JPH0631258B2 - セフアロスポリン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｒ_５（Ｒ
_５は水素原子または求核性化合物の残基），置換されて
いてもよいヒドロキシル基，チオール基もしくはアミノ
基（但し、ヒドロキシル基の置換基としては、カルボキ
シル基、スルホ基またはヒドロキシル基が置換していて
もよいアラルキル基、アリール基またはアシル基が用い
られる）または （Ｙは酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい
イミノ基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよい
ヒドロキシル基，アミノ基，チオール基もしくは炭化水
素基）を、−ＣＯＯＲ_４はエステル化されていてもよい
カルボキシル基を、Ｒ_６はアルキル基を示す。］で表わ
される７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキ
シイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体，そ
の合成中間体，それらの塩類およびそれらの製造法、さ
らに上記化合物(I)とチオ尿素とを反応させる式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
アルコキシイミノアセトアミド］セファロスポリン誘導
体の製造法に関する。

本発明者らは種々研究の結果、前記一般式(I)で表わさ
れる新しい７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アル
コキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体
が式(III) ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−（４−
ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリル
アミノ）セファロスポリン誘導体をアルキル化するか、
または式(IV) ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる４−ハロゲ
ノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸またはその
反応性誘導体と式(V) ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−アミノ
セファロスポリン誘導体とを反応させるか、あるいは式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる３−オキソ
−２−アルコキシイミノ酪酸またはその反応性誘導体と
化合物(V)とを反応させて得られる化合物(VII) ［式中の記号は前記と同意義］をハロゲン化することに
より製造されること、ならびにかくして得られる式(I)
の化合物とチオ尿素とを反応させると優れた抗菌力を有
する誘導体(II)が製造されることを見出し、これらに基
づいて本発明を完成した。即ち、本発明は、 (1)７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシ
イミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体(I)、 (2)４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノ
酪酸(IV)、 (3)７−（３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリル
アミノ）セファロスポリン誘導体(VII)、 (4)３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸(VI)、 (5)７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ヒドロキシ
イミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体(III)
をアルキル化することを特徴とする式(I)で表わされる
化合物の製造法、 (6)化合物(I)とチオ尿素とを反応させることを特徴とす
る７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−アルコキシイミノアセトアミド］セファロ
スポリン誘導体(II)の製造法、 (7)４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノ
酪酸(IV)またはその反応性誘導体と化合物(V)とを反応
させることを特徴とする化合物(I)の製造法、 (8)３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸(VI)をハロ
ゲン化することを特徴とする化合物(IV)の製造法、 (9)３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸(VI)または
その反応性誘導体と７−アミノセファロスポリン誘導体
(V)とを反応させることを特徴とする７−（３−オキソ
−２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セファロスポ
リン誘導体(VII)の製造法、 (10)７−（３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリル
アミノ）セファロスポリン誘導体(VII)をハロゲン化す
ることを特徴とする７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−
２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリ
ン誘導体(III)の製造法、 (11)３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸(VI)をハロ
ゲン化して得られる４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ア
ルコキシイミノ酪酸(IV)と７−アミノセファロスポリン
誘導体(V)とを反応させ、得られる７−（４−ハロゲノ
−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリルアミノ）
セファロスポリン誘導体(I)とチオ尿素とを反応させる
ことを特徴とする７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（シン）−アルコキシイミノアセトア
ミド］セファロスポリン誘導体(II)の製造法、 (12)３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸(VI)と７−
アミノセファロスポリン誘導体とを反応させ、得られる
７−（３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリルアミ
ノ）セファロスポリン誘導体(VII)をハロゲン化して得
られる７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキ
シイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体(I)
とチオ尿素とを反応させることを特徴とする７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
アルコキシイミノアセトアミド］セファロスポリン誘導
体(II)の製造法、 (13)７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ヒドロキシ
イミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体(III)
をアルキル化して得られる７−（４−ハロゲノ−３−オ
キソ−２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セファロ
スポリン誘導体(I)とチオ尿素とを反応させることを特
徴とする７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−アルコキシイミノアセトアミド］
セファロスポリン誘導体(II)の製造法に関するものであ
る。

