DE2407465A1

DE2407465A1 - Neue indolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2407465A1
Application number: DE19742407465
Authority: DE
Inventors: Marcel Descamps; Henri Inion
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1973-02-16
Filing date: 1974-02-16
Publication date: 1974-08-22
Also published as: AT330776B; YU36722B; OA04687A; NO140424B; JPS5058076A; FI58123C; AU6536374A; AR202639A1; BE810759A; NL7401955A; CA1003835A; IE40378B1; FR2218098B1; CH580073A5; IE40378L; ATA119174A; NO140424C; YU39474A; FI58123B; DK138076B

Description

PATENTANWÄLTE

DlpL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZ1K Dipl.-Ing. G. DAN N EN BERG · Dr. P. WEIN HOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURTAM MAIN

TELEFON C0611J

287014 GR. ESCHENHEIMER STBASSE 39

Br. 136
Wd/Sch

L AB A Z

Avenue Pierre 1er de Sertii?, 39

E-75008 Paris

Prankreich

Neue Indolderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Die vorliegende Erfindung" bezieht sich auf neue Indolderivate mit pharmakologischer Wirksamkeit, auf diese enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Zusammensetzungen und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Indolderivate werden von der folgenden Formel dargestellt:

O
Il

worin R₁ eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls ungesättigte Alkylgruppe mit nicht mehr als etwa 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein Chloratom oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann·, oder die Gruppe:

-A-N

in welcher A eine Alkylenkette mit etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist

und R- und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidino-,Pyrrolidino-oder Morpholinogruppe bilden;

R₂ eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit etwa bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Cyclohexylgruppe;

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und R, eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe "bedeuten.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verwendbaren Säureaddition ε salze der Verbindungen der Formel I.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke fibrinolytische Wirksamkeit und einige davon außerdem eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zum Bewirken von Fibrinolyse und zur Behandlung von Entzündungen bei Menschen und Säugetieren, wobei den Menschen bzw. Tieren wenigstens eines der obengenannten Indole verabreicht wird.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man in einem inerten organischen Medium, beispielsweise Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Toluol, ein Indolderivat der allgemeinen Formel:

II

worin R₀ und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Rg ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium, bedeutet,

mit einer halogenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel:

R₁-X

worin R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,

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III

kondensiert, um das erwünschte Indolderivat der Formel I zu bilden, welches dann gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel II kann man erhalten, indem man ein Indolderivat der Formel:

Ii C-E.

τ? ^IY

/~²

worin R₂ und R- die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

mit einem Alkalimetallamid oder -hydrid umsetzt, wobei es sich bei dem Alkalimetall vorzugsweise um Natrium oder Kalium handelt,

Die Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannte Verbindungen, die in der Britischen Patentschrift Kr. 1 318 300 beschrieben wurden, oder sie können durch das in dieser Britischen Patentschrift beschriebene Verfahren aus den entsprechenden 2-substituierten Indolen hergestellt werden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Indolderivate eine wertvolle pharmakologische Wirksamkeit bei Mensch und Tier besitzen, insbesondere eine starke fibrinolysisehe Wirksamkeit-Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen außerdem auch eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung.

Aufgrund ihrer fibrinolytischen Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvoll für die'Behandlung von Thromboembolie - Zuständen. Die Behandlung dieser Zustände mit den

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erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in derselben Weise wie mit Anti-Koagulantien. Diese Art von Medikation ist - auch wenn sie bis zu einem bestimmten Grad zufriedenstellend ist nicht ungefährlich. In seiner Beschreibung der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten in seinem Buch "Biologie des Hemorragies et des Thromboses" (Masson & Gie, 1966) hebt C. Raby diesen Punkt hervor.

Zum Thema Anti-Koagulantien sagt er: "Wenn sie in unzureichenden Dosen verabreicht werden, haben sie keine Wirkung, und ein Schutz ist völlig illusorisch. Wenn sie im Übermaß verabreicht werden, werden sie gefährlich und verursachen hämorrhagische Komplikationen, die manchmal verhängnisvoll verlaufen. Wenn sie schlecht ausgewählt werden,können sie gleichzeitig wirkungslos und schädlich sein." Des weiteren empfiehlt der gleiche Autor, daß es bei der Bekämpfung von beginnenden oder bereits bestehenden Zuständen von Thrombose die logischste Therapie wäre, Substanzen zu verwenden, die direkt thrombolytisch sind. Daraus kann geschlossen werden, daß die Suche nach einem Mittel, das· Thrombo - Embolie -Zustände auf der Grundlage seiner fibrinolytischen Wirksamkeit bekämpft, von allergrößter Wichtigkeit ist.

In diesem Zusammenhang kann hinzugefügt werden, daß die erfind ungsgemäßen fibrinolytischen Verbindungen eine direkte auflösende Wirkung auf Thromben in der Höhe der Gefäßwand haben.

