DE2055889A1 - Neue Benzodiazepindenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Benzodiazepindenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung

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DE2055889A1
DE2055889A1 DE19702055889 DE2055889A DE2055889A1 DE 2055889 A1 DE2055889 A1 DE 2055889A1 DE 19702055889 DE19702055889 DE 19702055889 DE 2055889 A DE2055889 A DE 2055889A DE 2055889 A1 DE2055889 A1 DE 2055889A1
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Description

Köln, den 10,11.1970 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries. Ltd.«
27, Doshomachl 2-chome, Hlgashi-ku« O3aka (Japan),
Neue Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue s-Iriazol/T,5-a7/T,£7benzodiasepinderivate der allgemeinen Formel
(D
in der R ein Kohlenwasserstoffrest, R* ein Wasserstoff atora oder ein niederer Alkylreat ist, die Ringe A und/ oder B unaubstituiert oder durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Alkyl- oder Alkoxyreate Bubstituiert sind und an dao Stickatoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist» Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch unbe-
109822/2218
denklichen Salze dieser Benzodiazepinderivate und ein Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepinderivate der Formel (I).
Der Kohlenwasserstoffrest R in der allgemeinen Formel (I) ist im allgemeinen ein Alkylrest (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl und Octyl), ein Arylrest (z.B. Phenyl und Naphthyl) oder ein Aralkylre3t (z.B. Benzyl und Phenyläthyl). Der aromatische Ring der Arylreste und Aralkylreste kann einen oder mehrere Substituenten tragen, a.B. Alkylreste (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl), Alkenylreste (z.B. Vinyl, 2-Propenyl und 2-Butenyl), Alkoxyreste (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy), Acylaminogruppen (z.B. Acetylamino und Benzoylamino), Halogenatome (z.B. Chlor, Brom, Fluor und Jod) oder nitrogruppen.
Der niedere Alkylrest R· ist beispielsweise ein Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, aek.-Butylrest, tert.-Butylrest, Amylrest und Hexylrest. Die beiden Ringe A und B sind unsubstituiert oder tragen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, z.B. Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Halogenatome (s.B. Chlor, Fluor, Brom und Jod), Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und Cyclohexyl) und Alkoxyreste mit bis zu 4 C-Atomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy).
Die s-Triazol/T,5-a7j/T,£7benzodiazepinderivate der Formel (I) können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werdenj
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(ID
Stufe 1
R-C(OR1). (Ill)
Stufe 2
Hierin haben R, R1 und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen. R- ist ein niederer Alkylrest (z.B. Methyl, Äthyl und Propyl), und das Stickstoffatom in 4-Stellung der Formeln (II), (IV) und (V) und an der 5-Stellung der Formel (i) trägt gegebenenfalls ein Sauerstoffatom.
Stufe 1
Ein 2~Amino-1, ^-benzodiazepincierivat der allgemeinen Formel (II) wird mit einem Orthoester der allgemeinen Formel (III) zu einem 1,4-Bcnzodiazepin der Formel (IV) umgesetzt. Im allgemeinen verläuft die Reaktion glatt, wenn auf eine geeignete Temperatur von etwa 80 bis 2000G erhitzt wird. Der Orthoester der Formel (III) wird im allgemeinen in einer Menge von mehr als 1 Mol»gewöhnlieh 2 bis 10 MoI1 pro Mol der Ausgangsverbindung der Formel
(II) verwendet« Die Reaktion kann in Gesenwart eines 1098?l/??18
BAD ORIGlNAt
geeigneten Lösungsmittels, das einen genügend hohen Siedepunkt hat, um die Reaktion ablaufen zu lassen, und inert gegenüber den Verbindungen (il) und (III) ist, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Toluol und Xylol verwendet. V/enn der Orthoester in Form einer Flüssigkeit vorliegt, kann die Reaktion im Ester selbst durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Säurekatalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure) durchgeführt. Der Säurekatalysator kann in Form eines Säureadditionssalzes der Verbindung (II) zugesetzt werden.
