DE1695211A1

DE1695211A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1695211A1
Application number: DE19671695211
Authority: DE
Inventors: Derieg Michael Edward; Sternbach Leo Henryk; Fryer Rodney Ian
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-11-23
Filing date: 1967-11-04
Publication date: 1971-03-18
Also published as: ES347478A1; GB1198703A; CH511864A; GR37777B; BE706803A; US3523947A; IL28971A; SE335136B; FR7068M; NL6715722A

Description

1895211

RAN 4008/102

F. Hofiinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Der1vaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und zwar von 1,4-Benzodiazepine^ welche in 1,2-Stellung eine cyclische, stickstoffhaltige Gruppe aufweisen und die folgende allgemeine Formel besitzen

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^BAt>

worin η 0 oder 1, R₁ und R₂ Wasserstoff , Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl, Amino oder Cyan, R-, R,-, Rg und R₇ Wasserstoff oder niederes Alkyl·, R₄ Phenyl, Monohalophenyl oder Pyridyl und Rq ein fakultatives Sauerstoffatom bedeuten,

sowie von Säureadditionssalzen und quaternären Salzen dieser Verbindungen.

Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf alle vier Vertreter, d.h. Chlor, Fluor, Jod und Brom, aus ser in den speziell angegebenen Fällen. Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6 Kohlenstoff atomen, wie Methyl, Isobutyl, Aethyl, Propy.l und dergl.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stellt man Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I her, worin R,, R₅, R₅, Rg und R₇ je Wasser_h stoff sind und R₀ sich in 8-Stellung befindet, falls η 0 ist, bzw. sioh in 9-Stellung befindet, wenn η 1 ist. R₂ ist dabei mit Vorteil Wasserstoff, Nitro, Halogen , besonders zweokmässig Chlor oder Brom,oder Trifluormethyl. Ausserdem sind die N-Desoxyverbindungen (kein Rg-Substituent) bevorzugt α Wenn R^ in Formel I eine Monohalophenylgruppe darstellt, so ist das Halogenatom mit Vorteil an der 2'-Stellung der Phenylgruppe vorhanden. Dieses Halogenatom ist zweokmässigerweise Fluor. Ausserist bei R^ in der Bedeutung von Pyridyl, diese Pyridylgruppe

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zweckmässigerweise in 2-Stellung mit dem Rest des Moleküls verknüpft. Aus dem Vorstehenden ergibt sich, dass eine der vorteilhaftesten Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens in der Herstellung von Verbindungen der Formel

H₂

Ia

besteht,

worin n'l oder 2, Rg¹ Nitro, Wasserstoff, Trifluormethyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, und Rh' Phenyl, o-Halophenyl, vorzugsweise o-Fluorphenyl,oder Pyridyl-(2) bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren ,wie Halogenwasserstoff säure n,z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure,Aethansulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure und dergl.

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Verbinungen der Formel I bilden auch quartäre Ammoniumsalze mit üblichen Quaternisierungsmitteln, wie z.B. niederen Alkyl-oder niederen Alkenylhalogeniden, z.B. Methyljodid und Allylbromid, und Di-niedern Alkylsulfaten, wie Dimethylsulfat.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

ö-CH—NH,

CH-

II

worin n, R₁, Rg, R,, R^, R₅, Rg, R₇ und Rq die obige

Bedeutung haben,

erhitzt, wobei Cyclisation eintritt, und dass man erwünschtenfalls das so erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Salz überführt.

Verbindungen der Formel II können durch übliche Dehydratlsierungsmassnahmen in Verbindungen der Formel Ϊ übergeführt werden. Z.B. können Verbindungen der Formel II in irgend einem üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niedern Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol oder dergl., Aethern,

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wie Aethyläther, Dioxan oder dergl. oder irgend einem andern geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Die erhaltend Lösung wird sodann erhitzt, zweckmässigerweise zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches oder auf etwa 100° unter Druck. Auf diese Weise cyclisiert die Verbindung der Formel II zur Verbindung der Formel I.

In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein l,4-Benzodiazepin-2-on, welches eine Haloniedere Alky!gruppe, z.B. eine 2-Haloäthylgruppe oder eine 3-Halopropylgruppe in Stellung-1 enthält, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Halo ist vorzugsweise Chlor, Brom III oder Jod)

, R^, Rj-, Rg, Ry und Rq obige

worin n, R₁, R₂,

Bedeutung haben,
mit Ammoniak umsetzt, wobei eine Umwandlung der Haloverbindung

der Formel III in die entsprechende Aminoverbindung der Formel II und ansohliessende Cyclisation der Verbindung der

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Formel II in die entsprechende Verbindung der Formel I eintritt.

