgangsverbindung (VIII) entspricht der Verbindung (I), worin R Thiazolyl der Formel ^Ra-1~~3~ ^{s worin R}a 6^ΘΕΟΪ1^^Ζ-tes Amino bedeutet₃ und A eine Gruppe der Formel -C- , worin

R die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten und sie können beispielsweise nach, dem obigen Verfahren A hergestellt werden.

Die Eliminierungsreaktion kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, z. B. einer Hydrolyse, einer Reduktion oder dergleichen, durchgeführt werden. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Die Hydrolyse kann ein Verfahren umfassen, bei dem eine Säure (saure Hydrolyse), eine Base (basische Hydrolyse) oder Hydrazin und dergleichen verwendet wird. Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, eines der üblichen und bevorzugten Verfahren für die Eliminierung der Schutzgruppe, wie z. B. einer Acylgruppe, wie z. B. von substituiertem oder unsubstituiertem niederem Alkanoyl, substituiertem oder unsubstituiertem niederem Alkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, niederem Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem Phenylthio, substituiertem Alkyliden, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Cycloalkyliden oder dergleichen, wobei in bezug auf ihre Einzelheiten auf diejenigen verwiesen wird, wie sie jeweils für die N-Schutzgruppe erläutert werden.

Zu geeigneten Säuren, die bei dieser sauren Hydrolyse verwendet werden können, gehören eine organische oder anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, ein Kationenaustauscherharz und dergleichen. Eine bevorzugte Säure ist diejenige, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Neutralisation oder durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht von dem Reaktionsprodukt abgetrennt

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werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dergleichen« Die für die Reaktion geeignete Säure kann ausgewählt werden unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung und des Produkts sowie unter Berücksichtigung dex" Art der zu eliminierenden Schutzgruppe. Die saure Hydrolyse kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.

Geeignete Lösungsmittel können sein ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon, welche diese Reaktion nicht nachteilig "beeinflussen. Insbesondere dann, wenn die Hydrolyse mit Trifluoressigsäure durchgeführt wird, kann die Reaktion durch Zugabe von Anisol beschleunigt werden.

Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base kann angewendet werden auf die Eliminierung von Schutζgruppen, wie z. B„ eine Acylgruppe, vorzugsweise z. B. Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dergleichen) und dergleichen.«Zu geeigneten Basen können gehören z, B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ßin Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dex^gleichen), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dergleichen)₅ ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrοgenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und dergleichen) oder dergleichen, sowie eine organische Base, wie

ein Alkalimetallacetat (wie Katriumaeetat, Kaliumacetat und dergleichen), ein Irialkylamin (wie Trimethylaniin, Triäthylamin und dergleichen), Picolin, F-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1 ,^-Diazabicycloj^JjOj^-nonen, 1,4--Di azabicyclo-[2,2,2]octan, 1 ,5-Diazabicyclo[5j4,0] -7-undecen, ein Anionenaustauscherharz oder dergleichen.

Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in V/asser oder einem konventionellen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt.

Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin kann für die EIiminierung einer Schutzgruppe, wie z. B. von dibasischem Acyl, wie 2. B. Succinyl, Phthaloyl oder dergleichen, angewendet werden.

Die Reduktion kann für die Eliminierung einer Schutzgruppe, wie Acyl, ζ. B. Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dergleichen), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dergleichen, Aralkyl (wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen) und dergleichen angewendet werden. Eine geeignete Reduktion ist.z. B. die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Uatriumborhydrid und dergleichen), eine konventionelle katalytische Hydrogenolyse und dergleichen. Außerdem kann eine Schutzgruppe,wie Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl, eliminiert werden durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in

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beliebiger Weise unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung, des Reaktionsproduktes sowie der Art der N-Schutzgruppe und dem angewendeten Verfahren ausgewählt werden und die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie z. B. unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Dieses Verfahren umfaßt auch die Fälle, bei denen die funktionelle modifizierte Carboxygruppe für Br im Verlaufe der obigen Reaktion oder bei der Nachbehandlung gleichzeitig in die freie Carboxygruppe umgewandelt wird. Auch bei diesem Verfahren besteht selbstverständlich der Zweck der vorliegenden Verbindung darin, eine allgemein aktivere Verbindung (I\) herzustellen, in ^;der R_n Aminothiazolyl bedeutet, durch Eliminieren der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe der Verbindung (VIII), die nach den oben oder nachstehend erläuterten anderen Verfahren hergestellt worden ist.

Verfahren F; Reduktive Bildung von 3-Hydroxycepham

Eine Verbindung (If) und ihr Salz können hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung (IX) oder ihres Salzes.

Die Ausgangsverbindung (IX) entspricht der 3-Cephem-Verbindung (I), worin R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel

R_O_J "F" ) worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, R^ a ^^o^

ix. 7 7

Wasserstoff, R eine Gruppe der Formel -0-R', worin R' Wasser-

2 stoff darstellt, und A eine Gruppe der Formel -C-, worin R

Il

U<1

■ η-

die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten und sie können hergestellt werden beispielsweise nach dem oben angegebenen Verfahren A.

Das auf dieses Verfahren angewendete Reduktionsverfahren kann ein konventionelles Verfahren umfassen, das für die Reduktion einer ketonischen Carbonylgruppe einschließlich ihrer tautomeren Eholform zu der Hydroxymethylengruppe angewendet werden kann, und das bevorzugte Verfahren kann sein die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natrrumborhydrid und dergleichen) oder einer Kombinabion aus einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen) und eines Metalls (wie Zink, Eisen, Kupfer und dergleichen), die katalytische Reduktion unter Verwendung eines konventionellen Katalysators (wie Palladium auf Kohle, Palladiumschwamm, Raney-Mckel, Platin, Platinmohr und dergleichen) oder dergleichen.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dergleichen), Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, innerhalb eines Temperaturbereiches von Abkühlen bis auf etwas erhöhte Temperatur durchgeführt.

Obgleich die so hergestellte Verbindung (If) und das Salz davon antimikrobielle Aktivitäten aufweisen, stellen sie in erster Linie ein Ausgangsmaterial in dem nachfolgend beschriebenen Verfahren G und in dem anschließend beschriebenen Verfahren H für die Herstellung der aktiveren 3-Cephem-Verbindung (Ih) dar.

Verfahren G: O-Acylierunp;

Eine Verbindung (Ig) und ihr Balz können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (If) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (X), ihrem Salz oder ihrem reaktionsfähigen Derivat.,

Bezüglich der Verbindung (X) sind geeignete Beispiele für den Acylrest für R' diejenigen, wie sie oben für die Acylgruppe

für R' der Verbindung (I) angegeben worden sind_o

Bei dem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung (X) kann es sich um ein Acylhalogenid, ein Anhydrid, Azid, einen aktivierten Ester, ein aktiviertes Amid und dergleichen handeln, für die Beispiele diejenigen sind, wie sie oben für die Verbindung (III) in dem Verfahren A angegeben worden sind, vorzugsweise ein Säurehalogenid, wie ein niederes Alkanoylhalogenid (z_s B, Acetylchlorid und dergleichen), ein Aroylhalogenid (z_o Bo Benzoylchlorid und dergleichen), ein niederes Alkansulfonylhalogenid (z_o Bo Mesylchlorid, Mesylbromid, üthansulfonylchlorid und dergleichen), ein Arensulfonylhalogenid (z_o B. Tosylchlorid und dergleichen), ein Acylazid, z„ B, ein niederes Alkansulfonylazid (wie Mesylazid und dergleichen), ein Arensulfonylazid (z_o Bo Tosylazid und dergleichen) oder dergleichenj insbesondere ein niederes Alkansulfonylhalogenid oder Arensulfony!halogenidο

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführte

Wenn das Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie sie oben in'dem Verfahren E angegeben ist, durchgeführt.

Dieses Verfahren ist die erste Aktivierungsstufe für die Herstellung einer aktiveren 3-Cephem-Verbindung (Ih) aus der 3-Hydroxycepham-Verbindung (If) über die 3--kcyloxycepham-Verbindung (Ig), die anschließend in dem folgenden Verfahren H mit einer Base behandelt wird.

Verfahren H; 3-Oephem-Bildung

Dieses Verfahren ist die Endstufe zur Umwandlung der 3-Hydroxycephem-Verbindung (IX) in die aktivere 3-Cephem-Verbindung (Ih) oder ihr Salz. Das heißt, eine Verbindung (Ih) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung (Ig), wie sie in dem obigen Verfahren G hergestellt worden ist, oder eines Salzes davon mit einer Base.

Zu den bevorzugten Basen gehören eine anorganische Base, wie ein Metallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Metallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen), ein Hetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), eine organische Base, z. B. ein tertiäres Amin (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin und dergleichen), ein Alkalimet allalkylat (wie Natriummet hylat, Natriumäthyl at und dergleichen) und dergleichen.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol, in Dimethylformamid,

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Chloroform, Methylenchlorid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel', welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur oder bei.etwas erhöhter Temperatur durchgeführt«,

Verfahren I; Halogenierung

Eine Verbindung (Ii) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Halogenierung einer Verbindung (XI) öder ihres Salzeso

Die Ausgangsverbindung (XI) entspricht der Verbindung (I), worin R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel

• 5 worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, I

Il- 7 7

Wasserstoff, R eine Gruppe der Formel -0-R', worin R' Wasserstoff darstellt, und A eine Gruppe der Formel -C-, worin

d kann nach den oben er3.äuterten Verfahren hergestellt werden.

2 °"^R

R die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten, und sie

Zu geeigneten Halogenierungsmitteln können gehören eine konventionelle Halogenverbindung, wie z* Bo ein Phosphorhalogenid (wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphorylchlorid und dergleichen), Thionylchlorid und dergleichen»

Die Umsetzung wird in. der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Heaktion nicht nachteilig beeinflußt, vorzugsweise unter

-X-

Kühlen oder bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verfahren J; Veresterung

Dieses Verfahren liefert eine Esterverbindung (Ij) und ihr Salz zur'Verbesserung der chemischen, physiologischen und/oder pharmazeutischen Eigenschaften der entsprechenden freien Carboxyverbindung (XII), die der 3-Cephem-Verbindung (I), worin Ir Carboxy bedeutet, oder ihrem Salz entspricht.

Die Veresterung wird durchgeführt durch Umsetzung einer freien Carboxyverbindung (XII), ihres reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit einem Veresterungsmittel.

Das bevorzugte reaktionsfähige Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (XII) ist beispielsweise ein solches, wie es oben in dem Verfahren A für die Verbindung (III) angegeben worden ist. Bei dem Veresterungsmittel kann es sich um eine Hydroxyverbindung und ihr Reaktionsäquivalent handeln. Geeignete Beispiele für die Hydroxyverbindung können sein ein substituierter oder unsubstituierter Alkohol, wie Alkanol, Aralkanol, Arenol oder dergleichen, von denen einzelne substituierte Alkohole darstellen können, wie z. B. Alkanoyloxy(niedrig)alkanol (wie Acetoxymethanol, Propionyloxymethanol, Butyryloxy methanol, Pentanoyloxymethanol, Hexanoyloxymethanol, Acetoxyäthanol, Propionyloxyäthanol, Butyryloxyäthanol, Pentanoyloxyäthanol, Hexanoyloxyäthanol, Acetoxypropanol, Propionyloxypropanol, Hexanoyloxypropanol, Hexanoyloxyhexanol, Palmitoyloxymethanol und dergleichen),

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. η.

Halogen(niedrig)alkanol (wie Mono-, Di- oder Trichloräthanol ■und dergleichen), niederes Cycloalkyl (niedrig) alkanol (wie I-Cyclopropyläthanol und dergleichen), substituiertes Ar-(niedrig)alkanol (wie 4~Nitrobenzylalkohol, 4~Chlorbenzylalkohol, 4—Methoxybenzylalkohol, 3>5-Di-tert.-butyl-4~hydroxybenzylalkohol, Bis(methoxyphenyl)methanol und dergleichen), substituiertes Arenol (wie 4-Methoxyphenol und dergleichen), der entsprechende unsubstituierte Alkohol oder dergleichen»

Zu geeigneten reaktionsfähigen Äquivalenten der Hydroxylverbindung können gehören ein konventionelles Äquivalent, wie z. B. ein Halogenid, ein Alkansulfonat, Arensulfonat oder ein Salz der Hydroxyverbindung, Diazoalkan, Diazoaralkan und dergleichen.

Ein bevorzugtes Halogenid der Hydroxyverbindung kann sein ein ChI ο rid, Br ο mid oder Jodid. Ein bevorzugtes Alkan- oder Arensulf onat der Hydroxyverbindung kann sein ein Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Tosylat oder dergleichen. Ein bevorzugtes Salz der Hydroxyverbindung kann sein ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natrium-, Kaliumsalz oder dergleichen. Ein bevorzugtes Diazoalkan und Diazoaralkan kann sein Diazomethan, Diazoäthan, Diazopropan, Diphenyldiazomethan oder dergleichen.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder irgendeines anderen Lösungsmittels, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis zu Erhitzen durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion kann die flüssige Hydroxyverbindung als

Lösungsmittel verwendet werden.

Diese Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie sie in dem obigen Verfahren E angegeben ist, durchgeführt werden. Im Falle der Herstellung eines substituierten oder unsubstituierten Arylesters (Ιό), insbesondere eines substituierten oder unsubstituierten Phenylesters, sollte diese Reaktion durchgeführt werden durch Umsetzung (a) einer Verbindung (XII) oder ihres Salzes mit Phenol oder seinem Salz in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie es in dem obigen Verfahren A beispielhaft angegeben ist, oder (b) eines reaktionsfähigen Derivats der Verbind\ing (XII), vorzugsweise eines gemischten Säureanhydrids der Verbindung (XII)_vmit Phenol oder einem Salz davon in Gegenwart einer Base.

Venn eine Verbindung (XII), worin A eine Gruppe der Formel

ρ -C- bedeutet, worin R einen durch Carboxy substituierten

^S 2 Ο-ΈΓ

aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, als Ausgangsmaterial bei dieser Reaktion verwendet wird, kann diese Carboxygruppe auch mit dem Reagens und unter den angegebenen Reaktionsbedingungen verestert werden und diese Art der Reaktion liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Wenn die der Verbindung (Ij) entsprechende 2-Cephem-Verbindung hergestellt wird, kann diese 2-Cephem-Verbindung durch Oxidieren und anschließendes Reduzieren der dabei erhaltenen S-Oxid-Verbindung auf konventionelle Weise in die 3-Cephem-Verbindung (Ij) überführt werden. Diese Arten der Reaktionen liegen ebenfalls im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens.

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Verfahren E: Carboxy-Bildung

Dieses Verfahren liefert eine freie Carboxy-Verbindung (Ik) oder ihr Salz, insbesondere die Verbindung (Ik), worin R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel E_| ~t~ bedeutet,

^S worin R die oben.angegebenen Bedeutungen hat, und worin A

eine Gruppe der Formel -C- darstellt, worin R die oben anti

^J 2

o-ir

gegebenen Bedeutungen hat, die im allgemeinen höhere antimikrobielle Aktivitäten aufweist als die entsprechende funktionell modifizierte Carboxyverbindung ((XIII). Die Bedeutung der funktionell modifizierten Carboxygruppe in der Verbindung (XIII) liegt daher hauptsächlich in der synthetischen Herstellung unter Anwendung chemischer Verfahren, wie sie weiter oben erläutert sind.

Dieses Verfahren wird durchgeführt, indem man die funktionell modifizierte Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XIII) in die freie Carboxygruppe überführt, und die bevorzugte funktionell modifizierte Carboxygruppe für R? in der Verbindung (XIII) kann eine veresterte Carboxygruppe sein, wie für Ή? der Verbindung (T) beispielhaft angegeben. Das auf diesen Prozeß angewendete Verfahren umfaßt die konventionellen Verfahren, wie z. B. die Hydrolyse, die Reduktion und dergleichen. Das Hydrolyseverfahren umfaßt ein konventionelles Verfahren unter Verwendung einer Säure, einer Base, eines Enzyms oder eines Enzympräparats und dergleichen.

Geeignete Beispiele für die Säure und die Base sind diejenigen, wie sie in dem obigen Verfahren E beispielhaft angegeben

/Iod·

sind, und die saure oder "basische Hydrolyse kann auf ähnliche Weise wie in dem Verfahren E durchgeführt werden. Zu geeigneten Enzymen gehören eine Esterase und ein Esterasepräparat, die eine Esteraseaktivität aufweisen, beispielsweise

eine Kulturbrühe von Mikroorganismen oder behandelte
Mikroorganismenmaterialien, ein Tier- oder Pflanzengeweberpräparat oder dergleichen und vorzugsweise eine
Kulturbrühe von Mikroorganismen oder ein behandeltes Material davon.

Eine Esterase, die bei der enzymatischen Hydrolyse verwendet werden soll, kann nicht nur im gereinigten Zustand, sondern
auch im rohen Zustand verwendet werden.

Eine solche Esterase liegt häufig in weit verbreiteter Form vor, z. B. in verschiedenen Arten von Mikroorganismen, die leicht aus einer Bodenprobe und anderen Quellen auf konventionelle Weise isoliert werden können, und außerdem kann sie leicht von den gesammelten Kulturen gewonnen werden, die in öffentlichen Einrichtungen für die Sammlung von Mikroorganismenkulturen, wie z. B. ATCC (American Type Culture Collection, Maryland, USA), IAM (Institute of Applied Microbiology, University of Tokyo, Japan), IFO (Institute for Fermentation, Osaka, Japan), HD (The Institute for Infectious Diseases, University of Tokyo, Tokyo, Japan), CBS (Centraalbureau voor Schimmelcultures, Beam, Netherlands), FEEM (Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology» Chiba, Japan) und KEEiL (Northern Utilization Research and Development Division, U.S. Department of Agriculture, Illinois, USA) und dergleichen zugänglich sind.

Als Mikroorganismus mit einer Esteraseaktivität kann

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beispielsweise ein solcher verwendet werden, der zu dem Genus Bacillus, Corynebacterium, Mikrokokkus, Flavobacterium, Salmonella, Staphylokokkus, Vibrio, Microbacterium, Escherichia, Arthrobacter, Azotobacter, Alcaligenes, Rhizobium, Brevibacterium, Kluyvera, Proteus, Sarcina, Pseudomonas, Xanthomonas, Protaminobacter, Comamonus und dergleichen gehört.

Beispiele für die obengenannten Mikroorganismen, die verwendet werden können, sind folgende: Bacillus subtilis IAM-1069, IAM-11O7, IAM-1214, Bacillus sphaericus IAM-1286, Corynebacterium equi IAM-I3O8, Micrococcus varians IAM-I^I^-, Flavobacterium rigeus ΙΑΓί-1238, Salmonella typhimurium IAM-1406, Staphylococcus epidermidis IAM-I296, Microbacterium flavum IAM-164-2, Alcaligenes f aecalis ATCC-8750, Arthrobacter simplex ATCC-694-6, Azotobacter vinelandii IAM-IO78, Escherichia coli IAM-IIOI, Rhizobium japonicum IAM-0001, Yibrio metchnikovii IAM-IO39, Brevibacterium helvolum ΙΜΙ-1637, Protaminobacter alboflavum IAM-1040, Comamonas terrigena ΓΕΌ-12685, Sarcina lutea IAM-IO99, Pseudomonus schuylkilliensis IAM-1055, Xanthomonas trifolii ATCC-12287 oder dergleichen. .

Bei der enzymatischen Hydrolyse kann die Esterase vorzugsweise in Form einer Kulturbrühe, die durch Kultivieren von Mikroorganismen mit einer Esteraseaktivität auf geeignete Weise hergestellt worden ist, oder in Form ihres bearbeiteten Materials verwendet werden. Die Kultivierung von Mikroorganismen kann im allgemeinen auf konventionelle Weise durchgeführt werden. Als Kulturmedium kann ein Mhrmedium verwendet werden, das Quellen für assimilierbaren Kohlenstoff und assimilierbaren Stickstoff sowie anorganische Salze enthält. Die bevorzugten Kohlenstoffquellen sind z_e B* Glucose, Saccharose,

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Lactose, Zucker, Glycerin und Stärke. Die bevorzugten Stickstoff quellen sind z. B. Fleischextrakt, Pepton, G-lutenmehl, Maismehl, Baumwollsamenmehl, Sojabohnenmehl, Maisquellwasser, Hefeextrakte, Caseinhydrolysat und Aminsäuren sowie anorganische und organische Stickstoff enthaltende Salze, wie Ammoniumsalze (ζ. B. Ammoniumsulfat, Ammoniucm.itrat, Ammoniumphosphat und dergleichen), Natriumnitrat oder dergleichen. Gewünschtenfalls können auch Mineralsalze, wie Calciumcarbonat, Fatrium- oder Ealiumphosphat, Magnesiumsalze und Eupfersalze und verschiedene Vitamine verwendet werden.

Der pH-Wert des Eulturmediums, die geeignete Eultivierungsteiaperatur und die geeignete Eultivierungszeit variieren zweckmäßig in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Mikroorganismen. Ein erwünschter pH-Wert liegt in der Regel innerhalb des Bereiches von pH 5 bis 8. Die Temperatur wird so gewählt, daß sie in der Regel innerhalb eines Bereiches von etwa 20 bis etwa 35°C liegt. Die Eultivierungszeit wird so gewählt, daß sie in der Regel innerhalb des Bereiches von 20 bis 120 Stunden liegt.

Die auf diese Weise erhaltene Eulturbrühe selbst und ihr bearbeitetes Material können für die enzymatisch^ Hydrolyse in diesem Verfahren verwendet werden. Bei dem "bearbeiteten Material" der Eulturbrühe handelt es sich um irgendein Präparat, das eine Esteraseaktivität aufweist, das auf irgendeine konventionelle geeignete V/eise behandelt worden ist zur Erhöhung der Esterase aktivität. Die Esteraseaktivität der Eulturbrühe liegt in den Zellen (intrazellulär) und/oder außerhalb der Zellen (extrazellulär) vor.

Wenn die Aktivität hauptsächlich in den Zellen vorliegt, kann

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"beispielsweise das nachfolgend angegebene Präparat als behandeltes Material der Kulturbrühe verwendet werden:

(1) rohe Zellen': sie werden auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Filtrieren und Zentrifugieren, von der Kulturbrühe abgetrennt;

(2) getrocknete Zellen: sie werden erhalten durch Trocknen der rohen Zellen auf konventionelle Weise, beispielsweise durch I^rophilisierung und Trocknen im Vakuum;

(3) zellfreier Extrakt: er wird erhalten durch Zerstören der rohen oder getrockneten Zellen auf konventionelle Weise (z. B. durch Mahlen der Zellen mit Aluminiumoxid, Meersand und dergleichen oder durch Behandeln der Zellen mit Ultraschallwellen)' oder

(4) Enzymlösung: sie wird erhalten durch Reinigung oder teilweise Reinigung des zellfreien Extrakts auf konventionelle Weise. ·

•Wenn die Aktivität hauptsächlich außerhalb der Zellen vorliegt, können als behandeltes Material beispielsweise die folgenden Präparate verwendet v/erden:

(1) eine überstehende Flüssigkeit oder ein Filtrat: es wird erhalten auf konventionelle Weise aus der Kulturbrühe, oder

(2) eine Enzymlösung: erhalten durch Reinigung oder teilweise Reinigung der überstehenden Flüssigkeit oder des JPiltrats auf konventionelle Weise.

Die enzymatisch^ Hydrolyse wird durchgeführt_s indem man die Verbindung (XEII) mit der Kulturbrühe der Mikroorganismen oder ihrem behandelten Material in einem wässrigen Medium_s %_o

B. in Wasser oder einer Pufferlösung (ζ. B. einem Phosphatpuffer und dergleichen), vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen oberflächenaktiven Mittels, in Kontakt bringt. Das heißt, die Reaktion wird in der Regel durchgeführt durch Zugabe der Verbindung (XIII) zu der Kulturbrühe der Mikroorganismen oder ihrem flüssigen behandelten Material, z. B. der überstehenden Flüssigkeit, dem Filtrat, der Enzymlösung und dergleichen, oder zu der Lösung oder Suspension der Kulturbrühe oder ihrem behandelten Material in einem wässrigen Medium. Manchmal ist ein Rühren der Reaktionsmischung bevorzugt.

Der bevorzugte pH-Wert der Reaktionsmischung, die bevorzugte Konzentration der Substrate, die bevorzugte Reaktionszeit und die bevorzugte Reaktionstemperatur können in Abhängigkeit von den Eigenschaften der verwendeten Kulturbrühe oder ihres verwendeten behandelten Materials oder in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung (XIII) variieren. Die Reaktionsbedingungen werden jedoch vorzugsweise so ausgewählt, daß sie liegen innerhalb eines pH-Wertbereiches von 4 bis 10, vorzugsweise von 6 bis 8, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 20 bis ü?Q°C, vorzugsweise von 25 bis 35⁰C₅ und bei einer Reaktionszeit innerhalb des Bereiches von 1 bis 100 Stunden. Die Konzentration der Ausgangsverbindung (XIII), die als Substrat in dem Reaktionsgemisch verwendet wird, kann innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 100 mg pro ml, vorzugsweise von 1 bis 20 mg pro ml, liegen.

Die Reduktion kann bei diesem Verfahren auf ähnliche Weise wie in dem obigen Verfahren E durchgeführt werden. Dieses Verfahren umfaßt die Fälle, bei denen die Schutzgruppe in dem geschützten Amino für R , bei dem es sich um einen

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-4fr-

Substituenten an der Thiazolylgruppe für R- handelt, eliminiert wird und/oder bei dem die veresterte Carboxygruppe, die ein gegebenenfalls vorhandener Substituent an dem aliphatisehen Kohlenwasserstoffrest für E in der Gruppe A ist, im Verlaufe der Reaktion oder <ler Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe umgewandelt (überführt) wird.

Die bei Anwendung'der vorstehend erläuterten Verfahren erhaltene Verbindung kann auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe für R-⁷ und/oder eine freie Aminogruppe für R aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen (I), v/eisen die Verbindungen (I¹) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Biovorläufer hohe antimikrobielle Aktivitäten auf, welche das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschließlich der grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmen bzw. verhindern und die als antimikrobielle Mittel verwendet werden können.

Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen (I") und ihre Salze neu und brauchbar als Zwischenprodukte für die Herstellung der aktiven Verbindungen (I¹) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Biovorläufer.

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Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können insbesondere die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiniinoacetamido] 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn«-Isomer_es)

7- [2-(2-Aminö-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-2,3-dimeth.y].-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7- [2- (2- Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiradnoacetaraido] 3-chloro-3-cephem-4-carbo.nsäure (anti- Isomeres)

7- [2-(l,2,3-Thiadiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetaniido]-3-cephem-4-carbonsäure , (syn-Isomeres)

7- [2- (2 -Amino -4- thiazolyl) - 2-hy di'oxy imino acetamido] 3-cephem-4-carbo nsäure _v (syn-Isomeres)

7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-tosyloxy-3rcephem-4-carbonsüure C^syn-Isomeres)

7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-a thoxyiminoacetamido]-3-cophem-4-carbonsäure ' Csyn-Isomeres)

7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2- öthoxyiminoacetamido]-3-chlorb-3-cephem-4-carbonsäure C^syⁿ-Isomeres)

7-[2-(2- Anino-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacetaraido]-

3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres)

7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetamido]-

3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure ' (syn-^omeres)

7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbonsöure ^l (syn-Isomeres)

7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-isobutyloxyiminoacetamido]■

3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbo.nsäure ' (syn-Is-omer'es)

60983δ/0δ41

7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure .. .'.-Csyn-Isomer.es)

7- [2- C2-.Amino-4-thiazolyl) -2-cyclohexyloxyinvinoacetamido]--3-cephem-4-carbonsäure * . (syn-Isomeres)

7-[2-{2-Amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7- [2-(2.-A.mino-4-thiazolyl) -2-propargyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres)

7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido3-3-cephem-4-carbonsäure ' (syn-Isomeres.)

7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethoxyiminoacet amido]-3-cephem-4-carbonsäure .. (syn-I some res)

7-[2-(2-Amirio-4-thiazolyl)-2-n-pentyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7- [2-(2- Amino-4-thiazolyl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino) acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure ' (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(2-chloroäthoxyimino)-

acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure ' (syn-Isome res)

7- [2-(2-Mino-4-thiazolyl) -2- (2,2 ,2-trifluoroäthoxy-

imino)acetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsä ύr e (syn-Isomeres)

7-[2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] - 3-cephem-4-carbo nsäure . (syn Isomer_es)

7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure .. (anti-Isomergg

7- [2- (2-,Amino-4-thiazolyl) -2-n-octyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure - (syn-Isomer_es)

7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- (2_J3_il3-tri£luoro-2-propenyloxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-· . . (syn-Isomeres),

-P -· /Ιοί-

7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-lauroyloxymethoxy-

iminoacetamido ]-3- cephem- 4- carbonsäure "(syn-I some res)

7-[2-(l,2,3-Thiadiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyimino-

acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure - - Csyn-Isomeres)

■7-[2.-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoaceta_mido]-

3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure ^ (syn-Isomeres)

' 7- [2-C2-A,minG-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-

3-meth,oxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeies)

7-[2-C2-A.mino-4-thiazolyl)-2-propargyloxyimino-

acetamido]-3-methoxy-3-ce_Phe_m-4-carbo nsüure (syn-Isomeres)

7- [2-(2-AmIiIO^-thiazolyl) -2-trifluoromethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carb_Onsäure . (syn-Isomer_es),

sowie die entsprechenden funktionell modifizierten Derivate, wie z.B.

«Hsxanoyloxymethyl· 7- [2- C2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carhoxylat (syn- Isomeres)

Fivaloyloxymethyl 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeas)

4-Nitrobenzyl 7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylatf (syn-Isomeres) 4-Nitrobenzyl 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

4-Kitr.obenzyl 7- [2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-«thoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

4'Nitrobenzyl 7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-npropoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomeres)

4-Mitrobenzyl 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat. (syn-Isomeres'

sowie die entsprechenden Salze, wie z.B.

Natrium-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres);

Ctolcium-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres );

fognesium-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres);

ArgininsaIz der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-

amido3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

Lysinsalz der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-

amido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-cephem~

4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres).

Die nachfolgend angegebenen Testdaten von einigen repräsentativen Verbindungen (i¹) sollen die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (i¹) zeigen.

1.) Antibakterielle in vitro-Aktivität

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agar-Platten-Verdünnungsverfahrensbestimmt.

Eine Ösenfüllung der 100-fachen Verdünnung einer (jbernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-SojabrUhe wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, der abgestufte, Konzentrationen der Testverbindung enthielt, und 20 Stunden

•/110·

lang bei 37 C inkubiertJ jie minimale Hemmkonzentration (MIC)

wurde ausgedrückt in μg/ml.
2. Testverbindungen:
NrT"""

1 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbonsäure (syn«-I some res)

2 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbonsäüre . (sy¹*- Isomeres) 7-[2-C2-Amino-4-thiazolyl)-2-öthoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbo:nsäure ' > (syn-I someres)

4 7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-

3-chloro-3-cephem-4-cai'bonsöure ^:, (syn-Isomeres) 5 7-[2- (2-AmInο- 4-thiazoly1)- 2-n-propoxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbo nsö'ure ( syn-I someres)

6 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carb ο nsäure (syn-Isomer es)

7 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-allyloxyiminoacetaiaido] -

3-cephem-4-carbonsäure : (syn-Isomeres) 8 --- 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbonsäure - (syn-Isomeres) 9 7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-pentyloxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

10 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbo.nsäure (syn-Isomeres)

11 7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-cyclohexyloxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbonsäure .! (syn-Isomeres) 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2- (2-chloro>äthoxyimino)-

acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure . ι (syn-Isomeres) 13 --- 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, , (syn-Isomeres/

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MIC(yg/ml)

	^^^--^^Verbintlung Nr · Test »Stämme . ^-^^	1	2 .	3	4.	5	6	7	8
	Staphylococcus aureus 209P JC-I	6.25	0.39	3.13	12.5	1.56	0.78	1",56	1.56
	Escherichia coli. NIHJ JC-2	^0.025	0.1	0.05	0,39	0.2	0,39	0.2	0.1
€ C O ο	^Proteus »vulgaris IAM-1025	^0.025	0.1	<0.025	£0.025	<0.025	0,05	<0.025	£0.025 ·
6 C C « 4 ■a	jKlebsiella »pneumoniae 20	^0.025	:<0.025	^0.025	0.1	<0.025	0.2	£0.025	£0.025 .
*P.roteus »mirabilis 18	^0.025	^0.025	^0.025	0.0125	0.1	0.2	£0.025	£0.025
Pseudomonus aeruginosa NCTC-10490	0.39	6.25	<1.56	6.25	£1.56	£1.56	£1.56	£1.56
Serratia marcescens 35	1.56	12.5	0.78	50	3.13	6.25	1.56	3.13

^—^^^^ Verbindung Nr. Te st-Stamme ""-^-^.^^	9	10	11	12	13
Staphylococcus aureus 209P JC-I	0.39	1.56	0.39	1.56-	1.56
Escherichia coli NIHJ JC-2	3.13	1.56	3.13	0.1	■ 0.2
Proteus vulgaris IAM-1025	0.39 ■	0.2 ...	0.78	£0.025	£0.025
Klebsiella pneumaniae 20	0.2	0.05	0.39	0.1	0.05
Proteus mirabilis 18	1.56	0.78	1.56	0.2	0.2
Pseudomonus aeruginosa NCTC-10490	3.13	£1.56	£1.56	£1.56	£1.56
Serra,tia marcescens 35	3.13	12.5	12.5	12.5	6.25

2.) Schutzwirkung gegenüber künstlich hervorgerufenen Infektionen bei Mäusen

L* jL Ι?£^Υ_^θi^EL^E?EL

Es wurden 4 Wochen alte männliche Mäuse vom ICR»Stamm, die jeweils ein Gewicht von 18,5 bis 21,5 g hatten, in Gruppen zu 10 Mäusen verwendet. Die Testbakterien wurden über Nacht bei 3/ C auf einem Tryptikase-Soja-Agar kultiviert und dann in 5 % Mucin suspendiert zur Herstellung der Suspension, die den jeweiligen Erregerzellen entsprach. Die Mäuse wurden intraperitoneal mit 0,5 ml der Suspension inokuliert. Eine jede' Testverbindung enthaltende Lösung wurde subkutan in variierender Dosierung 1 Stunde nach der Infizierung den Mäusen verabreicht.

Die EDc^-Werte wurden'-aus der Anzahl der überlebenden Mäuse 50

bei jeder Dosierung nach 4-tägiger Beobachtung errechnet.

2_.^_ X^estver_bind_un_gen_

It-p- 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); Vergleichsverbindung -— 7-[2-(2-Amino~4-thiazolyl)-2-methoxy-

imihoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres).

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Test- Bakterien	inokulierte Zellen/Maus	ED50Cs.	C.) OgAg)	Vergleich	MIC	(yg/ml.)	3.13
	1.1 χ ΙΟ7	Test verbindungen	2.8	Inokulum-'	Test verbindungen	0.1
Escherichia coli 54	8 χ ΙΟ6	1	0.995	Große "	1 !Vergleich	3.13
Klebsiella pneumbniae 39	9.9 χ ΙΟ6	0.95	1.171	0 *1 ιου ι	0.78	0.05
Proteus	1.2 χ ΙΟ7	<0.98	31.427 ό	ΙΟ"2*2	0.05	50
rettgeri 24	0.39		10°	0.39	0.1
Serratia		ίο"2	<0.025	50
Marcesoans 58	3.562 ύ	10°	1.56	1.56
ΙΟ"2	^0.025
10°	25
ΙΟ"2	0.39

*1: Ubernachtkultur

*2: 100-fache Verdünnung der Übernachtkultur

*3: behandelt mit zwei Teildosen 1 Std. und 3 Std. nach der Infektion

CD CO Kl NJ

/US

3.) Akute Toxizität

Es wurderi 10 männliche und 10 weibliche Ratten, die 6 Wochen alt waren (Stamm JCL-SD) pro Gruppe verwendet. Die in destilliertem Wasser gelöste Testverbindung wurde den Tieren subkutan und intravenös verabreicht. Diese Tiere wurden 7 Tage lang nach der Dosierung beobachtet. Die LD^-Werte wurden aus der Anzahl der toten Tiere nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode errechnet.

7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbons'äure (syn-Isomeres)

Versuchs tier	3eschlecht	LD50 (mg./kg.)	i.v.
Ratte	nännlich ^edblich	S.C.	etwa 8000 >8000
>8000 >8000-

4.) Absorbierbarkeit

lsi. X⁶E-^y-⁶EfSJ¹E?!!

Die Testverbindung wurde oral an eine Gruppe von 5 Ratten (6 Wochen alt, weiblich, Stamm JCL-SD), die gefastet hatten, verabreicht. Nach 0 bis 6 Stunden und 6 bis 24 Stunden wurden Gallen- und Urinproben gesammelt. Die Konzentrationen der Testverbindung in den Proben wurde unter Anwendung eines biologi-

sehen NachweisVerfahrens (Scheiben-Verfahren) unter Verwendung von Bacillus subtilis ATCC-6633 als Testorganismus bestimmt und die Rückgewinnung in der Galle und in dem Urin wurde errechnet.

7~[2-(2-Ainino-4-thiazolyl)-2-n-pentyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4—carbonsäure (syn-Isomeres)

bnis__

Die Gesamtrückgewinnung in der Galle und in dem Urin innerhalb von 24 Stunden betrug 22,8 %.

Für die prophylaktische und/oder therapeutische Verabreichung wird die erfindungsgemäße aktive Verbindung (i¹) in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verabreicht, welches diese Verbindung als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch vertragliehen Träger und/oder Hilfsstoff, wie z.B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff enthält, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate (Arzneimittel) können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösung, Suspension oder Emulsion, vorliegen. Erforderlichenfalls können in den oban genannten Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.

