DE1955349C2 - s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine - Google Patents

Description

NH-N = C

R,

NH,

(IV")

in denen die Symbole die obengenannten Bedeutungen haben einschließlich des Falles, in denen das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, einer Ringschlußreaktion unterwirft.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen dargelegten Gegenstände.

In der obigen allgemeinen Formel (I) steht Ri für Wasserstoff oder für Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Amyl, Hexyl, tert.-Butyl. Der niedere Alkylrest, für den R₂ in der Formel (I) steht, ist ein Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, sek.-Butylrest oder tert.-Butylrest. Halogenatome sind Chlor, Fluor, Brom und Jod.

Die s-Triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepine (I) können hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Hydrazinobenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

NH-NH₂

(Π)

in der die Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, wobei der Fall eingeschlossen ist, in dem das R₁-COOH

(III)

in der Ri die obengenannte Bedeutung hat, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten. Geeignete reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren (III) sind beispielsweise die Ester (z. B. Alkylester wie Methyl- und Äthylester oder aktivierte Ester, z. B. p-Nitrophenylester), Anhydride, Halogenide (z. B. die Chloride und Bromide), Amide (z. B. Formamid, Dimethylformamid und Acetamid), Orthoester, Iminoäther und Amidine.
Die Orthoester haben die allgemeine Formel

R₁QORs)₃ (IHO

in der Ri die obengenannte Bedeutung hat und Rs ein niederer Alkylrest, z. B. ein Methylrest oder Äthylrest ist.
Die Iminoäther haben die allgemeine Formel

NH

Ri — C — OR₅

(IH')

in der Ri und R3 die obengenannten Bedeutungen haben. Die Amidine haben die allgemeine Forme!

Ri

NH

-C-NH₂

(HI'")

in der Ri die obengenannte Bedeutung hat.

Die Carbonsäuren (III) oder ihre reaktionsfähigen Derivate werden im allgemeinen in einer Menge von

j5 etwa 1 bis 10 Mol, zweckmäßig in einer Menge von etwa 2 bis 5 Mol pro Mol der 2-Hydrazino-benzodiazepinderivate (II) verwendet. Im allgemeinen wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines sauren Katalysators bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 300° C durchgeführt, jedoch variieren die Bedingungen mit den verwendeten Reaktionsteilnehmern. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid und deren Gemische. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsaure, Phosphorsäure und Polyphosphorsäure), organische Carbonsäuren (z. B. Essigsäure und Propionsäure) und organische Sulfonsäuren (z. B. Benzosulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure). Die Menge des Säurekatalysators beträgt im allgemeinen etwa 2 bis 10 Mol pro Mol der 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate(II).

Bei dieser Reaktion werden Acylhydrazinoverbindungen (IV) ihre Enolätherderivate (IV) oder Λ-Aminoalkyliden-(oder Aralkyliden-)verbindungen (IV") der folgenden allgemeinen Formeln

NH-NHCOR₁

(IV)

NHN = C

OR₅

(IV)

NH-N = C

R,

NH₂

(IV")

in denen die Symbole die obengenannten Bedeutungen haben und der Fall einbezogen ist, in dem das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, als Zwischenprodukte gebildet. Diese Zwischenprodukte können unter etwas drastischen Bedingungen zu den Verbindungen (I) cyclisiert werden. Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann die Verbindung (I) in einer Stufe ohne Isolierung der Zwischenprodukte synthetisiert werden. Es ist auch möglich, zweistufig zu arbeiten, wobei die Zwischenprodukte gebildet und isoliert und dann zu den Verbindungen (I) cyclisiert werden.

Wenn beispielsweise Amidine unter milden Bedingungen verwendet werden, z. B. in einem Lösungsmittel und bei Raumtemperatur, kann die Zwischenverbindung (IV") isoliert werden. Diese Zwischenverbindung kann durch Erhitzen auf etwa 140 bis 250⁰C unter Ammoniakbildung zu den Verbindungen (I) cyclisiert werden. Für die einstufige Synthese der Verbindungen (I) werden daher die 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate (II) und Amidine (IH'") zweckmäßig bei ziemlich hoher Temperatur von beispielsweise etwa 140 bis 250°C umgesetzt. Diese Reaktion geht in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vonstatten. Im allgemeinen werden mit einer Schmelzmethode, insbesondere in Gegenwart von 2-Methylimidazol, gute Ergebnisse erhalten.

Auch bei Verwendung von Estern, Amiden, Anhydriden und Halogeniden können die Zwischenprodukte, d. h. die Acylhydrazinobenzodiazepinderivate (IV), isoliert werden, wenn die Reaktion unter milden Bedingungen, z. B. in einem Lösungsmittel und bei etwa Raumtemperatur durchgeführt wird. Die so gebildeten und abgetrennten Acylhydrazinobenzodiazepinderivate (IV) lassen sich durch Erhitzen auf etwa 130 bis 250⁰C leicht cyclisieren. Die Cyclisierung kann gegebenenfalls durch Verwendung eines Katalysators, z. B. Polyphosphorsäure, beschleunigt werden. Die Cyclisierung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Pyridin, Dimethylformamid, Xylol und Tetralin.

