DE2414751A1 - Neue 4h-pyrido-eckige klammer auf 1,2a eckige klammer zu-pyrimidin-derivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Neue 4h-pyrido-eckige klammer auf 1,2a eckige klammer zu-pyrimidin-derivate und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
/>~'V* γ·!;;'1:. I cn /.—in
rfre^ i?-TeUfea 5^5061 2414751
Frankfurt (Main), d. 22.Märζ 1974-
Oliinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara ET.,
Budapest IT, Τδ utca 1-5, Ungarn
NEUE 4H-PYBIDO^,2^PiRIMIDIN-DEKIVATE UND
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
und deren Salze und quaternüre Salze /worin
R1 Wasserstoff oder Alkyl;
R1 Wasserstoff oder Alkyl;
409841/1016
A 480-77
2.4U751.
2 '
R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aralkyl, Amino, Alkylamino,
Acylamino, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy oder eine Carbonsäure-Derivat-Gruppe
bedeutet;
Hv Wasserstoff, Carboxy oder eine Carbonsäure-Derivat-Gruppe
bedeutet;
n= 1 oder 2/
n= 1 oder 2/
Der Ausdruck "Alkylgruppe." betrifft geradkettige oder
verzweigte Kohlenwasseratoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen
/z.B. Methyl, Äthyl, etc J. Der Ausdruck "Halogen" umfasst
Fluor, Brom, Chlor und Jod. Die Alkylaminogruppen enthalten
1-7 Kohlenstoffatome. Die in den Acylaminogruppen
vorkommenden Acylgruppen können aus Alkancarbonsäuren mit
1-6 Kohlenstoffatomen oder Arylcarbonsäuren abgeleitet werden, /z.B. Acetyl, Propionyl, Benzoyl, etc./. Die Alkoxygruppen
können geradkettig oder verzweigt sein und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten /z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, n-Butoxy/.
Die Aralkylgruppen können 7-9 Kohlenstoffatome enthalten /z.B. Benzyl, beta-Phenyfethyl, etc.7.
Der Ausdruck "Garbonsäurederivatgruppe" umfasst die üblichen Carbonsäurederivate. Als vorteilhafte Vertreter
-dieser Gruppen können die Folgenden erwähnt werden: Alkoxycarbonylgruppen
/z.B. geradkettige oder verzweigte Gruppen
mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl USW1/, Carbamoylgruppe,
N-substituierte Carboxylgruppen, z.B. N-Alkylcarbamoyl
oder N-Aralkylcarbamoylgruppen, wobei der Alkylsubstituent
1-6 Kohlenstoffatome und der Aralkylsubstituent 7-9 Kohlenstoffatome enthalten kann,£z.B. Methyl, Äthyl, Propyl,
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Butyl, Benzyl, beta-Phenyläthyl,.etcj7. Die obenerwähnten
Arylgruppen können durch einen oder mehrere Alky^ Alkoxy
oder Halogensubatituenten substituiert sein. Vorteilhafte substituierte Oarbamoylgruppen sind die N-Methyl-, N-Athyl-
und W-2-/5»4-Dimethoxy-phenyl7-ethyl-carbamoyl-gruppe. Als
weitere Carbonsäurederivatgruppen können die Säurehydrazido und Hydroxamsäuregruppen erwähnt werden.
Die Salze der Verbindungen der Formel!können mit anorganischen
oder organischen Säuren gebildet werden /z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Glutaminsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, etc^/.
Die quatemären Salze der Verbindungen der Formel I können
mit den üblichen Quaternärisierungsmittel» gebildet werden, .
