DE2802453A1 - Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2802453A1
DE2802453A1 DE19782802453 DE2802453A DE2802453A1 DE 2802453 A1 DE2802453 A1 DE 2802453A1 DE 19782802453 DE19782802453 DE 19782802453 DE 2802453 A DE2802453 A DE 2802453A DE 2802453 A1 DE2802453 A1 DE 2802453A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
radical
compositions
carbon atoms
denotes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19782802453
Other languages
English (en)
Other versions
DE2802453B2 (de
DE2802453C3 (de
Inventor
Daniel Farge
Alain Jossin
Gerard Ponsinet
Daniel Reisdorf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7701516A external-priority patent/FR2378030A1/fr
Priority claimed from FR7739028A external-priority patent/FR2412545A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Publication of DE2802453A1 publication Critical patent/DE2802453A1/de
Publication of DE2802453B2 publication Critical patent/DE2802453B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2802453C3 publication Critical patent/DE2802453C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SC 4622/4640
ΙΟ/me
BHONE-POULENC INDUSTRIES, PARIS / FRANKREICH
Neue Derivate des Isochinoline, Ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Derivate des Isochinolins der allgemeinen Formel
(D
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatome in gerader -•oder verzweigter Kette bedeutet, ihre (R)- und (S)-Formen sowie deren Gemische, ihre Salze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
-Gemäß der Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel (i) durch Cyclisierung eines I,2,3j4-Tetrahydroisochinolins der allgemeinen Formel
809830/Ό881
-CH2OH
N-CS-NH
(ID
worin R wie oben angegeben definiert ist, erhalten werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen durch Erhitzen in saurem Milieu vorgenommen. Es ist besonders vorteilhaft, bei einer Temperatur zwischen 65 und 10O0C in einer anorganischen bzw. Mineralsäure in wässriger Lösung, beispielsweise in Salzsäure, zu arbeiten.
Das 1,2,3,^-Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel (il) kann durch Einwirkung eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel
S=C=N
(III)
worin R wie oben angegeben definiert ist, auf ein 3-Hydroxymethyl-1,2,5,4-tetrahydroisochinolin der Formel
-CH2OH
(IV)
erhalten werden.
Tm allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, bewirkt, indem
809930 /D8B1
bei einer Temperatur zwischen 20 und 5O°C gearbeitet wird.
Das ^-Hydroxymethyl-l^^i^-tetrahydroisochinolin kann aus Phenylalanin nach der von S. Yamada und T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., j£, 490 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Wenn man das L-Phenylalanin verwendet, so wird das Produkt der allgemeinen Formel I in der (S)-Form erhalten.
Wenn man das D-Phenylalanin verwendet, so wird das Produkt der allgemeinen Formel I in der (R)-Form erhalten.
Wenn man das DL-Phenylalanin verwendet, so wird das Produkt der allgemeinen Formel I in der (R,S)-Form erhalten.
Das Isothiocyanat der allgemeinen Formel III kann durch Kondensation von Schwefelkohlenstoff an das 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel
(V)
worin R wie oben angegeben definiert ist, und anschließende Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.
Die Kondensation erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin. Man arbeitet vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen -10 und 250C.
Das 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel V kann aus einem ^-Alkylisochinolin der allgemeinen Formel
(VI)
809830/08B1
worin R wie oben angegeben definiert ist, durch Anwendung der von N.P. Buu-Hoi' u. Mitarb., J. Chem. Soc.,-3924 (1964) beschriebenen Methode erhalten werden.
Das Isochinolin der allgemeinen Formel VI kann nach der von J. Murakoshi u. Mitarb., Yakugaku Zasshi, 7£, 1578 (1959) oder nach der von P. Damerow, Ber., 27, 2252 (1891O beschriebenen Methode erhalten werden.
Gemäß der Erfindung kann das Produkt der allgemeinen Formel I auch erhalten werden durch Einwirkung von 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel V auf ein Salz der allgemeinen Formel
worin R1 ein Chloratom oder einen Alkylthiorest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, oder den Benzylthiorest bedeutet und A^ ein Anion darstellt.