• ήήΊ-

Obgleich die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen je nach und in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung und dem Grad der Infektion und außerdem der Art der verabreichten aktiven Verbindung (i¹) und dgl. variieren kann, reicht eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg der aktiven Verbindung (i!) für die Behandlung von Infektionserkrankungen aus, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen worden sind. Im allgemeinen kann die aktive Verbindung (I")¹ in einer Menge zv/ischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 5 und 50 mg pro kg verabreicht werden<,

Die Ausgangsverbindung (ill) kann wie folgt hergestellt werden:

X-CH₀CO-C-COOZ N

X-CH₉CO-C-COOZ (HI₁₁)

² Ii ^a

N OH

R"-C-NH₀ a ι, 2

(HI_b)

R^-C-NH₂ (VII_a)

C-COOZ (III_C)

OH

R⁶Jl a^

C-COOZ Il

> 0-R_

N"

C-COOZ K

* 2

0-R^z

1—C-COOH

Il

¹ 2 0-R^

H₉N-I

C-COOH CIIIg)

O-R² R^-ONH

CL

-C-COOH

NNH-Y

H^CCO-C-COOZ (XV) Y-NHML

N .
> 2

o-r:

C-COOZ (III.)

i! ^V 1^J

S-" N

H₇C-C-C-COOZ

«Ϊ

809838/0841 o-r

(XVII)

(HL)

28109:

worin bedeuten %

R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der substituiert

sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy,

R geschütztes Amino,

X Halogen,

Y niederes Älkoxycarbonyl und

Z niederes Alkyl»

Die vorstehend beschriebenen Verfahren werden nachfolgend näher erläutert.

Verfahren 1; Ve rät he rung

Die Verbindungen (ill,) und (ill ,) können jeweils hergestellt

werden durch Umsetzung einer Verbindung (III ) bzw» (ill )

α c

mit einem Verätherungsmittelo Diese Umsetzung kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren C durchgeführt werden.

Verfahren 2; Thiazolring-Bildung

Die Verbindungen (III ) und (ill ,) können jeweils hergestellt

C Q

werden durch Umsetzung einer Verbindung (III ) bzw» (III·) mit einer Thioharnstoffverbindung (VII ) und außerdem kann die Verbindung (HI ) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (III·) mit Thioharnstoffο Diese Umsetzung kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren D durchgeführt werden.

809838/0841

/130·

Verfahren 3; Eliminierung der Äminoschutzgruppe

Die Verbindungen (ill ) und (ill ) können jeweils hergestellt

e g

werden, indem man eine Verbindung (ill ,) bzw. (lll_f) einer Reaktion zur Eliminierung der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe für R unterwirft. Diese Umsetzung kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren E durchgeführt werden.

Verfahren 4: Carboxybildung

Die Verbindungen (III,.), (III ) und (ill.) können jeweils herge-

·' g j

stellt werden durch Überführung der veresterten Carboxygruppe
einer Verbindung (ill,), (ill ) bzw. (ill.) in die freie Carboxygruppe. Diese Umsetzung kann im wesentlichen auf die gleiche
V/eise wie in dem obigen Verfahren K durchgeführt werden.

Verfahren 5; Oximbildung

Die Verbindung (i^) kann auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (HI₁) mit einem HydroxylGminderivat (XIV)
oder einem Salz davon.

Bei dem Hydroxylaminderivat (XIV) kenn es sich um Hydroxylamin handeln, das substituiert ist durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy, wobei Einzelheiten und Beispiele dafür weiter oben angegeben worden sind. Bei einem geeigneten Salz des Hydroxylatninderivats (XIV) kann es sich

800038/0841

109,

um das Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat oder dgl» handelno

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer Mischung davon durchgeführt und die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch.

Wenn ein Salz des Hydroxylaminderivats (XIV) als Reagens verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer konventionellen Base durchgeführt.

Verfahren 6; Thiadiazolringbildung

Die Verbindung (III.) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (XV) mit einem Hydrazinderivat (XVl) und anschließende Umsetzung der dabei erhaltenen Verbindung (XVIl) mit einem Schwefeldihalogenid (XVIIl)₀

Unter den Ausgangsverbindungen (ill) sind die Verbindungen der Formel

R¹-C-COOR^{8 a} Il

(in¹).

worin bedeuten?

R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel ^u -Jj

809838/084

worin R Amino oder geschütztes Amino darstellt,

R Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit mehr als einem Kohlenstoffatom oder Cycloalkyl, das substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy,

R Wasserstoff oder niederes Alkyl, mit der Maßgabe, daß R Amino bedeutet, das durch Formyl

8

geschützt sein kann, und R Wasserstoff bedeutet, wenn R Äthyl, Isopropyl oder Allyl darstellt,

neu und sie sind verwendbar als ein Ausgangsmaterial in dem oben beschriebenen Verfahren A.

Für Einzelheiten bezüglich jeder der obigen Definitionen sei auf die weiter oben erläuterten Definitionen verwiesen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

AusführungsbeispieIe

809838/0841

Herstellung der Ausgangsyerbindungen Beispiel A

1») Eine Lösung von 34,6 g Äthyl^-methoxyiminoacetoacetat (ein ,Gemisch der syn- und anti~Isomeren) und 26,4 g t-Butoxycarbonylhydrazin in 200 ml Äthanol wurde 7,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen ο Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, suit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 41,7 < Äthyl-2-methoxyimino-3~t~butoxycarbonylhydrc£onobutyrat (ein Gemisch der syn- und.anti-Isomeren) erhielt, Fo 144 bis 145 C»

I.R. ν ^⁰¹ : 3200, 1750, 1705, 1600, 1520 cm"¹

N.M.R. δ (CDCA₃) : 8.52 (IH₅ breit s), 4.35

(2H, q, J=7Hz), 4.10 (3H, S)₅ 2.00 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.33 (3H₉ t., J= 7Hz)

2.) 15,9 ml Schwefeidichlorid wurden unter Ruhren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 14,36 g Äthyl^ö2°methoxyimino~3~ t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn« und anti-Isomeren) in 150 ml Methylenchlorid-zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt» Zu der Reaktionsmlschung wurden 300 ml Eiswasser zugegeben und die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser, mit einer gesattigten wäßrigen Natriumbicarbonotlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridiösung gewaschen und übsr Magnesiumsulfat

-ft-

getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man ein Ol erhielt. Das 61 wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/n-Hexan (19/1)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 1,8 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 79°C.

^{1 : 1720}» ¹⁵⁹S cm"¹

N.M.R. 6_ppm (CDCA₃) : 8.92 (IH, s), 4.46 (2H, q, J-7Hz), 4.06 (3H, s) , 1.38 (3H, t,' J=7Hz)

Aus den nachfolgenden Fraktionen wurden 0,7 g Äthyl-2-methoxy imino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls erhalten.

¹·*· ^VS^{m :} !"Ο, 1590 cnf¹

) : 9.38 _C1H. s), 4.47 (2H, q, J=7H₂), 4.20 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7Hz)

3.) 6,7 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 1,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Äther gewaschen, mit 10 /Siger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und

- 68 -

809038/0841

über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,7 g Prismen von 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt,

F. 110 bis 113°C.

I.R. ν ^Nu^⁰¹ : 2750-2150, 1730, 1595 cm

may ·

max

N.M.R. δ. " Cd₆-DMSO) : 9.47 (IH, s), 4.01 (3H, s)

Beispiel B

1.) 160 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 152 g Kthyl-^-hydroxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 500 ml Aceton zugegeben. Unter Ruhren wurden innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde bei 45 bis 50 C 130 g Dimethylsulfat zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das abfiltrierte unlösliche Material wurde in 500 ml Wasser gelöst und diese Lösung wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde 2 mal mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 145,3 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in Form eines farblosen Öls erhielt, Kp. 55 bis 64°C/O,5 mm Hg.

- 69 809830/0041

Film

^v max ^{: 1745}» ¹⁶⁹⁵> 1600 cm"¹

^•^M<R·. ⁶ppm CCDCJl₃) : 4.33 (4H, _q, j=₈Hz),

4.08 (3H, s), 3.95 (3H, s),

2.40 (3H, s), 1.63 (3H, s),

1.33 (6H, t, J=8Hz)

2.) 235 ml Sulfurylchlorid wurden innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten unter Ruhren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 500 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (syn-Isomeres) in 500 ml Essigsäure zugetropft und die Mischung wurde über Nacht unter Kuhlen mit Wasser gerührt. In die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang Stickstoffgas eingeleitet und die dabei erhaltene Mischung wurde in 2,5 1 Wasser gegossen. Nach dem Extrahieren mit 500 ml Methylenchlorid und mit 2 mal 200 ml Methylenchlorid wurden die Extrakte miteinander vereinigt. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und durch Zugabe von Wasser (800 ml) und Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei:man 559 g Äthyl^-methoxyirnino^-chloracetoacetat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν ™ : 1735, 1705 cm

3.) 50 g Äthyl^-Methoxyimino^-chloracetoacetat (syn-Isomeres) wurden über einen Zeitraum von 3 Minuten unter Ruhren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 18,4 g Thioharnstoff und 19,8 g Natriumacetat in einer Mischung aus 250 ml Methanol und

809838/0841

- 70 -

250 ml Wasser zugegeben. Nach 35-minUtigem Rühren bei 40 bis 45 C wurde die Reaktionsmischung mit Eis abgekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,3 eingestellt. Nach 30-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden die ausgefallenen Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Wasser und dann mit 100 ml Diisopropyiäther gewaschen und getrocknet, wobei man farblose Kristalle von Äthyl~2-rnethoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) (37,8 g) erhielt, F. 161 bis 162°C

IR ν ^Nujo1 : 3400, 3300, 3150, 1725, 1630, ■ * max

1559 cm"¹

N.M.R. δ (CDCJlJ : 6.72 (IH, s), 5.91 (2H,

ppm j

broad s), 4.38 (2H, q, J=7Hz), . 4.03 (3H, s), 1.38 C3H, t, J=7Hz)

4») 10 ml Äthanol wurden zu einer Suspension von 2,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 12 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 /Siger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 T&Lger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,8 eingestellt und unter Eiskühlung gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,1 g farblose Nadeln von 2-Methoxy-

- 71 -

imino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt·

I.R. ν ^Nuio1 : 3150, 1670, 1610, 1585

IRLX

"¹

cm

N.M.R. θ (d,-DMSO) : 7.20 (2H, breit s),

ppm ο

6.85 (IH, s), 3.83 (3H, s) Beispiel C

1.) 35,2 g Sulfurylchlorid wurden auf einmal zu der gerührten Lösung von 48,9 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-cxobutyrat (syn-Isomeres) in 49 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe der dabei erhaltenen Lösung zu 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Dar Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit V/asser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 53,8 g Äthyl^-äthoxyimino-S-oxo^-chlorbutyrat (syn-Isomeres) in Form eines blaßgelben Öls erhielt.

2.) Eine Mischung aus 38,7 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo~4-chlorbutyrat (syn-Isomeres), 13,2 g Thioharnstoff, 14,3 g Natriumacetat, 95 ml Methanol und 95 ml Wasser wurde 40 Minuten lang bei 48 C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt worden war, wurden die entstandenen Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 14,7 g Äthyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetat (syn-Isomeres)

809838/0841

- 72 -

-τέ-

erhielt, F. 130 bis 131°C.

I.R.ν ^Nujo1 : 3450, 3275, 3125, 1715, 1620 cm"¹ ■ ms x

3.) 5 g Athyl-2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetat (syn-Isomeres) wurden zu einer Mischung aus 45,9 ml 1 η Natriumhydroxid und 30 ml Äthanol zugegeben und es wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und mit 10 /£iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Lösung wurde einer Aussalzung unterworfen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt .und getrocknet, wobei man 2,9 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

¹ ·^{: 3625}» ³²²⁵ (Schulter), 3100,

1650, 1615 cm""¹

N.M. R. fippm (DMS0-d₆) rl. 20 (3H, _t, J= 7Hz) , 4.09 (2H, q, J=7Hz), 6.82 (IH, s), 7.24 (211; breit s)

4.) 100 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 85,5 g Ameisensäure und 190,1 g Essigsäureanhydrid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt, wobei man 99,1 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielte

τ R v ^Nujo1 : 3200, 3140, 3050, 1700 cm'¹

^i%K· max

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 1.18 (3H, t, J=GHz),

4.22 (2H, q, J=6Hz), 7.56 (IH, s),

8.56 (IH, s), 12.62 (IH, breit s) 8 0 9830/0IM

-Ji-

Beispiel D

1.) Zu einer Suspension von 15 g Äthyl-2-hydroxyimino-3~oxobutyrat (syn-Isomeres) und 19,8 g Kaliumcarbonat in 75 ml Aceton wurden unter Rühren 16,2 g Propyljodid zugetropft und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampftf zu dem dabei erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wäßrige Lösung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 15,4 g Äthyl-3-oxo-2-propoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

2.) 15,4 g Äthyl-3-oxo-2-propoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) und 10,6 g Sulfurylchlorid wurden in 15,4 ml Essigsäure gelöst, 10 Minuten lang unter Rühren auf 35 bis 40 C erwärmt und dann weitere 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriutnchloridlösung, zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 15,4 g Äthyl^-chlor-S-oxo-2-propoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R.i^_mii^m : 1740, 1710, 1695, 1455 cm"¹

809838/08*1

3.) 15,4 g Äthyl-^-chlor-S-oxo^-propoxyiminobutyrat (syn-Isomeres), 4,97 g Thioharnstoff und 8,89 g Natriumacetathydrat wurden in einer Mischung aus 40 ml Wasser und 50 ml Äthanol gelöst und 1 Stunde lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung unter Kuhlen auf pH 6,5 eingestellt und bei der gleichen Temperatur 1/2 Stunde lang gerührt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Diisopropylöther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 10,55 g kristallines Äthyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 142 bis 144°G.

^{: 3};⁴⁶⁰' ³²⁶⁰' ³¹20, 1720, 1620, 1540-cm"¹ N.M.R. £ ppm (d₆-DMSO) : 0.88 (3H_f t, J=7Hz), 1.27 (3H, t, J=6Hz), 1.60 (2H, Sextett, J=7Hz), 4.04 (2H, t, J=7Hz), 4.28 (2H, q, J=6Hz), 6.86 (IH, s), 7.23 (2H, s)

4.) Eine Lösung von 10 g Äthyl-2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-propo>cyiminoacetat (syn-Isomeres) in einer Mischung aus 39 ml Tetrahydrofuran, 39 ml Methanol und 75,8 ml 1 η Natriumhydroxid wurde 5 Stunden lang bei 35 bis 40 C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt worden war, v/urde der wäßrige Rückstand mit 10 zeiger Chlorwasserstoff säure auf pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 6,2 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 161 C (Zers.).

-Jf-

■ ΛΖΪ- ' 281

τ R )y^Nu^⁰¹ : 3380, 3120 (breit.) , 1630, 1610, 1460 cm ^A ^ max

N.M.R. J ppm (DMSO-d₆) : 0.89 (3H, t, J=7Hz),

1.63 (2H, Sextett, J=7Hz), 4.05 (2H, t, J=7Hz), 6.83 (IH, s), 6.9 -8.8 (3H, br_eit)

5.) 21,8 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-propoxyiminoessigsclure (syn-Isomeres)_f 38,8 g Essigsäureanhydrid und 17,5 g Ameisensäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt und dann wurde das dabei erhaltene öl mit Diisopropyläther behan delt, wobei man 19,2 g 2-(2-Formatnidothiazol-4-yl)-2-n-propQxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 164 C (Zers.).

N.M.R.

³²⁰⁰> ³¹²⁰> 3050, 1700, 1550 cm , _ppm) . ₀._{92 (3H> t> J=7Hz)f} 1.67 (2H, Sextett, J=7Hz), 4.12 (2H, t, J=7Hz), 7.53 (IH, s), 8.54 (IH, s)

Beispiel E

1.) 30 g Ä*thyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 32,5 g Isopropyljodid, 39,5 g Kaliumcarbonat und 150 ml Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel D (1) behandelt, wobei man 35,4 g Äthyl-2-isopropoxyi itino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

N.M.R.

^: 1745, 1690, 1600 cm"¹ , _ppm) : !.33 (_3H, t, J-7Hz). 1.35 (6H, d_f. J-6HZ), 2.32 (3H, s), . 7 (3H, m).

609836/084t

~ 76 -

-76-

2») 35,4 g Äthyl-2-isopropoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 24_#5 g Sulfurylchlorid und 35,4 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel D (2) behandelt, v/obei man 41,5 g Äthyl= 4-chlor-3-oxo-2-isopropoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

¹^"' ^V max" ^{: 1745}> ¹⁷IS, 137S cm"¹

3.) 41,5 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2~isopi^-opoxyiminobutyrat (syn-Isomeres), 13,4 g Thioharnstoff, 14,4 g Natriumacetat, 110 ml Wasser und 110 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel D (3) behandelt, wobei man 27,3 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4~yl)-2-isopropoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F» 162 bis 164⁰C.

I.R. v^Nujo1: 346O₉ 3430, 3260, 3150, 1725, 1615

1540 cm"¹
N.M.R. 6(BMSO-d_6t ppm) : 1.17 (6H, d_s J=6Hz),

1.24 (311, t, J= 7Hz)₅ 4M. 7 (3H, m), 6.86 (IH₅ s), 7.24 (2H, s)

4») 26,8 g Äthyl=2-(2-aminothiazol-4=yl)-2=isopropoxyiminoücetat (syn-Isomeres)_t 156 ml einer In wäßrigen Natriumhydroxidlösung, 156 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel D (4) behandelt, wobei man 15,3 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2=asopropoxyiminoessigsäure (syn=Isomeres) erhielt, F. 151°C (Zers.)_e

^I#R" ^V mSi⁰¹= ³⁶¹⁰» ³⁵⁸°_S 308O₅ 1650, 1610 cm"¹ N.M.R. δ(DMS0-d₆, ppm) :.1.22 (6H, d, J=6Hz),

4.33 (IH, Quintett, J=6Hz), 6.80 (III, s), 7.22 (2H, br©it s)

- 77 -

- 77 -

5.) 4 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 7,6 g Essigsäureanhydrid und 3,4 g Ameisensäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt, wobei man 3,75 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoessigsä"ure (syn-Isomeres) erhielt, F. 168 bis 169 C (Zers.).

^{ImRm V} max^{01 : 3200}> 3130, 1710, 1600, 1560 cm"¹ M.M.R. δ (DMSO^₆, ppm) : 1.26 (6H, 4), 4.4 (IH, m) ,

7.54 (IH, s), 8.52 (IH, s), .·

12.56 (IH, breit s)

Beispiel F

1.) 46,9 g n-Butyljodid wurden zu einer gerührten Suspension von 40 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 52,7 g Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton unter Eiskühlung innerhalb von 5 Minuten zugetropft und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden miteinander vereinigt und im Vakuum eingeengt. Nach der Zugabe von 300 ml Wasser zu dem Rückstand wurde die Lösung 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 48,8 g Ä'thyl-2-n-butoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R. V ^^lm : 1750, 1700, 1470, 1370, 1320 cm"¹

809838/1)841

- 78 -

2.) Eine Lösung von 48,8 g Xthyl-2-n-butoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 31,5 g Sulfurylchlorid und 48,8 ml Essigsäure wurden 10'Minuten lang bei 40°C und weitere 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 300 ml Wasser.zu der dabei'erhaltenen Lösung unter Eiskühlung wurde die Lösung 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert» Der Extrakt wurde mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 52,1 g Xthyl~2-n-butoxyimino~4~chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

^ "¹

I. R. ν ^f : 1740, 1710, 1470, 1370 cm

3.) Eine Lösung von 52,1 g Äthyl-^-n-butoxyimino-^-ehlor-S-oxobutyrat (syn-Isomeres), 15,9 g Thioharnstoff, 28,4 g Natriumacetattrihydrat, 130 ml Wasser und 180 ml Äthanol wurde 1,25 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung unter Eiskühlung auf pH 6,5 eingestellt und 20 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und Diisopropyläther nacheinander gewaschen, wobei man 36,1 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoxyiminoacetat (syn-Isomeres), erhielt, F. 126 bis 128⁰C.

³⁴⁶⁰> ³³⁷°. 3230, 1720, 1620,

1550 cm"¹

N.M.R, 6(DMSO-Cl₆, ppm) : 0.6 - 2.0 (6H, m), '

1.28 (3H, t, J=7H₂), 4.12 (3H, t, J=6Hz), 4.31 (2H, q, J=7Hz), 6.89 (IH₅ s), 7.24 (2H, s)

4.) Eine Lösung von 36 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-nbutoxyirainoacetat (syn-Isomeres), 133 ml Methanol, 133 ml Tetrahydrofuran und 133 ml einer 2 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 5 Stunden lang bei 30 C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 10 /Siger· Chlorwasserstoffsöure auf pH 7 eingestellt und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wurde mit 10 Jäger Chlorwassetstoff säure auf pH 2,0 eingestellt und 20 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 25^4 g 2-(2-Aminothiazol~4-yl)-2-n-butoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^l' ^R·· ^V max^{01 : 3325}> ³¹⁹⁰> ¹⁶⁶⁰» 1620 cm*"¹

N.M.R.' 6(DMSO-Cl₆, ppm) : 0.8S (3H, t, J= 7Hz), 1.0-1.9 (4H, m), 4.06 (2H, t, J=7Hz), 6.81 (IH, s), 7.21 (2H, bifeit s)

5.) 18,95 g Ameisensäure wurden zu 42,0 g Essigsäureanhydrid unter Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft und es wurde 1 Stunde lang bei 50 C gerührt. Es wurden 25 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-butoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zu der Lösung unter Eiskühlung zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde lang bei 30 C gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand in Diäthylather gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und

809B38/0841 - so -

- a

im Vakuum eingeengt. Das erhaltene öl wurde mit einer Lösung aus 1 Teil η-Hexan und 1 Teil Diisopropyläther behandelt (verrieben) und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 20,1 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2°n~butQxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt«

I. R. ν ^j⁰¹ : 3350, 3160, 3050, 1700, 1680,

1570 cnT¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.91 (3H, t, J=6Hz), 1.0 - 2.2 (4H_S m), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 7.57 (IH, S)₅ 8.59 (IH, s), 12.66 (IH, breit' s)

Beispiel G

Is) 40 g Äthyl=2~hydroxyimino-3=OXobutyrat (syn-Isomeres),

200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, 52,7 g Kaliumcarbonat und 34,94 g

Isobutylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F

(l) behandelt, wobei man 42 g Äthyl~2<-isobutoxyimino~3~oxobutyrat

(syn-Isomeres) erhielt«

I. R. V US.^{01 : 1740}» ¹⁶⁷⁰ ~^λ

2») 42 g Xthyl»2-isobutoxyimino~3"oxobutyrat (syn-Isomeres), 42 ml Essigsäure und 27,1 g Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man 31,9 g Äthyl-2~isobutoxyimino»4-chlor>='3~oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt»

I. R. ν lll^m : 1750, 1720, 1680 cm"¹

- 81 -

-jn -

3.) 31,9 g Xthyl-2-isobutoxyimino-4-chlor»3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 9,72 g Thioharnstoff, 17,4 g Natriumacetattrihydrat, 120 ml Äthanol und 80 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man \7_r6 g Äthyl-2~(2-aminothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 122 bis 124°C.

I. R. ν ü"i^{01 : 3470}> 3260, 3120, 1730, 1620,

1545 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.86 (6H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.2 (IH, m), 3.86 (;2H, d, J= 7Hz), 4.28 (2H₁ q, J= 7Hz), 6.86 (IH, s), 7.22 (2H, s)

4.) 19,6 g Xthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoacetat (syn-Isomeres),, 72,2 ml einer 2 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung, 72,2 ml Methanol und 72,2 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 16,1 g 2-(2-Aminothiazol~4-yl)-2-isobutoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 180°C (Zers.)·

^V mai^{01 : 337S}» 3300, 3130, 3050, 1640 cm"¹ N.M.R. 6(DMSO-d₆, _Ppm) _{: 0}.91 (6H, d, J=7Hz), 1.5-2.3 (IH, m), 3.90 (2H, d, J=7Hz), 6.87 (IH, s), 7.26 (2H, breit s)

5.) 11,5 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-iscbutoxyiminoessigsäure (syn-Tsomeres), 19,3 g Essigsäureanhydrid und 8,7 g Ameisensäure vurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt,

- 82 -

809838/0841

wobei man 11,15 g 2-(2-Formamidothiazol~4~yl)~2~i$obötoxyimino essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, Fo 163 C (Zerso)·

I. R. ν J^x ^{: 3175}> ³¹¹⁰>

N.M.R. δ (BMSO-d₆, ppm) : 0.91 (6H₉ d_s J=7Hz), 1.7-2.3 (IH, m), 3.92 (2H, d_s J=7Hz), 7.52 (IH, s), 8.52 (IH, s), 12.58^ (IH, breit s)
Beispiel H

1.) 30 g Äthyl-2-hydroxyimino-3~oxobutyrat (syn-Isomeres), 100 ml N,N-Dimethylformamid, 39,5 g Kaliumcarbonat und 31,1 g Cyclohexylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (1) behandelt, wobei man 41,8 g Kthyl-2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), in Form eines Öls erhielt.

1680 cm"¹

2.) 41,3 g Äthyl-^-cyclohexyloxyimino-S-oxobutyrat (syn-Isomeres), 41,3 ml Essigsäure und 23,8 g Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man 27,8 g Äthyl-4-chlor-2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form

eines Öls erhielt.

I.R. ν !ii^m : 1745, 1715, 1680 cm

3.) 27,8 g Äthyl-4-chlor-2-cyclohexy!oxyimino~3-oxobutyrat (syn° Isomeres), 7,7 g Thioharnstoff, 13,7 g Natriumacetattrihydrat, 70 ml Wasser und 140 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 3,6 g Kthyl<=2-(2~amino·=-

- 83 -

809838/0841

-si- . ' ■

thiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoaceiat (syn-Isomeres) erhielt,

F. 125 bis 126°C.

I.R. ν ^Nujo:L : 3430, 3250, 3160, 3130, 1715,

Ul 3-X

1635 cm"¹
N.M.R. 6(DMSO-d₆, ppm) : 1.28 (3H₅ t, J=7Hz),

1.0^2.2 (1OH, m), 4.22 (IH, m) , 4.32 (2H, q, J=7Hz), 6.88 (IH, s), 7.24 (2H, breit s)

4.) 3,5 g Athyl-2-(2-aminoth5.azol-4-yl)~2-cyclohexyloxyimirio~ acetat (syn-Isomeres), 11,8 ml einer 2 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung, 11,8 ml Methanol und 11,8 ml Tetrahydrofuran worden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 2,1 g 2~(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 148 C (Zers.).

I R ν ^Nu3^o1 : 3110, 1630, 1450 cm"¹

¹·^K· max

N.M.R. δ (DMSO-d₆., ppm) : O..8*2.3 (1OH, m) ,

4.14 (IH, m), 6.86 (IH, s), - 7,5 (2H, breit s)

5.) 1,5 g 2-(2-Atninothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxoiminoessigsäure (syn-Isomeres), 2,27 g Essigsöureqnhydrid und 1,03 g Ameisensäure wurden auf ähnliche: Weise wie in Beispiel F (5) behandelt und das dabei erhaltene öl wurde in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Die Suspension wurde mit 10 /?iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,0 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyimino-

809838/0841

- 84 -

essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, Fo> 230 C₀

I₁R. ν U"j⁰¹ : 3175, 310O₅ 3060, 1680 cnf¹

Beispiel I

1·) 56,7 g Äthyl-yd~hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn~Isoineres), 280 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, 72,3 g Kaliumcarbonat und 43 g Propargylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (1) behandelt, wobei man 71,2 g Äthyl-2°propargyloxyimino~3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielte

I.R. ν ^Fllm : 328O₅ 3220. 2120_s 1735. 1670 cm'¹ max

2.) 71,2 g Äthyl-2»propargyloxyimino-3~oxobutyrat (syn-Isomeres)_f 81 ml Essigsäure und 50_ff2 g Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F .(2) behandelt, wobei man 61,6 g Äthyl·= 4~chlor»3-oxo~2~propargyloxyiminobutyrat (syn~Isomeres) erhielt_o

τ R v ^Film : 330O₅ 2130, 1745, 1720, 1675 cm"¹

^1>κ· max

N.M.R. 6(CCiI₄, ppm) : 1.39 (3H, t, J=7Hz), 2.57

(IH, t, J=2Hz), 4.36 (2H, q, J=7Hz), 4.56 (2H, s), 4.86 (2H, d, J=2Hz)

3«) 61 g Äthyl~4-chlor«3=oxo~2=propargyloxyiminobutyrat (syn= Isomeres), 20 g Thioharnstoff, 35,8 g Natriumacetattrihydrat_f 150 ml Wasser und 180 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 35,6 g Äthyl-2°(2-=aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielte

- 85 -809838/0841

-P-

¹^' ^V max^{01 : 3290}» ²²²⁰> 1729 cm'¹ N.M.R. δ (DMSO-Cl₆, ppm) : 1.28 (3H, t, J=. γπ_Ξ),

3.49 (IH, t, J=3Hz), . 4.31 (2H, q, J= 7Hz),, 4.76 (2H, d, J=3Hz)_f 6.95 (IH, s), 7.29 (2H, s).

4.) 2,8 g Xthyl-2-(2-aminothiazol~4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 23 ml Methanol, 20 ml Tetrahydrofuran und 22,17 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 1,924 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2°-propargyloxyiminoessigs?iure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν ^⁰¹ : 2190, 1740

N.M.R. δ (DMSd-d₆, ppm) : 3.47 (IH, t, J=I.5Hz),

4.74 (2H, d, J=I.5Hz), 6.90 (IH, s) Beispiel J

1·) 40 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, 52 g Kaliumcarbonat und 41,4 g n-Hexylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (l) behandelt, wobei man 60,7 g Äthyl^-n-hexyloxyimino-S-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I. R. l/ltl^{m : 174}°» 1705, 1700 cm"¹

N. M. R. (J(CCl₄, ppm)? 0.6^2.1 (14H, m)_s 2.37 (3H, s), 4.1—4.6

(4H, m)
2.) 60,7 g Äthyl-2-n-hexyloxyimino-3~oxobutyrat (syn-Isomeres), 61 ml Essigsäure und 34,7 g Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man 55,6 g

809838/0841

- 86 -

Äthyi~2-n-hexyl0xyimino~4~chlor«=3~oxobutyrat (syn~Isomeres) erhielt.

I. S. P^Pilm s 174-O₅ 1720, 1470 cm"¹ " max .

N. M. K. 5(CCl₄, ppm): 0.6-2.2 (14Ή, m), 4*1-4.6 (4H,-:m)

4.47 (2H, s)
3.) 55,6 g Xthyl-2-n-hexyloxyimino-4~chlor->3"-o>{obutyrat (syn-Isomeres), 15,2 g Thioharnstoff, 27,2 g Natriumacetattrihydrat, 280 ml Äthanol und 140 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 29,3 g Äthyl-2~(2~aminothiazol-4-yl)-2~n-hexyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis'78⁰C.
I. R. ^^i^o1 ί 5460, 3250, 3140, 1720, 1535 cm"¹

JUSLj *

N. M. R. ξ (DKS.0-d₆) : 0.85 (5H, t, J=6Hz)_s 1,0-1.9 (llH_f m) _r 2.07 (2H, t, J=6Ha), 2,26 (2H, q, J=7Hz)_? 6_Ο85(1Η₉ ε),

■7.22(2H, s)
4.) 29,1 g Äthyl~2»(2~aminothiazol~4-yl)~2-n~hexyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 97,2 ml Methanol, 97,2 ml einer 2 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 50 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnlichs Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 24,0 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 174 C (Zers.).

I. R.y^Nu^⁰¹ ί 1660, 1625, 1425 cm"¹

M.M.R. I (DMSb-d₆, ppm) 0.6-2.1 Ö1H, m), 4.07 (2H₉ t, J=--6Hz)₉

Beispiel K ⁶·® ^(lH' ^s)» ⁷'^{19 (2H}' ^s)

1.) 40 g Äthyl-2-hydroxyimino~3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 200 ml N,N-Dimethylformamid, 62 g Kaliumcarbonat und 37,9 g Pentylbromid wurden auf ähnliche Meise wie in Beispiel F(I)

- 87 809838/0841

behandelt, wobei man 57,5 g Xthyl-2-pentyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R. ν lll^m : 1745, 1680, 1470 cm"¹

JUaX

N.M.R. 6 CCC£₄, ppm): 0.7 - 2.2 (12H, _m) _} 2.36 (3H, s), 4.1 - 4.6 (4H, m)

2.) 57,5 g Äthyl~2-pentyloxyimino~3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 58,5 ml Essigsäure und 20,9 ml Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man 51,1 g Äthyl-2-pentyloxyimino-4~chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt. I.R. ν ^^lm : 1750, 1715, 1470 cm"¹

N.M.R. δ (CCA₄, ppm) : ₀.7 - 2.1 (HH, m) , 4.1 - 4.6 (4H, m), 4.48 (2H, s)

3.) 51,1 g Äthyl^-pentyloxyimino-^-chlor-S-oxobutyrat (syn-Isomeres), 14,7 g Thioharnstoff, 26,4 g Natriumacetattrihydrat, 175 ml Äthanol und 125 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 28,7 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 86 bis 88°C.

^I<R· ^v max⁰¹ : 3450, 3250, 3130, 1715,

1535 cm'¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.6 - 2.0 (12H, m), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 6.90 (IH, s), 7.25 (2H, s)

809838/0841 - 88 -

810922

4.) 28.6 g Ä'thyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 100,2 ml einer 2 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung, 100 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 22,4 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyimino~ essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 176 C (Zers.).

¹^' ^V max^{01 : 3160}> ¹⁶⁵⁵> 1620, 1460 cm"¹

N.M.R. 8 (DMSO-Cl₆, ppm) : 0.6 - 2.2 (9H, m) , 4.07 (2H, t, J=6Hz), 6.82 ClH, s) , 7.20 (2H, s)

5.) 15 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 23,8 g Essigsäureanhydrid und 10,7 g Ameisensäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt, wobei man 14,7 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2~pentyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 125 C (Zers.).

^{: 3200}> 3140, 1700, 1565 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, _{ppm) : 0}.6 - 2.0 (9H, _m), 4.13 (2H, t, J=6Hz), 7.53 (IH, s), 7.54 (IH, s), 12.66 (IH, s)

- 89 -

809838/0841

Beispiel L ⁴

1.) 2,91 g Allylbromid wurden zu einer gerührten Suspension von 10 g Athyl~2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat (syn-Isomeres), 100 ml N,N-Dimethylformamid und 4,54 g Kaliumcarbonat unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft und 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, Nach der Zugabe von 200 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die Lösung zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit einer Lösung von η-Hexan und Diäthyläther behandelt (verrieben). Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 9,4 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 132°C.

^I>R" ^V SS^{01 ; 3380}> ^173S> 1520, 1500 cm"¹ N.M.R. (S(DMSO-d₆, ppm) : 1.08 (3H, t, J= 7Hz),

3.96 (2H, q, J=7Hz), 4.54 (2H, broad d, J=5Hz), 5.0^5.5 (2H, m), 5.6^6.3 ClH, m),' 6.90 (15H, breit s), 7.74 (IH, s)

2.) Eine Lösung von 8,7 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 42,5 ml 50 /Sige Ameisensäure und 42,5 ml Tetrahydrofuran wurde 40 Minuten lang bei 60 C gerührt. Nach den Einengen der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Ruckstand in Athylacetat gelöst, mit einer wäßrigen Natriuiobicarbonat- und mit einer wäßrigen gesättigten

809838/08*1

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Natriumchloridlb'sung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknete Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand einer Söulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei nacheinander Benzol und Äthylacetat verwendet wurden, wobei man 3,7 g A"thyl-2~(2~aminothiazol-4~yl)-2=allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F» 102 bis 104 Co

^I>R· ^V max^{01 : U60}> ^32f60> ³¹³⁰> ¹⁷²S, 1620-,

1540, 1460 cm"¹

N.M.R. δ (DMS0-d₆, ppm) : 1.25 (3H, t, J=7Hz),

. 4.30 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, /dd, J=5Hz, IHz), 5.0^5.5 (2H, m), 5.6^6.5 (IH₉ m), 6.95 (IH, s), 7.28 (2H, s)

3.) Eine Lösung von 3,6 g Äthyl"2»(2~aminothiazol-=4~yl)<=2~allyl~ oxyiminoacetat (syn-Isomeres), 14,1 ml einer 2 η wäßrigen Natrium= hydroxidlösung, 14,1 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol wurde 1,5 Stunden läng bei 40 C gerührte Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöste Nachdem die Lösung mit 10 /ö.ger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,8 eingestellt worden war, wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Aceton nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei man 1,91 g 2-(2-Aminothiazol-4=yl)-2-allyloxyiminoessigsäure.(syn-Isomeres) erhielt, F. 187⁰C (Zers_o).

¹ : 3350, 1630, 1580, 1460 cm N.M.R. δ (DMS0-d₆, ppm) : 4.61 (2H, d, J=6Hz),

5.1*5.5 (2H, m), 5.7^6.2 (IH₉ m), 6.84 (IH₅ s)_s 7.25 (2H, breit s)

809838/0843

- 91 -

Beispiel M

1.) 4,16 g Propargylbromid wurden zu einer Suspension von 10 g Äthyl"2-(2~tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat (syn-Isomeres), 4,84 g Kaliumcarbonat und 22 ml N,N~Dimethyl~ formamid unter einer Stickstoffgasatmosphäre zugegeben und 100 Minuten lang bsi Raumtemperatur gerührt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und mit etwas Ν,Ν-Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösunrj wurden miteinander vereinigt und zu der Lösung wurden 400 ir.l Wasser zugegeben. Nachdem die Suspension mit 400 ml Äthylacetat extrahiert worden war, wurde-der Extrakt mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlüsung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung der Lösung mit Aktivkohle wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt (verrieben). Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Dii&opropyläther gewaschen, wobei man 8,34 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt.