Il
z.B. Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Athyljodid, usw.;
Dialkylsulfate, z.B. Dimethylsulfat oder Alkyl- oder Arylbenzolsulfonate,
oder p-Ioluolsulfonate.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel I sind die nachstehenden Derivate:
3-/Carboxymethyl7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-
-pyrido/i,2a/pyrimidin;
3-/Carboxymethyl7-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido/i, 2a7py-
3-/Carboxymethyl7-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido/i, 2a7py-
rimidin;
3-/Athoxycarbonyl-methyl7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-
3-/Athoxycarbonyl-methyl7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-
-4H-pyrido/l,2a/pyrimidin;
^-//Athoxycarbonyl-methyl/^-oxo-e ,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/i,2a/pyrimidin;
^-//Athoxycarbonyl-methyl/^-oxo-e ,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/i,2a/pyrimidin;
3-/ithoxycarbonyl-methyl7-7-iaethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-
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, 2a7pyrimidin;
3-/lUhoxycarbonyl-methyl7-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido/i, 2a/py-
rimidin;
6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/L, 2a7pyrimidin- -S-^methyl-carbohydrazid/;
6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/L, 2a7pyrimidin- -S-^methyl-carbohydrazid/;
3, ö-Dimethyl-^-oxo-ö., 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I, 2a/pyrimidin;
3-/N-2-Phenyl-äthyl7-carboxamido-methyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
-tetrahydro-4H-pyrido/l, 2a7pyjcimidin;
3- {N-2-/3 ^-Dimethoxy-phenylZ-ethylJ -carboxamido-methyl-6-
-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2a7pyrimidin;
und deren Salze und quaternSre Salze, besondere Methosulfate.
Nach dem erfindungagemSssen Verfahren werden die Verbindungen
der lOrmel I und deren Salze und quaternäre Salze dadurch
hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II
redussiert
/iiorin
R und η die obige Bedeutung haben;
Ir die-aelbe Bedeutung, wie R hat, oder für eine Nitrogruppe
steht;
R^ Carboxy oder eine Garbonsäurederivatgruppe darstellt/
und erwünschtenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der
Formel XII
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<CH2)n -B5
die R -Gruppe in eine R -Gruppe überführt oder eine R -Gruppe in eine andere R -Gruppe überführt und erwünschtenfalls eine
30 erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz
oder quatern&res Salz unwandelt oder aus einem Salz freisetzt.
Die Reduktion kann vorteilhaft durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden.
Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur von 0-100° G und unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck von 1-60 atm.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kann man Wasser, Alkanole /z.B.
Methanol oder Äthanol/, Ester /z.B. Athylacetat7 Ketone
/z.B. Aceton oder Methy1-äthyl-keton/ oder organische Säuren
/z.jö.Essigsfe'ure/oder deren Gemische verwenden.
Bei der Umsetzung können die üblichen Hyärogenisierungskatalysatore eingesetzt werden. Man kann vorzugsweise Palladium
Kohle, Raney-Nikkei, Platin« oder Platinioxyd verwenden.
Im Laufe der Hydrierung wird der Pyridin-Eing des Ausgangsstoffes
der Formel II durch Aufnahme von 2 Molen Wasserstoff gesättigt. Nach der Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge
wird der Katalysator entfernt /z.B. durch Filtrieren, Zentrifugen, Dekantieren/ und das Lösungsmittel
abdestilliert. Die erhaltenen Verbindungen der Formel III oder deren Sa'ureadditionssalze können nötigenfalls aus einem
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geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
Falls man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel II, worin IT eine Nitrogruppe bedeutet, verwendet, findet neben
der Sättigung des Pyridin-Ringes die- Reduktion der Nitro-.
gruppe statt und es werden Verbindungen der Formel III gebildet, in welchen R für eine Aminogruppe steht. Bei der
Hydrierung eines Ausgangsstoffes der Formel II, worin R^ eine
Hitrogruppe darstellt, in Gegenwart.eines Lösungsmittels des
Keton-Typs, erfolgt eine Reaktion zwischen der Aminogruppe
und dem Lösungsmittel unter Wasseraustretenjund ea werden
Verbindungen der Formel III erhalten, in welchen R eine Alkylaminogruppe ist. Falls man einen Ausgangsstoff der
Formel II, worin R Nitro ist, in Gegenwart von Aceton als
Lösungsmittel reduziert, entstehen Verbindungen der Formel
ο
III, worin R eine Isopropylaminogruppe darstellt.
III, worin R eine Isopropylaminogruppe darstellt.