Verbindungen mit einer chemischen Struktur, die derjenigen der Verbindungen der Formel I ähnlich ist,d.h. indole mit einer Pyridylcarbonylgruppe in der 3-Stellung, die fibrinolytisohe Eigenschaften besitzen» sind bereits bekannt und wurden in der Britischen Patentschrift Nr. 1 318 300 beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich' ist, die fibrinolytisehe Wirksamkeit der in der Britischen Patentschrift Nr, 1 318 300 beschriebenen 2-substituierten (3-Indolyl)-pyridyiketone in

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beträchtlichem Maße zu erhöhen, indem man den Wasserstoff des Indol-Stockstoffs durch eine R₁-Gruppe gemäß der Definition der oben genannten Formel I ersetzt.Es wurde gefunden, daß die fibrinolytischen Eigenschaften der Verbindungen durch die Substitution dieser 3-Indolyl-pyridylketone in der 1-Stel-· lung der Indolylgruppe gegenüber den entsprechenden Indolen, die in der 1-Stellung nicht substituiert sind, um das 15-fache gesteigert werden können.

Dieses unerwartete und ganz unerklärliche -Phänomen hat es möglich gemacht, eine Anzahl von fibrinolytischen Verbindungen der Formel I herzustellen, die eine wertvolle Quelle für sehr wirksame Substanzen zur Behandlung von Thrombo-Embolie-Syndromen darstellen. Beispiele dieser Verbindungen sind: (i-Methyl-2~isopropyl-3-indolyl)-(4-pyridyl)-keton, O-X'-Piperidinopropyl-2"isopropyl-5-indolyl)-(2-pyridyl)-keton und /""1 - fi> -Dimethylaminoäthyl~2- (4-meth oxy-phenyl) - 3-indolyl7-(3-pyridyl)-keton sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesen.

Es wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen auch eine entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die viel stärker als die von Acetylsalicylsäure, jedoch schwächer als die von Indomethacin, einem der wirksamsten, bisher bekannten entzündungshemmenden Mittel, ist. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch erheblich weniger toxisch und haben eine viel schwächere Ulkus-verursaehende Nebenwirkung als Indomethacin. Es ist daher möglich, bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Dosis des Wirkstoffs zu erhöhen, ohne dadurch als Ifebenwirkung eine Erhöhung der Reizwirkung oder Toxizität zu verursachen. Hinsichtlich der entzündungshemmenden Wirkung wird von den erfindunsgemäßen Verbindungen (1-Methyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(3-py3?idyl)-keton bevorzugt.

Es wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, um die fibrinolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen. Es wurde nach dem von TÖDD (j. Pathol, Bacter. 78, 281,

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1959) beschriebenen Verfahren vorgegangen, das gemäß der Beschreibung in Arzn. Forschung, 20, 358, 1970 der "vena cava inferior" von Ratten angepaßt' worden war.

Bei diesen Versuchen wurde eine einzige Dosis von 10 mg/kg jeder Verbindung, die mit einem Verdünner oder Arzneimittelträger gemischt war, intraperitoneal verabreicht.

Männliche Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g, die man 24 Stunden hatte hungern lassen, wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Den Tieren der einen Gruppe wurde die oben genannte Dosis der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Die Tiere der anderen Gruppe, die die Vergleichsgruppe darstellte, wurden in genau der gleichen Weise wie die Versuchstiere behandelt, jedoch wurde bei ihnen der Wirkstoff, der in der den Versuchstieren verabreichten Dosis anwesend war, durch die äquivalente Menge an Verdünnungsmittel öder Träger ersetzt. Nach 40 Minuten wurden die behandelten Tiere gleichzeitig mit den Vergleichstieren getötet, die Venen wurden sofort herausgenommen, mit physiologischer Kochsalzlösung gespült, gefroren und in Stücke mit einer Dicke von 20 Mikron geschnitten. Auf jedem Stück bildete sich durch Anwendung einer fibrinogenen Lösung vom Rind_/ die reich an Plasminogen war, und einer Throtnbinlösung ein Fibrinfilm.

Die Zubereitungen wurden alle 30 Minuten lang bei 37⁰C inkubiert, nachdem Vorversuche gezeigt hatten, daß dies die am besten geeignete Inkubationszeit ist. Danach wurden alle Zubereitungen mit einer 10$igen Lösung von neutralem lOrmol fixiert, mit "Harris'-Hämatoxylin gefärbt und mit Gelatine betteckt. Eine mikroskopische Untersuchung zeigte drei verschiedene Reaktionsgrade, nämlich:

Wert 0 = Der Pibrinfilm war unversehrt.

Wert 1 = Die Lysezonen im Endothelium waren nicht zusammenhängend.

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Wert 2 = Die Lysezonen waren größer und mehr oder weniger miteinander verbunden.

Wert 3 = Das mit dem Endothelium in Verbindung stehende Fibrin war fast vollständig zersetzt.

Der fibrinolytische Index stellt den Durchschnitt der bei allen Inkubationen erhaltenen Reaktionswerte dar.

Die folgende Tabelle zeigt den durchschnittlichen Anstieg (in der fibrinolytischen Wirksamkeit, der mit den untersuchten Verbindungen erhalten wurde, im Vergleich zu den bei den Yergleichstieren erhaltenen Ergebnissen.