式(I),(III)および(IV)におけるＸは、塩素，臭素，フ
ッ素，沃素のようなハロゲン原子を示し、通常塩素，臭
素が多用される。式(I),(II),(III),(V)および(VII)に
おけるセフェム環上の置換基Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｒ_５（Ｒ_５
は水素原子または求核性化合物の残基），ハロゲン原
子，置換されていてもよいヒドロキシル基，チオール基
もしくはアミノ基または （Ｙは酸素原子，硫黄原子または置換されていてもよい
イミノ基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよい
ヒドロキシル基，アミノ基，チオール基もしくは炭化水
素基）を示す。ここにおいてＲ_５は、水素または求核性
化合物の残基を示し、求核性化合物残基Ｒ_５としては、
たとえば、ヒドロキシル基，メルカプト基，アセチルオ
キシ基，プロピオニルオキシ基，３−オキソブチリルオ
キシ基，３−カルボキシプロピオニルオキシ基，３−エ
トキシカルバモイルプロピオニルオキシ基，４−カルボ
キシブチリルオキシ基などの置換されていてもよい炭素
数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシルオキシ基，マン
デリルオキシ基，２−カルボキシベンゾイルオキシ基，
２−（カルボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオキシ
基，２−（カルボエトキシスルファモイル）ベンゾイル
オキシ基などの置換されていてもよい芳香族カルボン酸
アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基，シアノ，アジ
ド，アミノ，カルバモイルチオ，チオカルバモイルオキ
シ、アミノ基の保護されたカルバモイルオキシ基（例、
Ｎ−クロロアセチルカルバモイルオキシ基，Ｎ−ジクロ
ロアセチルカルバモイルオキシ基，Ｎ−トリクロロアセ
チルカルバモイルオキシ基などのＮ−モノ−、ジ−およ
びトリハロゲノアセチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−ク
ロロスルホニルカルバモイルオキシ基、Ｎ−トリメチル
シリルカルバモイルオキシ基）、フェニルグリシルオキ
シ基、あるいはこれらの求核性化合物残基が、さらにア
ルキル基（例、メチル，エチル，プロピルなどの炭素数
１〜３の低級アルキル基）、アシル基（例、アセチル，
プロピオニル，ブチリルなどの炭素数２〜４の低級脂肪
族カルボン酸アシル基，ベンゾイル，ｐ−クロロベンゾ
イル，ｐ−メチルベンゾイル，マンデロイルなどの芳香
族カルボン酸アシル基）で置換されていてもよく、この
場合、置換基の数は通常１〜２個である。あるいは求核
性化合物残基Ｒ_５は第４級アンモニウム基であってもよ
く、また求核性化合物残基Ｒ_５は、Ｓを介して結合した
ヘテロ環すなわち、ヘテロ環チオ基をも表わす。ここに
ヘテロ環とは、Ｏ，ＳまたはＮから選ばれた１〜４個の
異種原子を含有する５〜６員環であって、窒素原子はオ
キシ化されていてもよい。これらの異頂環としては、た
とえばピリジル，Ｎ−オキシドピリジル，ピリミジル，
ピリダジニル，Ｎ−オキシドピリダジビル，ピラゾリ
ル，ジアゾリル，チアゾリル，１，２，３−チアジアゾ
リル，１，２，４−チアジアゾリル，１，３，４−チア
ジアゾリル，１，２，５−チアジアゾリル，オキサゾリ
ル，１，２，３−オキサジアゾリル，１，２，４−オキ
サジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル，１，
２，５−オキサジアゾリル，１，２，３−トリアゾリ
ル，１，２，４−トリアゾリル，１Ｈ−テトラゾリル，
２−テトラゾリル等が繁用される。また、これらヘテロ
環上には、たとえばメチル，エチル，プロピル等の炭素
数１〜３の低級アルキル基，メトキシ，エトキシ，プロ
ポキシ等の炭素数１〜３の低級アルコキシ基、クロル，
ブロム等のハロゲン原子，トリフロロメチル，トリクロ
ロエチルなどのトリハロゲノ置換低級アルキル，ヒドロ
キシル基，メルカプト基，アミノ基，カルボキシル基，
カルバモイル基、たとえばジメチルアミノエチル，ジメ
チルアミノメチルなどの炭素数１〜３のジ低級アルキル
アミノ低級アルキル基，カルボキシメチル等の置換基を
有していてもよい。ヘテロ環にこれらの置換基が置換す
る場合、置換基の数は通常１〜２個である。Ｒ_５で示さ
れる第４級アンモニウム基としては、例えばピリジニウ
ム，３−メチルピリジニウム，４−メチルピリジニウ
ム，３−クロロピリジニウム，３−ブロモピリジニウ
ム，３−ヨードピリジニウム，４−カルバモイルピリジ
ニウム，４−（Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル）ピ
リジニウム，４−（Ｎ−カルボメトキシカルバモイル）
ピリジニウム，４−（Ｎ−シアノカルバモイル）ピリジ
ニウム，４−（カルボキシメチル）ピリジニウム，４−
（ヒドロキシメチル）ピリジニウム，４−（トリフルホ
ロメチル）ピリジニウム，キノリニウム，ピコリニウム
またはルチジニウムなどが繁用される。またＲ_３がヒド
ロキシル基，チオール基もしくはアミノ基を示す場合、
ヒドロキシル基，チオール基もしくはアミノ基はそれぞ
れ置換されていてもよく、置換基としてはたとえばメチ
ル，エチル等のアルキル（好ましくはＣ_１−４），ベン
ジルなどのアラルキル（好ましくはＣ_７−９），フェニ
ルなどのアリールのような炭化水素基，アセチル，ベン
ゾイルのようなアシル基（好ましくはＣ_２−８）等が用
いられ、さらにこれらの置換基にカルボキシル基，スル
ホ基，ヒドロキシル基等が置換していてもよい（但し、
ヒドロキシル基の置換基としては、カルボキシル基、ス
ルホ基またはヒドロキシル基が置換していてもよいアラ
ルキル基、アリール基またはアシル基が用いられる）。
またアミノ基の場合、Ｎ原子と結合してピロリジノ，モ
ルホリノ，チオモルホリノ基等を形成している場合も含
まれる。すなわち具体例としてはたとえばヒドロキシル
基，メトキシ基，エトキシ基，メチルチオ基，カルボキ
シメチルチオ基，フェニルチオ基，アミノ基，ジメチル
アミノ基，エチルアミノ基，２−ジメチルアミノエチル
基，クロル，ブロム等があげられる。またＲ_３が を表わす場合、Ｙは酸素原子，硫黄原子または置換され
ていてもよいイミノ基を示し、置換されていてもよいイ
ミノ基の置換基としては、たとえばメチル，エチル等の
低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜３）、あるいは
ヒドロキシル基，メルカプト基，アミノ基，モルホリノ
基，カルボキシル基、スルホ基，カルバモイル基，アル
コキシカルボニル基（好ましくは炭素数２〜６），低級
アルキルカルバモイル基（好ましくは炭素数２〜６），
アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４），アルキルチ
オ基（好ましくは炭素数１〜４），アルキルスルホニル
基（好ましくは炭素数１〜４），アシロキシ基（好まし
くは炭素数２〜４），モルホリノカルボニル基で置換さ
れた低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜４），フェ
ニル基等のアリール基，ベンジル基等のアラルキル基，
アセチル基，プロピオニル基，ベンゾイル基等のアシル
基（好ましくは炭素数１〜５）が用いられる。また、Ｚ
で示されるヒドロキシル基，アミノ基，チオール基また
は炭化水素基（たとえばメチル，エチル，プロピル，イ
ソブチル，第三級ブチル等のアルキル基（好ましくは炭
素数１〜４），ベンジル等のアラルキル基，フェニル，
ナフチル等のアリール基等）の置換基としては、上述の
ごとき低級アルキル基、アシル基、アラルキル基、アリ
ール基などが用いられる。さらにこれらの置換基にカル
ボキシル基，スルホ基，ヒドロキシル基等が置換基して
いてもよい。また、アミノ基の場合、Ｎ原子と共にピロ
リジノ，モルホリノ，チオモルホリノ基等を形成してい
る場合も含まれる。すなわち、 の具体例としては、５−アゼチルアミノ−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル，５−アミノ−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル，５−ジメチルアミノ−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル，５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル，１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル，５−アセトアミド−１，３，４
−トリアゾール−２−イル，５−アセトアミド−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル等があげられる。

