DE2234620A1

DE2234620A1 - Neue diazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2234620A1
Application number: DE2234620A
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Gagneux; Roland Dr Heckendorn; Rene Meier
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-07-23
Filing date: 1972-07-14
Publication date: 1973-02-01
Also published as: HU164024B; ZA724838B; BE786529A; US3784556A; NL7210129A; DD99579A5; AU4483672A; FR2147093A1; AT318624B; IL39882A0

Description

OBA-GEIGY

ClBA-GElGY AG, CH-4002 Basel

D 4-7646/+

Neue Diazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diazepinderivate , Verfahren zu ihrer Herstellung, therapeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Anwendung. · . '

Die erfindungsgemä'ssen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I,

- ^NH2

N N

I Il N C

CH - R₁ (I)

in welcher

R., Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

988 6/1316- °^RielNAU

• - 2 -

Kohlenstoffatomen bedeutet und

die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können;

zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die 5-Oxide und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R, als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe. Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Tert.pentyl- oder Hexylgruppe und als Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy- oder Hexyloxygruppe in Betracht kommen. Ein Substituent. des Ringes A befindet sich vorzugsweise in 8-Stellung und ist insbesondere eines der genannten Halogenatome, vor allem Chlor, im weiteren die Nitrogruppe oder die Trifluormethylgruppe. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom oder die Trifluormethylgruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung substituiert.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z.B. an der Maus im Pentetrazolkrampf-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab ca. 0,05 mg/kg sowie im Strychninkrampf-Test feststellbar ist. Von besonderer Bedeutung sind das 2-Amino-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, das 2-Amino-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin und das 2-Amino-6-(o-chlorphenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Die sedative Wirksamkeit ist im Vergleich zur Antikonvulsiven weniger ausgeprägt; Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversüche [vgl. W. Theobald .und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13_, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. Γ7, 561 (1967)!erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungsund Erregungszuständen ohne oder mit nur geringer Beeinflussung der Vigilität, sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze stellt man her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II»

CH-R,

(II)

in welcher

X einen Acylrest und Y Wasserstoff, oder X und Y zusammen die Carbonylgruppe bedeuten, R-. die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter Formel I angegeben, substituiert sein können, oder deren 5-Oxid hydrolysiert und gewllnschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überfuhrt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, deren Herstellung weiter unten erläutert wird, ist der Acylrest X für sich allein z.B. der Acylrest einer Carbonsäure, insbesondere eine niedere Alkanoylgruppe, wie die Acetyl-, Formyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Valerylgruppe, oder eine Arencarbonylgruppe, wie die Benzoylgruppe, oder der Acylrest

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eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure, wie die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Tert· butoxycarbonyl-, Cyclohexy!carbonyl-, Benzyloxycarbonylbder Phenoxycarbonyl-gruppe. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X und Y zusammen die Carbonylgruppe bedeuten, sind Isocyanate.

Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxides, ζ *B.des Kalium- oder Natriumhydroxides, bei einer Temperatur von ca» 50° bis 120°C, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, oder nötigenfalls in einem höher siedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glykols, vorgenommen werden. Ferner kann die Hydrolyse auch in saurem Medium durchgeführt werden, z.B. mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in Essigsäure oder mit alkanolischer Salzsäure bei einer Temperatur von ca. 50° bis 120⁰C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die unter die allgemeine Formel II fallenden Isocyanate lassen sich ferner z.B. auch durch Kochen mit wässrigem Dioxan, das wenig Schwefelsäure enthält, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysieren.