"¹

I.R. v J^J.⁰¹ : 3290, 2225, 1735 cm N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 1.12 (3H, t, J=. 7Hz),

3.47 (IH, t, J=. 5Hz)", .3.97 (2H, q, J= 7Hz), . 4.67 (2H, d, J= 3Hz), 6.95 (IH, s), 7.26 (15H, s), 8.77 (IH, s)

Π 9 8 "3 8 / Q $ 4 1

2.) 41 ml 50 j£ige Ameisensäure wurden zu einer Lösung von 8,2 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) und 41 ml Tetrahydrofuran zugegeben und eine Stunde lang bei 60 C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Anfangsvolumens eingsengt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden miteinander vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand vurde unter Rühren zu 200 ml Athylacetat zugegeben. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthylather gewaschen, wobei man 0,3 g Äthyl-2-(2-aininothia2Tol~4-yl)~2~propar~ gyloxyiminoacetct (syn-lsorceres) erhielt. Das Filtrat und dio Kthylacetat-V/aschlösung wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zweimal gev/aschc-n und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde nach der Zugabe von Benzol im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol und danach mit Äthylacetat unterworfen. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 2,658 g der gleichen Verbindung wie oben erhielt. Das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel I (3) erhaltenen Verbindung.

Beispiel N

0,84 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Suspension von 2 g

809838/Π8Μ

- 93 -7

2-(2-Formamidothiazol-4-yl)oxylsäure in 120 ml Wasser zugegeben zur Herstellung einer Lösung. Zu der Lösung wurden 4,56 g Xthyl-2-aminooxyacetathydrochlorid zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, während der pH-Wert mit Natriurnbicarbonat auf 6 eingestellt wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurdo mit Diäthyläther pulverisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,44 g 2-(2-t^t:Orni!a[nidothia/i:oJ."4-yi)~2-äthoxycaxboriylmethoxyiriiino&ssigi;curo (syn-Isomeres) erhielt, F. 112°C (Zers.).

I.R. ν ^Nu;>^o1 : 3150, 1740, 1670, 1550 cm

IUcIX

-1

N.M.R. δ CDMSO-d₆, ppm) : 1.23 (3H, t, J= 7Hz), 4.16 (2H, q, J= 7Hz) , 4.77 (2H, s), 7.56 (IH, s), 8.54 (IH, s)

Beispiel 0

1.) 60 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 54,1 g l-Brom-2-chloräthan, 78 g Kaliumcarbonat und 200 ml N,N-Dimethylformamid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (1) behandelt, wobei man 83,6 g Äthyl-2-(2-chloräthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R. ν ^Film : 1740, 1680, 1430 cm"¹ niix

N.M.R. δ (CCJl₄, ppm) : 1.34 (3H, t, J= 7Hz) , 2.34 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=6Hz) , 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.46 (2H, t, J=6Hz)

809838/0541

- 94 -

■ AS*·

2.) 83,6 g Kthyl-2-(2-chloräthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 52,4 g Sulfurylchlorid und 83,6 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man 68 g Kthyl~2-(2-chloräthoxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

I.R. ν ^ll^m : 1740, 1720 cm"¹

N.M.R. δ (CCJl₄, ppm) : 1.32 (3H, t, J= 7Hz) , 3.70 (2H, t, J=6IIz) , 4.29 (2H, q, J= 7Hz), 4.47 (2H, s) , 4.48 (211, t, J=6Hz)

3.) 68 g Xthyl~2-(2~cliloräthoxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres), 20,2 g Thioharnstoff, 36,2 g Natriumacetatirihydrat, 270 ml Äthanol und 170 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 33,7 g Äthyl-2-(2-aminothiazol 4~yl)-2~(2~chloräthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) erhielt, Fo 126

bis 128⁰C.

I.R. ν ^J : 3440, 3260, 3140, 1725,

Nu j öl max

1620, 1540 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-(I₆, ppm) : 1.30 (3H, t, J= 7Hz) , 3.78 (2H, t, J=6Hz), 4.1-4.6 (4H, m), 6.96 (IH, s), 7.27 (2H, s)

4.) 30,5 g Xthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)-cicetat (syn-Isomeres), 220 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung, 110 ml Methanol und 140 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 23,4 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)essigsäure (syn-

90983-8/0841

- 95 -

Isomeres) erhielt, F. 201 C (Zers.).

^V max^{01 : 3210}> ³¹⁰⁰> 1640, 1620,

1580 cm"¹

N.M.R. δ CDMSO-d₆, ppm) : 3.83 (2H, t, J=6Hz), 4.36 (2H, t, J=6Hz), 6.92 (IH, s), 7.30 (2H, s)

5.) 15 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2~(2--chlorcthoxyiminc)essigsät;re (syn-Isomeres), 24,5 g Essigsäureanhydrid, 11,0g Amaisensäure und 50 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise v/ie in ßeispi.el F (5) behandelt, wobei man 13,4 g 2~(2»ForpiCiniidothiazcl"4-yl)~ 2-(2"chloräthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 155 C (Ze rs.).

I.R. ^v mai^{O1 : 3100}' ¹⁷⁴⁰' ¹⁶⁹⁰> ^{1660 Cffil} N.M.R. 6(DMSO-d₆, ppm) : 3.87 (2H, t, J=6Hz),. 4.40 (2H, t, J=6Hz), 7.60 (IH, s) , 8.56 (IH, s) , 12.62 (IH, breit s)

Beispiel P

Eine Suspension von 3,0 g 2-(2-Formamidothiazol-4~yl)oxalsäure in 60 ml Methanol und 60 ml Wasser wurde mit einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung unter Rühren auf pH 8 eingestellt. 2,24 g 2,2,2-Trifluoräthoxyaminhydrochlorid wurden zu der Lösung zugegeben und die Lösung wurde mit einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 2,5 bis 3 eingestellt. Nachdem die Lösung 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Methanol aus der

- 96 -809838/08A1

dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck entfernt. Die eingeengte wäßrige Lösung wurde mit einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 7 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Lösung wurde Äthyöacetat zugegeben und mit 10 zeiger Chlorwasserstoff säure wurde sie auf pH 1,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und Ubei* Magnesiumsulfat getrocknet» Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 2,4 g 2-(2-Forniamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2~trifluoräthoxyimino)esoig" säure (syn-Isomeres) erhielt, F. 162 bis 163 C (Zers.). I.R. ν N"J^o1 : 3200, 1700, 1600, 1560 cm"¹

Beispiel Q

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 4.83 (2H, _q> j=8.5Hz), 7.65 (IH, s), 8.58 (IH, s), 12.60 (IH, breit s)

10 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)oxalsäure, 4,2 g Natriumbicarbonat und 8,1 g tert.-Butyl-2-aminooxyacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel N behandelt, wobei man ein öl erhielt. Das 01 wurde mit η-Hexan behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 11,3 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 117 C (Zers.)»

- 97 -B09838/0841

. -9Z-

¹^' ^V max^{01 : 3180}> 3140, 1750, 1690,

1630 cm""¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 1.46 (9H, s), 4.66 (2H, s), 7.56 ClH, s), 8.56 (IH, s), 12.67 (IH, breifc _s)

Beispiel 1

Ie) 0,16 g Ν,Ν-Dimethylforraamid und 0,34 g Phosphoroxychlorid wurden auf übliche Weise gemischt zur Herstellung eines Vilsmeier-Reagens und das dabei erhaltene Vilsmeier-Reagens wurde in trockenem Äthylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurden 0,46 g 2-(2-Formamido~4-thia'zolyl)-2-methoxyiminoeGsigsäure (syn"-Isomeres) unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und dann wurde die Lösung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. 0,81 g p-Nitrobenzyi-7-amino~3-chlor--3-cephem-4— carboxylathydrochlorid wurden in einer Lösung von 2,10 g Trimethylsilylacetamid in 200 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei -20 C zugegeben und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei -20 bis -5 C gerührt. Nachdem Wasser und Äthylacetat (100 ml) zu der dabei erhaltenen Lösung bei -20 C zugegeben worden waren, wurde das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser und Aceton nacheinander gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,6 g p-Nitrobenzyl-7-'j_2~(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

Nachdem das Äthylacetat aus dem obigen Filtrat entfernt worden war, wurde die wäßrige Schicht zweimal mit 50 ml Äthylacetat

809838/08*1

_ 96 -

extrahiert. Die Äthylacetatschicht und der Extrakt wurden miteinander vereinigt, mit 10 Jölger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Äthylacetats aus der Lösung wurde Diäthyläther zu dem Rückstand zugegeben. Das unlö&liche Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,25 g der gleichen erfindungsgemäßen Verbindung erhielt, F. 226 bis 228°C (Zorsc), Gesamtausbeute 0,85 g.

^l'^R' ^V max^{01 : 3250}> "SO, 1720, 1685, 1645, 1605, 1550, 1520 cm"¹

^N-^M-^R- ^öppm (DMS0-d₆) : 3.45 (2H, bieit s) , 3.93 (3H, s), 5.35 (IH, d, J=5Hz), 5.50 (2H, s), 5.95 (IH, dd, J=5,8Hz), 7.43 (IH, s), 7.7 2 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (2H, d, J=9Hz), 8.55 (IH, s), 9.80 (IH, d, J=8Hz)

2.) 0,8 g p-Nitrobenzyl-Z-.^-Ca-formamido-^thiazolyJO^-inethoxyiminoacetamido^-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in einer gemischten Lösung aus 30 ml Methanol und 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 0,4 g 10 %igern Palladium/Kohle zu der Lösung wurde die Mischung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt* Zu dem Rückstand wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natrium-

809838/0841

- 99 -

. bicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz aus der Mischung durch Filtrieren wurde das Filtrat mit 50 ml Xthylacetat gewaschen. Zu der Lösung vu.rden 70 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10 /Siger Chlorwasserstoff säure auf pH 1,5 eingestellt und dann ausreichend geschüttelt. Nachdem die Äthylacetatschicht entfernt worden war, wurde die wäßrige Schicht zweimal mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht und die Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,48 g 7-^2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2~methoxyiminoacetGmido^- 3-chlor~3-cephem-4"carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. bis 174°C (Zers.).

^I>R- ^V max^{01 : 3250}> 1780, 1730, 1690, 1660,

1550 cm*¹

d₆) : 3.5 7 (2H, br._{eit s}) , 3.91 C3H, s), 5_r30 (IH, d, J=SHz), S.88 (IH, dd, J=S, 8Hz), 7.44 (IH, s), ⁸-S2 (IH, s), 9.78 (IH, d, J=8Hz), 12.60 (IH, s)

3·) 0,4 g 7-{2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-chlor-3-cephem~4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden in 15 ml Methanol suspendiert. Nach der Zugabe von 0,16 g konzentrierter

809838/0841

- 100 -

. - γΰ -

Chlorwasserstoffsäure zu der Suspension wurde die Mischung 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Aus der dabei erhaltenen Mischung wurde unter vermindertem Druck Methanol abdestilliert und der Rückstand wurde in 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 30 ml Äthylacetat und danach mit 30 ml Dichlormethan gewaschen. In die wäßrige Schicht wurde Stickstoffgas eingeleitet, um das restliche organische Lösungsmittel vollständig zu entfernen, und die Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 0,35 g 7-^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2~methoxyiniinoacetamido \- 3~chlor-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt, F. 170 bis 180°C (Zers.).

1630,

IVR.	R.	ν Nu3 max	01 : 3300	>	1780	>	1730,	1670
		1545		cm"1
N.M.	δρρπι	(DMSO-d6	)	: 3.	88	(211,	AB-q

J=17Hz) ,

3.94 (3H, s) , 5.26 (IH₅ d, J=5Hz) , 5.80 (111, dd, J=5, 81Iz), 6.92 (IH, s) , 9.88 (IH, d, J=8Hz)

4.) 1,5 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyitninoacetamido]~ 3-chlor-3-cephem~4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) und 0,56 g Natriumbicarbonat wurden bei Raumtemperatur unter Rühren in 50 ml Wasser gelöst und lyophilisiert» Zu einer Lösung des oben erhaltenen Produkts in 15 ml Dimethylformamid wurde bei -5 C eine Lösung von 0,93 g Jodmethylhexanoat in 5 ml Dimethylformamid zugetropft und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 50 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser wurden zu der dabei erhaltenen Lösung zugegeben und die Äthylacetat» schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit

- 101 -

609030/0841

50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit der Äthylacetatschicht vereinigt, dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Nach dem Waschen des Konzentrats mit 50 ml η-Hexan wurden 50 ml η-Hexan und 25 ml Diäthyläther zu dem Rückstand zugegeben und in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Das ausfallende Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 1,0 g einer Mischung aus n-HexanoyloxyRisthyl-7-[2-(2-amino-^thiazolyly^-methoxyiminoacetamidoJ-S-chlor-S-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) und n-Hexanoxloxymethyl-7-[2-(2~ amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-2-cephem-4-corboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

5.) Die dabei erhaltene Mischung (1,0 g) wurde zu 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu der Lösung wurden 7 ml Essigsäure, eine Lösung von 20 mg Natriumwolframat (Na_W0,.2hL0) in 0,5 ml Wasser, 5 ml Methylenchlorid und 180 mg 35 /Siges Wasserstoffperoxid zugegeben und dann wurde 4 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Eiswasser zugegeben und es wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Diäthyläther pulverisiert, zweimal mit 10 ml Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde durch SäulenChromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel: Äthylacetat) gereinigt, wobei man 600 mg n-Hexanoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

809838/0841 _ ₁₀2 -

methoxyiminoacetamidoU-S-chlor-S-cephem^-carboxylat-l-oxicf (syn-Isomeres) erhielt.

-R- ν ^j⁰¹ : 3300, 1790, 1760, 1680, 1630, 1540, 1380 cm"¹

N.M.R. Öppm (DMSO-d₆) :0.67 - 2.5 (HH, m) , 3.90 (3H, s), 4.20 C2H, breit, s) , 5.17 (HI, d), 5.83 - 6.17 (3H, m), 6.88 (IH, s), 9.17 (IH, d)

6.) 210 mg Phosphortrichlorid wurden zu einer Lösung von 570 mg n~htexoncyloxyii!ethyl-7«[2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-methoxyitranoaceiamido]-3-chlor-3-cepheffi~4-carboxylat-l-oxid (syn-Isomeres) in 10 ml trockenem Dimethylformamid bei -30 C zugegeben und es wurde 50 Minuten lang bei -20 bis -30 C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 50 ml einer 10 Jagen wäßrigen Natriumchloridlösung zugegeben, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde der pH-Wert auf 8,0 eingestellt und es wurde mit Äthylaqetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (560 mg) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) gereinigt (Eluierungsmittel: Äthylacetat) und der dabei erhaltene Rückstand (180 rag) wurde mit 10 ml η-Hexan und 5 ml Diäthyläther pulverisiert, wobei man 150 mg n-Hexanoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

- 103 -

309838/0841

' 2010922

!•R- ν ϋϊί^{01 : 3400} Cbreit), 1780 (breit), 1760 (Schulter),

1670, 1620, 1530 cm"¹

K.M.R. 6ppm CCDOl₃) : 0.67 - 2.5 (11H, m) , 3.67 (2H, q),

.4.00 (311, s), 5.17(1H, d), 5;90 (IH, s), 6.00 (1ΡΪ, m), 6.77 (IH, s), 7.83 (IH, d)

Beispiel 2

1.) 0,65 g 2-[2-(2_f2,2-Trifluoracetamido)-4-thiazolyl]-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden bei 0 C zu dem ViIsmeier-Reagens zugegeben, das aus Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid in Äthylacetat (10 ml) hergestellt worden war, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 40 Minuten lang gerühmt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Die clctivierte Säurelösung wurde zu einer Lösung von * 0,5 g 7-Amino-2, S-dimethyl-S-cephem^-carbonsäure und 1,73 g

Trimethylsilylacetamid in 30 ml Äthylacetat bei -20 C zugetropft und die Mischung wurde 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden 10 ml Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Zu der Lösung wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mii; Natriumbicarbonat unter Eiskühlung auf pH 7,5 eingestellt. Nach dem Schütteln der Mischung wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Zu der wäßrigen Lösung wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf pH 2 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natrium- chloridlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man

809838/0041

- 104 -

0,9 g 7-[2-£2-(2,2_/2-T_rifluoracetamido)-4-thiazolylj-'2-methoxyiminoacetamidoü-^S-dimethyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^I<R- ^V S^{01 : 3250}> ^17ß0> 1725, 1680, 1650 cm"^{1 N}-^M'^R- ⁶PPIt₁ CHMSO-dg) : 1.43 (3H, d, J=SHz), 1,92 (IH, s), 3.82 (3H, s), 3.98 (IH, q, J=SHz), 5.18 (IH, d, J=6Hz), 5.,73 (IH, AB-q, J=6Hz) , ' 7.43 (IH,.s), 9.63 (IH, d, J=8Hz)

2.) 0_r8o g 7~C2-[2-(2,2_f2-Trifluoracetainido)-4-thiazolyl3-2-methoxyiminoacetamidol^jS-dimethyl-S-cephem^-carbonsäure (syn~Isomeres) wurden in 9 ml einer wäßrigen Lösung gelöst, die 2,3 g Natriumacetattrihydrat enthielt, und die Lösung wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz aus der dabei erhaltenen Mischung durch Filtrieren wurde das Filtrat mit 10 Jäger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf etwa pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,16 g 7-{2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiirdnoacetainido₍?-2,3-dimethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^V mai^{O1 :} 3320, 3200, 1770 (Schulter),

1670, 1630 cm"¹ N.M.R. δ_ρρπι (DMSO-d₆) : 1.44 (3H₅ d, J=7Hz),

1.98 (3H, s), 3.57. (IH, q, J= 7Hz), 3.82 (3H, S)₉ 5.18 (IH₅ d, J=5Hz), 5.73 (IH, dd, J=5, 8Hz), 6.76 (IH, s)_f

9.63 (IH, d, J=8H7.)

8 0 9-8 3 8 / 0 S h 1

- 105

2510922

Beispiel 3

1«) Eine Mischung aus O,8 g 2-£2-(2,2,2-Trifluoracetamido)-4-thiazolyl^-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,20 g ■ Dimethylformamid, 0,41 g Phosphoroxychlorid und 10 ml Äthylacetat wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 0). Andererseits wurde eine Lösung von 0,6 g 7-Amino-3-methoxy~ S-cephem^-carbonsäurehydrochlorid und 3 g Trimethylsilylacetamid in 15 ml Äthylacetat 3 Stunden lang bei 4O⁰C gerührt. Zu der Lösung wurde die aktivierte Säurelösung innerhalb von 2 Minuten bei -10 bis -20 C zugetropft und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt« Nachdem 10 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Mischung zugegeben worden waren, wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und stehen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,3 g 7-C2-[2-(2,2,2-Trifluoracetamido)-4-thiazolylj-2-methoxyiminoacetamidoü^-methoxy-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Die wäßrige Schicht, die von der Äthylacetatschicht abgetrennt wurde, wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit der oben erhaltenen Mutterlauge vereinigt. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 0,25 g der gleichen erfindungsgemäßen Verbindung erhielt, Gesamtausbeute 0,55 g.

I R V ^Nujo1 : 3230, 1770, 1715, 1650, 1580 cm"^{1 x} · max

- 106 -

- 1p6 -

^Ν·^Μ·^Κ· ⁶ppm C^DMSO-d₆) : 3.62 (2H, AB-q, J=16Hz), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.17 (IH, d, J=4Hz), 5.54 (IH, dd, J=8, 4Hz), 7.60 (IH, s), 9.69 (IH,-d, J=SHz) .. ·

2.) Eine Lösung von 0,55 g 7-[2-[2~(2_/2,2-Trifluoracetar.iido)~ 4-thiGzolyli~2-methoxyi-iriinoacetam5.do]-3-methoxy~3-cephem-4~ carbonsäure (syn-lsomeres) und 1,76 g Natriumacetottrihydrat in 3 ml Kthylacetat, 3 ml Tetrahydrofuran und 5,5 ml Wasser wurde über Na el it. bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wurde von der dabei erhaltenen Mischung abgetrennt, mit Di chlor ine than gewaschen und denn unter vermindertem Druck eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen» Die wäßrige Lösung wurde unter EisküHJung auf pH 4,2 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem Diaion HP-20-Harz (Warenname für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd., 15 ml) unterworfen. Nach dem Waschen der Säule mit Wasser wurde die erfindungsgemäße Verbindung mit 20 tigern wäßrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 0,4 g 7-\2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet~ amido^-3~methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 185 bis 190°C (Zers.).

I.R. ν ^Nujo1 : 3300, 1770, 1660, 1630, 1540 cm"¹ max

N.M.R. δ (DMSO-dJ : 3.60 (2H, breit s) ,

ppm ο

3.75 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.12

(IH, d, J=4Hz), 5.55 (IH, dd, J=4,8Hz),

6.82 (IH, s), 9.52 (IH, d, J=8Hz)

809838/084t " - 107 -

Beispiel 4

1 c) Zu einer Suspension von 10,50 g p-Nitrobe.nzyl-7-phenylacetamido-3~cepher.i-4-carboxylat in 100 ml trockenem Dichlormetir"?n wurden 2,14 g trockenes Pyridin zugegeben. Zu der Lösung wurden bei -10 C 5,50 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 45 Minuten lang bei -5 C und außerdem 1 Stunde lang bei 10 C gerührt. Nach der Zugabe von 520 g Methanol zu der dabei erhaltenen Mischung wurde oie Mischung 1,5 Stundr-n long bei -20 C gerührt. Die Niederschläge wuidcn duxch Filtrieren Cf&c-Gtsinelt, mit 120 ml Dichlormeihan und 130 ml Piäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 7,90 g p-Nitrobeiizyl^-craino-S-cepheK-4-carboxylnt erhielt, F. 182°C (Zers.)«

^I<R- ^V S^{01 : 17}^O₅ 1730, 1638, 1600 cm"¹ 'ⁿ-^U'^R' ^Oppm CBMSO-d₆) : 3.78 (211, d₅ J=₄Hz) _}

5-27 C2H, dd, j-silz), S.44 (2H, s) , 6.78 (in, t, J«4Hz), 7.72 (2H_f d, J=SHz), 8.26 C2H, d, J=9Hz)

2.) Das Vilsmeier-Reagens, das aus 0,43 g Dimethylformamid und 0,92 g Phosphoroxychlorid hergestellt worden war, wurde in 10 ml trockenem Äthylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,15g 2-(2-Foriüamido~4-thiazolyl)-2-methoxyip!inoessigsäure (syn-Isomeres) unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 1,79 g p-Nitrobenzyl^-amino-S-cephem^-carboxylathydrochlorid und 5,0 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde die aktivierte Säurelösung auf einmal

809838/084 t _ ₁₀₈ _

- 1lp

bei -20 C zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 60 ml Wasser und 200 ml Äthylaeetat zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 60 ml einer · 10 %igen Chlorwasserstoffsäure, 60 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 50 ml einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Diäthyläther zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt., wobei nan 1,30 g p-Nitrobenzyl-7-i2~(2-formamdio-4~thiazolyl)-2~!nethoxy~ iminoacetamidoj-3-cep,hem~4~ccrboxylat (syn-lsomeres) erhielt, F. 210 bis 212°C (Zers.)·

^{1 : 3240}> ¹^O, 1730, 1690, 1655

1605, 1550, 1520' cm"^{1 N}-^M-^R· «_ppm CBMSO-Cl₆)-: 3.65 (2H, br_eit s) ,

3.90 (3H, s), 5.20 (IH, d, J-SHz),

5.43 (2H, s), 5.95 (IH, q, J=S,8Hz), 6.68 (IH, t, J=4Hz), 7.42 (IH, s),

7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (2H, d, J=9Hz), 8.46 (IH, s), 9.72 (IH, d, J=8Hz)

3.) Zu einer Lösung von 1,25 g p-Nitrobenzyl-7-^2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-3-cephem-4-carboxylat (syn-

- 109 -

809838/08At

- ¹I

Isomeres) in 40 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurden 0,65 g 10 ?«iges Palladium/Kohle zugegeben und die Mischung

wurde unter Atmosρhärendruck 3,5 Stunden lang einer katalytischen

Reduktion bei Raumtemperatur unterworfen. Nach der Entfernung' des Katalysators aus der Reaktionsmischung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden

80 ml Wasser zugegeben und die Mischung v/urde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und dann

wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde

mit 50 ml Xthylqcetat gewaschen und dann wurden 100 ml 'Äthylacetat

zu der Lösung zugsgeben. Nach der Einstellung auf pH 1,5 mit 10 /Siger Chlorwassers to ff säure wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt« Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde zweimal

mit 80 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit der oben erhaltenen Äthylacetatschicht vereinigt, mit einer wäßrigen NGtriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet

und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,60 g

7-|2-(2-Formamido-4~thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-3-cephem-

4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 176 bis 183 C (Zers.)«

I.R. ν ^NuJ^ol _: 3250, 1780, 1690, 1660, 1550 cm

ITIdX

N.M.R. δ CDMSO-(I₆) : 3.63 (2H, d, J=4Hz),

3.93 (3H, s), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.90 ClH, q, J=5,8Hz), 6.53 (IH, t, J=4Hz), 7.47 (IH, s), 8.57 ClH, s), 9.70 (IH, d, J=8Hz), 12.63 ClH, s)

- 110 -

809833/08>1

4.) 95 mg 7-"{2-(2-rFormamido-4-thiazolyl)-2"methoKyiniinoacetomido^~ 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden in 4 mi Methanol suspendiert« Zu der Suspension wurden Π0 mg konzentrierte Chlorwasserstoff säure zugegeben und die Lösung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt* Nach dem Abc'estilHeren des Methanols unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 30 ml Waster gelöst und die wäßrige. Lösung wurde mit 10 ml /Vthylocetat imd danach· mit 15 ml Dichlormethan gewarchen. In die wäßrige Lösung Wurde Stickstoff gas eingeleitet, um das restliche oruani. &chs Lösungsmittel zu entfernen und die wäßrine Lösung v-urdo lyo;.shili~ sicrt, viobei man 83 rag F~^2™(2r-AmiTio~4~thiazolyl)-2~riiethoxyinitio~

erhielt, Γ. 180 b:.s 190° C (Zers.).

I.R. ν ^Ui⁰¹ : 3300, 1770, 1710, 1660, 1630 cm"¹

N.M.R. 6_ppm (DMSO-d₆) : 3.64 (2H, breit s), 3.95 (3H, s), 5.14 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, t_} J=4Hz), 6.95 (IH, s), 9.80 (IH, d, J=8Hz)

5.) Eine Lösung von 10,8 g 7-^2~(2-ForRiamido«4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidol-3-ceρhem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), Π g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 350 ml Methanol wurde 4 Stunden üartg bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde Xthylacetot zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriurnbicarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Einleiten von Stickstoffgas in die wäßrige Lösung wurde die wäßrige Lösung mit 10 Jßiger Chlorwasser-

809838/0841

stoffsäure auf pH 4,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 8,2 g 7-{2-(2~Amino~4-thiazolyl)-2~methoxyiminoacetamidoJ5~ 3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. -^ 290 C*

^IR ^max^{01 : 3}?⁷⁰' ³²⁸⁰' ³²⁰⁰' ¹⁷⁸⁰' ¹⁶⁹⁵' ¹⁶⁵⁵' 1622 cm"¹

NMR J ppm (DMSO-d₆) : 3.60 (2H, breit s) , 3.84 (3H, s), 5.12 (IH, dd, J^5Hz) , 5.84 (HI₁ dd, J=5,8Hz), 6.52 (IK, Breit t) 6.76 (IH, s), 7.26 (2E, breit s), 9.65 (IH, d, J=8Hz)

6.) 1,04 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Lösung von 2,6 g 7-[2-(2~Ämino-4-thiazolyl)-2-methoxyirninoacfitaroido]-3-ceph3ni-4-cafborisäurehydrochlorid (syn-Isomeres) in 100 ml Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren bei KauRitemperatur zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde lyophilisiert, wobei man dos Natrium-7~[2~(2-aniino"4~thiazGiyl)-2-methoxyirainoGcetQmi do J-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isonieres) erhielt.

I.R. U ^NUJO1 : 3100, 1760, 1650, 1590, 1530 cm"¹ *-^ max

N.M.R. ζ (D₂O, ppm) 3.60 (2H, breit g), 4.00 (3H, s),

5.22 (IH, d), 5.88 (IH, d), 6.35 (IK, q), 7.03 (IH, s)

7.) Das oben erhaltene Produkt wurde in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 1,33 g Jodmethyl-n-hexanoat und 5 ml trockenes N,N-Dimethylformamid über einen Zeitraum von 5 Minuten bei -40 C zugetropft und dann wurde bei der gleichen Temperatur 40 Minuten lang und danach 45 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die dabei

- 112 -

erhaltene Lösung wurde zu einer gemischten Lösung aus 60 ml Äthylacetat und 125 ml Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Entfernung des Äthylacetats aus der Lösung wurde der Ruckstand mit Diäthyläther behandelt (verrieben), wobei man 750 mg n-Hexanoyloxymethyl-7-C2-(2-amino-4~thiazolyl)"2-methoxyi!iüinoacetairiido]-3-cephc^- 4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt»

I.R. V^j⁰¹ : 3170, 1780, 1750 (Schulter), 1670, 1630, 1530 cm"¹ N.M.R. I (CDCl₇, ppm), 0.68-1.84 (9H, m) , 2.20-2.48 (2R, t) , 3.20-3.80 (211, m) , 4.02 (3H, s) , 5-04 (IH, d) , 5.60-6.20 (3H, m), 6.62 (IH, q), 6.80 (IH, s), 7.72 (IH, d)

8») 1,1 S p~Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)»2~methoxyiminoacetamidoj~3~cephe!ii~4«carboxylat (syn-Isomeres) wurden in einer Mischung aus 10 ml Äthanol und 15 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension wurden b&i 5 bis 7 C Über einen Zeitraum von 10 Minuten 6 ml einer 1 η wäßrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben und es wurde 10 Minuten lang gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 10 /»iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7_f5 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10 5&iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man eine Mischung aus 0,32 g 7-[2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (dem syn-Isomeren) und 0,035 g 7-^2~(2-Amino-4~thiazolyl)-2-methoxyiminoa ce tamidoJ-3-cephem-4-car bonsäure

- 113 0 ti η 1 B / 0 8 4 1

(dem syn-Isomeren) erhielt.

9.) 5 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamido]~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden langsam zu 30 ml "-". einer wäßrigen Lösung von 1,04 g Natriunibicarbonat bei 35 bis 40 C zugegeben und. es wurde 30 Minuten lang bei 50 bis 53 C gerührt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz aus der dabei erhaltenen Lösung wurde das Filtrat mit Aktivkohle (0,3 g) behandelt und filtriert. Das Filtrnt wurde lyophilisiert, wobt-.l man 4,2 g Natrium~7~[2-(2~amino~4-thiazolyl)~2-methoxyiminoacei"i;-amido]~3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt«

_I;R<fiNujol . 33Q0-3100, 1760, 1670, 1595, 1530 cn"¹ max ·

N.M.R. δρρηι (DMSO-dg) : 3.50 (2H, breit s), 3.83 (3H, s), 5.00 (IH, d, J=SHz), 5.68 ClH, dd, J=SHz, 8Hz), 6.13 ClH, breit s), 6.73 ClH, s), 7.3 (211, breit s) , 9.60 ClH, d, J=8Hz)

10.) 1,15 g 7-[2-(2-Arniriotliiazol-4--yl)-2-metlioxyiminoacetc<niidn]~ 3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres) wurden zu einer wäßrigen Lösung von 0,11 g Kalciumhydroxid in 100 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Lösung filtriert worden war, wurde o'a? Filtrat lyophilisiert, wobei man 1,2 g Calcium-7-[2-(2-afⁱiinothiczol"-4-yl)-2-iiiethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

fi i"!CJ H ') 9 / Π A K t

^V mS^{O1 : 3350}> ¹⁷⁶⁰> ¹⁶⁷⁰> 1590,

1535, 1465cm"¹

N-M.R. δ (D₂O, ppm) : 3.51 (IH, d, J=SHz), 3.59 (IH, d, J=3Hz), 3.97 (3Η, s), 5.15 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, d, J=SHz), 6.33 (IH, dd, J=SHz, 3Hz), 6.95 (IH, s)

11.) 1,15 g 7»[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-inetI-(OXyiminoact'tamido]~ 3-cepl'ism-4~cn3:lx>nsäure (syn-Isomeres) wurden zu einer Suspension von 0,088 g Magnesiumhydroxid in 100 ml Wasser.zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 70 C gerührt unter Bildung einer Losung* Nachdem.die dabei erhalieno Lösung filtriert worden war,, wurde das Filtrat lyophilisiert, wobei man 1,1 g Magnesium-7'-[2-(2~ominothiazol~4-yl)-2-niethoxyiminoacc:tamido]-3-cep!ieii!-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt»

I.R. ν ™χ ^{: 3350}> ¹⁷⁶⁰' ¹⁶⁶°' ^1G10'

1530, 1460cm"¹

N.M.R. δ (D₂O, ppm) : 3.53 (IH, d, J=SHz), 3.59 (IH, d, J=3Hz), 3.96 (3H, s), 5.16 (IH, d, J=5Hz), 5.84 (IH, d, J=5Hz), 6.32 (IH, dd, J=SHz, 3Hz), 7.98 (IH, s)

12.) 1,15 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem~4-carbonsc!ure (syri-Isomeres) wurde zu einer Lösung von 0,523 g Arginin in 50 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde

- 115 609838/0841

. _m.

10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Mischung filtriert worden war, wurde dos Filtrat lyophilisiert, wobei man ein Argininsalz von 7-[2-(2~Αί»ίηο-thiazol-4~yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-«carbonsäuxe (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν ^⁰¹ : 3350, 3150, 1770 1650 (breit),

IflaX

1580, 1530, 1460cm"¹

N.M.R. δ (D₂ ⁰' PP¹") ^: l·⁴ - ^2Λ C4H, m) ,

3.22 (2H, t, J=6Hz), 3.55 (IH, d,

J=6Hz), 3.65 (IH, d, J=3Hz),

3.82 ClH, d, J=6Hz), 3.97 C3H, s),

5.18 ClH, d, J=5Hz), 5.85 ClH, d,

J=5Hz), 6.33 ClH, dd, J=6Hz; 3Hz), 7.00 ClH, s)

13») 1,21 g Natriurn-7«"C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoücet~ aniido]-3-cephen!~4-carbo>;ylat (syn-Isomeres) wurden zu einer Lösunc/ von 0,55 g Lysinhydrochlorid in 12 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde lyophilisiert, wobei man ein Lysinsalz der 7-[2~(2~Aminothiazol^-y^^-methoxyiminoacetamidoJ-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

- 116 -

609838/Ö8A1

^v max"¹ .^{: 33S0}» ³¹⁵⁰» 1770, 1600(br-eit) ,

1530, 1460cm"¹

N.M.R. 5(D₂O, ppm) : 1.3 - 2.1 (6H₁ m) , 3.03 (2H, t, J=7Hz), 3.54 (IH, d, J=5Hz), 3.64 (IH, d, J=SHz), 3.80 (IH, d, J=^Hz), 3.97 (3H, s), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.84 (IH, d, J=5Hz), 6.32 (IH, dd, J=5Hz, 3Hz), 6.99 (IH, s)

14*) Eine 20 /age wäßrige Natriuinhydroxidlösung wurde zu einer Suspension von 15 g 7-C2-(2-Äniinothiazol-4~yl)-2~methcxyiminoacGtamido3~3"'ceph©m™4.~carbonsüure (syn-Isomeres) in einer Mischung aus 8 ml Äthanol und 8 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben zur Herstellung einer Lösung mit einem pH-Wert von 7,5. Nach dem Filtrieren und Waschen wurden das Fiitrat und die Waschwässer miteinander vereinigt (die 18,3 ml Wasser enthielten) und bsi 20 bis 25 C unter Rühren zu 46 ml Äthanol zugetropft und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur ge~ rührt. Innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten wurden 28 ml Äthanol zu der Mischung zugetropft und 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 20 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man 13,5 g Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylatdihydrat (syn-Isomeres) in Form von Plättchen erhielt, F. 260°C (Zers.).

I.R. ν ^i⁰¹ : 3430, 3250, 1760 (Schulter:)»

JUaX

1745, 1650, 1630 (Schulter)» 1590, 1540 cm"¹

809816/084.1

- 117 -

15.) 15 g Notrium~7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido3-3~cephein--4-carboxylat (syn"Isomeres) wurden in 13 ml Wasser unter Rühren bei 35 bis 45 C gelöst. Zu der gerührten Lösung wurden 52 ml warmes Äthanol (30 C) zugetropft und es wurde 5 Minuten' lang bei dsr gleichen Temperatur und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet,, wobei man ]3_r45 g Natriuiri-7-[2--(2~arriinothiczol-4~yl)-2'-metho >'-yin:inocicetanudo]-3-cephem—4»carboxylatdihydraΐ (sytj-Isomeres) in Form von Plättchen erhielt.