In einer so erhaltenen Verbindung der Formel III kann erwtinschtenfalls die R -Gruppe in die R -Gruppe oder eine
R -Gruppe in eine andere R -Gruppe überxührt werden. Diese Umsetzungen können nach an sich bekannten Methoden. durchgeführt
werden. Eine AlkoxycarbonyIgruppe kann durch Hydrolyse
in die Carboxygruppe umgewandölt werden. Die Reaktion kann
vorteilhaft unter alkalischen Bedingungen unter Verwendung von Alkalihydroxiden /z.B. eine wässrige Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung/
vollzogen werden. Eine Alkoxycarbonylgruppe kann mit Hilfe von Hydrazin in die Seurehydrazidgruppe übergeführt
werden. Das Hydrazin kann vorzugsweise als alkoholische Lösung eingesetzt werden; in dieser Reaktion können sowohl
Hydrazinsalze, wie auch Hydrazinhydrat Verwendung finden. Die
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Carboxylgruppe kann durch Behandlung mit einem Alkohol /ÜT.B. Äthanol^ in Gegenwart eines liösungsmittels /z.B. Benzol/
in eine Alkoxycarbonylgruppe überführt werden. Die Carboxylgruppe kann durch Umsetzung mit dem entsprechenden Amin in
Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels/z.B. Xylol/
in ein Säureamid umgewandelt- werden. Die freien Carbonsäuren können durch Behandlung mit einem Halogenidj?ungsmitibel /z.B.
Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, uswj7 in die Säurehalogenide
Überxührt werden, welche ihrerseits durch Behandlung mit Wasser in die freien Säuren, oder mit Hilfe der Entsprechenden
Alkohole in Alkoxycarbonylester oder unter Einwirkung von den entsprechenden Aminen in die Säureamide umgewandelt
werden können. Verbindungen der Formel I, worin R eine' Carboxylgruppe bedeutet, können durch Decarboxylierung
in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R^
Wasserstoff darstellt, überxührt werden. Diese Reaktion kann durch Erwärmen bei einer, den Schmelzpunkt überschreitenden
Temperatur durchgeführt werden.
Die obigen Umwandlungen einer R^-Gruppe in einer andere
Rr-Gruppe erfolgen nach an sich bekannten und dem Fachmann üblichen Methoden der organischen Chemie.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter
Weise in ihre Säureadditionssalze und quaternäre Salze übergeführt
werden. Die Reaktion kann z.B. durch Umsetzung der Base der Formel I mit einer ungefähr äquimolaren Menge der
entsprechenden Säure oder des Quaternär!sierungsmitteis in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt
werden. Zur Salzbildung sind sowohl anorganische, Vfie auch
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organische Säuren geeignet, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Ameisen säure, Essigsäure," Zitronensäure, Mandelsäure, Apfelsäure,
Glutaminsäure, Salicylsäure, usw. Als Quaternär!sierungsmittel
kann man Alkylhalogenide /z.±5. Methyljodid, Athyljodid/,
Dialkylsulfate /z.B. Dimethylsulfat/ oder Alkyl-
oder Arylbenzolsulfonate und ρ-Toluolsulfonate verwenden.
Die Ausgangsstoffe der formel II können durch Zyklisierung einer Verbindung der Formel IV
| A1 | Π | ^NH | - CH | R6 |
| \ | ||||
| R^ | = C | |||
hergestellt werden, /worin R , R , R und η die obige
Bedeutung haben und R eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet/. Der Ringschluss kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
oder eines sauren Kondensierungsmittels Jz.B.
Phosphoroxychlorid, Phosphortrihalogenide, Polyphosphorsäure,
1/ bei einer Temperatur zwischen 25° C und 400° 0 durchgeführt
werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist in DOS No. 2,315.422 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I verfügen über wertvolle
therapeutische Eigenschaften und, üben besonders analgetische,
entzündungshemmende/antipyretisehe und andere, das zentrale
Nervensystem günstig beeinflussenden Wirkungen aus /z.B.
narkotische oder tranquillante Wirkung, usWj7".