Eine besondere AusfUhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man anstelle eines unter die allgemeine Formel II fallenden Isocyanate die Vorstufe des-

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selben, ein Säureazid der allgemeinen Formel III,

CO - N,

(III)

in welcher R.. die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid desselben in einem sauren Medium erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Beispielsweise erhitzt man ein Säureazid der allgemeinen Formel III oder dessen 5-Oxid in wässerigem Dioxan, das eine katalytische Menge einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder insbesondere Schwefelsäure enthält, mindestens bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung zum Sieden. Hierbei entsteht inter-

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mediär das entsprechende, von der allgemeinen Formel II umfasste Isocyanat, das sogleich zur Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert wird. Als saures Medium kann im weiteren z.B. auch Essigsäure, die vorzugsweise einen Wassergehalt von ca. 2 bis 25% aufweist, bei Siedetemperatur verwendet werden, es kommen aber auch andere wasserhaltige organische Säuren, wie Ameisensäure oder Propionsäure, als Reaktionsmedia in Betracht.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden z.B. ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel IHa,

(HIa)

in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, erhalten. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z.B. das 2-Amino-5-chlor-benzophenon [vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.

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Soc. 85^ 344 (1904)] oder das 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon [vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 26, 4488 (1961)]. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ha werden diazotiert und anschliessend die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2~Chloralkanamido)-malonsäuredi'äthylestern, deren Alkanamidogruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalt, insbesondere mit (2-Chloracetamido)-malonsäuredia'thylester [vgl. Ajay Kumar Böse, J. Indian Chem.Soc. 3I₁, 108-110 (1954)] zu den entsprechenden (2-Chlöralkanamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malonsä"uredia"thylestern, insbesondere,(2-Chloracetamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malonsä'urediä'thylestern gekuppelt. Dann führt man die Kupplungsprodukte durch Behandlung mit Natriumhydroxid und anschliessend mit Salzsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel IHb,

COOH

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(IHb)

in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, über. Diese Verbindungen werden, gegebenenfalls nach Vorbehandlung mit Kaliumjodid, mit wässrigem Ammoniak oder mit Hexamethylentetramin umgesetzt, wobei das Chloratom durch die Aminogruppe ersetzt wird und gleichzeitig unter Wasserabspaltung Ringschluss zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel IHd,

COOH

(IHd)

in welcher R.. die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, eintritt. Man kann jedoch auch zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel IHb mit Natriumazid in Gegenwart von Kaliumjodid zu Verbindungen der allgemeinen

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Formel IIIc,

COOH

(IIIc)

in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, umsetzen und letztere mit Triphenylphosphin unter Stickstoffentwicklung zu Verbindungen der allgemeinen Formel IHd cj'clisieren.

Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IHd werden in an sich bekannter Weise, z.B. mit Thionylchlorid, in ihre Säurechlorid-hydrochloride übergeführt und letztere mit der mindestens doppeltmolaren Menge eines Alkalimetallazids, wie Natriumazid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, zu den Säureaziden der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel ITI umgesetzt.

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Die Säureazide der allgemeinen Formel III werden entweder direkt als Ausgangsstoffe für eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet oder zunächst gemäss verschiedenen Varianten des Curtius-Abbaues in Verbindungen der allgemeinen Formel II übergeführt. Beispielsweise erhält man durch Erhitzen der Säureazide in wasserfreien Carbonsäuren, insbesondere niederen Alkansäuren, die vorzugsweise einen Gehalt an dem entsprechenden Säureanhydrid aufweisen, auf Temperaturen zwischen ca. 100 und 130 C bzw. Siedetemperatur der eingesetzten Carbonsäure, z.B. durch Kochen in einem Essigsäure-Acetanhydrid-Gemisch, Verbindungen, der allgemeinen Formel II mit dem AcyIrest einer Carbonsäure, insbesondere einer niederen Alkanöy!gruppe, z.B. der Acetylgruppe, als X und Wasserstoff als Y. Durch' Erwärmen der Säureazide der allgemeinen Formel III mit Hydroxyverbindungen, wie z.B. Methanol, Aethanol, Butanol, Cyclohexanol oder Benzylalkohol, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol oder Toluol, bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X der Acylrest eines monofunktioneilen Derivates der Kohlensäure, z.B. die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Cyclohexylqxycarbonyl- bzw. Benzyloxycarbonylgruppe, und Y Wasserstoff ist. Gewünschtenfalls kann man solche Gruppen X,

