DE2419970C3 - 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2419970C3
DE2419970C3 DE2419970A DE2419970A DE2419970C3 DE 2419970 C3 DE2419970 C3 DE 2419970C3 DE 2419970 A DE2419970 A DE 2419970A DE 2419970 A DE2419970 A DE 2419970A DE 2419970 C3 DE2419970 C3 DE 2419970C3
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    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description

in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen und Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
=o
R1
H2NO2S
-(X
(II)
COOR
in der R und R1 die obige Bedeutung haben und Z für 2 Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht, durch Borwasserstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart von Lewis-Säuren, oder durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren reduziert oder in an sich bekannter Weise
b) 5-Halogensulfonylbenzoesäure-derivate der allgemeinen Formel III
R'
(III)
COOK
Il
HaIS
i|
O
worin R und R1 die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder
c) Sulfamoylverbindungen der allgemeinen Formel IV
II,NO,S
(IV)
einen, in eine Carbonsäure umwandelbaren Rest steht, durch Hydrolyse oder Oxidationsreaktionen in die entsprechenden Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel I (R=H) überführt oder
d) Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel V
CH2-CH2
CH2 CH2-L
NH
(V)
H1NO7S
COOR '
in der R und R1 die obige Bedeutung haben und L für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Säuren oder Basen zur Abspaltung von HL behandelt.
Gegenstand der Erfindung sind 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-su!famoylbenzoesäuren und ihre Ester der der allgemeinen Formel 1
II,NO,S
COOK
in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen und Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
O
11,NO1S
(II)
COOR
in der R1 die obige Bedeutung hat und B für in der R und die obige Bedeutung haben und Z für
2 Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht, durch Borwasserstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart von Lewis-Säuren, oder durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren reduziert oder in an sich bekannter Weise b) 5-Halogensulfonylbenzoesäure-derivate der allgemeinen Formel IH
(111)
COOR
worin R und R1 die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet mit Ammoniak umsetzt oder
c) Sulfamoylverbindungen der allgemeinen Formel IV
H,NO,S
(IV)
d) Sulfamoylbenzoesäürederivate
Formel V
der allgemeinen
CH2-CH2
in der R1 die obige Bedeutung hat und B für einen, in eine Carbonsäure umwandelbaren Rest steht, durch Hydrolyse oder Oxidationsreaktionen in die entsprechenden Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel I (R = H) überführt oder
CH2-L
(V)
COOR
in der R und R1 die obige Bedeutung haben und L für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Säuren oder Basen zur Abspaltung von HL behandelt und
gegebenenfalls die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R=H) verestert oder die Carbonsäureester der allgemeinen Formel I (R nicht H) durch Hydrolyse in die Carbonsäuren (R = H) überführt und gegebenenfalls durch Behandlung mit Basen oder Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Bei dem es findungemäßen Verfahren nach a) ist es überraschend daß es gelingt, Sulfamoylbenzoesäürederivate der allgemeinen Formel II durch Borwasserstoffe oder komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren zu reduzieren, ohne daß andere Gruppen im Molekül geändert werden. Bei dieser Verfahrensweise werden die Endprodukte in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Sulfamoylbenzoesäürederivate der allgemeinen Formel Il sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. Beispielsweise erhält man die 3-Imido-5-sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II (Z = O) aus den literaturbekannten 3-Amino-5-sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel VII, in der X Phenoxy oder 4-Methylphenoxy bedeutet, indem man diese Aminoverbindungen mit Bernsteinsäurederivaten der allgemeinen Formel VIII, in der Z für O steht und L eine abspaltbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, eine Trialkylammoniumgruppe oder den Rest OR' eines aktivierten Esters bedeutet, umsetzt.
NII,
I L C C-- O
H2NO2S COOR I. L 11,NO2S COOR
(VII) (VIII) (II)
X= O «■)
Die Umsetzung mit den Aminoverbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt unter den Bedingungen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion.
Es lassen sich auch Bernsteinsäureanhydride eins> -cn. Die in vielen Fällen sich primär bildenden Bernsieinsäurederivate der allgemeinen Formel IX gehen unter Wasserabspaltung direkt in die Imidovcrbindungen (II) über.
CH1-CH7-COOH
M(Z=O)
H2NO2S
COOR
Die Umsetzung läßt sich dünnschichtchromatographisch leicht verfolgen. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, insbesondere beim Erhitzen der Reaktionsmischung auf Temperaturen von 150 bis 250° C erhält man die ringgeschlossenen Produkte in hohen Ausbeuten. Vorteilhaft wird das Anhydrid in einem größeren Überschuß eingesetzt, etwa im 2- bis 3fachen Überschuß und die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls einsetzbaren Amidoverbindungeu der allgemeinen Formel II, in der Z für zwei Wasserstoffatome steht, sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise aus den Aminoverbindungen der allgemeinen Formel VII durch Umsetzung mit ω-substituierten Buttersäurederivaten der allgemeinen Formel VIII, in der Z für zwei Wasserstoffatome steht, gemäß den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion und anschließender Cyclisierung der entstehenden Amidoverbindungen der allgemeinen Formel XI
CXI)
H2NO2S
COOR1
unter Abspaltung von H-L
Als Beispiele für derartige Buttersäurederivate der allgemeinen Formel VIII seien genannt: ω-Chlorbuttersäurechlorid, ω-Brombuttersäurechlorid, ω-Brom-buttersäurephenylester, Chlorid des Trimethylammoniumbuttersäurechlorids.
Die zur Abspaltung der Gruppierung H-L benötigten Basen sind bevorzugt tertiäre organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, die in stöchiometrischer Menge oder in größerem Überschuß, z. B. gleichzeitig als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bei der erfindungsgemäßen Reduktion können die Amido- bzw. Imidoderivate als freie Säuren oder in Form ihrer die Reduktion nicht behindernden Salze, wie beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalisalze eingesetzt wurden.
Um besonders reine Umsetzungsprodukte in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es vorteilhaft, die 5-Sulfamoylbenzoesäuremethylester zur Reduktion einzusetzen.
Die Ester lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus den Säuren herstellen.
Als Reduktionsmittel Vc-rr.rrien verschiedene Borhydride, wie z.B. das Diboran in Betracht. Sie können unter entsprechenden Schutzmaßnahmen, wie z. B. die Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung eingeführt werden. Für die Reaktionsführung ist es einfacher, die Borwasserstoffe, wie z. B. Diboran, in Lösungsmitteln aufzunehmen und die Lösung zur Reduktion zu verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Anwesenheit von Lewis-Säuren fördert im allgemeinen die spezifisehe Reduktion.
Man erzielt die gleiche Reduktion der Verbindungen (IX) der allgemeinen Formel II, auch wenn man komplexe
Borhydride oder Borwasserstoffe in Gegenwart von Lewis-Säuren einwirken läßt.
ίο Die bei dieser Reduktionsmethode eingesetzten komplexen Hydride des Bors sind z.B. die Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder ICaliumborhydrid oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid oder AIuminiumborhydrid. Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von Lewis-Säuren die in den eingesetzten Molekülen vorhandenen Amid- bzw. Imidgruppen ohne die Carbonsäureesterfunktion wesentlich anzugreifen.
Als Lewis-Säuren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminium-chlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Kobalt-II-chlorid, Eisen-IH-chlorid, Quecksilber-I-chlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid und seine Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat Hierbei besteht die Möglichkeit, daß bei der Umsetzung des Bortrifluoridätherats z. B. mit Natriumborhydrid Diboran in situ entstehen kann (vgl. Fieser, Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc, New York, Vol. 1, S. 199).