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Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen" der Formel I oder deren Salze oder quaternäre Salze enthaltende pharmazeutische
Präparate und deren Herstellungsverfahren. Die erfindungsgemässen pharmazeutisehen Präparate enthalten als
Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalze
oder quaternfere Salze und übliche inerte feste
oder flüssige Träger and Verdünnungsmittel, bie Präparate
können in fester /z.B. Tabletten, Dragees, Kapsel, Suppositorien/
oder flüssiger /z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, USW^/7 fertiggestellt werden.
Als übliche Träger kann man z.B. Magnesiumstearat,
Talkum, Kalciumcarbonat, Wasser, Polyfe'thylenglycol, Grlycerinformal
verwenden.
Die Präparate können erwünsentenfalls übliche Zusatzjaittel
enthalten /z.B. Eniulgierungsmittel, .Suspendierungsmittel,
Zersetzungsmittel, USW1/.
Die Herstellung der Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemessen Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf
die Beispiele einzuschränken.
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BBISPIELE
1*7 4-,4 g /6,02 Mol7 3-/C"arboxy^ethyi:;7-6-aeth.yl-4-oxo-
-4H-pyrido/3L,2a7-pyrimidin werden in 60 tat Bisessig suspendiert
und in Gegenwart von 1,5 g Palladium Kohle Katalysator
unter atmosphärischem Druck hydriert. Innerhalb 30 Minuten
wird die berechnete Menge des Wasserstoffes aufgenommen. Danach wird der Katalysator abgesaugt und die Lösung unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Daa so erhaltene sat einer Kristalmasse erstarrende Öl /8*2 $ wird aus 9 ml
96 $-igem Alkohol umkristallisiert. Es werden 3,3 g /75 "ff
des weissen, bei 193-194° 0 schmelzenden ^-
^H- pyrido/it2a/-pyrimidins
erhalten. Nach weiterer Umkristall!sierung bleibt der
Schmelzpunkt unverändert.
Analyse» brei 0 59,45 $ H 6,35 i>
K 12,6o 5* gef* 0 59,81 $ H 6,22 <f» N 12,58 ?t
2;/ 6,o g /θ, 15 Mol/ Fatriumhydroxyd werden in 60 ml
Wasser gelöst. In die auf diese Weise erhaltene Lösung werden
14,4 g /0,05 Mol7 des 3-/Athoxy-carbonyl-^ethyl7-6-methyl-4-
-oxo -6,7,8,9 -t e t rahy dro -4H-py ri do/1, 2a7-pyrimidin-hydro chlo ri ds
eingefügt. Die Lösung lässt man 3 Std. lang bei Raumtemperatur rühren. Demnächst wird der pH-Wert der Lösung mit 1:1
Salzsäure /etwa 8 ml7 auf 7 eingestellt und die Lösung mit Knochenkohle entfärbt. Der pH-Wert der entfärbten Lösung wird
auf 4 eingestellt. /Bei niedrigem pH-Wert wird die Säure aufgelötig/. Die Lösung wird im Kühlschrank für einige Stunden
stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt.
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- ii -
Eb werden 3,6 g /32 #7 des bei 191° C schmelzenden
3-/0 arboxyZ-methyl7~6~ni9 lhyl~4 -oxo-6,7»8,9 -tetrahydro -4H-
~pyrido/l,2§7pyrimidlns erhalten. Die w&eeerige Mutterlauge
wird eingedampft. Der auf diese Weise entstandene Bücketand .wird im Wasser unter Erhitzen aufgelöst. Nach Abkühlen werden
3,5 g /50 Ü? der bei 192° C schmelzenden Säure gewonnen. Die
Gesamtausbeute betragt 7,1 g /62 ^/. Der Smp. steigt nach
ümkriatallisierung aus gleichem Volumen 96 $~igen Alkohols
auf 193-194° G. Das so entstandene kristalline Produkt gibt mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Substanz keine Schmelzpunklid
epr es sion.
