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Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des a-Amino-benzylpenicillins
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des a-Amino-benzylpenicillins der allgemeinen Formel
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Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und andern Säuren, sowie mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure u. dgl., erhalten werden.
Auf Grund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Seitenkette der Verbindungen der Formel I kommen diese Verbindungen in zwei epimeren Formen vor, und die Erfindung umfasst die Herstellung beider dieser epimerer Formen und auch von Mischungen derselben. Die Form, in der die Verbindungen erhalten werden, hängt davon ab, welches der epimeren Ausgangsmaterialien verwendet wurde und welches Verfahren für die Umsetzung angewendet wird. Die Mischungen der epimeren Formen können durch fraktionierte Kristallisation oder durch andere bekannte Methoden getrennt werden.
Es ist bekannt, dass das säureresistente a-Amino-benzylpenicillin ein Antibiotikum mit einem breiten Spektrum ist, das eine weitverbreitete Verwendung findet. Ein Nachteil dieser Verbindung besteht jedoch darin, dass sie bei oraler Anwendung im Organismus nur ungenügend absorbiert wird, und ein Zweck der Erfindung besteht daher darin, neue antibiotisch aktive Derivate von a-Amino-benzylpeni- cillin zu schaffen, die hinsichtlich einer ausreichenden Absorption und Verteilung im Organismus sowie ähnlicher Faktoren dem a-Amino-benzy1penicillin überlegen sind.
Es sind bereits Acyloxymethylester von gewissen Penicillinen bekannt, beispielsweise aus der brit.
Patentschrift Nr. 1, 003,479, aus der zu entnehmen zu sein scheint, dass solche Ester bei oraler Anwendung praktisch nicht absorbiert werden. Eine Ausnahme stellt der Acetoxymethylester von Benzylpenicillin dar, der in gewissem Umfang absorbiert wird und dadurch die Ausbildung von niedrigen, aber verlängerten Blutkonzentrationen bewirkt.
Es ist daher überraschend, dass die beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen bei oraler Anwendung eine ausserordentlich hohe Konzentration von a-Amino-benzylpenicillin im Blut und in den Geweben auf Grund einer wirksamen Absorption kombiniert mit einer raschen Hydrolyse im Organismus bewirken.
Aus der im folgenden angeführten Tabelle I ist ersichtlich, dass die Konzentrationen, die in verschiedenen Organen, wie Leber, Lunge, Nieren und Milz, erhalten werden, nach Verabreichung des
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Tabelle I Konzentration von D (-)- < x-Amino-benzylpenicillin im Blut und in Organen von Ratten nach oraler Verabreichung von
A) D (-)-a-Amino-benzylpenicillin (100 mg/kg)
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<tb>
<tb> (-)-ct-amino-benzylpenicillinat-chlorhydraty/mL <SEP> bzw.
<SEP> y/g <SEP> Massgewicht <SEP> der <SEP> Gewebe
<tb> Organ <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> Ih <SEP> 2h <SEP>
<tb> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb> Blut <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 4,6 <SEP> 14 <SEP> 1,4 <SEP> 2,7
<tb> Leber <SEP> 20 <SEP> 105 <SEP> 50 <SEP> 135 <SEP> 16 <SEP> 37
<tb> Lunge <SEP> 1,3 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 56 <SEP> 2,0
<tb> Nieren <SEP> 21 <SEP> 84 <SEP> 25 <SEP> 67 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP> 25
<tb> Milz <SEP> 0,65 <SEP> 2,4 <SEP> 0,69 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> 0, <SEP> 93 <SEP>
<tb>
Die im folgenden angeführte Tabelle II zeigt die Unterschiede der Serumkonzentrationen von Benzylpenicillin und D (-)-ct-Amino-benzylpenicillin bei Hunden nach Verabreichung von einzelnen oralen Dosen derAcetoxymethylester dieser beiden Penicilline,
äquivalent 20 mg/kg Körpergewicht Ci. - Amino- - benzylpenicillin.
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Tabelle II Serumkonzentrationen in y/ml
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<tb>
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP>
<tb> Acetoxymethylester <SEP> von
<tb> Benzylpenicillin <SEP> + <SEP> 0,90 <SEP> 0,71 <SEP> 0,36 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP>
<tb> Acetoymethylester <SEP> von
<tb> D <SEP> (-) <SEP> -a-Amino-benzylpenicillin <SEP> 2, <SEP> 15 <SEP> 10,45 <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP> 1, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP>
<tb>
+ brit. Patentschrift Nr. 1, 003, 479.
Die gleiche Wirkung kann auch beim Menschen beobachtet werden.