Zur Erzielung eines besonders hohen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzulegen und Borwasserstoff oder das komplexe Borhydrid einzutragen.
Besonders günstig ist es, die Lewis-Säure im Über-
3■> schuß und das komplexe Borhydrid oder die Borwasserstoffe in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Amidgruppe, einzusetzen.
So erzielt man günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise beim Titantetrachlorid die dreifach stöchio-
·»» metrische Menge an NaBH4 hinzufügt, während bei Verwendung von Bortrifluoridätherat das komplexe Borhydrid oder der Borwasserstoff in stöchiometrischer Menge bezogen auf die jeweils zu reduzierende Anzahl von Amidgruppen eingesetzt werden kann.
Für die Durchführung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Substanzen als Imidoverbindungen der allgemeinen Formel II (Z=O) oder als Amidoverbindungen (Z = 2 H) eingesetzt werden. Die Imidoverbindungen gehen überraschenderweise in
so einer Eintopfreaktion direkt in die Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I über. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) in Betracht. Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgeführt wird, kann das gleiche sein wie das, in dem der Borwasserstoff gelöst ist, kann aber auch davon abweichen.
Die Reduktion kann in einem weiten Temperatur-
bo bereich durchgeführt werden. Die Reduktion kann bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Nimmt man etwas längere Reaktionszeiten in Kauf, so läßt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen, die Reduktionsdauer hängt von
t" dtn eingesetzten Reaktionskomponenten und der gewählten Temperatur ab.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, die 5-Sulfamoyl-
benzoesäurederivate der allgemeinen Formel Il in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit der Lewis-Säure vorzulegen und eine Lösung von Borwasserstoff oder des komplexen Borhydrids, gegebenenfalls einer Suspension des komplexen Borhydrids, in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmitte! bei Raumtemperatur zuzugeben und kurze Zeit nachzuriihren. Das komplexe Borhydrid kann auch in fester Form direkt zugefügt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenenfalls auch bei höherer ι ο Temperatur durchführen oder nach Ende der Zugabe des Reduktionsmittels etwa 1 Stunde auf 50 bis 80° erwärmen.
Eine andere Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Substanz zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei Raumtemperatur die Lewis-Säure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid kommt insbesondere das Natriumborhydrid zur Anwendung. Auch hier kann es von Vorteil sein, zur Erzielung eines rascheren Umsatzes nach Ende der Zugabe der Lewis-Säure etwa 1 Stunde auf 50 bis 80° zu erwärmen. Der Reaktionsverlauf kann mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie am Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kontrolliert werden.
Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe von Wasser und geringen Mengen einer Säure von etwa noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschließend die erhaltenen 5-Sulfamoylbenzoesäureester durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther eignet sich als Nichtlösungsmittel besonders Wasser. Die entstandenen 5-Sulfamoylbenzoesäureester der allgemeinen Formel I kristallisieren meist in hoher Reinheit nahezu quantitativ aus.
Man kann auch die 5-Sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I direkt erhalten, indem man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, verdünnte Base zufügt und gegebenenfalls kurze Zeit erwärmt. Als Base dient z. B. Natronlauge. Die 5-Sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I lassen sich hierbei direkt in Form ihrer Salze isolieren. Durch Ansäuern werden die freien Säuren erhalten. Durch den glatten Verlauf der Bildung .der 3-Imido- bzw. 3-A.mido-5-Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II werden die neuen 5-Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I nach der Verfahrensweise a) in hoher Reinheit und hoher Raum-Zeit-Ausbeute erhalten.
Die für die Verfahrensweise b) benötigten 5-Halogensulfonylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel III erhält man auf verschiedenen Wegen, beispielsweise aus den Aminobenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel XII
CH, ---CH,
CH, CH,
H,N
COOR
entsprechend der nach Meerwein bekannten Reaktionsfolge, in der in J. pr. [2] 152, 251 (1939), bzw. DBP 8 59 461 beschriebenen Weise.
Die Halogensulfonylbenzoesäurederivate werden in an sich bekannter Weise mit Ammoniak zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt. Die Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel XII erhält man auf verschiedenen Wegen, z. B. aus den literaturbekannten Aminonitrobenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel XIH nach dem Reaktionsschema
NH, COOR + VIII Z= O, N N COOR (XIV)
IXIII) , Λ
X Α°λ X
\
/
O2N
O, N
H,
COOR
IXV)
indem man die Verbindungen mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel VIII wie oben beschrieben umsetzt und anschließend die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Borwasserstoffen bzw. Borwasserstoffen oder komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren zu den Nitrobenzoesäureestern XV reduziert Anschließend wird die Nitrogruppe reduziert, vorteilhaft durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, oder durch sonstige übliche Reduktionsmethoden.
Bei der Reduktion der 3-Amido- bzw. 3-Imidoverbindungen der allgemeinen Formel XIV lassen sich die gleichen Bedingungen anwenden wie bei der Verfahrensweise a) beschrieben.
Die nach der Verfahrensweise c) eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind auf verschiedenen Wegen zugänglich.
Beispielsweise erhält man die Verbindungen, in der B in der allgemeinen Formel IV für eine CHaOH-Gruppe steht, aus den Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I durch überschüssiges Reduktionsmittel.
Diese Reaktion kann als Nebenreaktion beobachtet werden, wenn man die Imido- bzw. Amidoderivate der allgemeinen Formel II nach Verfahrensweise a) mit überschüssigem Reduktionsmittel bei erhöhter Temperatur reduziert Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es, die zu weit reduzierten Verbindungen der allgemeinen Formel IV in die eigentlich gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit Oxydationsmitteln zurückzuverwandeln. Als
030 224/226
Oxydationsmittel eignet sich vor allem Kaliumpermanganat in alkalischer, wäßriger Lösung. Nach der Abtrennung des ausgefallenen Braunsteins lassen sich die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R = H) beim Ansäuern isolieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der B für eine CH2OH-Gruppe steht, lassen sich auch leicht in solche überführen, in denen B für eine CH2-Halogengruppe steht, beispielsweise beim Erhitzen der Methylolverbindung mit Thionylchlorid. Derartige HaIogenmethyiderivate lassen sich nach dem Verfahren von Sommelet (Überblick Organic Reactions 8,197 (1954) in die Aldehyde überführen, die leicht zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I weiteroxydiert oder durch Reduktion mit Hydroxylamin in üblicher Weise in die Oxime und diese durch Wasserabspaltung beim Erwärmen mit Acetanhydrid in die Nitrile überführt werden können.
Die Überführung der Produkte der allgemeinen Formel IV in die Endprodukte der aligemeinen Formel I erfolgt je nach der Art des Substituenten B. Steht B für eine CH2OH-Gruppe, eine CH2OCOCH3- oder CH = O-Gruppe, so werden die Endprodukte, wie bereits beschrieben, durch Oxydation erhalten. Steht B für eine Nitrilgruppe, so bilden sich bei der alkalischen Hydrolyse die Amide, die anschließend z. B. durch weitere Hydrolyse in die freien Carbonsäuren überführt werden können. Oder man erhält durch Umsetzung mit alkoholischer Salzsäure aus den Nitrilen die Iminoester, die durch Hydrolyse in die Esterverbindungen, gewünschtenfalls auch in die entsprechenden Carbonsäuren überführt werden können.