Stufe 2
Das so erhaltene 1,4-Benzodiazepinderivat, das einen Imidoesterrest an der 2-Stellung (IV) enthält> wird mit Ammoniak umgesetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Raumtemperatur durchgeführt. Gegebenenfalls kann jedoch während der Reaktion erhitzt oder gekühlt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, verwendet,
Auf die vorstehend beschriebene Weise wird das 2-(subst. Amidino)-1,4-benzodiazepinderivat der Formel (V) erhalten, das in der gewünschten Reinheit nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Destillation und Umkristallisation, isoliert werden kann.
Stufe 3
Die in der beschriebenen Weise erhaltene Verbindung der Formel (V) wird der Cyclisierungsreaktion unterworfen. Die Cyclisierungsreaktion wird durchgeführt, indem die Verbindung (V) mit einem geeigneten Oxydationsmittel
1098??/??18
. behandelt wird. Als Oxydationsmittel eignen sich beispielsweise Bleitetraacetat und Salze von unterhalogenigen Säuren (z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz von unterchloriger Säure und unterbromiger Säure). Das Oxydationsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2 Mol-Äquivalent pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (V) verwendet.
Die Cyclisierungsreaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das lösungsmittel wird in Abhängigkeit von der Art der Oxydationsmittel und der Verbindungen (V) gewählt. Beispielsweise werden bei Verwendung eines Salzes einer unterhalogenigen Säure vorzugsweise Alkohole (z.B. Methanol und Äthanol) verwendet. Bei Verwendung von Bleitetraacetat werden Essigsäure, Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol und Toluol) und deren Gemische bevorzugt. Im allgemeinen wird die Cyclisierungsreaktion vorzugsweise bei einer !temperatur von Ö bis 3O°O durchgeführt» jedoch kann auch bei einer Temperatur außerhalb dieses Bereichs gearbeitet werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten s-Triazol-Z^»5-a7/T,^7benzodiazepinderivate der Formel (I) können in der gewünschten Reinheit nach an sich bekannten üblichen Verfahren, z.B. durch Umkristallisation, isoliert werden. Die Verbindungen (i) enthalten basische Stickstoffatome und können daher in Form geeigneter Salze (z.B. als Hydrochlorid und Sulfa-t) gewonnen werden. Die vorstehend beschriebene Folge von Reaktionen kann stufenweise oder aufeinmal durchgeführt werden.
Wenn am Stickstoffatom in 5-Stellung der Verbindung (i) ein Sauerstoffatom steht, kann dieses Sauerstoffatom gegebenenfalls durch Reduktion mit einem geeigneten Desoxydationsmittel wie Phosphortrihalogenid (z.B. Phosphortrichlorid) oder durch katalytische Hydrierung entfernt werden.
109822/2218
Die Verbindungen (V) können tautomere Formen der Formel
i-C-R
oder
sein, worin R, R1 und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom am Stickstoffatom in 4-Stellung stehen kann. Die Tautomeren fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
Die als Ausgangsmaterialien für die Zwecke der Erfindung verwendeten 2-Amino-1,4-benzodiazepinderivate (II) können naoh dem Verfahren von Sternbach und Mitarbeitern (Journal of Organic Chemistry, 2j3, 1111 (1961)) oder durch Umsetzung von 2-Aminobenzophenon mit einem Alkylamin, Umsetzung der so hergestellten Schiffschen Base mit Aminoacetonitril und anschließende Cyclisierungsreaktion des so erhaltenen 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetonitrils mit einer Säure oder einem Alkali hergestellt werden.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen (I), (IV) und (V) und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen, die bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, z.B. eine muskelerschlaffende, antikonvulsive, sedierende und hypnotische Wirkung, haben und wertvolle Medikamente, z.B. Muskelrelaxantien, Antikonvulaiva, Tranquilizer und Schlafmittel, sind.
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■ - γ -
Die Verbindungen (I), (IV) und (V) und ihre Salze mit Säuren werden oral oder parenteral als solche oder gegebenenfalls in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger in geeigneter pharmazeutischer Form, z.B. als Pulver, Granulat, Tabletten und Injektionslösungcn, verabreicht. Die zu verabreichende Menge hängt von der Art der Verbindung, dem Krankheitsbild u.dgl. ab und beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 30 mg/Tag für den Erwachsenen bei oraler Verabreichung.
In den folgenden Beispielen verstehen sich die rOeile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 2,9 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl~3H-1,4-benzodiazepindihydrochlorid und 13*7 Teilen Äthyl-oacetat wird bei 1500C kräftig gerührt, wobei die Kristalle innerhalb von 5 Minuten gelöst werden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Neutralisation mit wässriger Natriumbicarbonatlösung wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 Raumteilen 10bigem ammoηiakalisehern Methanol gelöst. Die Lösung wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Äthylacetat-Isopropyläther behandelt, wobei 2-Acetoamidino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Xthylacetat werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 174-174,50C erhalten. Eleiaen Laranaly3e %
Berechnet für C^H^
Gefunden:
1098??/??18
C 4, H 18 N
65 ,70 4, 87 18 ,03
65 ,68. 80 ,21
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2 Teilen 2-Aoetoamidino-7-chlor-5~ phenyl-3H~1,4-benzodiazepin, das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde» in 100 Raumteilen Benzol werden 1,2 Raumteile Eisessig gegeben, worauf allmählich 2,9 Teile Blei· tetraacetat zugesetzt werden. Das Gemisch wird nach etwa 20 Minuten mit Wasser gemischt. Die Benzolschicht wird entfernt. Die Wasserschicht wird weiter mit Benzol extrahiert. Die beiden Benzolschichten werden vereinigt und mit einer wässrigen liatriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Isopropyläther behandelt, wobei 8~Chlor-2-meth3'l-6~phenyl~4H-s-triazol/T,5-a7/Tt 4j7benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther oder Äthyläther werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 167 bis 1680C erhalten.
Elementaranalyse: Berechnet für C17H1 Gefunden:
Picrat: Gelbe Nadeln (Umkristallisation aus Methanol), Schmelzpunkt 208-2090C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,55 Teilen des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2-Acetamidino-7~chlor-5~phenyl-3H-1,4-benzodiazepins in 50 Raumteilen Methanol werden 10 Raurateile einer wässrigen Natriumhypochloritlösung (Konzentration 1,75 Mol) gegeben. Das Gemisch wird gerührt, wodurch sich Kristalle abscheiden. Nach etwa 10 Minuten wird Wasser zugesetzt und die Fällung abfiltriert und getrocknet, wobei 8-Chlor-2-methyl-6~phenyl-4H~s-tr.ifuiol-ZT»5-a/'r/T,47-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 167-1680C er-109827/2218
C 3 4 H 1 8 N
66 ,1 0 4 ,24 1 8 ,15
66 ,1 ,29 ,20
— erDieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 3,43 Teilen 2-Amino-7-chlor-5~phenyl~3H-1,4-fcenzodiazepindihydroohloriä und 17,6 Teilen Äthylo-propionat wird 10 Minuten auf 150 C erhitzt und dann in Chloroform gegossen. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 100 Raumteilen 10bigem ammoniakalischem Methanol gelöst. Die Lösung wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf das Methanol abdestilliert wird. Durch Verreiben mit Isopropyläther wird 7-Chlor-5~phenyl-2-propionaraidino-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisa~ tion aus Isopropyläther werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 146-1470C erhalten.
Elementaranalyse: Beispiel 5 66 C 5 •Η 17 N
Berechnet für CjgH 66 ,56 5 ,28 17 ,25
Gefunden: ,73 ,23 ,62
Zu einer Lösung von 1,08 Teilen 7-Chlor~5-phenyl-2-propionarnidino-3H-1,4-benzodiazepin, das gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde, in 60 Raumteilen Benzol werden allmählich 1,5 Teile Bleitetraacetat gegeben. Das Gemisch wird etwa 10 Minuten gerührt und dann mit Wasser vernetzt, Die Benzolschicht wird auf die in Beispiel 2 beschriebene V/eise aufgearbeitet, wobei 8-Chlor~2-äthyl~6~phenyl-4H-· s-triazol/T,5«|7ZL47benzodia55epin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropyläther und η-Hexan werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 110-1120C erhalten« 109822/2218
Elementaranalyse •
•		 6 66 C 4 H 1 7 N
Berechnet für C. 8H15C1N4 67 ,97 4 ,68 1 7 ,36
Gefunden: ,23 ,71 ,19
Beispiel
Zu einer Lösung von 1,6 Teilen des gemäß Beispiel 4 hergestellten 7-Chlor-5-phenyl~2-propionamidino-3H~1,4-benzodiazepins in 40 Raumteilen Methanol werden tropfenweise unter Rühren 15 Raumteile einer wässrigen Natriumhypochloritlösung (Konzentration 1,75 Mol) und anschliessend nach etwa 5 Minuten 40 Raumteile Wasser gegeben, Da3 Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einer geringen Kethanolmenge gelöst. Zur Lösung werden 0,5 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure und Äther gegeben, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet« Die Ätherschicht wird dekantiert und die ölige Substanz mit Äthanol behandelt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 8-Chlor-2~äthyl-6-phenyl-4H-s-triazol-/T,5-a7/T,£7benzodiazepinsulfat in Form von Kristallen erhalten wird.
Dieses Sulfat wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei S-Chlor-a-äthyl-o-phenyl^H-s-triazol/T,5-a7ZT*47-bensodiazepin in freier Form als Kristalle erhalten wird. Durch Umkristalllsation aus einem Gemisch von Isopropyläther und n~Hexan werden farblose Prismen vorn Schmelzpunkt 110 bis 112,5°C erhalten. .
Dieses Produkt iat mit dsra gemäß Beispiel 5 erhaltenen Produkt identisch.
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Beispiel 7
Ein Geraisch von 2,8 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-pb.enyl~3H-1,4-benzodiazepin und 16 Teilen Äthyl-o~acetat wird etwa 15 Minuten auf 150 bia 1600C erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 100 Raumteile 15$>igea ammoniakaliscb.es Äthanol gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird, Nach etwa 20 Minuten wird das Gemisch unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 450C auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Sie bestehen aus 2-Acetaraidino~7~nitro-5--pftenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 179-1800C erhalten.
Elementaranalyse; 5N5°2! 8 63 C 4, H 21 N
Berechnet für Cj γΗ.. 63 ,54 4, 70 21 ,80
Gefunden: Beispiel ,59 45 ,89
Zu einer Lösung von 1,6 Teilen des gemäß Beispiel 7 hergestellten 2-Acetamidino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepins in 50 Raumteilen Methanol werden tropfenweise 10 Raumteile einer wässrigen Natriumhypochloritlösung (Konzentration 1,75 Mol) gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach einer Rührdauer von etwa 15 Minuten wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck auf ungefähr ein Drittel eingeengt, worauf V/asser zugesetzt wird» Hierbei scheidet sich 2-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s~triazol/T,5~a7-/1,4,7benzodiazepin in Form von Kristallen ab. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 170-171,5°C.
Elernentaranaly3e; Berechnet für C1^H1,N^Opί Gefunden5
1098??/??18
C 94 4 H 21 N
63, 09 4 ,10 22 ,93
64, ,00 ,31
Beispiel 9
Ein Gemisch von 3,7 Teilen 2~Amino-7~chlor-5-(p-methoxyphenyl )-3Η·-1,4-benzodiazepindihydrochlorid und 16 Teilen Ithyl-o-acetat wird etwa 5 Minuten auf 150 bis 16O0C erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Isopropyläther behandelt, wobei 7-Chlor-2-(cc~äthoxyäthyliden)·- amino-5-(p-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Die Umkristallisation aus Isopropylather ergibt farblose Plättchen vom Schmelz-
. punkt 142-1430C
Elementaranalyseι Berechnet für C2q! Gefunden:
C H 1 1 N
64 ,95 5,45 1 1 ,36
64 ,81 5,46 ,39
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 3 Teilen 2-Amino~7"Chlor-!5--(p-roethoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in 50 Raumteilen Xylol werden 2,4 Teile Äthyl-o-acetat und 1,1 Teile Calciumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Calciumchlorid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyläther behandelt, wobei 7-Chlor-2-(a-äthoxyäthylidenami~ no)-5-(p-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Di.e Umkristallisation aus Isopropyläther ergibt farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 142-1430C
Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 9 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 11
3,7 Teile 7-Chlor-2-(a-äthoxyäthyliden)-amino-5-(p-methoxyphenyl)~3H-1,4-benzodiazepin, das gemäß Beispiel 9 oder 10 hergestellt wurde, werden zu 100 Raurnteilen
15$igem aramoniakalischem Äthanol gegeben. Nach einer Rührdauer von 40 Minuten und anschließendem Abdeatillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther be~ handelt» Hierbei wird 2-Acetamidino-7~chlor-5-(p~methoxy~ phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Die Umkristallisation aus Aceton ergibt farblose Flocken vom Schmelzpunkt 136-1-380C.
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 3,4 Teilen 2-Acetamidino-7--chlo:e-5-(p-methoxyphenyl)~3H-1,4-benzodiazepin, das gemäß Beispiel 11 hergestellt wurde, in 10 Raumteilen Methanol werden tropfenweise 20 Raumteile einer wässrigen Natriumhypochloritlösung (Konzentration 1,75 Mol) gegeben. Das Gemisch wird etwa 10 Minuten gerührt, worauf das Methanol abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Isopropyläther gewaschen, v/obei 8-Chlor-2~methyl~6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazol/T,5-a7/T,£7benzodiazepin in *'orni von Kristallen erhalten wird. Die Umkristallisation aus Äthyläther ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 148-1490O.
Elementaranalyse: L5OlN4Oi 13 65 C H 46 N
Berechnet für· C.gl 63 ,81 4, 50 16,154
Gefundenϊ Beispiel ,81 4' 16,88
Ein Gemisch von 2,86 Teilen 2-Amino-7-0hlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd und 16 Teilen Äthyl-o-acetat wird etwa 7 Minuten auf 150 bis 1600C erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 100 Raumteilen 15$igem aramoniakaliachem Äthanol gelöst, während mit Eis gekühlt wird* Die Lösung wird etwa ;15 Minuten stehen gelassen.
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- 14
Nach beendeter Reaktion wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat behandelt, wobei 2-Acetamidino-7~chlor-5-phenyl-3H~1,4-benzodiazepin~4N-oxyd in Form von Kristal len erhalten wird. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 181-182 G.
Elementaranalyse! 1,ClN4O * 1 4 C 4 H 1 7 N
Berechnet für C^H 62,48 4 ,63 1 7 ,15
Gefunden: Bei sjpiel 62,48 ,58 ,48
Zu einer Lösung von 3,27 Teilen 2~Acetamidino~7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd, das gemäß Beispiel 13 hergestellt wurde, in 100 Raumteilen Methanol werden tropfenweise 20 Raurateile einer wässrigen Natriamhypochloritlösung (Konzentration 1,75 Mol) gegeben. Nach etwa 15 Minuten wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf V/asser zugesetzt wird. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthyläther behandelt, wobei 8-Chlor-2-methyl-6-phenyl"4H-s-triazol/T,5-§7ΖΤ, Aj~ benzodiazepin-5N-oxyd in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Aceton ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 220-221-0C.
Elementaranalyse: CHN
Berechnet für C17K15ClN4O: 62,87 4,03 17,25
Gefunden: 63,09 3,91 17,43
Beispiel 11?
Zu. einer Lösung von 1S62 Teilen 8-Chlor-2-methyl-o~phe~ nyl-4H-a-triazol/T, 5~a.7/7, 4,7bensodiazepin-5N-ox;r1 in 100 Raumteilen Chloif■■:-.<.- s. worden 0,5 Raumteile Phosphortrichlorid gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden ar; Rück-
BAD ORIGINAL
fluß erhitzt und dann mit gesättigter wässriger Natrium» bicarbonatlösung neutralisiert. Die Chloroforraschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natrium™ sulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Durch Behandlung des Rückstandes mit Isopropylather wird 8-Chlor-2-methyl-6-phenyl-4H-s-triazo}J/T,5-a7/T,47--benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Umkris-feallisation aus Äthyläther ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 167-1690C
Dieses Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 2 und 3 hergestellten Produkt identisch.
1 0 9 8 ?7/?? 1 β

Claims (1)

  1. in der R ein Kohlenwasserstoffrest, R1 ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkylrest ist und die Ringe A und/oder B unoubstituiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten substituiert sind und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    2) e-
    benzodiazepin.
    3) ebenzodiazepinpicrat.
    , 5-a7/T,4.7-
    4) 8-Ghlor-2-äthyl-6-phenyl-4H~s-triazol/T,5~ benzodiazepin.
    5) 8"Chlor-2-methyl-6-(p~methoxyphenyl)-4H~s-triazol-/T,5~a7/T,47benzodiazepin.
    6) 8»Chlor-2-methyl~6-phenyl-4H-s-triazol/T,5-£ ben%odiazepin-5N-oxyd.
    7) 2-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazol/T, 5-a benzodiazepin.
    B) Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R ein Kohlenwasserstoffrest, R1 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylreaten, Alkylresten oder Alkoxyresten substituiert sind und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    9) 2-Acetamidino-7~chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
    10) 7-Chlor-5-phenyl~2-propionamidino~3H-1,4-benzodiazepin.
    11) 2-Acetamidino-7~chlor-5-(p-iaethoxyphenyl)-3H~1,4-benzodlazepin.
    12) 2-Acetamidino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-
    13) 2~Acetamidino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
    14) Verbindungen der allgemeinen Formel
    N=G-R
    worin R ein Kohlenwasserstoffrest, R' ein Y/asserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, R. ein niederer Alkylrest ist und die Ringe A und/oder B unsubstitniert oder rait Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten substituiert sind und an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    15) 7-Chlor-2-(a-äthoxyäthyliden)amino-5-(p-methoxyphenyl)-3H-1»4-benzodiazepin«,
    16) Verfahren zur Herstellung von s-Triazol^/T,5-benzodiazepinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(aubst.-Amidino)-1,4-benzo diazepinderivate der allgemeinen Formel
    10982?/??18
    ^ 19 ..
    worin R, R1 und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 4-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, der Cyclisierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls in Fällen, in denen an das Stickstoffatom in 5-Stellung des erhaltenen Produkts ein Sauerstoffatom gebunden ist, das erhaltene Produkt mit einem Desoxydationsmittel behandelt.
    17) Verfahren zur Herstellung von s-Triazol/T,5~a7Zi">4_7~ benzodiazepinderivaten nach Anspruch 1 ,■ dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Benzodiazepinderivate, die einen Imidesterrest in 2-Stellung enthalten und die allgemeine Formel
    haben, worin R, R1 und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, R1 ein niederer Alkylrest ist und an das Stickstoffatom in 4-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, mit Ammoniak umsetzt und anschließend das erhaltene 2-(subst.-Amidino-1,4-benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel
    K=C-R
    1098??/??18
    worin R, Rf und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 4-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, der Cyclisierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls in Fällen, in denen an die 5-Stellun« des erhaltenen Produkts ein Sauerstoffatom gebunden ist, das erhaltene Produkt mit einem Desoxydationsmittel behandelt.
    18) Verfahren zur Herstellung von s-Triazol/T,5-a" benzodiazepinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-1,4-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
    •NH
    ζ
    -R1
    worin Rf und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 4-Stel· lung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, mit einem o-Ester der allgemeinen Formel
    R-G(OR1)3
    worin B.J ein niederer Alkylrest ist und R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen, in 2-Stellung einen Imidoesterrest enthaltenden 1,4-Benzodiazepinderlvate der allgemeinen Formel
    -· N=C-R
    109822/2218
    in der R, R1, R* und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 4-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist» mit Ammoniak umsetzt und die erhaltenen 2-(subst.-Amidino)~1»4-benzodiazepinderivate der allgemeinen formel
    worin R, R1 und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 4-StellttÄg gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, der Cyeliaierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls in fällen, in denen an das Stickstoffatom in 5-Stellung der erhaltenen s-a)riazol/T,5-a7-3>47benzodiazepinderivate ein Sauerstoffatom gebunden ist, die erhaltenen Produkte mit einem Üesoxydationsmittel behandelt»
    109822/2218
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