In dem in der Zeichnung dargestellten Diagramm sind auf der Kurve A die Serumkonzentrationen von D (-)- < x-Amino-benzylpenicillin nach oraler Verabreichung von 715 mg Pivaloyloxymethylester von D (-)-cx-Amino-benzylpenicillin [äquivalent 500 mg D (-)-ot- Amino-benzylpenicillinl an normale freiwillige Versuchspersonen dargestellt und mit den in Kurve B angeführten Ergebnissen verglichen, welche die nach Verabreichung von 500 mg Di (-)-ot-Amino-benzylpenicillin erhaltenen Konzentrationen zeigen (Referat Brit. Med. J., Bd. II [1961], S. 198). Die Daten der Kurve --A-- stellen einen Durchschnittswert von Versuchen mit zehn Personen, die Daten von Kurve--B--einen Durchschnittswert von Versuchen mit sieben Personen dar.
Wenn die Ester der Formel I der Einwirkung von in den Körperflüssigkeiten vorhandenen Enzymen oder von durch Mikroorganismen, z. B. pathogenen Mikroorganismen, produzierten Enzymen unterworfen werden, werden sie leicht zu a-Amino-benzylpenicillin hydrolysiert. Diese Hydrolyse ist ein wichtiges Merkmal der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen. Es wird angenommen, dass die erste Stufe in einer durch nicht-spezifische Esterasen bewirkten enzymatischen Hydrolyse zu den entsprechenden Hydroxymethylestern von a-Amino-benzylpenicillin, die sich anschlie- ssend spontan zu a-Amino-benzylpenicillin zersetzen, besteht.
Die Verbindungen gemäss der Formel I sind gut verträgliche Verbindungen, die vorzugsweise oral als solche oder aber in Form eines ihrer Salze verabreicht und mit einem festen Trägerstoff und/oder Hilfsstoffen vermischt werden können. In solchen Zusammensetzungen kann der Anteil an therapeutisch wirksamem Stoff in der Mischung mit dem Trägermittel und Hilfsstoff 1 bis 95tao betragen. Die Zusammensetzungen können entweder in pharmazeutisch brauchbare Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen oder Dragees, gebracht oder in medizinische Behälter, wie Kapseln, gefüllt oder, soferne es sich um Mischungen handelt, in Flaschen abgefüllt werden.
Zur Fertigstellung der Zusammensetzungen können auch pharmazeutisch verträgliche, organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe, die für eine orale, enterale oder äusserliche Anwendung geeignet sind, verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Pflanzengummi, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Trägermittel für Medikamente sind als Trägerstoffe durchwegs geeignet. Als Salz der Ester wird vorzugsweise das Hydrochlorid verwendet, doch können auch Salze mit andern anorganischen oder organischen Säuren einschliesslich antibiotisch aktiver Säuren, beispielsweise die Phosphate, Acetate und Phenoxymethylpenicilline, eingesetzt werden.
Ferner können die Zusammensetzungen auch andere pharmazeutisch aktive Komponenten, die in geeigneter Weise zusam- men mit dem Ester bei der Behandlung von Infektionskrankheiten verwendet werden können, wie andere geeignete Antibiotika, enthalten.
Die günstigen hohen Blutspiegel, die nach oraler Verabreichung einer einzigen Dosis von zwei der beim Verfahren gemäss der Erfindung gewonnenen Verbindungen, äquivalent 250 mg a-Amino-benzylpenicillin, erhalten werden, sind aus Tabelle III ersichtlich, aus der die Serumkonzentrationen der beiden erwähnten Ester im Vergleich zu (X-Amino-benzylpenicillin selbst in y/ml zu entnehmen sind.
