JPH03115288A - セフェム化合物またはその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なセフェム化合物およびその塩に間する
ものであり、さらに詳細には抗菌活性を有する７−置換
−３−ハロセフェム−４−カルボン酸およびその塩に関
するものである。

この発明の目的は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌を
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−ハロセフェム−４−カルボン酸およ
びその塩を提供することにある。

この発明により提供されるセフェム化合物は次の一般式
（Ｉ）で表わされる。

［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミン基、Ｒ
は低級アルキニル基、Ｒ３はハロゲン、Ｒ４はカルボキ
シ基またはそのエステルをそれぞれ意味する］ 上記の化合物（１）は、抗菌剤として有用な化合物であ
るが、さらに、上記の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が保護
されたアミン基である場合の化合物は、さらに抗菌活性
のすぐれた化合物を製造するための中間体としても有用
である。

したがって、より抗菌活性のすぐれた化合物は次の一般
式（１′）で表わきれる。

［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ］この発明の原料
化合物および目的化合物にお同じ） こで、Ｒ１′はイミノ基または保護きれたイミノ基を意
味する）で示されるチアゾリニル基と次の平衡式で表わ
ξれるように互変異性の関係にあることが知られている
。

（式中、Ｒ１およびＲ１′は上記と同じ）これらの互変
異性をとり得る両県性体は一般には、実質的に同一の物
質として取り扱われている。それ故、この明細書では便
宜上、両県性体を（ここで、Ｒ１は上記と同じ）で表わ
すが、上記の互変異性に基づく両県性体ともこの発明の
範囲に含まれる。

次に、この発明のｉ料化合物および目的化合物を表わす
一般式中における種々の定義について、より詳細に説明
する。

ｒ低級、とは、特に断りのない限り、炭素数１ないし６
の基を意味する。

Ｒ１の「保護されたアミノ基」における保護基としては
、通常のＮ−保護基、例えばベンジル、ペンズヒドリノ
呟トリチル、４−メトキシペンジノ呟　３，４−ジメト
キシベンジル等の置換もしくは非置換アル（低級）アル
キル基、トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリフ
ルオロメチル等のハロ（低級）アルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、置換フェニルチオ基、置換アルキリデン
基、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン基
、アシル基などが例示きれる。

Ｎ−保護基として適したアシル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等の置換もしくは非置換低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシ力ルボニｊ呟プロポキシカルボ
ニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニノ呟　ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ト
リクロロエトキシカルボニル ルメトキシカルボニル等の置換もしくは非置換低級アル
コキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ベン
ズヒドリルオキシカルボニル、４−二トロペンジル才キ
シ力ルボニル等の置換もしくは非置換アル（低級）アル
フキジカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル
、シクロヘキシルオキシカルボニル等の低級シクロアル
コキシカルボニル基、８−キノリルオキシカルボニル基
、サクシニル基、フタロイル基などが例示される。

さらに、硅素、硼素、アルミニウムまたは燐化合物とア
ミン基との反応生成物もＮ−保護基に含まれる．そのよ
うな化合物としては、トリメチルシリルクロライド、ト
リメトキシシリルクロライド、３塩化硼素、ブトキシ２
塩化硼素、３塩化アルミニウム、ジェトキシ塩化アルミ
ニウム、２臭化燐、フェニル２臭化燐などが例示される
。

Ｒ２の１低級アルキニル基」とは、直鎖状もしくは分枝
鎖状の低級アルキンの残基を意味し、その好ましい例と
してはエチニル、プロパルギル、１−プロピニル、３−
ブチニル、２−ブチニル、４−ベンゾニル、３−ペンチ
ニル、２−ベンテニル、１−ペンチニル、５−へキシニ
ルのような基が、きらに好ましい例としては次素数４以
下のアルキニル基が挙げられる。