−ＣＯＯＲ_４で表わされるエステル化されていてもよい
カルボキシル基とは、カルボキシル基またはそのナトリ
ウム，カリウム，トリエチルアミン塩等のアルカリ，ア
ルカリ土類金属などの無機塩，有機塩、さらにはエステ
ル化されたカルボキシル基を意味する。このようなエス
テルとしては、たとえばメチル，エチル，第三級ブチ
ル，第三級アミル，ベンジル，ｐ−ニトロベンジル，ア
ルカノイロキシメチル（アセトキシメチル等），ジまた
はトリアルキルシリル（トリメチルシリル等），アルコ
キシリル，ベンズヒドリル，１−インダニル，フタリジ
ル，５−インダニル，フェナシル，フェニル，ｐ−ニト
ロフェニル，アルコキシアルキル（メトキシメチル，エ
トキシメチル等），アルケニル，トリクロロエチル，メ
チルスルフォニルエチル，ベンゾイルメチル，ベンジル
オキシメチル，ｔ−ブチル，メトキシベンジル，トリチ
ル，メチルチオメチル，ピバロイルオキシメチル，α−
アセトキシブチル，α−エトキシカルボニルオキシ−α
−メチルメチル等のα−アシルオキシ−α−置換メチル
−エステルなどが用いられる。これらのエステルは、β
−ラクタム環などを開裂しないような緩和な条件で遊離
型に導びくことができるものが望ましく、たとえばＲ_４
が緩和な酸性あるいはアルカリ性で水素に転換しうる
基、たとえばジフェニルメチル，置換フェニル，低級ア
ルキルスルホニルエチル，ピバロイルオキシメチルなど
の基、あるいは酸化・還元反応により除去しうる基たと
えばトリクロロエチル基，ベンジル基などであるものが
用いられる。また、−COOR₄が のように容易に加水分解されて−ＣＯＯＨに変換しうる
基も含まれる。

式(I),(II),(IV),(VI)および(VII)においてＲ_６で示さ
れるアルキル基としては、たとえばメチル，エチル基な
どのような低級アルキル基が用いられる。

なお、式(I),(III),(IV),(VI)および(VII)における波線
は、基ＯＨまたはＯＲ_６が二つの可能なシンまたはアン
チ配位の一方または他方の位置にあり得ることを示す。

つぎに本発明の反応について説明する。化合物(III)を
アルキル化することによって化合物(I)が製造される。
アルキル化反応は通常溶媒中氷冷ないしは室温付近で行
なわれ数分から数時間の間で多くの場合完了する。溶媒
としては本反応を阻害，しない限りいかなるものでもよ
く、たとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，メタノ
ール，エタノール，クロロホルム，二塩化メチレン，酢
酸エチル，酢酸ブチル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，水などまたはこれ
らの混合物などが用いられる。アルキル化剤としては、
たとえばヨウ化メチル、臭化メチル，ヨウ化エチル，臭
化エチルまどのハロゲン化メチル，硫酸ジメチル，硫酸
ジエチル，ジアゾメタン，ジアゾエタンまたはｐ−トル
エンスルホン酸メチルなどが用いられる。ジアゾメタ
ン，ジアゾエタンの場合をのぞき炭酸ナトリウム，炭酸
カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化
物，トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルアニリンな
どの塩基の存在下に化合物(III)と、前記のアルキル化
剤とを反応させて行なわれる。このようにして得られる
(I)は、公知の手段により単離精製することもできる
が、分離することなく次の反応の原料として用いること
もできる。