Sollte bei dem obigen' Verfahren als Ausgangssubstanz
das 3-/Athoxycarbonyl~methyl7~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-
-pyrido/i,2a7-pyrimidin verwendet werden, so wird das
3-/Carboxy-methyl7-4-oxo -6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyri do/ϊ,
-pyrimidin mit 80 $-iger Ausbeute erhalten /Smp. 174-175°
3-7 53,7 g /0,2 Mol7 3-/Athoxycarbonyl-methyl7-4-oxo-
-4H-pyrido-/i,2a7-pyrimoidin-hydrochlorid werden in 250 ml
Wasser gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Salzsäure und 20 g Palladium Kohle Katalysator wird die Substanz unter einem
Druck von 5-10 Atmosphären hydriert. Mach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abgesaugt
und der pH-Wert mit einer 20 50-igem Hatriumcarbonat-Jiösung
/etwa 75 ml7 auf 7 eingestellt.
Die auf diese Weise erhaltene lösung wird mit Knochenkohle entfärbt und abfiltriert. Das klare Filtrat wird dreimal
mit je 200 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolhaltigen Extrakte werden auf Natriumsulfat getrocknet,
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~" 12 — '
dann filtriert und eingedampft. Es werden 32,0 g /68
einer bei 63-66° C schmelzenden kristalliner Substanz erhalten,
Ausschütteln der wässerigen Mutterlauge mit ELoroform
und Aufarbeitung des tloroform-Extrakts werden weitere 2,8 g
/5,5 $ des Produktes erhalten. Gesamtausbeute: 73,5 ffi.
Die so erhaltene Substanz wird aus einem wasserfreien Gemisch
von Alkohol-Petroläther umkristallisiert, es wird dae weisse,
bei 65-66° C schmelzende 3-/Athoxycarbonyl^74-0X0-6,7,8,9-
-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2a7-py*"imidin erhalten.
Analyse: ber: C 61,00 $ H 6,75 $ N 11,86 $
gef: C 60,01 $ H 6,82 g N 12,02 £
Sollte das 3-ί/Athoxycarbonyl-methyl7-7-methyl-4-oxo-
^H-pyrido/l^^-pyrimidin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial
verwendet werden, so wird das 3-/Athoxycarbonyl-methyl7-7-
-methyl-4-oxo-6,7,8,9 -tetrahydro -4H-pyrido/1, 2a7-pyrimidin
mit einer 72 ?i-igen Ausbeute als ein nicht-kristallisierba'res
Öl gewonnen. /Smp. HCl 146-147° θ/-
Sollte das 3-/Athoxycarbonyl-methyl7-8-^αethyl-4-oxo-
-4H-pyrido-^L,2§7pyrimidin-hydrochlorid als Ausgangstoff verwendet
werden, so wird das 3-/Athoxycarbonyl-methyl7-8-
-4aethyl~4-oxo-4H-pyrido/I,2a7pyrimidin mit einer 86 #-iger
Ausbeute erhalten, /Smp.: 44-45° c7.
4^7 °»25 g /Ϊ Jtool7 3-Z5.thoxycarbonyl-methyl7-6-methyl-
-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2a7pyrimidin werden in
1 ml wasserfreiem Alkohol gelöst, dann wird der Lösung 0,1 ml /2 Mmol7 10° #-igea Hydraäsinhydrat zugegeben. Nach eintägigem
Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung zur Trockene eingedampft und das rückgebliebene, langsam zu einer Kristall-
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« 13 -
maase eraiarrende Pro d.U. niet aus einem Gemieoh von Alkohol-
Äther umteilatallietert» Ka werd&o 0,17 g /72 J^ des ffeieaea,
bei 132-135° 0 eohmelssenden 6~Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra~
hydro-4-H-pyri do/ϊ, 2§7py rimiüia-3-/E ethyl-carbohydrazidj/
erhalten. Nach weiterer Umkristallielerung bleibt der
Schmelzpunkt unverändert.