Ｒ３の１ハロゲン」としては、クロル、ブロム、ヨード
およびフルオルが例示され、その好ましい例としてはク
ロルおよびブロムが挙げられる。

Ｒ４の１カルボキシ基のエステル」の好ましい例として
は、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソプデ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエ
ステル、オフデルエステル、１−シクロプロピルエチル
エステル等のアルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等のアルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等のアルキニルエステル、メトキ
シメチルエステル、メトキシメチルエステル、イソプロ
ポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、
１−エトキシエチルエステル等のアルコキシアルキルエ
ステル、エチルチオエチルエステル、エチルチオエチル
エステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチ
オメチルエステル等のアルキルチオアルキルエステノ呟
　２−ヨードエチルニスｙＪｔ、、２．２．２−トリク
ロロエチルエステル等のハロアルキルエステル、アセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキ
サノイルオキジメチルエステノ呟　２−アセトキシエチ
ルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、
バルミトイルオキシメチルエステル等のアルカノイルオ
キシアルキルエステル、メシルエチルエステル、２−メ
シルエチルエステル等のアルカンスルホニルアルキルエ
ステル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエス
テル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス
（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメト
キシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
ｔ−ブチルベンジルエステル等の置換もしくは非置換ア
ラルキルエステル、フェニルエステル、トリルエステル
、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メ
シチルエステル、クメニルエステル、サリチルエステル
等の置換もしくは非置換アリールエステル、トリメチル
シリルエステル、トリエチルシリルエステル、ジメチル
メトキシシリルエステル、ジメチルエトキシシリルエス
テル、ジエチルメトキシシリルエステル、トリメトキシ
シリルエステル、トリエトキシシリルエステル等のトリ
アルキルシリル化合物、ジアルキルアルコキシシリル化
合物もしくはトリアルコキシシリル化合物の如きシリル
化合物とのエステルなどが挙げられる。

この発明において、Ｒ１の「保護されたアミノ基」およ
びＲ４のｒカルボキシ基のエステル」は、具体的には前
記したような基をそれぞれ意味するが、これらは化学的
方法もしくは生物学的方法による目的化合物の製造に際
してアミノ基およびカルボキシ基をそれぞれ一時的に保
護する目的で使用する場合と、目的化合物そのものの生
理学的性質または製剤学的性質を改善する目的で使用す
る場合とを包含する。

すなわち、これらの基の製造面における意味は、以下に
述べる製造法の説明で明らかになる通り、例えばＲ１が
遊離のアミノ基および（または）Ｒ４が遊離のカルボキ
シ基であって、それらの基が反応に際して好ましくない
副反応を起こすおそれがあるような場合には、反応を行
う前に必要に応じて保護されたアミノ基および（または
）カルボキシ基のエステルにそれぞれ変換しておいて、
かかる副反応を防止し、反応後に反応生成物中の保護さ
れたアミノ基および（または）カルボキシ基のエステル
をそれぞれ必要に応じて遊離のアミノ基および（または
）遊離のカルボキシ基に変換するところにある。

他方、これらの基を目的化合物の生理学的性質あるいは
製剤学的性質等を改善する目的で使用する意味は、遊離
のアミン基および（または）カルボキシ基を有する活性
物質の溶解性、安定性、吸収性、毒性等の性質を改良す
る目的で、これらの遊離基を保護きれたアミン基および
（または）カルボキシ基のエステルに変換するところに
ある。

目的化合物（Ｉ＞の塩としては、無機塩基もしくは無機
酸との塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、燐酸塩、吹酸塩、炭酸水素酸塩等の無Ｉａ＃
塩、ならびに有機塩基もしくは有Ｉｌ＃との塩、例えば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩
、プロ力イン塩、ピッリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−
メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メ
タン塩、フェネチルベンジルアミン塩等のアミン塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタン３ルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等の有機カルボン酸もしくはスルホン酸塩、アルギニン
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩、セ
リン塩等の塩基性もしくは酸性アミノ酸塩などが挙げら
れる。

