Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirypdiyimiidyny, sluzacych do otrzymywania srodków farmaceutycz¬ nych. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy, grupe aminowa, alkiloaiminowa, acyloaiminowa, hydroksy¬ lowa, alkoksyIowa lub karfboksylowa alibo grupe pochodna kwasu karfooksylowego,' R3 oznacza atom wodoru, grupe karboksylowa luib grupe pochodna kwasu karboksyilowego, a n oznacza liczbe 1 lub 2, a takze sole i sole czwartorzedowe tych zwiaz¬ ków.Okreslenie „rodnik alkilowy", odnosi sie do rod¬ ników alkilowych o lancuchu prostym lufo rozgale¬ zionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, takich jak np. rodnik imetylowy, etylowy itp. Okreslenie „atom chlorowca" obejmuje atomy chloru, bromu, fluoru i jodu. Grupy alkiloaminowe moga zawierac 1—7 atomów wegla. Grupa acylowa grup acyloami- nowych moze pochodzic od kwasów alkanowych o 1—6 atomach wegla lub kwasu benzoesowego, jak np. girupa acetylowa, propionylowa, benzoilowa itp. Grupy alkoksylowe moga miec lancuch prosty lub .rozgaleziony i zawierac 1—4 atomów wegla, jak nip. grupa metoksylowa, etoksylowa, izopropo- ksylowa, n-butoksylowa. Rodniki aralkilowe moga zawierac 7—9 atomów, jak np. rodnik benzylowy, ^-fenyloetylowy itp. Grupy pochodne kwasu kar- boksylówego sa typowymi pochodnymi tego kwa¬ su, przy czym korzystne sa: grupy alkoksykairbo- nylowe, np. grupy alkoksykarbonylowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace 1—6 arto- imów wegla, takie jak grupa metoksykanbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarfoonylowa, izoibuto- ksykarbonylowa itp., grupa karbamoilowa, N-pod- sitawione grupy karfoamoilowe, takie jak grupy N- -alkilokailbamioiilowe lub N-aralkilokarbamoilowie, w których podstawnik alkilowy zawiera 1—6 alto- mó|w wegla, jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowi, butylowy, -itp., a podstalwmik aralkilowy izawiera 7—0 atomów wegla, jak np. benzylowy, ^-fenyloetylowy, przy czym grupa aryIowa jest ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilowym, gnupa alkoksylowa lub atomem chlorowca. Korzy¬ stnymi podstawionymi grupami kaDbomoilowymi sa: grupa N-/metylo-, N-etylo- i N-0-i(3,4^dwumeto- ksyfenytlo) -etylokarfoamoilowa.Innymi grupami pochodnymi kwasu kiarboksylo-. wego sa: kwasowa grupa hydirazydowa i grupy kwasu hydroksyaminowego.Sole zwiazków o wzorze 1 moga byc wytwarzane z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, ta¬ kimi jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, nadchlorowy, mrówkowy, octowy, cytry¬ nowy, jablkowy, glutaminowy, amigdalinowy, sa¬ licylowy itp. Czwartorzedowe sole zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie z zastosowaniem typowych srodków czwartorzedujacych, takich jak halogen- 93 7553 93 755 i ki alkilowe, np. jodek metylu, jodek etylu itp., siarczany alkilowe, siarczan metylowy, benzenosul- foniany alkilowe lub arylowe i p-toluenosiilfonia- ny.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa nastepujace pochodne: 3-(karboksymetylo)-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowOdoro-4H-piirydo(l,2a)piry- midyna, 3-!