Die vorstehenden Ausführungen gelten auch für das Zwischenprodukt (IV).

Die in der beschriebenen Weise hergestellten s-Triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepine können in Form der freien Base oder als Säureadditionssalze (z. B. Chloride, Sulfate und Acetate) nach üblichen Methoden isoliert werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit einem geeigneten

ίο Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid und Chloroform) extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die Benzodiazepinderivate (I) erhalten werden.

Die Struktur der Benzodiazepinderivate (I) wird durch Röntgenstrukturanalyse von 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin bestimmt.

Wenn es sich bei den so hergestellten Benzodiazepinderivaten (I) um solche handelt, die ein Sauerstoffatom in 5-Stellung enthalten (d. h. 5N-Oxyde), können die 5N-Oxyde gegebenenfalls zu den entsprechenden Benzodiazepinderivaten (I), in denen das Stickstoffatom in 5-Stellung kein Sauerstoffatom trägt, reduziert werden. Die Reduktion kann nach üblichen Verfahren vorgenommen werden, z. B. durch katalytische Hydrierung und durch Reduktion unter Verwendung von Halogenphosphorverbindungen (z. B. Phosphortrichlorid). Die Hydrierung wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol bei etwa Raumtemperatur und bei Normaldruck durchgeführt. Die Reduktion mit Halogenphosphorver-

jn bindungen kann gewöhnlich durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, vorgenommen werden.

Die als Ausgangsmaterial für die vorstehend beschriebene Ringschlußreaktion verwendeten 2-Hydrazi-

J5 nobenzodiazepinderivate (II) können hergestellt werden, indem 2-Aminobenzodiazepin der allgemeinen Formel

(VI)

in der die Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, wobei der Fall eingeschlossen ist, in dem das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, mit Hydrazin umgesetzt wird.

Die 2-Aminobenzodiazepinderivate der vorstehenden allgemeinen Formel (VI) können in der folgenden Isomerenform vorliegen:

NH

Auch diese Form ist für dieses Verfahren geeignet.

Die Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise nach der Methode, die in Journal of Organic Chemistry 26, 1111 (1961) beschrieben ist, oder durch Umsetzung von 2-Aminobenzophenonderivaten mit einem Alkylaniin zu 2-Amino-a-phenylbenzylidenalkylaminderivaten, Umsetzung dieser Derivate mit einem Aminoacetonitrilderivat und Cyclisierung der hierbei erhaltenen 2-Amino-*-phenylbenzylidenaminoacetonitrilderivate in Gegenwart einer Säure oder in Gegenwart von Alkali hergestellt werden.

Die Reaktion zwischen den 2-Aminobenzodiazepinderivaten (VI) und Hydrazin wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer Säure bei einer Temperatur zwischen 0° und etwa 150⁰C durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel oder ihre wäßrigen Gemische. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure) und organische Säuren (z. B. Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure). Die Säuren können in Form von Salzen mit Aminen, ζ. Β. Pyridin, Trialkylaminen und 2-Methylimidazol, zugesetzt werden. Es ist zu bemerken, daß das Hydrazin und/oder die 2-Aminobenzodiazepinderivate (VI) in Form- ihrer Säureadditionssalze eingesetzt werden können. In einem solchen Fall ist es nicht immer notwendig, weitere Säure oder deren Salz mit dem Amin dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Das Hydrazin und die Säure werden im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol pro Mol der 2-Aminobenzodiazepinderivate (VI) verwendet, jedoch können diese Mengen nach Bedarf verändert werden.

Die in der oben beschriebenen Weise hergestellten 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate (II) können der anschließenden Ringschlußreaktion mit oder ohne Isolierung vom Reaktionsgemisch unterworfen werden. Ihre Isolierung kann nach üblichen Verfahren erfolgen, z. B. durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch und Extraktion des Gemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid und Chloroform) und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels.

Die 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate (II), in denen das Stickstoffatom in 4-StelIung kein Sauerstoffatom trägt, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VII)

in der R₅ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Aralkylrest ist und die anderen Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, mit Hydrazin hergestellt werden.

Wenn R^ in der allgemeinen Formel (VII) ein Wasserstoffatom ist, können die Verbindungen in der folgenden isomeren Form vorliegen:

Diese Form ist für dieses Verfahren ebenfalls geeignet.

Die Verbindung der Formel (VII) kann beispielsweise nach dem Verfahren hergestellt werden, das in Journal of Organic Chemistry 29,231 (1964), beschrieben ist.

Der Aikylrest Rt ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ζ. B. ein Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, selc.-Butylrest, tert.-Butylrest, Amylrest oder Hexylrest Der Aralkylrest, für den R6 steht, ist beispielsweise ein Benzylrest oder Phenyläthylrest.

Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels (z. B. Methanol, Äthanol und wäßrige Gemische von Methanol und Äthanol) bei etwa Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter Erhitzen zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Das Hydrazin wird in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro MoI der Verbindung (VII) verwendet.

Die in dieser Weise hergestellten 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate (II) können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch, isoliert werden.