Wenn R1 ein Chloratom bedeutet, so bedeutet A ein Chloridionj wenn R1 einenklkylthiorest (vorzugsweise den Methylthiorest) oder den Benzylthiorest bedeutet, so bedeutet A ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluorborat- oder Fluorsulfonation.
Wenn R1 ein Chloratom und A® ein Chloridion bedeutet, so wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin bei einer Temperatur von etwa 200C durchgeführt.
Wenn R1 einen Alkylthio- oder Benzylthiorest bedeutet und A ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluorbor'at- oder Fluorsulf onat ion ist, so wird die Reaktion in einem basischen organischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur von etwa 200C durchgeführt.
Das Salz der allgemeinen Formel VII, worin R1 ein Chloratom und A ein Chloridion ist, kann erhalten werden durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels wie Phosgen, Phosphorpentachlorid,
809830/086^
Thionylchlorid oder Oxalylchlorid auf das I,5,l0,l0a-Tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-3-thion der Formel
(VIII)
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel wie einem Gemisch Toluol/Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen O und 7O0C durchgeführt.
Das Salz der allgemeinen Formel VII, worin R^ ein Alkylthio- oder Benzylthiorest und A ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluorborat- oder Fluorsulfonation bedeutet, kann entweder durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel
- A
(IX)
worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest und A den Rest eines reaktiven Esters wie ein Jodatom oder einen AUcoxysulfonyloxyrest bedeutet, oder durch Umsetzung des Triäthyloxonium-tetrafluorborats oder des Methylfluorsulfonats mit einem Produkt der Formel VIII erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 200C durchgeführt. Das Derivat des Thiazoloisochinolins der Formel VIII kann erhalten werden durch Reaktion von Schwefelkohlenstoff in basischem Milieu mit einem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel
(X)
809830/0861
worin E ein Halogenatom oder einen Hydroxysulfonyloxyrest bedeutet .
Man arbeitet im allgemeinen in wässrigem Milieu in Gegenwart von Natriumhydroxyd bei einer Temperatur von etwa 200C.
Die Produkte der allgemeinen Formel X können durch Einwirkung einer Mineralsäure auf 3-Hydroxymethyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten werden.
Wenn man das Produkt der allgemeinen Formel X, worinE einen Hydroxysulfonyloxyrest bedeutet, erhalten möchte, so arbeitet man im allgemeinen durch Umsetzung von Schwefelsäure in wässrigem Milieu bei einer Temperatur von etwa 1000C oder in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von etwa 2O0C.
Wenn man-das Produkt, der allgemeinen.Formel X, worin E ein Bromatom bedeutet, erhalten möchte, so arbeitet,, man im allgemeinen durch Umsetzung einer wässrigen 48 #-igen Dtxjmwasserstoffeäarelösung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und man isoj· liert das Produkt in Form des Hydrobromids.
Wenn man das Produkt der allgemeinen Formel X, worin E ein Chloratom bedeutet, erhalten möchte, so bewirkt man die Reaktion im allgemeinen durch Umsetzung von Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, gesättigt mit Chlorwasserstoff gas, und man arbeitet bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, dann isoliert man das erhaltene Produkt als Hydrochlorid.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Die Additionssalze können durch Einwirkung des Produkts auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden; als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone, Äther oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus, es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
809830/0861
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze können gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie Kristalli sation oder Chromatographie gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte und ihre Salze besitzen bedeutende pharmakologische Eigenschaften. Sie sind besonderes interessante antiphlogistische (anti-inflammatorische), analgetisehe und antithermische Mittel.
Die anti-inflammatorische Wirksamkeit zeigt sich an der Ratte in Dosen zwischen 5 und 80 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik von K. F. Benitz und L.M. Hall [Arch. Int. Pharmacodyn., IM, 185
.Die analgetische Wirksamkeit zeigt sich bei der Ratte in Dosen zwischen 2,5 und 50 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik von E. Siegmund u. Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., £5_, 729 (I957) und nach der Technik von L.O. Randall und J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957), modifiziert nach K.F. Swingle u. Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971).