化合物(I)とチオ尿素とを反応させて化合物(II)を製造
する反応は、通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては本
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば
水，メタノール，エタノール，アセトン，テトラヒドロ
フラン，ジオキサン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピペリドン
のような溶媒またはこれらの混合物などが用いられる。
反応は氷冷ないしは室温または加温のもとに行なわれ
る。通常化合物(I)に対し１〜数当量のチオ尿素が用い
られる。反応時間は、１〜４８時間好ましくは、１〜１
０時間である。かくして得られる(II)は、公知の手段た
とえば濃縮，減圧濃縮，結晶化，再結晶，溶媒抽出，液
性変換，塩析，分留，蒸留，クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。

化合物(IV)または(VI)と７−アミノセファロスポリン誘
導体(V)とを反応させ、それぞれ化合物(I),(VII)を得
る。化合物(IV)または(VI)は遊離のままあるいはその反
応性誘導体が化合物(V)の７位アミノ基のアシル化剤と
して用いられる。すなわち、化合物(IV)または(VI)は、
遊離のままあるいはカルボキシル基のナトリウム，カリ
ウムまたはカルシウム等のアルカリあるいはアルカリ土
類金属、トリメチルアミン，ピリジン等の有機アミンと
の塩として、あるいはその酸ハライド（例、酸クロライ
ド，酸ブロマイド），酸無水物，混合酸無水物，活性ア
ミド，活性化エステル等の反応性誘導体としてアシル化
反応に供される。活性化エステルとしては、たとえばｐ
−ニトロフェニルエステル，２，４−ジニトロフェニル
エステル，ペンタクロルフェニルエステル，Ｎ−ヒドロ
キシサクシノイミドエステルまたはＮ−ヒドロキシフタ
ルイミドエステルなどが用いられる。混合酸無水物とし
てはたとえば炭酸モノメチルエステル，炭酸モノイソブ
チルエステルなどの炭酸モノエステルとの混合酸無水物
やピバリン酸やトリクロル酢酸などのハロゲンで置換さ
れていてもよい低級アルカン酸との混合酸無水物などが
用いられる。化合物(IV)または(VI)を遊離酸または塩の
状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用いる。縮合剤
としてはたとえばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドのようなＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド類、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルイミダゾール，Ｎ，Ｎ′−チオニ
ルジイミダゾールのようなアゾライド化合物、Ｎ−エト
キシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン，オキシ塩化燐，アルコキシアセチレンなどの脱水
剤，２−ハロゲノピリジニウム塩（例、２−クロロピリ
ジニウムメチルアイオダイド，２−フルオロピリジニウ
ムメチルアイオダイド）などが用いられる。これらの縮
合剤を用いた場合反応は化合物(IV)または(VI)の反応性
誘導体を経て進行すると考えられる。反応は一般に適当
な溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、たと
えばクロロホルム，二塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，
アセトン，水などまたはこれらの混合物が繁用される。
化合物(IV)または(VI)の使用量は、化合物(V)１モルに
対し通常約１〜数モル程度である。反応は一般に−５０
〜４０℃の範囲で行なわれる。反応時間は、通常１０分
〜４８時間であり好ましくは３０分〜１０時間である。
かくして得られる(I)は、前記のごとき公知の手段によ
り単離され、(VII)は同様に公知の手段により単離され
るも、通常分離することなく次の行程の原料として使用
されることもできる。

また、化合物(VI),(VII)をハロゲン化してそれぞれ化合
物(IV),(I)に導びく反応は通常の有機化学において活性
水素のハロゲン化に用いられる反応が適用される。ハロ
ゲン化剤としては、たとえば塩素，臭素，塩化スルフリ
ルなどが用いられる。反応は溶媒中行なうことによって
円滑に進行することがある。このような溶媒としては、
たとえばクロロホルム，塩化メチレン，ジクロロエタ
ン，ジクロロエチレン，四塩化炭素，酢酸，ベンゼン，
トルエンなどが用いられる。反応は氷冷下ないしは加温
のもと行なわれるが通常０〜６０℃の範囲で行なわれ
る。反応時間は、通常５分〜４８時間であり好ましくは
１０分〜１０時間である。得られる(IV),(I)は、それぞ
れ前記のごとき公知の手段により単離精製することがで
きる。化合物(IV)は、分離することなく反応混合液のま
ま化合物(V)との反応に原料として提供されてもよい。