Die s-Triazolo[4,3-aIi,4]benzodiazepine (I) gemäß der Erfindung, die neue Verbindungen darstellen, haben muskelerschlaffende, beruhigende und dämpfende Wirkungen und sind daher wertvoll als Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Sedativa, Tranquilizer.

Die Patentfähigkeit der s-Triazolo[4,3-aI!^benzodiazepine (I) gemäß der Erfindung, d. h. der überraschende technische Fortschritt, wurde durch Vergleichsversuche gegenüber der bekannten Vergleichsverbindung Chlordiazepoxid nachgewiesen.

Die s-Triazolo[4,3-aI1,4]benzodiazepine (I) sowie ihre Säureadditionssalze können als solche oder in Form geeigneter Zubereitungen, z. B. als Pulver, Granulat, Tabletten oder Injektionslösungen in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoffen oral oder parenteral verabreicht werden. Ihre Dosierung ist verschieden in Abhängigkeit vom jeweiligen Benzodiazepinderivat (I), der Schwere der Krankheit usw. und liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 30 mg bei oraler Verabreichung und etwa 0,5 bis 10 mg bei parenteraler Verabreichung beim Erwachsenen pro Tag.

In den folgenden Beispielen sind die Teile Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

A) Zu einer Suspension von 3,4 Teilen 2-Amino-7-chlor-S-phenyl^H-l.^benzodiazepindihydrochlorid in 60 Raumteilen Methanol werden 1,25 Teile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Die Suspension wird 40 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsul-

fat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert, wobei 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Form von farblosen Prismen erhalten wird. Schmelz- -, punkt etwa 170°C (Bräunung); 202 bis 204°C (Zers.)

Elementaranalyse für C15H13CIN4:

Berechnet C 63,27, H 4,60, N 19,68, gefunden C 63,43, H 4,48, N 19,27.

Ill

B) Zu einer Suspension von 3 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-(p-methoxyphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in einem Gemisch von 50 Raumteilen Methanol und 0,6 Raumteilen Eisessig werden tropfenweise unter Rühren 1,5 Raumteile 100%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und in Eiswasser gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Durch Behandlung des Rückstandes mit Benzol wird 7-Chlor-2-hydrazino-5-(p-methoxyphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 214 bis 220° C erhalten.

Elementaranalyse für Ci₆Hi₅ClN₄O:

Berechnet -C 61,05, H 4,80, N 17,80, ^2j

gefunden C 60,93, H 4,67, N 17,83.

C) Zu einem Gemisch von 2,35 Teilen 2-Amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 50 Raumteilen Äthanol und 1,2 Raumteilen Eisessig werden 1,5 Raumteile 100%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Durch Behandlung des Gemisches <wf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wird 2-Hydrazino-5-phenyi-3H-l,4-benzodiazepin in Form von weißen Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol werden weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 116 bis 118" C (unter Aufschäumen) erhalten.

Elementaranalyse für C₅Hi₄N₄ - 1/3C₆H₆: Berechnet C 73,89, H 5,84, N 20,28,' ^A0

gefunden C 73,86, H 5,47, N 20,44.

D) Zu einem Gemisch von 9,1 Teilen 2-Amino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin, 150 Raumteilen Äthanol und 3,6 Raumteilen Eisessig werden 4,5 Raumteile 100%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 2-Hydrazino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin als kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 127° C (Sinterung) bzw. 133 bis 135"C (unier Aufschäumen) erhalten wird.

Elementaranalyse für C)₆HnF₃N₄:
Berechnet C 6037, H 4,12, N 17,60, gefunden C 60,06, H 3,96, N 17,40.

E) Zu einem Gemisch von 5,6 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 200 Raumteilen Äthanol und 2,4 Raumteilen Eisessig werden unter Rühren 5 Raumteile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 2-Hydrazino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin als rötliche, viskose ölige Substanz erhalten wird.

F) Zu einer Lösung von 16 Teilen 2-Amino-7-chlor-3-isobutyl-5-phenyl-3H-l,4~benzodiazepin und 25 Teilen 100%igem Hydrazinhydrat in 400 Raumteilen Methanol

60 werden 6 Teile Eisessig gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Durch Behandlung des Rückstandes mit Isopropyläther wird 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 165 bis 168⁰C erhalten. Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 11 hergestellten Produkt identisch.

G) Zu einer Lösung von 2 Teilen 7-Chlor-2-methylmercapto-S-phenyl-SH-M-benzodiazepin in 70 Raumteilen Äthanol werden 5 Raumteile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird zum Rückstand eine geringe Wassermenge gegeben, wobei 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol werden Kristalle vom Schmelzpunkt 175°C (Bräunung) und 205 bis 207⁰C (Zers.) erhalten. Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.

H) Zu einer Lösung von 2,9 Teilen 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion in einem Gemisch von 2,5 Raumteilen Dimethylsulfoxyd und 100 Raumteilen Äthanol werden 5 Raumteile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die Mothylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Durch Behandlung des Rückstandes mit Benzol wird 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin erhalten. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis 207° C (Zers.). Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel 1 und 9 hergestellten Produkt.