(karboksymetylo)-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo(l,2a)pirymidyna, 3^(etcksykarbonylometylo)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- czterowodoJO-4Hipirydo(l,2a)pirymidyna, 3-i(etoksykarbonylametylo)-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoTo-4H-pirydo-[(l,2a)pirymidyna, 3-(etoksyka]fbonylometylo)-7-metylo-4-keto-6,7,8,9- -C2terowodoTo-4H-(pirydo- (1,2a)pirymidyna, S-ifetoksykarbonylometyloJ-S-metylo^-keito^H-pi- rydo(l,2a)pirymidyna, 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoiro-4H-piry- do 3,6-dwiunetylo-4-keto-i6,7,8,9-czit€!rowodoiro-4H-pi- xydo 3- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo 3-[N-2-.(3,4-dwumetoksyfenylo)-etylo] -karboksami- dcmetylo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterQwodoro-4H- pirydo(lr2apirymidyna, a takze sole i czwartorze¬ dowe sole, a szczególnie metosiaonczany tych zwiaz¬ ków.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i n maja wyzej podane znaczenie, R4 ma znaczenie podane wyzej dla R2 lub oznacza grupe nitrowa, a R5 oznacza grupe karboksylowa lub grupe po¬ chodna kwasu karboksylowego, po czym, w razie potrzeby, przeksztalca sie w grupe R5 w wytworzo¬ nym zwiazku o wzorze 3 w grupe R3 lub prze¬ ksztalca sie grupe R3 w inna grupe R3, a nastepnie, w razie potrzeby, wytworzony zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w jego sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa, albo oddziela sie zwiazek o wzorze 1 od jego soli addycyjnej z kwasem lub soli czwartorzedowej.Redukcji dokonuje sie korzystnie droga uwodor¬ niania katalitycznego w temperaturze 0°—100°C pod /cisnieniem atmosferycznym lub pod cisnieniem 1— —150 atim. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim jak woda, alkanole, np. metanol lub etanol, estry, np; octan etylowy, ketony, np. aceton lub keton metylowo-etylowy, lub kwasy organiczne, ,np. kwias octowy, albo mieszanina tych zwiazków.Jako katalizator stosuje sie dowolny typowy ka¬ talizator uwodorniania, korzystnie pallad na weglu drzewnym, nikiel Raneya, platyne lub tlenek pla¬ tynowy.Podczas uwodorniania pierscien pirydynowy wyj¬ sciowego zwiazku o wzorze 2 zostaje nasycony 2 "molami wodoru. Po zaabsorbowaniu wyliczonej ilo¬ sci wodoru, katalizator usuwa sie, korzysftnie przez odsaczanie, odwirowanie, osadzenie lub dekantowa- nie, a rozpuszczalnik oddestylowuje. W razie po¬ grzeby 'wytworzony zwiazek o wzorze 3 lub jego sól addycyjna z kwasem przekrystalizowuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika.W przypadku stosowania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe nitrowa, poza- nasyceniem pierscienia pirydynowego, grupa nitrowa zostaje równiez zredukowana i otrzymuje sie zwiazki o wzorze 3, w którym R2 oznacza gru¬ pe aminowa. W przypadku uwodorniania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe nitrowa, w obecnosci rozpuszczalnika keto¬ nowego, wytworzona grupa aminowa reaguje z tym rozpuszczalnikiem dajac zasade Schiffa. Podwójne wiazanie weglowo-azotowe tego zwiazku zostaje na¬ sycone w warunkach uwodorniania i otrzymuje sie zwiazki o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe al- kiloaminowa. A zatem, w przypadku uwodornia- nia zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe nitrowa, w obecnosci acetonu jako rozpuszczalnika, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe izopropyloaiminowa.,W razie potrzeby, grupe R5 zwiazku o wzorze 3 mozna przeksztalcic w grupe R3 zwiazków o wzo¬ rze 1, badz grupe R3 mozna znanymi sposobami przeksztalcic -w inna grupe R3. Na przyklad grupe alkoksykarjbonylowa mozna przeksztalcic droga hy¬ drolizy w grupe karboksylowa. Reakcje prowadzi sie korzystnie w warunkach alkalicznych, stosujac wodorotlenek alkaliczny, a