DE2805655A1

DE2805655A1 - Neue cephalosporansaeurederivate, diese verbindungen enthaltenden arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2805655A1
Application number: DE19782805655
Authority: DE
Inventors: Akira Morimoto; Michihiko Ochiai
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-02-18
Filing date: 1978-02-10
Publication date: 1978-08-31
Also published as: JPS53103493A; US4380541A; DE2805655C2; GB1599722A; FR2381052A1; FR2381052B1; JPS623155B2; CH639666A5

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

DEUTSCHES PATENTAMT 8000 München 2

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler "f" 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln

5 KÖLN l 8. Februar 1978

DElChMANNrIAUS AM HAUPTLAiINnGt-

Takeda Chemical Industries, Ltd., Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Neue Cephalosporansäurederivate, diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

309835/0582

S-

Die Erfindung betrifft 7-/12-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamidQ7cephalosporansäuren der folgenden Formel (I) und ihre Salze, die neue Verbindungen sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Säuren und Salze:

COOR

■Λ

Hierin sind R NH eine gegebenenfalls geschützte

Aminogruppe, R ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, Thiolgruppe oder Aminogruppe, die gegebenenfalls substituiert sein können, und COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe.

Es wurde gefunden, daß durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

N ^(II)

COOR

i_n der die allgemeinen Symbole die vorstehenden Bedeutungen haben, oder eines Salzes dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel

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R¹MH-

TT—ι

N C-COOH ^(III)

in der die allgemeinen Symbole die obengenannten Bedeutung haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung gegebenenfalls mit anschließender Entfernung der Schutzgruppe oder Schutzgruppen eine Verbindung (I) oder ihr Salz erhalten wird, und daß die erhaltenen Verbindungen ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität aufweisen. Der Erfindung liegen diese Feststellungen zu Grunde.

In den vorstehenden Formeln (I) und (III) ist R NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe. R ist daher entweder ein·Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe. Geeignet sind alle Schutzgruppen, die üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Benzoyl, mit Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen C^-C.-Alkylresten substituiertes Benzoyl (z.B. Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl und Toluoyl), Naphthoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzolsulfonyl, mit C^-C^-Alkylresten substituiertes Benzolsulfonyl (z.B. ι p-t-Butylbenzolsulfonyl und Toluolsulfonyl), von ali-

phatischen oder halogenierten aliphatischen Carbon- ι säuren abgeleitete Acylreste, z.B. Kampfersulfonyl, i Methansulfonyl, Acetyl, Valeryl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl und Halogenacetyl (z.B.Monochloracetyl, Monobromacetyl, Dichloracetyl und Trichloracetyl) und veresterte Carboxylgruppen, z.B. Äthoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Trichlorathoxycarbonyl und Benzyl-

2
oxycarbonyl. R in den Formeln (I) und (II) ist ein

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Halogenatom (ζ.B.Chlor und Brom), eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe oder eine Aminogruppe. Die Hydroxyl-

2 gruppen, Thiolgruppen und Aminogruppen, für die R steht, können beispielsweise mit Alkylresten, (vorzugsweise C^-C^-Alkylresten, z.B. Methyl oder Äthyl 1, Aralkylresten (vorzugsweise Cy-Cg-Aralkylresten, z.B. Benzyl), Arylresten (z.B. Phenyl) und anderen Kohlenwasserstoff resten, Acylresten (vorzugsweise Cp-Cg-Acylresten, z.B. Acetyl oder Benzoyl) oder anderen Gruppen substituiert sein. Diese Substituentengruppen können mit Carboxylgruppen, Sulfogruppen, Hydroxyl-

2 gruppen usw. weiter substituiert sein. Wenn R eine Aminogruppe ist, kann diese gemeinsam mit dem N-Atom eine Pyrrolidinogruppe, Morpholinogruppe, Thiomorpholinogruppe oder andere Gruppe bilden. Als Beispiele

2
für R sind Hydroxyl, Methoxy, Athoxy, Methylthio, Carboxymethylthio,'Phenylthio, Amino, Dimethylamine, Äthylamino, Chlor und Brom zu nennen.

COOR in den Formeln (I) und (II) ist eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls verestert ist. R kann bei- i spielsweise die folgenden Bedeutungen haben: Alkyl [ (z.B. Methyl, Äthyl, t-Butyl und t-Amyl), Aralkyl (z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl und Benzhydryl), Aryl Cz.B. 1-Indanyl, Phthalidyl, 5-Indanyl, Phenyl und p-Nitrophenyl), Alkoxyalkyl '. (z.B. Methoxymethyl und Äthoxymethyl), Acyloxyalkyl ; (z.B. Benzyloxymethyl, Phenacyl, Acetoxymethyl und Pivaloyloxymethyl), Alkylsulfonylalkyl (z.B. ß-Methylsulfonyläthyl), a-Alkoxycarbonyloxy-a—alky!methyl (z.B. a-Äthoxycarbonyloxy-a-methylmethyl), Alkylthioalkyl (z.B. Methylthiomethyl), Halogenalkyl (z.B. β,β,β-Trichloräthyl) und Trialkylsilyl (z.B. Trimethyl» silyl).