- 113 -

80983(5/0841

(16) Eine 4-n wässrige Natriumhydroxidlösung wurde vorsichtig

zu einer gerührten Siispension von 52 g 7~[2-(2-Aminothi8-sol-4-yl)-2-methoxyiminoacet amido] -J-cephem-^—carbonsäure (syn-Isomeres) in 100 ml Wasser unterhalb 5°C zugetropft sur Herstellung einer Lösung mit einem pH-Wert von 7jO bis 7*5· Nach üera Filtrieren und Waschen wurden das vereinigte Filtrat und die Uascliwässer (200 ml) unter Rühren innerhalb von 50 Minuten km 2 1 Äthanol zugetropft und es wurde 15 Minuten lang bei Raumteraperat'ar und dann 1 Stunde lang bei 5 bis 10⁰C gerührte Die Niederschläge wurden durch Filtrieren mit- 200 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum bei JO⁰C getrocknet _s wobei man '4Gj3 S amorphes Natriujn-7~C2-(2-=-äminotJaiaaol-

Isoraeres) erhielt«, IRt V

(17) Eine Suspension von 10 g HatriTUJi-7-L2~(2-aminothiaaol.- ^•ί—yl) -2-Biet hoxjimino acet amido3 -3-cephem~4~carbo2ylat

(s5Ta-I some res) in 2^0 ml Methanol wurde mit einer TJIt raschall vorrichtung behandelt, um eine klare Lösung zu erhaltene Die Lösimg wurde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 3 Stunden lang bei der gleichen Temperattir gerührt. Die Hiederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man amorphes Natriujn~7-[2-(2-aminothiazol-4~ yl)-2~iaethoxyiminoacetamidoj -3-cephem-A—carboxylat (syn-Isomeres) erMelt.

(18) Die in dem obigen Beispiel 4-(14) erhaltenen Kristalle wurden im Vakuum über P₂°5 ^{eilien Ta}S lang bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man andere Plättchen von Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-ⁱf-yl)-2-metho3iyiminoacetamidoJ-3-cephem-A-

809818/0841 _

carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

Beispiel 5 <

(1) Das Vilsmeierr-Seagens, hergestellt? aus 0,22 g Dimethylformamid und 0,46 g Phosphoroxychloridfwurde in 20 ml trockenem Äthylacetat suspendiert« Zu der Suspension wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 0,62 g 2-(2-Formamido«-4-thiazolyl)-2-metho::yiffiinoessigsäure (anti-lsoaereo) isugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung« Die Lösung.wurde auf einmal ^u einer Lösung von 1 g p-Hitrobenzyl-7-ar-:ino--3-*clilor-3-cex5ließi--4»carbos5riat und 2,58 g £r±~ sethylsilylacetamid in 20 ml Ithylacetat bei -20⁰C unter Rühren zugegeben und die gemischte Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei -10 bis -20⁰C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde bei -20⁰C gerührt. Each, der Abtrennung der Ithylscetatschicht wurde die wässrige Schicht mit 20 ml Ithylacetat extrahiert. Die Xthylv acetatschicht und der Extrakt wurden miteinander vereinigt, zweimal mit 20 ml 1O?£iger Chlorwasserstoff säure, einmal mit 20 ml Wasser und dreimal mit 20 ml einer 5%igen wässrigen Uatriumbicarbonatlösung und danach einmal mit 20 ml einer wässrigen Hatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Diäthyläther gewaschen, wobei man 1,27 g p-ifitrobenzyl-7-^2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ -3-chlor-3-cephem-4~carboxylat (anti-Isomeres) erhielt, F. 135 bis 145°C (Zersetzung)·

- 120 809838/0841

IR: vSS^Ol: 5150 bis 3300 (breit), 1780, 1730, 1670 bis 1690 (breit) cm"¹

HME: δ _m (DMS0-d₆) : 3.83 (2H, AB-q, J=17Hz), 3.97 (3H, s), 5.23 (IH, d, J=5Hz), 5.41 (2H, s), 5.9 (IH, dd J=5,8Hz), 7.62 (2H, d, J=8Hz), 8.0 (IH, s) 8.2 (2H, d, J=SHz), 8.42 (IH, s), 9.55 (IH, d, J=8Hz), 12.43 (IH, s)

(2) 0,6 g 10 % Palladium/Kohle wurden au einer Lösung von

1,16 g p-ITitrobeiizy3_;~7~(2-(2-forniamiao-4-thia2;olyl)-2~· methoxyiminoacetamido] -3-chlor-3-cephem-4—carboxyl at ( anti-Isomeres) in 20 ml Methanol -und 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendrucfc 5 Stunden lang katalytisch reduziert. Nach der Entfernung des Katalysators aus der Reaktionsmischung wurde aas Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 30 ml Wasser und 60 ml Äthyl ac et at au dem Rückstand zugsgeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen ITatritimbicarbonatlösung auf pE 7»5 eingestellt und ausreichend geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zu der wässrigen Lösung wurden 90 ml Äthylacetat zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit 10?&Lger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt und die Äthylacotatschicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit 30 ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt und die Äthylacetatschicht vairden miteinander vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyiäther gewaschen, wobei man 0,47 S 7-{2-(2-i¹orm-

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- 121 -

_₁₂₁.

4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt· Die Verbindung färbte sich bei 210⁰C und sie zersetzte sich oberhalb 250°C·

I.R.· _v'^mi^ol _: 3250, 1780, 1720 (Söhulier) , 1670 ■ ma.x

,to 1690 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆) : 3.8 (2H, AB-q, J=I7Hz), 4.0 (3H, s), 5.21 (HI, d, J«=5Hz) , 5.83 (IH, dd, J=5,8Hz), 8.05, (IH, s), 8.47 (IH, s), 9.55 (IH, d, J=8Hz), 12.55 (IH, brei* s)

(3) 0,4 s 7-{2-(2«Portaemido-4-tMazolyl)-2-iaetlio3£yimino-

acetamidoj -J-chlor-^-cephera-^f—carboneliure ( anti-Isomeres) wurden in 15 ml Methanol suspendiert, Zti der Suspension wurden 0,16 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben lind die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt· Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesamme3.t, mit einem Lösimgsmittelgeraisch aus Methanol und Diäthyläther (Verhältnis 1:1) gewaschen und getrocknet, wobei man 0,31 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-meth03qjriminoacetamidoJ-3-chlor-3-cephem-4~carbonsäurehydrochlorid (anti-Isomeres) erhielt, F. > °

I.R. ν ^NuJ^o1 : 3250, 3200, 1788, 1720, 1680,

nicLX

1640 cm"¹

N.M.R. δ _m (DMSO-d₆): 3.81 (2H," AB-q, J=17Hz), 4.08 (3H, s), 5.22 (IH, d, J=5Hz), 5.7 (IH, dd, J=5,8 Hz), 7.59 (IH, s), 9.5 (IH, d", J=8Hz)

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Beispiel 6

(1) Eine Lösung des Vilsmeier-Reagens wurde auf übliche ..Weise hergestellt aus 0,39 S trockenem Dimethylformamiü ₉ 1,2 ml trockenem Ithylacetat und 0,84 g Phosphoro:xychloriö* Su der Lösung wurde eine Lösung von 0,93 g 2-(1,2,3-ΦΜεα.1-aÄol-4-yl)~2-methosyiminoessissäure (syn-Isomeres) in 10 al Äthylacetat bei -15⁰O zugegeben zur Herstellung der aktivierten »Säurelösung* Andererseits wurden zur Herstellung einer Losung 1,5 g p-Iiitrobenzyl~7--siaino-3~cepheni~'ⁱ}-carbo2?yla-[;_i 4,6 g Tr.imethylsilylacetamid und 1 ml Bis (trinietby lsi.IyI) acetamid in 50 ml trockenem Ithylacetat 5 Stunden lang bei 45°C gerührt,- Zu der Lösung, wurde die oben erhaltene aktivierte ßä-arelösung auf einmal bei -10⁰C unter Rühren zugegeben imd die gemischte Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei ~5°0 gemhrt* Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und das unlösliche Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Ithylacetat und danach mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,9 g p-Nitrobenzyl-7-{2-(1,2,3"thiaaisfcoI~4-yl)-2~methoxyiniinoaeetamidoj ~3-cephem~4"carboxylat (f3yn.-I.8oiaeres) in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt, J₁- 243 bis 245°C (Zers.).

^{1 : 3250}' ¹⁷⁸²' ^172S> ^165S» 1630,
1600, 1520, 1345 cm"¹

(DMSO-d₆) : 3.69 (2H, AB-q, J=14Hz),
4.00 (3H, s), 5.24 (IH, d, J=SHz),
5.46 (2H, s), 6.00 (IH, dd, J=5_f8Kz)_f 6.68 (IH, t, J=4Hz), 7.7 to 8.4 (4H,
m), 9.44 (IH, s), 9.88 (LH, d, J=SHz)

- 123 800838/0841

BAD ORIGINAL

(2) Zti einer LSßwiß von 1,65 g p-Kitrobenzyl-7-{2-(1_s2,3-

carboxyl! at (sy>i~IßOtQ.co:c:c) in 70 ßl Hetliönol und 90 ml Tetrahydro furan xmrdcn 0_v85 β iO/.'iges Palladium/Kohle zu^c-gebcn und ei .ic lii column rv.rde 3*5 Stunden lri>g bei iiouiiitompe.xutur uijtor MwoBjjl'Urouib.-uel, hata'lytiacOi reduziert«, Hach der Errl·- fennJTj« dcfs Kf.t.fOyirat/orij av.y dor Jio:Oj:tii>;ai:.ivi£.-c.}.iTOio; cliircJi TiI tr:lc-i'c:i vmröe dt·f.; J':51trat iuitor \^rcrr.indi;rtciu ]).ruolc c:i.n.^c:OLtf₃t« Zu äci'i Hnclcsjtp.ud uuröe \/ün.'jcr zugcigol:;« und die Iiißc3rmi£ mir de mit liotr:iivi]b.icr.i-l)Oi)&t r-vl' χ>ΤΙ 7 bis 8 (-.5n[jcr.tc31t, inil; iitlX)''laci:uat gci"LfXi))Cj;, injt lO/ti^cr CJilor.raijncvfitoi'if:;-nrü e.u.f pH 1,5 ei D(^G stellt lind c1m;E KJt it3jy.lacet&t ortrrJvicrüt. 3D or Y.xtvAt iriirde rdt einer gcrcltti^t-c.n ¹I¹Ui-Ua¹IcCz?. J'o.tri'anolüoridlöfsuuß cGVicxschon. iibor IIu^'if-f.ira^Ln.cmli'at ßjcti'oclmet und diaü;. filtriert,. Das Filtrat v;urdo unter ver^iDdcrb^B Druck ein^ceriGt lind der Ιϊίΐο] L-tarnl inu'do i'iit Mäth^.lätijor ptilver.-u.-iert« Die NiedcriiClilli^o v-ui'dcii duxOli riltrdereii ^esauaclt νχΆ ^etroc3;nct₅. ^/obei man 0,3 G 7--{2-(1_l2,3~5}Madifi.z.ol-4»yl)~2-»

in Form eines gelben Pulvers erhielt, F. 200 bis 210⁰C (Zers.)c

I.R. ν !J"i⁰¹ : 3250, 2550 to 2600, 1785, 1715,

IUaX

1655, 1630, 1600 cm"¹

N.M.R. δ _)m (DMSO-d₆) : 3.58 (2H, AB-q, J=14Hz), 4.00 (3H, s), 5.15 (IH, d, J=5IIz.) , 5.90 (IH, dd, J=5,8Hz), 6.52 (IH, t, J=5Hz), 9.38 (IH,'s), 9.84 (IH, d, J=8Hz)

- 12A -

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BAD ORIGINAL

1,7 g 7~AHiao-3-ceplieDi~4-»carboiisätire und 2,84 g Natriumbicar-· bonat wurden in einer Mischung aus 35 m-1 V/asser mid 35 ml·. Aceton gelöoto Andererseits wurden 1,95 ^I Phosphoroxychlorid zu einer Suspension von 3,42 g 2-(2-Amino~4~thiazolyl)--2-metlicocyirairiooßsigBSAire (syn-Isonieres) in 34 ßl trockenem Äthylacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten bed 0 bis 6°C äugetropft und die Mischung wurde 30 Hinuten lang bei der gleichen Temperattir gerührt. Zu dor LÖBunn; \air.-:'.G eine Löinmg von 2_S39 g 'JCriV'iethylHilylacotaißid in 5 ^l Äthylacota.t inivcr·- halb von 20 Minuten bei 0 biß 6⁰C zugetropit und die lliz-chvng

20 Minuoen lang gerührt* nachdem 1_S95 ml Phop.phoroxy--Chlorid bei der obigen' Temperatur innexheilb von 10 Fiinui.cn au der Mischung augetropft worden waren, vrarde die erhalt one Hi-schang 30 Minuten laiag gerührt» Zu der Hischung imrden übereinen Zeitraum von K) Minuten außerdem. I₁29 til Diiaethyllorraamid bei der gleichen Temperatur zugetropft und es vrarde 1 Stunde lang gerührt, wobei man eine klare Lösung·; erhielt» Me Lösung wurde zn der Lösung von 7-AmirAO~3-cöpheiU"4-carboiisäuro innerhalb von 30 Minuten bei -5 bis 5°C bei. einem pH-wert von 6,5 bis 7*5 augetropft und die Reaktionümischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührb. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 200 ml Äthylacotat augegeben und die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ilethylenchlorid gewaschen, Stickstoffgas eingeleitet und mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen unter Verwendung eines makroporösen, nicht-ionischen Adsorptionsharzes "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) und mit einer 20%igen wässrigen Isopropylalkohollösung eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und

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BAD ORIGINAL

lyophiliüierb, wobei mau 2,0 g 7~£2~(2~AMino-4"thiazo]yl)~2» methoxyiifiiriO acetamido] --3"-cephen-4-~carbori.säure (isyn-Isoineres) erhielt. Das Produkt wurde mit einer authentischen Probe an Hand der IR- und EliR-Spektron identifiziert.

(1) 1,2 g Phosphoroxychlorici wurden auf einraal zu einer

Suspension von 1,23 g 2-(2-Ar.iino-4--thiGSolyl)-2"i;icJixo:^>^r-iminoossig,^L:'lure (syn-Isomores) in 12 ml Äthy lace tat bei ^lJ>'0 zugegeben und 30 Minuten lang box 4 bis 6°C gczilhri.;,, Zv. der Lösung wurden 1,0 g Txritaethylsillyl acetamid zugogoboB urj<i es wurde 30 Minuten lang bei 4 bis G⁰C gerührt. Zu der Ι-ο.,,α^ wurden erneut 1,2 g PlioeplioxOxychlorid zugegeben und 1> Minuten lang gerührt. Außerdem wurden 0,,5 g Dimethylioxiiapvid auf einmal zu der Löcung bei 4 bis 6°C zugegeben und 40 Ii:bmi:on lang gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt«, Andererseits wurden 1,9 g p-Nitrobenzyl-7-atnino--3-copucn-4 -cax-boxylathydroohlorid zu einer Mischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Aceton zugegeben und su dex^ Mischung wurden 20 ml einer wässrigen Lösung von 0,6 g Hat riu nib i carbon at zugegeben. Zu dor Lösung wurde die oben erhaltene Löc-ung bei 0 bis 5°C und bei pH 8,0 zugetropft» IT ach 30-minütigem Kühren der Mischung bei -2 bis +2⁰C bei pH 8,0 wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Fxltrat v/urde mit Atliyla.cetab extrahiert und der Extrakt wurde mit e3\ner gesättigten wässrigen !Tatriumchlox^idlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylather pulvex\isiert, wobei man 1,6 g p-Nitrobenzyl-7-/]2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidol-3-cepb.em-4-cax'boxylat (syn-Isomeres) erhielt.

- 126 -

BAD ORfGiMAL

N .U.R. ' Sppin (DMSO - d₆) : 3.60 ( 2! I, in) , 3.81 ( 3H, s ) ,

5.Π2 (DU, el, J=51Iz), Γι. 85 (IH, dd, J-SHz₅ lOIIz) ,

C. 64 (111, in), G. 7 O (111, s) , 7.20 (211, s) ,

7.65 (211, -d, J---] OHz), 8.59 (21I₅ d, J-IOIIk),

' 9.60 (III, d, Jr-IOHi)

tolO vmruGü :i.n eisicr- IH f;ch\>rr: r,af;. 60 rO iltlimiol ιυκί GO ml WanDßre tpiij-f-'ooiox-i/t. Kn. der ^fo'ührton. ß^nyenrion varacninl.o" Eii;]-:-ü}.'3v')(_5 über oiln;,)! KoitrHV-x! von 10 liij.aitorj 'i-^ ial oincrr 1ji \iäi:;:.rigo3i Kaliwd-iyc'.^oi^iflöswTij awgru.3-Oj]:r-i; iiuu 1|? lj.l)jn\.on ü^i^ bei ^'G ^crULrt'c. D:u. ciö-ljoi exl^:-ivJi:cric J^.-miu^ \,ηϊ.τ.·(Ί« lait ho'ii'vcutricrtcr G]ilorwarne?--fyi.;ori"f:;^rc: auf pH 7?O cirrjc-.VLo]-It ^ l-.iit Itliy]. iicolTE^t Gcufa.'-cl-cii \u.id fntor verwiijcloi'liow DrvicL axxf die Βαϋ:ΓΙ.ο ILrcrj iuii'tvocfrvoluffieriy oiVnßecnc;,·!'« Bio cir;gcci)[;i ο Lofror»£ 1.UTX¹C¹Vu au! pH 5s^ oij?n^c-i5tcllt vx-ä eiufir ßI3ul cnch.L-cjnatofa-i-pjiiG vaitcrrvcorfcn verb er Υο.τν.τ-ιΐ(1υ:·ΰ cino« nckroporöscu nicht- :lo.nißclion AüEoriitionGhtj'/.es "Diaion 15P-2O" (Uarcri;;eichen für ein Γι·οαυ>;1· der Parma IntFAibishi Gherd oal Industrie ο Ltd., 80 ml) vmI nit 55^iecm v.'ö.fjsrieora Isopropylel];o)iol oluicrtc, Die die erfincTiuigößC.i'iäßo Verlxind-ung enthaltenden FreJ'.tionnu ^mrdeii gosaramelt inicl mit 10biger Ohloi"v?aooorßtoffslvare. axif pH 3?2 einc&ntelll'. Die ap-ygafallcnou KriBtalle wurden durch FiI-tricx'cn gcsaiamelt vml getrocknet, wobei man 2,3 C 7-^2-(2-

carbonöäure (syn-Isomeres) erhielt«.

an9838/om - 127 -

BAD ORIGINAL

Beispiel 9

3,4- g p-JiFitrobenzyl-7~&nuno-3-cephem~4--carbo:xylat wurden in 60 ml iL'etrahydrofuran suspendiert und zu der Susx>ension wurden 20 ml einer wässrigen Lösung von 1,2 g ITatriurabicarbonat zugegeben. Zu der Lösung wurden bei 3 bis 4⁰C 30 ml einer 1n wässrigen ITatrititdiydroxidlösung zugetropft und es wurde 20 Minuten lang gerührt» Die dabei erhaltene Lösung wurde mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das liltrat wurde mit Äthylacetat gewaschen. Su dem Filtrat wurden 30 ml Aceton zugegeben und es wurde auf -5°C abgekühlt. E5.ne auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7 hergestellte Lösung aus Phosphoroxychlorid, Dimethylformamid, Trimethylsilylacetamid und 2~ (2«Amino-4-~thi azo IyI)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isouieres, 2,2 g) wurde zu der oben erhaltenen Lösung bei -5 bis O⁰C und bei einem pH-Wert von 7%5 "bis 8,5 zugegeben. Die Mischimg wurde 2 Stunden lang bei 3 bis 7°C und einen pH-Wert von 7,5 bis 8,5 gerührt und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Die wässrige Schicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und auf pH 3,0 eingestellt, wobei man 1,1 g 7--["2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-inethoxyiminoacetamido[|-3 carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Beispiel 10

(1) 1,764 g Phosphorylchlorid wurden zu einer Suspension von

1,0 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-ätho3qyiminoessigsäure (ßyn-Isomeres) in 10 ml tetrahydrofuran unterhalb 5⁰C zugegeben und es wurde 20 Minuten lang bei der gleichen !Temperatur

809838/0841 . . ₁₂₈ -

gerührt. Zu der Lösung wurden. 0,4 g Trimethylsilylacetamid und 0,4 g Ν,Ν-Diinethylforniamid zugegeben und die Lösung wurde 40 Minuten lang unterhalb 5°C gerührt (Lösung A). Andererseits wurden 3>5 E Triinetbylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,5 g 4-Hitrobenayl-7-3mino-4~cephCLi-^/l-carboxyl3.t in 15 ml Tetrahydrofuran.zugegeben und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt« Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung A bei -20⁰O auf einmal zugegeben und die Lösung wurde eine v/eitere Stunde lang bei -5 bis O⁰C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden bei -20⁰C 20 ml V/asser zugegeben und die Lösung wurde mit einer wässrigen ITatriumbicarbonatlösung auf pH ?,5 eingestellt. Zu der Lösung wurden 70 ^ffll Tetrahydrofuran und 50 ^l einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlöstmg zugegeben und die Lösung wurde ausreichend geschüttelt« Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Tetrahydrofuran, extrahiert. Die Tetrebydrofuranschicht und der Extrakt wurden miteinander vereinigt und mit einer gesättigten wässrigen Iiatriutachloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt« Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt (verrieben), wobei man 2,5 S 4-Nitrobenzyl-7" /^2-(2~amino-4-thiasolyl)-2~äthoxyiminoacetamidoJ-3~cephem—^£l— carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I. R.ν ^i⁰¹ : 3330, 1780, 1730, 1680, 1640,

16.10 cm"¹

N.M.R. 6ppm(DMSO-d₆) : 1.17 (3H, t, J=7Hz), 3.50 (2H, m), 4.05 (2H, q, J=7Hz), 5..10 (IH, d, J=SHz), 5.85 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.67 (IH, s) , 7.17 (211, m), 7.63 (2H, d, J=SHz), 8.18 (2H, d, J=8Hz), 10.13 (IH, d, J=8Hz).

'809838/0841

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(2) 1,0 g Palladium auf Kohle, angefeuchtet mit 3 ml Wasser,

wurde zu einer .Löstag von 2,3 S 4-K'itrobenicyl~7-l2--(2·- aminQ-4-tbxasolyl )»»2~ätho2cy imino acet amidol ~3--ceplie ra--4—carboxyl at (syir-Isoiaeres) in einer Mischung aus 30 ml Tetrahyclro· furan und I5 ml Methanol sowie 0,3 ml Essigsäure zugegeben und die Suspen si on-"wurde 2 Stunden lang bei Raurateßperstar unter Normaldruck katalytisch reduziert. STach der Entfernung des Katalysators aus der dabei erhaltenen I-iiscbung durch Fil trieren wurde das Filtrat unter· veruiirulu-eteiit Druck eingeou^t Zu dem Rückstand v/urde Äthy3.acetat zugegeben xmfl dio Losm.^ vairde mit einer wäsDrigcn lTatriujribicarbojiatlösung auf pH 7*5 eingestellt, iiach der Eiitferiu-nK der unlöslicben Substanz durch Filtrieren wurde die wässrige Lös'ongj abgetr&-imt, mit Äthylacet&t gewaschen, auf pH 5?5 eingoatelit v.nd dann mit Aktivkohle behandelt» Die wässrige Lösung v/urde auf pH 3?2 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren ge sammelt und getrocknet, wobei man 0,6 g 7-f2-(2-Amino-4-thia2olyl)-2-äthoxyirainoacetaiaidol--3'-cepheia-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt«.

I.R. v^l^o1 : 3500, 3300, 3200, 1785, 1625,

16Q0 cm"¹
N.M.R. 6ppm(DMS0-d₆) : 1.20 (3H, t, J=7IIz) ,

3.57 (211, m), 4.08 (2H, q, J= 7Hs) ,

5.08 (III,- d, J=SHz), 5.83 (IH, dd, J=SHz, 8Hz), 6.47 (IH, m), 6.73 (IH, s), 7'. 20(211, in),

9.58 (IH, d, J=8Hz)

-130-

609838/0841.

BAD ORIGINAL

Beispiel 11

(1) 2,37 g Triäthylamin, 7,12 g Dimethylanilin und 3,93 g

Trimethylsilylchlorid wurden zu einer gerührten Suspension von 10 g 4-H"itrobenzyl-7-(2~phenylacetamidp)-3-hydro3cy--3-cephera.-4-carboxylat in 200 ml Methylenchlorid zugegeben und die Lösung wurde 1 'Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden bei -30 bis -25°C 4,88 g Phosphorpentachlorid zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei --25 bis -20⁰C gerührt. Zu der Lösung wurden bei -25 bis -20⁰C 42 ml Methanol zugegeben und es wurde 1 Stunde lang gerührt. Zu der Lösung wurden 35 ml Wasser bei -25 bis -20⁰C zugegeben und ■ * die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührte Die iTiederschlä- * ge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Methylenchlorid und danach mit Diäthylather gewaschen und getrocknet, wobei man 5,2 g 4—Nitrobenzyl-7-am3ja.o-3-hydroxy-3-cephem-4-carbo>ylat, 3?. 148⁰C (Zers.)» erhielt.

I.R. ^VS^{01 : 3U0}> ³³⁰°» 1760_} 1740 cm N.M.R. 6ppm (DMSO-dg) :'2.8 - 3.7 (2H, m),

4.90 (IH, t, J=4Hz), 5.29 (HI, d, J=4Hz),

5.38 (2H; s), 7.71 (2H, d, J=SiIz),

8.26 (2H, d, J=8Hz).

(2) 2,87 g Phosphorylchlorid wurden zu einer Lösung von

1,37 g Ν,Ν-Dimethylformamid in 10 ml Äthylacetat bei 5 bis 10⁰C zugetropft. Zu der Lösung wurden 40 ml Äthylacetat zugegeben und es wurde 40 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung¹ wurden 3»58 g 2-(2-Formamido~4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und die Lösung wurde 40 Minuten lang bei 0 bis 5⁰C gerührt. Die dabei

- 131 $09838/0841

erhaltene Lösung wurde auf einmal zu elnere Mischung aus 5 E ^i--Hitrobenzyl^-amino-J-hydroxy-J-cepheta-A—carboxs^-at, 50 Äthylacetat, 14,3 B !Primethylsilylacetamid und 5*8 g Bis-(trinjethylsilyl)acetaraid "bei -15⁰G zugegeben und 1₅2 Stunden lang bei -20 "bis -15⁰C gerührt.

50 ml Wasser wurden zu der dabei erhaltenen Lösung bei -25 bis -20⁰C zugegeben und es wurde gerührt, bis die Temperatur auf 5°C anstieg. Die wässrige Schicht vrurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahierte Me Äthylacetatschicht und der Extrakt .wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Fatr5_umchloriö3ösung gewaschen und über magnesiumsulfat getrocknet. Kachdem die Lösung unter vermindert em Druck auf ein \^ro3.umeii von 50 ml eingeengt; worden war, wurden die Niederschläge durch filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 3,5 g ^/l--lTitrobenzyl»7-[2-(2-foririamido-^/l-thiazolyl)-2-nietho2yirainoacetaiaidoJ-3"hydroxy-3-cephera.~4~carbo:xylat (syn-Isoraeres) erhielt, 3?. 163⁰C (Zers,),

I.R. ν ^NuJ⁰¹ : 3210, 3160, 3050, 1780, 1665. cm"¹

N.M.R. θρρίη (DMSO-d_fi) : 3.0 - 4.2 μΐΐ, m) , 3.95 (3H, s), 5.28 (IH, d, J=4Hz), 5.41 (2H, s), 5.64 (HI, dd, J=4Hz, 9Hz), 7.49 (HI, s) 7.67 (2H, d, J=8Hz), 8.21 (2H, d, J=8Hz), 8.50 (IH, t, J=9Hz).

(3) Eine Lösung der· oben erhaltenen Verbindung (1 g) in I5

ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran und 0,72 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurde 1 Stunde lang bei

809838/0841 - 132 -

■ 1?9·

Raumtemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 100 ml Diäthylätber zugegeben und dann vnirde damit behandelt (verrieben). Die Kristalle wurden durch ."Filtrieren gesammelt, wobei man 0,65 S 4-Iiitx'obGnzyl-7-L2-(2"Äminotbiaaol-4-yl)«2-

chl orid ( syn-Is otaere s ) erhi elt.

^: 5180, 1780_f. 1680,. 1670, 1640 cm"¹ N.M.R. £ ppm (DMSO-dg) : 3.2 - 4.0 (211, m), 3.97

(3H, s), 5.27 (IH, d, J=4Hz), 5.41 (2H, s), 5.60 (IH, dd, J=4Hz, 8Hz), 7.10.(IH, s), 7.66 (211, d, J=9Hz), 8.25 (2H_r d, J=9Hz)_f 9.73 (IH, d, J-8Ha)

Beispiel 12

(1) 1,76 g Phosphorylchlorid und 0,4 {j Trimethylsilylacetamid

wurden zu einer gerührten Suspension von-1,0 g 2-(2-Araino-4»thiazolyl)-2-äthox5^riminoessigsäure (syn-Isomeres) in 10 ml Tetrahydrofuran unterhalb 5°C zugegeben und es vnirde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 0,4 g Ν,Ν-Biniethylformaniid zugegeben und es wurde 20 Hinuten lang unterhalb 5°C gerührt (Lösung A). Zu einer gerührten Suspension von 1,9 g 4-Uitrobenz3rl-7-suaino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 4,8 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang .bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die obige Lösung A auf einmal bei -20°C zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei O⁰C gerührt. Zu der dabei

- 133 -

erhaltenen Lösung wurden bei -20°C 50 ml Wasser zugegeben, und sie wurde mit einer wässrigen Matriuabicarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Zu der Lösung wurden 50 ml tetrahydrofuran und 50 ml einer gesättigten wässrigon ITatriuachloridlösung zugegeben. Die organische Schicht vroräe abgetrennt, rait einer gesättigten wässrigen Natriumohloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Nach dem Einengart der Lösung unter vermindertem Druck wurde der Bückst said nit Diisoxjropyläther behandelt (verrieben) und die Hifederschlage wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei ia?:ii 2,0 g 'WTitroben2sy3.-7-

cephea-'l—carbos^ylat (syn-Isotueres) erhielt.

¹^ ^R· ^V max°^1; 320.0, 1780, 1730, 1670 cm"¹

N.M.R. 6ppm CDMSO-dg) : 1.23 (311, t, J= 71Iz) , 3.96 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7Hz) _t 5.31 (IH, d, J=SlIz), 5.88 (III, dd, J=SHz," 8Hz), 6.77 (IH, s), 7.67 (211, d, J=SHz), 8.25 (211, d, J=SHz), 10.30 " (IH, d, J=8Hz).

(2) Eine Suspension von 0,8 g Palladium auf Kohle in 5 ml

V/asser wurde zu einer Mischung von 2,0 g 4—Ifitrobenzyl-7-[,2-(2-airiino-4~thiazolyl)-2-äthoxyiminoaceta.m.idoJ-3-clilor-3 cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 0,6 ml Essigsäure und 60 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Suspension x<mrde 3 Stun den lang bei Raumtemperatur unter Normaldruck katalytisch re duziert. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.

809838/08A1 - 134 -

U ach der Zugabe von 50 nil Äthyl ac et at zu dem Rückstand wurde die Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert» Die irässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10%iger Chloi-¹-.was&erstoffpäure auf pH 6-,.O eingestellt und dann wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen imt er Verwendung eines makroporösen nicht-ionischen AdsorptioDsharzes. "Diaion EP-20" (VarenKeichen für ein Produkt der Firma H5.tsubishi Gnomical Industries Ltd*) (30 al). 3)ie Säule vrarde mit- Wasser geviaschen un.d mit 5/^6^^ vrä.ssrigem IsopropylaBvOhol eluiert. Das Eluat wurde lyophilisiert^ wobei man 0_s3 S Matriim—7-f2-(2-amino~^/i-thiaz;olyl)-2-äthoxyiiainoacetaraido] ~3~chlor-3-cepheni~4-carboxylat (syn-Isomores) * erhielt·

I. R. ν ^N"i^o1 : 3350, 3200, 1770, 1675, 1620 cm"¹

JH 3.x

N.M.R. _δpp_m (D η) : 1.33 (3H₁ t, J=7Hz), 3.76

(2H, q, J=18Hz, 30Hz), 4.30 (2H, q, J=7Uz)t

5.33 (IH, d, J=SHz), 5.83 (IH, d, J=5Hz),

7.06 (IH, s).

Beispiel 13

4,6 g Phosphorylchlorid, 0,95 g Trimethylsilylacetamid und 1,2 g Ν,Ν-Dimethylformamiä wurden zu einer gerührten Suspension von 2,8 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 25 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten unterhalb 5°C zugegeben (Lösung A).

8 09838/0841

- 135 -

■ /19ϊ·

Andererseits wurden 10,5 g Tz¹Xm ethyl silyl acetamid zu einer Suspension von 3»9 g 4-Nil;robenzyl-7-araino~3-ceph,em-4~carb-oxylat in 50 tal Tetrahydrofuran zugegeben und es wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührte Zu der Lösung wurde die- obige Lösung A bei -20⁰C auf einmal zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 40 Minuten lang bei -5 bis O⁰C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden bei -20⁰C JO ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben.· Die Lösung wurde mit einer wässrigen NatriumTxLcarbonatlösung auf pll 7,5 eingestellt und 1 Stund© long gerührt» Nachdem 200 ml einer gesättigten wässrigen Ho.triurachloridlösung zugegeben worden war&n, vmrde die organische Cchicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran, extrahiert und der Extrakt und die obige organische Schicht wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Kagnesrunisulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyleather behandelt (verrieben) und die niederschlage wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 6,0 g 4~-ifibrobensyl-7- £2-(2-amino-^/!~tb±azolyl)-2-isopropoxyiminoacetaraidoJ-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

: 3320, 3270, 1775, 1730, 1670, 1630 cm"¹

N.M.R. J ppm (DMSO-d₆) : 1.17 (6H, d, J=6Hz),

3.63 (211, m), 4.33 (IH, q, j=6Hz) , 5.17 (IH, d, J=5Hz) , 5.42 (211, s), 5.92 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.67 (III, m) , 6.70 (IH, s) , 7^22 (211, m) , 7.70 (2H, d, J=8Hz) , 8.25 (2H, d, J=8Hz), 10.13 (IH, d, J=8Hz)

" ¹³⁵ "

6_

(2) 1 ml Essigsäure und eine Suspension von 10 % Palladium

auf Kohle (2,0 g) in 8 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 5,0 g 4--lTitrobeiizyl-7-'[2~(2-araino-^/!-thiaaolyl)-2-ir;O"-propoxyimino acetamide^ -3~cephera-4-carbo:xylat (syn-Isoraerec) in 150 ml ^rf et rabydro furan zugegeben und die Suspension wurde bei Normaldr\ick und Raumtemperatur katalytisch reduziert» Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das FiItrat unter vermindertem Druck eingeengte Zu dem Rückstand vnirden 80 ml Äthylacetat zugegeben und mit einer wässrigen Hat riunibieai'bonat lösung auf pH 7*5 eingestellt» Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen ITatrixiffibicarbonatlÖBung extrahiert« Der Extrakt und die oben erhaltene wässrige Schicht wurden miteinander vereinigt, mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure ε/af pH 3,0 eingestellt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Hatriumchloridlösuvsg gewaschen, über Magnesiumsulfat"getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt«, Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren, gesammelt und getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-(2~Amino-4-thiazolyl) -2-i sopropoxy imin ο acet ataidoj -J-cephem—'4-«c arbonsäure (syn-Isomeres) erhielt..

I.R. l^^u3^o1 : 3320, 1780, 1670, 1635 cm"^{1 1}^ max

N.M.R. /ppm (DMSO-dg) : 1.20 (611, d, J=6Hz) , 3=55 (2H, m) , 4.30 (HI, q, J=GHz), 5.08 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz)₇ 6.45 (IH, m), 6.68 (HI, s), 7.10 (211, in), 10.08 (HI, d, J=8Hz)

- 137 -

80983 8/0841

Beispiel 14

(1) 4,6 g Phosphorylchlorid, 0,95 g Trimethylsilylacetamid

und 1,2 g N,N-Dimethylformamid wurden zu einer gerührten Suspension von 2,8 g ?.-■ (2-Amino-4- thiazolyl)-2-propoxyiminoessigsäure (cyn-Isomeres) in 25 ml Tetrahydrofuran unterhalb 5°C zugegeben* und es wurde 20 Minuten lang gerührt» Die Lösung wurde zu einer Suspension von 5,9 g 4~Nitrobenzyl-7~ amino-3-cephoa-4-carbo:xylat in einer Mischung aus 20 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Uassor und 20 ml Aceton bei -5 bis 5°C zugetropft, wobei der pH-Wert mit einer 20/öigen Natriumcarbonat lösung bei 6,9 bis 7j1 gehalten wurde. Die Lösimg wurde Minuten lang bei -5 bis 5°C und eine weitere Stunde lang bei 10⁰C gerührt, dann wurde der pH-Wert auf 7?5 eingestellt· Nachdem 100 ml Tetrahydrofuran und 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zu der dabei erhaltenen Lösung zugegeben worden waren, wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Die organische Schicht wurde von dem Piltrat getrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5»8 S 4-Nitrobenzyl-7~ £2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetamidoJ-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

"¹

: 3300, 1780, 1730,- 1670, 1640 cm

N.M.R. J ppm (DMSO-dg) : 0.93 (3H, t, J=6Hz), 1.70 (2H, m), 3.70 (2H, m) , 4.08 (2H, t, J=6Hz), 4.5 (2H, m), 5.23 (IH, d, J=5Hz), 5.50 (2H, s), 5.97 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.73 (IH, m), 6.80 (IH, sj, 7.75 (2H, d, J=9Hz), 8.30 (2H, d, J=9Hz), 9.65 (IH, d, J=8Hz).