korzystanie wodny roz¬ twór wodorotlenku sodowego lub potasowego. Gru- *pe karboksylowa mozna przeksztalcic w grupe al- koksykarboinylowa, np. etoksykailbonylowa, przez podzialanie alkoholem, np. etanolem, w obecnosci . rozpuszczalnika, np. benzenu. Zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe karboksylowa, mozna przeksztalcic w odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza wodór, przez dekarboksylacje.Reakcje te prowadzi sie przez ogrzewanie w tem¬ peraturze wyzszej od temperatury topnienia kwa¬ su karboksylowego.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcic znanymi 40 metodami w ich sole addycyjne z kwasem lub sole czwartorzedowe. Dokonuje sie tego przez pod¬ danie zasady o wzorze 1 reakcji z okolo rownomo- lowa iloscia* odpowiedniego kwasiu lub srodka czwartorzedujacego, w obecnosci rozpuszczalnika 45 organicznego. Odpowiednie,sa zarówno kwasy or¬ ganiczne jak i nieorganiczne, np. kwas solny, bro- imowodorowy, fosforowy, siarkowy, nadchlorowy", mrówkowy, octowy, cytrynowy, amigdalinowy, jabl¬ kowy, glutaminowy, salicylowy itp. Jako srodek 50 czwartorzedaijacy stosuje' sie np. halogenki alkilo¬ we, np. jodek metylu lub jodek etylu, siarczany dwualkilowe, np. siarczan dwumetylowy, benzeno- sulfoniiany alkilowe i arylowe lub p-toluenosailfo- niany. 55 Zwiazki wyjsciowe .0 wzorze 2 wytwarza sae przez cyklizacje zwiazku o wzorze 4, w którym Ri, R4v R5 i n maja wyzej podane znaczenie, a Rg oz¬ nacza grupe alkofcsykarbonyIowa.. Cyklizacje pro¬ wadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika 60 lub kwasowego srodka kondensujacego, np. tleno- chlorku fosforu, trójhalogenku fosforu, kwasu po- lifosforowego itp., w temperaturze 2b°C—40Q°C.Wytwarzanie zwiazku wyjsciowego opisano w DOS 2 315 422. 65 Zwiazki o wzorze 1 maja korzystne wlasciwosci»3T35 terapeutyczne, wykazujac dzialanie usmierzajace, przeciwzapalne i przeeiwgorajezkowe, a takze inne pozadane dzialanie na centralny uklad nerwofwy, np, dzialanie* octtacsajace, uspokajajace fóp. Wy- tworzo^e sposobem .wedlug wynalazku zwiazki mo¬ zna kwimulowac w srodki la^aceutyczne zawiera¬ jace jako sfliladj&lik czynny zwiazek o wzorze 1 badz jego sól awidycyjna % kwasem lub sól czwar¬ torzedowa w polaczeniu z od|owiednilmi obojetny- . 'mi stalymi Tub cieklymi nosnikami lub rozcienczal- nikami Srodki te wystepuja w postaci stalych ta¬ bletek* pigitfeki z oslonka kapsulek, czopków itp. lufo aieklyeh raatworów zawiesin, emulsja itp. Jako no^iaki stosuje sie typowe substancje, takie jak stearynian magnezowy, talk, weglan wapniowy, wo¬ da* gldlkol polietylenowy gliceryna z metylolem itp.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja niska toksycznosc i sa silnie dzialajacymi lekami, zwlaszcza jako srodki przeciwbólowe, wymagajace dzialanie nar¬ kozy i przeciwzapalne. Wartosc LD50 meftosiarcza- nu 3^etoksylraj*)Ctfiylc«netylo)-l,6-dwuanetylo-4-ke- to- 6,7,8,9^catej?owodoaN-4H-pi(rydc go wynosi 1500 mg/kg, przy podawania! podskór¬ nym szczurom. Wedlug testu goracego talerza (hot plafce test) podskórna wartosc ED50 wynosi 160 mg/ /IsBg dla szczurów. Przy dawce 130 mg/kg podawa- . nej dozylnie zwiazek jest afctywny w tescie algoli- tycznym, jak równiez wykazuje wzmaganie dzia- tania morfiny. 3-{ka^cfeymetylo)-6-meJtylo-4-keto^ ^T,8,S-cz4iefrGWK)daro^4H^ wykazuje toksycznosc wyzsza niz 2000 mg/kg przy podawaniu doustnym szczurom. W badaniu wzma¬ gajacego dzialania narkotycznego doustna wartosc ED50 wynosi 1000 mg/tog.Badania prowadzono znanymi i ogólnie stosowa¬ nymi metodami: test goracego talerza — Woolfe i McDonadd, A. R, J. Pharm. 