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z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe, durch niedere Alkanoylgruppen, z.B. die Acetylgruppe, ersetzen, indem man die betreffenden Verbindungen in einem Bromwasserstoff enthaltenden Gemisch einer niederen Alkansäure und ihres Anhydrids, z.B. im Gemisch von Essigsäure und Acetanhydrid, erhitzt. Die von der allgemeinen Formel II umfassten Isocyanate, in denen X und Y zusammen die Carbonylgruppe bedeuten, erhält man z.B. nach einer Variante des Curtius-Abbaus durch Erhitzen der Säureazide der allgemeinen Formel III vin einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung, oder gemäss dem Abbau nach Lossen durch Erhitzen der den Carbonsäuren der allgemeinen Formel IHd entsprechenden Hydroxamsäuren mit Thionylchlorid, Acetantvpdrid oder Phosphorpentoxid, oder Erhitzen der 0-Acylderivate der genannten Hydroxamsäuren in inerten organischen Lösungsmitteln.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden- " ' gewtinschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salz-

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komponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

Eine weitere Herstellungsweise für die Additionssalze ist das Eindampfen von äquimolaren bzw. äquivalenten organischen Lösungen von Verbindungen der allgemeinen Formel I und der als Salzkomponente gewünschten Säure im Vakuum.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel. I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure oder Citronensäure verwendet werden.

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Die näu§n" Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dein Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5-Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,Ol mg/kg und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5 - 25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die .perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-50% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer selchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmiger Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit j Stärken, xtfie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von .Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können., oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen. 209885/13ib' ORIGINAL IWSPECTED

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriurnmetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapsein, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise

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0,1 - 2%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungi mitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien¹ und Ampullen näher erläutern:

a) 50 g^-Amino-ö-phenyl-S-chlor- ■ . 4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 80 mg Gewicht und 5 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 50 g 2-Amino-6-phenyl-8-

chlor-4H-s-triazolo[l,5~a][1,4]benzodiazepin, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist.. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid

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.- ¹⁷ -

überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen Je 100 mg und enthalten je 5 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 2 mg Wirkstoff gehalt herzustellen, mischt man2,0 g 2-Aminö-6-phenyl-8-chlQr-4H-s-triazolo[1, 5-a][1,4]benzodiazepin mit 256 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmassig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph»HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10j0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 1,0 g 2-Amino-6-phenyl-S-chlor-4H-s-triazolo[l_>5-a][1,43 benzodiazepin und 169,0 g Ädeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 10 mg Wirkstoffgehalt.

Analoge Äpplikationsformen kann man herstellen, indem man anstelle der angegebenen Mengen 2-Amino-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo{1,5-a]ί1,4]benzodiazepin die jeweils halben Mengen 2-Amino-6- (o-chlorphenyl)--e-chlor-AH^s-triazölo [l)5-a3[1,4]benzodiazepin oder 2-Ämino-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo{1,5-aH1> 4 3benzodiazep in verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränkend Die Temperaturen sind in Celsiusgräden angegeben.

Beispiel 1

a) Man löst 0,352 g (0,001 Mol) N-(6-Phenyl-8-chlor-4H~s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-yl)-acetamid in einer Mischung von 20 ml Methanol und 1,5 ml (0,0015 Mol) l-n. Natronlauge und kocht die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss. Darauf dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und wäscht den Rückstand dreimal mit je 3 ml 80%-igem Methanol- Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man das 4-Amino-6-phenyl-8-chlor-4H-S"triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Snip. 213-215°.