Die ant!thermische Wirksamkeit zeigt sich bei der Ratte in Dosen zwischen 1,5 und 25 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik von J. J. Loux u. Mitarb., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (I972).
Im übrigen ist die Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte höher als 300 mg/kg bei oraler Verabreichung bei der Maus und die Mehrzahl der Produkte zeigt keinerlei Toxizität bei der Maus in Dosen von 900 mg/kg oral.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder als Base oder als pharmazeutisch annehmbare Salze, d.h. Salze, welche in den angewandten Dosen nicht toxisch sind.
Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet, und unter diesen sind
809830/0861
wieder die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader Kette bedeutet, besonders aktiv.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 15*9 g 5-Amino-3-methyl-isochinolin in 200 cnr5 Pyridin gibt man 36,3 g 3-Methylthio-l,5il0,l0a-feetrahydrothiazolo[3i4-b]isochinolinium-(S)-;Jodid. Die erhaltene Suspension geht fortschreitend in Lösung. Nach 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C engt man unter vermindertem Druck (25 mm Hg) bei 500C zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 600 cnr Methylenchlorid und 400 cnr' ln-Natronlauge gelöst. Die organische Phase wird dekantiert, mit 200 cnr Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (40 mm Hg) bei 4o°C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus 500 en? Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält so 29,2 g 3-[(3-Methyl-isochinolyl-5)-imino]-l,5,10,10atetrahydrothiazolot^-bHsochinolin-CS) vom P. = 1810C.
[oC]ß° = - 180 ± 2° (c = 1, Chloroform).
Das 3-Methylthio-l,-5,l0,l0a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolinium-(S)-jodid kann in folgender Weise hergestellt werden: Man löst 38 g 1,5,10,lOa-Tetrahydrothiazolo[3*4-b]isochinolin-3-thion-(S) in 500 cm-5 Methyljodid. Nach I5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit 50 cnr Äther gewaschen und dann bei 200C unter vermindertem Druck (1 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 61,5 g 3-Methylthio-l,5,l0,l0a-tetrahydrothiazolo-[3j4-b]isochinolinium-(S)-,jodid vom F. = I4o - 1500C (Zers.).
Das l,5,10,l0a-Tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-3-thion-(S) kann in folgender Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 100 g 3-Hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4- ' ( tetrahydroisochinolin-Cs) in 4000 cnr5 0,25 η Natronlauge gibt
809830/0881
man tropfenweise und unter starkem Rühren 40 g Schwefelkohlenstoff. Die Reaktion ist exotherm. Es fällt ein fester Stoff ausj man setzt das Rühren während drei Stunden fort. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 4n-Salzsäure. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, ausgiebig mit Wasser gewaschen und dann aus 3000 cirr Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 77 g l^ilOjlOa-Tetrahydrothiazolo^^-bUsochinolin-3-thion-(S) in Form feiner weißer Nadeln vom F, = 1500C.
[oG]^° = - 377 - 4° (c = 1; Chloroform).
Das 3-Hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3*4-tetrahydroisochinolin-(S) kann in folgender Weise erhalten werden: Eine Lösung von 41 g 3-Hydroxymethyl-l,2,3»4-tetrahydroisochinolin-(S) in einem Gemisch aus 13 cnr 34n-Schwefelsäure und 70 cnr Wasser wird auf HO0C erhitzt. Man destilliert etwa 50 cnr Wasser ab, dann engt man bei 100 C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein. Der ölige braune Rückstand wird in einem Gemisch aus 13 cnr 34n-Schwefelsäure und 70 cnr Wasser aufgenommen; man destilliert von neuem 50 cnr Wasser ab und dann engt man das Gemisch wie vorhin beschrieben ein und beendet das Einengen bei 1000C unter vermindertem Druck (1 mm Hg). Der Rückstand, der beim Abkühlen kristallisiert, wird aus einem Gemisch von I4o crn^ Äthanol und 6o cnr Wasser umkristallisiert. Nach 15 Stunden Kühlen bei etwa 50C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit 20 cnr eines Gemisches Äthanol/Vasser (3-1 in Volumina) und dann mit zweimal 25 cnr Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 6o°C unter vermindertem Druck (1 mm Hg) erhält man 48 g 3-Hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochino-Hn-(S) in Form weißer Kristalle.