この発明の目的化合物（Ｉ）は、次に示す方法のいずれ
かによって製造することができる。

１迭Ａ二Ｎ−アシル化 １迭１ニアミノ保護基の脱離 工迭亙：力ルボキシの形成 （式中、Ｒ１は保護されたアミン基、Ｒ４はカルａ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ａボキシのエステルをそれぞれ意味し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はいずれも前記と同じ） 上記の各方法について、以下に詳しく説明する。

１迭ム：Ｎ−アシル化 目的化合物（Ｉ＞およびその塩は、７−アミノ−３−ハ
ロセフェム化合物（π）もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩に、カルボン酸（ＩＩ［
）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体また
はそれらの塩を、ペニシリン、セファロスポリン等のい
わゆるβ−ラクタム化合物の分野でよく知られているア
ミド化反応に適用される常法に従って作用させることに
より製造される。

原料化合物（Ｉ［［）のうち、新規な化合物は後記の方
法に従って製造できる。

化合物（Ｕ）のアミノ基における反応性誘導体はいわゆ
るアミド化反応において使用され得る種々の誘導体を含
み、具体的には例えばインシアナト、イソチオシアナト
、あるいはトリメチルシリルアセトアミド、ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド等のシリル化合物との反応
により形成される誘導体、アセトアルデヒド、イソベン
トアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド
、フェニルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデ
ヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシナフト
アルデヒド、フルフラール、チオフェンカルボアルデヒ
ドの如きアルデヒド化合物もしくはこれらアルデヒド化
合物の水化物、アセタール、ヘミアセクール、エノラー
トなどの反応性誘導体との反応により形成される誘導体
、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケ
トン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチル等のケトン
化合物もしくはこれらのケタール、ヘミケタール、エノ
ラート等の反応性誘導体との反応により形成される誘導
体、オキシ塩化燐、３塩化燐等の燐化合物との反応生成
物、塩化チオニルの如き硫黄化合物との反応生成物など
が例示される。

化合物（１）の塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例
示したようなものが、そのままここでも例示される。

化合物（ＩＩ［）のカルボキシ基における反応性誘導体
としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エ
ステルなどが挙げられ、さらに詳細には酸クロライド、
酸ブロマイド等の酸ハライド、ジアルキルりん酸混合酸
無水物、フェニルりん酸混合酸無水物、ジフェニルりん
酸混合酸無水物、ジベンジルりん酸混合酸無水物、ハロ
ゲン化りん酸混合酸無水物等の置換りん＃混合酸無水物
、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水
物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物、アルキ
ル炭酸混合酸無水物、詣肪族カルボン酸（たとえばピバ
リン酸、ペンタン酸、インペンタン酸、２−エチルブタ
ン酸、トリクロル酢酸）混合酸無水物、芳香族カルボン
酸（たとえば安息香酸）混合酸無水物、対称形酸無水物
等の酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメデルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールなど
との酸アミド、シアノメチルエステル、メトキシメチル
エステル、ジメチルイミノメチル［（Ｃ１３）２Ｎ　＝
ＣＨ−３エステノ呟　ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル
、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−タレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニル
エステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８
−キノリルチオエステル、またはＮ。

Ｎ−ジメデルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
−（ｌＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール等とのエステル等のエステル類等が挙げ
られる。

化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ＞の反応性誘導体は、原
料化合物（Ｉ）および（ＩＩＩ）の種類ならびにその他
の試剤、溶媒、温度等の反応条件に応じて、上記の中か
ら適宜選択される。

化合物（ＩＩ［）の塩としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、トリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン塩、ピリジン塩等の３級アミン塩の如き有機
塩基との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩な
どが例示される。

この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジン、その他この反応に
悪影響を与えない溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で行
なわれる。