Die nach Verfahrensweise d) eingesetzten Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel V sind auf verschiedenen Wegen zugänglich, beispielsweise aus den Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel XI
H2NO2S COOR
(XI)
H2NO2S COOR
(V)
durch Reduktion der Amidgruppen .mit Borwasserstoffen oder Borwasserstoffen bzw. komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren in der bereits beschriebenen Weise.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V unter Abspaltung von HL kann unter basischen oder sauren Bedingungen geschehen. Steht L beispielsweise für ein Halogenatom, vorzugsweise für Chlor oder Brom, so erfolgt die Abspaltung von HL entsprechend Ber. dtsch. ehem. Ges. 42, 3427 (1909) (Überblick Chem. Rev. 63,55 (1963) beim Erwärmen der Verbindung in konzentrierter Schwefelsäure auf Temperaturen von 80 bis 120°. Dabei werden anschließend die gewünschten Endprodukte durch Eintragen der Reaktionsmischung in Eis erhalten. Hier entstehen die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R = H). Steht L für eine Trialkylammoniumgruppe. so erfolgt die Cyclisierung beim Erwärmen mit organischen Basen unter Abspaltung von Trialkylamin und HX. Als Basen, die bei der Abspaltung verwendet werden können, seien Triethylamin, N,N-Dimethylanilin oder auch Alkaliacetat genannt.
Sind freie Carbonsäuren der allgemeinen Formel I durch Einsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen zunächst erhalten worden, so können diese in üblicher Weise in die Ester überführt werden. Umgekehrt können zunächst erhaltene Carbonsäureester der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Carbonsäuren beispielsweise durch alkalische Hydrolyse überführt werden.
Die freien Carbonsäuren können durch Umsetzung mit entsprechenden Basen wie Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium-hydroxyden oder -carbonaten in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
i"> Die erfindungsgemäßen Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind hochwirksame Diuretika und Saluretika, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können.
Sie sind vorbekannte Diuretika, wie der 3-N-Butyl-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure (Bumetanid) vgl. Feit, J. MedChem. 14 (1971), Seiten 432 bis 439 in ihrer saluretischen Wirksamkeit (Natrium- und Chlorionenausscheidung) deutlich überlegen und weisen außerdem
•r> einen höheren Lipschitz-Wert (L = T/U) als die vorbekannte Verbindung auf.
Aus der nachstehenden Tabelle sind die Werte, die nach jeweils einmaliger oraler Gabe von 50 mg/kg an der Ratte (5 Stunden Beobachtungszeit) erhalten wur-
■"><> den, ersichtlich.
Tabelle
mMol/kg Na + K + Cl-
L = -
U 		7.7 1.8 8.5
bn 1 4.67 4.6 1.1 5.7
2 3.05 6.4 1.7 8.0
3 235 4.1 \2 4.8
4 (Bumetanid) 2.13
t,5 1 = 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure.
2 = Methylester yon I.
3 = 3-(l-PyrrolidinyI)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-
benzoesäure.
4 = S-Butylamino^-phenoxy-S-suIfamoyl-benzoesäure.
Die Verbindungen 1—3 haben eine sehr geringe Toxizität; die letale Dosis ist wesentlich größer als 1 g/kg.
Für die Verbindung 1 wurde überdies die LD50 (i. V. Maus) bestimmt Sie beträgt 765 mg/kg.
Der entsprechende Wert für Bumetanid liegt bei 330 mg/kg (vergl. Arzneimittelforschung 22 (1971), Seite 66) und entspricht etwa der des Furosemid (308 mg/kg).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg in Kapseln, Dragees, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen enteral z. B. oral mit Sonde oder dgl. oder parenteral (Injektion in das Gefäßsystem, z. B. intravenös oder auch injektion in die Muskulatur oder unter die Haut und dgl.) verabfolgt. Sie eignen sich zur Behandlung von Ödemkrankheiten, wie kardiale, renale oder hepatisch bedingter Ödeme und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführenden Erscheinungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Beispiel 1
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-Eulfamoylbenzoesäure-methylester
12,3 g (0,03 Mol) S-N-Succinimido-i-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester werden in 100 ml abs. Diglyme gelöst bzw. suspendiert. Dazu gibt man direkt 9 g Bortrifluorid-Ätherat und tropft anschließend bei Raumtemperatur und gutem Rühren eine Lösung von 2,4 g (-0,063 Mol) NaBH4 in 80 ml Diglyme hinzu. Da die Reaktion exotherm verläuft, muß mit Eiswasser gekühlt werden. Die Reaktion ist normalerweise nach dem Zutropfen und kurzem Nachrühren beendet.
Danach wird das überschüssige Reduktionsmittel mit wenig Wasser zerstört (Aufschäumen), die Lösung filtriert und etwa 300 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Der auskristallisierte 3-(l-Pyrroiidinyi)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester wird aus Methanol umkristallisiert.
Weiße Kristalle vom Fp.: 191-192°.
S-O-PyrrolidinylH-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäurcmethylester
4,1 g S-N-Succinimido^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester werden in 40 ml Diglyme gelöst und 2,5 ml Titantetrachlorid zugegeben. Dann tropft man langsam bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,1 g NaBH4 in 30 ml Diglyme hinzu und läßt noch etwa 1 Stunde nachrühren.
Der entstandene Methylester wird mit Wasser ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Fp.: 19TC
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-suIfamoylbenzoesäure-methylester
und von Zwischenprodukten
a) S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
34 g (~0,l Mol) S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamoylbenzoesäure werden in 150 ml Methanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann tropft man langsam 5,4 ml H2SO4 konz. hinzu und läßt 10 Stunden unter Rückfluß erhitzen. Beim Abkühlen kristallisiert der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester aus.
Er kann aus Methanol/Aceton umkristallisiert werden.
Fp.: 181-182°C.
b) S-Amino^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
35 g (~0,l Mol) 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure-methylester werden in 150 ml Methanol suspendiert und mit Raney-Nickel (5—10%) im Autoklaven bei 40—50° und 100 atü hydriert. Die ausgefallene Aminoverbindung wird auf dem Dampfbad durch Zugabe von Aceton in Lösung gebracht und vom Raney-Nickel filtriert.
Beim Abkühlen kristallisiert der 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure-methyiester sauber aus.
Fp.: 1790C.
(ei) S-N-Succinimido^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester
16,1 g (0,05 Mol) S-Amino^-phenoxy-S-sulfamoylbenzoesäure-methylester werden in 150 ml abs. Dioxan gelöst und zum Sieden erhitzt.
Dann tropft man unter gutem Rühren gleichmäßig aber getrennt eine Lösung von 11,6 g (0,075 Mol) Bern- ?> steinsäuredichlorid in 50 ml abs. Aceton und eine Lösung von 8 ml Pyridin in 50 ml abs. Aceton hinzu und erhitzt am Rückfluß. Nach etwa 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Mischung wird eingeengt und das zurückbleibende öl mit wenig Methanol aufgeiii nommen. Nach kurzer Zeit kristallisiert der 3-N-Succi-
nimido^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester aus.
Durch Zugabe von etwas Wasser wird die Kristallisation vervollständigt.
r. Umkristallisation aus Methanol/Aceton.
Fp.: 270° C.
(C2) S-Amino^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester werden mit der 2 bis 3fach molaren Menge -tu Bernsteinsäureanhydrid etwa 2 Stunden bei 160 bis 1800C zusammengeschmolzen. Beim Abkühlen und Zugabe von Methanol kristallisiert der 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester aus.