86, (1944) 300, mo¬ dyfikowany przez Pórszasza I Herra, F. Kiserl.Orvols*uid. 2, (1960) 298. test algolityczny — Knoll J., Animial and Clinicai Phanmacologic Techniaues in Drug Evaluation. Bds.Siegler, P. E. and Moyer, J. II Year Book Medical Pub. Chicago, 1WT, sltr. 395—321. toksycznosc — ItftchiieM. J. T. i WiilooKon, F. J-Pbarmacol Sci. 54, (1965) 838.Srodki farmaceutyczne moga ewentualnie zawie¬ rac typowe domieszki, 'takie jak srodki emulguja¬ ce, dyspergujace, rozkladajaceilp. .Przyklad I. Zawiesine 4,4 g (0,02 mola) 3- -(karboksymetylo)-€-metylo-4-keito-4H-pirydo(l,2a) pirymidyny w 60 ml lodowatego kwasu octowego uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 1,5 g wegla drzewnego. Po uplywie 30 iminut, kiedy wyliczona ilosc wodoru zastaje zaad- sorbowana, odsacza sie katalizator i roztwór od¬ parowuje do sueba pod cisnfieiniem nizszym od at¬ mosferycznego, a nastepnie psrzekrystalizowuje sie 8,2 S pozostale&o odoju z a rt&^h alkoholu, otrzy- iroujac 3,3 g 'bialej 3-(kasboksymetylo)-6^etylo-4- -6,7,8,$HCztoov^w^H-p^ o terniperalturze topnienia 193—194°C, która nie ule¬ ga zmianie |o (ponownym przekirystaUzowaniu pro¬ duktu. .Analiza; 19 45 50 65 60 65 Wyliczono: C — 59,45Vo H — 6,35*/* N ^'t&§ *£ Znaleziono: C — 59,&l*/o HT— 6,22»/» N — l2,5#/o Przyklad II. 6,0 g (0,15 moja) wodorotlenku sodowego rozpuszcza sie w 60 mil wody, po czym dodaje sie do roztworu 14,4 g (0,05 mola) chloro¬ wodorku 3-((etokisykarbonylameitylo)-6-imetyJo-4'ke* to-6,7,8,9- i miesza roztwór w ciagu 3 godzin w temperatiusfce pokojowej, po czym doprowadza wairtosc pH <$o 7 przez dodanie okolo 8 imH kwasu solnego d odbar¬ wia iroztwór weglem drzewnym. Na&tepnde dopro¬ wadza sie wartosc pH odbarwionego roz+tworu dp 4 (przy nizszej wartosci pH kwas rozpuszcza sie) i pozostawia roztwór przez jpewien cza$ w chlo¬ dziarce, po czym odsacza sie wytracone krysztaly, otrzymujac 3,6 g (3#V* wydajnosci teoretycznej) 3^ -i(karboksymetylo)-6-metylo-4-keto-6,7,^^ doro-4H-pirydo(il,2a)pirymidyny o temperaturze to~ pnienia 1^1 °C. Roztwór macierzysty odparowuje sie, a 10 g pozostalej substancji rozpuszcza w 24 ml wody przez ogrzewanie. Po ochlodzeniu o$rzy~ muje sie 3,5 g <30°/o wydajnosci teoretycznej) kwa¬ su o temperaturze topnienia 192°C. Calkowita ilosc produktu wynosi wiec 7,1 g, co stanowi 62% ilosci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu produtetu * 96^/ft alkoholu, temperatura wzrasta do 193-r494°C i nie obniza sie podobnie jak w przypadku parcr- duktu wytworzonego w iprzykladzieI. - Postepujac w sposób analogiczny do opisanego wyzej,t lecz stosujac 3- -keto-e^jS^-czterowodoro^H-pirydoKl^aJpiryiiiGdcbr- me jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie 3-fcarbp ksyme1;ylo)-4-keto-6,7,8,9-czterowodaro-4H^rydo- (l,2a)pirymidyne o temperaturze topnienia 174-- —175°C, przy czym wydajnosc procesu wynosi 8W0 wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 53,7 g (0,2 mola) chlorowodor¬ ku 3-Cetoilreykaa^nylómety^ (l,2a)piirymidyny rozpuszcza sie iw 250 ml wody, pok czym dodaje 250 ml ikwasu somego i 20 g palladu na weglu drzewnym jako katalizatora i prowadz sie uwodornienie pod cisnieniem 5—110 atm. Kiedy wyliczona ilosc wodoru zostanie adsojbowana, od¬ sacza sie katalizator i wartosc pH roztworu do^ prowadza do 7 