この反応において化合物（ＩＩＩ）を遊離酸もしくはそ
の塩の状態で使用する際は、たとえば、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへ
キシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエデルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド、
Ｎ−エチル−Ｎ′＝（３−ジメチルアミノプロピル ド等のカルボジイミド化合物、Ｎ．Ｎ’　−カルボニル
ビス（２−メチルイミダゾール）の如きビスイミダゾリ
ド化合物、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン
等のイミン化合物、エトキシアセチレン、β−クロロビ
ニルエチルエーテル等のオレフィン系もしくはアセチレ
ン系エーテル化合物、１−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール
、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−
５−フェニルインキサゾリウム−３′スルホネート、ポ
リ燐酸、亜燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐酸エチル
エステル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オキシ塩化
燐、３塩化燐、ジエチルクロロホスファイト、オルトフ
ェニレンクロロホスファイト等の燐化合物、ジメチルホ
ルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化燐もしくはホス
ゲン等との反応により調製されるビルスマイヤー（　１
／ｉｌｓｍｅｉａｒ　）試薬などの縮合剤の存在下に反
応を行うのが好ましい。

この反応において、化合物（Ｉｆ）とオキシイミノアシ
ル化剤（ＩＩＩ）のシン異性体との反応を上記のような
ビルスマイヤー試薬の存在下に、中性付近の比較的緩和
な条件下で行えば、オキシイミノ化合物（１）のシン異
性体が高収率で得られる。

目的化合物（１）およびその塩はそれ自体抗菌剤として
有用であるが、一部のものは以下の方法における出発物
質としても有用である。

１蒸１：アミン保護基の脱離 目的化合物（Ｉｂ）およびその塩は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩をＲ１の保護されたアミノ基における保護基
の脱離反応に付すことによっても製造することができる
。

この脱離反応は、加水分解、還元等の常法に従って行わ
れる．これらの方法は、脱離すべき保護基の種類に応じ
て適宜選択きれる。

加水分解は酸を用・いる方法（酸性加水分解）、塩基を
用いる方法（塩基性加水分解）、ヒドラジンを用いる方
法などを含む。

これらの方法のうち、酸を用いる加水分解は、上記のＮ
−保護基として例示したもののうち、例えば置換もしく
は非置換低級アルカノイル、置換もしくは非置換低級ア
ルフキジカルボニル、置換もしくは非置換アル（低級）
アルフキジカルボニル、低級シクロアルフキジカルボニ
ル等のアシル基、置換フェニルチオ基、置換アルキリデ
ン基、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン
基などの保護基を脱離するのに適している。

この酸性加水分解において使用きれる酸としては、Ｍｋ
Ｍ、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸等の無機もしくは有機酸、カチオ
ン系イオン交換樹脂などが例示される．これらのうち、
好ましい酸としては、反応生成物から中和あるいは減圧
留去等の常法により、容易に分離できるもの、例えば蟻
酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が例示きれる。

この反応に適した酸は、原料化合物および反応生成物の
化学的性質ならびに脱離すべき保護基の種類を考慮して
適宜選択するのがよい．この酸性加水分解は、水の他通
常の有機溶媒あるいはこれらと水との混合溶媒の存在下
もしくは非存在下に行い得る。

なお、酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合には、ア
ニソールを反応系に添加することにより、反応が促進さ
れる。

塩基を用いる加水分解は、アシル基のような保護基、殊
にトリフルオロアセデルのようなハロアルカノイル基の
脱離に適用される。

ここで使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水際化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、
炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土
類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭
酸水素アルカリ金属、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウ
ム等の燐酸アルカリ土類金属、燐酸水素２ナトリウム、
燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ金属のような
無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アル
カリ金属、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザビシクロ［４，
３，０］−５−ノネン、１．４−ジアザビシクロ［２，
２，２］オクテン、１．５−ジアザビシクロ［５，４，
０］−７−ウンデセンのような有機塩基、アニオン系イ
オン交換樹脂などが例示される。これらの塩基を用いる
加水分解は、通常、水または常用の有機溶媒あるいはそ
れらの混合溶媒中で行われる。

ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル、フタロイ
ル等の２塩基性アシル基のような保護基の脱離に適用さ
れる。

還元による脱離は、トリクロロエトキシカルボニルの如
きハロ（低級）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの如
き置換もしくは非置換アル（低級）アルコキシカルボニ
ル呟　２−ピリジルメトキシカルボニルのようなアシル
基、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルのようなアラ
ルキル基などの保護基の脱離に適用され得る。還元方法
としては、水素化硼素ナトリウムの如き水素化硼素アル
カリ金属を用いる還元、通常の触媒を用いる接触還元な
どが例示される。

さらに、ハロ（低級）アルコキシカルボニル基、８−キ
ノリルオキ、ジカルボニル基のような保護基は、銅、亜
鉛のような重金属で処理することにより脱離され得る。

反応温度は特に限定きれず、原料化合物および反応生成
物の化学的性質、Ｎ−保護基の種類、ならびに適用方法
などを考慮して選択されるが、通常冷却下、室温または
加温下の如き緩和な条件下に反応を行うのが好ましい。

原料化合物（ＩＶ）のＲ４がカルボキシ基のエステルで
ある場合、それがこの反応中あるいは後処理中に遊離の
カルボキシ基に変わることもあるが、かかる場合もこの
方法の範囲に含まれる。

この方法の目的は、他の方法により得られた化合物（Ｉ
Ｖ）の保護基されたアミン基中の保護基を脱離すること
により、一般的により強い抗菌活性を示すアミノチアゾ
リル基を有する化合物（Ｉ′）を製造することにある。

（以下余白） ｌＬｆｌ：カルボキシの形成 この方法は、一般によりすぐれた抗菌活性を示す遊離の
カルボキシ基をもつ目的化合物＜ＸＣ＞またはその塩を
、対応するカルボン酸のエステル（Ｖ）から製造するも
のである。

したがって、化合物（Ｖ）におけるカルボキシ基のエス
テルの意味するところは、以上に説明した化学的もしく
は生物学的方法による目的化合物の製造に際して、遊離
のカルボキシ基を一時的に保護する目的で使用する点に
ある。

この方法は出発物質（Ｖ）のカルボキシ基のエステルを
遊離のカルボキシ基に変換することにより行われ、化合
物（Ｖ）のＲ４で示されるカルボキシ基のエステルの好
ましい例としては、化合物（１）の基Ｒ４の説明におい
て例示されたようなエステル化されたカルボキシ基が挙
げられる。

この方法では、加水分解、還元等の常法が適用される。

加水分解方法としては酸、塩基、酵素もしくは酵素製剤
等を用いる通常の方法が挙げられる。

酸および塩基の好ましい例としては、前記の方法Ｂにお
いて例示したようなものが挙げられ、酸性もしくは塩基
性の加水分解反応は前記の方法Ｂの場合と同様に行われ
る。

酵素および酵素製剤とは、エステラーゼ活性を示すもの
のすべてを含み、具体的には微生物の培養物もしくはそ
の処理物、動物もしくは植物組織の処理物などが例示き
れる。酵素による加水分解において使用されるエステラ
ーゼは、精製されたものだけでなく、粗製のままでもよ
い。