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	R₂	Pibrino- R₃ Iyt. Index $
Methyl	Isopropyl	2-Pyridyl + 105
p-Dimethylam inoäthyl	Isopropyl	2-Pyridyl + 21
jf-Piperidinopropyl	Isopropyl	2-Pyridyl + 123
ß-Piperidinoäthyl	Isopropyl	3-Pyridyl + 77
n-Propyl	Isopropyl	3-Pyridyl + 25
/3-Dime thylaminoäthyl	Isopropyl	3-Pyridyl + 24
y-Piperidinopropyl	Isopropyl	3-Pyridyl + 18
Methyl	Isopropyl "	4-Pyridyl +165
ß-Dirae thylaminoäthyl	Isopropyl	4-Pyridyl + 44
^-Diinethylaminopropyl	Isopropyl	4~Pyridyl + 30 .
/3-Dime thylaminoätl^l	n-Propyl	2-Pyridyl + 50
J^-Dimethylaminopropyl	n-Propyl	2-Pyridyl + 66
/3-Dime thylaminoäthyl	4-OhIor-phenyl	3-Pyridyl + 40
/i-Dime thylaminoäthyl	4-Chior-phenyl	4-Pyridyl + 42
ß-Piperidinoäthyl	4-Chlor-phenyl	4-Pyridyl + 50
()> - ime thylam inoäthyl	4-Fluor-phenyl	4-Pyridyl + 50
/i-Dimethylaminoäthyl	4-Fluor-phenyl	3-Pyridyl + 90
Jf-Diraethylaminopropyl	4-Fluor-phenyl	3-Pyridyl + 75
^■-Dimethylaminopropyl	Phenyl	2-Pyridyl + 46
y-Dime thylam inopropyl	Phenyl	3-Pyridyl + 46
/i>-Dime thylaminoäthyl	Phenyl	2-Pyridyl + 50
/3-Dime thylam inoäthyl	Phenyl	3-Pyridyl + 96
ß-Mmet hylam inoäthyl	4-Methoxy-phenyl	2-Pyridyl + 45
/3-Dimethylaminoäthyl	4-Meth oxy-phenyl	3-Pyridyl + 133
P-Dimethylaminoäthyl	4-Me th oxy-phenyl	4-Pyridyl + 42

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Der gleiche Versuch v/urde mit den zwei Verbindungen (2-Isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton und (2-Isopropyl-3-indolyl)■ (4-pyridyl)-keton in einer Dosierung von 10 mg/kg durchgeführt, und man erhielt fibrinolytische Indices von +5 f° und +10 $.· In gleicher Weise wurde auch ein Versuch mit einer Dosis von ' 100 mg/kg von (2-n-Propyl-3-indolyl)-(2-pyridyl)-keton und (2-Phenyl-3-indolyl)-(3-pyrldyl)-keton durchgeführt, wobei man fibrinolytische Indices von + 2 $ "bzw. + 20 # erhielt.

Ein Vergleich der in der obigen Tabelle angegebenen Ergebnisse, die man mit den entsprechenden !-substituierten Derivaten erhielt, zeigt, daß die IT-Substituenten bei der Verstärkung der fibrinolytisehen Wirkung eine wichtige Rolle spielen.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe des Janssen—Tests an Ratten bestimmt, wobei Carrageenin als entzündungshemmendes Mittel verwendet wird.

In die Plantaraponeuros.e der Hinterpfoten einer Gruppe von weiblichen Ratten wurden 0,05 ml einer ijSigen Suspension von Carrageenin injiziiert, und zwar 1 Stunde nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung. Die Größe der Pfote v/urde sowohl vor als auch 3 Stunden nach der Verabreichung des Carrageenins plethysmograph!sch gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde als Prozentsatz der Verringerung · der entstehenden Ödeme im Vergleich zu den Vergleichstieren, denen dieselbe Dosis an Carrageenin, jedoch, kein entzündungshemmendes Mittel verabreicht worden war, "berechnet. Die AD^q-Dosis wurde als die Menge der Verbindung bestimmt, die benötigt wurde, um eine 50$ige Verringerung der Ödeme zu bewirken .

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Bei Versuchen, die mit (1-Methyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton (im nachfolgenden Verbindung A genannt) im Vergleich zu Indomethacin, Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure durchgeführt wurden, erhielt man die folgenden Ergebnisse:

Verbindung ' ' AD^_Q-¥ert (mg/kg)

Verbindung A . 15

Indomethacin 4

Phenylbutazon 22

Acetylsalicylsäure 110

Diese Zahlen zeigen, daß Indomethacin ein stärkeres entzündungshemmendes Mittel ist als die Verbindung A, und daß Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure weniger wirksam sind als die Verbindung A.

Es wurde jedoch gefunden, daß die Verbindung A weniger toxisch ist als sowohl Indomethacin und Phenylbutazon. Der LDj-Q-Wert von Indomethacin wurde zum Beispiel mit 22,5 mg/kg bei Ratten und bei intragastrischer Verabreichung ermittelt, und derjenige von Phenylbutazon als 750 mg/kg. Dagegen wurde gefunden, daß der LDj-Q-Wert der Verbindung A unter den gleichen Bedingungen bei 2400 mg/kg liegt.