J) Zu einer Lösung von 1,6 Teilen 7-Chlor-3-isobutyl-2-methylmercapto-5-pheny!-3H-l,4-benzodiazepin in 150 Raumteilen Methanol werden 40 Teile lOO°/oiges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 4,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und in Wasser gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chlorofotmschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Durch Behandlung des Rückstandes mit Diäthyiäther wird 7-Chior-2-hydrazino-3-isobutyi-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und η-Hexan werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 168 bis 169° C erhalten.

Elementaranalyse für C19H21CIN4:
Berechnet C 6635, H 6,21, N 16,44,
gefunden C 67,21, H 6,19, N 16,70.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 8,1 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 180 Raumteilen Methanol werden 3,6 Teile 2-Methylimidazolhydrochlorid und 2^5 Raumteile 8O°/oiges Hydrazinhydrat gegeben. Die Suspension wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 25 Teilen Äthylorthoformiat

versetzt. Dem Gemisch werden unter Rühren 60 Raumteile Äthanol, das 10% Chlorwasserstoff enthält, zugetropft. Nach weiterem lstündigem Rühren wird das Gemisch einige Zeit erwärmt, um die Reaktion zu vollenden. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Zusatz einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wird dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und η-Hexan umkristallisiert, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aXl ,4]benzodiazepin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227° C erhalten wird.

Elementaranalyse für C16H11CIN4: Berechnet C 65,20, H 3,76, N 19,01, gefunden C 65,30, H 3,48, N 19,03.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin und 7,4 Teilen Äthylorthoformiat in 80 Raumteilen Chloroform werden unter Rühren 2 Teile konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf es durch Zusatz von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-all,4]benzodiazep.in in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227° C erhalten wird.

Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-pheny!-3H-l,4-benzodiazepin in 100 Raumteilen Methanol werden 7,4 Teile Äthylorthoformiat und 20 Raumteile Methanol gegeben, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und 30 Minuten leicht am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zusatz von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-all,4]benzodiazepin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227° C erhalten wird.

Das in dieser Weise erhaltene Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 1 und 2 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyI-3H-l,4-benzodiazepin in 20 Raumteilen Ameisensäure wird über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird abgedampft Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und η-Hexan umkristallisiert, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aXl,4]benzodiazepin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227°C ■-, erhalten wird.

Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 1,2 und 3 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 5

in Zu einer Suspension von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 40 Raumteilen Formamid wird 1 Raumteil konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird 6 Stunden stehengelassen und dann auf dem siedenden Wasserbad 30 Minuten

υ erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird.

Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227°C erhalten wird.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den j Beispielen 1,2,3 und 4 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 2,3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 2,4 Teilen Formamidin-

JO hydrochlorid und 2,5 Teilen 2-Methylimidazol wird 10 Minuten bei 160°C geschmolzen. Nach Zusatz von Wasser zum Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das

j5 Lösungsmittel wird abgedampft, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aJl,4]benzodiazepin erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden farblose Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227⁰C erhalten.

Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 1, 2, 3, 4 und 5 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 7

Zu einer Suspension von 1,35 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 25 Raumteilen Methanol werden 0,6 Teile 2-MethylimidazoIhydrochlorid und 6 Raumteile einer 1 molaren Lösung von Hydrazinhydrat in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worauf 4,8 Teile Äthylorthoacetat und 10 Raumteile Äthanol, das 10% Chlorwasserstoff enthält, zugesetzt werden. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylehchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Säulen-

bo Chromatographie an Kieselgel gereinigt wobei 8-Chlorl-methyI-6-phenyl-4H-s-triazolo[43-a][l,4]benzodiazepin erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und η-Hexan werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 226° C erhalten.

Elementaranalyse für Q7H13CIN4:
Berechnet C 66,13, Η4Λ N 18,15,
gefunden C 6639, H 4,08, N 18,07.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 2,84 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 50 Raumteilen Chloroform werden 10 Teile Äthylorthoacetat und 4 Teile p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Lösung wird b Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und einige Zeit iiuf dem Wasserbad erhitzt, um die Reaktion zu vollenden. Das Gemisch wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise behandelt, wobei e-Chlor-i-methyl-e-phenyl^H-s-triazolo[4,3-all,4]benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 225°C erhalten wird. Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 7 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 2,84 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 50 Raumteilen Essigsäureanhydrid wird 1 Raumteil konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, in Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und η-Hexan umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-ajl,4]benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 225°C erhalten wird.

Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 7 und 8 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 2,84 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 60 Raumteilen Chloroform werden 2,46 Teile Athylacetoimidathydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden gerührt und dann durch Zusatz von wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei S-Chlor-l-methyl-e-phenyMH-s-triazolo[4,3-all,4]benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 226° C erhalten wird.

Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 7,8 und 9 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 2,8 Teilen Acetamidinhydrochlorid und 2,5 Teilen 2-Methylimidazol wird geschmolzen, indem es 10 Minuten auf 160⁰C erhitzt wird. Nach Zusatz von Wasser zum Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird abgedampft wobei 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[43-aIl,4]benzodiazepin erhalten" wird. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 223 bis 225° C erhalten.

Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 7,8,9 und 10 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 12

1) Ein Gemisch von 2,8 Teiien 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 2,8 Teilen Acetamidinhy- -, drochlorid, 2,5 Teilen 2-Methylimidazol und . 100 Raumteilen Chloroform wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach Behandlung

ο des Rückstandes mit Diäthyläther werden die erhaltenen Kristalle mit heißem Methanol extrahiert. Durch Abdampfen des Methanols wird 2-(«-Aminoäthyliden)-hydrazino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation

ii aus Aceton werden blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 203 bis 205°C(unter Aufschäumen) erhalten.

Elementaranalyse für C17H I

Berechnet C 62,67, H 4,95, N 21,50,
gefunden C 62,99, H 4,84, N 21,53.

2) 3,5 Teile 2-(<x-Aminoäthyliden)-hydrazino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin werden 10 Minuten auf dem Ölbad auf 200°C erhitzt, wodurch die Verbindung unter Aufschäumen schmilzt und dann erstarrt. Durch

:?i Umkristallisation aus Äthylacetat wird 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225,5-226,5° C erhalten.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem Produkt identisch, das gemäß den Beispielen 7, 8, 9, 10 und 11 hergestellt worden ist.

Beispiel 13

1) Zu einer Lösung von 1.4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazi-

j) no-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 30 Raumteilen Chloroform werden unter Rühren 0,47 Raumteile Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewasehen. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird.

Durch Zusatz von Methanol wird 2-(2-Acety!hydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin in Form von weißen Kristallen gebildet. Durch Umkristallisation

4> aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol werden pulverförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 202 - 204° C (unter Aufschäumen) erhalten.

Elementaranalyse für C17H15CIN4O:

Berechnet C 62,48, H 4,63, N 17,15,

gefunden C 62,38, H 4,44, N 17,23.

2) 3,3 Teile 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin werden 10 Minuten unt r leicht vermindertem Druck auf 215°C erhitzt Die geschmol-

zene Substanz wird aus Äthylacetat umkristallisiert wobei 8-Chlor-l -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[43-all,4]benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225 - 226° C erhalten wird.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem Produkt

bo identisch, das gemäß den Beispielen 7,8,9,10,11 und 12 hergestellt worden ist

Beispiel 14

Eine Suspension von 33 Teilen 2-(2-Acetylhydrazi-

b5 no)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (hergestellt gemäß Beispiel 13,1) in 20 Raumteilen Pyridin wird am Rückfluß erhitzt wobei die Kristalle sich allmählich lösen. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel unter

19

349

vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und η-Hexan umkristallisiert, wobei e-Chlor-l-methyl-e-phenyMH-s-triazolo[4,3-all,4]benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 224-225° C erhalten wird. Das so hergestellte Produkt ist mit dem Produkt identisch, das gemäß den Beispielen 7,8,9,10,11,12 und 13 hergestellt worden ist.

Beispiel 15

Zu einem Gemisch von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (hergestellt gemäß Beispiel A), 50 Raumteilen Äthanol und 4 Raumteilen Äthylorthopropionat werden 0,5 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 8-Chlor-1 -äthyl-6-phenyI-4 H-s-triazolo[4,3-aJ 1,4]benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Aceton werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 229 - 230° C erhalten.

Elementaranalyse für C18H15CIN4:
Berechnet C 66,97, H 4,68, N 17,36, gefunden C 67,18, H 4,48, N 17,53.

Beispiel 16

1) Zu einer Lösung von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (hergestellt gemäß Beispiel A) in 30 Raumteilen Chloroform werden unter Rühren 0,65 Raumteile Propionsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wird Methanol zum Rückstand gegeben, wobei 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propionylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 186 bis 187°C (unter Aufschäumen) erhalten.

Elementaranalyse für C18H17CIN4O:

Berechnet C 63,43, H 5,03, N 16,44,

gefunden C 63,54, H 4,88, N 16,70. ^

2) Unter leicht vermindertem Druck werden 3,4 Teile 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propionylhydrazino)-3H-1,4-benzodiazepin 15 Minuten auf 195°C erhitzt. Die geschmolzene Substanz wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 8-Chlor-l-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]ben- so zodiazepin in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 229 - 230° C erhalten wird.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 15 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 17

1) Zu einem Gemisch von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 50 Raum!eilen Chloroform und 2 Raumteilen Triäthylamin wird eine Lösung von 1,6 Teilen n-Heptanoylchlorid in 20 Raumteilen Diäthyläther allmählich unter Kühlung mit Eis gegeben. Das Gemisch wird zur Vollendung; der Reaktion einige Zeit gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Methanol behandelt, wobei 7-Chlor-2-(2-n-heptanoylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Kristallform erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 205 - 206° C (unter Aufschäumen) erhalten.

Elementaranalyse für C22H25CIN4O:
Berechnet C 66,57, H 6,35, N 14,12,
gefunden C 66,43, H 6,24, N 14,29.