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Tabelle III
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<tb>
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 2h <SEP> 4h <SEP>
<tb> < x-Amino-benzylpenicillin <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 1,6 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 0,8
<tb> Acetoxymethyl-D <SEP> (-)- <SEP>
<tb> - <SEP> (X-amino-benzylpenicillin <SEP> 4,5 <SEP> 3,3 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 6
<tb> Pivaloyloxymethyl-D <SEP> (-)- <SEP>
<tb> - <SEP> (X-amino-benzylpenicillin <SEP> 5,0 <SEP> 5,9 <SEP> 2,2 <SEP> 0,5
<tb>
Beim Verfahren gemäss der Erfindung müssen infolge der Anwesenheit der a-Aminogruppe in der Seitenkette und der hydrolysierbaren Estergruppe der neuen Ester verschiedene Vorsichtsmassnahmen angewendet werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von neuen Estern des a-Amino-benzylpenicillins der allgemeinen Formel
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in welcher das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und A eine aliphatische Kohlenstoffkette, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
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tischen Rest, vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Arylgruppe, oder eine heterocyclische Gruppe, vorzugsweise mit 5 bis 10 Atomen als Rirgglieder, darstellt und gegebenenfalls substituiert ist, sowie von Salzen dieser Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren besteht in seinem Wesen darin, dass ein a-R-substituiertes Benzylpenicillin oder ein Salz dieser Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R die Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe mit leicht abspaltbaren Substituenten,
wie z. B. der Benzyloxycarbonyl-, p-Halogen-, p-Nitro- oder Arylsulfenylgruppe, oder eine in die Aminogruppe überführbare Gruppe, wie die Azido- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, darstellt und Y Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X ein Halogenatom, eine Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und n und A die oben angeführte Bedeutung haben, umgesetzt wird, und in dem Falle, dass R die Aminogruppe darstellt, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in dem Falle, dass R eine substituierte Aminogruppe oder eine in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
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erhalten wird, in welcher R,
n und A die oben angeführte Bedeutung haben, und hierauf der Substituent R dieser Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise durch Reduktion, z. B. elektrolytisch oder mit Metallstaub, oder Hydrolyse, in die Aminogruppe überführt wird.
In diesen Formeln kann Y z. B. ein Alkalimetall oder eine tert. Ammoniumgruppe, X vorzugsweise Chlor oder Brom oder z. B. eine Acyloxygruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die bei der oben erwähnten Umsetzung gebildeten Verbindungen sind Ester von a-R-substituierten Benzylpenicillinen der Formel IV. Wenn R die NH-Gruppe bedeutet, stellt Formel IV die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen dar, wogegen dann, wenn R die oben angeführten andern Bedeutungen hat, die Formel IV interessante Zwischenverbindungen bei der Synthese der Verbindungen gemäss der Erfindung betrifft.
Als allgemeines Kennzeichen des Substituenten R kann erwähnt werden, dass er aus Gruppen ausgewählt ist, die nach der angeführten Reaktion mit Hilfe von Methoden, die mild genug sind, eine Zerstörung des Moleküls an der Estergruppe oder an dem Lactamring zu vermeiden, in die Aminogruppe übergeführt werden können. Insbesondere kann der Substituent R die Formel
Z-NH- haben, in der Z eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Halogen-, p-Nitro-, p-Methoxy-benzyloxycar- bonyl-, ss, ss, ss-Trichloräthoxycarbonyl-oderAllyloxycarbonylgruppe bedeutet, oderZ kann ein schwefelhaltiger Rest, wie eine Tritylsulfenyl-, eine Arylsulfenylgruppe, z. B. eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe, sein. Ferner kann Z auch eine Triphenylmethylgruppe (Trityl), eine tert.
Butoxycarbonylgruppe oder ein Rest sein, der durch Umsetzung der freien Aminogruppe mit einer ss-Dicarbonylverbindung, wie Acetylaceton, Acetessigester oder Benzoylaceton, unter Bildung von Enaminen oder Schiff sehen Basen erhalten wird. Im allgemeinen ist jede Gruppe der allgemeinen Formel Z geeignet, die durch Reduktion, durch milde Säurehydrolyse oder durch andere milde, an sich bekannte Umsetzungen abgespalten werden kann, da Versuche gezeigt haben, dass die Ester der allgemeinen Formel I, die bei der in Frage stehenden Umsetzung gebildet werden, unter solchen Bedingungen stabil sind. Als Beispiele für Reste der Formel R, die in die Aminogruppe übergeführt werden können, können die Azido- und Nitrogruppe und Halogenatome, beispielsweise Bromatome, genannt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R von NH verschieden ist, sind als Zwischenverbindungen bei der Synthese von tx-Amino-benzylpenicillin bekannt. Sie kommen in zwei epimeren Formen vor. Wenn die Ausgangsverbindungen in Form der D- oder L-Epimeren verwendet werden, wird die entsprechende epimere Form der Verbindungen gemäss der Erfindung erhalten. Wenn anderseits eine Mischung der epimeren Formen der Ausgangsverbindung eingesetzt wird, wird eine Mi- schung gewonnen, und diese Mischung kann, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, in die zwei Epimeren getrennt werden.
Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe gemäss der allgemeinen Formel II sind übliche Verfahren, wie sie in der Peptidchemie angewendet werden, und umfassen z. B. die Überführung der Phenylessigsäure in die R-substituierte Phenylessigsäure, wobei R die oben angeführte Bedeutung hat, und anschliessend eine Umsetzung eines reaktiven Derivats dieser Zwischenverbindung mit 6-Aminopenicillansäure, in der die Aminogruppe frei oder z. B. durch eine Trimethylsilylgruppe substituiert sein kann. Einige der Ausgangsverbindungen der Formel II können auch aus (X-Amino-benzylpenicillin oder dessen Salzen hergestellt werden.