Dies bedeutet, daß die Verbindung A in höheren Dosen und über längere Zeiträume hinweg verabreicht werden kann als sowohl Indomethacin als auch Phenylbutazon, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.

Um den Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel im Vergleich zu den drei oben angegebenen Substanzen noch auf andere Weise zu ermitteln, wurden Versuche mit hungernden Ratten durchgeführt, um zu bestimmen, in welchem Grad die untersuchten Verbindungen Magengeschwüre in den behandelten Tieren verursachen. Diese Versuche zeigten, daß Indomethacin in Bezug auf die Verursachung von Magengeschwüren

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eine sechzigmal so große Reizwirkung besitzt wie die Verbindung A, während Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure eine Reizwirkung besitzen, die doppelt beziehungsweise ein einhalbmal so stark ist wie die der Verbindung A. Es wurde auch ein Index errechnet, indem die durchschnittliche Ulkus-verursachende Dosis, ausgedrückt in mg/kg, mit dem in dem Janssen-Test ermittelten ADp-Q-Wert in mg/kg verglichen wurde.

Die für die Verbindung A sowie für Indomethacin, Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure erhaltenen Indexzahlen sind nachfolgend aufgeführt:

Verbindung Index

Verbindung A - 20

Indomethacin 1,3

Phenylbutazon 7

Acetylsalicylsäure 2

Diese Zahlen zeigen, daß die Reizdosis im Falle der Verbindung A viel weiter von der entzündungshemmenden Dosis entfernt ist als bei Indomethacin, Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure.

Es wurde auch eine Reihe von Toxizitätsversuchen mit Ratten und Mäusen durchgeführt, insbesondere akute Toxizitätsversuehe.

Es wurde gefunden,daß bei Ratten der LD_5Q-Wert der Verbindung A bei intraperitonealer Verabreichung 425 mg/kg und bei Mäusen 3250mg/kg bzw.900 mg/kg bei intraperitonealer bzw.intragastrischer Verabreichung betrug. Diese Ergebnisse wurden nach einer Beobachtungszeit von 7 Tagen erhalten. Da die normalen pharmakologischen ¥irkstoffdosen im Bereich von 15 mg/kg liegen, liegen die toxischen Dosen also weit über dieser Menge, was bedeutet, daß eine sehr große Sicherheitsspanne 'vorhanden ist.

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Andere Toxizitätsversuche, die mit (1 -γ-Dimethylaminopropyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton durchgeführt wurden, ergaben bei Ratten im Falle von intragastrischer Verabreichung einen LD^-Wert von mehr als 2 OOO mg/kg.

Bei therapeutischer Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form von pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen verabreicht, die als wesentlichen Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser zusammen mit einem pharmazeutischen Träger umfassen. Der Träger kann eines der festen oder flüssigen Verdünnungsmittel oder einer der Arzneimittelträger sein, die normalerweise zur Herstellung gebrauchsfertiger Medikamente verwendet werden, beispielsweise destilliertes Wasser, Natriumchlorid, Laktose, Talkum, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, kolloidales Siliziumoxyd, Alginsäure, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyoxyäthylenglykolstearat, Propylenglykol, Isopropylpalmitat oder Natriumcarboxyraethylzellulose. Die Zusammensetzungen können in einer für die gewünschte Verabreichungsform geeigneten Form vorliegen, und zwar für orale, rektale oder parenterale Verabreichung oder lokale Anwendung.

Für die klinische Verwendung liegen die Zusammensetzungen vorzugsweise in Dosierungseinheiten vor, die der gewünschten Verabreichungsform angepaßt sind. Bei den Dosierungseinheiten kann es sich beispielsweise um Tabletten, Pillen, abgepackte Pulver, Kapseln oder Suppositorien oder um eine abgeteilte Menge eines Sirups, einer Creme, Salbe, Suspension oder Lösung handeln. Die Menge an Wirkstoff pro Dosierungseinheit ist so bemessen, daß für jede therapeutische Verabreichung eine oder mehrere Einheiten benötigt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: ■

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Beispiel 1

Herstellung von (1-Methyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton ' .

In einen Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem vertikalen Kühler , einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 25 ml Dimethylformamid und 1,44 g einer 50$igen Suspension von Matriumhydrid in Petroleum gegeben. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise bei einer Temperatur von 35°C eine Lösung von 5,2 g (2-Isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton in 35 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsmedium wurde bei 35⁰C 1 Stunde lang gerührt, bis die Bildung des Natriumderivats von (2-Isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton abgeschlossen war, dann wurden 4,25 g Methyljodid tropfenweise zugegeben. Es wurde 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 40⁰C gerührt, wonach dann das Reaktionsmedium in Wasser gegossen wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Dichloräthan extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Heptan umkristallisiert.