Die vorstehend angeführte Reaktion kann in flüssigem Ammoniak oder in einem inerten Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch (ζ.B.in niederen . Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol* Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Mischungen davon)durchgeführt werden . Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel ein niederes Alkanol, mit Vorteil Aethanol, wobei man den Ammoniak in Form einer alkoholischen ™ _s Lösung, vorzugsweise in Form von äthanolischem Ammoniak einsetzt. Die Temperatur und der Druck sind nicht kritisch in diesem Verfahrensaspekt; die Reaktion kann deshalb bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei höheren Temperaturen und/oder erhöhten Druck oder bei niederen Temperaturen und/oder vermindertem Druck durchgeführt werden. Ein besonders zweck-. massiger Temperaturbereich ist zwischen etwa 25° und etwa 150°, zweckmässigerweise von etwa 75° bis etwa 100⁰C. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion unter Druck durchgeführt. Ein zweckmässiger Temperaturbereich für diese besondere Ausführungsform liegt zwischen etwa 23*und etwa 150⁰C.

In einer vorteilhaften Variation dieser Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung der Formel III zu einer Lösung von Ammoniak in einem niederen Alkanol,

z.B. zu einer äthanolischen Ammoniaklösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann bei Raumtemperatur gerührt. Es ist

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Jedoch noch zweckmässiger, das Reaktionsgemisch unter Druck zu erhitzen. Bei der Durchführung der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit Ammoniak hat es sich als zweckmässig erwiesen, dass man einen Aktivator zusetzt, z.B. ein AlkaliJodid, wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, wobei die Ausbeute an gewünschtem Endprodukt der Formel I gesteigert wird.

Eine andere vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als Ausgangsmaterial ein l,4-Benzodiazepin-2-on verwendet, welches in 1-Stellung unsubstituiert ist. Dieser Verfahrensaspekt ist besonders zweokmässlg, wenn man Verbindungen der Formel I herstellen will, worin η = 0 ist. Man geht dabei von Verbindungen der Formel

-r°

R₃

• IV

worin R₁, R₂, R-, R^ und Rg die obige Bedeutung haben, aus, welche man, vorzugsweise naoh Umwandlung dieser Verbindung in das entsprechende 1-Natriumderivat, mit einer Verbindung der Formel

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R₅ /ώ. R₇ Halo-CH^Öi^-CH-X

worin η, R„., Rg und R₇ obige Bedeutung haben, die
Halogengruppe zweckraässigerweise Chlor oder Brom ist und X eine Carbobenzoxyamido-, Phthalamido-, Suocinamido-, oder niedere Alkanoylamido-, z.B. Acetamldogruppe.ist, . '

umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel

VI

worin X, n, R₁,

Bedeutung haben,

erhält.

R₅, R^, R_,

R und Rq obige

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in die entsprechenden Verbindungen der Formel VI kann durch Reaktion der ersteren mit einer Verbindung der Formel V in einem inerten

organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer oder mehrerer _ _ 1 09812/ 17-8 6

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Lösungsmittelpartner,wie Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder dergl. durchgeführt werden. Temperatur und Druck sind nicht kritisch in diesem Verfahrensschritt, weshalb die Reaktion bei Raumtemperatur und Atmosphärendruek oder bei erhöhten Temperaturen und/oder höheren Drucken oder bei verminderten Temperaturen und/oder verminderten Drucken durchgeführt werden kann. Ein bevorzugter Temperaturbereich ist zwischen etwa 25° und etwa 50⁰C. Uebliohe Reagenzien zur Herstellung der 1-Natriumverbindung sind Natriummethoxyd, Natriumhydrid oder dergl.

Die Verbindungen der Formel VI werden sodann ansohliessend einer Solvolyse unterworfen, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten werden, die man ansohliessend

i in die Verbindungen der Formel I wie vorstehend beschrieben um- ^!

wandelt. .

Die Solvolyse kann unter Verwendung irgend eines geeigneten Solvolislerungsmittels durchgeführt werden. Man kann die Solvolyse in einem sauren Milieu, einem neutralen Milieu oder in einem alkalischen Milieu entsprechend den üblichen aus der Literatur bekannten Methoden durchführen. Für die Entfernung der Carbobenzoxygruppe ist z.B. eine Behandlung mit Eisessig und einem Halogenwasserstoff ,wie Bromwasserstoff, bevorzugt.