Gewisse Ausgangsverbindungen der Forme1III sind bereits bekannt und ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben. Andere dieser Verbindungen sind neu, können jedoch auf die gleiche Weise wie die bekannten Verbindungen unter Anwendung von Verfahren, die für die Herstellung dieser Art von Verbindungen Standardverfahren darstellen, erhalten werden.
Als Beispiele für solche Verfahren können die Umsetzung eines Säurehalogenids mit Paraformalde-
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S.z. B. Acta Chem. Scand. 20 [1966], S. 1273, und die dort zitierten Literaturstellen) genannt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III kann bei Raumtemperatur oder einer niedrigeren Temperatur oder auch unter schwachem Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden, in Abhängigkeit von der Bedeutung der Substituenten Y und X. Dabei können verschiedene organische Lösungsmittel oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden, wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Dimethylformamid. Die Umsetzungsprodukte sind kristalline oder ölige Stoffe, die in den nächsten Stufen ohne
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weitere Reinigung eingesetzt werden können. Durch wiederholtes Umfällen können die öligen Stoffe in Form von kristallinen oder amorphen Pulvern erhalten werden.
Die folgende Verfahrensstufe, in der der Substituent R in die Aminogruppe übergeführt wird, kann mit Hilfe verschiedener Verfahren, die aus der Peptidchemie bekannt sind, in Abhängigkeit von der Bedeutung von R durchgeführt werden.
Wenn R die Formel
Z-NH- bedeutet und Z für Benzyloxycarbonyl und verwandte Derivate davon und Trityl steht, wird vorzugsweise eine katalytische Hydrierung angewendet. Diese Hydrierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem oder schwach erhöhtem Druck in einem Lösungsmittel durchgeführt, das ein nicht-reduzierbares organisches Lösungsmittel oder eine Mischung eines solchen Lösungsmittels mit Wasser ist.
Die bevorzugten Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium oder Platin, oder RaneyNickel, doch können ebensogut auch andere Katalysatoren verwendet werden. In diesen Fällen kann auch eine elektrolytische Reduktion angewendet werden. Wenn Zss, ss, ss-Trichloräthyloxycarbonyl be- deutet, ist eine Reduktion mit Zink in Essigsäure vorzuziehen. Günstigerweise wird in dem Fall, dass Z eine schwefelhaltige Gruppe, ein Enamin oder eine Schiff'sche Base bedeutet, eine milde Säurehydrolyse, beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in wässerigem Aceton, angewendet. Eine Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur ist für die Entfernung von Z insbesondere dann geeignet, wenn Zeine tert. Butoxycarbonylgruppe darstellt.
Ferner ist aus der Literatur auch die Entfernung der o-Nitropheny1sulfenylgruppe unter Anwendung eines nukleophilen Angriffs auf das Schwefelatom der Sulfenamidgruppe bekannt, wobei die beste Ausbeute im vorliegenden Fall mit Natrium- oder Kaliumjodid, Natriumthiosulfat, Natriumhydrogensulfid, Natriumdithionit oder Kaliumthiocyanat erhalten wird. Andere Sulfenamidgruppen können auf die gleiche Weise abgespaltet werden. Wenn R eine Azido-oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, bedeutet, können diese Gruppen in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe übergeführt werden, nämlich die Azido- und Nitrogruppe durch eine katalytische Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator oder mit Raney-Nickel oder durch eine elektrolytische Reduktion, und das Halogenatom durch eine Aminierung, z.
B. mit Hexamethylentetramin.
Die Reaktionsprodukte werden auf übliche Weise, z. B. durch Ausfällen oder Entfernen des Lösungsmittels und anschliessendes Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, isoliert.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.
Beispiel l : A) Acetoxymethyl-a-azido-benzylpenicillinat.
EineMischung von 2g Kalium-a-azido-benzylpenicillinat, 0, 5 g Kaliumbicarbonat, 1, 5 ml Acetoxymethylbromid und 20 ml Aceton (Tja Wasser) wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde wie- derholt durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen, wobei der gewünschte Ester in einer Menge von 2,5 g in Form eines Gummis, der nicht kristallisierte, erhalten wurde.
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dium-Kohlekatalysator zugefügt und die erhaltene Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 2 h lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Phasen wurden getrennt.