なお、本発明に用いられる原料化合物のうち、式(VI)で
表わされる３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸類に
ついては、それらのエステル類はたとえばジャーナル
オブ ジ インディアン ケミカル ソサエテイ（Ｊ．
Indian Chem. Soc.），４２，６７７（１９６５）；ジ
ャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエテ
イ（Ｊ．Am. Chem. Soc.），６０，１３２８（１９３
８）に記載されており、相当するエステル類から通常の
エステル加水分解等の条件でエステル基を脱離すること
によって得られる。通常、この(VI)は精製せずに化合物
(IV)または(VII)の製造原料として用いられる。他の原
料化合物(III)は、ケミカル アンド ファーマス−テ
ィカル ブチレン（Chem.Pharm.Bull.），２５，３１１
７（１９７７）の記載方法またはそれに準じて製造され
る。また、式(V)で表わされる７−アミノセファロスポ
リン誘導体は、たとえば西ドイツ特許出願公開第２４６
１４７８号明細書，西ドイツ特許出願第ｐ２６０７０６
４．４号，西ドイツ特許出願第ｐ２６１９２４３．８
号，特開昭５０−５２０８３号明細書，西ドイツ出願公
開第２４６０３３１号，同２４６０３３２号明細書なら
びに特開昭５１−１３８６９６号明細書，同５０−１２
９５９０，同５０−９５４８５，同５１−１１０５９
３，同５１−１３８６９７，同５１−１０８０８７号明
細書、ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエテイ（Ｊ．Am.Chem.Soc.），９６，４９８６（１
９７４），ヘルベチカ キミカ アクタ（Helv.Chim.Ac
ta.），５７，１９１９（１９７４），同５８，２４３
７（１９７５），さらに特開昭４９−１１６０９０号明
細書，Ｊ．Am.Chem.Soc.，９８，２３４２（１９７
６），：Helv.Chim.Acta.，５５，４０８（１９７２）
等に記載の方法から選ばれる適宜の方法またはこれらの
方法に準ずる方法によって製造できる。

かくして得られる化合物(IV),(VI)は、有用な新規化合
物の優れた合成中間体であり、化合物(I),(VII)はそれ
自体抗菌力を有する新規なセファロスポリン誘導体であ
り、かつ化合物(II)を合成するための有利な合成中間体
となり得る。

なお、式(II)で表わされるセファロスポリン誘導体は のような２−アミノチアゾール体と２−イミノチアゾリ
ン体の互変異性体構造をとると考えられるが、本明細書
ではチアゾール型で記載した。

本発明の方法により製造される化合物(I)としては、た
とえば ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ベンズヒドリルエステル ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシイミノブ
チリルアミノ）セファロスポラン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシイミノブ
チリルアミノ）セファロスポラン酸 ｔ−ブチルエステ
ル ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）セファロスポラン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）セファロスポラン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（２−メチル−１，３，４−リア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−［１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）デスアセトキシセファロスポラン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン
酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−トリアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−
カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−
カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−Ｎ−メチルアセトアミド−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボン酸 などがある。

本発明の方法により製造される化合物(VII)としては、
たとえば ７−（３−オキソ−２−メチルイミノブチリルアミノ）
−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−４−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ベン
ズヒドリルエステル ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリルアミ
ノ）セファロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリルアミ
ノ）セファロスポラン酸 ｔ−ブチルエステル ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）セファロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）セファロスポラン酸ナトリウム ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−［１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）デスアセトキシセファロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−トリアゾ
ール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−（５−Ｎ−メチルアセトアミド−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸
などがある。

化合物(IV)としては、たとえば ４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸 ４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸 ４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸 ４−クロロ−３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸 な
どがある。