このようなエステラーゼ活性は、例えば微生物に由来す
るものとして土壌サンプル等から常法により容易に分離
きれる菌が、あるいはＡＴＣＣ，微生物工業研究所等の
菌の寄託機関から入手できる寄託菌から容易に選択され
る種々の微生物中に広く存在することが確認きれており
、そのような微生物としては、バチルス属、コリネバク
テリウム属、ミクロコツカス属、フラボバクテリウム属
、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、ビブリオ属、
ミクロバクテリウム属、エシェリヒア属、アルスロバク
タ−属、アゾトバクタ−属、アルカリ土類金属、リゾビ
ウム属、ブレビバクテリウム属、クルイベラ属、プロテ
ウス属、サルシナ属、シュードモナス属、キサントモナ
ス属、プロタミノバクタ−属、コマモナス属等に属する
微生物が例示される。これらの微生物の具体例としては
、例えばバチルス・ズブチリスＩＡＭ−１０６９，同Ｉ
ＡＭ−１１０７、同ＩＡＭ−１２１４、バチルス・スフ
ァエリクスＩＡＭ−１２８８、フラボバクテリウム・エ
クイＩＡＭ　−１３０８、ミクロフッカス・パリアンス
ＩＡＭ−１３１４、フラボバクテリウム・リゲウスエＡ
Ｍ−１２３８、サルモネラ・ティフィムリウムＩＡＭ−
１４０６、スタフィロコッカス・エビデルミゾイスＩＡ
Ｍ−１２９６，ミクロバクテリウム・フラブムＩＡＭ−
１６４２、アルカリケネス・ファエカリスＡＴＣＣ−８
７５０、アルスロバクタ−・シンプレックスＡＴＣＣ−
６９４６、アゾトバクタ−・ビネランディイＩＡＭ−１
０７８、エシェリヒア・コリＩＡＭ−１１０１、リゾビ
ウム・ヤボニクムＩＡＭ−０００１、ビブリオ・メチニ
フビイＩｎ−１０３９、ブレビバクテリウム・ヘルボル
ムＩＡＭ−１６３７、プロタミノバクタ−・アルボフラ
ブムＩＡＭ−１０４０、コマモナス・テリゲナＩＦＯ−
１２６８５、サルシナ・ルテアＩＡＭ−１０９９、シュ
ードモナス・シュリキリエンシスＥＡＭ−１０５５，キ
サントモナス・トリフオリイＡＴＣＣ−１２２８７等が
挙げられる。

酵素による加水分解では、エステラーゼはエステラーゼ
を生産する微生物を適宜培養して得られる培養物の状態
で、あるいはその処理物の状態で使用するのが便利であ
る。

微生物の培養は常法により行うことができる。

培地としては、同化し得る炭素源および窒素源ならびに
無機塩を栄養源として含むものが用いられる。炭素源と
しては、例えばグルコース、しよ糖、乳糖、砂糖、グリ
セロール、でん粉などが挙げられる。また、窒素源とし
ては、内袖出液、ペプトン、グルテン・ミール、コーン
・ミール、綿実粕、大豆粉、コーン・スチープ・リカー
、酵母抽出液、カゼイン加水分解物、アミノ酸あるいは
硫酸アンモニウム、亜硝酸アンモニウム、燐酸アンモニ
ウム等のアンモニウム塩、亜硝酸ナトリウムのような無
機もしくは有機窒素化合物などが挙げられる。所望によ
り、さらに炭酸カルシウム、燐酸ナトリウム、燐酸カリ
ウム、マグネシウム塩、銅塩等の金属塩、あるいは種々
のビタミンなどを培地に添加してもよい。