Die wässerige Phase wurde mit Äther gewaschen, mit wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert (PH 7, 5) und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 10 ml Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 2,5 ml 2n-äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Bei Zusatz von Äther zu der erhaltenen Lösung fiel das Hydrochlorid von Acetoxymethyl-a-amino-benzylpenicillinat aus, das dann abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Das auf diese Weise erhaltene Produkt stellte ein farbloses amorphes Pulver dar, das in Wasser, Methanol und Äthanol leicht löslich, aber in Äther und Petroläther schwer löslich war. Durch jodometrische Bestimmung wurde festgestellt, dass die Reinheit 861o betrug.
Das URSpektrum (KBr) zeigte starke Banden bei
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692 cm-1 977 cm-1
1020 cm-1 1195 cm-1 1300 cm-'1370 cm-'
1460 cm -1 1500 cm-1
1550 cm-1 1687 cm-1
1765 cm-1
Die freie Base wurde aus einer wässerigen Lösung des Hydrochlorids durch Zusatz von wässerigem Natriumbicarbonat in Form eines farblosen amorphen Pulvers ausgefällt. Das NMR-Spektrum (CDC1) dieser Verbindung zeigte charakteristische Signale bei 6 =7, 32 (s), 5, 76 (d), 5,53, 4, 52, 4, 43, 2,08 (s), 1, 62 (s) und 1, 50 (s), wobei TMS als innerer Standard verwendet wurde.
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einem Gehalt von 1% Wasser vermischt.
Der erhaltenen Lösung wurden 1 g Kaliumbicarbonat und 1, 75 ml Brommethylacetat zugesetzt, worauf die Mischung 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von etwa 15 ml eingeengt, mit 100 ml Äthylacetat versetzt und die erhaltene Lösung mit wässerigem Natriumbicarbonat und anschlie- ssend mit Wasser gewaschen. Hierauf wurden der Äthylacetatlösung 30 ml Wasser und unter kräftigem Rühren ferner tropfenweise bis zur Erreichung eines pH-Wertes der wässerigen Phase von 2, 5n-Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen. Dann erfolgte ein Zusatz von 150 ml n-Butanol und die erhaltene Mischung wurde im Vakuum bis zur Entfernung des Wassers eingeengt.
Die erhaltene Butanollösung (40 ml) wurde in 500 ml Äther gegossen, wobei ein amorpher Niederschlag ausfiel. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet und dabei wurde das Hydrochlorid des gewünschten Äthers in Form einer farblosen Substanz mit einer Reinheit von 8'. Jf/o (jodometrisch bestimmt) erhalten. Im UR-Spektrum (KBr) zeigten sich Banden bei
692 cm-1 976 cm-1
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1550 cm 1690 cm-
1765 cm-1 B e i s p i e l 3: A) Acetoxymethyl-α-(o-nitrophenylsulfenylamino)-benzylpenicilinat.
1, 1 ml Acetoxymethylbromid wurden unter Rühren einer Lösung von 5, 0 gx- (o-Nitrophenylsulfe- nylamino)-benzylpenicillin und 1, 4 ml Triäthylamin in 45 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, hierauf mit 25 ml Wasser, 10 ml wässerigem Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein gummiartiger Stoff erhalten wurde, der durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen wurde.
B) Acetoxymethyl-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid,
Einer Lösung des auf die oben unter A) angeführte Weise erhaltenen rohen Acetoxymethyl-a- (o-ni- trophenylsulfenylamino)-benzylpenicillinats in 50 ml Äthylacetat wurde eine Lösung von 2,2 g Natriumthiosulfat in 50 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugesetzt. Die wässerige Phase wurde mit 4nChlorwasserstoffsäure auf einen PH-Wert von etwa 2 angesäuert und der pH-Wert wurde, soferne dies erforderlich war, durch Zusatz von weiteren Mengen Säure während der Umsetzung auf dem angeführten Wert von 2 gehalten. Die Reaktionsmischung wurde 15 min lang gerührt und hierauf die wässerige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert, mit wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert (PH etwa 7, 5) und zweimal mit Äthylacetat ausgezogen.
Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein öliger Rückstand verblieb, der unter Rühren und unter Zusatz von 3 ml 2n-alkoholischem Chlorwasserstoff in 25 ml Äthanol gelöst und dann durch Zugabe von Äther ausgefällt wurde. Das ausgefällte amorphe Produkt wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei das Acetoxymethyl- - cx-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 4 : A) Acetoxymethyl-α-benzyloxycarbonylamino-benzylpenicilinat.
Eine Mischung von 2, 6g Kalium-a-benzyloxycarbonylamino-benzylpenicillinat, 0,5 g Kaliumbicarbonat, 1, 5 ml Acetoxymethylbromid und 25 ml Aceton wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt.
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Nach dem Kühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und neuerlich Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wurde, der durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen wurde.