Beispiel 2
3-( 1 - Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
61 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-rnethylester werden in 350 m! 1 η NaOH sus pendiert und eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Aus der klaren Lösung fällt man die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure mit 2 n-HCl unter gutem Rühren aus. Das fast saubere Rohprodukt kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden.
Hellgelbe Plättchen vom Fp.: 225-227°C unter Zersetzung.
Beispiel 3
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-suIfamoyl-benzoesäuremethylester
25,0 g 5-ChlorsuIfonyIbenzoesäuremethylester wurden böi Raumtemperatur portionsweise unter Rühren in eine Mischung aus 150 ml Methylenchlorid und 75 ml
25% wäßrigem Ammoniak eingetragen, die Mischung eine Stunde nachgerührt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende öl wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte den 5-SuIfamoylbenzoesäureester vom Schm. 186—1880C in sehr guter Ausbeute.
Herstellung der Ausgangsverbindung
3-( 1 - Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylben zoesäuremethylester und von Zwischenprodukten
a) S-N-Succinimido^-phenoxy-S-nitro-benzoesäure-
methylester
105 g S-Amino^-phenoxy-S-nitrobenzoesäuremethylester wurden mit 210 g Bernsteinsäureanhydrid gemischt und unter Rühren 2 Stunden auf 180° erwärmt, das Reaktionsgemisch in 3 1 Wasser eingerührt und nach einiger Zeit mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Methanol die gewünschte Verbindung von Schmp. 152 — 154° in sehr guter Ausbeute.
b) 3-( 1 - Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäure-
methylester
Eine Lösung von 44,4 g des unter a) erhaltenen Esters in 300 ml Diglyme unter Stickstoff wurde unter Rühren bei 0° mit 34 g Bortrifluoridätherat und anschließend mit einer Lösung von 9,2 g NaBH4 in 200 ml Diglyme umgesetzt, wobei die Temperatur unter +15° gehalten wurde. Nach einer weiteren Stunde wurde tropfenweise Wasser zugefügt. Nach Ende der dabei auftretenden exothermen Reaktion wurden 500 ml Wasser zugefügt. Dabei scheidet sich die gewünschte Verbindung als organgefarbene Nadeln vom Schmp. 118—120° in sehr guter Ausbeute ab.
c) 3-(l -Pyrrolidinyl^-phenoxy-S-aminobenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 30 g des unter b) erhaltenen Nitrobenzoesäuremethylesters in 500 ml Dioxan wurden unter Zusatz von Raney-Nickel katalytisch hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat eingeengt Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methanol die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 153—156° in sehr guter Ausbeute.
d) 3-(l -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure-methylester
Eine Lösung von 243 g des unter c) erhaltenen Aminesters in 150 ml konzentrierter Salzsäure wurde auf — 5° gekühlt und mit einer Lösung von 5,46 g NaNC>2 in 40 ml Wasser diazotiert, wobei die Temperatur unter +5° gehalten wurde.
Nach 15 Minuten wurde die hellbraune Diazoniumsalzlösung in eine Mischung aus 7,8 g Cun-chloriddihydrat, 24 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml einer gesättigten Lösung von SO2 in Eisessig bei 0° eingetragen. Nach Ende der Gasentwicklung wurde noch eine kurze Zeit nachgerührt, anschließend die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und das ausgefallene Sulfochlorid mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt Das zurückbleibende öl liefert beim Versetzen mit Düsopropyläther die gewünschte Verbindung vom Schmp. 108—112° in guter Ausbeute. Beispiel 4 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
7,6 g des nach c) hergestellten Chlorsulfonylderivats werden in 15 ml flüssigen Ammoniak eingetragen. Der Ammoniak wird bei Raumtemperatur abgedampft und der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht. Dabei füllt die gewünschte Sulfamoyl-K) benzoesäure als bräunlich gefärbte Kristalle an, die aus Methanol/Wasser umkristallisiert als blaßgelbe Kristalle vom Schmp. 225° isoliert wird.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
und von Zwischenprodukten
a) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäure
50 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester (Herstellung s. Beispiel 3 Stufe b) wurden in der Hitze mit verd. Natronlauge verseift.
Die orangerote Lösung wurde zweimal mit CH2CIz
extrahiert, anschließend wird die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Man isoliert die
2-. gewünschte Säure als hellgelbe Kristalle vom Schmp.
228-230°.
b) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy 5-aminobenzoesäure
32,8 g der unter a) hergestellten Nitrobenzoesäure
ίο wurden in eine Lösung von 8 g NaOH in 200 ml Wasser gelöst, auf 0° gekühlt und mit einer Lösung von 90 g Natriumdithionit in 380 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur unter 10° gehalten wurde. Die zunächst rotorangefarbene Lösung schlägt nach hellgelb um. Die
ji Lösung wurde 1 Stunde ohne Kühlung nachgerührt, anschließend mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt Man erhält das Hydrochlorid der gewünschten Aminobenzoesäure als farblose Kristalle vom Schmp.
4i) 245-247°.
Enthält das Dithionit Sulfat, so erhält man bereits vor dem Einengen der wäßrigen Lösung das entsprechende Sulfat als farblose Kristalle vom Schmp. 175-176°. Aus beiden läßt sich das freie Amin vom Schmp. 100
■45 bis 103° durch Abstumpfen der wäßrigen Lösung auf pH 4—4,5 erhalten.
c) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure
in Eine Lösung von 835 g des unter b) hergestellten Aminobenzoesäurehydrochlorids in 25 ml konz. Salzsäure wurde bei 0° mit einer Lösung von 1,75 g Nainüfnüiini in 15 iiil WäSSer diäzuücri, wobei die Temperatur unter +5° gehalten wurde. Nach 15 Minuten wurde die Diazoniumsalzlösung unter Rühren in eine auf 0° gekühlte Mischung aus 2 g Co-dichlorid-dihydrat, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml einer gesättigten Lösung von SO2 in Eisessig eingetragen. Nach Ende des Schäumens wurde noch 30 Minuten nachgerührt, anschließend die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Essigsäureäthylsster extrahiert Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und lieferte auf Zugabe von Äther und Hexan das kristalline Sulfochlorid vom Schmp. 163—165°.
Setzt man das Aminobenzoesäuresulfat ein, so erhält man das gleiche Sulfochlorid in etwas geringerer Ausbeute.
Beispiel 5
3 {1 -Pyrrolidinyl)-4-pher.- :>xy-5-sulfamoylbenzoesäure
Die im Beispiel 3 angegebene Reaktionsfolge wird wiederholt Man erhält über den 3-(l-PyrroIidinyl)·
^phenoxy-S-chlorsulfonyl-benzoesäuremethylester durch Reaktion mit konzentriertem Ammoniak den gewünschten 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoyI-benzoesäuremethylester vom Schmp. 186—188°, der durch Erwärmen mit Natronlauge und anschließendem Ansäuern in die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 226—228° überführt werden kann.
Beispiel 6
Die im Beispiel 5 angegebene Reaktionsfolge wird bis zum S-Succinylamino^-phenoxy-aminobenzoesäureester wiederholt Anschließend werden 10 g des S-Succinylamino^-phenoxy-S-aminobenzoesäureesters 2 Stunden bei 200° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen aus Methanol umkristallisiert und liefert den S-Succinimido^-phenoxy-S-amino-benzoesäuremethylester vom Schmp. 199—200° in guter Ausbeute.
Das erhaltene Produkt wird in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise in die gewünschte 3-(1-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 227 bis 228° überführt.