przez dodanie 20% roztworu w%- glanu sodowego, po czym odbarwia sie rba&wftr weglem drzewnym i przesacza, a na&epme trzy- krotnie ekstrahuje 300 ml benzenu.Polaczone ekstrakty suszy sie nad siamczaniem sodowym, po czym roztwór odsacza sie, a przesacz odparowuje do sucha, otrzymujac 32,0 g (68M wy~ dajnosci teoretycznerj) krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 63—66QC. Ekstrahujac wod¬ ny macierzysty roztwótr chloroformem, otrzymuje sie dalsze 2,8 g (§,5Vo wydajnosci teoretyczne© pro~ duktu, 00 daje laczna wydajnosc procesu 79,5V§ wydajnosci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu produktu z 'mieszaniny alkoholu z eterem nafto¬ wym, otrzymuje sie 3-(etoksykai1banylome$y^ -keto-6,7',8,S-czterowodoro-4H- dyne imajaca barwe snieznobiala, o 4em©«r*tufze; topnienia 65—66°C.Analiza: Wyliczono; C W,0 Vt {I — 6^7^ N — H»#/«7 , Znaleziono: C 60,Ol°/o H — 6,82% N — 12,02% Stosujac jako zwiazek wyjsciowy chlorowodorek 3^(etoksykarbonylometylo)-7-metylo-4-keto-4H-pi- ryddKl,2a)pirymidyny, otrzymuje sie 3-(etoksykar- bohylometylo)-7-metylo-4Hketo-6,7,8,9-czterowodo- ro^4H-piirydo(l,2a)pirymidyne w postaci nie krysta¬ lizujacego oleju. Temperatura topnienia chlorowo¬ dorku wynosi 146^147°C. Stosujac jako zwiazek wyjsciowy chlorowodorek 3-(etoksykarbonyiomety- lo)-8-metylo-4-keto-4H-pirydo(l,2a)piiymidyny, o- /trzymiuje sie 3-{etoksykarbonylornetylo)-8-metylo-4- -keto-4H-ipirydo(l,2a)pirymidyne o temperaturze to¬ pnienia 44—45°C.Przyklad IV. 25,0 g (0,1 mola) 3-(etoksykarbo- nylometylo)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo(l,2a)piiymidyny rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego acetonu, a nastepnie dodaje 13,2 g (0,105 mola) swiezo destylowanego siarczanu dwu- imetylu, po czym otrzymuje sie roztwór w ciagu 10 minut w temperaturze 40°C, a nastepnie pozosta¬ wia do odstania w temperaturze pokojowej. Naste¬ pnego dnia odsacza sie wytracone krysztaly i plu¬ cze sie je niewielka iloscia bezwodnego acetonu. Po przekrystalizowaniu produktu z podwójnej ilosci bezwodnego alkoholu Otrzymuje sie 21 g {56% wy¬ dajnosci teoretycznej) bialego metosiarczanu 3-(eto- ksykarbonylometylo)-l,6-d'wume!tylo-4-keto-6,7,8,9- -iczterowodoro-4H-pirydo(1,2a)pirydynowego o tem¬ peraturze topnienia 150°C, która nie ulega zmia¬ nie po ponownym przekrystalizowaniu.Analiza: Wyliczono: C —47,86% H —3,75% N —7,44% S — —#,52% Znaleziono: C —47,98% H — 3,70% N —7,42% S — — 8,41%.Postepujac w sposób analogiczny do wyzej opi¬ sanego i stosujac jako zwiazek wyjsciowy 3-{elto- ksykaribonylometylo)-4-keto-6,7,8,9-czteTOwodoiro- -4H-pi*ydo(l,2a)pirymidyne, otrzymuje sie metosiar- czan 3-(etoksykairbonylometylo)-l-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo o temperaturze topnienia 141—'142°C.Przyklad V. W reaktorze wyposazonym w mieszadlo ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w kapieli olejowej o temperaturze 220—230°C 111,1 g (0,5 mo¬ la) l3-(karboksymetylo)-6^metylo-4^eto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydoi(l,2a)piirymidyny, czemu towa¬ rzyszy stopniowe zmniejszanie wydzielania sie dwu¬ tlenku wegla. Otrzymana substancje frakcjonuje sie pod cisnieniem 0,3-^0,4 Hg/mim, po czym chlodzi sie produkt i zbiera 61,5 g (69% wydajnosci teore¬ tycznej) krystalizujacego oleju. Po przekrystalizo¬ waniu wytworzonych krysztalów z o polowe mniej¬ szej ilosci octanu etylu, otrzymuje sie 3,6-dwume- tylo-4-keto^6,7,8,9-cztero(wodoro-4H-pirydo(l,2a)pi- ryimidyne