° = - 55 ± 1° (c = 1; Dimethylsülfoxyd).
Das 3-Hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(S) kann aus L-Phenylalanin nach der von S. Yamada und T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., _15_/ ^90 (19Ö7) beschriebenen Methode hergestellt werden.
809830/0861
Beispiel 2
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 15*9 S S-Amino-jj-methylisochinolin und 36,3 g 3-Methylthiol,5ilOilOa-tetrahydrothiazolo[3J 2t-b]isochinolinium-(RS)-jodid und erhält 27,8 g 3-[(3-Methylisochinoly 1-5)-imino]-1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-(RS) voraF,= 159°C.
Das 3-Methylthio-l,5,lO,lOa-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolinium-(RS)-jodid kann in folgender Weise erhalten werden: Man löst 210 g l,5,10,10a-Tetrahydrothiazolo[3J4-b]isochinolin-3-thion-(RS) in 4000 cm-5 Methylenchlorid, wobei leicht auf 300C erwärmt wird. Man gießt innerhalb von 15 Minuten 202 g Methyljodid ein, dann rührt man während 64 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C.
Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) erhält man 221,7 g jJ-Methylthio-l^ilOjlOa-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolinium-(RS)-jodid, das bei etwa l80°C unter Zersetzung schmilzt.'
Das l,5,lO,lOa-Tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-3-thion-(RS) kann in folgender Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 151 g 3-Hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) in 5000 cnr Wasser und 63 g Natriumhydroxydpastillen gibt man tropfenweise bei 200C unter kräftigem Rühren 63 g Schwefelkohlenstoff. Es bildet sich sofort ein cremefarbener Niederschlag. Man rührt das sehr zähe Milieu bei einer Temperatur von etwa 20 C während 24 Stunden. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch, indem man I30 cnr 4n-Salzsäure zugibt. Man trennt den Peststoff durch Filtrieren ab und wäscht ihn dann ausgiebig mit Wasser. Nach dem Trocknen erhält man 107 g 1,5,10,10a-Tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-thion-(RS) in Form weißer Kristalle vom F, = 18O°C.
Das 3-Hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu IO6 g 3-Hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) in
809830/0861
Suspension in 22β cnP Wasser gibt man innerhalb einiger Minuten 36,8 cnr5 34n-Schwefeisäure (d = 1,83). Die Temperatur steigt bis auf 6o°C und der feste Stoff geht in Lösung. Man erhitzt unter Abdestillieren von Wasser auf 100 bis 11O0C, dann auf l6o°C, wobei unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingeengt wird. Man beendet das Einengen unter 1 mm Hg. Der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen. Man erhält so 151 g rohes 3-Hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) in Form blaßgelber Kristalle.
Das 3-Hydroxymethyl-l,2,3*4-tetrahydroisochinolin-(RS) kann nach der-Methode von S. Yamada und T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (Ι9β7) hergestellt werden.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 3 g 5-Amino-3-butylisochinolin in 100 cnr Pyridin gibt man 5*25 g 3-Methylthio-l,5,lO,lOa-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolinium-(S)-jodid. Die erhaltene Suspension löst sich fortschreitend auf. Nach vier Tagen bei einer Temperatur von etwa 200C engt man unter vermindertem Druck (25 mm Hg) bei 500C zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cnr Chloroform gelöst. Diese Lösung wird mit dreimal 100 cnr5 n-Natronlauge und dann mit zweimal 50 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (40 mm Hg) bei 40°C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus 50 cnr Isopropylather umkristallisiert.