Beispiel 7 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-suifamoyl-benzoesäure
51 g 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester werden in 780 ml 1 n-Natronlauge 2 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Anschließend wurde gekühlt, die Reaktionsmischung auf pH 4 gestellt und das ausgefallene Produkt in 60 ml 2 n-HCl gelöst. Nach kurzem Stehen kristallisiert das Hydrochlorid der 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäure in prächtigen Kristallen vom Schmp. 254—257° aus.
Das Hydrochlorid der 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure wird in der bereits im Beispiel 4 beschriebenen Weise über die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure in die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 225-226° überführt.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-(l-Pyrroli-
dinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäuremethylester
und Zwischenprodukten
a) 3,5-Dinitio-4-phenoxy-benzoesäuremethylester
30 g 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäure werden in 200 ml Methanol mit 3 ml kpnzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester aufgenommen mit verd. Natrium-bikärbonatlösung Spuren von nicht umgesetzter Säure entfernt. Nach Trocknen derEssigesterlösung wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand aus Essigester/Methanol umkristallisiert. Man erhält den gewünschten Ester vom Schmp. 171 — 173° in sehr guter Ausbeute.
b) 3,5- Diamino-4-phenoxy-benzoesäuremethylester
25 g 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäuremethylester werden in 250 ml Essigsäureäthylester gelöst, mit 10 g Raney-Nickel versetzt und hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt wobei das zurückbleibende öl kristallisiert Das Rohprodukt kann direkt weiter umgesetzt werden oder aus Methanol/ Wasser umkristallisiert werden, wobei der Diaminoester in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 140 bis 142° in ausgezeichneter Ausbeute erhalten wird. Alternativ kann die Hydrierung auch im Autoklaven bei 50° C und 100 atm vorgenommen werden. Die Reaktionszeit beträgt dann 3—5 Stunden, je nach Aktivität des Raney-Nickels.
c) S-Succinylamino^-phenoxy-S-amino-benzoesäuremethylester
30 g S^-Diainino^-phenoxy-benzoesäuremethylester wurden unter Rühren in 300 ml Chloroform oder Methylenchlorid mit 12,8 g Bernsteinsäureanhydrid bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, wobei der gewünschte Benzoesäuremethylester als farbloser Nie- derschlag ausfällt Die abgeschiedenen Kristalle werden isoliert, mit Chloroform nachgewaschen und aus Methanol umkristallisiert Man erhält den 3-Succinylamino-4-phenoxy-5-amino-ben7oesäuremethylester als farblose Kristalle vom £±mp. 190—192°.
d) S-il-SuccinimidoJ^-phenoxy-S-amino-benzoesäuremethylester
30 g S-Succinylamino^-phenoxy-S-amino-benzoesäuremethylester werden in eine Mischung aus 260 ml
so Orthophosphorsäure und 60 g P2Os eingetragen, 2 Stunden auf 50° erwärmt, anschließend gekühlt und in 750 ml Wasser eingetragen. Man isoliert den ausgefallenen 3-(Succinimido)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmp.
r> 200—201° in nahezu quantitativer Ausbeute.
e) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 24 g 3-(l-Succinimido)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester in 180 ml Diglyme wird mit 20 g Bortrifluoridätherat versetzt und auf 10° gekühlt Zu der Reaktionsmischung wird unter Kühlung eine Lösung von 5,7 g NaBH< in 125 ml Diglyme zugetropft, daß die Temperatur nicht über 15° stieg. Nach Ende der Zugabe wird 1 Stunde nachgerührt und anschließend die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser vorsichtig zersetzt Der ausgefallene Feststoff wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert. Man isoliert den
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester vom Schmp. 154—156° in ausgezeichneter Ausbeute.
Beispiele 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
3,5 g 3-(l-Pyrrolidiny|)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzylalkohol werden in 50 ml Wasser suspendiert und 1 g Natriumhydroxyd zugegeben. In die entstandene Lösung gibt man unter Rühren portionsweise 8 g Nickelperoxyd und rührt etwa 3 Stunden bei 60° C. Danach
bo wird filtriert und das Filtrat auf pH 3—4 angesäuert Die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-suIfamoyl-benzoesäure fällt aus und wird aus CH3OH/H2O umkristallisiert. Ausbeute 65%.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-(1 -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-:sulfamoylbenzylakohol
Zu einer Lösung von 38,7 g 3-(l-PyrroIidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester in 500 ml
030 224/226
werden bei 20° 35,2 g Bortrifluoridätherat und anschließend 10 g Natriumborhydrid zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 75° gerührt, anschließend gekühlt und vorsichtig zunächst mit 200 ml Wasser versetzt
Nach Ende der Gasentwicklung wurde mit 21 Wasser versetzt und die ausgefallenen Kristalle isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
Man erhält 24,4 g 3-{l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzylalkohol vom Schmp. 155° C
Beispiel 9
a) 3,43 g 3-{l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzonitril vom Schmp.: 198—200°C werden in 4n-NaOH gelöst und mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt Nach Beendigung der Reaktion (DC-Kontrolle) wird die 3-{l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure durch Ansäuern mit konz. HCl auf pH 3—4 ausgefällt und aus CH3OH/H2O umkristallisiert
Schmp.: 226-227°C; Ausbeute 80%.
b) In analoger Weise wird das 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäureamid vom Schmp.: 249—251 °C verseift um die Säure zu erhalten.
Beispiel 10
a) 3,43 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzamid (Schmp.: 249—251°C) werden in konz. Salzsäure gelöst und am Rückfluß erhitzt Die Reaktion wird mittels DC verfolgt Nach Beendigung der Reaktion wird mit Lauge auf pH 3—4 eingestellt Die ausgefallene 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure wird aus CH3OH/H2O umkristallisiert.
Schmp.: 226-227°C; Ausbeute 63%.
b) In analoger Weise wird das 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzonitril hydrolysiert, um die Säure zu erhalten.
Beispiel 11
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzaldehyd wird in verdünnter NaOH suspendiert und durch Zugabe von N1O2 zur entsprechenden Benzoesäure oxidiert.
Die Ausgangsverbindung wird erhalten, indem man 0,01 Mol 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzylcilkohol zu einer Suspension von 0,025 Mol Pyridinium-Chlorochromat (PCC) in 200 ml Methylenchlorid gibt. Man läßt 2—3 Std. Rühren bis die Reaktion laut DC beendet ist, filtriert und dampft die CH2CI2 Lösung ein. Durch Urnkristallisation aus CH3OH/H2O erhält man gelbe Kristalle vom Schmp.: 164—166°C
Beispiel 12 3-( 1 - Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
Der 3-N-(G)-Chlor-butylaminö)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremelhylester wird in 1 n-NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt.
Aus der kalten Lösung wird die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure mit 1 n-HCl ausgefällt.
HersteUa<~sg der Ausgangsverbindung 3-N-(ß>-Chlor-
butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure methylester und von Zwischenprodukten
a) S-N-iw-Chlor-butvrylaminoJ^phenoxy-S-sulfamoylbenzoesäurernethylester
24 g S-Amino^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester und 7,5 ml Pyridin in 100 ml abs. Dioxan und 21,2 g ω-Chlorbuttersäurechlorid in 100 ml abs.