N-Oxyde der Formel I sind von besonderem Interesse als

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Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Desoxyverbindungen der Formel I. Die "Umwandlung von N-Oxyden in die entsprechenden Desoxyde kann durch Behandlung mit einem milden Reduktionsmittel,wie einem Phosphortrihälogenid, z.B. Phosphortrichlorid,bei einer Temperatur zwischen etwa 75° und etwa 100⁰C in einem Lösungsmittel, welches PhosphortriChlorid selbst sein kann oder welches ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Chloroform, umfasst, durchgeführt werden. Wenn man ^ PhosphortriChlorid in grossem Ueberschuss verwendet, so kann es in zweifacher Hinsicht, nämlich als Reduktionsmittel und als Lösungsmittel, dienen.

Verbindungen der Formel I, welche Nitrogruppen aufweisen. Insbesondere solche, worin R₁ Wasserstoff ist und R₀ eine Nitrogruppe darstellt, können durch übliche Hydrierung, z.B. durch Hydrieren in Gegenwart von Raney-Niokel In die entsprechenden Aminoverbindungen übergeführt werden. Die erhaltenen Aminoverbindungen können erwünschtenfalls in die entsprechenden Halogen- oder Cyanverbindungen übergeführt werden, z.B. durch Behandlung mit salpetriger Säure in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,mit anschliessender Behandlung des erhaltenen Produktes mit einer starken Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,in Gegenwart eines'Kupferkatalysators, z.B. Cuprohalogenid,wie Cuproohlorid, falls man eine Umwandlung der Aminogruppe in ein Halogenatom wünscht, bzw* Cuprooyanld, falls man eine Umwandlung der Aminogruppe in eine Cyangruppe

,.,..„ ,;, 109812/1788

wünscht. Durch Behandlung einer Verbindung der Formel I, die im ankondensierten Benzolkern unsubstituiert ist, mit Salpetersäure und Schwefelsäure entsprechend den üblichen Methoden, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel I erhalten, worin R₂ Nitro ist.

Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind antikonvulsiv, muskelrelaxierend, psychostimulierend und sedativ wirksam. Sie können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Pplyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können In fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salbenι oder in flüssiger Form, z.B. als lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle St.öffe enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungs-109812/1786

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gemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte 'sind korrigiert.

■ Beispiel 1 .

Eine Lösung von 122 g 7-Chlor-l,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 400 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird bei etwa 15° mit 17*2 g einer 6o#igen Suspension von Natriumhydrid in einem Mineralöl behandelt. Die ^ ' Reaktionsmischung wird 15 Minuten gerührt, sodann mit 115 S des Carbobenzoxyderivates von 2-Brom-äthylamin behandelt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird zuerst 1 l/2 Stunden bei 20° und sodann 15 Minuten bei 48°· gerührt und _s anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die erhaltene Mischung wird in 800 ml Wasser gegossen. Das gebildete wässrige Medium wird 5 mal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man Γ-L2-(Benzyloxyoarbonylamino)äthylJ-ThllJdihd-S-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2- on als OeI erhält. Dieses Produkt.wird mit Hexan geschüttelt und das Hexan verworfen. Anschliessend wird das OeI JLn einer Benzol/Hexan (1:1)-Mischung gelöst und durch 200 g Kieselsäure filtriert. Man eluiert solange mit der Benzol/Hexanmischung, bis alles Material aus der Kolonne eluiert ist. Die Eluate werden eingedampft und das erhaltene OeI aus Methanol kristallisiert, wobei man weisse Prismen vom Schmelzpunkt 142-145°

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erhält.

Eine Suspension von 50/7 g l-[2-(Benzyloxycarbonylamino)-äthyl]-7-chlor-l,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodia2epin-2-on in IJO ml Eisessig wird mit 130 ml einer 21#igen (Gew./ Gew.) Lösung von Bromwasserstoff säure in Eisessig behandelt.Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann langsam unter Rühren in 4 Liter Aether gegossen. Es scheidet sich l-(2-Aminoäthyl)-7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrobromid aus, das abfiltriert und mit Aether und Aceton gewaschen wird (weisse Prismen vom Schmelzpunkt 217-250°j Zers.).