Man erhielt 1,7 g (i-Methyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton mit einem Schmelzpunkt von 114°C, was einer Ausbeute von 30,9 % entspricht. Mach dem hier beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

(1,2-Dimethyl-3-indolyl)-

(3-pyridyl)-keton 90

(1 -Ä'thyl^-methyl^-indolyl )-

(3-pyr idyl)-ke ton 98

(1-Methyl-2-isopropyl-3-indolyl)-

(2-pyridyl)-keton 75

(1 -Methyl^-isopropyl^-indolyl) -

(4-pyridyl)-keton 106

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I -Äthyl^-isopropyl^-indolyl )-5-pyridyl)-keton

I -ithyl^-isopropyl^-indolyl )-'-pyridyl)-keton

(1-Äthyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(4-pyridyl)-ket on

1 -n-Propyl^-isopropyl^-indolyl) 3-pyri dyl)-keton

(1 -n-Butyl^-isopropyl^-indolyl) (3-pyridyl)-keton

1 -n-Hexyl^-isopropyl^-indolyl )-3-pyridyl)-keton

1-Methyl-2-n-propyl-3-indolyl)-2-pyr idyl) -ketoii-hydr ο chi or id

1-Methyl-2-n-propyl-3-indolyl)-4-pyr i dyl-ke t on

1-Methyl-2-äthyl_r3-indolyl)-3-pyri dyl)-keton

1 -Methyl^-n-propyl^-indolyl) 3-pyridyl)-keton

-Methyl-2-isobutyl-3-indolyl)- -pyridyl) -keton

Methyl-2-isol)utyl-3-indolyl )-pyridyl)-keton

•Methyl-2-iso"butyl-3-indolyl) •pyridy3)-keton 80 125 98 94 63

Siedepunkt: 190 -

(0,01 mm/Hg) η 20 = 1,5997

D '

130

104

1-Methyl-2-cyclohexyl-3-indolyl)· 4-pyridyl)-keton

	- 112
87	67
104 ·	23
111	48

1
1

Beispiel 2

Her et ellung von (1 -Methyl-2-n-~butyl-3-indolyl) - (3-pyr idyl) · keton

In einen Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem

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Vertikalkühler, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 40 ml trockenes Toluol und 2,7 g einer 50$igen Suspension von Natriumamid in Toluol gegeben. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 6,5 g (2-n-Butyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton in 40 ml trockenem Toluol und 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsmedium wurde auf 100⁰C erhitzt und so lange auf dieser Temperatur gehalten, bis kein Ammoniak mehr abgegeben wurde. Dann wurde die Mischung auf O⁰C abgekühlt,und anschließend wurden 4,9 g Methyljodid tropfenweise zu dem Reaktionsmedium gegeben. Diese Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwäriat und 20 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsmedium in Wasser gegossen und mit Dichloräthan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der erhaltene Rückstand aus Heptan umkristallisiert.

Man erhielt 4,8 g (1-Methyl-2-n-butyl-3-indoIyI)-(3-pyridyl)~ keton mit einem Schmelzpunkt von 89 - 90⁰C, was einer Ausbeute von 71,6 $ entspricht.

Beispiel 3

Herstellung von (1-V -Piperidinopropvl^-isopropvl^-indolvl)-(3-pyridyl)-keton-oxalat

In einen Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Vertikalkühler, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 25 ml Dimethylformamid und 1,25 g einer 50$igen Suspension von Natriumhydrid in Petroleum gegeben. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise bei einer Temperatur von 35⁰C eine Lösung von 6,6 g (2-Isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton in 35 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsmedium wurde Ί Stunde lang bei einer Temperatur von 35⁰C gerührt, um die Bildung des Natriumderivats von (2-Isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton zu vervollständigen; danach wurden 4,8 g1-Piperidino-3-chlor-propan tropfenweise zugegeben. Es wurde 15 Stunden lang bei einer Temperatur von 40⁰C gerührt; dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit einer verdünnten Salzsäure angesäuert

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und mit Dichloräthan extrahiert. Die wässrige Phase wurde alkalisch gemacht und mit Dichloräthan extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden gesammelt, dann wurde das Lösungsmittel und die leichtflüchtigen Fraktionen unter hohem Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit Äther aufgenommen, und das erwünschte Oxalat wurde durch Zugabe einer ätherischen Lösung von Oxalsäure ausgefällt. Die Ausfällung wurde abfiltriert und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 8,4 g (1-)f-Piperidinopropyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton-oxalat mit einem Schmelzpunkt von 218⁰C, was einer Ausbeute von 70,5 i° entspricht.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der geeigneten Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt ⁰G

(1- ß-Dimethylaminoäthyl^-isopropyl-3-indolyl)-(4-pyridyl)~keton-dioxalat 176

(1-ß-DiInethylaminoäthyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton-oxalat 220

(1- β-Piperidinoäthyl-2-isopropyl-

3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton-oxalat 252

(1-β-Morpholinoäthyl-2-isopropyl-

3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton-oxalat 250

(1-y-Dimethylaminopropyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton-sesquioxalat 180

(1- y'-Dimethylaminopropyl^-isopropyl-3-indolyl)-(4-pyridyl)-keton-oxalat 232

(1 -· if -Dimethylaminopropyl-2-isopropyl-

3-indolyl)-(2-pyridyl)-keton-oxalat 200.