Aceton werden Iangsm und möglichst gleichmäßig in eine Vorlage von 100 ml siedendem abs. Dioxan innerhalb von etwa 2 Stunden zugetropft Es wird noch 1 Stunde nachgerührt und danndieLösung eingeengt Das zurückbleibende Öl wird mit wenig Aceton aufgenom men und unter starkem Rühren in Eiswasser einge tropft
Der 3-N-(G)-Chlor-butyrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester fällt aus und wird aus Methanol umkristallisiert
Fp. 151-153°C
b) 3-N-(w-Chlor-butyIamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
12 g S-N-iw-Chlor-butyrylamino^-phenoxy-S-sulf amoyl-benzoesäure-methylester werden in 150 ml Di- glyme suspendiert Dazu gibt man 7 ml Bortrifluorid-Ätherat Eine Lösung von 2,2 g NaBH4 in 150 ml Diglyme wird langsam bei Raumtemperatur zugetropft Es wird einige Minuten nachgerührt und dann das Produkt
»ι mit Wasser vorsichtig ausgefällt
Umkristallisation aus CH3OH, Fp. 125°C. Beispiel 13
1' 3-(1 -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-
benzoesäuremethylester
36,2 g 3-(l -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure werden in 200 ml Methanol und 7 ml 4(i H2SO4 konz. gelöst und 4-6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus.
Umkristallisation aus Methanol, Schmp.: 191°C.
Beispiel 14 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
10 g 3-N-(w-Chlor-butyrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester werden unter Rühren in 2 n-NaOH gegeben. Nach wenigen Minuten bildet sich
in eine klare Lösung aus der durch Zugabe von 2 n-HCI die 4-Phenoxy-3(2-oxo-l -pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure ausgefällt wird. Nach Umkristallisation aus n-Butanol erhält man weiße Kristalle vom Schmp.: 285 bis 287° C (Zers.).
y< Die Säure kann durch Zugabe der äquivalenten Menge Diazomethan, Dimethoxyäthan oder Diglyme in den entsprechenden Methylester übergeführt werden, welcher in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durch Reduktion in den 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulf-
w) amoylbenzoesäuremethylesler überführt wird. Dieser wird wie in Beispiel 2 angegeben zur Säure verseift.
Beispiel 15
r 3-(1-Pyrrolidinyl)-4(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure
Der 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester wird in 1 n-NaOH sus-
pendiert und bis zur klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt Dann wird filtriert und auf pH 3 angesäuert Die ausgefallene 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-(4/-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure wird aus Methanol umkristaliisiert Es werden hellgelbe Kristalle vom Schmp. 230- 233°C unter Zersetzung erhalten.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-{l-Pyrroli-
dinyl)-4-{4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-
säure-methylester und Zwischenprodukten
a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-suIfamoyl-benzoesäure
124 g (0,5 Mol) Kaliumcarbonat werden in 800 ml Wasser gelöst Zu dieser Lösung gibt man portionsweise 1,6 Mol p-Kresol und anschließend 112 g (0,4 Mo!) 2-Chlor-3-n»tro-5-carboxy-benzol-sulfonainid und erwärmt die Lösung auf 85° C Man rührt 16 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt auf 25° —30" ab und säuert mit cone. Salzsäure bis pH 1 aa Das dabei ausfallende öl wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Alternativ kann man auch einen pH von 8—9 einstellen, das überschüssige Phenol mit Essigesler ausschütteln und danach die wäßrige Phase ansäuern. Nachdem auf diese Weise das überschüssige p-Kresol abgetrennt worden ist, kristallisiert das Produkt beim Abkühlen uus.
Durch Umkristallisation aus Aceton/HjO erhält man die 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 236" C.
b) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5 sulfamoylbenzoesäuremethyl-ester
Das in a) erhaltene Rohprodukt wird in Methanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Danach gibt man 5—10% konz. Schwefelsäure (im Verhältnis zur eingesetzten Benzoesäure) zu und läßt 8 Stunden unter Rückfluß kochen. Die Lösung wird nun auf ein Drittel eingeengt und auf 5—100C abgekühlt Der Methylester kristallisiert aus: Kristalle vom Schmp. 161 —162°C.
c) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5· sulfamoylbenzoesäuremethyl-esier
45 g 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-
benzoesäure-methylester werden in 150 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit Rane> Nickel 5 Stunden bei 500C und 100 atm Wasserstoff hydriert Nach dem
ίο Abkühlen, trennt man die Lösung vom Ra-Nickel ab und engt bis zur Trockne ein.
Der 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäuremethyl-ester wird aus Methanol/H2O umkristallisiert
Kristalle vom Schmp. 183—185°C.
d)3-N-Succinimido-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfonamoyl-benzoesäure-methylester
27 g (0,08 Mol) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5- sulfamoyl-benzoesäuremethylester werden mit 24 g (0,24 Mol) Bernsteinsäureanhydrid 4 Stunden bei 170 bis 1900C verschmolzen. Beim Abkühlen der Schmelze gibt man vorsichtig Methanol und etwas Wasser hinzu. Das
Imid fällt aus und wird aus CH3OH/H2O umkristalli-
r> siert
Kristalle vom Schmp. 240-241°C.
e) 3-( 1 -Pyrrolidinyl)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester
jo 25,6 g 3-N-Succinimido-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-säuremethylestx- werden in 150 ml abs. Diglyme abs. suspendiert und 16 ml BF3-Ätherat zugegeben. Dann tropft man langsam unter Eiskühlung eine Lösung von 4,6 g NaBH4 in 200 ml abs. Diglyme unter
υ gutem Rühren hinzu. Die Temperatur soll dabei 200C möglichst nicht übersteigen. Es wird noch 15 Min. nachgerührt und das Produkt schließlich mit Wasser ausgefällt. Umkristallisation aus CH3OH ergeben Kristalle vom
4(i Schmp. 156-157°C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäuren und ihre Ester der allgemeinen Formel I
(D
H1NO1S
COOR
DE2419970A 1974-04-25 1974-04-25 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2419970C3 (de)

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RO7582089A RO66590A (ro) 1974-04-25 1975-01-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfamilbenzoic
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IS2270D IS1295B6 (is) 1974-04-25 1975-04-14 Tertier hringlaga amin og aðferð til framleiðslu þeirra
IS2270A IS1294B6 (is) 1974-04-25 1975-04-14 Tertier hringlaga amin og aðferð til framleiðslu þeirra
NLAANVRAGE7504653,A NL188410C (nl) 1974-04-25 1975-04-18 Werkwijze voor het bereiden van 3-amino-5-sulfamoyl-benzoezuurderivaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten.
ES436773A ES436773A1 (es) 1974-04-25 1975-04-19 Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 5- sulfamilbenzoico sustituidos con radicales heterociclicos.