例１ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸メチル２０．３ｇ
をメタノール１００ｍに溶かし、これに１Ｎ−ＮａＯ
Ｈ水溶液２００ｍを約３０分間滴下する。この間やや
発熱する。滴下終了後１時間室温で攪拌を続けたのちメ
タノールを減圧下留去し残留物を酢酸エチルで洗浄す
る。水層を氷冷下３Ｎ−ＨＣｌでpH2.0とし食塩を加え
て酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出部を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮し３−オキソ−２−メトキシイミ
ノ酪酸の粗成物を粘稠な油状物として得た。これをクロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して無色結晶を得る
（１６．０ｇ）。融点８１〜８２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：2.40ppm(3H,s,CH₃CO),4.10ppm
(3H,s,OCH₃),10.87ppm(1H,s,COOH) 元素分析値 Ｃ_５Ｈ_７ＮＯ_４ 計算値：Ｃ 41.38；Ｈ 4.86；Ｎ 9.65 実測値：Ｃ 41.71；Ｈ 4.87；Ｎ 9.49 例２ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸メチル１．８７ｇ
をメタノール８０ｍに溶かし１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液４
０ｍを滴下する。滴下終了後１時間室温で攪拌を続け
たのち例１と同様に処理して３−オキソ−２−エトキシ
イミノ酪酸の粗成物が無色結晶状に得られる。１．３ｇ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：1.35ppm(3H,t,CH₂CH₃),2.42ppm
(3H,s,CH₃CO),4.40ppm(2H,q,CH₂CH₃),7.82ppm(1H,s,COO
H). 例３ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸590mgを塩化メチ
レン１０ｍに溶かし、これに臭素640mgを塩化メチレ
ン５ｍに溶かした液を滴下したのち40℃で30分間攪拌
する。氷水で反応液を洗浄したのち減圧下濃縮して４−
ブロモ−３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸の粗成物
を得る。750mg。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：1.40ppm(3H,t,CH₂CH₃),4.37ppm
(2H,s,BrCH₂),4.45ppm(2H,q,CH₂CH₃). 例４ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸７．０ｇを塩化メ
チレン５０ｍに溶かし、これに臭素７．７１ｇを塩化
メチレン１０ｍに溶かした液を少量滴下し、５０℃の
湯浴で加温し臭素の色が消失しだした時湯浴をはずし室
温で残りの臭素溶液を臭素の色が消失する速度で滴下す
る。滴下終了後臭素の色が消失した時攪拌を停止し減圧
下濃縮し４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノ
酪酸の粗成物を油状物として得る。１１．１ｇ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：4.17ppm(3H,s,OCH₃),4.37ppm(2
H,s,BrCH₂). 例５ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸３２０mgを塩化メ
チレン１０ｍに溶かし、これに臭素４００mgを塩化メ
チレン３ｍに溶かした液を滴下したのち室温で２時間
攪拌する。ついでこれに五塩化リン５００mgを加えて室
温で１時間攪拌し４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキ
シイミノ酪酸クロリドの塩化メチレン溶液を得る。一
方、７−アミノセファロスポラン酸ｔーブチル６６０mg
およびピリジン５００mgを塩化メチレン１０ｍに溶か
し−３０℃に冷却し攪拌しつつ上記酸クロリドの溶液を
約１５分間に滴下する。滴下終了後室温にもどして２時
間攪拌したのち減圧下濃縮し残留物を酢酸エチルに溶か
す。酢酸エチル層を３Ｎ−ＨＣｌで洗浄したのち水，つ
いでに５％ＮａＨＣＯ_３水溶液，水で洗浄，乾燥、酢酸
エチルを留去して得られる半固体をシリカゲルクロマト
グラフイーで精製し７−（４−ブロモ−３−オキソ−２
−エトキシイミノブチルアミノ）セファロスポラン酸
ｔ−ブチルを泡沫固体として得る。６２０mg。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：1.36ppm(3H,t,CH₂CH₃),1.50ppm
(9H,s,-C(CH₃)₃),2.05ppm(3H,s,CH₃CO),3.44ppm(2H,q,2
-CH₂),4.37ppm(2H,q,CH₂CH₃),4.55ppm(2H,s,BrCH₂),4.9
0ppm(2H,q,3-CH₂),4.99ppm(1H,d,6-H),5.83ppm(1H,dd,7
-H),7.12ppm(1H,d,CONH) 例６ ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシイミノブ
チリルアミノ）セファロスポラン酸 ｔ−ブチル２００
ｍをエタノール５ｍに溶かし、チオ尿素１００mgを
加えて室温で２時間攪拌する。エタノールを減圧下留去
し、酢酸エチルと水を加えてふったのち酢酸エチル層を
水洗，乾燥する。酢酸エチルを留去して得られる油状物
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
エトキシイミノアセトアミド］セファロスポラン酸 ｔ
−ブチルが泡沫状固体として得られる。１５２mg ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：1.22ppm(3H,t,CH₂CH₃),1.43ppm
(9H,s,C(CH₃)₃),1.97ppm(3H,s,CH₃COO),3.36ppm(2H,q,2
-CH₂),4.19ppm(2H,q,CH₂CH₃),4.82ppm(2H,q,3-CH₂),4.9
3ppm(1H,d,6-H),5.55ppm(2H,bs,NH₂),5.86ppm(1H,dd,7-
H),6.74ppm(1H,s,チアゾール5-H),7.32ppm(1H,d,CONH). 例７ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸２９０mgを塩化メ
チレン１０ｍに溶解する。これに臭素３２０mgを塩化
メチレン１ｍに溶かした液を加え室温で１時間攪拌し
たのちジシクロヘキシルカルボジイミド５００mgと７−
アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ベ
ンズヒドリル４９５mgを加え室温で３時間攪拌する。減
圧下塩化メチレンを留去し残留物に酢酸エチルを加え不
溶物をろ去したのちろ液を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、つ
いで水で洗浄し乾燥、酢酸エチルを留去して得られる油
状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し７−（４
−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルア
ミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルを得る。４８０mg ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：3.70ppm(2H,s,2-CH₂),3.80ppm
(3H,s,N-CH₃),4.11ppm(3H,s,OCH₃),4.29ppm(2H,q,3-C
H₂),4.53ppm(2H,s,BrCH₂),4.99ppm(1H,d,6-H),5.85ppm
(1H,dd,7-H),6.88ppm(1H,s, 7.31ppm(10H,s, 例８ ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ベンズヒドリル６１０mgをエタノール２０ｍ，
テトラヒドロフラン１０ｍの混合物に溶かしたのちチ
オ尿素３０４mgを加え室温で２時間攪拌する。減圧下溶
媒を留去し残留物を酢酸エチルに溶かし水洗，乾燥す
る。酢酸エチルを留去して得られる残留物をシリカゲル
クロマトフラフィーで精製し７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ベンズヒドリルが得られる。５４０mg ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：3.70ppm(2H,s,2-CH₂),3.78ppm
(3H,s,N-CH₃),3.97ppm(3H,s,OCH₃),4.28ppm(2H,q,3-C
H₂),5.02ppm(1H,d,6-H),5.97ppm(1H,dd,7-H),6.77ppm(1
H,s,チアゾール5-H),6.90ppm(1H,s, 7.31ppm(10H,s, 7.77ppm(1H,d,CONH). 本品５０mgをアニソール０．５ｍ，トリフルオロ酢酸
２．５ｍの混合物に加え室温で３０分間攪拌したの
ち、これに無水エーテルを加えて析出物をろ取する。こ
れを少量の５％ＮａＨＣＯ_３水溶液に溶かしセファデッ
クスＬＨ−２０（登録商標；ファルマシアファインケミ
カル社製）のカラムに通して精製し７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム３５mgを得る。