809838/0841 . - 138 -

(2) 5>Ο δ 4~B;itrobeϊlzyl-7-Γ2-(2-amiIlO-^{^}^-thiazolyl)-2-propoxyimimpacetamidoj^-cephem^-carboxylat (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13-(2) behandelt, wobei man 0,9 g 7-£2-(2-Amino~4- thiazolyl)-2~propoxyimino~ acetamido]~^~cephem-4—carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. }i^NuJ^o1 : 3250, 1770, 1650, 1660, 1620 cm"¹

is ΤΠ3.Χ

N.M.R. j ppm (DMSO-dg) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.67 (2H, Sextett J=7Hz), 3.60 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=7Hz), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz),-6.48 (211, t, J=4Hz), 6.70 (IH, s) , 7.18 (2H, m) , 9.53 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 15

O) ^3,2 g Phosphorylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 6,3 g N,N-Diiaethylformamid und 24,7 öl Tetrahydrofuran bei -5°C zugetropft und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden bei -5°C 120 ml Tetrahydrofuran und 19,5 g 2-(2~I?ormamidothiazol~4~ yl)-2-n-butoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösung wurde zu einer gerührten Suspension von 24,7 g 4-Nitrobenzyl-7-awino-3~cephem-4-carboxylat, 120 ml Tetrahydrofuran, 60 ml Aceton und 60 ml V/asser bei -5 his 5°C über einen Zeitraum von 15 Minuten zugetropft, während der pH-Wert mit einer 20.%igen wässrigen Natriumcarbonat lösung auf 7 bis 7i5 eingestellt wurde, und dann wurde die Lösung Minuten lang gerührt. Die unlösliche Substanz wurde

- 139 -809838/0841

abfiltriert "und zu dom Filtrat wurde eine gesättigte wässrige !Tat riumchloridlö sung zugegeben. Die Lösung wurde zweimal r-iit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer ge~- ßättigten wässrigen ITatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Yakuuia eingeengt* Der Rückstand wurdo mit Diisopropyläthür verrieben, wobei man 3²T₅G g

acetaraidoj-J-cepheia-'i-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt _c I.R. ν Jj₁^ · 3240, 3050, 1780, 173Q, 1695,

1660 cm"¹

N.M.R. fi(DMSO-d₆, ppra) : 0.92 (3H, t, J= 7Hz) ,

0;8~2.2 (411, m), 3.67 (2H, d, J= 4Hz), 4.16 (211, t, J-7Hz) , 5.23 (IH, d, J=5Hz), 5.46 (2H, s) , 5.99 (IH, dd, J=SHz, 8Hz), 6.71 (IH, t, J=5Hz), 7.4 3 (IH, s), 7.76 (211, d, J=9IIz), 8.30 (2H, d, J=9Hz), 8.58 (IH, s), 9.72 (IH, d, J=SHz), 12.66 (IH, s)

Eine Mischung
(2) aus 34,5 g 4-Hitrobenzyl-7-[2-(2-formaEi.idothiazol-4-yl)~

2-n-butoxyiminoacetamidoJ -3-cephem-4~carboxylat (syn-Isomeres), 345 ml Tetrahydrofuran, 14 g 10%iges Palladrum/-Kohle, 140 ml Methanol, 2,5 ml Essigsäure und 50 ml Wasser wurden unter Normaldruck bei Raumtemperatur 3 Stunden lang katalytisch reduziert. Die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einer

809838/0841 - _ 140 -

Mischung aus Äthylacetat und einer wässrigen ITatriumbicarbonatlÖBung gelöst. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren entfernt«. Hachdem die Äthyl ac etatschicht abgetrennt und mit einer wässrigen Hatriumbicarbonatlösung extrahiert worden war, wurden die wässrige Schicht und der vrässrige Extrakt miteinander vereinigt. Nachdem die wässrige Lösung mit Äthylacetat und danach mit Diäthyläthor gewaschen vrorden war, wurde die Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und 30 llinuton lang gerührt. Die ITiederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit V/asser gswanchen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 18,3 g 7-[2~(2-

carbonsäure (ßyn-Isomeres) erhielt.

I.R- ν JJ^⁰¹: 3330, 3040, 1780, 1725, 1695,

1655 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO- dg, ppm) : 0.90 (3H, t, J=7Hz),

1.1—1.9 (4H, m), 3.58 (211, d, J=SHz), 4.12 (2H, t, J=7Hz), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.86 (IH, dd, J=5Hz,

8Hz), 6.46 (IH, t, JMHz), 7.40 (IH, s) , 8.50 (IH, s), 9.63 (IH, d, J=OlIz) ,

12.57 (IH, breit s)

(3) Eine Mischung aus 12,7 g 7~[2-(2~Eormamidothiazol-4--.yl)-

2-n-butoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 9,6 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 9,5 ml Methanol und 9,5 ml Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum ,eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert. Die

809838/084Ϊ

Suspension wurde mit iTatriumbiearbonat unter Eiskühlung auf pH 3>5 eingestellt und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt» Die niederschlage wurden durch, !filtrieren geearamelt tuid über Kagnesiu-nsulfat getrocknet, wobei raan 10 g eines Pulvers erhielt. Das Pulver wurde in 300 nil V/asser suspendiert, und mit Eakriunbicarbonat auf pH 7>0 eingestellt. Die Lösung wurde mit iO%iger Chlorwasserstoff öä'üre auf pH 6,0 eingestellt und einer Säulenchro&afcejrophie untt.i> worfen unter Verwendung eines nicht-ionischen Adsorptio;onbar~ zes "Diaion JIP-20" (V/ax'enaeichen für ein Produkt dex^ l^irma Ilj.tsubishi Chemical Industries Ltd.) (300 ml) und mit e.iner Λ Obigen xiässrigon Isopropylalkohollösung eluiert«, Das Eluat v/urde mit iO?öiger Chlor^s'asserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3j5 eiiigcstellt und die niederschlage wurden durch !Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet_t wobei man 7)2 g 7-L²~(2-Aminothiazol4—yl)-2-n-lJuto3qyiiainoacetamidoJ-3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt»

"¹

I.R. ν J^x : 3320, 1775, 1660 cm

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.88 (3H, t, J=7Hz),

•l.lvL.9 (4H,. m), 3.58 (2H, breit· s), 4.05 (2H, t, J=7Hz), 5.08 (IH, d, J=5Hz), 5.80 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.44 (IH, bieifc. s), 7.18 (2H, s) , 9.51 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 16 ,

(1) 6,48 g 2-(2-i^Iormamidothiazol-4-yl)-2-iso-butoxyimino--

809838/0841

essigsäure (syn-Isomeres)» 2,10 g N,N~Dimethylformamid, 4-,4O g Phosphorylchlorid, 110 ml Tetrahydro furan, 8,25 g 4-~Mtrobenzyl~7~&witto~3-cephem--4~carbo:xylat_i 16 ml Aceton und 16 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15~(1) behandelt, wobei man, 12j.8 g jC

oxylat (syn-Isomeres) erhielt

I.R. ■"· ν ^i⁰¹ :■ 3740, 30 50, 1780, 1720-, 1700,

1655 cm"¹

N.M.R. 6(DMSO-(I₆, ppm) :' 0.92 (611, d, J= 7Hz) ,

-.-.-■'■ 1.7^2.2 (IH, m), 3.67 (2H, breiü s) , 3.91 (2H₁ d, J=7Hz), 5.21 (HI, d, J=5Hz), 5.95 (IH, dd, J=SIIz, 9Hz), 6.67 (IH, t, JMHz), 7.37 (IH, s), 7.72 (2H, d, J*8Hz), 8.24 (2H, d, J=SHz), 8.52 (IH, s), 9.68 (IH, d, J=9Hz), 12.58 (IH,

breit s)·

(2) 14,2 g 4-Mtrobenzyl--7~[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-

iso-butoxyiniinoacetainido1-3-cephem-4-~carboxylat (syn-Isomeres), 5,7 g 10 % Palladium/Kohle, 57 ml Methanol, 142 ml Tetrahydrofuran, 1 ml Essigsäure und 10 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(2) behandelt, wobei man 4-,25 g 7- 2~(2-I^lormamidothiazol-4—yl)-2-isobutoxyiminoacetamido -^-cephem-^carbonsäure (syn-Isomeres) erhiölt.

I.R. ν JJ"j.⁰¹: 3260, 179Ö, 1725, 1670 cm"¹

- 143 -

N.M.R. 6(DMSO-d₆, ppm) : 0.92 (6H, d, J=6Hz),

1.6*2.3 (IH, m), 3.61 (2H, d, J=4Hz), 3.91 (2H₅ d, J=6Hz), 5.14 (IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), . 6.50 (IH, t, J=5Hz), 7.40 (IH, s), - 8.56 (IH, s), 9.64 (IH, d, J=SHz)

(3) ^₁Ig 7-["2-(2-iOrni8Jniäotliia2;ol-4-yl)-2-iso-buto5q5riraiiioacet amidol -3-cepliem.-^-carbon säure (syn-Isomeres),' 3,65 g konzentrierte Chlorwasserstoff säure und 61,5 ml Hethanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15~(2) behandelt, wobei man 2,4 g 7~{]2~(2-Αΐη1ηοΐΜ8.2θ1-4-3Γΐ)-2-Ϊ8θ^υΛ·οΐΓ acetamido^ -3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isoiaeres) erhielt.

I.R. ν ^Nu;5"⁰¹ : 3330, 1780, 1665, 1630, 1545 cm"¹

fficlX

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.89 (6H, d, J-7Hz),

1.6^2.2 (IH, m), 3.58 (2H, breit s), ■ "3.84 (2H, d, J=7Hz>, 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz)_f 6.46 (IH, breit s), 6.68 (IH, s), 7.20 (2H, s), 9.53 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 17

(1) 0,9 S 2-(2-Pormamidothiazol-4-yl)-2-cyclohexylo:Kyiniinoessigsäure (syn-Isomeres), 266 mg Ν,ΐί-Dimethylformamid, 557 mg Phosphorylchlorid, 20 ml Tetrahydrofuran, 1,05 g

- 144 -

609838/084 t

4-Nitrobenzyl-7-aniino-3-cephem--4--carbo:xylat, 3 ml Aceton,und 3 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(O behandelt, wobei man 1,69 S 4-Nitrobenzyl-7-[~2-(2~foriiiamidothiazol-4~yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetamidoJ-3-cephem~4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. viji^o1': 3260, 3170,3070, 1785, 1725, 1700,

1655 cm"¹
N.M.R. 6(DMSO-Cl₆, ppm) : 0.8^2.2 (10H, m), 3.66 (211,

brei!- s), 4.10 (IH, m), 5.16 (IH, d, J=5Hz), 5.42 (2H, s), 5.95 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.66 (IH, breit s), 7.37 (IH, s), 7.70 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (2H, d, J=8Hz), 8.50 (IH, s), 9.63 (IH, d₅ J=9Hz), 12.60 (IH, brei-δ s)

(2) 2,0 g 4-iTitrob©nzyl-7-[2~(2-formanxidothiaaol-4-yl)-2-

cyclohexylo^iminoacetamido} -3~cephem-4~carboxylkt (syn-Isomeres), 0,8 g 10% Palladium/Kohle, 8 ml Methanol, 20 ml Tetrahydrofuran, 0,14- ml Essigsäure und 1,4 ml V/asser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(2) behandelt, wobei man 0,77 S 7-[j2-(2~Formamidothiazol-4-yl)-2-cyelohe:xylo:Kyiminoacetamidq]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

!•^R· ^v ϋοΐ^{θ1 :} 3275, 3070, 1780, .1675 cm'¹

JU CL X * ι

N.M.R. 6(DMSO-d₆, ppm) : 0.8^2.2 (1OH, m), 3.62

(2H, brei* s), 4.12 (IH, m), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH,

809839/0841

" dd, J=5Hz, 9Hz), 6.47 (IH, breit s), 7.37 (IH, s), 8.50 (IH, s), 9.58 (IH, d, J=9Hz), 12.61 (IH, breit s)

(5) 0,72 g 7-f2-(2-IOrmamidothiazol»'l~yl)-2-cyclohexylo>^~ iminoacetamidq] ^-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres), 10,8 ml Methanol und 0,61 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15~(3) behandelt, wobei man 0,28 g 7-[2«(2-Aminothiazol-4-yl)-2~cyclohexyloxyirainoacetamidqj -J-cephein-^—carbonsäure (syn-Isoiaeres) erhielt.

I.E. V ^j⁰¹ ; 335O_r 1775, 1665, 1620,1540 cm"¹ N.M.R. ö(DMSO-d₆, ppm) : 0.8^2.2 (1OH, m), 3.60 (2H,

breit s), 4.04 (IH, m), 5.09 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.45 (IH, t, J=4Hz), 6.67 (IH, s), 7.19 (2H, s), 9.48 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 18

0,84 g Phosphorylchlorid wurden zu einer gerührten Suspension von 1,0 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allylo3q5riiainoessigsäure (syn-Isomeres), 10 ml Tetrahydrofuran und 0,05 nil Wasser bei 5°C zugetropft und 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 0,66 g Trimethylsilylacet- arnid, 0,84 g Phosphorylchlorid und 0,45 g ΪΓ,Ν-Dimethylformamid zugegeben und 1 Stunde lang bei 5° C gerührt zur

809336/0841

- 146 -

Herstellung der aktivierten Säurelösung«, Andererseits wurden 4,0 s Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 0,88 g 7-Amino~3--ceplieni-4— carbonsäure in 10 ml Tetrahydrofuran "bei 4O⁰C zugegeben und 50 Minuten lang gerührt* Zu der Lösung" wurde auf einmal die oben erhaltene aktivierte Säurelösung bei -20°C zugegeben und 1 Stunde leng bei 0°C gerührt« Nachdem 20 ml Uasser au der dabei erhaltenen Lösung bei -20°C augegeben worden waren, wurde die Lösung mit einer wässrigen Natritintbicarbonatlösinig auf pH 7*5 eingestellt. Zu der Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und die wässrige Schicht wurde ■abgetrennte Die Lösung wurde mit Äthylacetat und danach mit Diisopropyläther gewaschen, auf pH 5>0 eingestellt und danach mit Aktivkohle behandelt* Nachdem die Lösimg auf pH J₅O eingestellt worden, war, wurden die Niederschläge d\irch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phospliorp ent oxid getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2~(2-^minothiazol-4.»yl)-2-allyloxyiminoacetamido] -^-cephem-^- carbonsäure (syn-Ißomer) erhielt*

"¹

I.R. ν jJax ^{: 3300}' ¹⁷⁸⁰> ¹⁶⁶⁰' ^{1630 cm} N.M.R. 6(DMSO-d₆, ppm) : 3.67 (2H, d, J=4Hz),

4.67 (2H, m), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.25 (III, m), 5.50 (IH, m), 5.90 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.03 (IH, m), 6.55 (IH, m), 6.80 (IH, s), 7.50 (211, m) , 9.68 (IH, d, J-8Hz)

Beispiel 19

.1,4 g Phosphorylchlorid wurden zu einer Suspension von 1,7 g

, - 147 -

2- (2-Aminothiazοl-4~yl)-2~propar gyloxyirainoessigsäure (syn~ Isomeres) in 15 ^l Tetrahydrofuran unterhalb 7°C zugetropft und es wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt» 1,4 g Phospliorylchlorid, 1,5 g TriBiethylsilylacetamid und 0,76 β IT,IT-Dimethylfοrmaiaid wurden zu einer Lösung zugegeben und 20 Minuten lang gerührt zxix Herstellung der aktivierten Säurelösung« Andererseits vfurden 7,8 g Trimethylsilylacetauid su einer Suspension von 1,5 g 7~Amino~3~cepheni-M-carbonsäure in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 30 Minuten lang bei 40⁰C gerührt« Zu der Lösung wurde auf einmal die oben erhaltene aktivierte Säurelösung bei -20⁰C zugegeben und 30 Minuten lang boi 0°0 gerührt» Kacli der Zugabe von 20 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung bei -20⁰C wurde die Lösung mit einer wässrigen lTatriuaibic£².rbonatlösung auf jpH 7»5 eingestellt. Die xfässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat und danach mit Diisopropyläther gewaschen nvA mit Aktivkohle bei pH 5?5 behandelt. Die Lösung wurde auf pH 3,0 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,47 6 7-L2-(2-Aininothiazol~4-yl)-2-propargyloxyiciinoacetamidoj -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nu j öl max

N.M. R. <S(DMSO-d.

3500, 3300, 1780, 1720, 1660,

1630 cm"¹

ppm) : 3.48 (IH, m), 3.67 (2H, m), 4.80(21*, d, J=2Hz), 5.17 (IH, d, J=SHz), 5.88 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.55 (IH, m), 6.85 (IH, s), 7.33 (211, m), 9.73 (IH, d, J=8Hz)

- 148 -

■ 30b·

Beispiel 20

(1) 3 üiropfen ^^-Dimethylformamid wurden au einer Suspension von 23 g 2-(2~Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und 5 Minuten lang bei 60⁰C gerührt. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wurde zu dem Rückstand Benzol zugegeben. Die Niederschläge wurden durch !Filtrieren gesammelt, dreimal mit 30 ml Benzol und danach mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 18 g 2~(2-~Form~ amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid (anti-Isomeres) erhielt« Andererseits wurden 46 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 16₁8 g 4~Nitrobenzyl-7~aniino-3-cephem-4-carboxylat in 168 ml Methylenchlorid zugegeben und 1 Stunde lang bei 40°G' gerührt. Zu der Suspension wurden langsam 13*6 .g 2-(2-!ormamidothiazol~4-yl)-2~methoxyiüiino·=- acetylchlorid (anti-Isomeres) bei -5 bis O⁰C zugegeben und os wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt» Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden I50 ml Wasser zugegeben und es wurde I5 Minuten lang gerührt* Die Niederschlage wurden durch !Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpent03rid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 25,7 g 4-Nitrobenzyl-7~L2-(2-formamidothiazol-4-yl)~ 2-methoxyimino acetamido] ^-cepheni-^—carboxylat (anti-Ieomeres) erhielt·

I.R. ^v mai^{O1 : 3300} (^breit), 1780, 1730, 1680,

1520 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 3.70 (211, breit s) , 4.07

(3H, s), 5.19 (IH, d, J=5Hz), 9.57

(IH, d,- J=8Hz)_f6.00 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 5.3Ο (2H, b),

* in 230 ml Thionylchlorid

™ ¹⁴⁹ "

6.70 (HI, t, JMHz), 7.71, 8.25 (411, A₂B₂,='j=9Hz), 8.07 (IH, s), 8.50 (IH, s), 12.55 (IH, brei« s)

(2) Eine Suspension von 4,2 g 4-Mtrobenzyl-7-f2-(2-Form-

amidothiazol~4-yl )-2-methoxyiminoacetaRidq] -3~cephem-4~ carboxylat (anti-Isomeres), 1,7 g 10% Pallaclium/Kohle, 0,65 ml Essigsäure, 6,3 ml Wasser, 42 ml Methanol und 84 ml Tetrahydrofuran wurden in einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Eaumtemperatur katalytisch, reduzierte Fach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das Filtrat unter verminderteia Druck auf ein Volumen von etwa ml eingeengt. Zu der eingeengten Lösung wurden 30 ml Wasser und 50 nil Äthylacetat zugegeben und die Lösung wurde unter Rühren mit Hatriurobicarbonat auf pH 8,0 eingestellt. Die xvcilösliche Substanz wurde durch Filtrieren entfernt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml Ithylacetat gewaschen» Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 1Obiger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 2,52 g 7-t2-(2-Form~ amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt.

I.R. ν ^⁰¹ : 3300 (breit), 1780, 1680, 1670,

ΠΙ 3-X

1550 cm"¹

N.M.R. 6(DMS0-d₆, ppm) : 3.63 (2H, brei* s),

4.08 (3H, s), 5.15 (IH, d, J»5Hz),

5.87 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz),

6.55 (IH, t, J=4Hz), 8.09 (IH, s),

8.52 (IH, s), 9.46 (IH, d, J=8Hz)

- 150 -

-Vfo . SOT--

(3) Eine Suspension von 2,5 g 7-£2-(2-I^tormamidothiazol-4-

yl)~2-metho2cyiDiinoacetaniiäoJ--3-cephem-i{—car"bonsäure (anti-Isomeres), 2,5 tnl konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 38 ml Methanol wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt« Nach der Behandlung dex' dabei erhaltenen Lösung mit Aktivkohle wurde die Lösung im Vakuum eingeengt» Der Rückst and wurde in 100'ml Diisopropylather kristallisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit 30 ml Diisopropylather gewaschen, wobei man 2,1 g 7~Γ2~(2- Aminothiazol— ^l\-jl )~2-raethoxyiminoacetamidq] --3-cepheüi-4« carbonsäurehydrochlorid (anti-Isoraeres) erhielt» Die Kristalle wurden zu 20 ml Wasser zugegeben und mit Natriumbi-· cai^bonat auf pH 6,0- eingestellt« Die Lösung wurde einer Saulenchr-omatographie unterworfen unter Verwendung eines nichtionischen Adsorptionsharzes "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd») (75 ml), und mit i0%igem Diisopropyläther eluiert., Das Eluat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,7 g 7~£2~-(2-Aminothiaz,ol-4— yl)-2-methoxyiminoacetamido3 ~3-cephem~4—carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt.

I.R.

N.M.R.

3400^3200 (breit), 1770, 1680, -1

1640, 1520 cm
6(DMSO-d₆, ppm) : 3.60 (211, d, J=5Hz),

4.00 (3H, s), 5.10 (IH, d, J=BHz), 5.82 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.48 (IH, t, J=4Hz)_s 7.13 (2H, brei*), 7.47 (IH, s), 9.42 (IH, d)

- 151 -

Beispiel 21

(1) Das Vilßraeier--Reagens wurde hergestellt aus 0,4 g N₅N-

Dimethylformamid und 0,86 g Phosphorylchlorid auf übliche V/eise. Nachdem das Reagens in 10 ml Ithylacetst suspendiert worden war, wurden 1,5 E 2-(2-Forma»aidotliiazol-4—3rl)--2~ n-propoxyimirioessigsäure (syn-Isotaeres) zu der gerührten Suspension unter Eiskühlung zugegeben und es vrurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt.. Die lösung vrurde zu einer Lösung von 2,0 g 4~Kitrobensyl-7~iyflin-o~5-chlor-3--cephera-'l—carbo^rylathydrochloj^iO, 5»2 g Triiuethylsilylacotamio und 40 ml Äthyl ac et a.t bei -25°C augegeben und 1,5 Stunden lang bei -20 bis -10⁰C gerührt.. Hach der Zugabe von Wasser zn dei' dabei erhaltenen Lösung v;urde die Löcung mit 60 ml /Ltliylacetat extrahiert. Die viäosrige ßchic-bt wurde mit 50 ^1 Ätli3^rlacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit einex" gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung geviasclien und über Ilagnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde in Vakroira eingoengt und der Rückstand viurde mit Diäthyläther behandelt (verrieben). Die Niederschläge wurden durch Filtrieren ge c amme It, gov/acchen und getrocknet, v/ob ei man 2,55 g ^-Nitrobenzyl-7-[]2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-npropoxyiminoacetamido] -^-chlor-J-cephetn-^-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν JJ"^⁰¹: 3250^3150, 1780, 173O₃ 1690,

1660, 1610, 1550, 1520 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.87 (3H, t, J=7Hz),

1.63 (IH, m), 3.88 (2H, q', J=17Hz), 3.97 (2H, q, J=7Hz), 5.30 (IH, d,

- 152 -

-1>2

J=5Hz), 5.40 (2Η, s), 5.92 (IH, dd_s J=5Hz, 8Hz), 7.33 (IH, s), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.47 .(IH, s), 9.70 (IH, d_s J=8Hz), 12.40 (III, s)

(2) Eine Suspension von 2,4- g 4~Nitrobenzyl-'7-^2-(2~forat

A— carboxyl at (syn-Isomeres), I₅O g 10 % Palladium/EOh-Ie, 24 ml Methanol, 3,6 ml Wasser und 48 ml Tetrahydrofuran wurde unter Normaldruck "bei Räumt etnpe.ratur katalytisch reduziert« Nach der Entfernung der unlöslichen. Substanz durch Filtrieren imrde das Filtrat im Vakuum eingeengt» Es wurden Wasser und Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt«, Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren entfernt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt * Es wurde Ithylacetet zu der Lösung zugegeben, mit Chlorwasserstoff^ säure auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert» Die Äthylacetatlösung und der Extrakt wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet= Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther behandelt (verrieben) und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,6 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2~npropoxyiminoacetamidq] ~3^t=-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt₀

^IoR° ^V max^{01 :} 3300^3150, 1780, 1720_s 1685

I650_s 1540 cm"¹

- 153 -

N.M.R. 6(DMSO-d₆, ppm) : 0.93 (3H, t, J=7Hz),

.1.72 (IH, m), 3.88 (2H, q, J=18Hz), 4.08 (2H, q, J-7Hz), 5.33 (IH, d, J=5Hz), 5.92 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.43 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.73 (IH, d, J=8Hz)

(JO Eine Suspension von 1,5 g 7

yl)-2-n-propOjjyiminoacetamido] -J-cli carbonsäure (syn-Isomeres), 0,7 al konzentrierter Chlorwas™ serstoffaäure und JO ml !-!ethanol wurde 1,5 Stunden lang bei Räumtemperattir gerührt· Fach der Entfernung des Methanols bus der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurden 30 ml V/asser zu dem Eiickstand zugegeben. HacMem die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Ratriumbicarbonatlösung auf pH 7»5 eingestellt worden war, wurde die unlösliche Substanz durch Filtrieren entfernt. Das Eiltrat wurde mit 10^iger Chlorwasserstoff säure auf pH 3 eingestellt. Die Niederschläge v/urdeii durch Filtrieren gesammelt void, über Phosphor-pentoxid getrocknet, wobei man 0,6 g 7-(j2-(2-Aminothiazol-4~yl)-2-n-propoxyiminoacetamidq}-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I. R.

Nujol .

-1

max N. M. R. δ (DMSO-d

3300, 178O₅ 167O₃ 1630, 1530 cm ₆, ppm) : 0.92 (3H, t, J=7Hz),

1.67 (IH, m), 3.70 (2H, q, J=ISHz),

4.00 (2H₅ q, J=7Hz)₅ 5.25 (IH, d₂ J»5Hz), 5.83 (IH, dd, J=SHz, 8Hz), 6.75 (IH, s), 9.63 (IH, d, J=SHz)

- 154 -

Beispiel 22

3 g 2~(2-Aminothiazol—f|-yl)-2-n-hexyloxyiminoessigsäure (syn-Ißomeres), 0,15 g V/asser, 3,8 g Phosphorylchlorid, 10,7 g" Trimethylsily!acetamid, 1,0 g N,!-Dimethylformamid, 50 ml ietrahydrofuran und 2,0 g 7~Amino~3-cephcin-4-~carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 behandelt, wobei man 1,1 g 7-[2-(2-Aminothiazol~4-yl)-2~n~4iexyloxyiminoacetamido]-3~cephem-4—carbonsäure (syn-Isoineres) erhielte

-I.R. V¹^₃I⁰¹ 5250, 1760, 1640, 1600 cm"¹

H.M.R. i(DMSO-dg, ppm) : 1.88 (3H, m), 1.1^1.9 (8H₅. m), 3,60 (211, m), 4.06 (2H, t, J=6Hz), 5.10 (HI, d, J=SHz), 5.82 (IH, dd, J= 5Hz, 8Hz), 6.46 (IR₁ m), 6.70 (IH, s), 7.26 (2H, m), 9.56 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 25

0,506 g 2-(2-Formamidotniazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoessigsäure.. (syn-Isomeres), 0,161 g ΙΓ,Η-Dimethylformamid, 0,337 g Phosphorylchlorid und 7?9 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-0) behandelt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 1,85 g Trimethylsilylacetamid und 1,60 g Bis(trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 0,703 g 4-Kitrobenzyl-7-amino-3-hydroxy-3~cephem~4~carboxylat in 10 ml Äthylacetat zugegeben und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt» Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei -10°C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 20 ml Wasser und 20 ml

- 155 -

Äthylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 8 ml einer gesättigten wässrigen ITatriumbicarbonatlösung und 15 nil einer wässrigen ITatriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, nachdem die Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Diäthyläther pulverisiert und die Niederschlage wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,7^ g 4~Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4—yl )-2-propargylO3qyiminoacetamido3 -3hydroxy-3-cephem-4·-carbo:xylat (syn-Isomeres) , erhielt.

I. R. ν JÜ2J⁰¹ : 3270, 1770, 1740, 1670 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆ , ppm) : 3.39 (IH, tu), 3.63 (2H, broad s), 4.90 (2H, breit s), 5.23 - 5.90 (4H, m), 7.57 (IH, s), 7.83 (2H, d, J=9Hz), 8.40 (2H, d, J=9Hz), 8.67 (IH, s), 9.80 (IH, d, J=8Hz), 12.83 (IH, brei* s)

Beispiel

g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propoxyiminQessigsäure (syn-Isomeres), 0,161 g Ν,Ν-Dimethylformamid, 0,337 g Phosphorylchlorid und 7»9 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel I5-O) behandelt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 1,85 g Trimethyleilylacetamid und 1,60 g Bis(trimethylsilyl)acetamid zu einer

Suspension von 0,703 g 4-Fitrobenzyl-7-aniino-3-hydro3q5r-3-cephem-4—carboxylat in 10 ml Äthylacetat zugegeben und .

809Ö38/ÖÖU -156-

1 Stunde lang "bei Raumtemperatur gerührte Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei -10⁰C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 8 ml einer gesättigten wässrigen ITatriumbicarbonatlösung und 14- ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Diäthylather pulverisiert und die Niederschläge wurden durch filtrieren gesammelt,, wobei man 0,75 g A~Nitrobenzyl-7-^2-(2-formamidothiazol-4-yl)~2» propoxyiminoacetamido^ -3- hydroxy-J-cephem-^-carbo^rylat (syn-Isomeres) erhielt.

I. R. ν _max^{01 : 3250> 1765}' ¹⁷⁴⁰' ¹⁶⁷⁰ cro"¹ N.MiR. δ (DMSO-d₆, ppm):0.90 (3H, t, J=8Hz),

1.67 (2H, m), 3;40 (2H, AB-q, J=20Hz),

4.08 (2H, q, J=8Hz) ,

5.03 - 5.83 (4H, m), 7.40 (IH, s),

7.70 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (2H, d, J=9Hz), 8.53 (IH, s), 9.50 (IH, d, J=8Hz), 12.60 (IH, breit s)

Beispiel 25

0,5^· 6 2-(2-Formamidothiazol-4—yl)-2-isobutoxyiminoessigsäure-(syn-Isomeres), 0,16 g Ν,Ν-Dimethylformamid, 0,34· g Phosphorylchlorid und 10 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-0) behandelt zur Herstellung der

809838/08At - 157 -

aktivierten. Säurelösung. Andererseits vmrden 1,85 g Triraethylsilylacetamid, und 1,62 g Bis(trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 0,7 S ²J—Nitroben25^rl~7-aniino-5-liydroxy-J-cephem-'-l—carboxylat in 10 ml Äthyläcetat zugegeben und 50 Minuten lang bei 4O⁰C gerührt. Die oben erhaltene aktivierte Säurelösung wurde zu der Lösung auf einmal bei -20°C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt· Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 10 ml V/asser zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit V/asser, mit einer wässrigen Fatriuinbicarbonatlösung und mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Nachdem die Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Diisopropylather pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropylather gewaschen und getrocknet, wobei man 1,09 g 4— liitrobenzyl-7-{ 2- (2-f ormataidothiazol-4—yl )-2-isobutoxyimino~ acetamido] -3-hydroxy-3~cephem~4-carbo:xylat (syn-Isoraeres) erhielt.

I. R. ν J^j⁰¹ : 3250, 3050, 1750, 1650,

1610 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.97 (6H, d, J=6Hz), 2.0 (IH, m), 3.60 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.95 (2H, d, J=6Hz), 5.1 - 5.8 (4H, m), 7.53 (IH, s), 7.63 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=SPIz), 8.58 (IH, s), 9.47 (IH, d, J=9Hz), 12.77 (IH, breifi s)

- 158 -

SMS-

Beispiel 26

g Ν,Ν-Dimethylformainid, 0,240 g Phosphorylchlorid und 0,5 ml Äthylacetat wurden auf übliche Weise miteinander umgesetzt zur Herstellung eines Vilsmeier-Reagens. 5 nil Äthylacetat und 0,35 S 2-(2-]?ormamidothiazol-4-yl)-2-ätho2yiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden bei der gleichen Temperatur innerhalb von 30 Minuten zugegeben zur Herstellung der aktivierten Säurelösuiig. Andererseits wurden 1,31 g Trimethylsilylacetamid und 1,14 g Bis(trimethylsilyl)acetamid au einer Suspension von 0,50 g 4-Nitrobenzyl~7-amino-3-hydro:xy-3-cephein-4-carborylat in 7_S5 ml Äthylacetat zugegeben und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei -10⁰C zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 15 ml Wasser und. 15 nil Äthylacetat zugegeben« Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit I5 ml einer gesättigten wässrigen Hatriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diathyläther pulverisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,634 g 4~Nitrobenzyl-7-[2-( 2-f ormamidothiazol-4-yl )-2-äthoxyiminoacetamido] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

^{1 : 3220}> ¹⁷⁶⁰> ¹⁷⁴°* 1670cm"¹

N.M,R. δ .(DMSO-Cl₆, ppm) : 1.24 (3H, t, J=8Hz), 3.36 (2H, AB-q, J=20Hz), 4.15 (2H, q, J=8Hz), 5.10 - 5.60 (4H,

809838/08*1 _ _

m), 7.37 ClH, s), 7.65 C2H, d, J=9Hz), ~8.22 (2H, d, J=9Hz), 8.48 ClH, s) , 9.52 ClH, d, J=SHz), 12.58 ClH, br&i€ s)

Beispiel 27

(1) A-,14 g 2-(2-3?ormamidothiazol-4~yl)-2-pentylo:xyimino·- essigsäure (syn-Isomeres), 4,5 6 4-Kitrobenzyl-7-atain.o-

3-cephem-4-carboxylat, 1,41 g Ν,Ν-Dimethylforaiaiaid, 2,96 g PliospliorylChlorid, 72 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Aceton und 15 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15~(Ό "behandelt, wobei man 8,1 g 4-Nitrobenzyl~7-["2~(2~fortaainidothiazol-4~yl)-2-pentyloxyiminoacetamido]-J-cephem-^-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I. R- ν ^NuJ*⁰¹ : 3240, 3050, 1780, 1730, nicLx

1655 cm"¹

N.M.R. θ (DMSO-d₆, ppm) : 0.6 - 2.0 (9H, m), 3.66 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=6Hz), 5.19 (IH, d, J=5Hz), 5.42 C2H, s), 5.95 ClH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.16 ClH, breit s), 7.38 ClH, s), 7.72 C2H, d, J=9Hz), 8.26 C2H, d, J=9Hz), 8.54 (IH, s), 9.69 ClH, d, J=8Hz), 12.69 ClH, breiH s)

(2) 8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetamidoj -J-cephem-^-carboxylat (syn-Isomeres), 3,6 g 10 % Palladium/Kohle, 36 ml Methanol, 90 ml

- 160-

Tetrahydrofuran, 0,63 g Essigsäure und 6,3 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel i5-(2) behandelt, wobei man 3»4- S 7-[*2-(2-IOrmamidothiazol—'4—yl)~2-pentyloxyiminoacetamido] ~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielte

^I>R· ^V max^{01 : 3275}> ³⁰⁷⁵> ¹⁷⁹⁵> ¹⁷⁰⁰>

1660, 1630 cm"¹ N.M.R. . δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.6 - 2.0 (911, m) ,

3.60 (211, d, J=4Hz), 4.12 (211, t, J=6Hz), 5.14 (IH, d, J=SHz), 5,87 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.49 (IH, t, J=3Hz), 7.40 (IH, s), 8.53 (IH, s), 9.64 (IH, d, J=9Hz), 12.68 (IH, s)

(3) 3_?3 S 7-L2-(2-F

aeetaffiiäcJ-3-cephem~4—carbonsäiire (syn-Isomeres) ₅ 2,80 g konzentrierte Chlorwasserstoff säure, 20 ml Tetrahydro fui*an und ^O ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(3) behandelt, wobei man 2,3 g 7-[2«(2-Aminothiazol-4-yl)-2~pentyloxy:iminoacetaraido3-3-cepheui-^—carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt*

I.R. ν ^Nu3^o1 : 3300, 1775_S 1650, 1540cm"¹

max

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.6-2.0 (9H, m), 3.56 (2H, d, J=2Hz), 4.03 (2H, t, J=6Hz), 5.08 ClH, d, J=5Hz), 5.81 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz)₅ 6.46 (IH₅ t, J=4Hz), 6.,69 (IH, s), 7.20 (2H, s) , 9.15 (IH₅ d, J=8Hz)

Beispiel 28

(1) 3»4·1 g Triäthylamin, 10,3 g Ν,ΙΤ-DimetliylphcnylaDiin und

5j64 g Trimethylchlorsilan wurden zu einer gerührten Lösung von 15 g 7~I^>n6nylacetamido--3~to£;yloxy«3'"Gephoia--'ⁱ'r-carbon— säure in. I50 ml Methylenchlorid bei Rauratemporatur zugegeben und die Lösurg vnirde 1 Stunde Icing bei Iiauratenpcratur gerührt. Zu der Lösung wurden bei ~35°G -7,0.3 g PliODphorpcritachlorid sugegeben und es wurde 1₅5 8tund:..-ja lang böi -25 bis -20⁰G gerührt. Zu dor Lösung wurden 61 ml Methanol ztigegoben und es wurde 40 Hinuten lang bei der gleichen Tenperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden. 50 ml Wasser bei -20 bin -10°C zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zweimal rait Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht und die Vascliwässer wurden miteinander vereinigt und zx-rciin&l mit Hethylenchlorid und danach mit Diäthyläther gewnschsne Nachdem die Lösung mit einer 10/ligen wässrigen Hatriumhydroiädlösimg unter Kühlen auf pH A'-, 7 eingestellt worden war, wurden die ITiedersciiläge durch Filtrieren gosaramolt, mit Wasser, Aceton und denn mit Diäthyläther gewaschen und anschließend über Phosphorpentoxid getrocknet, v/ob ei man 5 »01 C 7-Amino-3-tosyloxy-3-cephem~ⁱ!—carbonsäure, P. 172⁰G (Zers.), erhielt.