(i-ß-Diraethylaminoäthyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(2-pyridyl)-keton-oxalat 230

(1 - ^-Piper-idinopropyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(2-pyridyl)-keton-oxalat 215

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(1-if-Dimethylam inopropyl-2-n-propyl-

3-indolyl)-(2-pyridyl)-keton-oxalat 170

(1 - ß-Dimethylaminoäthyl-2-n-propyl-

3-indolyl)-(2-pyridyl)-keton-oxalat - 202

(1- β-Dimethylarainoäthyl)-2-phenyl-

3-indolyl)-(2-pyridyl)-keton-oxalat 156

(1-y-Dimethylamlnopropyl-2-phenyl-3-indolyl)-(2-pyridyl)-keton . 88

(1- β-Dimethylaminoäthyl-2-phenyl-

3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton-oxalat 232

(1-y-Dimethylaminopropyl-2-phenyl-3-indolyl)-(3~pyridyl)-keton-sesquioxalat - 188

(1 - /i> -Dimethylaminoäthyl-2-phenyl-

3-indolyl)-(4-pyridyl)-keton-sesquioxalat 222

(1-y-Dimethylam inopropyl-2-phenyl-3-indolyl)-(4-pyridyl)-keton-sesquioxalat 198

/""1 - β -Dimethylaminoäthyl-2-(4-fluor-phenyi)-3-indolyl__7-( 2-pyridyl) -keton-oxalat · 188

/-y--Dimethylaminopropyl-2-(4-fluor-phenyl)-3-indolyl_7-(2-pyridyl)-keton-oxalat 142

/ - β -Dimethylaminoäthyl-2-(-4-f luor-phenyl)-3-indolyl__7-(3-pyridyl) -keton-sesquioxala t 160

_to -y-Dimethylaminopropyl-2-(4-fluor-phenyl)-2?-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton-sesquioxalat 176

""1 - /3> -Dimethylaminoäthyl-2-(4-fluor-phenyl)-
-indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-sesquioxalat 230

- ^-Diraethylaminopropyl-2-(4-fluor-phenyl )-
-indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-sesqui oxalat 212

- β-Dimethylaminoäthyl-2-(4-chlor-phenyl)-

-indoIyI_- J-(2-pyridyl)-keton-sesqui oxalat :75

/""1 - ^T-Dime thylaminopropyl-2- ( 4-chlor-phenyl )-3-indolyl_/-(2-pyridyl)-keton-sesqui oxalat 135

£-ß-Dimethylaminoäthyl-2-(4-chlor-phenyl)~
3-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton 135

- λ"-Dimethylaminopropyl-2-(4-chlor-phenyl}-
-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton 132

409834/1109

Γ~-\ - β -Dimethylam inoäthyl-2-(4-chlor-phenyl) -indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-dioxalat 220

/~Ί - JT -Diniethylaininopropyl-2-( 4-chlor-phenyl) 3-indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-oxalat 206

/~"1 - ß-Piperidinoäthyl-2-(4-chlor-phenyl)-

3-indolyl/-(4-pyridyl)-keton 161

/""1 - #--Piperidinopropyl-2-(4-chlor-phenyl) -

5-indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-se squi oxalat 218

/""1 - β-Dimethylaminoäthyl-2-( 4-methoxy-phenyl )-3-indolyl_7-(2-pyridyl)-keton-sesquioxalat 164

£~~\ - 2f~Dxmethylaininopropyl-2-(4-methoxy-phenyl)-3-indolyl_7-(2-pyridyl)-keton-oxalat 135

/ - β -Dimethylaminoäthyl-2- ( 4-methoxy-phenyl) 3-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton-rdioxalat 206

£"\ - 2f-Dimethylaminopropyl-2- ( 4-methoxy-phenyl) 3-indolyl__7-( 3-pyridyl) -keton-dioxala t 188

- P> -Dimethylaminoäthyl-2- ( 4-meth oxy-phenyl) -indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-oxala t 190

- jf—Dimethylaminopropyl—2-( 4-methoxy-phenyl)- -indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-oxalat 244

/^—1- β-Dimethylaminoäthyl-2-(2-methoxy-phenyl)-5-indolyl__/-( 4-pyridyl) -ke t on-dioxa la t 210

/""1 - }f-Dimethylaminopropyl-2- ( 2-met hoxy-phenyl) 3-indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-sesquioxalat 207

/""1 - β -Dimethylaminoäthyl-2- (4-hrora-phenyl) 3-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton-dioxalat 203

/~1- if-Dimethylaminopropyl-2-(4-hrom-phenyl)-3-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton-dioxalat 190

/~1- Λ-Dimethylaminoäthyl-2-(4-hrom-phenyl)-3-indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-dioxalat 218

/~*1 - Λ -Dimethylaminoäthyl-2- ( 2-methoxy-phenyl) 3-inäolyl_7-(2-pyridyl)-keton-oxalat 216