Analyses ber: 0 55,91 $> H 6,83 $ N 23,72 £
gefi 0 55,20 ?έ H 7,15 # N 23,69 i»
5J 25,0 g /0,1 Mol7 3~/Athoxycarbonyl-methyl7-6-
-methyl-4~oxo--6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido/i, 2a7pyrimidin
werden in 50 ml wasserfreiem Aceton gelöst und dann wird der Lösung 13,2 g /5,105 Mol7 frisch, abdestilliertes Dimethylsulfat
zugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten lang bei 40° C gehalten, dann bei Raumtemperatur abdestilliert. Wach einem
Tag werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit wenig wasserfreiem Aceton bedeckt. Es werden 21 g /56 $7 des
weissen, bei 150° 0 schmelzenden 3-/Athoxycarbonyl-methyl7~
-1,6-dimethyl-4-oxo--6,7,8,9-t etrahydro -4H-pyrido/l, 2a7pyri~
midinium methosulfats erhalten. Bei weiterer ümkristallisierung
bleibt der Schmelzpunkt unverändert. Analyse: ber: C 47,86 # H 3,75 # N 7, 44 <f>
S 8,52 # gef: C 47,98 $>
H 3,70 $> N 7,42 $ S 8,41 $>
Sollte bei dem obigen Yerfahren das 3-/Athojtyearbonyl-
~iiethyl7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2a7pyrimidin als
Ausgangsmaterial verwendet werden, so wird das 3-/Athoxy-,
carbonyl-methylZ-l-methyl^-oxo-e, 7,8,9-t etrahydro-4H-
-pyrido/i,2a7pyrimidinium~methosulfat /Smp. 141-142° g/ erhalten.
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24H751
6.7 111,1 g ^5,5
-oxo-6t7»8,9-tetrahydro-4H-pyriao^i,2§7pyriaidiii werden am ölbad bia sum Aufhören der öOg-Bntwioklung erhitat. Der Rttoketand wird bei 0,3-0,4 Hgmm fraktioniert. Bi werden 61»5 β /§9 £7 eines bei Abkühlen kristall!eierbaren ölee bekoaaen. Die auf diese Weise erhaltene Kristalle werden aua einem halben Volumen Aceton umkristaiiieiert. Der Smp. des io erhaltenen weis sen 3»6-Dime-fchyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyriäo/i,2a7pyrimidins beträgt 73-74° 0. Der Schmelzpunkt bleibt nach weiterer Umkristall!sierung unverändert. Analyse» ber* C 67,39 $> H 7,92 i» Sf 15,72 ?i gefi Ο 67, 10# H 8,20 $ N 15,91 # 7-7 22,2 g /0,1 Mol/ 3-^Carboxy-methyi7-6-methyl-4-e^jejg-tetrahydro^H-pyrido/l^a/pyrimidin, 12,1 g ,l Hol/ 2-Phenyl-äthyl-amin und 100 ml Xylol werden in einem mit Wasserabscheider ausgerüsteten Apparat 3 Std. lang unter Ktiekfluss erhitzt, inzwischen werden 1,8 ml Wasser im Aufsatz gesammelt. Demnächst wird der Lösung unter verminderten Druck zur Trockene eingedampft. Bs werden 32,3 g /99 $>/ des 3-/S-2-Phenyl-fithyl7-carboxamido-methyl-6Halethyl-4-oxo- -6,7,8>9-tetrahydro-4H--pyrido/l,2a/pyrimidins als ein nichtkristallisierbares öl erhalten. Sollte 3,25 g /5,01 Mol7 Öl in 3 ml Alkohol gelöst werden und der Lösung 1,5 ml 70 #-ige Perchlorsäure zugegeben werden, so werden 3,0 g /71 *ff des hell-gelben, bei 174-176° G schmelzenden 3-/&-2-Phenyl-äthyl/- -carboxamido-methyl-eHaethyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/i,2a/pyrimidinium-perchlorats erhalten. Nach TJm-
-oxo-6t7»8,9-tetrahydro-4H-pyriao^i,2§7pyriaidiii werden am ölbad bia sum Aufhören der öOg-Bntwioklung erhitat. Der Rttoketand wird bei 0,3-0,4 Hgmm fraktioniert. Bi werden 61»5 β /§9 £7 eines bei Abkühlen kristall!eierbaren ölee bekoaaen. Die auf diese Weise erhaltene Kristalle werden aua einem halben Volumen Aceton umkristaiiieiert. Der Smp. des io erhaltenen weis sen 3»6-Dime-fchyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyriäo/i,2a7pyrimidins beträgt 73-74° 0. Der Schmelzpunkt bleibt nach weiterer Umkristall!sierung unverändert. Analyse» ber* C 67,39 $> H 7,92 i» Sf 15,72 ?i gefi Ο 67, 10# H 8,20 $ N 15,91 # 7-7 22,2 g /0,1 Mol/ 3-^Carboxy-methyi7-6-methyl-4-e^jejg-tetrahydro^H-pyrido/l^a/pyrimidin, 12,1 g ,l Hol/ 2-Phenyl-äthyl-amin und 100 ml Xylol werden in einem mit Wasserabscheider ausgerüsteten Apparat 3 