I.R. ν ^J⁰¹ : 3210, 1800, 1653, 1620cm"¹

N. M. R. 6 (D₂CH-NaIICO₃, ppm): 2.45 (3H, s) , 3.51 (211, q, J=ISHz), 5.08 (IH, d, J=SHz), 5.51 (IH, d, J=SHz), 7.48 (2H, d, J=9Hz), 7.84 (2H, d, J=DHz)

(2) 0,76 s 2-(2-Arainotliiazol-4-7l)-2--inetho3iyimiiioessisKä\rre.

(syn-Isoineres), 0,33 g ^^-Dimethylformamid," 1,46 g Phosph.orylcli3.orid, 0,5 E Triinethylsilylacetaraid mid 10 ml Xtbylacetat wurden auf übliche Weise- behandelt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung« Andererseits wurden 2,7 G Triiaethylßilylaeetamid zu einer Sxisps-nsion von 1,0 g 7-Aciino-3~tosylosy-3-cepliein~4~carbonsäure in 15 ml Äthyl ac ο tat zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt« Z\x der Lösung v~urde die oben erhaltene aktiviea?te Säurelösung auf einmal bei -15°C zugegeben und 1 Stunde lang bei -5 bis 5°C gerührt» ITachdec? die dabei erhaltene Lösung auf -20°ö abgeschreckt v/ordon \varwurden zu der abgeschreckteji Lös\mg 30 piI Wasser zugegeben "

und sie wurde mit einer wässrigen Hatriuiabicarbonatlöüiuig auf pH G₅ 5 eingestellte Die unlöfjliche Sub st ana ^mrde durch. FiI- ,

trieren entfernt«. Die vrässrige Schicht wurde abgetrennt und _s

mit Chlorviasscrstoffsäure auf pH 3»0 eingestellt« Die Jiiedcr— schlage wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wo- *

bei man 1,0 g 7-[_2-(2~Arainothiasol~4--yl)«2'-metho>^^riniiiioacct™ amido]-3-~tosylo3^^r-3-c-ehpera~^--carbonöäii.re (syn-lsomores) erhielt .

I.R. ν J?"i^o1 . : 3350, 1780, 1670, 1630cm"¹

III ei λ

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 2.17 (3H, s),

3.71 (211, m), 3.92 (311, s) , 5.32 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.82 (IH, s), 7.50 (2H, d, J=SHz),
7.92 (2H, d, J=SHz), 9.73 (IH, d, J=8Hz)

~¹⁶³~

• SSO'

Beispiel 29

methozyitainoessigsäure (syn-Isomeres), 1,54 g 4-NitrobenByl-7-amino-3-cepheia-4-carbo2cylat_J 393 mg 1T,H-Dimethylformaiaid, 825 rag Phosphorylchlorid, 21_S2 ml Tetrahydrofuran, 3_V9 BiI Aceton und 3?9 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15~(1) behandelt, wobei man 2,52 g 4-Uitrobenzyl-

acetaraidoj~3-cepheBi"-4-carbo3;ylat (syn~Isomores) erhielt. I. R. _vNujol . _32S0^ _{1790j 1730j 1690j}

max

1640 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆,' ppm) : 1.23 (3H, t, J= 7Hz) , 3.66 (2H, s), 4.13 (2H, q, J= 7Hz) , 4.74 (2H, s) , 5.22 (IH, d, J=SHz), 5.42 (2H, s), 5.98 (IH, dd, J=SHz, 9Hz), 6.49 (IH, breit s), 7.43 (IH, s), 7.71 (2H, d, J=9Hz), 8.23 (2H, d, J=9Hz), 8.52 (IH, s) , 9.68 (IH, d, J=9Hz), 12.66 (IH, s)

(2) 2,52 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-.formamidothiazol-4-yl)-2-

äthosqycarbonylmethoxyimino ac et amidq]-3-cepheni-^—carboxylat (syn-Isomeres), 1,3 S 10 % Palladium/Eohle, 13 ml Äthanol, 25 ml Tetrahydrofuran, 0,22 ml Essigsäure und 2,2 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(2) behandelt, wobei man 0,4 g 7-|j2-(2-]?ormamidothiazol-4-yl)-2-ät hoxyc arb onylmet hoxyimino ace t amid oj -3 -cephem-4-c arbonsäur e

-164-8Q9838/084t

(syn-Isomeres) erhielt.

I. R. λ) ^NUJ01 : 3250, 3060, 1780, 1750,

HlctX

1690, 1660 cm"¹

N.M.R. ■ δ (DMSO-d₆, ppm) : 1.23 (3H, t, J= 71Iz) , 3.61 (2H, breit s), 4.15 (2H, q, J= 7Hz), 4.73 (2H, s) , 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH, dd, J= 5Hz, 9Hz), 6.48 (IH, breit s), 7.43 (IH, s), 8.50 (IH, s), 9.62 (IH, d, J=9Hz) , 12.5 8 (IH, S)_--

(3) Eine Iosung von O₅ 35 g 7-[2-(2-:Foxⁱmamiäothia7,ol-4~yl)~2-

ät hoxy c arbony Imethoxyimino ac et atnidoj -3 -c ephem-4—c arb onsäure (syn-Xsooieres), 0,39 g konzentrierter Chlorwasserstoff™ säure_} 5₅3 dl Äthanol υηά 8 ml Tetrahydrofuran vrarden A-,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt» Nachdem die dabei erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert_o Das Piltrat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,1 g 7-|]2-(2-Aminothiasol--A-yl)-2-äthoxycarbonylmetho^iminoacet-· amido] -3-cephem-4— carbonsäure (syn-Isomeres) erhielte

I. R. ν ^^ol : 3250, 3050, 1775, 1720,

166O₅ 1630, 1550 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 1.21 (3H, t, J=7Hz), 3.59 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7Hz),

8Π9810/Π84

-165-

4.66 (2H, s), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J= 5Hz, 8Hz), 6.47 (IH, breit s), 6.78 (IH, s), 7.23 (2H, s), 9.52 ClH, d, J=8IIz)

Beispiel go

(1) Auf übliche Weise wurde das Vilsmeier-Reagens herge-

stellt axis 0,52 g Ε,Η-Dimethylforüianiid und 0,67 S Phosphorylchlorid» ITaclidem das Reagens in 10 ml Äthylacetat suspendiert worden war, wurden 1,2 g 2-(2™i¹ormamidotli.iaaol-4-yl)-2-(2,2,2-trifIuoräthoxyimino)es8igoäure (syn-IsoseroB) au der gerührten Suspension unter Eiskühlung zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt«. Die lösung wurde zu einer Lösung von 0,8 g 7--£-raino-3«-cepLeEl··" 4— carbonsäure und 4-, 2 g Trimethylsilylacetamid in 20 ml Äthylacetat bei -25 0 zugegeben und 1 Stunde lang bei -20 bis -10° C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden wasser und Äthylacetat zugegeben und die Äthylacetatschicht x?urde abgetrennt«, Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat erneut extrahiert. Zu dem vereinigten Extrakt wurde Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen ITatriumbicarbonatlösung wurde der pH-Wert auf 7»5 eingestellt und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben, mit Chlorwasserstoffsäure wurde der pH-Wert auf 1,5 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen ITatriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem

-166-809818/0841

Einengen der Lösung im Vakuum, wurde der Rückstand mit Diätbyläther behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,55 S

acetamido^ ~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν ^Nu3^o1 _: 3250, 1790, 1690, 1660, max

1630, 1605, 1580, 1550 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-dg, ppm) : 3.67 (2H, breit s) , 4.78 (2H, q, J=8.51Iz), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.92 (IH, dd, J= 5Hz, 8Hz), 6.53 (IH, t, J=4Hz), 7.52 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.83 (IH, d, J=8Hz) , 12.67 (IH, breit s)

(2) Eine Suspension von 1,5 E 7"[2-(2-Formainidothi8Äol-'ⁱf-

yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamidoJ»3-cephom-4~ carbonsäure (syn~IsoEieres)_t 1,3 ^l konzentrierter Ohlorviasserstoff säure, 10 nil Tetrahydro fur en und JO inl Methanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21-(3) behandelt, wobei man 1,1 g 7~[2-(2-Aminothiazol-A~yl)-2-(2_$2₉2-trifluoräthoxyimino)acetamiäoj -J-cephem-^l— carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ^v JJax^{O1 : 3450}> ³³⁰⁰> ¹⁷⁸⁰» 1660,

1625, 1590, 1550 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 3.60 (2H_} breit s) , 4.70 (2H, q, J=8.5Hz), 5.13 (IH, d, J=SHz), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz),

-167-

t ,

_ ■ 2810322

-ilk-

6.52 (IH, t, J=4Hz), 6.87 (IH, s), 9.80 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 31

(1) Eine Lösung von 3,4-7 ε 2-(2-Formaffiidothiazol-4-yl)-2-(2-chlorätho3q7ii&ino) essigsäure (syn-Isoiaeres), 1,1 g

Ii,n-Dinieth3^rlformanaiä und 2,3 g PhosphcrylChlorid in 35 ral Äthylacetat und eine Lösung τοη 2,5 S 7~Atnino--3-cephem-4-~ οβχΙιοηβαυ-Τθ tuad 12_}7 S Bis(triniethylsiIlyl)s.cet;aRid in 25 n?.l Itliylacetat wurden auf ännliche ¥eise wie in Beispiel 15~(1) behandelt, wobei men 1,85 S 7-£2-(2-Pormamidothiazol-4-yl)~2-( 2-chlo rätho^iciino ) ac et ami doj -3 -c Dplieci—'i-c arb on säur e ( syn-Isomeres) erhielt«,

I.R. ν ^Νι^*⁰¹ : 3250, 3050, 1780, 1695,

1685, 1655, 1625 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 3.62 (2H, d, J=4Hz), 3.86 (ZH, t, J=6Hz), 4.37 (2H, t, J=6Hz), 5.16 (IH, d, J=5Hz), 5.90 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.52 (IH, t, J=4Hz), 7.50 (IH, s), 8.53 (IH, s), 9.68 (IH, d, J=QHz), 12.72 (IH, breit s)

(2) 1,8 g 7-C2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chlorä/fcho:5qrimino)acetamido^ -g-cephem-^—carbonsäure (syn-Isomeres),

1,6 6 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 27 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Veise wie in

-168-

810922

Beispiel 15--(3) behandelt, wobei man 1,4- g 7-[2-(2-Aininot hi azo 1-4-yl) -2- ( 2~chloräthoxy imino ) ac et amido] «3 ~c ephem-4--carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v^Nai^{01 : 3440}' ³³⁰⁰' ³⁰⁷⁰'

1660, 1625, 1555 cm"

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 3.60 (2H, s),

3.80 (2H, t, J=6Hz), 4.30 (2H, t, J=6IIz) , 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.47 (IH, s) , 6.78 (IH₅ s) , 7.24^ (2H, s), 9.58 (IH, d_f J=9Hz)

Beispiel 32

(1) Eine Lösung von 3)2 g 2-(2-Formanidotliiazol-4~yl)-2~

(tert.-butosycarbonylmethoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,852 g Κ,Ν-Dimethylformamid und 1,79 g Phospliorylchlorid in 3^- dl Ithylacetat und eine Lösung von 1,95 B 7-Amino-3-ceph.em-4-carbonsäure und 9_S9 g Bis(trimethylsilyl)-acetamid in 19^5 wl Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(1) behandelt, wobei man 2,9 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-^—yl)-2~(tert. -butoxycarbonylmethoxyiniino) acetamido] -3-cephem—^V-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielte

^{: 3260}'

1730, 1690, 1640 cm"¹

N.M.R. β (DMSO-d_6J ppm) : 1.44 (9H, s), 3.63 (2H_? s), 4.62 (2H, s), 5.12 (IH, d_s J=5Hz), 5.87 (IH₅ dd_P

809830/084^

J=SHz, 9Hz), 6.48 (IH, breit s), 7.42 (IH, s), 8.50 (IH, s), 9.57 (IH, d, J=9Hz), 12.62 (IH, breit s)

(2) Eine Mischung au» 2,8 g 7-f2-(2--Porn;eia:U]otaiiasoX~4~yl)~ 2~(tert.-imtQiiyearhonylmetlioxyiniino) acctamido] -3~ceph.erü~

4—c&rbonsiture (syn-Iso&eres).; 2,8 nil Anisol vnü 11,2 ml 'frifluoressigsäure wurde 1 Stunde lang bei Iiaunteraperatur gerührt· Zn der dabei erhaltenen Lösung vrurdcn Äthylacetat und V/asser sugegeben und mit Natriiuabic&rbonat wurde der pH-ttert auf 7>O eingestellt. Die wässrige Schicht v/urde abgetrennt und die jlthylacetatschicht wurde mit V/asser extrahiert* Die wässrigen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit Äthyl™ acetat und danach mit Diäthyläther ge^faschen und dann mit 1Obiger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt» Die Niederschläge wurden durch Filtrieren geGammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,4-3 S 7-[2~(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carbo2yKethoxyiminoac etamidol-3-ceTDheni-4-carbonsäxxre (sYn-Isomereß) erhielt.

^r'^R· ^V max^{01 : 3270}> ³¹²O, 3070, 1760,

1720, 1690, 1660, 1620 cra"¹

N.M.R. θ CDMSO-d₆, ppm) : 3.60 (2H, s), 4.63 (2H, s), 5.11 (IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.48 (IH, t, J=4Hz), 7.44 (IH, s), 8.52 (IH, _s), 9.59 ClH, d, J=9Hz), 12.64 (IH, breit s)

(3) Eine Mischung aus 1,35 S 7-L2-(2-IOrmamidothiazol-4-yl)-2-carboxymetho:xyimino acet amidoj -^-cephem-^-carbonsäure

98.3 8/0841 "¹⁷°

(syn-Isomeres), 3_? 926 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 20 ml Methanol, 10 tal Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran wurde 6 Stunden lang "bei JO⁰C gerührt« Die dabei erhaltene Lösung ■wurde im Vakuum eingeengt, um das Methanol zu verdampfen, und die erhaltene wässrige Lösung wurde toit einer 10%igen wassrigen Ki triutiLlxydroridlösung auf pH 4,2 eingestellt ο Die Lösung wurde mit IQ-Jeiger Chlorwasserstoff se ure auf pH 3,0 eingestellt* Die niederschlage wurden dtirch Filtrieren gooaciwslt und getrocknet,- wobei man. 0,8 g 7~L^"^-Amiuothiaaol-'-!-yl)-2»

j.oxyiminoaceti<midoj--3--cephom..-4-carboriBäuro (syn*·- fj) erhielt*

I.R. ν ^Nu-^io1 : 3300 (breit), 3-200 (breit),

ΤΠ3.Χ

17.75, 16 70, 16 35 cm'¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 3.64 (2H, s),

4.64 (2H, s), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.86 (IH, dd, J=5Hz, 7Hz), 6.49 (IH, t, J=4Hz), 6.82 (IH, s), 7.33 (2H, s), 9.57 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 53

(1) Eine Lösung von 0,9 g 2-(2-ITormamidothiazol-4-yl)-2~ (2,2,2--trifluoräthoxyimino)essigsäure (syii-Isomeres), 0,24 g Ν,Ν-Dimetliylformamid und 0,5 g Phosphorylchlorid in 10 ml Äthylacetat und eine Lösung von 1,23 g 4~iTitrobenzyl--7~ amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid und 2,8 g Trimethylsilylacetamid in 20 ml Ithylacetat wurden auf ähnliche

Veise wie in Beispiel 21~(1) "behandelt, wobei man 1,9 S 4~ Nitrobenzyl-7- Γ2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluorätho^imino ) acet amici oj -J-chlor-J-cephem—^--carboxyl at (syn~ Isomeres) erhielt.

I.R- ^v max-^{01 : 3250}' ¹⁷⁹⁰> ¹⁷⁴⁰> ¹⁷⁰⁰'

1660, 1610, 1530 cm"¹

N.M.R. 6 (DMSO-d₆, ppm) : 3.92 (2H, q, J=17Hz), 4.77 (2H, q, J=3.5Hz), 5.35 (IH, d, J=5Hz), 5.48 (2H, s), 5.95 (IH, dd, J=SHz, 8Hz), 7.50 (IH, s), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (2H, d, J=9Hz), 8.53 (IH, s), 9.92 (IH, d, ^#J=8Hz) , 12.67 (IH,_breit s) .

(2) Eine Suspension von 1,8 g 4-Nitrobenzyl-7~^2-(2-foria» amido tliiazol-4-yl) -2- (2,2,2-trif luorätho>iyiniin ο ) acetaraidoj -J-clilor-J-cepheni-^— carboxylat (s3^rn-Isomeres) und 0,9 g 10 % Palladium/Kohle in 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Ueise wie in Beispiel 21-(2) behandelt, wobei man 1,0 g 7-£2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamidoj -3-chlor-3~cephem~4»carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

^{1 : 3250}' ¹⁷⁸⁰' ¹⁶⁹⁰' ¹⁶⁵⁵ _} 1530 cm"¹

N.M.R. 6(DMSO-d₆, ppm) : 3.86 (2H, q, J=17Hz), 4.80 (2H, q, J=8.5Hz), 5.33 (IH, d, J=5Hz), 5.92 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz),

809S38/0841

-172-

7.53 (IH, s), 8.53 (IH₅ s), 9.93 (IH₁ d, J=8Hz), 12.70 (IH, breit s)

(3) 0,7 g 7-[2-(2-IOrmamidothiazol-4-yl)~2-(2,2,2~trifluor-

äthoxyiuiino ) acetamidoj — 3— chlor—3—cepheni-4—carbonsäure (syn-Isomeres), O₅A-J ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure und 16 ml Methanol wurden auf ähnliche ,Weise wie in Beispiel 21-(3) behandelt, wobei man 0,65 B 7-[2~(2~Aminothiazol~4~ yl)-2-(2,2,2-trifluorätho5yimino)acetamidoJ-3~chlor~3-cepheva-'4~-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielte

I.R. ν S⁰¹ : 3320, 3150, 1775, 1720,

1660, 1645, IGOO, 1545 cm"¹

M.M.R. <S(DMSO-d₆, ppm) : 3.87 (2H, q, J=18Hz) ,

4.80 (2H, q, J=8.5Hz), 5.30 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=SHz, 8Hz), 7.05 (IH, s), 10.00 (IH, d, J=8Hz)

(1) Eine Lösung von 1,5g 2~(2-Iormamidothiazol~4-yl)~2-butoxyiminoessigsäure (syn-Isocieres), 4^1-0 mg K,N-Dimethylformamid und 920 mg Phosphorylchlorid in 12 ml Äthylacetat und eine Lösung von 2,03 S 4—Fitrobenz;yl-7~amino~3-chlor-3^t-^c©P^nera-'ⁱⁱ-~^car^^o:syl^a'i'i 7 S Trimethylsilylacetamid und 2 ml Bis(tritttethylsilyl)acetamid in 25 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in'Beispiel 21-(1) behandelt, wobei man 2,8 g 4-Mitrobenzyl«-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-buto3cyiminoacetamidoJ-'3-chlor-3-cephem-ⁱl—carboxylat

09838/ÖlM

(syn-Isomeres) in Form eines gelben Pulvers erhielt. I.R. ν ,„^ : 3200-3250, 1780, 1730, 1690,

1655, 1605, 1530, 1350 cm"¹

N.M.R. 6 (DMSO-dg, ppm) : 0.90 (311, m) , 1.2-1.6 (4H, m) , 3.88 (211, AB-q, J=19Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 5.32 (IH, d, J=4Hz), 5.44 (2H, s), 5.92 (IH₅ d,d, J=4Hz, 8Hz), 7.36 (IH, s), 7.68 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (2H, d, J=SHz), 8.50 (IH, s"), 9.72 (IH, d, J=8Hz) , 12.56 (IH, s)

(2) Eine Mischung aus 2,7 g 4-iTitrobenzyl~7~f2-(2~form~

amidothiazol-4-yl)-2~butOis}^ririiinoacetaciidoj -3-ehlor~3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 1,3 g 10 % Palladiura/Eoh--Ie, 4 ml Wasser, 0,4 ml Essigsäure, 27 ml Methanol und 5>4 ml !Tetrahydrofuran, wurde auf ähnliche Weise \vde in Beispiel 21-(2) behandelt, wobei man 1,4 g 7-^2-(2-3?orDxaraidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamidoj-3-chlor~3-ccphem-4~carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt.

I.R. ν ^NuJ^o1 : 3250, 2400-2600, 1780, 1700,

ITlS-X

1690, 1650, 1610 era"

N.M.R. δ (DMSO-dg, ppm) : 0.90 (3H, m), 1.2-1.70 (4H,'m), 3.88 (2H, ABq, J=19Hz), 4.0-4.25 (2H, m), 5.32 (IH, d, J=SHz), 5.90 (lH,d,d,

809838/0841 -174-

J=5Hz, 9Hz), 7.42 (IH, s) , 8.50 (IH, s), 9.73 (IH₅ d, J= 8Hz) , 12.60 (IH, s)

(3) Eine Mischung aus 1,3 g 7-[2-(2-Formamidotliiazol«^zl—yl)-

2-buto:>:yirüinoacetamidq] -J-dilor-J-cepheia"^—carbonsäure (syn-Isotaex-e-ß), 1₅3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, und 20 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21~(3) beh8O3.delt, vrobei man 1,2 g 7-f2-(2~AmJjiothiazol-/i-yl)-2-buto>^^riminoacetamido] -3-chloi"~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in I'orci eines blaßgelben Pulvers erhielt»

I.R. ν ^N^Jol . _3300> 2500-2600, 1785

1730, 1655, 1630 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.90 (3H, m),

1.2-1.75 (4H, m), 3.88 (2H, AB-q,

J= 19Hz), 5.17 (2H, m) , 5.33 (IH,

d, J= 5Hz),. 5.83 ClH, d,d, J=SHz, 8Hz),

6.93 (IH, s), 9.50 (2H, breit s),

9.85 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel. 35

(1) Eine Lösung von 1,09 g 2-(2-3?ormamidothiazol-4~yl)-2-

butoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 322 mg N₅N-Dimethylformamid und 675 mg Phosphorylchlorid in 9,2 ml Ithylacetat und eine Lösung von 1,5 g 4-liitrobenzyl-7-amino-3-methoxy-3-cephem-A—carbosqylathydrochlorid, 5 g Trimethyl-

809819/0941

• 23£·

silylacetamid und 2 ml Bis(trimetbylsilyl)acetamid in 30 ml Äthylacetst wurde auf ähnliche V/eise wie in Beispiel 3-(O behandelt, wobei man 1,8 g 4-ffitrobenzyl~7~)2~(2-fornianiido~ thiaKol-4-yl) -2-butoxyimino acetamidoj ~3Hiietho:>ry-.5-ccph.efii~4·- carboxylat (syn-Isomeres) erhielt»

I.R. ν ^"χ^{01 : 3300) 3Z20) 1770}> ¹⁷¹⁵>

1690, 1650, 1610, 1540,

135 0 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d p_pm) _: 0.90 (3H, m), 1.2-1.7 (4H, m), 3.72 (2H, breit s), 3.96 (3H, s), 4.10 (2H, m), 5.22 (IH, d, J=4Hz), 5.32 (2H, s), 5.75 (IH, d,d,- J=4Hz, 8Hz), 7.43 (IH, s) , 7.64 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz), Sv48 (IH, s), 9.56 (IH, d, J=8Hz), 12.59 (IH, s)

(2) Eine Mischung aus 1,7 g 4-Nitrobenz.yl-7-[2-(2-form-

cephem-A-carb02{ylat (syn-Isomeres)_} 1 g 10 % Palladium/Kohle, 3 ml Wasser, 0,3 ml Essigsäure, 20 ml Methanol und 35 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel i5-(2) behandelt, wobei man 1 g 7-£2-(2-Formanadothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamidoJ -5~methoxy-3-ceph.eni-4-carbonsäure (syn-lsomeres) in lOrm eines gelben Pulvers erhielt.

-176-809636/0041

^{lm R}· ^V maj^{01 :} 3200-3250, 2600, 1775,

1700, 1690, 1650 cm"¹

N.M.R. δ (DMSOd₆, ppm) : 1.0 (3H, m) ,

1.2-1.75 (4H, m), 3.67 (2H, brei* s), 3.86 (311, s), 4.0-4.3 (2H, m) , 5.23 (IH, d, J=4Hz), 5.68 (IH, d,d, JMHz, 8Hz), 7.50 (IH, s), 8.58 (IH, s), 9.63 (IH, d, J=8Hz)

'3) Eine Mischung aus 0,9 S 7-[2-(2-IOrmaraiaothiaaol-4--yl)~

2-buto>ryiminoacet amido] -J-raethosy-J-cephem-^-carbonöäuxe (syn-Isomeres), 0,8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
and 15_}5 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(3) behandelt,· wobei man 0,4 g 7-[2-(2»Aminothiazol-4-yl)~

(nyn-Isomereß) in Form eines gelblich-weißen Pulvers erhielt

I.R. ν ™"i⁰¹ : 3200-3300, 2600, 1770,

1705, 1670, 1620 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.90 (3H, m), 1.2-1.65 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.96 (311, s), 4.0-4.16 (2H, m) , 5.12 (HI, d, J=4Hz), 5.55 (IH, d,d, J=4Hz, 8Hz),. 6.80 (IH, s) ,

7.2-7.6 (2H, breit s), 9.50 (IH, d, J=8Hz)

809838/0841 -177-

331,.

Beispiel 36

5 ε 4-lTiti'obenzyl~7-amino-3-cepheni-^/i-·--carboisylat wurden in einer Lösung von 13^8 g Trimethylsilylacetaiaid ΐΐηα ml Bis(triraethylsilyl)acetamid in 50 ml trockenem' Äthyl ac et at gelöst und 1,5 Stunden, lang bei 45°C gerührt. Eine Lösung von 2,88 g Brom in 7 ml Methyl enchloricl wurde zu einor Lösung von 1,5 S Dike ten in 7 ml He thy], enchlorid über einen Zeitraum von 20 Minuten bei -4Ö°C zugetropft und 1 Stunde lang bei -30⁰C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde zu der obigen Lösung des 4~Nitrobenzyl-7-aiaino-3"-cepheni—'I—carboxylate unter Kühlen bei -15°C zugetropft und dann 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 50 rol Wasser zugegeben und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthyl acet at extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,15 g öliges 4-'H"iti"obenzyl"7-f,2~ (2-bromacetyl)acetamidoJ-3-cephem— ¹I-carbcorylat erhielt.

"¹

I.R. ν U£j^o1 : 1780, 1740, 1630 cm

N.M.R. δρριη (DMSO-dg) : 3.62 (2H, breit s) , 4.37 (211, s), 5.08 (IH, d, J=SHz), 5.40 (211, s), 5.77 - 6.05 (m) , 6.67 (IH, t, J=SHz), 7.68, 8.04 (4H, m, J=DHz), 9.07 (IH, d, J=8Hz)

(2) 8,40 g 4-Nitrobenzyl-7-j^2-(2-bromacetyl)acetamido]~3-

cephem-4-carboxylat wurden in einer Mischung aus 150 ml Tetrahydrofuran und 30 ml V/asser suspendiert. Zu der Suspension wurden 50 ml Essigsäure und eine Lösung von 1,20 g Matriumnitrit in 15 ml Wasser unter Eiskühlung zugegeben und

009810/0841

-ITO-

es wurde 1,5 Stxinden lang "bei 20'"bis 22°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in JOO ml Eiswasser gegossen und 20 Minuten lang gerührte Die ausgefallene Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 3,1 g 4— Mit roben zyl~7~ \ß~ ( 2-brornace tyl) -2~hydrozyimino ac et amidoj ~3-cephem-^-carboxylat (syn-Isotneres) erhielt, F. 153 "bis 162⁰G.

^v max ^{: 5Z50}' ¹⁷·⁸⁰' ¹⁷²⁰> ¹⁷⁰⁵» ¹⁶⁵⁰> ¹⁶¹⁰> 1600 CScbulfter), 1550, 1520 cm"¹

N.M.R. 6ppm (DMSO-d_fi) : 3.67 (211, d, J=4Hz) ,

4.63 (1.5Π, s), 4.88 (Q,5H, s), 5.18 (IH,

d, J=-5Hs)_f 5.45 (2H, ε), 5.93 (IH, dd_f J=5Hz, GHz),

6.72 (111, t, J=4Hz), 7.73 (2H, d, J=9IIz) ,

8.28 (2H, d, J=9Hz), 9.38 (IH, d, J-SIIz) ,

11.27 (IH, s)

(3) Eine Lösung von Diazomethan in Diäthyläther \iurde nach und nach zu einer Lösung von 0,9 g 4~Kitrobenz3?l-7~[2-(2-brüuacetyl)-2-h3'dro >yiminoacctaiiiidol-3--cephem-^-carboxylat in 30 ml Tetrahydrofuran unter Eislcühlimg bis zur Beendigung der Reaktion zugegeben und dann wurde Essigsäure zu der dabei erhaltenen Lösung zugegeben zur Zersetzung des überschüssigen Diazoinethans. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,9 g 4-l\Titrobenzyl-7-^2-( 2-bromace tyl )-2-methoxy imino ac et amido] -3-cephem-4--carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, und zwar in Form eines schaumigen Produkts.

(4-) 0,14 g Thioharnstoff vnirden zu einer Lösung von 0,8 g M-

Mxt rob enzyl_r7_ £j2— ( 2-bromace tyl) -2-methoxyimino acetamidol ^-cephem-^-carboxylat (syn-Isomeres) in 20 ml Äthanol und 5 ^ml Wasser zugegeben und es wurde 3»5 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt· Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man
0,6 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel Benzol/Äthy?..-acetat (8/2)) gereinigt, wobei man 0,21 g 4-Uitrobenzyl-7-£2-(2-amino-4—thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj -3-cephem-4~
carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, Έ. 165 bis 170⁰C.

I.R. ν ,lax : 3350-3200, 1770, 1720, 1665,

1615, 1515 cm"¹

N.M.R. δρρπι (DMSO-d₆) : 3.60 (2H, breit s),

3.81 (3H, s), 5.12 (IH, d, J=5Hz),

5.36 (2H, s), 5.83 (HI, dd, J=5Hz, 8Hz),

6.64 (IH, t, J=4Hz), 6.70 (IH, s), 7.20 (2H, s),

7.65 (2H, d, J=9Hz.), 8.19 (2H, d, J=9Hz), 9.60 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 37

(1) Eine Lösung von 43,0 g Brom in 30 ml Methylenchlorid

wurde zu einer Lösung von 22,6 g Diketen in 30 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 35 Minuten bei -3O⁰C

809838/08At

zugetropft und 30 Minuten lang "bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösung wurde zu einer gerührten Lösung von 75»^ g 4-Nitrobenzyl~7~aiaino~3"-cephem-4-carboxylat und 68,4 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 1,5 1 Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 10 Minuten "bei -15° C zugetropft und die Lösung wurde 50 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt« Zu der dabei erhaltenen Lösung v/urden 35 nü. Wasser und 35 DiI einer wässrigen Lösung von 18,6 g Natz'iumnitrit zugegeben, wobei ihr pH-Wert bei 2,0 gehalten wurde, und die Lösung wurde 15 Minuten lang bei 10 bis 15°C gerührt. Nachdem die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4,5 eingestellt worden war, wurden I50 ml einer wässrigen Lösung von 17»^ g Thioharnstoff zu der Lösung zügegeben, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbic&rbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt und 20 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 1,5 1 Äthylacetat gelöst und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nachdem der Rückstand mit 200 ml Diäthyläther behandelt (verrieben) worden war, wurden die Niederschläge durch Dekantieren gesammelt und mit 300 ml Äthylacetat, einer Mischung aus 500 ml Tetrahydrofuran und 1 1 Äthylacetat bei 60⁰C und dann dreimal mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 55>5 g 4-Nitrobenzyl-7-L2~(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydro2qyiminoacetamido]^-cephem-^-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

"¹

I.R. ν JJ"i⁰¹ : 1760, 1710, 1660,1630 cm N.M.R. δppm (DMSO-dg) : 3.60 (2H, d, J=5Hz), 5.12 (IH, d, J=5Hz), 5.39(2H, s), 5.88 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.63 (IH, s),

809.838/0841

6.53 - 6.77 (IH, m), 7.08 (2H, brgit s) , 7.68 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (2H, d, J=9Hz), 9.47 ClH, d, J=SHz), 11.33 (IH, s)

(2) 0,35 g 10 % Palladium/Kohle wurden au einer Lösung von

0,7 g 4-Mtrobenzyl~7-[2-(2-amino-4~thiazolyl)--2-hydroxyimino acetamido}-3~eephem-4-c3j?bo2cylat (syn-Isomeres) in 70 ml Methanol zugegeben und die Mischung vrurde 1,5 Stunden lang bei Kaumtemperatur unter Atmosphärendruck Katalytisch reduziert. Die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde eine wässrige Lösung von Matriumbicarbonat zugegeben und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde mit Ä'thylacetat und danach mit Methylenchlorid gewaschen, es wurde Stickstoffgas hindurchgeleitet und dann wurde es lycphilisiert. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser gelöst und mit 1Obiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,8 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen unter Verwendung eines makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharzes "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd., 20 ml), mit Wasser gewaschen und dann mit 40%igera wässrigem Aceton eluiert. Nachdem das Aceton unter vermindertem Druck aus dem Eluat entfernt worden war, wurde der Rückstand lyophilisiert, wobei man 0,25 g 7-[2-(2-Amino-4-—thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido} -3-ceph-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

"¹

I.R. ^ max^{01 : 3350 to 3200}> 1770, 1670, 1630 cm

K.M.R. δ ppm (DMSOd₆) : 3.60 (2H, breit s), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz,

809838/0841.

8Ηζ>, 6.47 (IH, t, J=4Hz) , 6.67 (IH, s), 9.47 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 3 8

(1) 0,18 g Thioharnstoff wurden zu einer Suspension von 1,05

6 4-lTitrobenzyl-T-\_2-(2-bromac etyl) -2-hydroxyiminoac e tamidq] -J-cephem-^-carboxylat (syn-Isomeres) in 25 ml Äthanol, 25 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser zugegeben und es wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt« Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und abge~ kühlt. Der Rückstand würde durch Behandlung mit einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Äthylacetat kristallisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,95 S 4-Hitrobenzyl~7-C2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydro2yiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in Form von farblosen Kristallen erhielt, F. 172 bis 175°C (Zers.)·"

I.R. ν ^WUJ^:UX : 3350 - 3200, 1770, 1725, 1670,

3-X

1625, 1520 cm

N.M.R. δρρίη (BMSO-dg) : 3.68 (2H, d, J=4Hz), 5.20 (IH, d, J=SHz), 5.43 (2H, s), 5.90 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.70 (IH, t, J=4Hz), 6.88 (IH, s), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 8.23 (2H, d,'J=9Hz), 9.68 (IH, d, J.= 8Hz)

(2) Eine Lösung von Diazomethan in Diäthyläther wurde nach und nach zu einer Lösung von 0,3 6 4~Nitrobenzyl-7-[j2-

(2-amino-4~thiazolyl)-2-hydro3q5riminoacetamidoJ -3-cephem-

809838/0841

. . . -183-

carbcocylat (syn-Isomeres) in JO ml Methanol zugegeben, bis die Reaktion beendet war. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Drude eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und. getrocknet, wobei man 0,26 g 4-Nitroben&yl-7-^2~(2-aiaino-4~ thiaaolyl)-2-methoxyiminoaceta!iiiäoJ--5~cepheiii-4~cai^vbo:>cylat (syn-Isomeres) erhielte Dieses Produkt uuräe mit einer authentischen Probe identifiziert.

Beispiel 39

S 7-Araino-3-cephem-4-car^:bonsäure wurden in einer Lösung von 11,7 S (Drimethylsilylacetainid und 15 ml Bis (triraethylsilyl) acetamid in $0 eil trockenem Äthylacetat gelöst. Eine Lösung von 2,4-3 g Brom in 10 ml getrockneten Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,28 g Diketen in 2> ml getrocknetem Methyl enchlorid über einen Zeitraum von 10 Minuten bei -JO⁰C zugetropft und 1,5 Stunden lang bei der gleichen. Temperatur gerührt. Die Lösung vmrde zu der obigen, 7~Amino-3-cephem~4-carbonsäure enthaltenden Lösung über einen Zeitraum von 10 Mimiten bei -15⁰C zugegeben und 1,5 Stunden lang bei -15 bis -1O⁰C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wux'den 50 ml Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit 1Obiger Chlorwasserstoff säure auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatexbrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,82 g 7-[.2-(2-BiOmacetyl)acetamido~]-3-cephem-4—carbonsäure erhielt.