' Die Base l-(2-Aminoäthyl)-7-chlor-l_i35-dihydrO'_f.5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhält man durch Lösen des Hydrobromids in I50 ml Wasser, Zusatz von 150 ml Dichlormethan und anschliessendes Einstellen des pH-Wertes auf 9 mit Hilfe von Ammoniumhydroxyd. , I

Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht 2 mal mit Je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und liefern nach Eindampfen die Base in Form eines OeIs.

Die Base wird sodann als Hydrochlorid duroh Lösen in Aethanol und Zusatz eines leichten Ueberschusses von äthano-

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lischer Salzsäure charakterisiert. Die Lösung wird eingeengt und gekühlt. Es kristallisiert l-(2-Aminoäthyl)-7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid aus, das abfiltriert und aus einer Methanol/Aethanol-Mischung umkristallisiert das reine Produkt in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 221-223° (Zers.) liefert.

Eine Lösung von 5,0 g (15 mMol) l-(2-Aminoäthyl)-7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on wird während 24 Stunden in 100 ml A.ethanol zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum entfernt, wobei man ein rohes gummiartiges Produkt erhält, das nach Erhitzen mit Cyclohexan 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,2-dihydro-4H-imidazo[l,2-a] [l,4]benzodiazepin in Form von schwach gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 174-179° liefert. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Cyclohexan liefert farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 175-177°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 28,2 g (0,1 Mol)7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in einer Mischung von 500, ml Tetrahydrofuran und 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 50° und unter trockenem Stickstoff in Gegenwart von 4,5 g (0,115 Mol) Natriumamid gerührt. Die halbfeste Misohung des Natriumsalzes und der Lösungsmittel wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und sodann auf einmal mit 60 g (0,3 Mol)

BADORIGtNAt.

1,3-Dibrompropan versetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann über Nacht ohne-ausserer Kühlung gerührt. Man entfernt das Natriumbromid durch Filtrieren und giesst das Filtrat in Wasser. Man extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zu einem schwachgelben gummiartigen Produkt.ein. Dieses rohe Produkt wird an einer Kolonne von Aluminiumoxyd (Aktivität I, neutral) chromatographiert. Man leitet Petroläther durch die Kolonne. Das Eluat wird eingedampft und liefert l-O-BrompropylJ-T-chlorl,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 82-90°. Durch Umkristallisieren des Produktes aus Aether/Hexan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 89-93°·

Eine Lösung von 11,7 g (0,03 Mol) l-(3-Brompropyl)-7-chlor-ljJ-dihydro-S-phenyl-aS-l,²!·-benzodiazepin-2-on in 225 ml Aethanol und 30 g Ammoniak wird bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt. Man entfernt sodann das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und einer 5#igen Natriumcarbonatlösung. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit Benzol versetzt und das Lösungsmittel und das Wasser im Vakuum entfernt, wobei man ein gummiartiges Produkt erhält. Dieses wird in Benzol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Hexan bis zur Trübung versetzt. Nach dem Stehen scheidet sich ein schwach gelb gefärbtes gummiartiges Produkt aus. Durch Lösen in 25 ml Aether und Behandeln mit 50 ml Hexan erhält man ein gummiartiges

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Produkt und eine klare Mutterlauge, welche getrennt werden. Nach dem Stehen der Mutterlauge erhält man kristallisiertes 9-Chlor-7-phenyl-l,2,5,5-tetrahydropyrimido[l,2-aJ U,4 J-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 155-157°· Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan/foexan wird der Schmelzpunkt nicht verändert.

Beispiel 3

Eine Mischung von 45 g (0,13 Mol) 7-Chlor-l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 21,6 g (0,13 Mol) Kaliumiodid und überschüssigen Ammoniak in 250 ml Aethanol wird 10 Stunden unter Schütteln in einem verschlossenen Gefäss auf 75° erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung von Kaliumjodid filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert, wobei man farblose Nadeln von 9-Ghlor-7-phenyl-l,2,3j5-tetrahydropyrimido [l,2-a]-(,l,4]benzodiazepin-hydro,Jodid vom Schmelzpunkt 270-275° erhält. Nach Umkristallisieren aus Aethanol erhält man ein Produkt vom selben Schmelzpunkt.