BG030604A BG26382A4 (bg) 1974-04-25 1975-04-21 Метод за получаване на терциерни циклични амини
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BG029734A BG26533A3 (bg) 1974-04-25 1975-04-21 Метод за получаване на терциерни циклични амини
BG030607A BG26385A4 (bg) 1974-04-25 1975-04-21 Метод за получаване на терциерни циклични амини
IL47128A IL47128A (en) 1974-04-25 1975-04-21 3-alkylene(alkenylene)amino-5-sulphamyl benzoic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BG030605A BG26383A4 (bg) 1974-04-25 1975-04-21 Метод за получаване на терциерни циклични амини
BG030606A BG26384A4 (bg) 1974-04-25 1975-04-21 Метод за получаване на терциерни циклични амини
ZM48/75A ZM4875A1 (en) 1974-04-25 1975-04-22 Tertiary cyclic amines and process for preparing them
CH510175A CH615910A5 (de) 1974-04-25 1975-04-22
IT22687/75A IT1041753B (it) 1974-04-25 1975-04-23 Amine cicliche terziarie e processo per la loro preparazione
AR258480A AR215839A1 (es) 1974-04-25 1975-04-23 Procedimiento para la prepararacion de derivados de acido 5-sulfamoilbenzoico 3-heterociclicamente sustituidos-4-sustituidos
DD185644A DD119589A5 (de) 1974-04-25 1975-04-23
FI751213A FI62075C (fi) 1974-04-25 1975-04-23 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heerocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
MW21/75A MW2175A1 (en) 1974-04-25 1975-04-23 Tertiary cyclic amines and process for preparing them
US05/570,649 US4010273A (en) 1974-04-25 1975-04-23 5-sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
DD193161A DD124230A5 (de) 1974-04-25 1975-04-23
LU72348A LU72348A1 (de) 1974-04-25 1975-04-23
AU80474/75A AU507614B2 (en) 1974-04-25 1975-04-23 Tertiary cyclic amines and process for preparing them
EG242/75A EG11682A (en) 1974-04-25 1975-04-23 Tertiary cyclic amines and process for preparing them
PL1975196600A PL106202B1 (pl) 1974-04-25 1975-04-24 Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego
CS765598A CS188243B2 (en) 1974-04-25 1975-04-24 Process for preparing cyclic substituted derivatives of 3-amino-5-sulphamoylbenzoic acid
NO751470A NO146745C (no) 1974-04-25 1975-04-24 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbenzoesyrederivater
BR3159/75D BR7502487A (pt) 1974-04-25 1975-04-24 Processo para a preparacao de aminas ciclicas terciarias
CS765597A CS188242B2 (en) 1974-04-25 1975-04-24 Process for preparing cyclic substituted derivatives of 3-amino-5-sulphamoylbenzoic acid
PL1975196599A PL106070B1 (pl) 1974-04-25 1975-04-24 Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego
CA225,818A CA1039734A (en) 1974-04-25 1975-04-24 5-sulphamyl-benzoic acid derivatives
IE921/75A IE42601B1 (en) 1974-04-25 1975-04-24 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
ZA00752654A ZA752654B (en) 1974-04-25 1975-04-24 Tertiary cyclic amines and process for preparing them
CS765596A CS188241B2 (en) 1974-04-25 1975-04-24 Process for preparing cyclic substituted derivatives of 3-amino-5-sulphamoylbenzoic acid
AT316475A AT356091B (de) 1974-04-25 1975-04-24 Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen
CS765595A CS188240B2 (en) 1974-04-25 1975-04-24 Process for preparing cyclic substituted derivatives of 3-amino-5-sulphamoylbenzoic acid
HU75HO1794A HU174751B (hu) 1974-04-25 1975-04-24 Sposob poluchenija sul'famoil-benzojnykh kislot zamehhjonnykh s tretichnoj ciklicheskoj amino-gruppoj
DK179875A DK158978C (da) 1974-04-25 1975-04-24 Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller deres farmaceutisk acceptable salte med baser eller syrer
PL1975179894A PL103551B1 (pl) 1974-04-25 1975-04-24 Sposob wytwarzania nowych heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego
CS752885A CS188225B2 (en) 1974-04-25 1975-04-24 Process for preparing cyclic substituted derivatives of 3-amino-5-sulphamoylbenzoic acid
RO7585289A RO70346A (ro) 1974-04-25 1975-04-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfanilbenzoic
SU752128796A SU634664A3 (ru) 1974-04-25 1975-04-25 Способ получени замещенных гетероциклом производных 5сульфамоилбензойной кислоты
RO7585291A RO70353A (ro) 1974-04-25 1975-04-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfamilbenzoic
OA55483A OA04987A (fr) 1974-04-25 1975-04-25 Procédé de préparation d'amibes tertiaires cycliques.
JP50050627A JPS624385B2 (de) 1974-04-25 1975-04-25
RO7585290A RO81781A (ro) 1974-04-25 1975-04-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati heterociclici ai acidului 5-sulfamylbenzoique
RO7585292A RO70426A (ro) 1974-04-25 1975-04-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfamilbenzoic
FR7513047A FR2324298A1 (fr) 1974-04-25 1975-04-25 Amines tertiaires cycliques, leurs procedes de preparation et leurs applications
RO7585293A RO70678A (ro) 1974-04-25 1975-04-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati substituiti heterociclici aiacidului 5-sulfamilbenzoic
BE155823A BE828441A (fr) 1974-04-25 1975-04-25 Amines tertiaires cycliques, leurs procedes de preparation et leurs application
GB17337/75A GB1504505A (en) 1974-04-25 1975-04-25 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
SE7504841A SE404796B (sv) 1974-04-25 1975-04-25 Forfarande for framstellning av heterocykliskt substituerade 5-sulfamylbensoesyraderivat anvendbara som diuretika och saluretika
MT779A MTP779B (en) 1974-04-25 1975-05-02 Tertiary cyclic amines and process for preparing them
SU762344902A SU795464A3 (ru) 1974-04-25 1976-04-14 Способ получени замещенных гете-РОциКлОМ пРОизВОдНыХ 5-СульфАМил-бЕНзОйНОй КиСлОТы или иХ СОлЕй
SU762344903A SU745363A3 (ru) 1974-04-25 1976-04-14 Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамилбензойной кислоты или их солей
SU762345660A SU670221A3 (ru) 1974-04-25 1976-04-14 Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты или их солей
SU762344901A SU663301A3 (ru) 1974-04-25 1976-04-14 Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамилбензойной кислоты или их солей
AR263741A AR219057A1 (es) 1974-04-25 1976-06-25 Procedimiento para obtener derivados de acido 3-pirrolil(pirrolidinil o piperidinil)-5-sulfamilbenzoico-4-sustituido
AR263739A AR218225A1 (es) 1974-04-25 1976-06-25 Procedimiento para obtener derivados de acido 4-sustituido-3-pirrolinil o pirrolidinil o piperidil-5-sulfamoil benzoico
AR263742A AR216633A1 (es) 1974-04-25 1976-06-25 Procedimiento para obtener derivados de acido 3-pirrolidin-5-sulfamilbenzoico-4-sustituido
AR263740A AR217055A1 (es) 1974-04-25 1976-06-25 Procedimiento para obtener derivados de acido 4-sustituido-3-pirrolinil o pirrolidinil-o piperidil-5-sulfamilbenzoico
AR263743A AR217056A1 (es) 1974-04-25 1976-06-25 Procedimiento para obtener derivados de acido 5-sulfamilbenzoico 3-pirrolinil- o pirrolidinil- o piperidil-4-sustituidos
US05/740,741 US4093735A (en) 1974-04-25 1976-11-10 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
ES453838A ES453838A1 (es) 1974-04-25 1976-12-01 Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 5- sulfamilbenzoico sustituidos con radicales heterociclicos.
ES453836A ES453836A1 (es) 1974-04-25 1976-12-01 Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 5- sulfamilbenzoico sustituidos con radicales heterociclicos.
ES453840A ES453840A1 (es) 1974-04-25 1976-12-01 Procedimiento para la preparacion de derivados de acido-5- sulfamilbenzoico sustituidos con radicales heterociclicos.
ES453837A ES453837A1 (es) 1974-04-25 1976-12-01 Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 5- sulfamilbenzoico sustituidos con radicales heterociclicos.