B) Acetoxymethyl-cx-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
Einer Lösung von 0, 98 g Orthophosphorsäure und 1, 36 g Kaliumdihydrogenphosphat in 25 ml Wasser wurden 100/0 Palladium-Bariumsulfatkatalysator (6 g) zugesetzt und die Suspension wurde 1 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Dann wurde eine Lösung des oben erwähnten gummiartigen Stoffes in 25 ml Äthylacetat zugesetzt und die erhaltene Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre 2 h bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, die wässerige Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert (PH etwa 7, 5) und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Anschliessend wurde der erhaltene ölige Rückstand auf die in Beispiel 3 B) beschriebene Weise in das Hydrochlorid von Acetoxy- methyl-cc-amino-benzylpenicillinat übergeführt.
Beispiel 5 : A) Acetoxymethyl-D (-)-ct-azido-benzylpenicillinat.
8,26 g Kalium-D (-)- (X-azido-benzylpenicillinat, 1,0 g Kaliumbicarbonat und 4, 1 ml Bromme- thylacetat wurden 1h lang in einer Mischung von 50 ml Aceton und 1 ml Wasser unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Kühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zur Entfernung des Überschusses von Brommethylacetat wiederholt mit Petroläther gewaschen. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung mit wässerigem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und dabei die gewünschte Verbindung in Form eines Gummis erhalten.
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der mit einem Rührer, einem Gaseinleitungsrohr, einem Gasabzugsrohr, einer kombinierten Glas-Kalomel-Elektrode und einer von einer automatischen Titriereinrichtung gesteuertenBUrette ausgestattet war.
Das System wurde mit Stickstoff gespült, worauf unter Rühren ein Wasserstoffstrom durch die Suspension geleitet wurde : dabei wurde durch Zusatz von n-Chlorwasserstoffsäure mit Hilfe der automatischen Titriereinrichtung ein pH-Wert von 3,0 aufrechterhalten. Sobald der Verbrauch an Säure aufhörte, wurde der Kolben bis zur Entfernung des gesamten Wasserstoffes mit Stickstoff gespült und der Katalysator abfiltriert. Das aus zwei Phasen bestehende Filtrat wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit Äther gewaschen und einer Gefriertrocknung unterzogen. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines farblosen amorphen Pulvers erhalten.
Durch Zusatz von 0, 5n-wässerigem Natrium-p-toluolsu1fonat zu einer 20% gen wässerigen Lösung des Hydrochlorids wurde das kristalline Tosylat von Acetoxymethyl-D (-)-a-amino-benzylpenicillinat
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net, wobei farblose Kristalle erhalten wurden. Fp. 166 bis 167 C.
Analyse :
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gHBeispiel 6 : A) Propionyloxymethyl-D (-)- < x-azido-benzylpenicillinat.
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie das in Beispiel 9 A) beschriebene Pivaloyloxyme- thy1-D (-) -ct-azido-benzylpenicillinat erhalten, wobei Chlormethylpropionat als Halogenmethylester verwendet wurde.
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zylpenicillinat auf die gleiche Art, wie dies in Beispiel 9 B) beschrieben ist, erhalten.
Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines farblosen amorphen Pulvers gewonnen und zeigte bei der jodometrischen Bestimmung eine Reinheit von 90%.
UR-Spektrum (KBr) :
1780 (Knick), 1764 und 1690 cm.
NMR-Spektrum (DO) :
Signale bei 5 = 7, 94 (s), 6,25 (d : J = 1 cps), 5,96 (s), 5,71 (s), 5,00 (s), 2,88 (m ; J = 7 cps), 1, 85 (s) und 1, 53 (t, J = 7 cps), wobei TMS als äusserer Standard verwendet wurde.
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Die Verbindung wurde aus D (-)-a-Azido-benzylpenicillin-Kaliumsalz und Chlormethylbutyrat auf analoge Art zu der in Beispiel 9 A) beschriebenen Arbeitsweise zur Herstellung von Pivaloyloxymethyl- -D(-)-α-azido-benzylpenicillinat erhalten.
B) Butyryloxymethyl-D (-)-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlord,
Die Verbindung wurde durch katalytische Hydrierung von Butyryloxymethyl-D (-)-a-azido-benzyl- penicillinat hergestellt, wobei die in Beispiel 9 B) beschriebene Methode angewendet wurde, und in Form eines farblosen amorphen Pulvers erhalten.
Die Reinheit der Verbindung betrug bei der jodometrischen Bestimmung 90, 2go
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7,5 cps), 2, 04 (m ; 7, 5 cps), 1,83 (s) und 1,34(t; J = 7,5 cps), wobei TMS als externer Standard verwendet wurde.
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: + 197 Beispiel 8 : A) Isobutyryloxymethyl-D(-)-α-azido-benzylpenicillinat.