In analoger Weise kann man auch 0,394 g N-(6-Phenyl-8-chlor-4H~s-triazolo[1,5-a]Ϊ1,4]benzodiazepin-2-yl)-valeramid zum gleichen Amin hydrolysieren.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Amide werden wie folgt hergestellt:

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b) Eine Lösung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon [vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. 85, 344 (1904)] in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido)-malonsäürediäthylester [vgl. Ajay Kumar Böse, 'J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-10 im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, .wobei man 121 g rohen (2-Benzoyl-4-chlor-phenylazo)-(2-chloracetamido)-malonsäurediäthylester erhält. Dieses, Rohprodukt löst man in 1,5 Liter Dioxan, fügt 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser, zu, rührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren

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Reaktion, saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltenen, eine äquimolare Menge Methanol enthaltenden Kristalle der 1-(2-Benzoyl~4-chlor-phenyl)-5~(chlormethyl)-lH~l,2,4-triazol-3-carbonsäure sintern bei 137-138° und schmelzen unter Zersetzung bei 169-171 .

c) 33,2 g (0,200 Mol) Kaliumiodid werden in 85 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 850 ml Dioxan, fügt bei 25° unter Rühren 71,5 g (0,175 Mol) der nach b) hergestellten Verbindung zu und erwärmt 'die Lösung eine Stunde auf 45-50 . Hierauf fügt man 0,5 Liter konz. wässrige Ammoniaklösung zu, erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 45-50 und dampft es im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 2 Liter Wasser und versetzt die Lösung mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die freie Carbonsäure fällt aus; sie wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 120-130° getrocknet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] fl,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 170 .

Diese Carbonsäure kann aus der nach b) erhaltenen Chlormethyl-verbindung auch gemäss d) hergestellt werden:

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d) 0,408 g (0,001 Mol) der nach b) erhaltenen, eine äquimolare Menge Methanol enthaltenden Chlormethylverbindung und 0,320 g (0,003 Mol) Hexamethylentetramin werden in 20 ml Aethanol gelöst und die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung hei 40 im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 ml 0,05-n. Natronlauge gelöst, mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und das ausgefallene Rohprodukt wie unter c) aufgearbeitet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-ehlbr-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure schmilzt bei 170 unter Zersetzung.

e) 6,77 g (0,020 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[l,5~a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure werden mit 70 ml Thionylchlorid übergössen und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die klare, gelbe Lösung wird bei 40 im Vakuum eingedampft und zur totalen Entfernung des Thionyl-

chlorids mit 100 ml abs.· Toluol versetzt und nochmals eingedampft. Das erhaltene, rohe 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolof1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäurechloridhydrochlorid.wird in 250 ml abs. Aceton suspendiert, mit einer Lösung von 6,5 g (0,100 Mol) Natriumazid in 25 ml Wasser und 25 ml Aceton versetzt und 10 Minuten ,kräftig gerührt. Hierauf dekantiert man die Acetonlösung von an- ' organischen Stoffen ab und engt sie im Vakuum bei 40°

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auf ca. 50 ml ein. Man versetzt das Konzentrat mit 200 ml Methylenchlorid und 100 ml 5%-iger Natriumbicarbonat I'd sung, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit 200 ml Wasser. Nach Trocknen übei" Natriumsulfat und Eindampfen bei-30 im Vakuum erhält man einen gelben, schmierigen Rückstand, der beim Digerieren mit Aether kristallin er- starrt. Man erhält so 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureazid, das sich bei 130 zersetzt.

f) 7,27 g (0,020 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H~striazolof1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureazid und 2,3 g (0,0213 Mol) Benzylalkohol werden in 100 ml abs. Benzol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man die Lösung im Vakuum bei 40 ein und kocht den , rohen Rückstand eine Stunde mit 200 ml Aether unter Rückfluss. Dabei tritt Kristallisation ein. Nach Abkühlen auf

10° saugt man die Kristalle ab, wäscht das Filtergut mit Aether nach und trocknet es im Vakuum bei 100-120 . Man erhält so den 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbaminsäurebenzylester vom Zersetzungspunkt 220-225°.