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Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) oder deren reaktionsfähigem Derivat gegebenenfalls mit anschließender Entfernung der Schutzgruppe oder Schutzgruppen hergestellt. Bei diesem Verfahren können in gewissen Fällen bessere Ergebnisse erzielt werden, wenn die Hydroxylgruppe, Thiolgruppe, Amino— gruppe, Carboxylgruppe oder andere Gruppe im 3-Substituenten der Verbindung (II) vorher in an sich bekannter Weise vor der Umsetzung mit der Verbindung (III) geschützt wird. In diesen Fällen folgt auf die Reaktion die Entfernung der verwendeten Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen. Für diesen Schutz eignen sich die vorstehend im Zusammenhang mit R NH genannten Schutzgruppen, und die üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen, Thiolgruppen und Carboxylgruppen verwendeten Schutzgruppen (z.B. Benzyl oder Benzhydryl) können selektiv verwendet werden.

Die Verbindung (III) wird zur Acylierung der 7-Aminogruppe der Verbindung (II) in ihrer freien Form oder als reaktionsfähiges Derivat verwendet. Beispielsweise wird die Verbindung.(III) der Acylierungsreak— tion entweder in ihrer freien Form, als Salz an ihrer ; Carboxylfunktion, z.B. als Salz mit Alkali- oder Erdalkalimetallen (z.B. Natrium, Kalium und Calcium) oder' organischen Aminen (z.B. Trimethylamin oder Pyridin) ; oder als reaktionsfähiges Derivat, z.B. als Säurehalogenid (z.B. Säurechlorid und Säurebromid), Säure— anhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktives Amid oder als aktiver Ester verwendet. Als Beispiele aktiver Ester sind der entsprechende p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester und N-Hydroxyphthalimidester zu nennen. Als Beispiele der gemischten Säureanhydride sind die gemischten Anhydride mit Kohlensäuremono-

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- er-

•9.

estern, z.B. Monomethylcarbonat und Monoisobutylcarbonat, und die gemischten Anhydride mit niederen Alkancarbonsäuren, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein können, z.B. Pivalinsäure und Trichloressigsäure, zu nennen. Wenn die Verbindung ' (III) in Form einer freien Säure oder als deren Salz verwendet wird, wird ein geeignetes Kondensationsmittel verwendet. Als Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Dehydratisierungsmittel, z.B. N,N·- disubstituierte Carbodiimide (z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), Azolide (z.B. N,N⁽-Carbonylimidazol und Ν,Ν'-Thionyldimidazol), N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydroxychinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylen, 2-Halogenpyridiniumsalze (z.B. 2-Chlorpyridiniummethyljodid und 2-Fluorpyridiniummethyljodid) usw. Bei Verwendung eines solchen Kondensationsmittels ist damit zu rechnen, daß die Reaktion über die Bildung eines reaktionsfähigen Derivats der Verbindung (III) als Zwischenprodukt verläuft. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten : Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich im allgemeinen halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylendichlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Di- | methylacetamid, Aceton oder Wasser und Gemische dieser • Lösungsmittel. Die Verbindung (III) wird im allgemeinen

in einem Anteil von etwa 1 bis mehreren molaren Äqui- , j valenten zur Verbindung (II) verwendet. Die Reaktion

: i

j wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von j

etwa -50° bis 40°C durchgeführt. Nach der Acylierungs-J

j reaktion können die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen

entfernt werden, falls erforderlich. Die Entfernung

j der die Aminogruppe schützenden Gruppe kann im all-

gemeinen nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, beispielsweise nach dem in der japanischen Offenle-

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gungsschrift 52 083/1975 und in "Pure and Applied Chemistry" 7 (1963) 335 beschriebenen Verfahren oder diesen analogen Verfahren. Die gebildete Verbindung (I) kann nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Säulenchromatographxe, Extraktion, Fällung und Um- , kristallisation, isoliert und gereinigt werden. Sie kann nach an sich bekannten Verfahren in ein gewünschtes Salz, einen Ester o.dgl. umgewandelt werden.

Die Ausgangsverbindung (II) für die Erfindung wird nach den in der Patentliteratur, z.B. in den japanischen Offenlegungsschriften 129 590/1975, 95485/ 1975, 110593/1976, 138697/1976 und 108087/1976, in den DE-PSen 2 458 746, 2 537 974, 2 555 858 und 2 606 192 und in der US-PS 3 962 227 und den in der Literatur, z.B. in J.A.C.S. 96 (1974) 4986, HeIv. Chim. Acta 57 (1974) 1919, HeIv.Chim. Acta 58 (1975) 2437 beschriebenen Verfahren oder nach Verfahren, die den genannten Verfahren analog sind, hergestellt. Die 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäurederivat (III) (syn-Isomeres) kann beispielsweise nach den nachstehend beschriebenen verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

1) Umsetzung eines 4-Halogen-3-oxo~2-oxyiminobutter-Säurederivats der formel

XCH₉COC-COOR⁴

N ^(IV)

* 3 ^l

OFT :

i worin X ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom,

3 4

R Wasserstoff oder Methyl, R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, ist, mit Thioharnstoff zu einem 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoessigsäurederivat der

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Formel (V)

W -"-C-COOR^{11 (V)}

ί!