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise, wie sie in Beispiel 9 A) für die Herstellung von Pivaloyloxymethyl-D (-)-α-azido-benzylpenicilinat beschrieben ist, aus Kalium-D (-)- < x-azido-benzyl- penicillinat und Chlormethylisobutyrat erhalten.
B) Isobutyryloxymethyl-D (-)-ot-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
Die Verbindung wurde durch katalytische Hydrierung von Isobutyryloxymethyl-D (-)-a-azido-ben- zylpenicillinat unter Anwendung der in Beispiel 9 B) angeführten Methode in Form eines farblosen amor-
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:Beispiel 9 : A) Pivaloyloxymethyl-D (-)-ot-azido-benzylpenicillinat.
Einer Suspension von 4, 14 g Kalium-D (-) -a-azido-benzylpenicillinat und 1, 5 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Aceton und 2 ml lOoigem wässerigem Natriumjodid wurden 2, 7mlChlormethylpivalat zugesetzt und die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde zur Entfernung von nicht umgesetztem Chlormethylpivalat wiederholt durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen. Der ölige Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung mit wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Gummis, der aus Äther kristallisierte, er-
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Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 2130,1786, 1760,1700, 1530,1225, 1110 und 973 cm -1.
B) Pivaloyloxymethyl-D(-)-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
Einer Lösung von auf die oben angeführte Weise erhaltenem Pivaloyloxymethyl-D(-)-alpha;-azido-benzylpenicillinat in 75 ml Äthylacetat wurden 75 ml eines 0,2n-Phosphatpuffers (PH 2,2) und 100/0 Palladium auf einem Kohlekatalysator (4 g) zugesetzt und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit 25 ml Äthylacetat und 25 ml Phosphatpuffer gewaschen und die Phasen des Filtrats wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit Äther gewaschen, mit wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert (PH 6,5 bis 7,0) und zweimal mit je 75 ml Äthylacetat extrahiert. Den vereinigten Auszügen wurden 75 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert wurde mit n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt.
Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, die organische Phase mit 25 ml Wasser ausgezogen und die vereinigten wässerigen Auszüge wurden mit Äther gewaschen und einer Gefriertrocknung unterworfen. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines farblosen, amorphen Pulvers, das in Wasser, Methanol und Äthanol löslich war, erhalten.
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Das UR-Spektrum (KBr) enthielt Banden bei 1780 (Knick), 1765 bis 1755 und 1690 cm-1.
Das NMR-Spektrum (DO) zeigte Signale bei 6 = 7, 94 (s), 6,20 (m), 5,94 (s), 5,78 (s), 4,96 (s), 1,79 (s), und 1, 55 (s), wobei TMS als externer Standard verwendet wurde.
[α]D26: +195 (c = 1 in Wasser).
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: + 1960Beispiel 10 : A) 2-Äthyl-butyryloxymethyl-D(-)-α-azido-benzylpenicilinat,
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von Kalium-D(-)-α-azido-benzylpenteilinat und Chlormethyl-3-äthylbutyrat auf die gleiche Weise gewonnen, wie sie für die Herstellung von Pivaloyloxyme- thyl-D(-)-α-azido-benzylpenicillinat in Beispiel 9 A) beschrieben ist.
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(-)-ct-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.Beispiel 11 : A) Benzoyloxymethy1-L (-)-ct-azido-benzylpenicillinat.
Einer Suspension von 4,14g Kalium-D(-)-α-azido-benzylpenicillinat in einerMischung von 100 ml Aceton und 2 ml 10% gem wässerigem Natriumjodidwurden 2,5 g Chlormethylbenzoat zugesetzt und die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung des Überschusses von Chlormethylbenzoat mit Leichtpetroleum gewaschen und hierauf in 50 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dabei wurde die gewünschte Verbindung in gummiartiger Form erhalten.
B) Benzoyloxymethyl-D(-)-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
Einer Lösung von 5,0 g Benzyloxymethyl-D(-)-α-azido-benzylpenicilinat in 75 ml Äthylacetat wurden 50 ml Wasser und 10% Palladium-Kohlekatalysator (3 g) in einem Kolben zugesetzt, der mit einem wirksamen Rührer, einem Gaseinlassrohr, einem Gasabzugsrohr, einer kombinierten Glas-Kalomel-Elektrode und einer von einer automatischen Titriereinrichtung gesteuerten Bürette ausgestattet war. Das System wurde mit Stickstoff gespült und hierauf wurde unter Rühren ein Wasserstoffstrom durch die Suspension durchperlen gelassen, wobei der pH-Wert der wässerigen Phase durch Zusatz von n-Chlorwasserstoffsäure mit Hilfe der automatischen Titriereinrichtung auf 3,0 gehalten wurde. Sobald die Aufnahme an Säure beendet war, wurde der Kolben bis zur Entfernung des gesamten Wasserstoffs mit Stickstoff gespült und der Katalysator abfiltriert.