o barwie bialej i o temperaturze topnie¬ nia 73—74°C, która nie ulega zmianie po ponów-' nyim przekrystalizowaniu.Analiza: Wyliczono: C — 67,39% n — 7,92% N — 15,72% Znaleziono: C — 67,1 % H — 8,2 % N — 15,91% Przyklad VI. Roztwór ?,6 g (0,01 mola) 3- - -pirydo(l,2a)pirymidyny w 30 ml metanolu uwodor- {755 8 nia sie pod cisnieniem atmosferycznym, w obec¬ nosci 1,0 g obojetnego 10% palladu na weglu ak¬ tywnym.Po zakonczeniu reakcji, gdy wyliczona ilosc wo- doru zostanie zaadsorbowana, odsacza sie kataliza¬ tor i odparowuje alkoholowy roztwór. Otrzymuje sie 2,2 g (84,5%) 3-(eltolksykartonylometyao)-6,8-dWu- metylo-4-keto^6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a) - pirymidyny w postaci bezbarwnego oleju.Analiza elementarna: Obliczono: C — 63,62% H — 7,63% N — 10,60% Znaleziono: C — 63,85% H — 7,54% N — 10,65% 0,5 g (0,0019 moli) powyzszego estru ogrzewa sie w ciagu pól godziny w temperaturze wrzenia z 5 ml 5% kwasu solnego, po czym roztwór odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Krystalicz¬ na pozostalosc suszy sie w eksykatorze nad pie¬ ciotlenkiem fosforu do stalej Wagi. Otrzymuje sie 4,3 g {95,5%) bialej krystalicznej 3-(karboksymety- lo)-6,8-dwumetylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo(l,2a)pirymidyny o temperaturze topnienia il20°C i temperaturze dekarboksylacja 144°C.Analiza elementarna: Obliczono: C — 61,00% H — 6,83% N — 11,86% Znaleziono: C — 60,95% H — 6,90% N — 11,85%.. Przyklad VII, Roztwór 3,03 g (0,01 mola) chlorowodorku 3-(etoksykarbonylometylo)-7-chloro- -4-keto-4H-pirydo kwasu solnego uwodairnia sie pod cisnieniem atmo¬ sferycznym, w obecnosci 1,5 g 10% palladu na we¬ glu aktywnym. Reakcje konczy sie, gdy zostanie zaadsotfbowane 0,03 mola wodoru a nastepnie od¬ sacza sie katalizator. Przesacz ochladza sie i zobo¬ jetnia za pomoca 20% roztworu wodorotlenku so¬ dowego, ekstrahuje chloroformem, warstwe chloro¬ formowa suszy i odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Otrzymuje sie 1,7 g (72%) bialej 3-(eto- ksykarbonylometylo)-4-keto-6,7,8,9-czteirowodoro- -4H-pirydo(l,2a)pirymidyny o temperaturze topnie- 40 nia 65—66°C.Analiza elementarna: Obliczono: C — 6(1,00% H — 6,75% N — 11,86% Znaleziono: C — 61,15% H — 6,80% N — 11,92% 45 Przyklad VIII. Roztwór 2,46 g (0,01 mola) 3-(2-etoksykarbonyloetylo)-4-keto-4H-pirydo(l,2a) pirymidyny w 100 ml etanolu uwodornia sie w obecnosci 1,0 g 110% palladu na weglu aktywnym.Gdy wyliczona ilosc wodoru zostanie pochlonieta 50 odsacza sie katalizator i odparowuje alkoholowy % roztwór. Otrzymuje sie 2,0 (80% bialej, krystalicz¬ nej) 3H(2-etoksykarbonyloetylo)-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 48—50°C. 55 Analiza elementarna: Obliczono: C — 62,38% H — 7,25% N — 11,19% Znaleziono: C — 62,45% H — 7,30% IN — 11,24% Jesli 'jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 3-(2- -etoksykarbonyloetylo)-6-metylo-4-keto-4H-pirydo- 60 (l,2a)pilrymidyne otrzymuje sie wydajnoscia 85% 3^2-etoksykarbonyloetylo)-6-mdtylo-4Hketo-6,7,a,9- -czterowodoro-4H-piiryd'0;Cl,2a)pirydyne w postaci niekrysltalizujacego bezbarwnego oleju. Tempera¬ tura topnienia chlorowodorku wynosi 130—il32°C. 65 Analiza elementarna:V 9 Obliczono: C —55,91% H —7,04% N —9,31% Cl — — 11,79% Znaleziono: C —56,02% H —7,01% N —9,40% Cl — — 11,68%.Przyklad IX. Zawiesine 4,45 g (0,02 mole) 3- H(karftoksymetylo)-6^metylo-4-keto-6,7,8,9-czteTowo- doro-4H-pirydO(l,2a)pirymidyny