IT\ - ir -Dimethylaminopropyl-2- ( 2-methoxy-phenyl) 3-indolyl__7-( 2-pyridyl) -keton-oxala t 210

/"1 - β -Dimethylaminoäthyl-2-( 2-methoxy-phenyl )-3-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton-dioxalat 162

409834/1109

/~Ί - Jf-Dimethylatninopropyl-2- (2-methoxy-phenyl) 3-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton-dioxalat 163

£~λ- β-Dimethylaminoäthyl-2-(3-methoxy-phenyl)- -indolyl_7-(3-pyridyl)-keton-dioxalat 205

/ 1-#~-Dime thylamiriopropyl-2-(3-me thoxy-phenyl)-3-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton-dioxalat 214

/~Ί - β -Dimethylaminoäthyl-2- (3-methoxy-phenyl)-3-indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-dioxalat 209

/""1- y -Dimethylaminopropyl-2-( 3-me thoxy-phenyl )-3-indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-dioxalat 132

/-β -Dimethylaminoäthyl-2-(3-methoxy-phenyl)-3-indolyl_7-(2-pyridyl)-keton-sesqui oxalat 140

/""1 - ^-Dimethylaminopropyl-2-(3-methoxy-phenyl)-3-indolyl_7-(2-pyridyl)-keton-oxalat 120

/1- (b-Dimethylaminoäthyl-2-(2-chlor-phenyl)-

3-indolyl_7-(2-pyridyl)-keton-oxalat 196 -

/~Ί- β-Dimethylaminoäthyl-2-(2-chlor-phenyl)-3-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton-oxalat . 169-171

1 - P> -Dimethylarainoäthyl-2- (2-chlor-phenyl) ~indolyl_7-(4-pyridyl)-keton-sesquioxalat 213 -

/""1 - /i-Dimethylaminoäthyl-2- (3-chlor-phenyl )-3-indolyl__7-(2-pyri dyl) -keton

^- /^-Dimethylaminoäthyl-2-(3-chlor-phenyl)-3-indolyl_7-(3-pyri dyl)-keton

- β -Dimethylam inoäthyl-2- (3-chlor-phenyl) -indolyl__7-(4-pyridyl)-keton-oxalat 202'-

/"1 -2Γ-Dimethylam inopropyl-2-(4-hrom-phenyl)-3-indolyl__7-(4-pyridyl) -keton

/ -A -Dimethylaminoäthyl-2-(4-l>rom-phenyl )-3-indolyl_7-(2-pyridyl)-keton-oxalat 214

£""]- X~-Dimethylaminopropyl-2-(4-"brom-phenyl)-χ 3-indolyl__7-( 2-pyridyl )-keton-oxalat (1 - /J> -Pyrrolidinoäthyl-2-isopropyl-3-indolyl )-(3-pyridyl)-keton-oxalat 248

1-/i-Pyrrolidinoäthyl-2-isopropyl-3-indolyl)-2-pyridyl)-keton-sesquioxalat 155

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- 2-ϊ - ■ 2407485

Beispiel 4

Herstellung von /~1 - (4-Methoxy-benzyl) -2-isopropyl-3-indolyl__7-(3-pyridyl)—keton

In einen Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Vertikalkühler, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 25 ml Dimethylformamid und 1,44 g einer 50$igen Suspension von Hatriurahydrid in Petroleum gegeben. Zu dieser Mischung wurde bei einer Temperatur von 35⁰C tropfenweise eine Lösung von 5,2 g (2~Isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton in 35 ml Dimethylformamid gegeben.

Das Reaktionsraedium wurde 1 Stunde lang bei 35⁰C gerührt, um die Bildung des Fatriumderivats von (2-Isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton zu beenden, wonach dann 4»7 g p-Methoxy-benzylchlorid tropfenweise zugegeben wurden. Es wurde 15 Stunden lang bei einer Temperatur von 4O⁰C gerührt, und die Mischung wurde anschließend in Wasser gegossen und mit Dichloräthan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Heptan urakristallisiert. ·

Man erhielt 0,8 g /""i-(4-Methoxy~benzyl)-2-isopropyl-3-indolyl__ii7-(3-pyridyl)-keton mit einem Schmelzpunkt von 190⁰C, was einer Ausbeute von 10,5 % entspricht.

Verbindung Schmelzpunkt G

(i-Benzyl-2-isopropyl-3-indolyl)-

(3-pyridyl)-keton . 128

/""i-(4-Chlor-benzyl-2-isopropyl-3-'
indolyl_7-(3-pyridyl)-keton 134

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Γ\ - ( 2-Chlor-benzyl) -2-isopropyl-3-

indolyl_7- C 3-pyr idyl) -keton 129

/~Ί-(2-Methoxy-ben zyl)-2-isopropyl-3-

mdplyl__7-( 3-pyr idyl) -keton 120

Beispiel 5

Herstellung von (1 -Allyl^-isopropyl-jJ-indolyl) -(4-pyrridyl)-keton

In einen Kolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 30 ml Hexamethylphosphoraraid und 10,6 g (0,04 Mol) (2-Isopropyl-3-indolyl)-(4-pyridyl)-keton gegeben.

