DE1964282A1

DE1964282A1 - Imidazoliumsalze und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1964282A1
Application number: DE19691964282
Authority: DE
Inventors: Bicking John Beeh
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-12-23
Filing date: 1969-12-22
Publication date: 1970-07-09
Also published as: BE743510A; SE353722B; IL33538A; FR2026902A1; FR2026902B1; IL33538A0; US3557114A; ZA698862B; NO123610B; GB1252847A; ES374692A1; BR6914814D0; NL6918402A; CH522660A

Description

Imidazoliumsalze und Verfahren zu deren Herstellung

Die·Erfindung betrifft 1*(Alkyl- oder Aralkyl.)-3-(2-pyrimidinyl)-imidazoliumsalze, welche hypoglykämische Eigenschaften aufweisen, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die neuen erfindungsgemassen Verbindungen können durch die folgende Strukturformel

wiedergegeben werden, worin bedeuten:

R niedrig-Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, das geradlinig oder verzweigt sein kann, oder Aralkyli vorzugsweise Phenyl-niedrig-alkyl, wie Benzyl, Phenäthyl und dergleichen,

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jeder der verschiedenen R -, R^- und R -Reste Wasserstoff oder niedrig-Alkyl mit geradliniger oder verzweigter Kette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R-* Wasserstoff, niedrig-Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, das entweder geradlinig oder verzweigt sein kann, oder Phenyl, und

X ein pharmakologisch annehmbares Anion einschliesslich, aber nioht beschränkt auf Brom, Chlor oder Jod.

Die erfindungsgemassen Verbindungen können durch Umsetzung eines 2-Halogenpyrimidine mit dem gewünschten 1-Alkyl- oder 1-Aralkylimidazol hergestellt werden. Der 2-Halogensubstituent ist vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei ein niedriger Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, sehr geeignet ist, aber auch andere geeignete Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid stattdessen verwendet werden können. Die Umsetzung wird durch Erhitzen auf Temperaturen bis . zu und einschliesslich der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erleichtert.

Die erfindungsgemassen Verbindungen zeigen hypöglykämische Aktivität und sind darum zum Erniedrigen eines abnorm hohen Blutzuckergehaltes bei Warmblütern geeignet, wie durch ihre Wirksamkeit beim Erniedrigen der Blutzuckergehalte bei der Verabreichung an Ratten festgestellt wurde, welche durch eine vorhergehende Behandlung mit Streptozotocin diabetisch gemacht worden sind. Die Erniedrigung der Blutzuckergehalte bei diesen Versuchen wird mit Dosierungen erreicht, die keine übermässigen toxischen Symptome auslösen, so dass eine klinische Anwendbarkeit für diesen Anwendungszweck möglich erscheint.

Dia erfindungsgemassen Verbindungen können in Einheitdosierungsformen verabreicht werden, die von etwa 50 bis etwa 150 mg/Ein-

.'- 2 - ; 00 9 8 2 8/1922 ^ßAD

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heitdosierung bei oraler oder parenteraler Verabreichung enthalten. Beispiele für geeignete Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate oder Oblaten, die nach üblichen bekannten Methoden hergestellt werden können.

Die Herstellung typischer erfindungsgemässer Verbindungen wird im einzelnen in den folgenden Beispielen beschrieben, die die beste Verfahrensweise für die Herstellung der neuen erfindungsgemässen, hypoglykanischen Produkte beschreiben.

Beispiel 1

st>escsass=sasss=sas3 " .

l-Methyl-3-(2-pyrimldlnyI)-imldazolium-chlorid

Eine Mischung aus l-Methylimidazol (2,46 g, 0,03 Mol), 2-Chlorpyrimidln (3,44 g, 0,03 Mol) und Isopropylalkohol (10 ml) wird unter Rückfluss und Rühren 30 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Äthylacetat (25 ml) behandelt, wobei l/8l g (31 %) des Produktes in Form eines welssen Niederschlages ausfallen. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man l-Methyl-3-' (2-pyrimidinyl)-imldazolium-chlorid in Form von weissen Stäben, die bei 221 bis 222 ⁰C schmelzen.

Analyse:

berechnet: C 48,86; H 4,61; N 28,49 gefunden: C 48,91; H 4,59; N 28,41.

Beispiel 2

1,2-Dimethyl-3- (2-pyrlmldinyl) -imldazolium-chlorld

Eine Lösung aus 1,2-Dimethylimldazol (3,2 g, 0,033 Mol) und 2-Chlorpyrimidin (3*44 g, 0,03 Mol) in Isopropylalkohol (5 ml) wird 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, wobei das Produkt kristallisiert. Das Produkt wird gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wo-

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bei man 2,1 g (33 %) l,2-Dimethyl-3-(2-pyrimidinyl)-lmidazolium-chlorid, F. =267,5 bis 268,5 °C (Zers.)»erhält.

Analyse: CqH₁₁^

berechnet: C 51,31; H 5,26; N 26,60; gefunden: C 51#51I H 5»20; N 26,55·

Beispiel 3

l-^Benzyl-3-(2-pyrlmidlnyl)-linlda2olium-chlorid * 3/4 H9O

Eine Mischung aus 1-Benzylimidazol (4,75 g» 0,03 Mol), 2-Chlorpyrlmidin (3,44 g, 0,03 Mol) und Isopropylalkohol (10 ml) wird \nter Rückfluss und Rühren 24 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Äthylacetat (75 ml) behandelt, wobei 4,00 g (49#) des Produktes in Form eines weissen Niederschlages ausfallen. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man das Produkt in Form von weissen Prismen, die bei 135 bis 136 °C schmelzen. Nach 5-stUndigem Trocknen bei 82 ⁰C erhöht sich der Schmelzpunkt auf 190 bis 192 ⁰C. Die Elementaranalyse und das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigen, dass das l-Benzyl-3-(2-pyrimidinylj-imidazolium-chlorid 3/4 Mole Kristallwasßer enthält.