2) Ein Gemisch von 1,98 Teilen 7-Chlor-2-(2-n-hepta noylhydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin und 3( Teilen Polyphosphorsäure wird 2 Stunden auf 170 bi: 180° C erhitzt Zum Gemisch werden 200 Raumteih Eiswasser gegeben. Die Lösung wird mit konzentrier tem wäßrigem Ammoniak unter Kühlung mit Ei« neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen unc über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wire abgedampft Der Rückstand wird aus wäßrigem Acetor umkristallisiert, wobei 8-Chlor-l-n-hexyl-6-phenyl-4H· s-triazolo[4,3-all,4]benzodiazepin in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 75-78° C (Sinterung] erhalten wird.

Elementaranalyse für C₂₂H₂₃ClN₄ · 2 H₂O:
Berechnet C 63,68, H 6,56, N 13,50,
gefunden C 63,71, H 6,15, N 13,60.

Das hierbei t rhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck weiter getrocknet, wobei d^;e Verbindung erhalten wird, die 1/4 H₂O enthält und bei 61 bis 63° C sintert.

Beispiel 18

Eine Suspension von 4 Teilen 7-Chlor-2-(2-n-heptanoylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (hergestellt gemäß Beispiel 17,1) in 20 Raumteilen Pyridin wire etwa 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach derr Abdampfen des Pyridins wird Wasser zum Rückstanc gegeben, wobei S-Chlor-l-n-hexyl-o-phenyMH-s-tri azolo[4,3-all,4]benzodiazepin in Kristallform gebilde wird. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Acetor werden farblose Flocken vom Schmelzpunkt 75 bh 78° C (Sinterung) erhalten.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemä[ Beispiel 17 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 19

Zu einem Gemisch von 3,2 Teilen 2-Hydrazino-5-phe nyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin (hergestell gemäß Beispiel D), 8,5 Teilen Äthylorthoformiat und 5( Raumteilen Chloroform werden tropfenweise 7,6 Teilt p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur unter 10°C gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtem peratur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wire da's Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Chloro formschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschei und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfet des Lösungsmittels wird 6-Phenyl-8-trifluormethyl-4H s-triazolo[4,3-ajl,4]benzodiazepin in Form von Kristal len erhalten. Die Kristalle werden in Äthanol gelöst. Da: unlösliche Material wird abfiltriert. Das Filtrat wirt eingeengt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wöbe farblose Flocken vom Schmelzpunkt 258 —260° C erhalten werden.

Elementaranalyse für CwHnFiN₄:
Berechnet C 62,19, H 3,38, N 17,07,
gefunden C 61,99, H 3,46, N 16,89.

130 264/1

Beispiel 20

Elemeniaranalyse für Ci₇H]₃N₅O₂:

Zu einem Gemisch von 9,5 Teilen 2-Hydrazino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin (hergestellt gemäß Beispiel D), 29 Te^;!en Athylorthoacetat und 150 Raumteilen Chloroform werden tropfenweise 23 Teile p-Toluolsulfonsäure unter Rühren und Kühlung mit Eis unter 10°C gegeben. Das Gemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einem Gemisch von Benzol und Isopropyläther behandelt, wobei l-Methyl-6-phenyl-8-trifluormethyI-4H-s-triazolo[43-aIl,4]benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird, die Kristallbenzol enthalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol Berechnet
gefunden

C 63,94,
C 64,11,

H 4,10, H 4,00,

N 21,93, N 21,69.

B e i s ρ i e 1 23

Zu einem Gemisch von 1,7 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (hergestellt gemäß den Beispielen H) und K), 3,7 Teilen Triäthylonhoformiat und 40 Raumteilen Äthanol wird unter Rühren und Kühlen mit Eis 1 Teil konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit n-Hexan behandelt, wodurch e-Chlor^-isobutyl-ö-phenyl^H-s-

und η-Hexan werden farblose Nadeln vom Schmelz- 20 triazolo[4_r3-all,4]benzodiazepin in Form von blaßeel

_...,.. .™ «,„„„ ,„: , , ... .,.„„,. , _ben kristallen erhalten wird. Durch Umkristaliisation

aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 140,5 bis 141,5° C erhalten.

punkt 129-130⁰C (Sinterung) und 133-134°-C (Aufschäumen) erhalten.

Elementaranalyse für Ci₈HnF₃N₄
Berechnet C 65,21, H 4,10, N 15,21, gefunden C 65,26, H 4,20, N 14,81.

Durch Umkristallisation aus wäßrigem Aceton werden farblose Nadeln erhalten, die 1/5 H₂O enthalten und bei 112 -113° C schmelzen (Sinterung).

Elementaranalyse für Ci₈Hi₃F₃N₄ · 1/5 H₂O:

Elementaranalyse für C₂₀Hi₉ClN₄:

Berechnet
gefunden

C 68,47,
C 68,56,

H 5,46, H 5,30,

N 15,97, N16.il.

Berechnet
gefunden

C 62,49,
C 62,53,

H 3,90, H 4,08,

N 16,20, N 16,42.