Man erhält so 3,05 g 3-[(3-Butylisochinolyl-5)-imino]-l,5,10,10atetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-(S) vom P, = 820C.
20 = - 156 ± 2° (c = 1, Chloroform).
Das 5-Amino-3-butylisochinolin kann durch Anwendung der Methode von N. P. Buu-Ho'i u. Mitarb., J. Chem. Soc. 3924 (1964) hergestellt werden.
809830/0861
Beispiel 4
Wenn man wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 7sl g 5-Amino-2-äthylisoehinolin und 13*7 g 3-Methylthiol,5,10,10a-tetra]iydrothiazolo[3,4-b]isoehinolinium-(S)-jodid, so erhält man 8,6 g 3-[(3-A'thylisochinolyl-5)-imino]-l,5,10,10atetrahydrothiazolo[3i4-b]isochinolin-(S), das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 142°C schmilzt.
[O6]^0 = - 162 ± 2° (c = 1, Chloroform).
Das 5-Amino-3-äthylisochinolin kann durch Anwendung der Methode von N. P. Buu-Ηοϊ u. Mitarb., J. Chem. Soc. 3924 (1964) hergestellt werden.
Beispiel 5
Wenn man wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 0,18 g 5-Amino~3-propylisoehinolin und 0,35 g 3-Methylthiol,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolinium-(S)-jodid, so erhält man 0,35 g 3-[(3-Propylisochinolyl-5)-iminoJ-l,5,l0,l0atetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-(S) in Form eines Rohprodukts, das man durch Chromatographie an einer Säule mit 6 g Siliciumdioxyd (Durchmesser der Säule 0, 7 cm) reinigt, indem mit Methylenchlorid eluiert wird und Eluatfraktionen von 20 cnr gesammelt werden.
Man verdampft die Fraktionen 7 bis 11 und erhält so 0,21 g 3-[(3-Propylisochinoly1-5)-imino]-l,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo-[3,4-b]isochinolin-(S) in Form blaßgelber Kristalle, welche nach dem Umkristallisieren aus Isopropylather bei 95 bis 960C schmelzen.
° = - 145,5 +1° (c = 1, Chloroform).
809830/08S1
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Arzneimittel, welche aus einem Derivat der allgemeinen Formel I in reinem Zustand in Form der Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes bestehen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche dieses zusammen mit mindestens einem verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmittel enthalten. Diese Zusammensetzungen können oral, rektal, parenteral oder topisch verabreicht werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise ein Gleitmittel wie" Magnesiumstearat enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
SirupeMund Elixiere verwendet werden, welche inerte Verdünnungs- \"3.ssejc octejc.
mittel wieVParaffinöl enthalten können. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Äugenblick der Verwendung in einem injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können,
809830/0861
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, welche außer dem aktiven Produkt Exzipientien wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können.
Die topisch anzuwendenden Zusammensetzungen sind insbesondere in Form von Pommaden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind besonders nützlich in der Humantherapie wegen ihrer antiinflammatorisehen, analgetischen und antipyretischen Wirkung. Sie sind insbesondere angezeigt bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten (Spondylarthritis ankylosans, akuter Gelenkrheumatismus, Arthrose), akuten und chronischen Schmerzzuständenj rheumatischen und traumatischen Algien, Zahnschmerzen, neurologischen Schmerzen und Visceralschmerzen, verschiedenen Algien (Krebsschmerzen), fiebrigen Zuständen,
In der Humantherapie werden die Dosierungen vom gewünschten Effekt und der Dauer der Behandlungen abhängen; sie liegen im allgemeinen zwischen 150 und 2000 mg pro Tag für einen Erwachsenen.
Ganz allgemein wird der behandelnde Arzt die Posologie, welche er für am geeignetsten hält, bestimmen, im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und die anderen, dem zu behandelnden Patienten eigenen Paktoren.
Die folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen näher erläutern.