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g) 6,65 g (0,015 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[1,5-a][1,4]benzodIazepin-2-carbaminsäurebenzylester werden in "75 ml Eisessig und 7,5 ml Acetanhydrid gelöst und bei 100-110 mit Bromwasserstoff gesättigt. Man rührt das Gemisch noch 2 Stunden bei 110-120 und dampft es dann im Vakuum bei 60 ein. Den Rückstand verreibt man mit 100 ml abs. Aether, saugt ab und wäscht das Filtergut mit weiteren 100 ml abs. Aether nach. Das Rohprodukt wird in 100 ml Methylenchlorid· und 100 ml 5%-iger Natriumbicarbonatlösung gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 eingedampft. Nach dem Anreiben mit 50 ml kaltem Methanol kristallisiert der schmierige Rückstand. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 100-120 getrocknet. Man erhält so das N-(6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-yl)-acetamid vom Smp. 236-238°.

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h) Das als Ausgangsstoff benötigte N-substituierte Acetamid kann aus dem entsprechenden Carbonsäureazid auch in einer Stufe hergestellt werden:

0,364 g (0,001 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-

triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureazid [vgl. e)] werden in 5 ml Eisessig gelöst und mit 0,51 g (0,005 Mol) Acetanhydrid versetzt. Man kocht die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss und verdünnt dann noch warm mit 20 ml Wasser. Nach 30 Minuten Rühren bei 40 kühlt man auf 5° und saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab. Man wäscht das Filtergut mit Wasser und kristallisiert es aus Methanol. Dabei erhält man das N- (6-Phenyl-8-chlor-4H-s~tri'azolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-yl)-acetamid vom Smp. 236-238 .

Analog erhält man aus der gleichen Menge Säureazid unter Verwendung von 0,93 g (0,005 Mol) Valeranhydrid in 5 ml Valeriansäure und 15 Minuten Erhitzen auf 130° Badtemperatur anstelle des Kochens das N-(6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-yl)-valeramid vom Smp. 188-190°.

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Beispiel 2

a) 0,382 g (0,001 Mol) e
azalo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbamiiT.säureäthylester werden in 20 ml Methanol und 1,25 ml 1-n. Natronlauge gelöst und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab .und wäscht den Rückstand dreimal mit je 5 ml 757o-igem Methanol. Nach Umkrlst al !isation des Rückstandes aus Isopropanol erhält man das 2-Atnino-6-phenyl-8~chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l„4Jbenzodiazepin vom Smp. 213-215°.

In ganz analoger Weise können der 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triäzalo[2,3-a}[1,4]ben2odiazepin-2~carbaminsäure~ methylester und der 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbaminsäure-eyelohexy!ester zum 2-Amino-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazoloEl,5-][I,4]benzodiazepin hydrolysiert werden.

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:

b) Man löst 7,3 g (0,02 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolof1,5-aIf1^4]benzodiazepin-2-carbonsäureazid fvgl. Beispiel 1 b) bis e)1 in einer Mischung von 50 ml Benzol und 10 ml abs. Aethanol und kocht die Lösung 5 Stunden unter Rückfluss. Hierauf dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein und wäscht den Rückstand dreimal mit je 20 ml Methanol.

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Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man den 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepin-2-carbaminsäure· äthylester vom Zersetzungspunkt 233 .

In analoger Weise erhält man aus

0,73 g (0,002 Mol) Säureazid und 1 ml Methanol in 5 ml Benzol den 6~Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbaminsä'ure-methylester, Zersetzungspunkt 245 nach Umkrlstallisation aus Benzol, und aus

0,73 g (0,002 Mol) Säureazid und 0,22 g (0,0022 Mol) Cyclohexanol in 5 ml Benzol den 6-Phenyl-8-chlor-4H-s~trIazola [ 1,5-a] [l^lbenzodiazepin^-carbaminsä^re-cyclohexylester, Zersetzuhgspunkt 240 nach Urnkristallisation aus Benzol-Cyclohexan.