Das Reaktionsmischung wurde so lange gerührt, Ms sich das Keton to!
gekühlt.

Keton vollständig aufgelöst hatte, und wurde dann auf O⁰C ab-

Bei dieser Temperatur wurden 2,1 g (0,044 Mol) einer 50?Sigen Suspension von Natriumhydrid in Petroleum zugegeben. Es wurde über 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, damit sich das Natriumderivat von (2-Isopropyl-3—indolyl)-(4-pyridyl)-keton vollständig bildete. Danach wurde die Mischung auf O⁰G abgekühlt, und es wurden rasch 4,8 g (0,044 Mol) Allylbromid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf Zimmertemperatur er-; wärmt, und es wurde 20 Stunden lang gerührt, wonach dann die Mischung in Wasser gegossen und mit Bichloräthan extrahiert wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand unter Takuum destilliert.

Man erhielt 9,3 g (1-Allyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(4-pyriayl)-keton rait einem Siedepunkt von 165 - 17! was einer Ausbeute von 76 # entspricht.

keton mit einem Siedepunkt von 165 - 175°C unter 0,001 mm Hg,

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Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Verbindung

(1 -Allyl^-isopropyl-^-indolyl) r-

(2-pyridyl)-keton Siedepunkt 180 - 190⁰C

(0,005 mm Hg)

(1 -Allyl^-isopropylr^-indolyl) (3-pyridyl)-keton-pikrat Schmelzpunkt 174 C

Beispiel 6

Es wurden tabletten hergestellt, indem ungranulierte Pulver der folgenden Bestandteile nach bekannten pharmazeutischen Verfahren gepresst wurden:

Bestandteil mg

(1 -Methyl-a-isopropyl^-indolyl) ·
(3-1

-pyridyl)-keton " 100

Laktose 142

Mikrokristalline Zellulose 48

Kolloidales Siliziumoxyd 1

Alginsäure 6

Magnesiumstearat 3

300

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- 24 - 24074S5

Beispiel 7

IJs wurden nach "bekannten pharmazeutischen Yerfahren Hartgelatinekapseln hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthielten:

Bestandteil mg

(1-Methyl-2-isopropyl-3-indolyl)-

(3-pyridyl)-keton 100

Laktose 100

Kolloidales Siliziumoxyd 5

205

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Claims

Patentansprüche :

( 1 ,) Indo Ideriva te der allgemeinen Formel:'

Il
C-R.

und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesen,

worin R₁ eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls ungesättigte Alkylgruppe mit nicht mehr als etwa Kohlenstoffatomen, eine Benzylgrupp.e, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein Chloratom oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann, oder die Gruppe:

- A - Έ<? ⁴

in welcher A eine Alkylenkette mit etwa 2 bis 6 Kohlen- - stoffatomen ist

und R. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 5 Kohlenstoff- · atomen sind oder beide zusammen mit dem Stickstoff-: atom eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe bilden;

R₂ eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit etwa 1 bis Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Cyclohexylgruppe

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und R^ eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe bedeuten.
2. (i-Methyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton und " pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem!
3. (1-Methyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(4-pyridyl)-keton und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
4. (1- γ—Piperidinopropyl-2-isopropyl-3-indoIyI)-(2-pyridyl)-keton und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
5. /~1-ß-Dimethylaminoäthyl-2-(4-methoxy-phenyl)-3-indolyl_7-(3-pyridyl)-keton und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
6. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten nach Anspruch 1-5 und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen von diesen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Indolderivat der allgemeinen Pormel:

\A/

C-R.

worin Rp und R~ die gleiche Bedeutung wie in der Pormal I in Anspruch 1 haben und Rg ein Alkalimetall bedeutet,

in einem inerten organischen Medium mit einer halogenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel:

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R₁- X III

worin R₁ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und X ein Chlor-_r Brom- oder Jodatom bedeutet,

umgesetzt wird, um das gewünschte Indolderivat der Formel I zu erhalten, welches gegebenenfalls durch Umsetzen mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz umgewandelt werden kann.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalimetall Natrium oder Kalium verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6-7, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel Dimethylformamid, Hexaraethylphosphoramid oder Toluol verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 6-8, dadurch gekennzeichnet, daß als organische.Säure Oxalsäure und als anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet wird.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen Wirkstoff wenigstens ein Indolderivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem zusammen mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt.

nach Anspruch 10
11. Pharmazeutische ZusammensetzüngY^dadurch gekennzeichnet, daß

sie als wesentlichen Wirkstoff (1-Methyl-2-isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)-keton, (1-Methyl-2-isopropyl-3-indolyl)-.(4-pyridyl)-keton, (1-jif-Piperidinopropyl^-isopropyl^- indolyl)-(2-pyridyl)-keton oder /~1-/i-Dimethylaminoäthyl-2-(4-methoxy-phenyl)-3-indolylJ7-(3-pyridyl)-keton oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesen enthält. *

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