Beispiel A
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten her mit 100 mg Wirkstoff mit folgender Zusammensetzung:
- 3-[(5-Methylisochinolyl-5)-imino]-l,5,l0,l0a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-(S) 0,100 g
-Stärke 0,110g
- gefälltes Siliciuradioxyd O,Oj55 g
- Magnesiumstearat 0,005 g·
809830/0881
Beispiel B
'Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg Wirkstoff mit folgender Zusammensetzung her:
- 3- [(3-Äthylisochinoly1-5)-imino]-1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo· [3,4-b]isochinolin-(S) 0,100g
-Stärke 0,110g
- gefälltes Siliciumdioxyd 0,035 g
- Magnesiumstearat 0,005 g.
809830/0861

Claims (1)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - ISr. E. A^s.nsnn - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-ing. F. Kiingseiseii - Dr. F. Zumstein jun.
    PATENTANWÄLTE
    8000 München 2 · Bräuhausstraße 4 · Tetefon Sammel-Nr. 225341 - Telegramme Zumpat · Telex 529979
    SC 4622/4640
    10/me
    Patentansprüche
    Neue Derivate des Isochinoline der allgemeinen Formel
    worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ihren (R)- und (S)-Formen sowie deren Gemischen und gegebenenfalls ihre Additionssalze mit Säuren,
    2.) Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß.1 man ein 1,2,5,4-Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel
    809830/08G1
    worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, in saurem Milieu cyclisiert und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
    5.) Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel
    worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Salz der allgemeinen Formel
    worin R^ ein Chloratom oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder den Benzylthiorest und A^ ein Anion bedeutet, umsetzt und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
    4.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ■man ein 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel
    009830/0861
    ORIGINAL INSPECTED
    worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Salz der allgemeinen Formel
    worin R- ein Chloratom und A
    ein Chlorion bedeutet oder R- einen
    Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder den Benzylthiorest und A ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluorborat- oder Fluorsulfonation bedeutet, umsetzt und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt ,
    5.) Arzneimittel bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch^ in reinem Zustand oder pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Produkt gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsoder Hilfsmitteln.
    809830/0861
DE2802453A 1977-01-20 1978-01-20 Derivate des 3-[(3-Alkyl-5-isochinolyl)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo [3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen Expired DE2802453C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7701516A FR2378030A1 (fr) 1977-01-20 1977-01-20 Nouveau derive de l'isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent
FR7739028A FR2412545A1 (fr) 1977-12-23 1977-12-23 Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2802453A1 true DE2802453A1 (de) 1978-07-27
DE2802453B2 DE2802453B2 (de) 1981-04-02
DE2802453C3 DE2802453C3 (de) 1982-03-25

Family

ID=26219809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2802453A Expired DE2802453C3 (de) 1977-01-20 1978-01-20 Derivate des 3-[(3-Alkyl-5-isochinolyl)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo [3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4153698A (de)
JP (1) JPS5914037B2 (de)
AR (2) AR217460A1 (de)
AT (1) AT361481B (de)
AU (1) AU510044B2 (de)
CA (1) CA1091674A (de)
CH (1) CH633010A5 (de)
CS (2) CS195349B2 (de)
DE (1) DE2802453C3 (de)
DK (1) DK143343C (de)
ES (2) ES466192A1 (de)
FI (1) FI62314C (de)
GB (1) GB1574281A (de)
GR (1) GR61726B (de)
HU (1) HU174219B (de)
IE (1) IE46375B1 (de)
IL (1) IL53841A (de)
LU (1) LU78895A1 (de)
NL (1) NL7800383A (de)
NO (1) NO780202L (de)
NZ (1) NZ186282A (de)
OA (1) OA05859A (de)
PT (1) PT67545B (de)
SE (1) SE7800681L (de)
SU (2) SU730309A3 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2456111A1 (fr) * 1979-05-09 1980-12-05 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2456098A2 (fr) * 1977-12-23 1980-12-05 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU797580A3 (ru) * 1977-11-10 1981-01-15 Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ
NL7908655A (nl) * 1978-12-07 1980-06-10 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten.