809830/0841

-1,84 -

I.R. ν

N.M.R.

max

: 1760, 1660 cm

-1

«ppm (DMSO-d₆) : 3.58 (2H, d, J=4Hz) , 3.65 (2H, s), 4.40 (2H, s) , 5.06 (IH, el, J=5Hz) , 5.73 (IH₁ cld, J»8Hz_f 5Hz), 6.50 (IH, t, J=4Hz) , 9.08 (IH, d, J=SHz)

Beispiel 40

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 36 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 4-M"itrobenzyl^7-[2-(2-aminothiasol-4-yl)-2-iithoxyimißoacetamido ] ~3~cephein-4 carbozylat (syn- Isomeres )

(2) 4-N'itrobenzyl-7-[2-(2-aminothiaz-ol»4-yl)-'2-propo3iyiiaii3o

) (3) 4 -JJItr obenzyl-7-[ 2- (2-aiainothiazol-4-yl) ~2-isopropoi:j«

iminoacetamido] -3-cephem-4~carbox;flai· (sj^rn„isorasres ) Beispiel 41

Auf ähnliche V/eise wie in Beispiel 38 (2) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 4-ffitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol--4-yl)-2-8tho3ryiDiiiio-· acetamido ] ~3-cephem-4-carboxylat (syn -jeoiaerss )

(2} 4-lTitrobenzyl-7-[ 2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-propoxyimioo.-acetamido]-J-cephem-^-carboxylat (syn-Isomer es)

(3) 4-lTitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyimiiio-

acetamido]-J-cephem-^-carboxylat (syn„isomor_es) Beispiel 42

1.) 160 mg Natriuniborhydrid wurden zu einer Suspension von 1 g 4-Nitrobenzyl-7-C2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isoineres) in 10 ml Tetrahydrofuran, 3 ml Essigsäure und 1 ml Wasser

über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 0 C zugegeben und 55 Minuten

long bei O bis 3 C gerührt. Nachdem Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung zugegeben worden war, wurde die Lösung mit Äthylaceiat extruhiert« Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriuinchloridlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten v?äßri«ßn Natrium« chloridlb'sung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknete Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert, wobei man 0,77 g 4-Nitrobenzyl-7-[2~(2~formamido-4-thiazclyl)-2H'nethoxyiminoacet~ amido]-3-hydroxycephorn-4-carboxylat (syn-Isomeros) erhielt, F. 172 bis 175° C (Zers.)·

I.R. ν ^J⁰¹ : 32'50, 1775, 1745, 1660 cm"¹

ill ciA

N.M.R. «ppm (DMSO-dg) : 2.76 (IH, dd, J-14 Hz, 3Hz), 3.17 (IH, dd, J=14Hz, 13Hz), 3.92 (3H, s),-4.03 (IH, in), 4.72 (IH,. d, J=6Hz), 5.24 (IH, d, J=4Hz)_f 5.37 (2H, s), 5.56 (IH, dd, J=9Hz, 4HzJ, 6.07 (IH, d, J=4Hz), 7.44 (IH, s), 7.72 (2H, d, J=8Hz), 8.27 (2H, d, J=8Hz), 8.54.(IH, s) , 9.6 7 (IH, d, J=9Hz).

2.) 0,40ό g Mesylchlorid wurden zu einer gerührten Mischung von 1 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3~hydroxycepham-4-carboxylat (syn-Isomeres), 10 ml N,N-Dimethylformamid und -0,732 g Kaliumcarbonat über einen Zeitraum von 2 Minuten bei 0 bis 5°c zugetropft und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Äthylacetat und Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung zugegeben worden waren,

-187-

- yoo-

Die Säule wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und mit 30 tigern wäßrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat, welches die gewünschte Verbindung enthielt, wurde auf pH 6,5 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rüdestand wurde lyophilisiert, wobei man 1,1 g Natrium~7~[2-(2-formcmiidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxycepham'-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. 8 (D₂O, ppm): 2.72 - 3.18 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.02 - 4.28 (IH, m), 4.54 (IH, d, J=4Hz), 5.28 (IH, d_f J=4Hz) , 5.53 (IH, d, J=4Hz) , 7.50 (IH, s) , 8.53 (IH₁. s)

Beispiel 44

0,423 g Thionylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 1 g 4^itrohenzyl-7~[2-(2~forinarnido~4~thiazolyl)-2~raethoxy~ iminoacetamido]-3-hydroxy~3-cephem-4~carbo>;ylat (syn-Isomeres) in 10 ml Ν,Ν-Dimethylforiiiamid unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 2 Minuten zugetropft und die Lösung wurde 1,1 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 40 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser zugegeben und es wurde ausreichend geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit der oben abgetrennten Äthylacetatschicht vereinigt. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) unterworfen und mit Chloroform und danach mit einem Chloroform/Xthylacetat (7/3)-Gemisch eluiert. Das zuletzt genannte Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man

809838/0841

-189-

I i

wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextraktlösung wurde mit einer gesättigten wößi'igen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) unterworfen und mit einem Chloroform/Äthylacetat~Gemisch eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ηιση 0,12 g 4-Nitrobenzyl™7» [2~(2"formaniido~4-thiazolyl )~2-iiiethoxyiminoöcetamido]"3™cep he RS-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 224 C (Zers.).

Beispiel 43

704 mg Phosphorylchlorid wurden zu einer Lösung von 330 mg N_fN~ Dimethylformamid in 8 ml Äthylacetat unterhalb 5 C zugetropft und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 1 g 2-(2-Formamidothiazol~4~yl)-2-methoxyiriiinoessic;-säure (syn~Isomeres) zugegeben und es wurde 1 Stunden lang bei 5 bis 10 C gerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 872 mg 7-Amino-3-hydroxycepham-4-carbonsäure und 1,05 g Trimethylsilylacetamid in 20 ml Äthylacetat über einen Zeitraum von 5 Minuten bei -20 C zugetropft und 1 Stunden lang bei -20 bis -25 C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 50 ml Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat wurde der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die Äthylacetatschicht wurde erneut mit 10 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden miteinander vereinigt, auf pH 6 eingestellt und an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz Diaion HP-20 (50 ml, Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries) adsorbiert.

809838/Q8A1

-188-

-189-

0,2 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-forinaraido-4-thiazolyl)-2-raethoxyr iminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, Γ. 216°C (Zers.).

^I<R· ^vAax^{01 : 323}° (Schulter), 3110, 3050, 1785,

1725, 1690, 1655 era"¹

N.M.R. ippm CDMSO-Cl₆) : 3.93 (3H, s) , 3.93 (2H, q, J=18Hz), 5.36 (IH, _d; j=5Hz), 5.50 (2H, s), 5.97 ClH, dd, J=SHz, 9Hz), 7.45 (IH, ζ), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 8.29 (2H, d, J=9Hz), 8.56 (IH, s), 9.78 (IH, d, J=9Hz).

Beispiel 45

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 44 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 4-Nitrobenzyl—7-[2-(2-formamidothiazol~4-yl)-2-propoxyiminoacetamiao]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres);

(2) 4-Nitrobenzyl~7-[2-(2-formamidothiazol~4-yl)-2-

(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)acetamido]-5~chloro-3-cephem-4-carboxylat (syn -Isomeres);

(3) 4-Mtrobenzyl-7-[2- (2-f ormaniidotliiazol-4-yl) -2-butoxyirainoacetamidol^-chloro^-cephem^- carboxylat (syn-Isomeres).

803838/0B4!

-190-

Beispiel 46

Fermentation

Vorkulturmediumι Trypticase-SojabrUhe (BBL) Hauptkulturmedium:

Glycerin 3 g

Pepton 1 g

Maisquellwasser 1 g

trockene Hefe 2 g

Natriumcarbonat 0,1 g

KH₂PO₄ 0,55 g *.

Na₂HPO₄.12H₂O. _t 2,15 g

(Die obigen Komponenten wurden in einer zum Auffüllen auf 100 ml ausreichenden Menge Wasser gelöst und das Medium wurde auf pH 7,2 eingestellt).

100 ml der Hauptkulturbrühe wurden in einen 500 ml-Sakaguchi«-Kolben eingeführt und 20 Minuten lang bei 120 C sterilisiert. In dieses Medium wurden 1 ml einer Kulturbrühe jedes der nachfolgend angegebenen Mikroorganismen eingeimpft (inokuliert), die jeweils in

dem Vorkulturmedium kultiviert wurden, und zwar 18 Stunden lang bei 30⁰C, woraufhin eine Schüttelkultur bei 30°C 48 Stunden lang

geführt wurde«
Reaktion

—" (1 ml )

Der oben genannten KulturbruReYwurden 0,1g des nachfolgend angegebenen Substrats, suspendiert in 1 ml eines 0,1 M Phosphatpuffers (pH 7,2)₍ zugesetzt und dann wurde die Mischung 48 Stunden lang bei 30 C geschüttelt.

-191-809838/0841

-Λ9Λ-

Identififzierunq und Nochweis

Nach der Reaktion wurde zur Identifizierung des erzeugten
Produktes der oben erhaltenen Reaktionsmischung auf Eostman
chropiatogram 6065-CeHulose bei Raumtemperatur chroniatographiert, Als Entvdcklungsmittel wurde verwendet; (a) die obere Schicht
einer Mischung aus n-Butanol, Äthanol und Wasser (Volumcnverhältnis 4:1:5) und (B) eine Mischung aus n-Propc?nol und Wasser (Volumenverhältnis 7:3). Der R,.-Wert wurde durch den Index der antimikrobiellen Aktivität gegenüber einem empfindlichen Stamm von Escherichia coli ES 111 bestimmt und als Ergebnis wurde nur ein Fleck beobachtet, der zeigte, OaB jedes der Produkte I und II auf der Eastman chroraatogram 6065-Celluloso zu erkenne war, ohne daß irgendein Fleck jedes der Substrate I und II auftrat. Die R_f-Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben.

	Entwickiungslösungsmittel	B
.Reaktionsmischung (Produkt I) Bezugssubstanz (Substrat- I)	A	0.90 0.60
Rea!<tionsTt)is chung (Produkt II) Bezugssubstanz (Substrat II)	0.85 0.39	0.92 0.54
0.90 0.36

809838/0841

-152-

Fußnoten:

Substrat I: 4-Nitrobenzyl.~7-[2~formamido-4-thiazolyl)-2~rnethoxyiminoacetamido] --3--cephern-4-carboxylat (syrr-I nomeres); Produkt I: 7- [2- (2-Förmainido-4-tbia2olyl) -2-me.thoxyiiTiino-

acetamido] -3"Cephem--4~c3rbons£iüre . (syn-I.somerts); Substrat II: 4-Nitrobenzyl— 7- [2-amii)O~4·-thiazolyl) -2-

methoxyiiainoacetaraiäo]™3~cephern- 4 -carboxylate (syn-Isomeres);
Produkt II: 7- [2- (2-Amino·--4-thiazolyl) --2~mat-hoxyiraino-

acetamido]-3~cephem-4-carbonsöure ' (syn-j someres);

Das in der oben erhaltenen Reaktionsmischung erzeugte Produkt wurde, mittels der Pctpxerscheibenplattenrnethode nachgevaesen unter Verv/endung eines empfindlichen Stammes von Escherichia coli ES 111 (Io Stunden bei 37⁰C kultiviert) und die Ausbeute wurde daraus errechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Ta be lie a n ge ge ben.

für die enzymatische Hydrolyse verwendeter Mikroorganismus	Ausbeute Produkt I	OQ
Bacillus subtilis IAM 1069	75	Produkt II
" sphaericus IAM 1286	75	60
" subtilis IAM 1107	75	20
11 subtilis IAM 1214	85	95
Corynebacterium equi IAM 1038	95	20
Micrococcus varians IAM 1314	70	95
Flavobacterium rigens IAM 1238	85	20
Salmonella typhimurium IAM 1406	90	90
Staphylococcus epidermidis IAM 1296	90	20
Microbacterium flavum IAM 164 2	90	95
95

Nachfolgend warden einig--. Baispie3e für·: ph:sx\.\ozeutisch^ Zubsrei tunr/e-n bzw? phnrr^?;eutinfho Mittel ongagab^n, d:'ö erfinc'iTit-er^a eto te Ht v.''jruct! und die g.1x oktivi Substiüiz (Wirkstoff)

(&yn--Isömc;.r-fc.u, Verbindung A) erri iiielten Beispiel 47

LyopKilisiertes Pro parat fui^ die Injektion

Das Natriumsalz der Verbindung A (20 g-Potenz)wurde in 200 ml Wasser gelöst und 5 ml der Lösung wurden jeweils in eine 10 ml Phiole eingefüllt. Diese Phiolen v/urden eingefroren und im Vakuum getrocknet (Lyophilisierüng).

Beispiel 48 Suspension für die Injektion Verbindung A 25 g Methylcellulose 0,5 g Methyl-4~oxobenzoat 0>1 9 Polysolvate 80 0,1g Lidocainhydrochlorid 0,5 g

Wasser für die Injektion zum Auffüllen auf 100 ml

Diese wäßrige Suspension eignete sich für die intramuskuläre Injektion.

809838/0841

BAD ORIGINAL

. 25>|·

Beispiel 49

Tabletten für die orale Verabreichuna

Verbindung A 500 mg

Lactose 375,5 mg Hydroxypropylcellulose 2 mg

Magnesiumstearat 22,5 mg

Diese Mischung ergab eine Tablette für die orale Verwendung für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen wurden.

Beispiel 50

Kapsel für die orale Verabreichung Verbindung A 500 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Diese Mischung ergab eine Kapsel für die orale Verabreichung für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen wurden.

809S38/08M

-^19S-

Beispiel 51

1.) Eine Lösung von 3,24 g 2-(2-Formamidothiaz:ol-4-yl)-2~nhexyloxyiminoessigsöure (syn-Isomeres), 0,951 g Ν,Ν-Dimethylformamid und 2,00 g Phosphorylchlorid in 20 ml Äthylacetat und eine Lösung von 4 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-ceρh^m-4-carboxylathydrochlorid in einer Mischung aus 20 ml Aceton, 20 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran v;urde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 (1 ) behandelt, wobei man 5,78 g 4-Nitrobenzyl-7-C2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacet-amido.l-o«· chlor~3~cephem~4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I,R.. · ν ^j^o1 : 3240, 3200, 30SO, 1780, 1730,
· 1695, 1660 an"¹

N.M.R, 6 '(DMSO-(I₆, ppm) .: 0.6^2.1 (Uli, m) ,

3.96 (211, q, J=19Hz) , 4.15 (2H, t, J=6Hz) , 5.37 (IH, d, J=SHz)₁ S. 50 (211, s) ,
. 5.97 (IH, d, d, J=SHz, 8Hz), 7.42' (IH, s), 7.72 (211, d, J=9Hz), 8/28 (2H, d, J=9Hz) ,
8.54 (IH, s), 9.74 (IH, d, J=SHz),

12.73 (IH, breit s)

2.) Eine Mischung aus 5,6 g 4-Nitrobenzyl-7-[2--(2-formamidothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetDmido]-3-chlor-3~cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 0,4 ml Essigsäure, 2,24 g 10 % Palladium/Kohlenstoff, 4 ml Wasser, 23 ml Methanol und 56 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 (2) behandelt, wobei man 2,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem~4-carbonsäure

809838/084*

~^m~

(syn-Isomeres) erhielt.

^{1 : 3225}> ¹⁷⁸⁵> ¹⁶⁹⁰> ^16S0 cm'¹ K.M.R. δ (DMSO-Cl₆, ppm) ; 0.6^2.0 (HH, m) ,

3.86 (2H, q, J=ISHz)., 4.13 (2H, t, J = 6Hz) ,

5.30 (IH, d, J=SHz), 5.88 (IH, d, d,

J=5Hz, 8Hz), 7.41 (IH, s), 8.54 (IH, s) ,

9.70 (IH, d, J-SHz), 12.68 (IH, s) ·

3.) Eine Mischung aus 2,4 g 7-C2-(2-Formamidothia;iol»4-yl)-2-fl~hexyloxyi.riiinoacetaiitido3"3-chlor-3'-cephefa~4-"carbonsäure (syn-It owe res), 1,84- g konzentrierter Chlorvmsserstoffsäurc, 36 ml Hetl-wnol und 30 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden Ion« bei 30 C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 60 ml Wasser zugegeben und die ausgefallenen Niederschlüge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phoephorpentoxid getrocknet, wobei man 1,86 g 7-C2-(2-Aniinothiazol~4-'yl)-2~ri-he:xyloxyiniinocice^li:aiiiido j"3'-chlor« 3~cephem-4-cGrbor.scHJre (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν ^NuJ^o1 : 3300, 1780, 1665, 1535 cm"¹

max -

N.M.R. δ (l)MSO-d₆, ppm) : 0.6^2. Π (HH, m) ,

3.84 (211, q, J=ISIIz), 4.08 (211, t, J-7Hz) , 5.28 (IH, d, J = SHz), 5.82 (JlI, d, d, J=5Hz, 8Hz), 6.77 (IH, s) , 9.66 (311, d, J=SH?.), 6.0^8.0 (211, breit s)

BAD ORIGINAL

Beispiel 52

1.) 1,27 g 2-(2-Forraamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoessigsGure (syn-Isomeres), 402 mg Ν,Ν-Dimethylformamid, 843 mg Phosphorylchlorid und 11,2 ml Äthylacetat wurden auf konventionelle Heise behandelt zur Herstellung einer aktivierten Säurelösung. Andererseits wurde eine Mischung aus 1,33 g 7-Amino-3~methaxy~3-cephem~ 4-carbonsäurehydrochlorid, 4 g Trimethylsilylacetamid, 2 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 20 ml Äthylacetat 1 Stunde lang bei 40 bis 45 C gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei -15 G zugegeben und dann wurde 1,5 Stunden lang bei -5 bis -10 C gerührt. Zu der erhaltene»; Lösung wurden 30 ml Wasser zugegeben, es wurde filtriert und die { organische Schicht wurde abgetrennt. Die obfiltrierte unlösliche

* Substanz wurde in einer gesättigten wäßrigen "Natriumbicarbonatlösung

gelöst und die Lösung wurde zu der organischen Schicht zubegeben. Die Lösung wurde auf pH 7,5 eingestellt und die wäßrige Losung wurde abgetrennt und dann mit Äthylacetat bsi pH 2,0 extrahierte Der Extrakt wurde trat Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 1,0 g 7~[2-(2-ForniamioOthiazol-4~yl)2~piopnrgyloxyii:iinoacetamido3-3-mcthoxy-3-cepIiem-4-carbonsäure (syn-Isotnorcs) in Form eines gelben Pulvers erhielt.

I.R. ν ^NuJ^o1 : 320-0^3300. 2500^-2600, 2120, max

1770, 1710, 1690, 1670 era"¹

N.M.R. δ (DMSO-dg, ppm) : 3.50 (IH, m), 3.65

(211, s), 3.82 (3H, s) , 4.80 (2H, d, *J=2Hz), 5.20 (IH, d, J=4Hz) , 5.62 (III,

d,d, J=4Hz, 8Hz), 7.52 (111, s) , 8.55

S (IH, s), 9.68 (IH, d, J=SHz), 12.65

(IH, fcreii? s)

809838/084!

2.) Eine Mischung aus 0,9 g 7-[2-(2-Formamdiothiazol"4-yl)-2-propargyloxyiminoaceta mi do]-»3-methoxy-3-cephem~4-car bonsäure (syn-Isomeres), 0,9 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 13_r5 ml Methanol wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Mach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum bei 35 C wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt und mit Äthylacetat und Diäthylather gewaschen. Nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Einleiten von Stickstoffgas wurde die Lösung mit 10 $ager Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt und unter Eiskühlung gerührt«, Die Niederech3.cige wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser ge~ waschen und getrocknet, wobei man 0,25 g 7-C2-(2-Äminothiazol~ 4-yl)-2~propargyloxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem™4~carborisäure (syn-Isomeres) in Form eines weißgelben Pulvers erhielt«

I.R. ν ^Nu-l^o1 : 3300, 2500^2600, 2120, 1775,

1113.X

1710, 1670, 1620 cm"¹

N.M.R. δ (DMS0-d₆, ppm) : 3.52 (IH, m), 3.82 (3H, s), 4.77. (2H, d, J= 2Hz) , 5.17 (IH, d, J=4Hz), 5.58 (IH, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.93 (IH, s), 7.1%7.3 (2H, breit' s) , 9.67 (IH, d, J=SHz)
Beispiel 53

1.) 1,27 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 400 mg N,N~Dimethylformamid, 850 mg Phosphorylchlorid und 11,2 ml Äthylacetat wurden auf konventionelle

98 38/0841

Weise behandelt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Die aktivierte Säurelösung wurde zu einer Lösung von 2 g 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, 6 g Trimethylsilylacetamid und 3 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid in 40 ml Äthylacetat bei -15°C auf einmal zugegeben und es wurde 1,5 Stunden lang bei ~5 bis -10 C gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Zu dem wäßrigen Extrakt wurde Äthylacetat zugegeben und der pH™Wert wurde mit 10 /tiger Chlorwassers toff säure auf ν 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit

* V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.

_Λ Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde

ϊ
in einem Äthylacetat/Diisopropyläther-Gemisch kristallisiert.

Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,5g 7-C2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-corbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines gelben Pulvers erhielt.

I.R. ν Jjg^j.⁰¹ : 3250^3300, 2500^2600, 2120,

1780, 1725, 1690, 1670 cm"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) .: 3.45 (IH, m) , 3.57

(211, AB-q, J=20Hz), 4.77 (2FI, d, J= 2Hz) , 5.28 (IH, d, J=4Hz), 5."80 (IH, d,d, J=4Hz, 8Hz), 8.42 (III, s) , 8.52 (IH, s) , 9.78 (IH, d, J=SHz), 12.72 (IH, breit, s)

809838/0841

- 200 -

2.) Cine Mischung aus 1,4- g 7-[2-(2-Formainidothiazol>-4~yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-ceph2tn~4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,4 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise v/ie in Beispiel (2) behandelt, wobei man 0,7 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2~proparg\'loxyiminoacetamido]-3~chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines gelblich-weißen Pulvers erhielt«

^lmR' ^V max^{01 : 3350}' 2500^2600, 2130, 1775,

17-10, 1670, 1630 cm"¹

N.M.R. <S (DMSO-d_6i ppm) : 4.38 (IH, m) , 4.48

(211, AB-q, J=\19Hz) , 4.72 (2H, d, ,7-21Iz), 5.28 (Hl, d, J=4Hz) _t 5.80 (IH, d,d, J=4Hz, 81Iz), 6.78 (HI, s) , 9.7 3 (IH, d, J=BHz)

11 mg Thiohirnstoff und eine Lösung von 30 ir.g 7~|.2-(2-Drotriace-Lyi)~2-metho>iyiminoacetarnido]-3-cephi-ii!—1-carbon?.äure (t>yn-Isomeres) in 2 ml Kthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 36 (4) behandelt zur Herstellung der 7-[2-(2~A::"iino~ 4-thia7.olyl)-2-methoxyin]inoacetamido]-3~cephcn!-4-carbonsäuro (syn-Isomeres). Das Produkt wurde mit einer authentischen Probe durch Dünnschichtchromatographie identifiziert.

Beispiel 55

1.) Eine Lösung von 15,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino~3~chlor-3-·

BAD ORiQiNAL

cephem-4-carboxylathydrochlorid, 11,3 g Bis(trimethylsilyl)-acetamid und 9,7 g Trimethylsilylacetamid in 300 ml Tetrahydrofuran, eine Lösung von 3,41ml Diketen in A- ml Methylenchlorid, eine Lösung von 2,27 ml Brom in 4 ml Mothylenchlorid, eine Lösung von 3,1 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser und eine Lösung von 4,0 Thioharnstoff in. 40 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in FJeispiel 37 (l) behandelt, v/o bei mGn 10,4 g 4*-k^!itrobenzyl~7~ [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoocetaniido]-3-ciilor-3-cephem--4-carboxylot (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν ^Nujo1 : 3300, 3380, 1777, 173O₅ 1670, max

. 1603 cm"¹

N.M.R. ί (DMSO-d₆, ppm) : 3.93 (ZH, d, J=SlIz), 5.33 (IH, d, J=5Hz), 5.49 (2H, s) , 5.90 (HI, d,d, J=5Hz, 8.2Hz), 6.68 (IH, • s), 7.14 (IH, breit s), 7.72 (2H, d,

J-9.2HZ), 8.27 (2H, d, J=9.2Hz), 9.54 (IH, d, J-8.2IIZ)

2.) 5,0 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aininothiazol--4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-ccirboxylat (syn-Isomeros), 3,0 g 10 % Palladium/Kohle, 100 ml Methanol, 10 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise v/ie in Beispiel 37 (2) behandelt, wobei man 1,28 g 7-[2-(2-Äminothiazol-4-yl)-2-hyaroxyiriiinoacetamido]-3-chlor-3-cepheni-4-carbonsäure (syn-

809838/0841

Isomeres) erhielt.

¹^' ^V max^{01 : 3330}> ¹⁷⁷⁵> ¹⁶⁷⁵> 1630 cm"¹ "N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 3.72 (2H, m), 5.24

(IH, d, J=5Hz), 5.80 (IH, d,d, J=S.OHz, 8.2Hz), 6.66 (IH, s) , 9.50 (IH, d)

Beispiel _R_

1.) 100 g Äthyl~2-hydroxyimino~3~oxobuiyrat (syn-Isomeres), 300 ml Ν,Ν-Ditnethylformomid, 130 g Kaliumcarbonat und 121 g Bromoctcn wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (1) behandelt, wobei man 165,5 g £.thyl~2-n-octyloxyimino--3"GXO-butyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

Film . _{1745) 16}g_5f 1470

cm

-1

max

N.M.R. 6 (CCS,₄, ppm ) : 0.6^2.1 (18H, m) , 2.35 (3H, s), 4.0^4.6 (4H, m)

2.) 165,5 g £thyl~2~n-octyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 84,7 g Sulfurylchlorid und 165 ml Essigsäure v/urden auf ähnliche Weise γ/ie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man 169,6 g Xthyl-2-n--octyloxyin'iino-4—chlor-3-oxobutyrat in Form eines Öls erhielt.

■I.R. ν ^i^m : 1745, 1710, 1465 an"¹

N.M.R. δ (CCA₄, ppm) : 0.6^2.1 (18II, m) , 4.OM.6 (411, m), 4.48 (2H, s).

3.) 169,6 g Äthyl^-n-octyloxyimino-^chlor-S-oxobutyrat (syn-

Isomeres), 42,3 g Thioharnstoff, 75,5 g Natriumacetattrihydrat, 420 ml Wasser und 1020 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 65 g Ä'thyl~2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-octyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 78⁰C.

I.R. ν JJ^⁰¹ : 3470, 3250, 312S, 1735, 1545,

1465 cm"¹

N.M.R. 6 (DMSO-d₆, ppm) : 0.81 (3H, t, J=GHz), 0.6*1.9 (15H, m), 4.07 (2H, t, J-GHz), 4.28 (2H, q, J-7Hz) , G.S6 (IH, s), 7.02 (2H, breit s)

4.) 64 g A'thyl-2-(2-omInotliiazol-4-yl)"2-n-cctyloxyir,iinoacetai (syn-Isomeres), ]96 ml einer 2 η wäßrigen Nitrit« in hydroxid lösung, 196 ml Methanol und 300 ml Tetrahydrofuran m/rdeη auf eihnlicH^ Weise v/ie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 52,5 π 2-(2-Arninothiazol-4-yl)-2-n~octyloxyiininoessigsüure (syn-Isomeres) erhielt, F. 146°C (Zers.)·

I.R. ν ^NuJ^o1 : 3170, 1635, 1565, 1460 cm"¹ 1H3.X

N.M.R. δ (DMS0-d₆, ppm) : 0.86 (3H, t, J=GHz), 0.6^1.9 (12H, m), 4.06 (211, t, J-GIIz), 6.81 (III, s), 7.22 (211, s)

5.) 20 g 2-(2-Aminothiazol-4~yl)-2-n-octyloxyiininoessicjsäure (syn-Isomeres), 27,3 g Essigsäureanhydrid und 12,3 g Ameisensäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt,

8098 3 8/0841 ^BAD

wobei man 21,3 g 2-(2~Formamidothiazol~4~ yl)~2-n-octyloxyiminoessigsäure (syrv-Isoraeres) erhielt, F. 122 C (Zers.).

I.R. ν ^Nujo1 : 3350, 3150, 30.50, 1700,

IllclX

1675, 1560 an"¹

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.6^2.0 (15H, m) , 4.16 (2H, t, J=6Hz), 7.56 (IH, s)„ 8.57 (IH, s), 12.67 (IH, s)

1.) Eine Lösuncj von 7_r52 g 2~(2~Forniamic-oi-liia?:ol"4~yl)-2-r.- i

octyloxyj.iainoessigsäure (syn-T.someres)_f 5,4 g Phospborylch.lorid '"

υ:\ό 2_f5u cj Ν,Κ-Dimethylformamicl in 16 ml Tetrohydrcfurnn,

die auf ähnliclio V.'eisc via in Beispiel 30 (Ί ) hergestellt worden

war, und eine Lösung von 4 g 7~Amino-3-cep!ieiri-~4"cnrbG!isUurfe _v

in CXEV¹X* i-iischung aus 20 ml Aceton, 20 ml Ί.'αεί,ο: vt\c] 20 al Tetrahydro fur G η v.'urcle auf ähnliche lv'eise wie in Bsi spiel 3ö

(1) btikindtlt, wobei man 0,1 g 7-[2-(2-Fonnnr.iidothic2o.l-4">'3 )-2-n~octylo>cyiir;inoes5 j gs au re ]-3-cepliOia-^-carbonsäure (syn-lEorn5i*c5 )

erhielt.

I.R. ν ™l : 3280, 3200, 3060, 1795, 1705

1660, 1630 cm"¹ K.M.R. δ (DMSO-Cl₆, ppm) : 0.6^2.1 (1511, m) ,

3.62 (211, d, J-4HZ), 4.14 (2H₁ t, J=GlIz), 5.16 (III, d, J=5Hz), 5.88 (HI, d,d, J=5IIz, SIIz), 6.51 (IH, t, J=4Hz), 7,42 (IH, s) , . 8.54 (IH, s), 9.63 (IH, d, J=SHz),

12.66 (IH, s)
809R38/08M

BAD

- 2d5 -

2.) 8,0 g 7-[2-(2~Formamidothiazol~4-yl)~4~n-octyloxyiminoccetamidoD-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres), 6,23 g konzentrierte ChJorv/asserstoffsöure, 15 ml Tetrahydrofuran und 120 rjl Methanol wurden auf ähnliche V/eise v.'ie in Beispiel 21 (3) behandelt, wobei man 6,95 g 7-[2~(2"/\niinothiazol~4-yl)--2-n-octylcxyipiinoacetamido3~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. ν ij"j^o1 : 3320 (Schulter ) , ■ 1785, 1660,

1630, 1535

N.M.R. δ (DMSO-d₆, ppm) : 0.6^-2.0 (15H, m) , 5.62 C2H, breit s), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 5.12 (IH, d, J=SHz), 5.83 (IH, d,d, J=5Hz, 9Hz), 6.48 (IH, breit s) , 6.72 (IH, s), 7.22 (2H, s) , 9.53 (HI, d,' J---9HZ)

809838/0841

Claims (3)

1. 0922

   Patentansprüche

   \* Cephem- und Cepham-Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   R¹- A - CONH-

   ν*

   <f

   R⁵

   vforin bedeuten:

   R Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel

   worin R, Amino oder geschütztes Amino darstellt, oder Halocjeno

   acetyl,

   Il A Methylen oder eine Gruppe der Formel N

   0 - R^

   worin R^ Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy,

   R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

   4
   R Viasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der

   Formel -0-R _f worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder ,. Acyl darstellt,

   809838/0841

   . - ■ - · ORIGINAL INSPECTED

   R Carboxy oder funktionell modifiziertes Carboxy und wobei die gestrichelte Linie 3-Cephem- und Cepham-Kerne bzw. -Ringe einschließlich darstellt,

   mit der Maßgabe, daß

   i) R Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel -O-R , worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R Wasserstoff darstellt,

   ii) R niederes Alkyl bedeutet, wenn R niederes Alkyl darstellt,

   -C-Il
   iii)A eine Gruppe der Formel N

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn

   R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel 6

   6
   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, darstelle und

   iv) die gestrichelte Linie den 3-Cephem-Kern bzw. -Ring und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -OR , worin R niederes Alkyl darstellt, bedeuten, wenn R Halogenacetyl darstellt,

   sowie ihre Salze und Biovorläufer, vorzugsweise ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und ihre pharmazeutisch verträglichen Biovorläufer.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel g ^

   8098387084t

   worin R Amino oder geschütztes Amino darstellt, A eine Gruppe der Formel fi"

   worin R Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann, bedeuten.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die gestrichelte Linie 3-Cephem bedeutet.

   4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R

   Wasserstoff bedeutet.

   5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 4
   R Wasserstoff bedeutet.

   6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel 6/ ~λ\

   S worin R Amino, niederes Alkanamido oder Halogen(niedrig)alkanamido

   darstellt, A eine Gruppe der Formel "ff"

   2 l·?

   worin R Wasserstoff, Alkyl, das substituiert sein kann durch

   Halogen, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Alkit Carboxy bedeuten.

   5 Alkenyl oder Alkinyl darstellt und R Carboxy oder verestertes

   7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiadiazolyl, A eine Gruppe der Formel -C-

   809838/0841

   worin R Alkyl darstellt, bedeuten.

   8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß

   R niederes Alkyl bedeutet.

   9. Verbindung nach Anspruch 8 mit der Formel 7-[2-(l,2,3-Thiadiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß 5

   R substituiertes Benzyloxycarbonyl bedeutet.

   11. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel

   p-Nitrobenzyl-7-[2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]· 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   12. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R

   IT

   Thiazolyl der Formel pj

   worin R Amino, niederes Alkanamido oder Halogen(niedrig)alkanamido darstellt, bedeutet.

   13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R

   Wasserstoff oder Alkyl und R Amino oder niederes Alkanamido bedeuten.

   14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R Amino bedeutet.

   809838/0841

   .£■

   15c Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2

   R 2-Aminothiazolyl und R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl bedeuten.

   Ιδ. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Aminothiazoi~4-yl und R Carboxy bedeuten.

   17. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]~3-cepheiT!- 4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   18. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2~methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   19. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol~4-yl)-2»methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres)«

   20. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4~yl)-2-äthoxyiminoacetamido]~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   21. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7-C2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)_o

   22. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   23. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7~[2~(2-Aminothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   24. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)~2-isobutoxyirninoacetamido]-3~cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   25. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetamido3~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   26. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7~[2-(2-Aminothiazol-4~yl)-2-hexyloxyiminoacetamido]-3--cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   27. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel 7-[2~(2-Aminothiazol-4-yl)-2-octyloxyiminoacetamido]-3~cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   28. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Lysin- oder Argininsalz oder das Hydrochlorid handelt.

   809830/0841

   .1-

   29. Verbindung nach Anspruch 28 mit der Formel Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   30. . Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet,

   daß es sich dabei um das Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Lysin- oder Argininsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) handelt.

   31. Verbindung nach Anspruch 28 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4~carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres).

   32. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,

   1 5

   daß R 2-Aminothiazol-4-yl und R substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Alkanoyloxy(niedrig)alkoxycarbony.l bedeuten.

   33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ p-Nitr(

   bedeuten.

   R p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Hexanoyloxymethoxycarbonyl

   34. Verbindung nach Anspruch 33 mit der Formel p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   35. Verbindung nach Anspruch 33 mit der Formel p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet· amido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   36. Verbindung nach Anspruch 33 mit der Formel p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   37. Verbindung nach Anspruch 33 mit der Formel p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   38. Verbindung nach Anspruch 33 mit der Formel p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   39. Verbindung nach Anspruch 33 mit der Formel Hexanoyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   40. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R niederes Alkanamido bedeutet.

   41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß R 2-Formamidothiazolyl und R Methyl, Butyl, Isobutyl oder Pentyl bedeuten.

   42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet,

   1 5

   daß R 2-Formamidothiazol-4-yl und R Carboxy bedeuten.

   43. Verbindung nach Anspruch 42 mit der Formel

   7-[2-(2~Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure " (syn-Isomeres)«

   44. Verbindung nach Anspruch 42 mit der Formel

   7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-

   3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres).

   45. Verbindung nach Anspruch 42 mit der Formel 7- [2- (2-Formamidotliiazol-4-yl) -2-butoxyiminoacetamido] 3-cephem-4-carbonsäure . ' (syn~Isomeres)»

   46. "Verbindung nach Anspruch 42 mit der Formel

   T-[I-(2-Rormamidothiazol-4-yl)- 2-isobutoxyiminoacetamido] 3-cephem-4-carbo.nsäure ■ (syn-Isomcres).

   47. Verbindung nach Anspruch 42 mit der Formel

   7-[2-(2-Formami dothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetamido]

   3-cephem-4-carbonsäure . . (syn~Isomeres)₅

   48. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Formamdic
   carbonyl bedeuten.

   1 5

   daß R 2-Formamdiothiazol~4»yl und R substituiertes Benzyloxy=

   49. Verbindung nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet,

   5
   daß R p-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet■>

   50. Verbindung nach Anspruch 49 mit der Formel

   9830/0841

   p-Nitrobenzyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn -Isomeres).

   51. Verbindung nach Anspruch 49 mit.der Formel p-Nitrobenzyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-S-cephem-4-carboxylat (syn- isomeres).

   52. Verbindung nach Anspruch 49 mit der Formel p-Nitrobenzyl 7-[2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido ] - 3-cephein- 4- carboxylat (syn-Isomeres).

   53. Verbindung nach Anspruch 49 mit der Formel p-Nitrobenzyl 7-[2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   54. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

   daß R Cycloalkyl und R Amino oder niederes Alkananiido bedeuten.

   55. Verbindung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß

   2

   R 2-Aminothiazolyl oder 2-Formamidothiazolyl, R Cycloalkyl und

   5
   R Carboxy bedeuten.

   56. Verbindung nach Anspruch 55 mit der Formel

   7-[2-(2-Arainothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetamido]- *

   3-cephem-4-carbonsäure . (syn- Isomeres).

   57. Verbindung nach Anspruch 55 mit der Formel 7- [2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-

   cyclohexyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn isomeres).

   58. Verbindung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R .. 2-AminothiazoIyIoder 2-Formamidothiazolyl, und R .substituiertes Benzyloxycarbonyl bedeuten.

   59. Verbindung nach Anspruch 58 mit der Formel p-Nitrobenzyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-cyclohexy 1 oxyiminoacetamido]- 3-cephem-4- carboxylat (syn. -Isomeres).