' Beispiel 4

Eine Lösung von 10,0 g (0,035 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyr)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran und 75 ml destilliertem Dimethylformamid wird mit 2,0 g (0,05 Mol) Natriumamid unter Stickstoff behandelt'. Die

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Reaktionsmischung wird 2,5 Stunden bei 50° gerührt, auf 10° abgekühlt und auf einmal mit 40,4 g (0,2 Mol) 1,2-Dibrompropan versetzt. Die Mischung wird sodann auf 50° erhitzt und 2 Stunden gerührt. Man filtriert über Aluminiumoxyd und giesst in einen

Ueberschuss von Wasser. Nach Extraktion mit Methylenchlorid, Entfernung des Lösungsmittels und des Wassers und Kristallisieren aus Aether/frexan erhält man 1-(jJ-Brompropyl)-7-ChIOr-S-(2-fluorphenyl)-l,j5-dihydro-2H~-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 92-95°. Durch Umkristallisieren aus Aether erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 95-98°.

Eine Lösung von 6,7 g (0,016 Mol) l-(j5-Brompropyl)-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 200 ml Aethanol mit 15 g Ammoniak lässt man 5 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man ein festes Produkt erhält, das man zwischen 5$ iger Natriumcarbonat lösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zu einem gelben glasartigen Material eingeengt. Dieses wird in Aether gelöst und mit Hexan bis zur Trübung versetzt. Nach dem Stehen erhält man ein aus mehreren Stoffen bestehendes gummiartiges Produkt, das man von der klaren Mutterlauge trennt. Nach längerem Stehen der Mutterlauge erhält man 9-ehlor-7-(2-fluorphenyl)-l,2_#3j,5-tetrahydropyrlmidoll,2-a]fl,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt l60-161°. Durch längeres Stehen erhält man-ein weiteres Reaktionsprodukt vom Schmelzpunkt 150-159°. Duron Umkristallisieren der

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vereinigten Reaktionsprodukte aus Benzol/Cyclohexan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt l6l,5-l63⁶.

Beispiel 5

Eine Lösung von 50,0 g (0,137 Mol) 7-Chlor-l-(3-Chlorpropyl) -5- (2-f luorphenyl) -1, J-dihydro^H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 300 ml Aethanol und überschüssigem Ammoniak (41 g) wird

* 10 Stunden bei 75° in Gegenwart von 44,8 g (0,27 Mol) Kaliumiodid in einem verschlossenen Behälter unter Aufdrücken von Ammoniak "geschüttelt. Die Reaktionsmisohung wird zur Entfernung von Kaliumjodid filtriert. Das erhaltene Filtrat wird im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und zusätzliches Kaliumjodid durch Filtration entfernt. Nach dem Abkühlen des Filtrates erhält man ein braunes Kristallisat von 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-l,2,3,5-tetrahydropyrimidoL1,2-a] L1*4j -benzodiazepin-monohydrojodid vom Schmelzpunkt 234-235°* das man duroh Filtration abtrennt. Die analytische Probe in Form von farblosen Plättchen aus Aethanol/ Aether schmilzt bei 286-289°.

Durch Neutralisation des zuletzt genannten kristallisierten Monohydrojodids erhält man die freie Base, die in 100 ml Isopropanol gelöst wird und mit .1,1 Aequivalenten äthanolisoher Salzsäure versetzt wird. Durch Zusatz von Aether erhält man ein graues Kristallisat von 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-l,2,3,5-tetrahydropyrimido[l,2-aj ll,4]benzodiazepin-hydrochlorid vom

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Schmelzpunkt 279-280°. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol/ Aether erhält man beinahe weisse Prismen vom Schmelzpunkt , 275-279° (Zers.).

Beispiel 6

Eine Lösung von 19,5 S (62 mMol) l,3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluomethyl-2H-l,4~benzodiazepin-2-on in 100 ml N,N-Dimethylformamid und 130 ml Tetrahydrofuran wird während einer Stunde bei 50-60° und unter Stickstoff mit 3,12 g (30 mMol) Natriumamid behandelt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf einmal mit 39Λ g (0,25 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann in einen Ueberschuss von Wasser gegossen. Die wässrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein kristallisiertes Produkt. Dieser Rückstand wird in Aether gelöst und an einer Aluminiumoxydkolonne chromatographiert, wobei durch Eluieren mit Hexan farbloses 1-(3-Chlorpropyl)-7-trifluormethy1-5-phenyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 118-123° erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus Aether/Hexan erhält farblose Prismen vom Schmelzpunkt 120-121°.