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Beispiel 3

18,2 g (0,050 Mol) 6-Phenyl-8-chior-4H-striazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureazid [vgl- Beispiel 1 b) bis e)3 werden in 300 ml reinem Dioxan gelöst. Nach Zusatz von 150 ml Wasser und 1 ml 0,1-n. Schwefelsäure wird die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man sie bei 40 im Vakuum ein, löst den Rückstand in 300 ml ChloxOform und wäscht die Chloroformlösung dreimal mit 100 ml 0,1-n/ Natronlauge. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat zieht man ■ die Chloroformlösung auf eine Säule mit 340_; g basischem Aluminiumoxid auf und eluier't mit Chloroform-Metbanol-Gemisehen. -

Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält nach Trocknen bei 100-120° 2-Amino-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 213-215°.

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Beispiel 4

1,82 g (0,005 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-

triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2~carbonsäureazid werden in 50 ml 80%-iger Essigsäure gelöst und 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man die Essigsäure im Vakuum ab und wäscht den Rückstand dreimal mit je 15 ml 75%-igem Methanol. Nach Umkristallisation aus Isopropanol "erhält man das 2-Amino-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 213-215 .

ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 5

a) Analog Beispiel 4 erhält man aus den angegebenen, stets 0,005 Mol entsprechenden Mengen der nachstehend genannten 2-CarbonsMureazide die entsprechenden 2-Amino-verbindungenί

aus 1,99 g 6-(Q~Ghlorphenyl>-8-chlor~4H-s-triazolofl_i5-al[l_r4l: benzodiazepin-2-carbonsä*urea2id das 2-Amino-6~ (a-e.hlorphenyl) -■ 8-chlor-4H-s-triazolof 1,5-a] [!,Albensodiazepin vom Smp* 183-188° (aus Isopropanol);

aus 1,91 g 6-(a-Fluorphenyl)-8-ehlor-4H-s-triazolQn. ,5-a][1,41 benzodiazepin-ⁱ2-earbonsäureazid das 2-Amino-6-- (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-tria2Qlo|l,5-al[l,41benzodiazepin vom Smp» 215-217° (aus Isopropanol);

aus 1,82 g 6-(o-Ghlorphenyl)-4H-s-triaz'olofl_:»5-al il,4}benzodiazepin-2-carbonsäüreazid das 2-Amino-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[l,5-aHlj_!.41benzodiazepinj

aus 2„O7 g 6-(a,a.'_>et-Trifluor-o-tolyl>-8-ehlQr-4H-s-triazQlQ [1,5-al fl,4Jbenzodiazepin-2-earbonsattreazid das 2-Amino-6,-(a,a_Jcx-trifluor-Q-tolyl)-8^-ehlQr-4H-s-triazQlafl_J5-a} [1,41 benzodiazep in;,

aus 1,74 g 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepin-2-carbonsäureazid das 2-Amino-6-phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepine

aus 2,04 g 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[l,5~a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureazid das 2-Amino-6-phenyl-8-brom-4H~striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin;

aus 1,99 g 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[l,5-a.] fl,4]benzoclia2epin-2-carbonsilureazid das 2~Amino-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H~s~triazolo[l,5-al[l,4}bensodiazepin;

aus 1,87 g 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a]Fl,4}benzodiazepin-2-carbonsä"ureazid das 2-Amino-6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a}fl,4]benzodiazepin.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Carbonsäureazide werden wie folgt hergestellt:

b) Analog Beispiel 1 b) erhalt man

unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amina-2%5~dichlorbenzQphenon die 1-f2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyll-5-(chlorme t hyl) - IH-1,2,4- tr iazol - 3 - carbonsäure, Snip. 170-175 ° (Zersetzungj Substanz; aus Lösung in. wässrigem Ammoniak ausgefällt mit 2-n. Salzsäure);