Std. lang unter Ktiekfluss erhitzt, inzwischen werden 1,8 ml Wasser im Aufsatz gesammelt. Demnächst wird der Lösung unter verminderten Druck zur Trockene eingedampft. Bs werden 32,3 g /99 $>/ des 3-/S-2-Phenyl-fithyl7-carboxamido-methyl-6Halethyl-4-oxo- -6,7,8>9-tetrahydro-4H--pyrido/l,2a/pyrimidins als ein nichtkristallisierbares öl erhalten. Sollte 3,25 g /5,01 Mol7 Öl in 3 ml Alkohol gelöst werden und der Lösung 1,5 ml 70 #-ige Perchlorsäure zugegeben werden, so werden 3,0 g /71 *ff des hell-gelben, bei 174-176° G schmelzenden 3-/&-2-Phenyl-äthyl/- -carboxamido-methyl-eHaethyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/i,2a/pyrimidinium-perchlorats erhalten. Nach TJm-
11 kristallisierung aus achtfacher Menge von Äthanol beträgt der
409841/1016
24U.751
Smp. 176-177° O.
Analyse» ben 0 53,59 tf H 5,66 * N 9,87 Tf 01 8,32 *
gefi 0 53,6196 H 5,65 Ji Ii 9,94 Ji 01 8,95 3*
Sollte bei dem obigen. Verfahren 2-/3»4-Dimethoxy-pnenyl7·
-Hthyl-amin ale Amin-Komponent verwendet werden, so wird das
3-(K-2-/3»4-Dimethoxy-phenyl7-fithyl)-oarboxamido-methyl-6-
-methyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l, 2a7pyrimidin
mit 99 ?S-iger Ausbeute als ein hell-gelbes, nicht-kristallisierbares
öl erhalten.
409841/1016
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEoder deren Säureadditionssalze oder quaternäre Salze,
worinR Wasserstoff oder Alkyl;R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aralkyl, Amino, Alkylamino, Acylamino, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy oder eine
Carbonsäurederivatgruppe bedeutet;
Έ. Wasserstoff, Carboxy oder eine Carbonsäurederivat gruppebedeutet;
η β 1 oder 2.2. 3-ZCarboxymethyl7-6-methy 1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/l, 2§7pyrimidin;
3-/Carboxymethyl7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l, 2§7py-rimidin;
3-^ithoxycarbonyl-4ttethyl7-6-aiethyi-4-oxo-6,7»8,9-tetrahydro- -4H-pyrido^i, 2§/pyrimidin;3-/Athoxycarbonyl-me thy l7-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido /Ϊ12a7pyrimidin;
3-/lthoxyoarbonyl-methyl7-7-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro--4H-pyrido/l,2a7pyrimidin;
3-Zlthoxycarbonyl^aethyl7-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido/i, 2§7py-rimidin;409841/101624U751 - 17 -6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2a7pyrimidin-3,6-Dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2a7pyrlmidinj
3-/S-Phenyl-äthyl7-carpoxemido-me1bhyl-6Haiethyl-4-oxo--6,7,8, 9-tetrahydro-4:H-pyrido/I, 2§7pyrimldin; 3-(N-2-/3,4-Dimethoxy-phenyl7-gthyl)-oarl)OxamidOHmethyl-6--methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l, 2a7pyrlmidin; und deren Salze und quatemere Salze, besonders Hethosulfate.3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I■ ■ 0 'und deren Säureadditionssalzen und quaternären Salzen /worin E1, R2, R-* und η wie im Anspruch 1 sindZ dadurch gekennzei chnet, dass man eine Verbindung der Formel IIH1reduziert,
/worinR1 und η die obige Bedeutung haben}R4 die selbe Bedeutung, wie R2 hat, oder für eine Nitrogruppe steht;409841/1016R* Carboxy oder eine Garbonsäurederivatgruppe darstellt/ und erwünaohtenfalls in einer ao erhaltenen Verbindung der Formel III5 ^ "5Sdie R -Gruppe in eine R -Gruppe überführt oder eine R -Gruppe in eine andere R -Gruppe überführt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz umwandelt oder aus einem Salz freisetzt*4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch g ekennzei chnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R Wasserstoff oder C1-4 Alkyl ist.