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：3.59ppm(2H,q,2-CH₂),3.93ppm(3H,
s,OCH₃),3.98ppm(3H,s,N-CH₃),4.08ppm(2H,q,3-CH₂),5.
12ppm(1H,d,6-H),5.72ppm(1H,d,7-H),6.93ppm(1H,s,チ
アゾール5-H). 例９ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸１４５mgを塩化メ
チレン１０ｍに溶かし、五塩化リン２５０mgを加えて
室温で１時間攪拌し、３−オキソ−２−メトキシイミノ
酪酸クロリドの溶液を得る。一方７−アミノ−３−（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル４９
５ｇ，ピリジン２４０ｇを塩化メチレン10mに溶かし
−３０℃に冷却し、上記酸クロリド溶液を約２０分間に
滴下する。滴下終了後室温で２時間攪拌したのち酢酸エ
チル１００ｍを加え水，１Ｎ−ＨＣｌ，水，５％Ｎａ
ＨＣＯ_３水溶液ついで水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去
して得られる残留分をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリル
アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルが得られる。４４０mg ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：2.38ppm(3H,s,CH₃CO),3.72ppm
(2H,s,2-CH₂),3.80ppm(3H,s,N-CH₃),4.10ppm(3H,s,OC
H₃),4.28ppm(2H,q,3-CH₃),5.00ppm(1H,d,6-H),5.88ppm
(1H,dd,7-H),6.88ppm(1H,s, 6.92ppm(1H,d,CONH),7.31ppm(10H,s 例１０ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸１６０mgを塩化メ
チレン５ｍに溶かし、これに五塩化リン２５０mgを加
えて室温で１時間攪拌し酸クロリドの溶液を得る。一方
７−アミノセファロスポラン酸 ｔ−ブチル３３０mg，
ピリジン２４０mgを塩化メチレン５ｍに溶かし−５０
℃に冷却し上記酸クロリド溶液を滴下し、滴下終了後室
温で２時間攪拌する。これに酢酸エチル１００ｍを加
え水，３Ｎ−ＨＣｌ，水，５％ＮａＨＣＯ_３水溶液，つ
いで水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去して得られる残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し７−（３−
オキソ−２−エトキシイミノブチリルアミノ）−セファ
ロスポラン酸 ｔ−ブチルが得られる。３４０mg ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：1.34ppm(3H,t,CH₂CH₃),1.50ppm
(9H,s,C(CH₃)₃),2.04ppm(3H,s,CH₃COO),2.37ppm(3H,s,C
H₃CO),3.42ppm(2H,q,2-CH₂),4.33ppm(2H,q,CH₂CH₃),4.8
9ppm(2H,q,3-CH₂),4.97ppm(1H,d,6-H),5.83ppm(1H,dd,7
-H),6.84ppm(1H,d,CONH). 例１１ ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリルアミ
ノ）セファロスポラン酸 ｔ−ブチル２３５mgを塩化メ
チレン１０ｍに溶かし、これを３５℃に加温し、臭素
８８mgを塩化メチレン３ｍに溶かした液を加え攪拌す
る。臭素の色が消失しだした時、加温を停止し室温でほ
ぼ完全に褪色するまで攪拌する。反応液に氷水を加えて
ふったのち分液し塩化メチレン層をさらに氷水で洗浄後
乾燥する。塩化メチレンを留去して得られる残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し７−（４−ブロモ
−３−オキソ−２−エトキシイミノブチリルアミノ）セ
ファロスポラン酸 ｔ−ブチルが得られる。１９０mg。
本品は例５で得られるものとＮＭＲ等を比較し同定し
た。