w 60 ml metanolu wysyconego bezwodnym chlorowodorem w tempera¬ turze 5—ilO°C, pozostawia sie .przez noc. Otrzymany, jasnozólty roztwór odparowuje sie, pozostalosc roz-. puszcza w 30 ml .wody i pH doprowadza sie dowar¬ tosci 7 sza pomoca nasyconego roztworu weglanu so¬ dowego. Roztwór odbarwia sie za pomoca wegla aktywnego. Przejrzysty roztwór ekstrahuje sie 3 X X 40 ml. benzenu, polaczone ekstrakty benzenowe suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 3,0 g (63,5%) jasnozóltego ole¬ ju, który nastepnie "rozpuszcza sie w 2 ml etanolu i dodaje do roztworu 2 ml etanolu zawierajacego % chlorowodoru. Wytracony bialy osad chlorowo¬ dorku ' 6-metylo-3Hmetdksylkai^ -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydOj(l,2a)pirymidyny od- sajcza sie. Temperatura topnienia 222°C.Analiza elementarna: Obliczono: C —52,85% H — 6,82% N ^10,27% Cl — — 13,00% Znaleziono: C —53,02% H —6,85% N —10,12% Cl — ^12,95% Przyklad X. Do roztworu 3,54 g (0,015 mola) 3-!(etoiksykarbonylometylo)-4-keto-6,7,8,9-czterowo- doro^HHpirydo(l,2a)pirymidyny w 5 iml acetonu do¬ daje sie, 30 ml jodku metylu i calosc miesza sie w ciagu 5 dni w ciemnym pokoju. Wytracony kry¬ staliczny osad odsacza sie i przemywa acetonem.Otrzymuje sie 4,9 g (86,5%) jasnozóltego, krysta¬ licznego produktu o temperaturze topnienia 150— —153°C. Po rekrystalizacji z etanolu temperatura topnienia otrzymanego jodku 3-i(etoksykarbonylo- metylo)-l-metylo-4-keto-6,7,8,9-iczterowodoro-4H- npirydo(l,2a)piryimidyny wynosi ,154—il55°C Analiza elementarna: Obliczono: C —41,29% H — 5,06% N^7,41% J — — 33,55% Znaleziono: C —41,10% H —5,11% N —7,48% J — — 33,45% Przyklad XI. Zawiesine 2,22 g (0,01 mola) jodku l,6Hdwuimetylo-3-(karboksymetylo)-4-keto- -6,7,8,9^czterowoGoro-4H^pi!ryti^ w ml alkoholu benzylowego wysyca sie suchym gazowym chlorowodorem, po czym calosc miesza sie do otrzymania klarownego roztworu. Alkohol benzylowy odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem a pozostalosc rekrystalizuje sie z etanolu.Otrzymuje sie z wydajnoscia 60% ibdaly, krysta¬ liczny chlorowodorek 3-(benzylookisykairbonylome- tylo)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydoi(l,2a)pirymidyny o temiperaturze topnienia 202— -n204°C.Analiza elementarna: Obliczono: C —611,98% H —6„07% N—8,03% Cl — ^10,16% Znaleziono: C — 611,91% H — 6,02% N — 8,10% Cl — —dO,ll%.Przyklad XII. 2,18 g (0,01 mola) 4-keto-4H- 1755 -ipirydo(i,2a) pirymidyno-3^(metylokarbohydrazydu), o temperaturze topnienia 228—229°C, rozpuszcza sie w 700 ml wrzacego etanolu, po czym dodaje sie g niklu Raneya i calosc ogrzewa w temperatu- rze wrzenia az do zaprzestania wydzielania sie amoniaku, co trwa 3-^3,5 godziny. Katalizator od- ,. sacza sie i przesacz zateza. Otrzymuje sie, z wy¬ dajnoscia 95%, biala, krystaliczna 3-(karbamylome- tylo)-4-keto-6,7,8,9-cziterowodoro-4H-piirydo(l,2a)pi- io rymidyine, o temperaturze topnienia 182—I183°C.Analiza elementarna: Obliczono: C — 57,96% H — 6,32% N — 20,28% Znaleziono: C — 57,68% H — 6,02% N — 20,34% Przyklad XIII. ^Do roztworu 1,6 g (6,5 irrilf- moli) 6-metylo-4^keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piiry- doiCl^aJpirymidono-S-ICmetylokarbohydirazydu) w 50 ml etanolu dodaje sie 10 g niklu Raneya i calosc ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia.Nastepnie odsacza sie katalizator i odparowuje alkoholowy roztwór. Do pozostalego jasnozóltego.Oleju dodaje sie 10 ml etanolu