培地のｐｌ（、培養の際の温度、培養時間等は微生物の
種類に応じて適宜穴められるが、通常ｐＨ５〜８の範囲
で、２０〜３５°Ｃの温度で２０〜１２０時間培養され
る。

このようにして得られる培養物の処理物とは、エステラ
ーゼ活性を高めるために常法により得られる種々の処理
物を意味する。

培養物のエステラーゼ活性は、菌体内および（または）
菌体外に存在する。

エステラーゼ活性が主に菌体内に存在する場合には、そ
の培養物の処理物は例えば次のような形で得ることがで
きる。

（１）菌体；濾過とか遠心分離のような常法により培養
物から分離される。

（２）乾燥菌体；上記の菌体を凍結乾燥とか真空乾燥の
ような常法により乾燥して得られる。

（３）無菌体抽出液；上記の菌体もしくは乾燥菌体を常
法によりアルミナ、海砂等で粉砕するかあるいは超音波
で処理するなどの常法により得られる。

（４）酵素溶液；上記の無菌体抽出液を常法により部分
的にあるいは充分に精製することにより得られる。

また、エステラーゼ活性が主に菌体外に存在する場合に
は、その培養物の処理物は次のような形で得ることがで
きる。

（１）上澄液または濾液；培養物から常法により得られ
る。

（２）酵素溶液；上記の上澄液または濾液を常法により
部分的にまたは充分に精製することにより得られる。

酵素による加水分解は、化合物（ｖ）を微生物の培養物
またはその処理物に、水、燐酸緩衝液の如き緩衝液のよ
うな水溶液中で、好ましくは通常の界面活性剤の存在下
に接触きせることにより行なわれる。すなわち、この反
応は通常、微生物の培養物または上澄液、濾液、酵素溶
液等の液状の処理物、あるいは培養物もしくはその処理
物の水性溶液もしくは懸濁液に、化合物（Ｖ）を加える
ことにより行われる。場合により、反応混合物を攪拌す
るのが好ましいこともある。

反応混合物のｐＨ１基質の濃度、反応時間、反応温度な
どは培養物もしくはその処理物の性質、あるいは使用き
れる化合物（Ｖ）に応じて適宜定められるが、通常好ま
しくはｐＨ４〜１０、さらに好ましくは、ｐＨ６〜８の
範囲で、２０〜５０℃、さらに好ましくは２５〜３５℃
の範囲で、かつ１〜１００時間の範囲で適宜定められる
。また、反応混合物中の基質として用いられる化合物（
Ｖ）の濃度は、０．１〜１００ｍｇ／ｌｌｌＩ２、好ま
しくは１〜２０ｍｇ／　ｍＱ程度が好ましい。

還元による方法は、上記の方法Ｂにおける還元方法と同
様にして行われる。

なお、この反応中もしくは後処理中に化合物（Ｖ）のＲ
１の保護きれたアミン基中の保護基が脱ｌＩｍキれる場
合もこの方法の範囲に含まれる。

この発明の種々の方法により得られる目的化合物は常法
により単離、精製される。

目的化合物（Ｉ）のＲ４が遊離のカルボキシ基である場
合および（または）Ｒ１が遊離のアミン基である場合に
は、これを常法により塩に導くことができる。

抗菌活性を有する化合物（１）の有用性を示すため、化
合物（１）の代表的なものについての試験結果を以下に
示す。

１、試験管内抗菌活性試験 （１）試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定した。

各被検菌株をトリブティケースーソイ・プロス中で一夜
培養した培養液の１白金耳を、試験化合物を段階毎の濃
度で含むハート・インフュージョン・アガー（ＨＩ　−
ａｇａｒ　）に接種し、３７°Ｃで２０時間培養した。

最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、＜／ｍ１１で表
示する。

（２）試験化合物： 口木発明の化合物コ アー［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−プロ
パルギルオキシイミノアセトアミＦ］−３−クロロ−３
−セフェム−４−カルボン＃（シン異性体）（以下、化
合物Ａと称す）［対照化合物コ アー［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］セファ０スポラン酸（シン異
性体）（以下、化合物Ｘと称す） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−アリ
ルオキシイミノアセトアミド］セファ０スボラン酸（シ
ン異性体）（以下、化合物Ｙと称す） （以下余白） （３） 試験結果： この発明の目的化合物（Ｉ）は、通常の担体と共にカプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤等の固形製剤
、軟こう剤あるいは液剤、懸濁液剤、乳剤等の液状製剤
として、経口投与または直腸投与もしくは注射等の非経
口投与などにより患者に投与される。上記で例示したよ
うな各種製剤には、必要に応じて賦形済、結合剤、安定
化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、矯味剤、緩衝剤
等の通常の添加剤を添加してもよい。