   60. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

   η ζ

   daß R Alkenyl und R Amino oder niederes Alkanamido bedeuten_β

   61. Verbindung nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß R 2-Aminothiazolyl und R Alkenyl bedeuten.

   62. Verbindung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet,

   12 5

   daß R 2-Aminothiazol-4-yl_f R niederes Alkenyl und R Carboxy

   bedeuten.

   63. Verbindung nach Anspruch 62 mit der Formel

   809838/0843.

   7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   64. Verbindung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-iAminothia;
   carbonyl bedeuten.

   1 5

   daß R 2-iAminothiazol-4-yl und R substituiertes Benzyloxy-

   65. Verbindung nach Anspruch 64 mit der Formel p-Nitrobenzyi-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacet~ amido]-3-cephem-4~carboxylat (syn-Isomeres).

   66. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß

   p · f.

   R" Alkinyl und R Amiho oder niederes Alkanamido bedeuten.

   67. Verbindung nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet,

   daß R 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamidothiazol-*

   4-yl und R niederes Alkinyl bedeuten.

   68. Verbindung nach Anspruch 67 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   69. Verbindung nach Anspruch 67 mit der Formel 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-pröpargyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   70. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R Halogenalkyl und R Amino oder niederes Alkanamido bedeuten.

   80983S/Ö841

   71. Verbindung nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet,

   2
   daß R Monohalogen(niedrig)alkyl oder Trihalogen(niedrig)-

   ■ 5
   alkyl und R Carboxy bedeuten.

   72. Verbindung nach Anspruch 7\, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamidothiazol-4-yl bedeutet.

   73. Verbindung nach Anspruch 72 mit der Formel

   7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-

   chlor*-äthoxy)iminoacetamido] - 3-cephem- 4 -carbonsäure _v j (syn-Isomeres)»

   74. Verbindung nach Anspruch 72 mit der Formel

   7- [2- (2-Formamidothiazol-4-yl)-2- (2.-

   chlorA. gthoxy) imino acetamido] - 3-cephem- 4-carbo nsäure (syn-isomeres)o

   75. Verbindung nach Anspruch 72 mit der Formel

   7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluor~öthoxy)iminoacetamido]-3-cephem-4-

   carbonsäure" (syn-Isomeres)»

   76. Verbindung nach Anspruch 72 mit der Formel 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2_s2_s2-

   trif luor-d thoxy)iminoacetami do]- 3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer es) _o

   S09838/0841

   • /Ik-

   77. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R Carboxy-(niedrig)alkyl und R Amino oder Niedrigalkanamido bedeuten.

   78. Verbindung nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Aminc
   4-yl bedeutet.

   daß R 2-Aminothiazo1-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamidothiazol-

   79. Verbindung nach Anspruch 78 mit der Formel 7-[2-(2~Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3~cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   80. Verbindung nach Anspruch 78 mit der Formel 7-[2-(2-Forrnamidotbiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetatnido!]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   81. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, ο ζ

   daß R niederes Alkoxycarbonylalkyl und R Amino oder niederes Alkanamido bedeuten.

   82. Verbindung nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Aminothiazo1-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamidothiazol-

   5
   4-yl und R Carboxy bedeuten.

   83. Verbindung nach Anspruch 82 mit der Formel

   7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]· 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   809830/0841

   84. Verbindung nach Anspruch 82 mit der Formel 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure '- . (syn-Isomeres).

   85. Verbindung nach Anspruch 82 mit der Formel 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tertbutoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure . (syn-Isomeres).

   86. Verbindung nach Anspruch 81,' dadurch gekennzeichnet, daß R 2-4liedri.g)alkanamidothiazol-4-yl, uaid

   R substituiertes ι Benzyloxycarbonyl bedeuten_c

   87. Verbindung nach Anspruch 86 mit der Formel

   p- Nitrobenzyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-• cephem-4-carboxylat- (syn-I someres).

   88. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R Halogen bedeutet.

   89. Verbindung nach Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl der Formel _Κ

   worin R Amino oder niederes Alkanamido darstellt, R Wasser

   5 stoff, Alkyl, Alkinyl oder Halogenalkyl und R Carboxy oder

   verestertes Carboxy bedeuten.

   90. Verbindung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Aminothiazol-4-yl oder 2~(Niedrig)alkanamidothiazol-

   2 5

   4-yl, R 'Wasserstoff und R Carboxy bedeuten.

   91. Verbindung nach Anspruch 90 mit der Formel 7-C2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2~hydroxyimincacetamido3-S-chlor-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres).

   92. Verbindung nach Anspruch 90 mit der Formel 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminaacetamido]-S-chlor-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres).

   93. Verbindung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet,

   daß R 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamidothiazol-

   2 5

   4-yl, R Alkyl und R Carboxy bedeuten.

   94. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel 7-[2-(2~Aminothiazol-4-yl)~2-methoxyiminoacetamido]~3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres oder anti-Isomeres) oder ihr Hydrochlorid.

   95. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yi)-2-methoxyiminoacetamido]-S-chior-S-cepham^i—carbonsäure (syn-Isomeres oder anti-Isomeres).

   96. Verbindung noch Anspruch 93 mit der Formel 7-[2-(2-A!ninothiazol-4-yl}-2-äthoKyirainoacetamido!l-3-chlor-3~cephem-4-carbonsSyre (syn-Isomeres) oder ihr Natriumsaiz.

   308836/0841

   97. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel

   7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-propoxyiminoacetamido] 3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn~Isomeres)»

   98. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel

   7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure . . (syn-Isomeres)«,

   99. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel

   7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-butoxyim5.noacetamido] 3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure - .^ (syn~ Isomeres)„

   100. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel

   7- [2- (2-Foxmamidothiazol-4'-yl) -2-butoxyiminoacetamido] 3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure · (syn- Isomeres )<>

   101. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel

   7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hexyloxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure .■ · .» (syn-Isomeres).

   102. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-hexyloxyiminoacetamido]-3-chloro-:3-cephem-4-carbonsäure ■ ./ (syn-Isomeres)₀

   - 223 -

   •Al·
   103. Verbindung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamidothiazol-

   2 · 5

   4-yl, R Alkyl und R verestertes Carboxy bedeuten.

   104. Verbindung nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, daß R niederes Alkyl und R Alkanoyloxy(niedrig)alkoxycarboi oder substituiertes Benzyloxycarbonyl bedeuten.

   105. Verbindung nach Anspruch 104 mit der Formel

   Hsxanoyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -S-chloro-S-cephem^- carboxylat. (syn-Isomeres).

   106. Verbindung nach Anspruch 104 mit der Formel p-Mitrobenzyl 7-[2- (2-£ormamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephera-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   107. Verbindung nach Anspruch 104 mit der Formel p-Nitrobenzyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4 carboxylat (syn-Isomeres).

   m 108. Verbindung nach Anspruch 104 mit der Formel o .

   *5 p-.Nitrobenzyl 7-[2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)

   O₀. 2-propoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-

   o 4-carboxylat (syn-Isomeres).

   109. Verbindung nach Anspruch 104 mit der Formel p-ü&trobenzyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-

   2 -but oxy imino a ce ta mi do] - 3-chloro-5-cephem~"4-car'boxyla't

   «A

   (syn-Isomeres).

   1Ί0. Verbindung nach Anspruch 104 mit der Formel p-Nitrobenzyl=7-[2~(2~Formamidothiazol=4~yl)-2-hexyloxyiminoacetamidol^S^chloro-S-cephem^= carboxylat (syn-Isomeres)o

   111. Verbindung noch Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet,

   daß R 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamidothiazol-=

   4-yl und R Halogen(niedrig)alkyl bedeuten ο

   Π2«, Verbindung nach Anspruch 111, dadurch gekennzeichnet, daß R Trihalogen(niedrig)alkyi
   tes Benzyloxycarbonyl bedeuten,

   daß R Trihalogen(niedrig)alkyl und R Carboxy oder substituier=

   113. Verbindung nach Anspruch 112 mit der Formel 7-[2-.(2-Aminothiazol-=4-yl)-2=.(2,2,2-trifluorathoxyimino) acetamido3-3-chlor-3~cephem~4~carbonsäure (syn-Isomeres) oder ihr Hydrochloride

   1Ί4_β Verbindung nach Anspruch 112 mit der Formel 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)=2=(2,2,2-trifluoräthoxy= imino)acetamido]-3=chlor=3~cephem~4-carbonsäure (syn-Isomeres) oder ihr p-Nitrobenzylester«

   115« Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

   4 7 7

   daß R eine Gruppe der Formel =Q»R , worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl darstellt, bedeutete

   «fü

   ll 6. Verbindung nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet,

   daß R Wasserstoff bedeutet.

   117. Verbindung nach Anspruch 116, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl der Formel

   6

   worin R Amino oder niederes Alkanamido, R Alkyl oder Alkinyl

   5
   und R* yerestertes Carboxy bedeuten.

   118. Verbindung nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamidothiazol 4-yl. bedeutet.

   119. Verbindung nach Anspruch 118, dadurch gekennzeichnet,

   daß R niederes Alkyl bedeutet.

   120. Verbindung nach Anspruch 119 mit der Formel

   p-Nitrobenzyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4--carboxylat (syn-Isoiueiös).

   121. Verbindung nach Anspruch^ mit der Formel p-Nitrobenzyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres),

   309838/0841

   226

   122. Verbindung nach Anspruch1l9 mit der Formel

   ' p-Nitrobenzyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

   12 3. Verbindung nach Anspruch1l9 mit der Formel

   p-Nitrobenzyl 7-[2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido'] - 3-hydroxy- Z- ccphem-4 carbonsäure (syn-I.someies).

   124. Verbindung nach Anspruch Ί19 mit der Formel

   p-Nitrobenxyl 7- [2- (2-formamidothiazol-4-yl) -2-propoxyiriiinoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres ).

   125. Verbindung nach Anspruch119 mit der Formel

   7- [2- (2-F'ormaraidothiazol-4-yl) -2-isobutoxyiminoacetaiiiido] 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syru isomer_es)_e

   126. Verbindung nach Anspruch 118, dadurch gekennzeichnet,

   daß R niederes Alkinyl bedeutet.

   127. Verbindung nach Anspruch 126 mit der Formel p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4°=yl)~2~propargyloxy=· iminoacetamidoJ-S-hydroxy-G-cephem-^carboxylat (syn~Isomeres)_o

   128. Verbindung nach Anspruch 11S₁ dadurch gekennzeichnet, daß R niederes Alkyl bedeutet»

   ÖB^B

   129. Verbindung nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet,

   daß R Thiazolyl der Formel _R6jf\

   worin R Amino, niederes Alkanamido oder Halogen(niedrig)tflkan-

   2 5

   amido dar'stellt, R Alkyl ode verestertes Carboxy bedeuten.

   2 5

   amido dar'stellt, R Alkyl oder Alkinyl und R Carboxy oder

   130. Verbindung nach Anspruch 129, dadurch gekennzeichnet,

   daß R 2-Aminothiazol-4-yl, 2-(Niedrig)alkanamidothiazol-4-

   2 yl oder 2-Halogen(niedrig)alkanamidothiazol-4-yl und R niederes

   Alkyl bedeuten.

   131. Verbindung nach Anspruch 130 mit der Formel 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure ;· (syn-lsomeres).

   132. Verbindung nach Anspruch 130 mit der Formel

   7-[2-(2,2,2-Trifluoroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminöacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsöure . (syn- Isomeres).

   133. Verbindung nach Anspruch;. 130 mit der Formel

   7- [2- C2-Aminothiazol-4-yl>2-butoxyiminoacetamido] 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomeres).

   134. Verbindung-nach Anspruch 130 mit der Formel 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamidoj

   3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure .' (syn-lsomeres). 809838/0841

   135. Verbindung nach Anspruch 130 mit der Formel p-Nitrobenzyl 7-[2- (2-£ormamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Xsomeres)«

   136. Verbindung nach Anspruch 129, dadurch gekennzeichnet,

   daß R 2-Aminothiazol~4-yl oder 2-(N£edrig)alkanamidothiazolT

   2 5

   4-yI und R niederes Alkinyl und R Carboxy bedeuten«

   137. Verbindung nach Anspruch 136 mit der Formel 7-[2-(2~Aminothiazol-4-yl)-2-propas-gyloxyiminoacet~ amido]~3-methoxy~3-cephem-4-carbonsc3ure (syn-Isomeres)o

   138ο Verbindung nach Anspruch 136 mit der Formel

   7-[2-(2~Formamidothiazol-4=yl)-2-propargyloxyiminoacetamidoJ-S-methoxy-S^cephem-^carbonsäure (syn~Isomeres).

   139. Verbindung nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet, daß R Acyl bedeutet.

   140. Verbindung nach Anspruch 139, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Thiazolyl der Formel

   worin R Amino oder niederes Alkanamido darstellt, R niederes

   5
   Alkyl und R Carboxy oder verestertes Carboxy bedeuten=

   141. Verbindung nach Anspruch 140, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Aminc
   4-yl bedeutet.

   daß R 2-Aminothiazol=4<=yi oder 2=(Niedrig)alkanamidothiazol=

   281D922

   142. Verbindung nach Anspruch 141, dadurch gekennzeichnet, daß R Arensulfonyl bedeutet.

   143. Verbindung nach Anspruch 142 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yi)-2-methoxyiminoacetamido]-3-tosyloxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   144. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils niederes Alkyl bedeuten.

   145. Verbindung nach Anspruch 144, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl der Formel

   worin R Amino oder Halogen(niedrig)alkanamido darstellt,

   und R Alkyl bedeuten.

   146. Verbindung nach Anspruch 145, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Aminothiazolthiazol-4-yl bedeutet«

   daß R 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-Halogen(niedrig)alkanamido-

   147. Verbindung nach Anspruch 146 mit der Formel

   7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetamido]-2,3-dimethyl-3-cephem-4-carbOn$Sure (syn-Isomeres).

   148. Verbindung nach Anspruch 146 mit der Formel 7- [2- (2-Trifluoroacetaraidothiasol-4-yl)-2-

   me thoxyiminoacetamido]--2,3-dimethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-isomeres).

   809838/0341

   149. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die gestrichelte Linie den Cepham-Kern bzw» -Ring darstellt.

   150. Verbindung nach Anspruch 149, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiazolyl der Formel p6J)^T ~~\\

   worin R Amino oder niederes Alkanamido darstellt, R Wasserstoff,

   4 7 7

   R eine Gruppe der Formel -0-R , worin R Wasserstoff darstellt,

   5
   und R Carboxy oder verestertes Carboxy bedeuten»

   151. Verbindung nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Aminoi
   4-yl bedeutet.

   daß R 2-Aminothiazol-4-yl oder 2=(Niedrig)alkanamidothiazol-

   152. Verbindung nach Anspruch 151 mit der Formel 4-Nitrobenzyl-7-[2~(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxy™ iminoacetamidoD-S-hydroxycepham^-carboxylat (syn-Isomeres)«

   153. Verbindung nach Anspruch 151 mit der Formel Natrium-7-[2-(2-formamidothiazol-4~yl)-2~methoxyiminoacetamido3· S-hydroxycepham^-carboxylat (syn-Isomeres ).

   154. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   1 4

   daß R Halogenacetyl, R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -0~R , worin R niederes Alkyl

   3 5

   darstellt, bedeuten, R , R und A jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die gestrichelte Linie den 3-Cephem-Kern bzw„ »Ring darstellt, und ein Salz davon«

   155. Verbindung nach Anspruch 154, dadurch gekennzeichnet,

   3 4

   daß R und R jeweils Wase

   estertes Carboxy bedeuten,

   3 4. 5

   daß R und R jeweils Wasserstoff und R Carboxy oder ver-

   156. Verbindung nach Anspruch 155, dadurch gekennzeichnet, daß A Methylen bedeutet.

   157. Verbindung nach Anspruch 156 mit der Formel 7-[2-Bromacetoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

   158. Verbindung nach Anspruch 156 mit der Formel p-Nitrobenzyl-7-[2-bromacetoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat,

   159. Verbindung nach Anspruch 155, dadurch gekennzeichnet,

   daß A eine Gruppe der Formel ~j|"

   ₂
   worin R Wasserstoff oder Alkyl darstellt, bedeutet.

   160. Verbindung nach Anspruch 159 mit der Formel 7-[2-(2- Brom-acetyl)-2-hydroxyiminoacctamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres).

   161. Verbindung nach Anspruch 159 mit der Formel p-Nitrobenzyl 7-[2-(2-brom-acetyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn—Isomeres).

   809838/0841

   162. Verbindung nach Anspruch 159 mit der Formel

   7-[2-(2-Brom -acetyl)-2-methoxyiminoacetamido] 3-cephem-4-carbonsäure . (syn-Xsomeres)o

   163. Verbindung nach Anspruch Ί59 mit der Formel p-Nitrobenzyl 7- [2- (2-brom'-acetyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)»

   164. Verfahren zur Herstellung der Cephem- und Cepham-Verbindungen der allgemeinen Formel

   - CONH rf

   J-_Ny

   R⁵ worin bedeuten:

   R Thiadiazolyl_/ Thiazolyl der Formel _τ,6 λ "7\_

   worin R Amino oder geschütztes Amino darstellt, oder Halogenacetyl,.

   -C-

   Il A Methylen oder eine Gruppe der Formel N

   0 - R² 2

   worin R Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy,

   R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

   4
   R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -0-R , worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl darstellt,

   5
   R Carboxy oder funktionell modifiziertes Carboxy, und

   die gestrichelte Linie 3-Cephem- und Cfepham-Kerne bzw. -Ringe einschließlich darstellt, mit der Maßgabe, daß

   609838/0841

   i) R Wasserstoff, Kalogen oder eine Gruppe der Formel -O=R , worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet,

   .3
   wenn R Wasserstoff darstellt,

   ii) R niederes Alkyl bedeutet, wenn R niederes Alkyl darstellt, iii)A eine Gruppe der Formel " jj "

   * 2

   0 - R

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet,

   wenn R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel „6 /

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, darstellt und

   iv) die gestrichelte Linie den 3-Cephem=Kern bzw- -Ring und R

   7 7

   Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder »0-R , worin R niederes Alkyl darstellt, bedeuten, wenn R Halogenacetyl darstellt,

   sowie ihrer Salze und Biovorläufer, vorzugsweise ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und pharmazeutisch verträglichen Biovorläufer, dadurch gekennzeichnet, daß man

   1.) eine 7-Amino-3-cephem (oder -cepharn)=-Verbindung der Formel

   J N ^~ IT

   ^{0 T}5 _Rb

   3 4 5
   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Carbonsäure der Formel

   R¹ - Ä = COOH

   1
   worin R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben

   - 235 -

   oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt unter Bildung der oben angegebenen Verbindung,

   2.) eine Verbindung der Formel

   rJ ·- CH₂CONH '^S—°³

   R⁵

   3 5

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   1 4

   R, Halogenacetyl und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -0-R , worin R niederes Alkyl darstellt, bedeuten,

   oder ihr Salz mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel

   R,¹ - C - CONH -T—f ^SV^RA

   T- ^ü ' ' r

   R⁵

   worin R, , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihres Salzes,

   3.) eine Verbindung der Formel R¹ - c - coNH —1—r^^sV ^r3

   OH ^

   13 4 5

   worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Verätherungsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der

   2SS

   Formel

   R¹ - C - CONH —j—|" ^SY R³

   NSO^- R⁴

   13 4 5

   worin R , R , R- und R Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben und R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, a

   der substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy, oder ein Salz davon,

   4») eine Verbindung der Formel

   - CONH —ι—(

   worin R,, R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon

   mit einer Thioharnstoffverbindung der Formel umsetzt

   R⁶ - C - NH₂

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel

   * 2 R⁵ O - R^Z - ^R

   worin R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon,

   5.) eine Verbindung der Formel

   * N.

   - ^C0NH

   N .0 -

   worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R geschütztes Amino bedeutet, oder ein Salz davon einer Eliminierung der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe für R unterwirft unter Bildung einer Verbindung der Formel

   - CONH

   N I

   0 -

   worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon,

   6.) eine Verbindung der Formel

   R¹ - C - CONH N
   0 - R^

   2 5
   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel R -^ worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, oder ein Salz ' davon reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   R¹ - C - CONH - -T-r^ R⁵ a Il ι N I
   0 - R²

   809838/0841

   - 2ST8 -

   •33.

   12 5

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben, oder eines Salzes davon,

   7.) eine Verbindung der Formel

   Rl _ ρ _

   ^] 2

   0 - R^{1 R}

   1 2 5

   worin R _}_ R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

   R⁷ - OH ;a

   worin R Acyl bedeutet, oder einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel

   R^-C- CONH —r-

   N O^ ^N^

   0 - R² R⁵

   12 5 7

   worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben, oder eines Salzes davon,

   8.) eine Verbindung der Formel

   R¹ - C - CONH ^a Il

   N 0

   O. - R² *⁵

   12 5 7

   worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben, oder ein Salz davon

   mit einer Base behandelt unter Bildung einer Verbindung der

   Formel

   rJ - C - CONH ^S

   0 - R^Z

   •j 2 ' 5
   worin R _r R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben, oder eines Salzes davon,

   9.) eine Verbindung der Formel R¹ - C - CONH

   ^a Il J- N. .^- OH

   Ν· Ο

   i' - R²

   12 5

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben, oder ein Salz davon

   halogeniert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   R^1--C- CONH ^a Il

   N 0

   0 - R^{2 R}

   12 5

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R, Halogen bedeutet, oder eines Salzes davon,

   10.) eine freie Carboxyverbindung der Formel R^3--A- CONH —,—^^sn- R³

   COOH

   13 4
   worin R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   809838/0841

   - 340 -

   haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon

   mit einem Veresterungsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel

   R¹ - A - CONH

   13 4
   worin R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   5
   haben und R verestertes Carboxy bedeutet, oder eines Salzes davon, oder

   11.) eine Verbindung der Formel

   . _A . _C0N1 -TT^ _r4

   worin R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben und R, funktionell modifiziertes Carboxy bedeutet,

   in eine Verbindung der Formel
   _Rl _ A - CONH

   COOH

   13 4
   worin-R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon überfuhrt.

   . 36·

   165. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 164, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Amino-3-cephem (oder -cepham)-Verbindung der Formel

   3 4 5

   worin R , R und R jeweils die in Anspruch 164 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon
   mit einer Carbonsäure der Formel

   R¹ - A - COOH

   worin R und A jeweils die in Anspruch 164 angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.

   166. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

   R^{1
   R}b -C-
   Il CONH — ri^sJ R³
   R⁴ N 0 T a } R⁵ OH

   13 4 5

   worin R,, R , R und R jeweils die in Anspruch 164 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
   eine Verbindung der Formel

   - CH₂CONH

   809838/0841

   - 242 -

   worin R,, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.

   167. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

   «7

   R¹ - C- - CONH —ι—f^SV ^R

   R⁴ 0 '" """

   worin R , R , R , R und R jeweils die in Anspruch 164 angege benen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
   eine Verbindung der Formel

   _Rl - C - CONH - ^{S R}^ • N 0-1

   worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben, oder ein Salz davon

   mit einem Verätherungsmittel umsetzt.

   168. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

   N _1ς

   0 - R

   2 3 4 5 ό

   worin R , R , R , R und R jeweils die in Anspruch 164 angegebenen

   Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon,

   009838/0841

   •3?·

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   - c - coNH rf^sY^R

   N 0 j

   2 3 4 5
   worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   1 ^a
   haben und R, Halogenacetyl bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Thioharnstoffverbindung der Formel umsetzt

   R⁶ - C - NH₉

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat.

   169. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

   4 H)- C - CONH rfY

   R O - R¹ R^b

   2 3 4 5

   worin R , R , R und R jeweils die in Anspruch 164 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   _R6^ i_ c - CONII -T—f γ

   N 0 I

   λ _ P² R⁵

   §09838/0841

   - 244 -

   worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R geschütztes Amino bedeutet, oder ein Salz davon einer Eliminierung der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe

   für R unterwirft,
   a ·

   170. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel R¹ - C - CONH —ι f^s^

   ό - R^{2 r5}

   12 3

   worin R , R und R jeweils die in Anspruch 164 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon,

   dadurch gekennzeichnet, daß man
   eine Verbindung der Formel

   _Rl - c - CONH

   N- 0 T J- R²

   1 2 5

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon reduziert.

   171. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

   R¹ - C - CONH —ι—C ^S

   an I i L₀^

   N U^a

   Lr²

   12 5 7

   worin R , R , R und R .jeweils die in Anspruch 164 angegebenen

   Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   R¹ - C - CONH ^a Il

   ■ ■ Lr²

   12 5

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

   R⁷ - OH a

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

   172. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

   ^Ra

   ¹ - C - CONH

   N worin R', R*" und R~ jeweils die in Anspruch 164 angegebenen

   .1 „2 .5 0 - ^R

   Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   R¹ - C - CONH ^a H

   N ■

   ¹ 2 0 - R^

   12 5

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   ^a 7
   haben und R Acyl bedeutet, oder ein Salz davon

   mit einer Base behandelt.

   173. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   R¹ - C - CONH 1 r^^S^

   a π iii

   * 2 R⁵

   0 - R ^K

   12 4 5

   worin R , R , R, und R jeweils die in Anspruch 164 angegebenen

   Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   R¹ - C - .CONH —r -f Ί - OH a Il S - N. J- N 0 T 0 - R² R⁵

   12 5

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben, oder ein Salz davon halogeniert ο

   174. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   R¹ - Λ - CONH —·_Ί —r^SV R³

   R⁴

   worin R , R , R , R und A jeweils die in Anspruch 164 angegebenen

   Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine freie Carboxyverbindung der Formel

   - A - CONH -——^^b>- R

   «09833/0841

   Λ *1 A

   worin R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Veresterungsmittel umsetzt.

   175. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel K-A- CONH

   ₀J-N

   COOH

   worin R , R , R und A jeweils die in Anspruch 164 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   R¹ - A - CONH

   worin R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R, funktionell modifiziertes Carboxy bedeutet, oder ein Salz davon umwandelt.

   176. Pharmazeutisches Mittel (Arzneimittel), dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (wirksamen Bestandteil) mindestens eine Verbindung nach Anspruch 2, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichttoxischen Träger oder Hilfsstoff enthält.

   177. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 2 für die Behandlung einer Infektionserkrankung bei Menschen und Tierei , die durch pathogene Keime hervorgerufen worden ist.

   178. Verbindung, gekennzeichnet durch die Formel

   N-* · 8 C - COOR

   Il

   0- R²

   worin bedeuten:

   R niederes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, niederes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen(niedrig)-alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl oder niederes Alkoxycarbonyl-(niedrig)alkyl,

   R Amino, substituiertes oder unsubstituiertes(Niedrig)alkanamido oder Tritylamino und

   r8 Wasserstoff oder niederes Alkyl,

   mit der Maßgabe, daß, wenn

   R Äthyl, Isopropyl oder Allyl bedeutet, dann

   R Amino oder unsubstituiertes(Niedrig)alkanamido darstellt und

   R Wasserstoff bedeutet.

   179. Syn-Isomeres der Verbindung nach Anspruch 178.

   180. Verbindung nach Anspruch 179, dadurch gekennzeichnet, daß R Amino bedeutet.

   181. Verbindung nach Anspruch 180, dadurch gekennzeichnet,

   daß R„ niederes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   182. Verbindung nach Anspruch 181 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoessigsäure oder ihr Äthylester.

   183. Verbindung nach Anspruch 181 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoessigsäure oder ihr Äthylester.

   184. Verbindung nach Anspruch 181 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4-yl)~2-isopropoxyiminoessigsäure oder ihr Äthylester.

   185. Verbindung nach Anspruch 181 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoessigsäure oder ihr Äthylester.

   186. Verbindung nach Anspruch 181 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoessigsäure oder ihr Äthylester.

   - 250 -

   ·. 2810322

   187. Verbindung nach Anspruch 181 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoessigsäure oder ihr Äthylester.

   188. Verbindung nach Anspruch 181 mit der Formel 2-(2~Aminothiazol-4-yl)-2~hexyloxyiminoessigsäure oder ihr Äthylester.

   189. Verbindung nach Anspruch 180, dadurch gekennzeichnet,

   daß R Cycloalkyl bedeutet.

   190. Verbindung nach Anspruch 189 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol~4-yl)~2-cyclohexyloxyiminoessigsäure<,

   191. Verbindung nach Anspruch 180, dadurch gekennzeichnet,

   daß R niederes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet»

   192. Verbindung nach Anspruch 191 mit der Formel 2~(2-Aminothiazol-4~yl)-2~allyloxyiminoessigsäure<_!

   193. Verbindung nach Anspruch 180, dadurch gekennzeichnet,

   daß R niederes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   194. Verbindung nach Anspruch 193 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4~yl)-2~propargyloxyiminoessigsäure oder ihr Äthylester.

   195. Verbindung nach Anspruch 180, dadurch gekennzeichnet, 2

   daß R Halogen(niedrig)alkyl bedeutet»

   - 281 -

   196. Verbindung nach Anspruch 195 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)-essigsäure.

   197. Verbindung nach Anspruch 195 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)essigsäure oder ihr Äthylester.

   198. Verbindung nach Anspruch 180, dadurch gekennzeichnet, 2

   daß R Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet.

   199. Verbindung nach Anspruch 19S mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiniinoessigsäure.

   200. Verbindung nach Anspruch 180, dadurch gekennzeichnet, 2

   daß R niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl bedeutet.

   201. Verbindung nach Anspruch 200 mit der Formel 2-(2-Äminothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure.

   202. Verbindung nach Anspruch 200 mit der Formel 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure.

   203. Verbindung nach Anspruch 179, dadurch gekennzeichnet, daß R niederes Alkanamido bedeutet.

   204» Verbindung nach Anspruch 203, dadurch gekennzeichnet,

   809938/0841

   daß R niederes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   205. Verbindung nach Anspruch 204 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4~yl)-2-äthoxyiminoessigsäure.

   20ό. Verbindung nach Anspruch 204 mit der Formel 2-(2~Formamidothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoessigsäure.

   207. Verbindung nach Anspruch 204 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoessigsäure.

   208e Verbindung nach Anspruch 204 mit der Formel 2-(Formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoessigsa'ure.

   209. Verbindung nach Anspruch 204 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4~yl)-2-isobutoxyiminoessigsäure.

   210.· Verbindung nach Anspruch 204 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoessigsäure.

   211. Verbindung nach Anspruch 204 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2~hexyloxyiminoessigsa"ure.

   212. Verbindung nach Anspruch 203, dadurch gekennzeichnet, daß R Halogen(niedrig)dlkyl bedeutet.

   213. Verbindung nach Anspruch 212 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)-essigsäure,

   80983^/0941

   214. Verbindung nach Anspruch 212 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)-essigsäure.

   215. Verbindung nach Anspruch 203, dadurch gekennzeichnet, 2

   daß R Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet.

   210. Verbindung nach Anspruch 215 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoessigsäure.

   217. Verbindung nach Anspruch 203, dadurch gekennzeichnet, 2

   άαβ R niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl bedeutet.

   218. Verbindung nach Anspruch 217 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure.

   219. Verbindung nach Anspruch 217 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylt methoxyiminoessigsäure.

   220. Verbindung nach Anspruch 203, dadurch gekennzeichnet,

   daß R Cycloalkyl bedeutet.

   221. Verbindung nach Anspruch 220 mit der Formel 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoessigsäure.

   222. Verbindung nach Anspruch 179, dadurch gekennzeichnet, daß R Tritylamino bedeutet.

   223. Verbindung nach Anspruch 222 mit der Formel 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoessigsäure oder ihr Ä'thylester.g09838/0841

   224. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   * 2

   D - IT

   worin bedeuten:

   R niederes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, niederes Alkinyl mit 2 bis 6 KohlenstoffOtOmCn₇ Halogen(niedrig)alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl oder niederes A3.koxycarbonyl(niedrig)« alkyl,

   R Amino oder geschütztes Amino und

   R Viasserstoff oder niederes Alkyl, '

   2 ..

   mit der Maßgabe-, daß_/ >■ v/enn R Äthyl, Isopropyl oder Allyl

   bedeutet., dann R Amino oder unsubstituiertes niederes Alkanamido

   und R Wasserstoff darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1.) i) eine Verbindung der Formel

   X - CH₀CO - C - COOR® 2 u a

   worin X Halogen und R niederes Alkyl bedeuten, mit einem Verätherungsmittel umsetzt und ii) die dabei erhaltene Verbindung der Formel

   X - CH₀CO-C-COOl^ 2 u a

   *

   o - ir 809838/0841

   - 255 -

   - 5θ·

   2 8

   worin X. R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen a

   tiaben,

   mit einer Thioharnstoffverbindung der Formel umsetzt

   R⁶ - C - NH₉
   S

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel

   _N C -

   ^R ^ N

   I 2

   o - r

   QA S

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   2.) eine Verbindung der Formel

   ₆ N₁-C- COOR⁸

   ^R "^sil ü

   OH

   worin R Amino oder geschütztes Amino und R die oben genannten K'este bedeuten,

   mi't einem Verätherungsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel _{w 0}

   0 - R²

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   809838/0841

   3.) eine Verbindung d&r Formel

   C - COOR⁸

   ^S" 0

   r ρ

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   mit einem Hydroxylaminderivat der Formel umsetzt

   R- ONH₂

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel

   o - κ²

   2 6 8

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   ha ben,

   4.) eine Verbindung der Formel

   ₆ N-pC - coor|

   o - R

   ο OA

   worin R niederes Alkyl bedeutet und R und R jeweils die oben

   angegebenen Bedeutungen haben,

   einer Umwandlungsreaktion der veresterten Carboxygruppe für

   R in die freie Carboxygruppe unterwirft unter Bildung einer Verbindung der Formel

   C - COOII

   «09838/0841

   η ο

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder

   5.) eine Verbindung der Formel

   6 -^H-J-C - COOR⁸

   _R6

   a s

   I 2

   6 ° - ^R 2

   worin R geschütztes Amino bedeutet und R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Reaktion zur Eliminierung der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe fur R unterwirft unter Bildung einer Verbindung der Formel

   H H

   _N c - COOR

   2 8

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

   225. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   w - _ COOR^

   s·

   \

   o - R

   p Z O

   worin R , R und R jeweils die in Anspruch 224 angegebenen Bedeutungen haben,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   X - CH CO - C - COOR⁸

   Il ^a

   N OH

   809838/0841

   -TjBi-

   worin X Ήαlogen bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen

   mit einem Verätherungsmittel umsetzt und dann die dabei erhaltene

   Verbindung der Formel

   χ - CH₂CO - C - C00R⁸ _a

   > 2

   o - R

   Λ Ο

   worin X, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Thioharnstoffverbindung der Formel umsetzt

   R⁶ - C - NH₉ ' '

   Il ^ <

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat. _λ *

   226. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   , N-T- C - COOR^{8 S} N

   O - R²

   "7 f\ P
   worin R , R und R jeweils die in Anspruch 224 angegebenen

   Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   N OH

   - 219 -

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Verätherungsmittel umsetzt.

   227. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   A NT-

   ⁶-<_SI

   C - COOR

   0 f\ R

   worin R , R und R jeweils die in Anspruch 224 angegebenen Bedeutungen haben,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   ■' r⁶^/t η ■ ^coor8

   Z O

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Kydroxylaminderivat der Formel umsetzt

   R² - ON

   2
   worin R die oben angegebenen Bedeutungen bat.

   228. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   , ,N-T-C - COOII

   > υ² 0 - R

   worin R und R jeweils die in Anspruch 224 angegebenen Bedeutungen haben,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   8O9Ö30/Q841

   - 266 -

   O- R²

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R niederes Alkyl bedeutet,

   einer Reaktion zur Umwandlung der veresterten Carboxygruppe für

   8
   R in die freie Carboxygruppe unterwirft.

   229. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   N -^- C - COOR⁸ H₀N -lA It

   9 8

   worin R~ und R jeweils die in Anspruch 224 angegebenen Bedeu-

   tungen haben,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   C - COOR⁸

   J-K*

   2 8

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben

   und R geschütztes Amino bedeutet, einer Reaktion zur Eliminierung der Schutzgruppe in dem geschützten Amino für R unterwirft.

   809333/0841

   230. Verbindung nach Anspruch 42 mit der Formel 7-[.2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-octyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   231. Verbindung nach Anspruch 104 mit der Formel p-Nitrobenzyl 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-chlor -S-cephem-4-carboxylat (syn Isoraeres)

   232. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel

   7-[2-(2-Aminothiazol-4~yl)-2-hexyloxyiminoacetamido]-3-chlorv -3-cephem-4-carbonsäure -. . ' (syn-Isomeres).

   233. Verbindung noch Anspruch 93 mit der Formel

   7- [2- ("2~ Furmam±dothiazol-4-yl) -2-hexyloxyiminoacetamido] 3-chlor :~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Jsomeres).

   234. Verbindung, nach Anspruch 104 mit der Formel p-'NLtrobenzyl 7- [2~(2~formamidothiazol-4-yl)-2-

   hexyloxyiminoacetamido]~3-chlor· -3-cephem~4-carboxylat (syn I.someres).

   235. Verbindung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß

   R 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamidothiazol-

   2 . 5

   4-yl, R niederes Alkinyl und R Carboxy bedeuten.

   236. Verbindung nach Anspruch 235 mit der Formel

   7- [2- (2-]'Aniinothiazol-4-yl) -2-propargyloxyiminoacetamido] 3-chlor -3-cephem-4-carbonsäure " . (syn-Isomeres).

   237. Verbindung nach Anspruch 235 mit der Formel

   7- [2- (2-.Förmamidothiazol-4-yl) -2-propargyloxyiminoacetamido] 3-chlor —3-cephem-4-carbons8ure «■ -. .. (syn-Isomeres).

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   238. Verbindung nach-Anspruch 181 mit der Formel

   2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-octyloxyimino essigsaure (syn-.Isoraer'ßs)oder ihrJfchyl-ester.

   239. Verbindung nach Anspruch 204 mit der Formel

   2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-octyloxyimino essigsäure : {syn -Isomeres.).