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-4> dadurch gek e η η ζ ei chnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R Wasserstoff, C1-. Alkyl, C7_g Aralkyl, Halogen, Nitro, Amino, C1-6 Alkyl-. amino, C1-4 Alkanoylamino, Benzoylamino, Hydroxy- C1-4 Alkoxy, Carboxy, oder eine Carbonseurederivatgruppe ist.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5, dadurch gekennz ei chnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R5 eine Carboxy', Carbamoyl, N-Alkyl-carbamoyl, N-Phenylalkyl-earbamoyl, Säurehydrazido oder Cig Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.409841/101624U7517. Verfahren naoh Anspruch 3.» d a d u r ο h g e-It e nn zeichnet, daaa man die Reduktion duroh kata- lytieohe Hydrierung durchführt.8. Verfahren naoh Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daaa man als Katalysator Palladium, Raney-Mkkel, Platin* oder Platinjtoxyd verwendet.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Wasser, einem Alkohol, Keton, Ester in einer organischen Säure, vorteilhaft Essigsäure oder deren Gemische durchführt.10. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch ge kenn ζ e i chnet, dass man die Hydrierung unter atmosphärischem Druck oder einem Druck von 1-50 Atm. durchführt.11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch g e- kennzei chnet, dass man die Hydrierung bei 0-100° durchführt.12. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-H» dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe der Formel II in Form der freien Saure oder deren SBureadditionsaalze einsetzt.13· Verfahren na«h einem der Ansprüche 3-12, dadurch g ekenn ζ e i chn e t, dass man eine erhaltene Ver bindung der Formel III einer oder mehreren der nachstehenden Reaktionen unterwirft;. Überführung der Carboxygruppe in eine Alkoxycarbonylgruppe durch Veresterung; Überführung der Carboxygruppe durch Umsetzung mit dem entsprechenden Amin in eine gegebenenfalls substituierte Oarbamoylgruppe; Überführung409841/1016der Oarboxygruppe durch Umsetzung mit einem Halogenierunga- aittel, vorteilhaft Thionylchlorid in ein SKurehalogenid und Behandlung des erhaltenen SEurehalogenids mit Ammonia in die Oarbamoylgruppej Überführung einer Alkoxycarbonylgrupp© in , die Carboxylgruppe durch Hydrolysej Überführung einer Alkoxycarbönylgruppe in die Säurehydrazidogruppe durch Behandlung mit Hydrazin; Überführung einer Alkoxycarbönylgruppe in die Hydroxamsäuregruppe durch Behandlung mit Hyd» jpe-xylamin.14·. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-13» dadurch gekennzei chnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einer nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säure, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure umsetzt.15. Verfahren nach einem der Ansprüchen 3-13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit Alkylhalogeniden, vorteilhaft Methyljodid, oder ÄthylChlorid, oder Dialkylsulfaten, vorteilhaft Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, oder p-Toluolsulfensäureester, z.B. das Methyl- oder Athylester oder Benzolsulfonseureester, vorteil-Ilhaft Methyl- oder Athylester verwendet.16. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalze oder quaternere Salze und inerte Träger enthalten.409841 / 1U1 624U75117» Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkatoff eine nach Anspruch 2 hergestellte Verbindung der Formel I enthalten.18. Pharmazeutische Präparate nach einem der Ansprüche 16 und 17 in der Form von !Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorlen, lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.19. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder deren Seureadditionssalze oder quaternäre Salze mit geeigneten inerten feeten oder flüssigen Trägern vermischt.409841/1016
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