投与量は、患者の年令、体重等、疾患の種類、程度等あ
るいは薬剤の種類等に応じて適宜定められるが、通常１
０ｍｇ、５０ｎｎｇ、　１００＋ｎｇ、　２５０ｍｇ、
　５００ｍｇ等を含有する製剤として投与きれる。そし
て、般的には１回１　ｍｇ／　ｋｇ　〜１００ｍｇ／　
ｋｇの範囲で、好ましくは５　ｒｎｇ／　ｋｇ〜５０ｍ
ｇ／ｋｇの範囲で投与される。

上記の方法Ａで使用する原料化合物（Ｉ［［）は、次の
ような方法で製造できる。

（以下余白） （以下余白） （式中、ＲおよびＲ２は上記と同じ意味であり、１ Ｘはハロゲン、Ｚは低級アルキル基をそれぞれ意味する
） 次に、この発明を実施例により説明する。

Ｘ及■ユ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
プロパルギルオキシイミノ酢酸（シン異性体、１．２７
ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｇ）、
オキシ塩化燐（８５０ｍｇ　）および酢酸エチル（１１
，２１１ＬＱ　）を常法に従って処理して、活性化され
た酸の溶液を得る。これを、７−アミノ−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩（２ｇ）、ｈリ
メチルシリルアセトアミド（６ｇ）、　　ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド（３１１１Ｑ）および酢酸エ
チル（４Ｑｍｌｌ　）からなる溶液に一１５℃で一気に
加え、次いで−５〜−１０℃で１．５時間攪拌する。反
応液に水（３０ｍｆｉ　）を加え、酢酸エチル層を分取
した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出する。抽
出液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ２゜０に調
整した後、酢酸エチル層を分取し、水洗し、次いで硫厳
マグネシウムで乾燥した後、濾過する。濾液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの
混液中で結晶化する。析出物を濾取し、乾燥すると、黄
色粉末の７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド
〕−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体、１．５ｇ）を得る。

１、Ｒ６し””　：　３２５０−３３００．２５００−
２６００．２１２０゜ａＸ １７８０、１７２５．１６９０．１６７０　ａｍ’Ｎ、
Ｍ、Ｒ，ε（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　　’　　３．
４５　　（ＬＨｌｍ）、　３．５７（２Ｎ、ＡＢ−ｑＪ
＝２０Ｈｚ＞、　　　４．７７　　（２）１．ｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ）。

５．２８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　　５．８０　
（ＩＨ，ｄ、ｄ。

Ｊ：４Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞、　　８．４２　（ＬＨ，ｓ
）、　　８．５２　（ＩＨ。

ｓ）、　　９．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　
１２．７２　（ＩＨ。

ｂｒｏａｄ　ｓ） Ｋ厘］１ ７−４２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミドコー３−
クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（ジン異性体、
１．４ｇ）、濃塩酸（１，４証）およびメタノール（２
０ｍｔｚ　）の混液を室温で２時間攪拌する。反応液を
濃縮し、残渣に水をカロえる。

炭酸水素ナトリウム水溶液で約ｐＨ５，５に調整した後
炭末処理する。濾液を塩酸でｐＨ３，５に調整し、析出
物を濾取すると、７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン＃（シ
ン異性体、０．７ｇ）を得る。

ＩＲ１νＸ″ｉ″”　；　３３５０．２５００−２６０
０．２１３０．１７７５゜ａＸ １７１０、１６７０．１６３０　ａｍ’Ｎ、　Ｍ、　Ｒ
，δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　：　４．３Ｂ　（Ｉ
Ｈ，ｍ＞、　４．４８（２）１．ＡＢ−ｑ、Ｊ＝１９Ｈ
ｚ）、　４．７２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

５．２８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４）１ｚ）、　５．８０　
（ＩＨ，ｄ、ｄ。

Ｊ＝４Ｈｚ、　８）１ｚ）、　６．７８　（ＩＨ，ｓ）
、　９．７３　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、
   Ｒ＾２は低級アルキニル基、Ｒ＾３はハロゲン、Ｒ＾４
   はカルボキシ基またはそのエステルをそれぞれ意味する
   ］ で示されるセフェム化合物またはその塩。