Beispiel 21

2-Hydrazino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, das auf die in Beispiel G beschriebene Weise aus 5,6 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin hergestellt worden ist, wird in einem Gemisch von 20 Raumteilen Äthylorthoformiat und 100 Raumteilen Chloroform gelöst, worauf 10 Teile p-Toluolsulfonsäure zugesetzt werden. Das Gemisch wird 1 Stunde unter gelegentlichem Schütteln bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äthylacetat behandelt, wobei 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-ajl,4]benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran werden blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 271-272° C erhalten.

Elementaranalyse IUrCi₆HnN₅O₂:

B e i s ρ i e 1 24

1) Zu einer Suspension von 14,3 Teilen 2-Amino-7-chlor-S-phenyl-SH-M-benzodiazepin^N-oxyd in 400 Raumteilen Methanol werden 12,5 Raumteile 100%iges Hydrazinhydrat und 10 Raumteile Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten am Rückfluß erhitzt und die erhaltene Lösung auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird in 500 Raumteile Wasser gegossen und die erhaltene ölige Substanz mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Behandlung des Rückstandes mit Diäthyläther wird 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin-4H-oxyd als blaßgelbe pulverförmige Kristalle Schmelzpunkt 262 - 263° C erhal ten.

Elementaranalyse für Ci₅Hi₃ClN₄O: Berechnet C 59,90, H 4,36, gefunden C 60,05, H 4,13,

N 18,63, N 18,41.

Berechnet
gefunden

C 62,94,
C 63,07,

H 3,63, H 3,75,

N 22,94. N 23,39.

B e i s ρ i e 1 22

Der in Beispiel 21 beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, daß 20 Raumteile Athylorthoacetat an Stelle von Äthylorthoformiat verwendet werden, wobei 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin in Form von gelben Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Aceton werden gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 227 - 229°C erhalten.

2) Zu einer Lösung von 3 Teilen 7-ChIor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 60 Raumteiien Chloroform werden 7,4 Teile Äthylorthoformiat gegeben, worauf 1,1 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure zugetropft werden. Das gesamte Gemisch wird etwa 20 Minuten gerührt und dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Chloroformschicht wird gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels bleibt 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzo-

diazepin-5N-oxyd in Form von Kristallen als Rückstand zurück. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Chloroform (Volumenverhältnis 1:1) werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 267-268° C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse fürCi₆H,, ClN.iC: Berechnet C 61,74, H 3,57, N 18.03, gefunden C 61,87, H 3,:!6, N 17,92.

Beispiel 25

Einem Gemisch von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4H-oxyd und 20 Raumteilen Formamid werden 1,1 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure zugetropft Das Gemisch wird etwa 4 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert Die erhaltenen Kristalle von 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin-5N-oxyd werden abfiltriert und aus Chloroform umkristallisiert wobei farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 267 - 269° C (Zers.) erhalten werden.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 24 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel.26

Eine Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-I,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 20 Raumteilen 99%iger Ameisensäure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Durch Neutralisation mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin-5N-oxyd in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Chloroform werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 268 - 269° C (Zers.) erhalten.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 24 und 25 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 27

Zu einer Suspension von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazine-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd, das gemäß Beispiel 24,1) hergestellt wurde, und 8 Teilen Äthylorthoacetat in 100 Raumteilen Äthanol werden tropfenweise 1,1 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei 8-Chlor-l-met-

hyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin-5N-oxyd in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 272 - 273° C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse für C17H13CIN4O:
Berechnet C 62,87, H 4,03, N 17,25,
gefunden C 63,04, H 4,04, N 17,26.

Beispiel 28

Zu einer Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 100 Raumteilen Äthanol werden 2,5 Teile Äthylacetoimidathydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wobei 8-Chlorl-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin-5N-oxyd in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 268 - 269° C (Zers.) erhalten.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 27 hergestellten Produkt identisch.

B e i s ρ i e 1 29

Ein Gemisch von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd. 4 Teilen Acetamidinhydrochlorid und 5 Teilen 2-Methylimidazol wird geschmolzen, indem es 10 Minuten auf 175° C erhitzt wird. Nach Abkühlung wird Wasser zum Gemisch gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Zugabe von Methanol zum Rückstand wird S-Chlor-l-methyl-ö-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl ,4]benzodiazepin-5N-oxyd in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 268 - 270° C (Zers.) erhalten.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 27 und 28 hergestellten Produkt identisch.

B e i s ρ i e 1 30

1) Zu einem Gemisch von 1,5 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-pheny!-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd, 50 Raumteilen Tetrahydrofuran und 1 Raumteil Triethylamin werden unter Rühren 0,5 Raumteile Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde gerührt, worauf Wasser zugesetzt wird. Hierbei wird 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepiii-4N-oxyd in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser werden feine Nadeln vom Schmelzpunkt 256 - 258° C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse für Ci₇Hi₅ClN₄O₂:
Berechnet C 59,56, H 4,41, N 16,35,
gefunden C 59,38, H 4,55, N 16,30.