Analyse: C	14^H3	L3^G1	% ·	3/4 H	I₂O	N	19,	57;
berechnet:	C	58,	74;	H 5,	11;	N	19,	35.
gefunden:	C	58,	75;	H 5,	37;

Arbeitet man nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise und verwendet die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen 2-Halogenpyrimidine und die l-subst.-Imidazolreaktanten, so erhält man weitere quaternäre 1-(Alkyl- oder Aralkyl)-3-(2-

■" 1 2

pyrimidinyl)-imidazol·iuIηsalze, welche die Substituenten R _t- R , R^, H und R^ wie in der Tabelle I angegeben, aufweisen.

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T a b e 1 1 e I

II

in

Bei spiel Nr.	η?	H	I!*	R¹	CH₃ CH₃	R²	X
if	H	H	H	CH₃	C₆H₅CHgC	CH,	Br
5	C₂H₅	CH₃	H	CH₃	Vy Πρ isti-i	Cl
6	H	, H	H	CH₃	Hg H	Cl
7	CH₃	H	H	CH₃	CH₃'	Cl
8	CH₃	H	CH₃	C₂H₅	Cl
9	CH₃	C₆H₅	H	Cl

Das folgende Beispiel beschreibt eine typische Formulierung für die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Produkte. Jedes der Produkte kann in der nachfo3@nden Weise formuliert werden, indem man etwa 50 bis I50 mg des aktiven Bestandteils

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BAD ORIGINAL

12 168 "■.'...,.

pro Tablette verwendet. In der folgenden Formulierung wird das Produkt des Beispiels 1, nHmlich l-Methyl-3-(2-pyrimidinyl,)^. . imidazolium-chlorid, als aktiver Bestandteil verwendet,

B e i s ρ i e 1 10

■ss=s=3ss=s====s=ss=

	mg/Tablette
Aktive Bestandteile	50
Kornstärke	75
Talcum	14
Magnesiumstearat	2
Hydroxypropylmethylcellulose	4
Titandioxid	4
Propylenglykol	1

Man gibt ausreichend Wasser zu der Stärke, um eine dicke Paste zu bilden, die dann intensiv mit dem aktiven Bestandteil vermischt wird. Falls erforderlich, können weitere kleine Wassermengen zum vollständigen Vermischen der Bestandteile zugegeben werden, und anschliessend wird das Wasser durch Trocknen in einem Ofen entfernt* Nach vollständigem Trocknen wird das Material gemahlen, man gibt Magnesiumstearat und Talcum zu und mischt diese intensiv mit dem vermahlenen Material und gibt die Mischung dann durch ein Sieb Nr. 10 und verpresst anschliessend zu Tabletten. Die Hydroxypropylmethylcellulose und das Titandioxid werden in dem Propylenglykol suspendiert und dann mit einer Mischung aus Alkohol und Chloroform (50 : 50) vermischt und diese Mischung wird als filmbildendes Beschichtungsmaterial verwendet. Die Mischung wird in eine Beschichtungspfanne, in welcher die ' Tablettjen rotieren, gegossen oder gesprüht, wodurch die Tabletten mit einem Film beschichtet werden.

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Andere Formulierungen, die mehr oder weniger an aktivem Bestandteil enthalten« können nach üblichen Methoden hergestellt werden und dann fUr eine orale oder parenterale Verabreichung (1- bis 4-mal täglich) verwendet werden.

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Claims

i² ^⁶⁸. V ^ 22. Dezember I969

Merck Λ Co», Inc.

Patentansprüche

iJEln i-subst.-3-(2-pyrimidinyl)-imidazoliumsalz der allge-V-/ meinen Formel

R*-

J-N

worin bedeuten:

R niedrig-Alkyl oder Phenyl-niedrig-alkyl,

R , R·^ und R , unabhängig voneinander, Wasserstoff oder niedrig-Alkyl,

R^ Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Phenyl, und X ein pharmakologisch verträgliches Halogen.

2 "5 4 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Reste R , Br₉ R und Rr Jeweils Wasserstoff bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² niedrig-Alkyl und R^,

Ji c

R und R jeweils Wasserstoff bedeuten.

4. l-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-imidazolium-chlorid.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss AnsprU-

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168 ■,.■■.

chen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Reaktionsgemisch aus einem 2-Halogenpyrimidin der allgemeinen Formel

-Halogen

II

mit einem !"Substituierten Imidazol der allgemeinen Formel

¹ III ,

umsetzt, worin R , R , R-^, R und R^ die vorher genannte Bedeutung haben. .

6. Verfahren zur Herstellung von l-niedrig-Alkyl-3-(2-pyrimidinyl)-imidazoliumhalogenid nach Anspruch % dadurch gekenn* zeichnet, dass man eine Mischung aus 1-niedrig-Alkylimidazol und 2-Halogenpyrimidin erhitzt.

7. Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-5-(2-pyrimidinyl)-imidazoliumchlorid, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung aus 1-Methylimidazol und 2-Chlorpyrimidin in Gegenwart eines Lösungsmittels erhitzt.

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