US05/747,489 US4111953A (en) 1974-04-25 1976-12-06 Derivatives of 5-aminobenzoic acid having a heterocyclic substituent in the 3-position
US05/747,479 US4118397A (en) 1974-04-25 1976-12-06 Derivatives of 5-aminobenzoic acid having a heterocyclic substituent in the 3-position
SE7712097A SE435379B (sv) 1974-04-25 1977-10-27 Forfarande for framstellning av heterocykliskt substituerade 5-sulfamylbensoesyraderivat
US05/867,347 US4161531A (en) 1974-04-25 1978-01-05 Diuretic and saluretic 5-sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
DK032078A DK158945C (da) 1974-04-25 1978-01-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substitueret 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller de frie syrers farmaceutiske acceptable salte med baser
DK036678A DK158787C (da) 1974-04-25 1978-01-25 3-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende pyrrolodinforbindelser
DK036778A DK158223C (da) 1974-04-25 1978-01-25 Heterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater
SE7802175A SE425486B (sv) 1974-04-25 1978-02-27 Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat
SE7802176A SE425488B (sv) 1974-04-25 1978-02-27 Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
AT267578A AT356093B (de) 1974-04-25 1978-04-17 Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen
AT267678A AT356094B (de) 1974-04-25 1978-04-17 Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen
AT267478A AT356092B (de) 1974-04-25 1978-04-17 Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen
SU782649900A SU747423A3 (en) 1974-04-25 1978-08-18 Method of producing heterocyclic substituted derivatives of 5-sulfamilobenzoic acid
NO784197A NO150681C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Mellomprodukter for fremstilling av heterocykliske substituerte 5-sulfamoylbenzosyrederivater
NO784196A NO149736C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbensosyrederivater
NO784198A NO151825C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive 5-sulfamoyl-benzosyrederivater
CH181479A CH616923A5 (de) 1974-04-25 1979-02-23
CH181279A CH616921A5 (de) 1974-04-25 1979-02-23
CH181379A CH616922A5 (de) 1974-04-25 1979-02-23
IL5692079A IL56920A (en) 1974-04-25 1979-03-20 3-imido substituted benzoic acid derivatives
IL56919A IL56919A0 (en) 1974-04-25 1979-03-20 Derivatives of benzoic acid
AU46290/79A AU521892B2 (en) 1974-04-25 1979-04-19 Sulphamoylbenzoic acid derivatives
KE2971A KE2971A (en) 1974-04-25 1979-06-20 Sulphamcylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
AR277151A AR231135A1 (es) 1974-04-25 1979-07-02 Procedimiento para preparar derivados de acido 5-sulfamoil-benzoico
HK512/79A HK51279A (en) 1974-04-25 1979-07-26 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
CH1064079A CH620677A5 (de) 1974-04-25 1979-11-29
MY60/80A MY8000060A (en) 1974-04-25 1980-12-30 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
FI813707A FI73204C (fi) 1974-04-25 1981-11-20 Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning av heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat.
FI813708A FI69072C (fi) 1974-04-25 1981-11-20 Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning aveterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
FI813706A FI69071C (fi) 1974-04-25 1981-11-20 Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning aveterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
DK414582A DK414582A (da) 1974-04-25 1982-09-16 Substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter
FI830119A FI73205C (fi) 1974-04-25 1983-01-13 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av heterosykliskt substituerade 5-sulfamoylbenzoesyraderivat anvaendbara foereningar.
NO833116A NO152749C (no) 1974-04-25 1983-08-30 Substituerte benzosyrederivater som mellomprodukter for diuretika.

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2419970A DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1974-04-25 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2461601A DE2461601C2 (de) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU46290/79A AU521892B2 (en) 1974-04-25 1979-04-19 Sulphamoylbenzoic acid derivatives

Publications (3)

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DE2419970A1 DE2419970A1 (de) 1975-11-13
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DE2461601A Expired DE2461601C2 (de) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2461601A Expired DE2461601C2 (de) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

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JP (1) JPS624385B2 (de)
AT (1) AT356091B (de)
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OA (1) OA04987A (de)
SE (2) SE425488B (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093735A (en) * 1974-04-25 1978-06-06 Hoechst Aktiengesellschaft 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
NL7714062A (nl) * 1976-12-24 1978-06-27 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van pyrrolo-benzoe- zuur-derivaten.
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.
CA1135705A (en) * 1978-07-20 1982-11-16 Jens-Uwe Bliesener N-arylsulfonylpyrroles, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
EP0010799B1 (de) * 1978-10-27 1982-05-19 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Verfahren zur Herstellung von 3-Azabicyclo(3.1.0)hexanderivaten und ihre Modifikationen
DE2917997A1 (de) * 1979-05-04 1980-11-20 Hoechst Ag Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3208189A1 (de) * 1982-03-06 1983-09-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
CA2213693C (en) * 1995-02-22 2008-04-15 Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
DE60336485D1 (de) 2002-08-19 2011-05-05 Pfizer Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen
WO2006016637A1 (ja) * 2004-08-11 2006-02-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 新規環状アミノ安息香酸誘導体
WO2006055542A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Nitromed, Inc. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
DE102005002130A1 (de) * 2005-01-17 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070149526A1 (en) * 2005-10-17 2007-06-28 Neurotherapeutics Pharma, L.L.C. Diuretic and diuretic-like compound analogs
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2009009778A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
WO2014014519A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 University Of Rochester Method of treating and preventing brain impairment using na+-k+ -2ci- cotransporter isoform 1 inhibitors
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2018204532A1 (en) 2017-05-03 2018-11-08 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
CN111542315B (zh) 2017-08-21 2023-05-12 维瓦斯治疗公司 苯并磺酰基化合物
CA3084648A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
CA3096146A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Zilentin AG Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis
WO2019193161A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs
US11661403B2 (en) 2018-05-16 2023-05-30 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
CN113574055B (zh) 2019-01-18 2024-07-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1122541B (de) * 1959-12-28 1962-01-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren
US3565920A (en) * 1966-12-29 1971-02-23 Ciba Geigy Corp 5-sulfamyl-anthranilic acids
IE33874B1 (en) * 1968-12-24 1974-11-27 Leo Pharm Prod Ltd New sulphamyl-benzoic acid derivatives
US3939267A (en) * 1972-10-13 1976-02-17 Ciba-Geigy Corporation 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
LU72348A1 (de) 1977-02-03
DE2419970A1 (de) 1975-11-13
DE2461601C2 (de) 1982-07-01
SE7802175L (sv) 1978-02-27
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SE425488B (sv) 1982-10-04
CA1039734A (en) 1978-10-03
BE828441A (fr) 1975-10-27
ATA316475A (de) 1979-09-15
CH620677A5 (de) 1980-12-15
US4010273A (en) 1977-03-01
CH616922A5 (de) 1980-04-30
CH615910A5 (de) 1980-02-29
AU4629079A (en) 1979-11-01
SE7802176L (sv) 1978-02-27
CH616921A5 (de) 1980-04-30
DE2419970B2 (de) 1979-09-27
OA04987A (fr) 1980-11-30
FR2324298A1 (fr) 1977-04-15
FR2324298B1 (de) 1979-08-10
AT356091B (de) 1980-04-10
DE2461601A1 (de) 1976-07-08
AU521892B2 (en) 1982-05-06
NL188410B (nl) 1992-01-16
NL188410C (nl) 1992-06-16
CH616923A5 (de) 1980-04-30
GB1504505A (en) 1978-03-22
JPS624385B2 (de) 1987-01-30
NL7504653A (nl) 1975-10-28
JPS50142558A (de) 1975-11-17

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