例１２ ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−ヒドロキシイミノ
ブチリルアミノ）セファロスポラン酸 ４１９mgを水７
ｍ，アセトン７ｍの混合物に加え氷冷攪拌下これに
炭酸ナトリウム３００mgを加えて溶かしたのち硫酸ジメ
チル６００mgを滴下する。３０分後さらに炭酸ナトリウ
ム３００mg，硫酸ジメチル３００mgを追加したのち３０
分間攪拌を続ける。反応液に氷水２０ｍを加え１０％
塩酸を加えてpH２．０に調整し酢酸エチルで抽出する。
抽出層を水洗，乾燥後濃縮して７−（４−クロロ−３−
オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ）セファロ
スポラン酸の粗品を粉末状に得る。２８０mg ＮＭＲ（δ_６−ＤＭＳＯ）：2.00ppm(3H,s,CH₃COO),3.5
0ppm(2H,bs,2-CH₂),4.01ppm(3H,s,OCH₃),4.76ppm(2H,s,
ClCH₂CO),4.81ppm(2H,q,3-CH₂),5.11ppm(1H,d,6-H),5.7
3ppm(1H,dd,7-H),9.53ppm(1H,d,CONH). 例１３ ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）セファロスポラン酸 ２１０mgをＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド４ｍに溶かし、これにチオ尿
素１００mgを加えて室温で４時間攪拌する。反応液にエ
ーテル３０ｍを加え沈降する油状物をデカンテーショ
ンでわけとり、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液に溶かしアンバ
ーライトＸＡＤ−２（登録商標；ローム＆ハース社製）
を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノアセトアミド］セファロスポラン酸ナト
リウムを白色粉末状に得る。１４１mg ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：2.07ppm(3H,s,COCH₃),3.53ppm(2H,
q,2-CH₂),3.98ppm(3H,s,OCH₃),4.75ppm(2H,q,3-CH₂),5.
21ppm(1H,d,6-H),5.81ppm(1H,d,7-H),7.01ppm(1H,s,チ
アゾール5-H). 例１４ 例１２，１３の組み合わせ、または７，８の組み合わ
せ、または１０，１１，６の組み合わせの方法に準じて
製造される化合物を表に例示する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｒ_５（Ｒ
   _５は水素原子または求核性化合物の残基），置換されて
   いてもよいヒドロキシル基，チオール基もしくはアミノ
   基（但し、ヒドロキシル基の置換基としては、カルボキ
   シル基、スルホ基またはヒドロキシル基が置換していて
   もよいアラルキル基、アリール基またはアシル基が用い
   られる）または （Ｙは酸素原子，硫黄原子または置換されていてもよい
   イミノ基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよい
   ヒドロキシル基，アミノ基，チオール基もしくは炭化水
   素基）を、−ＣＯＯＲ_４はエステル化されていてもよい
   カルボキシル基を、Ｒ_６はアルキル基を示す。］で表わ
   される７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキ
   シイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体また
   はその塩とチオ尿素とを反応させることを特徴とする式 ［式中、Ｒ_３，−ＣＯＯＲ_４，Ｒ_６は前記と同意義］で
   表わされる７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−アルコキシイミノアセトアミド］
   セファロスポリン誘導体またはその塩の製造法。
2. 【請求項２】式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｒ_５（Ｒ
   _５は水素原子または求核性化合物の残基），置換されて
   いてもよいヒドロキシル基，チオール基もしくはアミノ
   基（但し、ヒドロキシル基の置換基としては、カルボキ
   シル基、スルホ基またはヒドロキシル基が置換していて
   もよいアラルキル基、アリール基またはアシル基が用い
   られる）または （Ｙは酸素原子，硫黄原子または置換されていてもよい
   イミノ基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよい
   ヒドロキシル基，アミノ基，チオール基もしくは炭化水
   素基）を、−ＣＯＯＲ_４はエステル化されていてもよい
   カルボキシル基を示す。］で表わされる７−（４−ハロ
   ゲノ−３−オキソ−２−ヒドロキシイミノブチリルアミ
   ノ）セファロスポリン誘導体またはその塩をアルキル化
   して得られる７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ア
   ルコキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導
   体またはその塩とチオ尿素とを反応させる特許請求の範
   囲第１項記載の製造法。
3. 【請求項３】式 ［式中、Ｘ，Ｒ_６は特許請求の範囲第１項と同意義］で
   表わされる４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシ
   イミノ酪酸またはその反応性誘導体と式 ［式中、Ｒ_３，−ＣＯＯＲ_４は特許請求の範囲第１項と
   同意義］で表わされる７−アミノセファロスポリン誘導
   体またはその塩とを反応させて得られる７−（４−ハロ
   ゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリルアミ
   ノ）セファロスポリン誘導体またはその塩とチオ尿素と
   を反応させる特許請求の範囲第１項記載の製造法。
4. 【請求項４】式 ［式中、Ｒ_３，−ＣＯＯＲ_４，Ｒ_６は特許請求の範囲第
   １項と同意義］で表わされる７−（３−オキソ−２−ア
   ルコキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導
   体またはその塩をハロゲン化して得られる７−（４−ハ
   ロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリルア
   ミノ）セファロスポリン誘導体またはその塩とチオ尿素
   とを反応させる特許請求の範囲第１項記載の製造法。
5. 【請求項５】式 ［式中、Ｒ_６は特許請求の範囲第１項と同意義］で表わ
   される３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸をハロゲ
   ン化して得られる式 ［式中、Ｘ，Ｒ_６は特許請求の範囲第１項と同意義］で
   表わされる４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシ
   イミノ酪酸またはその反応性誘導体と式 ［式中、Ｒ_３，−ＣＯＯＲ_４は特許請求の範囲第１項と
   同意義］で表わされる７−アミノセファロスポリン誘導
   体またはその塩とを反応させて得られる７−（４−ハロ
   ゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリルアミ
   ノ）セファロスポリン誘導体またはその塩とチオ尿素と
   を反応させる特許請求の範囲第１項記載の製造法。
6. 【請求項６】式 ［式中、Ｒ_６は特許請求の範囲第１項と同意義］で表わ
   される３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸またはそ
   の反応性誘導体と式 ［式中、Ｒ_３，−ＣＯＯＲ_４は特許請求の範囲第１項と
   同意義］で表わされる７−アミノセファロスポリン誘導
   体またはその塩とを反応させ、得られる式 ［式中、Ｒ_３，−ＣＯＯＲ_４，Ｒ_６は特許請求の範囲第
   １項と同意義］で表わされる７−（３−オキソ−２−ア
   ルコキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導
   体またはその塩をハロゲン化して得られる７−（４−ハ
   ロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリルア
   ミノ）セファロスポリン誘導体またはその塩とチオ尿素
   とを反応させる特許請求の範囲第１項記載の製造法。