zawierajacego 20% * chlorowodoru, po czym wytracony krystaliczny osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 1,15 g (68%) chlorowodorku 3-(karbamylometylo)-6-rcietylo-4-ke- to-6,7,8,9-cztetrowodoro-4H-pirydo(l,2a)piryimidyny o temperaturze topnienia 235^236°C, która pozo¬ staje niezmieniona po rekrystalizacji z etanolu wy- sjiconego chlorowodorem.Analiza elementarna: . Obliczono: C — '51,27% H — 6,26% N — 16,30% Cl — 13,76% Znaleziono: C — 51,18% H — 6,30% N — 16,18% Gl —13,52% Przyklad XIV. Otrzymywanie zwiazków wyj¬ sciowych. A) 14,6 g (0,05 mola) estru dwuetylowego kwasu 2-[(5-metylo-2-pirydylo)-aminometyleno]-ibu- rsztynowego rozpuszcza sie w 100 ml Dowthermu A (oleju w temperaturze ii30°C. Roztwór miesza 40 sie i ogrzewa w temperaturze 250°C, w tym czasie powstajacy etanol oddestylowuje z mieszaniny re¬ akcyjnej. Wyliczona ilosc etanolu - odparowywana jest w ciagu 30^40 minut. Mieszanine ochladza sie i rozciencza 10 ml eteru naftowego a nastepnie 45 ekstrahuje trzykrotnie 100 ml 20% kwasu solnego.Po zobojetnieniu i ekstrakcji za pomoca benzenu otrzymuje sie 5% roztwór 3-!(etoksykarbonylomety- lo)^-keta-7-metylo-4H-pirydo(l,2a)piir3nmidyny, z wydajnoscia 50—5,5°C. Po rekrystalizacji z dwukro- 50 tnej objetosci bezwodnego etanolu otrzymuje sie wolna zasade o temperaturze topnienia 128—130°C.Analiza elementarna Obliczono: C — 63,40% H — 5,73% N — 11,38% Znaleziono: C — 63,92% H — 5,58% N — 11,42% 55 W podobny sposób, z 20% roztworu kwasnego otrzymuje sie l-(5-metylo-2^ptiry)dylo)-3-etokBykar- bonylo)-2-plirolliidon-5! Po rekrystalizacji z takiej samej objetosci etanolu otrzymuje sie z wydajnoscia 2<5-h28%, produkt o temperaturze topnienia 96— 60 98%.Analiza elementarna Obliczono: C — 63,40% H — 5,73% N — 11,38% Znaleziono: C — 63,12% H — 5,80% N — 11,28% B) Stosujac powyzsze postepowanie i ester dwu- w etylowy kwasu 2-[(3-metylo-2-pirydylo)-amlinomety-93755 11 12 lenoj-bursztynowego, otrzymuje sie 3^Cetoksykarbo- nyk))-4-keto-9-ime)tylo-4H-piirydo(l,2a)ipirymidyne o temperaturze topnienia 88—90°C.C Stosujac jako zwiazek wyjsciowy ester dwu- ctylowy kwasu 2-(2-chiinoliloa;minometylenio)-'baijrsz- tynowego otrzymuje sie 60% 3-(eitoksykarbo:nylome- tylo)-4-keto-4H^pirydo(l,2a)pirymidyny o tempera¬ turze itopnienia ,121^122°C oraz 7% l-(2-chinolilo- -3-etoksykarbonylo)-2-pirolidonu-5 o temperaturze topnienia 110—112°C.D) 10,8 g (0,1 imola) 2-amino-6-tmetylopirydyny i ,20,2 g (0,1 mola) kwasu 2-formylobursztynowego rozpuszcza sie w 150 iml Dowthermu A(oleju). Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze 250°C w iciagu jednej godziny, odparowujac z mieszaniny najpierw wode a nastepnie etanol. Po odparowaniu wyliczonej ilosci wody i etanolu, roztwór ochladza sie i przerabia w sposób podany w punkdie A.Surowy produkt oczyszcza sie za pomoca Chroma¬ tografii kolumnowej, stosujac zel krzemionkowy Mercfca o wymiarach czastek 0,063—0,125 mm i benzen do elucji. Otrzymuje sie 3-{etoksyka'rbony- lometylo)-4-ke,to-6-metylo-4H-pirydo(l,2a)pirymidy- ne o. temperaturze topnienia 89—90°C, z wydajnos¬ cia 25%.Analiza elementarna Obliczono: C — .63,40% H — 5,73% N — 11,38% Znaleziono: C — 63,57% H —^,58% N — 11,29% Równoczesnie otrzymuje sie l-<6-me;tylo-2-pirydylo)- -3-etoksykarbonylo-3-plirolidon-5 o temperaturze topnienia 98^100°C, z wydajnoscia 15—20%.Analiza elementarna Obliczono: C — 63,40% H — 5,73% N — 11,38% Znaleziono: C — 63,12% H — 5,82% N — 1,1,40% PL