.Eine Mischung von 12,0 g (31 mMol) l-(3-Chlorpropyl)-7-trifluormethyl-5-phenyl-i,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5,1 g (31 mMol) KaliumJodid und ein Ueberschuss von Ammoniak

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In 175 ml Aethanol wird in einem Druckgefäss, auf das man 3*5 Atm. Ammoniak aufgedrückt hat, 10 Stunden bei 80-90° geschüttelt, Die Reaktionsmischung wird sodann vom nicht umgesetzten Kaliumiodid abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird abermals in Aethanol gelöst und mit Aether behandelt, wobei man nach Abkühlen 7-Phenyl-9-ti^>ifluorraethyl-l,2,3,5-te— trahydro-pyrimido[1,2-aj [l,4]benzodiazepin-hydrojodid ·erhält. Das kristallisierte Material schmilzt bei 265-282°. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 278-282°. Durch Neutralisieren des Hydrojodids erhält man die freie Base, die aus Cyclohexan umkristallisiert braun gefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 179-181° bildet*

Beispiel 7 ' . ■

Eine Lösung von 30,0 g (0,127 Mol) l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 275 ml Tetrahydrofuran und 225 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird zu 5*85 g(0,15 Mol) Natriumamid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann 1 Stunde auf 52° erhitzt. Das so gebildete Natriumsalz wird anschliessend auf einmal mit 78,7 g (0,5 Mol) 1-Brom-^-chlorpropan versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird übeV Napht,bei 75° gerührt. Man verteilt sodann zwischen MethylenchlOrld und Wasser und Chromatograph! ert die organische Phase an AlumirUumbxyä . Durch ■ Eluieren mit Hexan erhält man flüssiges l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onl das im Dünnschicht-

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chromatogramm einheitlich ist. ·

Eine Mischung von 15,0 g (48 mMol) der erhaltenen flüssigen Verbindung, 8,3 g (50 mMol) Kaliumiodid und ein Ueberschuss von Ammoniak in 200 ml Aethanol wird unter Rühren in einem Druckgefäss 10 Stunden auf 75° erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung von nicht-umgesetztem Kaliumiodid filtriert und das Piltrat im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Durch Zusatz von Aether erhalt man einen Niederschlag von 7-Phenyl-l,2,3_<5-tetrahydropyrimido[l,2-ani,ⁱl·] -benzodiazepin-monohydrojodid vom Schmelzpunkt 289-295°. Umkristallisieren aus Aethanol liefert farblose Stäbchen vom Schmelzpunkt 293-295°· Durch Neutralisieren des Monohydrojodids erhält man die freie Base, die aus Aether umkristallisiert braungefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 143-145° bildet. .

Beispiel 8

Eine Mischung von 25,0 g (79 mMol) 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 3,9 g (100 mMol) Natriumamid in 150 ml Dimethylformamid und 200 ml Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei 50° gerührt. Nach dem Kühlen versetzt man mit 47,1 g (300 mMol) l-Brom-3-chlorpropan und rührt die Reaktionsmischung über Naoht bei Raumtemperatür. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieses wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Duron

1 0 9 8 1 2 / 1 7 8 8

Chromatographie einer Benzollösung des erhaltenen Rückstandes mit Hexan als Eluiermittel erhält man nach Entfernung des Lösungsmittels kristallisiertes l-(3-Chlorpropyl )-7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,ⁱJ~ benzodiazepin-2-on, das nach. Umkristallisieren aus Aether/Hexan farblose Prismen vom Schmelzpunkt 105-106° liefert. ' ·

Eine Mischung von 5,2 g (lj5,2 mMol) l-(3-Chlorpropyl)-7-brom-5-(2-pyridyl)-1,j5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 2,2 g (13,2 mMol) Kaliumiodid und JO ml Aethanol mit einem lieber schuss an Ammoniak wird unter Schütteln 10 Stunden auf 75° erhitzt. Man entfernt nicht-umgesetztes Kaliumiodid durch Filtration und verdünnt das Piltrat mit einer geringen Menge Aether, Nach Stehen erhält man kristallisiertes 9-Brom-7-(2-pyridyl)-l,2,3,5-tetrahydropyrimido[l,2-aj[l,^]benzodiazepin-hydrojodid vom Schmelzpunkt 269-272°. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man braun-gefärbte kleine Prismen vom Schmelzpunkt 272-275°· Nach Neutralisieren des Hydrojodids erhält man die freie Base, die umkristallisiert aus Cyclohexan schwach gelb gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 178-I8I⁰ bildet.

oxs

2^.-17.8-6

Beispiel 9

Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:

pro Tablette

9-Chlor.-7-(2-f luorphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-pyrimido[1,2-aJ[1,4]-

benzodiazepin 5*00 mg

^Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 195*00 mg

'-Maisstärke - 24,00 mg

. Magnesiumstearat . 1,00 mg

Gesamtgewicht 225*00 mg

Der Wirkstoff und die Maisstärke werden miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Die Vormischung wird sodann mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats versetzt. Man leitet abermals durch eine Zerkleinerungsmaschine und stellt sodann ein Granulat her. Das Granulat leitet man durch eine Platte mit Löchern und setzt den Rest Magnesiumstearat zu. Die erhaltene Mischung wird vermischt und zu Tabletten verpresst.

Beispiel 10
Man stellt Kapseln der folgenden Zusammensetzung hers

9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-pyrimido-[1,2-a][1,4]-benzodiazepin

Milchzucker

Maisstärke

Talk

pro Kapsel	mg
10	mg
165	mg
30	mp;
5

„ _{Λ Λ} Gesamtgewicht 210 mg

1098 12/1786

BAD ORiGfNAL

Der Wirkstoff, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die erhaltene Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das erhaltene Pulver wird in den Mischer, zurückgebracht. Man versetzt sodann mit dem Talk und mischt gut durch. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmasehine abgefüllt.

Beispiel 11

Man stellt eine parenteral verwendbare Gebrauchsform

der folgenden Zusammensetzung her:

pro ml

9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-l,2,3,5- tetrahydro-pyrimido\|.l,2-a3^[l,4]- benzodiazepin	^! 0,5 mg
Propylenglycol	⁵ 0,4 ml
Benzylalkohol (benzaldehydfrei)	0,015 ml
Aethanol 95$	0,10 ml
Nat riumbenz oat	48,8 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s. -₌	1,0 ml
Benzoesäure	1,2 mg

5 g des Aktivstoffes werden in 150 ml Benzylalkohol gelöst. Man versetzt sodann mit 4000 ml Propylenglycol und 1000 ml Aethanol. In der erhaltenen Lösung löst man sodann 12 g Benzoesäure und versetzt mit; 488 g Natriumbenz oat gelöst in ;5000 ml Wasser für Injektionszwecke. Die erhaltene Lösung wird mit

109812/1786

BAD ORiGiNAL

Wasser für Injektionszwecke auf 10 000 ml gebracht. Man filtriert sodann durch ein Kerzenfilter, füllt in geeignete Ampullen ab, begast mit Stickstoff und verschliesst die Ampullen. Man autoklaviert sodann bei 0,7 Atm. während 30 Minuten.

10 9 8 12/1786

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derlvaten der allgemeinen Formel ' ·

worin η 0 oder 1, R₁ und R₂ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl, Amino oder Cyan, R,, R₁-, Rg und R₁₇ Wasserstoff oder niederes Alkyl, Ru Phenyl, Monohalophenyl oder Pyridyl und ein fakultatives Sauerstoffatom bedeuten,

und Säureadditionssalze und quaternäre Salze-dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

109812/1788

r₅-ch4 CH in (

CH-R-

II

worin η, R₁, R₂, R-, H^, R₅, Rg/ R^ und Rq ä±« obige

Bedeutung haben,

erhitzt, wobei Cyclisation eintritt, und dass man erwünschtenfalls das so erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Salz überfuhrt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHZ_n-CH-HaIo

CH-

III

worin η, R,, R₂, R,, R^, R^, Rg, R„ und Ro die in > Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt.

10 9812/1786

f895211

p. Verfahren nach. Anspruch 1,, dadurch gelcennzeichnefc,, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

•Ή

IH-E₃

•worin
Bedeutung n

3aa©h Hmwatidlung in iäas «ntspreehenele l— ^ :mi* eiaier Verbindung der allgemeinen Storm©!

1 aingBge!bene

fr

CE—X

worin 1L·»

und Ji₇ die in Änsprueh 1 angegebene Bedeufcung Knaben und X einen Garbobenzo^amidJO-.,, Phthal -i Sueöanauiido- oder nieder-Äilcanqylamiflörest

erhaltene !Verbindung einer Solvmljrse ü±e a^ach €er Bolwolyse erhaltene IFerfcin^uEyg rntp .behamdelt., _

BAD GRfGINAL

, 29 -

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 31 dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der Formeln in den genannten Ansprüchen verwendet, worin η 0 oder 1 ist, R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl in

7-Stellung, R^ Phenyl, o-Halo-

phenyl oder Pyridyl., IL* R-., R_, Rg und R₇ "Wasserstoff !bedeuten und das Symbol Rg kein Sauerstoffatom bedeutet, verwendet.

5· Verfahren nach Anspruch 4,, dadurch gekennzeichnet, dass η 1 ist und R- Halogen und Hv o-Halophenyl bedeuten,

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass R₂ Chlor und R₂, o-Fluorphenyl sind.

7« Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass η Ö ist und R₂ Halogen und R₂^ o-Halophenyl bedeuten.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R- Chlor und R₂^ o-Pluorphenyl sind. "

9· Verfahren nach Anspruch 4, daduroh gekennzeichnet, dass η 1 ist und R« Halogen und R₂, 2-Pyridyl bedeuten.

10. Verfahren nach Anspruch 9, daduroh gekennzeichnet, Η« iron ißt.

109812/1780 bad

11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass η 1 ist und R~ Trifluorinethyl und R₂, Phenyl oder o-Halophenyl bedeuten;

12. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes N-Oxyd anschliessend in das 'entsprechende N-Desoxyd umwandelt durch Behandlung mit einem milden Reduktionsmittel.

13. Verfahren.nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 12> dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene im ankondensierten Benzolring unsubstituierte Verbindung anschliessend nitriert,

14.Verfahren nachAnspruch 1,'2, 3, 12 oder I3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Nitroverblndung anschliessend in die entsprechende Aminoverbindung umwandelt.

15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Aminoverbindung anschliessend in eine entspreohende Halogen- oder Cyanverbindung umwandelt *

1635211

2.6,. Pharmazeutische 3*rä;parate mit antikonvülslven, muskelrelaxierenden, psychostiTOulierenden und/oder sedierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepinderiwau der vorstehend definierten Formel X oder ein BbIz sowie einen pharmazeutischen !Präger enthalte^!.

7» BenzDdiazepin-Deriyate der allgemeinen Formel

worin ii 0 oder 1» B- Tand B₂ Wasserstoff, Halogen, TriflTiormieiihyl, Nitro, niederes Alkyl, Amino oder Cyan, H-* Ή-,ζ» Bg imd JU Wasserstoff oder nieder es. Alkyl, Äj, Phenyl^ Monohalophenyl oder Pyridyl und Bq ein fakultatives Sauerstoffatom bedeuten, und.Säureadäitionssaize xaid quartäre Salze dieser 'Verbindungen*

BAD ORtGfNAL

- 52 -

169521!

18. BeiizOdtäzepiii-Deriväte der allgemeinen. Formel

worin n'l oder 2> Rl Wasserstoff^ Halogen, Nitro öder Triflüormetnyl und E^^f Phenyl> o-Halbphenyl öder Pyridyl bedeuten.

20. ^-

21. Ä-

-fc

-iiH-a

BAD ORIGINAL

23. 9-Halo-7-(2-pyridyl)-l,2,3,5-tetrahydro-pyrimid o-[1,2-a][1,4Jbenzodiazepine

24. 9-Brom-7-(2-pyridyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrimido[ 1/2-a]-[l,4]benzodiazepin. .

25. 9-TrIfluormefchyl-7- (R^-phenyl )-l,2,3* 5~tetraliydropyriraldo-ll,2-aj [l,4Jbenzpdiazepin, worin R₂, Wasserstoff oder Halogen bedeutet.

26. Benzodiazepin~i)erivate der allgemeinen Formel

H-VCHV_n-CH-IaHa

worin η 0 oder 1, R, und R₂ Wasserstoff, Ha.logen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder niederes Alkyl; R,, R₁-, Hß und PL· Wasserstoff oder niederes Alkyl; R^ Phenyl, Monohalophenyl oder Pyridyl und Rg ein fakultatives Sauerstoffatom bedeuten.

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1695217

27. Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

worin η 0 oder I; R. und R₂ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyan oder niederes Alkyl, R,, R₁-, Rg und R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₂,.Phenyl, Monohalophenyl oder Pyridyl, Rq ein fakultatives Sauerstoffatom und X Carbobenzoxyami do, Phthalamido, Succinamido oder niederes Alkanoylamido bedeuten.

109812/1788

ORIGINAL