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. - 31 -

unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chior-2' fluorbenzophenon die l-[2-(o-]fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl] 5- (chlormethyl) -lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure (erstarrter Schaum);

unter Verwendung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-2'-ehlorbenzophenon die 1-[o-(o-Chlorbenzoyl)-phenyl]-5-(chlormethyl) lH-1,2,4-triazol-3-carbonsaure,·

unter Verwendung von 75,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2' (trifluorinethyl) -benzophenon die l-[2- (α,α,α-Trifluor-otoluoyl)-4-chlorphenyl-5-(chlormethyl) -lH-1,2,4-triazol-3-'

carbons ä'ure;

unter Verwendung von 53,8 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-£luorbenzophenon die 1- (2-Benzoyl-4-fluorphervyl) -5- (chlormethyl) -IH-l,2,4-triazol-3-carbons*äure;

unter Verwendung von 69,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-brombenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-5-(chlormethyl)-IH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure;

unter Verwendung von 66,2 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-(trifluormethyl)-benzophenon die L- (2-Benzoyl-a,a,a-trifluor-p-tolyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure;

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unter Verwendung von 60,8 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-nitrobenzophenon die 1- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl) -5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure.

c) 4,10g (O₅OlMoI) l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-

4-chlorphenyl]-5-(chlorme thy1)-IH-1,2,4-triazol-3-carbons äure und 3,20 g(0,03 Mol) Hexamethylentetramin werden in 200 ml Aethanol gel'dst und die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40 im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml 0,05~n. Natronlauge gelöst und mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Die ausgefallene Carbonsäure wird abgesaugt, zur Entfernung der Salzsäure gründlich mit Wasser gewaschen, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 120-130 getrocknet. Die erhaltene 6-(o-Chlorphenyl)-8~chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbonsä'ure zersetzt sich bei 205 .

Analog erhält man

aus 3,94 g (0,01 Mol) l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin- 2-carbonsäure, Zersetzung bei 179-182°,·

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aus 3,76 g (0,01 Mol) l-[o-(o-Chlorbenzoyl)-phenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-(o-Ghlorphenyl)-4H-s-triazolofl,5-a][[l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure;

aus 4,44 g (0,01 Mol) l-[2- (a,a,a.-Trifluor-o~toluoyl)-4-chlorphenyl] -5- (chlormethyl) -lH-l,2,4-triazol-3-carbonsä"ure die 6-(a_>a,a-Tri£luor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]beni3odiäzepin-2-carbonsäure;

aus 3,60 g (0,01 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl)-5-(chlormethyl) -IH-1,2,4-triazol-3-carbonsMüre die ö-Pheiiyl-S-fluor-4H-s-tria2olo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure;

aus 4,21 g (0,01 Mol) 1-(2-Benzoyl~4-bromphenyl)-5-(chlormethyl) lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-brom-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure;

aus 4,10 g (0,01 Mol) 1-(2-Benzoyl-a,a,a-trifluor-p-tolyl)-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazal-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazole[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsaure;

aus 3,87 g (0,01 Mol) l-_J(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlormethyl)· lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-nitro-4H-striazolol1,5-a]fl,4]benzodiazepin-2-carbonsäure.

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• - 34 -

d) Analog Beispiel 1 e) erhält man aus den angegebenen, jeweils 0,00 6 Mol entsprechenden Mengen der Carbonsäuren und unter Verwendung von dem 0,3-fachen der im Beispiel 1 e) angegebenen Mengen von Thionylchlorid, Natriumazid und Lösungsmitteln:

aus 2,24 g 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s--triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure das 6-(o-Chlorphenyl)"8-chlor™ 4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäureazide Smp. 144-148 (Zersetzung; aus Aether);

aus 2,14 g 6- (o'-Fluorphcnyl)-8-chlor-4H"S~Lriazolo[l_}5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure das 6- (o-Fiuorphenyl) -S-chlor^II-· s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin~2-carbonsäureazid , Smp. 205-210 (Zersetzung; aus Aether);

aus 2,03 g 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s~triazolo[l,5~a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das 6- (o-Chlorphenyl)-4H-s--triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureazid;

aus 2,44 g 6-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure das. 6- (α,α,α-Trifluoro-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbons äureaz id;

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- 35 . -

aus 1,93 g 6-Phenyl-8--fluor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäÜre das 6-Ph.enyl-8~fluor-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureazid;

aus 2,30 g 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbbnsäure das o-Phenyl-S-broni-AH-s-triazolotl,5-a] [1,4] bcnzodiazepin-2-carbonsäureazid;. ·.

aus 2,23 g 6-Pheri3^1-8-(5:rifluoniiethyl)"4H~s~t:riazolo[l,5-a3 [1,4] bcnzodiazepin-2-carbon.säure das ö-Phenyl-S- (tr if luorme thyl) 4H-S"t:riazolo[l,5-a3 [l,4]benzod.iazepin-2-carbonsa*ureazid;

aus 2,09 g 6-Phenyl~8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbönsäure das 6-Phenyl-8-n.itro~4H- s - tr iazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepiti-2-carbonsä"ureazid.

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Claims

Patentansprüche

( V. Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten dei" allgemeinen Formel I,

(I)

in weIcher

R- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und

die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können,

ihrer 5-Oxide und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

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(H)

in welcher

X einen Acylrest und Y Wasserstoff, oder X und Y zusammen die Carbonylgruppe bedeuten, R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, oder deren 5-Oxid hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Besondere Ausfuhrungsform des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureazid der allgemeinen Formel III,

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• 2234G20

GO-N.

(III)

in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid des obigen Azids in einein sauren Medium erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, in denen X ein Acylrest und Y Wasserstoff ist, während R» die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet,

BAD ORIGINAL

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■in denen X der Acylrest einer Carbonsäure und Y Wasserstoff ist, während R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet₅ dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, in denen X eine niedere Alkanoylgruppe und Y Wasserstoff ist, während R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können. " " .

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, in denen X der Acylrest e5.nes monofunktionellen Derivates der Kohlensäure und Y Wasserstoff ist, während R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, in denen X und Y zusammen die Carbonyl gruppe bedeuten, während R-, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können.

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8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit Hilfe eines Alkalihydroxids durchführt .

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff, eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II verwendet, in welcher X und

Y die dort angegebene Bedeutung haben,. R, Wasserstoff bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-· oder Nitrogruppen substituiert sind.

.10, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II verwendet, in welcher X und

Y die dort angegebene*Bedeutung haben, R. Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist.

11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Sa'ureazid der allgemeinen Formel III verwendet, in welcher R^ Wasserstoff bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder unabhängig voneinander

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durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sind.

12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Säureazid der allgemeinen Formel III verwendet, in welcher R- Wasserstoff bedeutet j Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist.

13. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die dort definierte Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

14. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sind, ihre 5-Oxide und ihre Additionsöalze mit anorganischen und organischen Säuren.

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2234520

15. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-. Wasserstoff bedeutet, Ring k in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

16. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R.ing A in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

17. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Steilung durch Chlor oder Fluor substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalse mit anorganischen und organischen Säuren.

18. 2-Amino-6-phenyl-8-chlor-4H-srtriazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin.

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19. 2-Amino-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin.

20. 2-Amino-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin.

21. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher R^ , X und Y die "im Anspruch angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort
angegeben, substituiert sein können.

22. Verbindungen der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch angegeben, substituiert sein können.

23. Verbindungen der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R^ Wasserstoff bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- öder Nitrogruppen substituiert sind.

24. Verbindungen der .im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R-. Wasserstoff bedeutet,
Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B
unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor
substituiert ist. QBtGtUAl.!INSPECTED

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2^34620

25. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die dort definierte Bedeutung hat und die Ringe A un.d B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder dem 5-Oxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz dieser %rbindung der allgemeinen Formel I, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

26. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sind, oder dem 5-Oxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz dieser Verbindung der allgemeinen Formel I, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

27. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe

20988b/13'ib

substitutiert ist, oder dem 5-Oxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz dieser Verbindung der allgemeinen Formel I, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen. ■ _ .

28. . Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist, und Üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

WOE/at

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