2) Ein Gemisch von 3,4 Teilen 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-pheny!-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd und 30 Raumteilen Pyridin wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei S-Chlor-l-methyl-ö-phenyl^H-striazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin-5N-oxyd in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 272 -274° C (zers.) erhalten wird.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 27,28 und 29 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 31

Zu einer Suspension von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd (hergestellt gemäß Beispiel 24,1) und 8,8 Teilen Äthylorthopropionat in 100 Raumteilen Äthanol werden tropfenweise 1,1 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden geführt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wobei S-Chlor-l-äthyl-e-phenyl^H-s-triazoIo[4,3-aIl,4]benzodiazepin-5N-oxyd auskristallisiert. Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose Flocken vom Schmelzpunkt 273- 274°C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse für C₁₈Hi₅CIN₄O:
Berechnet C 63,81, H 4,46, N 16,54,
gefunden C 63,60, H 4,20, N 16,34.

Beispiel 32

H 3,45,
H 3,48,

N 21,80,
N 21,56.

35

Beispiel 33

Ein Gemisch von 3,1 Teilen S-Chlor-o-phenyl^H-striazolo[4,3-all ,4]benzodiazepin-5N-oxyd (hergestellt gemäß Beispiel 24, 25 und 26), 200 Raumteilen Chloroform und 5,3 Raumteüen Phosphortrichlorid wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zum Rückstand gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl ,4]benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden farblose Flocken vom Schmelzpunkt 223,5 bis 224,5° C erhalten.

Das erhaltene Produkt ist mit dem Produkt identisch, das gemäß den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5 und 6 hergestellt worden ist.

Beispiel 34

1) Zu einem Gemisch von 3 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-pbenyl-3H-L4-benzodiazepin-4N-oxyd und 100 Raumteilen Äthanol werden 2,5 Raumteile lOO°/oiges Hydrazinhydrat und 1,8 Raumteile Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird einige Zeit auf dem Wasserbad leicht erwärmt, wobei eine Lösung entsteht, und etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Die ausgefällten Kristalle werden abgetrennt und mit Äthancl und dann mit I5iäthyläther gewaschen, wobei 2-Hydrazino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 176° C (Sinterung) und 226° C (Zers.) erhalten wird.

Elementaranylyse für C15H13N5O3:

Berechnet C 57,87, H 4,21, N 22,50,

gefunden C 57,98, H 4,01, N 22,26.

2) Zu einer Suspension von 1,55 Teilen 2-Hydrazino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 100 Raumteüen Äthanol werden 3,7 Teile Äthylorthoformiat und dann 0,6 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben, wodurch der Feststoff sofort gelöst wird und anschließend gelbe Kristalle ausgefällt werden. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Kristalle werden abgetrennt und mit Wasser, Äthanol und dann mit Diäthyläther gewaschen, wobei 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin-5N-oxyd in Form von gelben Kristallen erhalten jo wird. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid werden gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 274 - 275° C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse für Ci₆HI
Berechnet C 59,81,
gefunden C 59,58,

Zu 200 Raumteüen Methanol werden 3,1 Teile 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[43-aIl,4]benzodiazepin-5N-oxyd und 1 Rauirieil Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird der katalytischen Hydrierung unterworfen. Nach Aufnahme von 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampfu Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat wird 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 222-223⁰C erhalten.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 33 hergestellten Produkt identisch.

B e i s ρ i e 1 35

Ein Gemisch von 3,4 Teilen e-Chlor-l-äthyl-e-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aI 1,4]benzodiazepin-5N-oxyd (hergestellt gemäß Beispiel 31). 200 Raumteüen Chloroform und 5,3 Raumteüen Phosphortrichlorid wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Petroläther behandelt, wobei S-Chlor-l-äthyl-ö-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Aceton wird farbloses Granulat vom Schmelzpunkt 229-230° C erhalten.

Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 15 und 16 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 36

Zu einer Suspension von 3,2 Teilen 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin-5N-oxyd in 600 Raumteüen Chloroform werden 20 Raumteile Phosphortrichlorid gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äthanol behandelt, wobei.8-Nitro-6-phenyI-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran werden blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 266 -267°C erhalten

Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 21 hergestellten Produkt identisch.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. s-Triazolo[43-aIl,benzodiazepine der allgemeinen Formel (I)

(D

worin Ri ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 —6 Kohlenstoffatomen ist, R2 ein Wasserstoff a torn oder ein Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoff atomen ist, R3 ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe ist und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist deren Ns-Oxyde sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel

NH,

worin R2, R3 und R4 die obengenannten Bedeutungen haben unter Einschluß des Falles, daß das Stickstoff-

15

20

30

35

40

worin R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben unter Einschluß des Falles, daß das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ri-COOH, worin Ri die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt und für den Fall, daß die erhaltene Verbindung in der 5-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, gegebenenfalls reduziert oder daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

55

bO atom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, mit Hydrazin zu Verbindungen der allgemeinen Formel

NHNH₂

umsetzt und diese Verbindung mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ri-COOH, worin Ri die obengenannte Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt, oder daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

SR₅

worin R₂, R₃ und R₄ die obengenannten Bedeutungen haben und R₅ Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet, mit Hydrazin zu Verbindungen der allgemeinen Formel

NHNH,

umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ri -COOH, worin Ri die obengenannte Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigen Derivaten weiter umsetzt, oder daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln

NH-NHCOR,

(W)

R,

Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel

NHN = C

OR₃

(IV)