NL8002540A (nl) * 1979-05-09 1980-11-11 Rhone Poulenc Ind Nieuwe isochinoline derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten.
HU181232B (en) 1979-12-04 1983-06-28 Rhone Poulenc Ind Process for preparing new derivatives of thiazolo-isoquinoline
US4269842A (en) * 1979-12-05 1981-05-26 Rhone-Poulenc Industries Method for treating rhinoviral complaints
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2635516A1 (de) * 1975-08-06 1977-02-17 Rhone Poulenc Ind Neue derivate des thiazolo-eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu-isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2635516A1 (de) * 1975-08-06 1977-02-17 Rhone Poulenc Ind Neue derivate des thiazolo-eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu-isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2456098A2 (fr) * 1977-12-23 1980-12-05 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2456111A1 (fr) * 1979-05-09 1980-12-05 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
ES468630A1 (es) 1978-12-01
ES466192A1 (es) 1978-10-16
ATA39378A (de) 1980-08-15
SU730309A3 (ru) 1980-04-25
CA1091674A (fr) 1980-12-16
PT67545A (fr) 1978-02-01
LU78895A1 (fr) 1978-09-18
CS195350B2 (en) 1980-01-31
SU776560A3 (ru) 1980-10-30
AU510044B2 (en) 1980-06-05
SE7800681L (sv) 1978-07-21
NZ186282A (en) 1980-02-21
GB1574281A (en) 1980-09-03
CS195349B2 (en) 1980-01-31
IL53841A0 (en) 1978-04-30
PT67545B (fr) 1979-06-15
NL7800383A (nl) 1978-07-24
FI62314C (fi) 1982-12-10
JPS5914037B2 (ja) 1984-04-02
DK143343C (da) 1982-01-25
DK27178A (da) 1978-07-21
DE2802453B2 (de) 1981-04-02
HU174219B (hu) 1979-11-28
FI780182A (fi) 1978-07-21
AT361481B (de) 1981-03-10
US4153698A (en) 1979-05-08
AR219963A1 (es) 1980-09-30
AU3261178A (en) 1979-08-02
IE46375B1 (en) 1983-05-18
DK143343B (da) 1981-08-10
FI62314B (fi) 1982-08-31
IE780126L (en) 1978-07-20
DE2802453C3 (de) 1982-03-25
GR61726B (en) 1978-12-29
IL53841A (en) 1980-10-26
JPS53116399A (en) 1978-10-11
OA05859A (fr) 1981-05-31
AR217460A1 (es) 1980-03-31
CH633010A5 (fr) 1982-11-15
NO780202L (no) 1978-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0463592B1 (de) y,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE2141634C3 (de) Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2635516C3 (de) Neue Derivate des Thiazolo[3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
DE19602959A1 (de) Neue Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE69105572T2 (de) 4-Phenylphthalazin-Derivate.
DE2234651A1 (de) Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE2802453A1 (de) Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE69718968T2 (de) 3-(bis-substituierte-phenylmethylen)oxindol-derivate
DE1900974B2 (de) 2,6-Diphenyl-3-methyl-23-dihydroimidazo [2,1-b] thiazol, dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0201094A2 (de) Neue Derivate von Thieno[2,3-d]-imidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2251559C2 (de) 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0103142A1 (de) Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
DE1934392C3 (de) Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE2848926C3 (de) Derivate des 1,6,11,11a-Tetrahydro-[1,3-thiazino][3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
DE1816993A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Aoyl- oder 1-Heteroaroyl- oder 1-Benzheteroaroyl-2-methyl-5-alkoxy-(oder 5-aralkoxy)-indolyl-3-essigsaeuren
DE2502504C3 (de) Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2513136C3 (de) N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0088323B1 (de) Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4218159C2 (de) 4,4,4-Trifluoracetessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2802520A1 (de) Neue derivate des indols, ihre herstellung und die diese enthaltenden zusammensetzungen
DE1670539C3 (de) Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung
DE3017865A1 (de) Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE3017895A1 (de) Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee