DE1294383B

DE1294383B - Penicilline und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1294383B
Application number: DEB58174A
Authority: DE
Inventors: Naylon John Herbert Charles; Rolinson George Newbolt; Doyle Frank Peter
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1959-06-09
Filing date: 1960-06-09
Publication date: 1969-05-08
Also published as: FR1324911A; CH394206A; US3025290A

Description

Die Erfindung betrifft neue Penicilline und deren Salze, welche säurebeständig sind und eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität aufweisen.

Die neuen Penicilline sind durch die Formel

CH₃

R-	— co	-NH-	C^	CH₃
				— COOH

-CH ι	-CH-	-CH
I X

CO-
-HC


— N —

gekennzeichnet, in der R eine gegebenenfalls durch cillin in der Säureform wird dann mit einem mit ein Bromatom substituierte Phenylgruppe oder eine Wasser nicht mischbaren, neutralen, organischen geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff- 15 Lösungsmittel extrahiert, und der Extrakt wird atomen und X ein Chlor- oder Bromatom oder die gewünschtenfalls mit Wasser in der Kälte rasch Methoxygruppe bedeutet, ausgenommen eine Ver- gewaschen und dann getrocknet. Die in dem Ätherbindung, worin R eine unsubstituierte Phenylgruppe extrakt vorliegende freie Säure wird dann in irgend- und zugleich X ein Chloratom ist. ein gewünschtes Metall- oder Aminsalz übergeführt

Die Erfindung betrifft auch nicht giftige Salze der 20 durch Behandlung mit der entsprechenden Base, neuen Penicilline, insbesondere Natrium-, Kalium- z. B. einem freien Amin, wie der Prokainbase, oder und Dibenzylaminsalze. einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in trok-

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur kenem n-Butanol. Diese Salze sind gewöhnlich im Herstellung der Penicilline und ihrer Salze durch Lösungsmittel, wie Äther, unlöslich, und sie können Umsetzung von Carbonsäurederivaten mit 6-Amino- 25 in reiner Form durch einfache Filtration gewonnen penicillansäure in an sich bekannter Weise, welches werden.

dadurch gekennzeichnet ist, daß als Carbonsäure- Die Reaktionstemperatur soll im allgemeinen

derivate das Säurechlorid, -bromid, -anhydrid oder 30 C nicht übersteigen und in vielen Fällen ist die gegebenenfalls gemischte Säureanhydride einer Säure übliche Raumtemperatur geeignet. Auch hat es der allgemeinen Formel 30 sich als zweckmäßig erwiesen, bei pH-Werten von

6 bis 9 zu arbeiten, was durch Anwendung eines COOH Puffers, z. B. einer Lösung von Natriumbicarbonat

oder eines Natriumphosphatpuffers, leicht erreicht

werden kann. Oft ist es günstig, eine wäßrige Lösung 35 eines Salzes der 6-Aminopenicillansäure zu einer

Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten

Lösungsmittel, insbesondere einem inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, zuzusetzen.

Nach Beendigung der Reaktion werden die Produkte isoliert, gewünschtenfalls unter Verwendung der Methoden, wie sie für Benzylpenicillin und Phenoxymethylpenicillin bekannt sind. So kann das Reaktionsprodukt mit Diäthyläther oder n-Butanol

verwendet wird, worin R eine gegebenenfalls durch ein Bromatom substituierte Phenylgruppe oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff- 40 atomen und X ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe bedeutet, ausgenommen eine Verbindung, worin R eine unsubstituierte Phenylgruppe und zugleich X ein Chloratom ist.

Eine Methode zur Herstellung der neuen Peni- 45 bei einem sauren pH-Wert extrahiert werden und cilline aus einem gemischten Anhydrid eines Chlor- kann dann durch Lyophilisation oder durch Umkohlensäurealkylesters umfaßt das Vermischen einer Wandlung in unlösliches Salz isoliert werden, z. B. Säure der vorstehend definierten Art mit dem Chlor- durch Neutralisieren mit einer n-Butanollösung von kohlensäurealkylester und einem tertiären alipha- Kalium-2-äthylhexanoat. Das Produkt kann auch tischen Amin, wie Triäthylamin, in einem wasser- 50 aus wäßrigen Lösungen in Form eines wasserunlösfreien, inerten und vorzugsweise mit Wasser misch- liehen Salzes eines Amins ausgefällt oder direkt baren Lösungsmittel, wie Dioxan, während etwa über Lyophilisation gewonnen werden, vorzugsweise 30 Minuten in der Kälte, z.B. bei etwa 4¹C. Zu in der Form seines Natrium- oder Kaliumsalzes. dieser Lösung wird dann eine gekühlte Lösung von Wenn es als Triäthylaminsalz anfällt, wird das Pro-6-Aminopenicillansäure und tertiärem aliphatischem 55 dukt in die freie Säureform und dann in andere Amin, z. B. Triäthylamin, zugesetzt. Das Reak- Salze in entsprechender Weise übergeführt, wie dies tionsgemisch wird während einer Stunde zwecks bei Benzylpenicillin und anderen Penicillinen der Bildung des substituierten Ammoniumsalzes des Fall ist.

gewünschten Produktes gerührt. Das Gemisch kann Das als Ausgangsmaterial im Rahmen der Erfindann gewünschtenfalls bei einem alkalischen 60 dung verwendete Säurechlorid, Säurebromid oder pH-Wert mit einem mit Wasser nicht mischbaren Säureanhydrid wird aus der entsprechenden Säure Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert werden, um nach der in der Literatur für Phenylessigsäure benicht umgesetzte Ausgangsstoffe zu entfernen. Das schriebenen Arbeitsweise hergestellt. In allen BeiProdukt in der wäßrigen Phase wird dann in die spielen, bei welchen die substituierte Phenylessigfreie Säure umgewandelt, vorzugsweise in der Kälte 65 säure nicht bereits beschrieben worden ist, wird sie unter einer Schicht von Äther, und zwar durch Zu- hergestellt nach den Standardmethoden, z. B. unter gäbe von verdünnter Mineralsäure, z. B. 5 n-HaSOi Anwendung der Malonestersynthese und nachbis zur Erzielung des pH-Wertes von 2. Das Peni- folgender Verseifung und Decarboxylierung.

Beispiel 1 (i-Chlorpentylpenicillin (Natriumsalz)

/^s\

CH₃(CH₂J₃ · CH · CO — NH — CH — HC C

CH₃

Eine Lösung von 338 mg «-Chlorhexoylchlorid in 20 ecm trockenem Aceton wurde tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 733 mg 6-Aminopenicillansäure (Reinheitsgrade annähernd 70%) in 17 ecm wäßrigem, 3"/oigem Natriumbicarbonat und 13 ecm Aceton zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann mit Äther (30 ecm in 3 Anteilen) extrahiert, wobei lediglich die wäßrige Phase zurückbehalten wurde. Diese wäßrige Lösung wurde mit 5 ecm Butanol überschichtet und durch Zugabe von η-Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Nach Schichtentrennung wurde die wäßrige Phase mit 2mal 2,5 ecm Butanol extrahiert, wobei jedes Mal auf den pH-Wert 2 eingestellt wurde. Die vereinigten Butanollösungen (welche in diesem Stadium die freie Penicillinsäure enthielten) wurden mit Wasser (3mal 2 ecm) gewaschen und dann mit 10 ecm Wasser geschüttelt, welchem so viel einer 4°/oigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt worden war, daß die wäßrige Phase auf den pH-Wert 7 gebracht wurde. Die Butanollösung wurde weiter extrahiert mit 2mal je 5 ecm Wasser, welchem jeweils so viel Bicarbonatlösung zugegeben worden war, daß eine Wasserphase mit pH 7 erhalten wurde. Die vereinigten wäßrigen Lösungen wurden mit 20 ecm Äther gewaschen und dann bei niederer Temperatur und vermindertem Druck eingedampft, wobei das rohe Natriumsalz von li-Chlorpentylpenicillin zurückblieb, das nach dem Trocknen im Vakuumexsikkator ein blaßgelbes Pulver darstellte (219 mg). Es wurde durch manometrische Untersuchung festgestellt, daß das Produkt einen Reinheitsgrad von 77"/(i hatte. Die Beständigkeit gegen Säuren wird durch die Tatsache erwiesen, daß 92¹Vo des Penicillins unverändert blieben, nachdem eine Lösung bei pH 2 1 Stunde bei 35 C stehengelassen worden war. Das Penicillin verhinderte das Wachstum von Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,012 meg/ ecm.

Beispiel 2
«-Chlorheptylpenicillin (Natriumsalz)

216 mg 6-Aminopenicillansäure (etwa 70% Reinheit) wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise mit 197 mg i>i.-«-Chlorooctylehlorid umgesetzt. Die Endausbeute an rohem Natriumsalz des «-Chlorheptylpenicillins betrug 157 mg. Durch manometrische Prüfung wurde ein Reinheitsgrad von etwa 61"/o festgestellt. Nach Stehenlassen während einer Stunde bei pH 2 und 35 C waren 79¹Vo des Penicillins unverändert. Das Penicillin verhinderte das

CO - - N — CH — COOH

Wachstum von Staph. aureus bei einer Konzentrat ion von 0,006 mcg/ccm.

Beispiel 3
u-Chlorbutylpenicillin (Natriumsalz)

Eine Lösung von 233 mg DL-u-Chlorvaleriansäure und 0,25 ecm Triäthylamin in 8 ecm trockenem Aceton wurde gerührt und auf -10 C gekühlt. Eine Lösung von 0,16 ecm Äthylchlorcarbonat in 4 ecm trockenem Aceton wurde trofpenweise im Verlaufe von 10 Minuten unter dauerndem Kühlen und Rühren zugesetzt, und nach weiteren 40 Minuten wurde das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid entfernt. Das kalte Filtrat (welches das gemischte Anhydrid enthielt) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 300 mg 6-Aminopenicillansäure (Reinheitsgrad etwa 75%) in einem Gemisch aus 8 ecm 3%iger Natriumbicarbonatlösung und 4 ecm Aceton zugesetzt, welche vorher auf eine Temperatur unter —10 C gekühlt worden war. Das Gemisch wurde gerührt, während es sich auf Raumtemperatur erwärmte, und dann wurde das Rühren während 2 Stunden fortgesetzt. Das Penicillin wurde isoliert durch Extrahieren einer angesäuerten Lösung mit Butanol und anschließendem Extrahieren mit wäßrigern Natriumbicarbonat, wie im Beispiel 1 beschrieben. Das rohe Natriumsalz von u-Chlorbutylpenicillin wurde schließlich als zerfließliches strohfarbenes Pulver (400 mg) erhalten, dessen Reinheitsgrad durch manometrische Prüfung auf 58'Vo festgestellt wurde. Die nach einer Stunde bei pH 2 und 35 C unveränderte Penicillinmenge betrug 82%. Das Penicillin verhinderte das Wachstum von Staph. aureus bei einer Konzentration von 0.012 mcg/ccm.

B e i s ρ i e 1 4

a-Chlorpentylpenicillin (Kaliumsalz)

Dieses Beispiel beschreibt eine andere Arbeitsweise als das Beispiel 1 zur Gewinnung von «-Chlorpentylpenicillin. 2,09 g n-Chlorhexansäure wurden in einem Gemisch von 30 ecm reinem trockenem Dioxan, 6 ecm trockenem Aceton und 1,95 ecm Triäthylamin gelöst. Nach Kühlen auf 0 C wurden 1.89 g Chlorkohlensäureisobutylester (1,82 ecm) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 bis 5"C gerührt. Zu diesem Gemisch wurde in der Kälte unter Rühren eine Lösung von 3 g 6-Aminopenicillansäure und 1,95 ecm Triäthylamin in 30 ecm destilliertem Wasser zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren wurden 30 ecm kaltes Wasser und 1,0 g Natriumbicarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 2mal 75 ecm kaltem Äther extrahiert

und die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde dann mit 75 ecm Äther überschichtet, in einem Eisbad gekühlt und gerührt und mit 6 n-Salzsäure bis zum pH-Wert 2 angesäuert. Die beiden Phasen wurden rasch getrennt, und es wurde eine s weitere Extraktion mit 75 ecm kaltem Äther durchgeführt. Die vereinigten Ätherextrakte, welche das Produkt (u-Chlorpentylpenicillin) enthielten, wurden mit 25 ecm Wasser gewaschen, rasch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Zusetzen von 12,5 ecm trockenem n-Butanol, welches 0,373 g'ccm Kalium-2-äthylhexanoat enthielt, wurde das Produkt in das Kaliumsalz übergeführt, welches durch Zugabe von 300 ecm trockenem Äther in Form eines farblosen harzartigen Stoffes ausgefällt wurde, der sich beim Anreiben mit 450 ecm Äther verfestigte. Das Produkt wurde isoliert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 25 C getrocknet. Ausbeute 4,15 g. Es war leicht löslich in Wasser und enthielt //-Lactamgruppen, wie sich durch Infrarotanalyse ergab. Es verhinderte das Wachstum von Staph. aureus bei einer Konzentration von 0.078 meg ecm.

B e i s ρ i e 1 5

n-Brompropylpenicillin (Kaliumsalz)

1,67 g u-Brom-n-buttersäure (1,06 ecm), 1.54 ecm Triäthylamin und 1.31 ecm Chlorkohlensäureisobutylester wurden in 20 ecm wasserfreiem Dioxan bei 3 bis 5 C gelöst und 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 2.16 g 6-Aminopenicillansäure und 1.4 ecm Triäthylamin in 20 ecm Wasser bei 3 bis 5 C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 3 bis 5 C gerührt, auf einen pH-Wert 8 eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase Wurde dann mit Äther überschichtet, mit einer im Verhältnis 1 : 5 verdünnten Schwefelsäure angesäuert und 2mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte, die das Produkt enthielten (rz-Brompropylpenicillin). wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Zugabe von 5 ecm trockenem n-Butanol. das 0,379 g ecm Kalium-2-äthylhexanoat enthielt, wurde das Kaliumsalz des Produktes als harzähnliches öl gewonnen, das sich bei Anreiben mit Äther verfestigte. Das Produkt wurde abgetrennt und über Nacht im Vakuum über PiOr₁ getrocknet. Schmelzpunkt: 178 bis 181 C (unter Zersetzung). Die Infrarotanalyse ergab, daß das Produkt einen ,i-Lactamring enthielt. Es war wasserlöslich und verhinderte das Wachstum von Staph. aureus bei einer Konzentration von 0.078 meg ecm.

Bei einem entsprechenden In-vitro-Versuch zeigten bekannte Penicilline die folgenden Hemmwerte:

Penicillin G 0,03 meg ecm

Penicillin V 0.05 meg, ecm

(i-Brom-melhylpenicillin 0.5 meg ecm

(belcische

Patentschrift 569 728)

B e i s ρ i e I 6 «-Brompentylpenicillin (Kaliumsalz)

2.21g -/-Bromhexansäure und 2.0 ecm Triäthylamin wurden in 30 ecm trockenem Dioxan und 6 ecm Aceton gelöst. Nach Kühlen auf 0 C wurden 1,82 ecm Chlorkohlensäureisobutylester zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 C gerührt. Zu dieser Lösung wurde dann bei OC eine Lösung von 3 g 6-Aminopenicillansäure und 2,0 ecm Triäthylamin in 30 ecm Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, nachdem die Kohlendioxydentwicklung im wesentlichen nach etwa 40 Minuten beendet war. Es wurden 30 ecm Eiswasser, das 1,0 g Natriumbicarbonat enthielt, zugegeben, und das Gemisch wurde 2mal mit jeweils 75 ecm Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde in einem Eisbad mit 75 ecm Äther überschichtet, gerührt und mit Mineralsäure bis zu einem pH-Wert 2 angesäuert. Der Äther wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wiederum mit 75 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten, das Produkt ((x-Brompentylpenicillin) enthaltenden Ätherextrakte wurden mit 25 ecm kaltem Wasser gewaschen, rasch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Zugabe von 12,5 ecm trockenem n-Butanol, das 0,373 g/ccm Kalium-2-äthylhexanoat enthielt, zu der Ätherlösung und darauffolgendes Zusetzen von 500 ecm trockenem Äther wurde das Kaliumsalz des Umsetzungsproduktes in Form eines Öls niedergeschlagen. Dieses öl wurde in 300 ecm Äther und dann in 300 ecm niederen Alkanen angerieben und ergab eine harzartige Masse. Beim Trocknen des Produktes während etwa 19 Stunden im Vakuum iiel es in Form eines amorphen weißen Pulvers (4,75 g) an. Es war sehr leicht löslich in Wasser und verhinderte das Wachstum von Staph. aureus bei einer Konzentration von O.lSmcg/ccm.

Beispiel 7

rf-Brompentylpenicillin (Natriumsalz)

Dieses Produkt ist das gleiche wie das nach Beispiel 6 erhaltene. Die nachstehend angegebene Arbeitsweise ist typisch für die Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit einem «-Halogensäurebromid.

Eine Lösung von 5,1 g DL-u-Bromhexoylbromid in 30 ecm trockenem Aceton wurde tropfenweise im Verlaufe von K) Minuten zu einer gerührten Lösung von 3,9 g 6-Aminopenicillansäure in 65 ecm Wasser, das 4,5 g Natriumbicarbonat und 35 ecm Aceton enthielt, zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 2'/2 Stunden gerührt und dann mit Äther (2mal 65 ecm) extrahiert, wobei lediglich die wäßrige Phase zurückbehalten wurde. Diese wäßrige Lösung wurde mit 15 ecm Butanol überschichtet und durch Zugabe von η-Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Nach Trennen der Schichten wurde die wäßrige Phase mit zwei weiteren Anteilen Butanol (15 ecm und darauf 7.5 ecm) extrahiert, wobei jeweils der pH-Wert 2 eingestellt wurde. Die vereinigten Butanolextrakte wurden mit Wasser (2mal 20 ecm) gewaschen und dann mit 20 ecm wäßriger n-Bicarbonatlösung geschüttelt. Nach Verdampfen des erhaltenen Gemisches bei niederer Temperatur und vermindertem Druck blieb das rohe Natriumsalz von «-Brompentylpenicillin als weißes Pulver zurück (5,0 g), dessen Reinheitsgrad auf Grund der manometrischen Prüfung auf 6Oⁿ/o geschätzt wurde. Die nach einer Stunde bei pH 2 und 35 C nicht zersetzte Penicillinmenge betrug 92" n.

Dieses Produkt hinderte das Wachstum von Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,002 mcg/ccm.

Beispiel 8
(z-Methoxybenzylpenicillin (Dibenzylaminsalz)

Zu 1,08 g (0,005 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 10 ecm Wasser wurden bei Raumtemperatur 1,5 g (0,0185MoI) Natriumbicarbonat zugesetzt. Eine geringe Menge der Lösung ging durch Schäumen verloren. Es wurden dann 0,93 g (0,005 Mol) a-Methoxyphenylacetylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde in einem kalten Raum 50 Minuten geschüttelt. Das trübe Gemisch hatte dann einen sehr scharfen Geruch nach Benzaldehyd. Man ließ es bei Zimmertemperatur 10 Minuten stehen und extrahierte noch einmal mit Äther. Der Ätherextrakt wurde verworfen. Die klare, gelbe, wäßrige Schicht wurde dann zu einer Lösung von 0,99 g (0,005 Mol) Dibenzylamin in 20 ecm verdünnter Essigsäure bei einem pH-Wert von 5 bis 6 zugesetzt. Es fiel Dibenzylammonium - « - methoxybenzylpenicillinat-Monohydrat als Harz aus, welches beim Verreiben fest wurde. Nach 45 Minuten in einem Eisbad wurde dieses Produkt durch Absaugen gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute: 0,47 g; Schmelzpunkt 105 bis 107⁰C (unter Zersetzung). Die Infrarotanalyse ergab, daß das Produkt die /i-Lactamstruktur aufwies. Es verhinderte das Wachstum von Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,156 meg/ ecm.

Beispiel 9
H-Brombenzylpenicillin (Kaliumsalz)

erhalten wurde. Der Reinheitsgrad nach dem Hydroxylamintest betrug 67%.

Das Produkt verhinderte das Wachstum von Staph. Oxford bei 0,025 mcg/ccm. Die nach einer Stunde bei pH 2 und 35⁰C nicht zersetzte Penicillinmenge betrug 85%.

Beispiel 10
ίο a-Methoxy-m-brombenzylpenicillin (Natriumsalz)

Dieses Penicillin wurde unter Verwendung von u-Methoxy-m-bromphenylacetylchlorid und einer Lösung von 6-Aminopenicillansäure in einer Mischung aus Aceton und wäßrigem n-Natriumbicarbonat hergestellt. Das Penicillin wurde durch Abdampfen des Acetons, Ansäuern des Rückstandes, Extrahieren des letzteren mit Äther und Rückextraktion mit wäßriger n-Natriumbicarbonatlösung isoliert. Der so erhaltene Extrakt wurde bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck aufkonzentriert und der viskose Rückstand im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhielt so das Natriumsalz des Penicillins in Form eines leicht gelblichgefärbten Pulvers in einer Ausbeute von 82%.

Das Penicillinsalz wurde bezüglich seiner Reinheit kolorimetrisch mit Hydroxylamin unter Verwendung eines Benzylpenicillinstandards untersucht und der Reinheitsgrad zu 79% bestimmt. Dieses Salz ver-

)o hinderte das Wachstum von Staph. Oxford in einer Konzentration von 0,05 mcg/ccm, von Strep, viridans in einer Konzentration von 0,1 mcg/ml und von Neiss catarhalis in einer Konzentration von 0,02 meg/ ml.

35

Eine Lösung von 9,2 g a-Bromphenylacetylbromid in 65 ecm trockenem Aceton wurde tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten (-15°C) Lösung von 6,5 g 6-Aminopenicillansäure und 7,6 g Natriumbicarbonat in 100 ecm Wasser und 65 ecm Aceton zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 2'/2 Stunden gerührt und dann mit Äther (2mal 100 ecm) extrahiert, wobei lediglich die wäßrige Phase zurückbehalten wurde. Diese wäßrige Lösung wurde mit 50 ecm Isobutylmethylketon überschichtet. Das Gemisch wurde auf 5 C gekühlt und durch Zugabe von 52 ecm η-Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Das Gemisch wurde gründlich geschüttelt, dann wurden die Schichten getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit zwei weiteren Anteilen (50 ecm) Isobutylmethylketon extrahiert. Die vereinigten Isobutylmethylketonlösungen (welche das Reaktionsprodukt als freie Säure enthielten) wurden mit 100 ecm Wasser gewaschen und dann mit einer 2normalen Lösung von Kalium-2-äthylhexoat in Isobutylmethylketon (15 ecm) umgesetzt. Die erhaltene trübe Lösung wurde bei erniedrigter Temperatur und vermindertem Druck auf etwa 30 ecm eingeengt und dann mit 100 ecm trockenem Äther behandelt, worauf sich das Reaktionsprodukt als weißer fester Körper abschied. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und in einem Exsikkator getrocknet, so daß das rohe Kaliumsalz von «-Brombenzylpenicillin (10,15 g) Vergleichsversuch

Wie die Ergebnisse von klinischen Untersuchungen an η - Methoxybenzylpenicillin und α - Methoxym-brombenzylpenicillin zeigen, liegen die Penicillin-Blutspiegel bei oraler Verabreichung von je 250 mg in Kapselform weit höher, als sie sich durch Penicillin V erzielen lassen.

	Blutspiege		1	in mcg/ccm nach	4	6
				2
			2,1	Stunden	0,05
Penicillin V ....			0,37
a-Methoxybenzyl-		2,7		0,16	—
penicillin ....	6,93		0,93
u-Methoxy-
m-brom benzyl	6,17		0,58	0,15
penicillin ....	3,06

Dieses Ergebnis ist um so überraschender, als die im Beispiel 8 für a-Methoxybenzylpenicillin angegebene Hemmkonzentration unter derjenigen des bekannten Durchschnittswertes für Penicillin V (0,05 mcg/ml) liegt.

Für die Bekämpfung von Infektionskrankheiten ist es jedoch von besonderem Interesse, das Penicillin in möglichst hoher Konzentration anden Infektionsherd heranzubringen und diese Konzentration über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten.

909 519/550

Claims

Patentansprüche:

1. Penicilline der allgemeinen Formel

R —CH- CO — NH- CH- HC C

CO

in der R eine gegebenenfalls durch ein Bromatom substituierte Phenylgruppe oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe bedeutet, ausgenommen eine Verbindung, worin R eine unsubstituierte Phenylgruppe und zugleich X ein Chloratom ist, sowie deren nicht giftige Salze, insbesondere Natrium-, Kalium- und Dibenzylaminsalze.

2. a-Methoxybenzylpenicillin.

3. tt-Methoxy-m-brombenzylpenicillin.

4. Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren und deren Salzen durch Umsetzung von Carbonsäurederivaten mit 6-Aminopenicillansäure in an sich bekannter Weise, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbonsäure

25

CH-COOH

derivate das Säurechlorid, -bromid, -anhydrid oder gegebenenfalls gemischte Säureanhydride einer Säure der allgemeinen Formel

R-CH — COOH

verwendet wird, worin R eine gegebenenfalls durch ein Bromatom substituierte Phenylgruppe oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe bedeutet, ausgenommen eine Verbindung, worin R eine unsubstituierte Phenylgruppe und zugleich X ein Chloratom ist.