OR³

3 4
worin R und R die oben genannten Bedeutungen haben.

Unabhängig davon, ob R Wasserstoff oder Methyl ist, fällt die Verbindung (V) im allgemeinen als Gemisch von syn- und anti-Isomeren an. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die Verbindung (IV) mit Thioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur reagieren läßt. Die gewünschte syn-Verbindung kann von einem solchen Gemisch von syn- und anti-Verbindungen (V) nach Trennverfahren , bei denen der Unterschied in der Kristallisierbarkeit, Löslichkeit oder in sonstigem Verhalten der beiden Iso- ' nieren, der Verbindung (V) als solcher, eines Halogen- ; wasserstoffsalzes der Verbindung (HBr, HCl oder eines anderen Salzes) oder eines Derivats der Verbindung, das , durch Einführung einer Schutzgruppe (z.B. Monochloracetyl oder Dichloracetyl) in die 2-Aminogruppe her- , stellbar ist, ausgenutzt wird, durch Teilungschromato- [ graphie oder nach einem Verfahren, bei dem bei der Hydrolyse der Esterkomponente der Verbindung (V) oder einer Verbindung, die durch Einführung einer Schutzgruppe in die 2-Aminogruppe der Verbindung (V) erhal— ten worden ist, der Unterschied in den Hydrolysengeschwindigkeiten der syn- und anti—Isomeren so ausgenutzt wird, daß das syn-Isomere selektiv erhalten wird, abgetrennt und isoliert werden. Beim letztgenannten

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Verfahren ist die Geschwindigkeit der Hydrolyse des anti-Isomeren höher als die des syn-Isomeren, so daß die Entfernung des anti-Isomeren durch selektive Hydrolyse möglich ist. Die Reaktion zur hydrolytischen Spaltung der Esterbindung der Verbindung (V) oder einer Verbindung, die eine substituierte Aminogruppe in 2-Stellung des Thiazolrings der Verbindung (V) enthält, wird im allgemeinen in Gegenwart eines oder mehrerer Äquivalente eines Alkalihydroxyds, z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, bei einer Temperatur im Bereich von einer Temperatur, die sich bei Kühlung mit Eis einstellt, bis Raumtemperatur in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ν,Ν-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacedamid, durchgeführt. Im Falle derVerbindung (V), in der R Wasserstoff ist, kann das abgetrennte syn-Iso-

3
mere zu der Verbindung, in der R Methyl ist, methyliert werden. Diese Methylierungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur \ im Bereich von Eiskühlung bis nahe Raumtemperatur j durchgeführt und ist in vielen Fällen innerhalb einiger Minuten bis zu mehreren Stunden vollendet.

Geeignet sind alle Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylendichlorid, Äthylacetat, Butylacetat,!

Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Wasser und | Gemische dieser Lösungsmittel. Als Beispiele geeigneter

ι Methylierungsmittel sind Methylhalogenide, z.B. Methyljodid und Methylbromid, Dimethylsulfat und Diazomethan zu nennen. Mit Ausnahme des Falles, in dem Diazomethan verwendet wird, wird die Verbindung (V), in der R Wasserstoff ist, mit dem vorstehend genannten Methylierungsmittel in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalicarbonats (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat)

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oder eines Alkalihydroxyds (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd), umgesetzt. In der folgenden Tabelle sind einige physikalische Konstanten der syn-Formen der in dieser Weise erhaltenen Verbindungen (III) mit den entsprechenden anti-Formen verglichen.

Struktur

NMR-Spektrum
(ppm)

Schmelzpunkt, ⁰C

3yn

anti

H₂N-

N-

I Ll

C-COOCJI₁

ti

2 5

In δ f--DMSO
6.8oS(5-H)11.6s(OH)

185.5

OH

N-

C-COOC₀Hj

HO

7.50s(5-H)12.5s(OH)

145.3

syn

il

In CDCl

I₂N.

anti

6.74s(5-H)iJ. 02s(0CH_o) (6.74s) (4.02s) ⁵

163-164

N (-COOCH-) \ 3

In CDCl

7.43s(5-H)4.07s(OCH₀) (7.48s) (4.06s) ³

114-115

(-COOCH₃)

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Ah-

syn

anti

Struktur

N—-C-COOC₂H_n

N (-COOCH,) \

ocm

NMR-Spektrum (ppm)

Schmelzpunkt, ⁰C

In CDCl

7.15s(5-H)4.0Os(OCH.,) (7.24s) (4.02s) ⁶

111-112

ClCH₂CONH-

N¹ C-C00C_oH_r

// 2 5

N (-COOCH₀) / J

lan ti

^CH3°

In CDCl

7.9^3(5-11)4.1Os(OCH₀) (8.02s) (4.12s) ^J

ClCH₂CONH

N C-COOH

ti

N
\
OCH

51CH₂CONH.

■ C-COOH

1!

CH 0

L-82

7.57s(5-H)3.95S(OCII₃)

In O₆-DMSO

8.00s(5--H)4.0Os(OCH₃)

17Q-171

182-183

s: Singlett

(-COOCH₃): Methylester der entsprechenden Verbindung

In der Spalte "NMR-Spektrum" sind die physikalischen Konstanten der Methylester in Klammern genannt.

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2) Nachstehend wird ein Verfahren zur selektiven Herstellung der Verbindung (III) (syn-Isomeres) beschrieben. Wie bereits erwähnt, wird durch Umsetzung der Verbindung (IV) mit Thioharnstoff zur Verbindung (V) ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren erhalten (worin das anti-Isomere überwiegt), jedoch führte die Untersuchung der Bedingungen dieser Kondensations- und Cyclisierungsreaktion durch die Anmelderin zur Feststellung der Bedingungen, unter denen das gewünschte syn-Isomere selektiv hergestellt werden kann. Wenn die Umsetzung der Verbindung (IV) mit Thioharnstoff zur Bildung der Verbindung (V) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen durchgeführt wird, fallen die syn- und anti-Isomeren im allgemeinen im Verhältnis von 2:98 bis 50:50 an. Im Gegensatz hierzu wird das syn-Isomere selektiv erhalten (im allgemeinen im Verhältnis von 85:15 bis 100:0), wenn diese Cyclisierungsreaktion in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpiperidon, und in Gegenwart eines ' basischen Mittels durchgeführt wird. Als basische Mittel eignen sich für diesen Zweck beispielsweise Alkali- oder, Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren ' und anorganische oder organische Basen mit pK-Werten < von nicht weniger als 9,5, vorzugsweise im Bereich von ! 9,8 bis 12,0. Als Beispiele von Salzen von niederen j ; aliphatischen Carbonsäuren sind Salze von niederen aliphatischen Cj-Cg-Carbonsäuren, z.B. Natriumacetat, 30 Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat, Natriumformiaj:,

Natriumpropionat und Kaliumhexanoat, zu nennen. Als j Beispiele anorganischer Basen seien Alkalisalze von ι Kohlensäure, z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, genannt. Als organische Basen sind beispielsweise C^-C, alkyltrisubstituierte Amine, z.B. Trimethylamin, Tri-

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äthylamin und Tributylamin, und fünfgliedrige bis ] sechsgliedrige cyclische Amine, die mit niederen C^-C«— : Alkylresten N-substituiert sind, z.B. N-Methylpyrrolidin, N-Äthylpyrrolidin, N-Methylpiperazin und N-Athylpiperazin, zu nennen. Bei Verwendung von Ν,Ν-Dimethyl— formamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel muß das genannte basische Mittel nicht unbedingt zusätzlich vorhanden sein.

3) Die Verbindung (V) (syn-Isomeres) kann auch selektiv nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß die selektive Herstellung der syn-Form der Methoxyiminoverbindung * durch Umsetzung eines 2-Aminothiazol-4~ylglyoxylsäurederivats der Formel ^:

R¹NH
15

N —-C-COOR⁴ (VI)

II

1 4
in der R und R die bereits genannten Bedeutungen haben, mit O-Methylhydroxylamin möglich ist. Diese Reaktion verläuft im allgemeinen glatt in einem geeigneten Lösungsmittel bei einem pH-Wert von etwa 4,O bis 9,0. Geeignet sind beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Äther wie Äthyläther, Tetra-: hydrofuran und Dioxan, niedere Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylendichlorid, Ester, z.B. Äthylaceacetat und Butylacetat, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion verläuft in der Nähe von Raumtemperatur und kann, falls erforderlich, durch Erhitzen beschleunigt werden.

Die Ausgangsverbindung (VI) für diese Reaktion ist eine neue Verbindung, die bisher in der Literatur nicht be-

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schrieben wurde und wie folgt hergestellt werden kann: Eine Nitronverbindung der Formel

R¹NH-

Ö-N

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worin R und R die bereits genannten Bedeutungen haben, wird hydrolysiert, wobei die Verbindung (VI) erhalten wird. Diese Hydrolysenreaktion verlauft glatt bei Verwendung einer Mineralsäure und wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Mineralsäure eignen sich beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, Ketone, z.B. Aceton und Methylethylketon, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen j bei einer Temperatur im Bereich von der durch Kühlen _; mit Eis eingestellten Temperatur bis Raumtemperatur j durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindung (VII) ist j eine neue Verbindung, die in der Literatur bisher nicht , beschrieben wurde, und kann durch Methylierung der Ver- j bindung der allgemeinen Formel (V), in der R Wasser- ! stoff ist, oder einer Verbindung, in deren 2-Aminokom- j ponente des Thiazolrings von (V) eine Schutzgruppe eingeführt worden ist, hergestellt werden. Die Bedingungen dieser Methylierungsreaktion sind im wesentlichen die gleichen, wie sie für die Methylierung der Verbindung (V), in der R Wasserstoff ist, angewendet werden. Unter diesen Methylierungsbedingungen führt die syn-Form der Verbindung (V) (worin R Wasserstoff ist) im wesentlichen nicht zur Nitronverbindung (VII), während durch Methy-

3
lierung des anti-Isomeren (R = H) die Nitronverbindung

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(VII) bevorzugt gebildet wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann beispielsweise nach den Verfahren, die in J.Med.Chem. 16 (1973) 978, HeIv.Chim. Acta 49 (1966) 26, J.Am.Chem.Soc. 60 (1938) 1328 und in der DE-OS 2 556 736 beschrieben werden, sowie nach Verfahren, die diesen Verfahren analog sind, hergestellt werden.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindung der Formel

Ml

N — C-COOH

Il

N
/

CH 0

worin R die oben genannte Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung wird mit der Verbindung (II) ebenso wie mit der Verbindung (III) umgesetzt. Hierauf folgt, falls erforderlich, die Entfernung der Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen, wobei eine Verbindung der Formel

(IM

COOR

erhalten wird, worin die Glieder die oben genannten Bedeutungen haben. Diese Verbindung (I¹) weist ausgezeichnete Aktivität gegen Mikroben auf.

Die in der beschriebenen Weise hergestellten Cephalosporinderivate der formel (I) weisen tautomere Strukturen der folgenden 2-Aminothiazol- und 2-Iminothiazolinformen auf:

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COOR

Die Erfindung wird jedoch hier im Zusammenhang mit der Thiazolform beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I) können in ihrer freien Form oder in Form beliebiger Salze, die auf dem Gebiet der Cephalosporine und Penicilline im allgemeinen pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklich sind, verwendet werden. Beispielsweise kann die 4-Carboxylgruppe ein Salz beispielsweise mit einem ungiftigen Alkalimetallkation, z.B. Natrium oder Kalium, einer basischen Aminosäure wie Arginin, Ornithin, Lysin und Histidin, einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triethanolamin und Trishydroxymethylaminomethan, bilden. Die Amino- oder Iminogruppe im 3-Substituenten und/oder 7-Substituenten kann ebenfalls ein Salz beispielsweise mit einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, z.B. Maleinsäure oder Oxalsäure, bilden. Die vorstehend genannte Carboxylgruppe kann auch ein biologisch aktives Esterderivat sein, das beispielsweise zu erhöhter Konzentration im Blut und zu längerer

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•so-

Wirkungsdauer führt. Als Esterreste, die für diese Zwecke wirksam sind, kommen niedere Alkoxymethylreste, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl und cx-Äthoxyäthyl, a-Niederalkoxy-asubstituierte Methylreste, z.B. a-Niederalkoxyäthyl, niedere C^-CU-Alkylthiomethylreste, z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxymethylreste, z.B. Pivaloyloxymethyl und oc-Acetoxybutyl, a-Acyloxy-a-substituierte Methylreste, z.B. Äthoxycarbonyloxy-l-methylmethyl, Indan-5-yl und Phthalidyl in Frage. Die Salze und Ester der Verbindungen (I) fallen ebenfalls unter die Formel (I).

Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung werden ebenso wie die bekannten Cephalosporin- oder Penicillinmedikamente oral oder auf anderem Wege in Arzneimittelformen wie Injektionslösungen, Kapseln, Pulver, Granulat und Tabletten, die nach.üblichen Verfahren formuliert worden sind, verabreicht. Als Träger für die Formulierung von Injektionslösungen eignen sich beispielsweise destilliertes Wasser und physiologische Kochsalzlösung. Für : Kapseln, Pulver, Granulat und Tabletten werden die Verbindungen (I) in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen bekannten Hilfsstoffen (z.B. Stärke, Lactose, Saccharum album, Calciumcarbonat, Calciumphosphat usw.), Bindemitteln (z.B. Stärke, Gummiarabikum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und kristalline Cellulose), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat und Talkum) und Sprengmitteln (z.B. Carboxymethylcalcium und Talkum) verwendet. Die Verbindungen (I) sind somit unbedenkliche, sichere, weniger giftige und neue Verbindungen mit ausgezeichneter Aktivität gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen einschließlich gramnegativer Bakterien wie Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii usw. und beständig gegen ß-Lacta-

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- ac .

mase. Die Verbindungen (I) können beispielsweise als Desinfektionsmittel zur Entfernung der genannten Mikroorganismen von chirurgischen Instrumenten und als Arzneimittel für die Bekämpfung von Infektionskrankheiten verwendet werden. Beispielsweise können von den Verbindungen (I) das Natriumsalz oder der Pivaloyloxymethylester der 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- ' me thoxyiminoacetamidoy-S-methoxy-S-cephem-'l-carbon säure, Natrium-7-/^-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoy-S-methylthio-B-cephem^-carboxylat oder das Natriumsalz oder der Pivaloyloxymethylester der l~£l-{ 2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoy-S-chlor-S-cephem-A-carbonsäure als Arzneimittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten, z.B. des Peritoneums, der Atmungsorgane, des Harntraktes und/oder anderer Infektionen, die durch die genannten Mikroorganismen verursacht werden,

sicher und unbedenklich Warmblütern einschließlich Mensch, Maus und Ratte in einer Tagesdosis von 0,5 bis 80 mg, vorzugsweise 20 mg/Körpergewicht in drei bis vier über den Tag verteilten Einzeldosen verabreicht werden.

Beispiel 1

277 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-j iminoessigsäure wurden in 5 ml Methylenchlorid suspendiert und dann durch Zugabe von 120 mg Triäthylamin I gelöst. Der Lösung wurden 208mg Phosphorpentachlorid 1 zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 20 ml η-Hexan zugesetzt wurden. Die hierbei gebildete ölige Fraktion wurde durch Dekantieren abgetrennt und in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Hierbei wurde eine Lösung von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid erhalten.

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. aa·

Getrennt hiervon werden 230 mg 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in IO ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran, das 242 mg Triäthylamin enthält, gelöst. Während die Lösung unter Kühlen mit Eis gerührt wird, wird die vorstehend genannte Lösung des Säurechlorids in Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthylacetats destilliert. Abschließend wird dem Rückstand Äther zugesetzt, wobei rohe 7-/2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidq7-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines kristallinen Pulvers erhalten wird. Ausbeute 200 mg.

NMR-Spektrum (60 MHz, in d_g-DMSO): 3,60 ppm (2H, Singlett, 2-CH₂), 3,75, 3,89 ppm (6H, 2 Singlett, OCH₃x2), 4,33 ppm (2H, Singlett, ClCH₂CO), 5,13 ppm (IH, d, 6-H), 5,59 ppm (IH, Dublett von Dublett, 7-H); 7,47 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H). ,

In 3 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 150 mg des vorstehend genannten Produkts gelöst. Nach Zugabe von 50 mg Thioharnstoff wird die Lösung 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Äther zum Reaktionsgemisch wird der Überstand durch Dekantieren verworfen. Das zurückbleibende öl wird in Wasser suspendiert. Das Gemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat ι auf pH 7 eingestellt und zur Entfernung unlöslicher Bestandteile filtriert. Das Filtrat wird gereinigt, 30 indem es durch eine Säule des Ionenaustauscherharzes

"Amberlite XAD-2" (Hersteller Rohm & Haas Co.Ltd.) geleitet wird. In dieser Weise werden 95 mg Natrium-7- ^-(2-aminothiazol-4-y 1)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidc)/-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten.

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Elementaranalyse für ⁰I^₁Z₁N₅OgS₃Na.2. 5 H₃O Berechnet: ^c 3*1.99; H 3.99; N 14.58 Gefunden: C 35.18· H 3.663 N ' 14.28

NMR-Spektrum (60 MHz, in D₂O);

3,60 ppm (2H, Quartett, 2-CH₃), 3,76 (3H, Singlett, 3-OCH₃), 4,01 ppm (3H, Singlett, =N0CH₃), 5,24 ppm (IH, Dublett, 6-H), 5,66 ppm (IH, Dublett, 7-H), 7,06 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H).

Beispiel 2

Eine Tetrahydrofuranlösung (5 ml), die aus 277 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoessigsaure wie in Beispiel 1 hergestellt worden ist, wird tropfenweise zu 7 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran gegeben, das 245 mg 7-Amino-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure und 220 mg Triethylamin enthält, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Es wird durch Zusatz von In-Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 240 mg rohe 7-_/f2-(2-Chloracetämido~ thiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

Dieses Produkt wird in 1 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Nach Zugabe von 150 mg Thioharnstoff wird die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Äther gegossen und die hierbei gebildete Fällung abgetrennt, in 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und durch Durchleiten durch eine Säule des Ionenaustauscherharzes

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"Amberlite XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 30 rag Natrium-7-£2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoJ-S-methylthio-S-cephem^-carboxylat als weißes Pulver erhalten.

NMR-Spektrum (60 MHz, in DpO): 2,10 ppm (3H, Singlett, SCH₃), 3,62 ppm (2H, Quartett, 2-CH₂), 3,95 ppm (3H, Singlett_y =N-0CH₃), 5,10 ppm (IH, Dublett, 6-H), 5,71 ppm (IH, Dublett, 7-H), 7,la ppm (IH, Singlett, Thia-ZO1-5H).

Beispiel 3

Auf die in Beispiel 1 und 2 beschriebene Weise wird das aus 277 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure hergestellte Säurechlorid mit 233 mg 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann in der beschriebenen Weise aufgearbeitet. Hierbei werden 20 mg Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syη)-methoxyiminoacetamido/-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten,

NMR-Spektrum (60 MHz, in D₂O): 3,60 ppm (2H, Quartett, 2-CHp), 3,90 ppm (3H, Singlett, =N0CH_), 5,20 (IH, Dublett, 6-H), 5,71 ppm (IH, Dublett, 7-H), 7,04 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H).

Beispiel 4

In 5 ml N, N-Dimethylf ormamid werden 480 mg Na tr ium-7-/2". (2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat (2,5-Hydrat) gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 363 mg Jodmethylpivalat zugesetzt. Die Reaktion wird 15 Minu- ! 30 ten unter Rühren durchgeführt; in das Reaktionsgemisch ! werden 20 ml Äthylacetat gegossen. Das Gemisch wird mit j Wasser, 3?-4iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ι und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat

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getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der erhaltene schaumige Rückstand in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird nach Zusatz von Äther über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Abschließend wird die Fällung abfiltriert. Hierbei werden 200 mg Pivaloyloxymethyl-7-/2- ; (2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)~methoxyiminoacetamidq7-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat in Pulverform erhalten, i

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃): 1,24 ppm, (9H, Singlett, t-C₄H₉), 3,40 ppm (2H, Singlett, 2-CH₃), 3,82 ppm (3H, Singlett, 3-OCH₃), 4,08 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃), 5,12 ppm (IH, Dublett, 6-H), 5,71 ppm (IH, j Dublett von Dublett, 7-H), 5,94 ppm (2H, Singlett, -OCH₂O-), 6,86 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H). ' .

Beispiel 5

In 5 ml N,N-Dimethylformamid werden 439 mg Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7— 3-chlor-3-cephem-4-carboxylatdihydrat gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden der Lösung ! 363 mg Jodmethylpivalat zugesetzt. Nach einer Rührdauer , von 15 Minuten wird das Gemisch auf die in Beispiel 4 ! beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 185 mg Pivaloyloxyme thy l-7-/"2-(2-aminothiazol-4-y 1)-2-(syn)-me thoxyiminoacetamidq7-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat in Pulver-j

form erhalten werden. j

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃): 1,22 ppm (9H, Singlett, t-C₄H_g), 3,60 ppm (2H, Quartett, 2-CH₂), 4,10 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃), 5,10 ppm (IH, Dublett, 6-H), 5,81 ppm (IH, Dublett von Dublett, 7-H), 5,94 ppm (2H, Singlett, -OCH₂O-), 6,84 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H).

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•Si»·

Bezuqsbeispiel 1

Zu 200 ml Wasser werden 38 g Natriumnitrit zusammen mit 53 g Methylacetoacetat gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 200 ml ^-Schwefelsäure tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde zugesetzt. Während dieser Zeit wird die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 5 bis 8°C gehalten. Das Gemisch wird weitere 2,5 Stunden innerhalb dieses Temperaturbereichs gerührt. Es wird dann zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird eine Lösung von 96,7 g Natriumcarbonat in 1 1 Wasser in 3 Teile geteilt, worauf das Methyl-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrat aus der vorher > erhaltenen Äthylacetatschicht extrahiert wird (dreimal). Der wässrigen Schicht (11) werden 200 ml Methanol zugesetzt. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 150 g Dimethylsulfat tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugäbe wird das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur ! gerührt. Es wird dann zweimal mit je 300 ml Äthylacetat ; extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Äthylacetatschicht wird abdestilliert und der Rückstand \ mit Eis gekühlt, wobei er erstarrt. Der Feststoff wird ! abfiltriert und mit einer geringen Wassermenge gespült. : Hierbei werden 52,3 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobuty- j rat vom Schmelzpunkt 64,4°C in Form von weißen Kri- f stallen erhalten. i

Elementaranalyse für CgH₉NO₄: _C H _ N

Berechnet: 45,28 5,70 8,80

Gefunden: 44,93 5,61 8,71

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃): 2,40 ppm (3H, Singlett -C-CH₃ ), 3,86 ppm (3H, Singlett, COOCH₃), 4,10 ppm Q (3H, Singlett, =NOCH₃).

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Bezuqsbeispiel 2

In 150 ml Chloroform werden 40 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird/fö^C erwärmt, wo- . rauf eine Lösung von 40 g Brom in 50 ml Chloroform
tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zugesetzt wird. Die Reaktion wird dann eine Stunde bei Raumtem- ; peratur unter Rühren durchgeführt. Das Reaktionsge- ^: misch wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die , organische Schicht wird getrocknet. Das-Lösungsmittel

wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 52,1 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxy-iminobutyrat in ,^: Form eines Öls erhalten werden. ^:

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃): 3,82 ppm (3H, Singlett, COOCH₃), 4,09 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃), 4,27 ppm

(2H, Singlett, BrCH₂CO). _;

In 350 ml Tetrahydrofuran werden 52 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Der Lösung werden
250 ml Wasser und dann 89,1 g Natriumacetattrihydrat

und 33,2 g Thioharnstoff zugesetzt. Die Reaktion wird

18 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt
Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 5%iger wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dann mit
Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit | Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck abdestiliiert, worauf 200 ml
Äther dem Rückstand zugesetzt werden. Die erhaltenen
Kristalle werden abfiltriert, wobei 24,8 g Methyl-2-(2-aminothiazol-2-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat vom

Schmelzpunkt 164,9° in Form von Kristallen erhalten
werden.

Elementaranalyse	für	C₇H₉N₃O₃S:	39	£	4,	_H	19	ü
Berechnet:			38	,06	4,	21	19	,52
Gefunden:			,78	15	,33

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NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃): 3,84 ppm (3H, Singletfc, COOCH₃), 4,02 ppm (3H, Singletfc, =NOCH₃), 5,74 ppm (2H, breites Singlett, NH₂), 6,74 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H).

Bezuqsbeispiel 3

In 90 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 21,5 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyimxnoacetat gelöst. Der Lösung werden 13,6 g Chloracetylchlorid zugetropft, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 3O Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 5OO ml Wasser wird das Gemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogen— carbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Abschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 25 g Kristalle von Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-Csyn)-methoxyimxnoacetat vom Schmelzpunkt 130,8⁰C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₉H₁₁N₃O₄SCl: £ HE-Berechnet: 37,O5 3,45 14,40

Gefunden: 37,3O 3,40 14,35 |

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃): 3,90 ppm (3H, Singlett,; COOCH₃), 4,02 ppm (3H, Singlett, =N0CH^), 4,26 ppm j (2H, Singlett, ClCH₂CO), 7,24 ppm (IH, Singlett, Thia- '

: 25 ZO1-5H). j

Bezugsbeispiel 4

Zu einer Lösung von 19,2 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 170 ml Wasser und 900 ml Äthanol werden 20 g Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe, von 170 ml Wasser wird der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat ge-

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waschen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 3OO ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 16,8 g Kristalle von 2-(2-Chloracetamidothiazol—4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure vom Schmelzpunkt 17O-171°C erhalten werden.

Elernentanranalyse für C₀H₀N₀O-SCl:

™~—~"~——~~~~——*—— ο ο J ft

IO Berechnet;
Gefunden:

	£	2	H_	15	E
34	,60	3	,90	14	,13
34	,97	,03	,74

NMR-Spektrum (60 MHz, in d^-DMSO): 3,95 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃), 4,40 ppm ί2Η, Singlett, 7,57 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H).

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Claims

Patentansprüche ^;1) Verbindungen der Formel

worin R NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe,

ρ
R ein Halogenatdm oder eine Hydroxylgruppe, Thiolgruppe oder Aminogruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist, und ihre pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R NH eine Aminogruppe.ist.

3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-

2
zeichnet, daß R ein Halogenatom ist.

4) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-

2
zeichnet, daß R eine, unsubstituierte oder mit Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl substituierte Hydroxylgruppe, Thiolgruppe oder Aminogruppe ist, wobei die Substituen-j ten gegebenenfalls durch Carboxylgruppen, Sulfogruppen i oder Hydroxylgruppen weiter substituiert sind. j

5) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Halogenatom, ein C.-C.-Alkoxyrest oder eine C^-C.-Alkylthiogruppe ist.

€) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Hydroxyl, Methoxy, Äthoxy, Methylthio, Carboxymethylthio, Phenylthio, Amino, Dimethylamine, Äthylamino, Chlor oder Brom ist.

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ORIGINAL INSPECTED

7) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

2
daß R Methoxy, Methylthio oder Chlor ist.

8) Verbindungen nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß R Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Alkylsulfonylalkyl, a-Alkoxycarbonyloxy-a-alkylmethyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkyl oder Trialkylsilyl ist.

9) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Salze ungiftige Salze mit Alkalimetallkationen, basischen Aminosäuren, Polyhydroxyalkylaminen, Mineralsäuren oder organischen Säuren sind.

10) 7-/2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyaminoacetamidq7-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure.

11) 7-/2-(2-Aminothiazol~4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7—3-methy1thio-3-cephem-4-carbonsäure.

12) 7-/2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure.

13) Pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidqJ-S-methoxy-S-cephem—4-carboxylat. ;

14) Pivoloyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat.

15) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine medizinisch ! wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach An- i spruch 1 bis 14 zusammen mit einem oder mehreren ' pharmazeutisch unbedenklichen Trägern. !

■ . - ι

16) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

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ORIGINAL INSPECTED

R¹NH

COOR

worin R NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe,

R ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe, Thiolgruppe oder Aminogruppe und -COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist, und ihren pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

COOR

2
worin R und COOR die oben genannten Bedeutungen haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel

R NH ■

Ii C--COOH

!I

OCH

-t
worin R NH die oben genannte Bedeutung hat, oder einen reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe bzw. , Schutzgruppen entfernt. j

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