Das zweiphasige Filtrat wurde getrennt und die wässerige Phase mit Äther gewaschen und einer Gefriertrocknung unterworfen. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines farblosen amorphen Pulvers, das in Wasser leicht löslich war, erhalten.
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Das NMR-Spektrum (D, 0) zeigte Signale bei 6 = 7,93 (mi 10 H), 6,29 (m, 2 H), etwa 5,84 (mi 3 H), 4,90 (s ; l H), l, 66 (3H) und 1, 54 (3 H), wobei TMS als äusserer Standard verwendet wurde.
Die Reinheit der Verbindung betrug bei der jodometrischen Bestimmung 9210.
Unter Anwendung der in den Beispielen 11 A) und 11 B) beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung der analogen Chlor- oder Brommethylacylat-Verbindungen an Stelle von Chlormethylbenzoat können die Verbindungen
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2-Nitro-benzoyloxymethyl-, 2-Methylthio-benzoyloxymethyl-, 2-Thienoyloxymethyl-, 2-Furoyloxymethyl-, ss- (2-Furyl)-propionyloxymethyl-, Chinaldoyloxymethyl-,
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2-Thienylacetoxymethyl-, Phenylacetoxymethyl-, y- (p-Tolyl)-butyryloxymethyl-, Nicotinoyloxymethyl-, lsonicotinoy loxyme thy 1-, a-Naphthoyloxymethyl-, ss - Naphthoyloxymethyl, Pyrazinoyloxymethyl-, Cyclohexylacetoxymethyl-,
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Methylcyclopentyl) -acetoxymethyl-,1-Bicyclo- (2, 2, 2)-octylcarbonyloxymethyl-,
1-Adamantoyloxymethyl-,
Tetrahydrobenzoyloxymethyl-Ester von D (-)
-ct-Amino-benzylpenicillin erhalten werden.
Beispiel 12 : A) 2-Methylbenzoyloxymethyl-D (-)-cx-azido-benzylpenicillinat.
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie Benzoyloxymethyl-D (-)-a-azido-benzylpenicilli- nat hergestellt, wobei jedoch statt Chlormethylbenzoat das Chlormethyl-2-methylbenzoat verwendet wurde. Das Chlormethyl-2-methylbenzoat wurde aus Paraformaldehyd und 2-Methylbenzoylchlorid erhalten, u. zw. analog zur Herstellung von Chlormethylbenzoat, wie sie in 1. A. C. S. 43 [1921], S. 662, beschrieben ist.
B) 2-Methylbenzoyloxymethyl-D (-)-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
Diese Verbindung wurde durch katalytische Hydrierung von 2-Methylbenzoyloxymethyl-D (-)-ct-azi- do-benzylpenicillinat auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 11 B) beschrieben ist, gewonnen.
Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines farblosen, amorphen und in Wasser leicht löslichen Pulvers erhalten. Die Reinheit der Verbindung war bei der jodometrischen Bestimmung 88%.
Beispiel 13 : A) 2, 6-Dimethylbenzoyloxymethyl-D(-)-α-azidobenzylpenicilinat.
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lung von Chlormethylbenzoat, die in J.A.C.S. 43[1921], S.662, beschrieben ist.
B) 2, 6-Dimethylbenzoyloxymethyl-D(-)-α-amino-benzylpenicilinat-hydrochlorid,
Die angeführte Verbindung wurde auf die in Beispiel 11 B) beschriebene Weise durch katalytische Hydrierung von 2, 6-Dimethyl-benzoyloxymethyl-D(-)-α-azido-benzylpenicilinat gewonnen. Die Verbindung wurde in Form eines farblosen, amorphen Pulvers mit einer Reinheit von 850/0, jodometrisch bestimmt, erhalten.
B e i s p i e l 14: Benzoyloxymethyl-D(-)-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
3,5 g D (-)- < x-Amino-benzylpenicillin und 1,42 ml Triäthylamin wurden mit 70 ml Aceton mit einem Gehalt von 10/0 Wasser vermicht. Der erhaltenen Lösung wurden 1 g Kaliumbicarbonat und 4,0 g Brommethylbenzoat zugesetzt und hierauf wurde die Mischung 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum auf etwa 15 ml eingeengt, mit 100 ml Äthylacetat versetzt und die erhaltene Lösung mit wässerigem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen. Der Äthylacetatlösung wurden hierauf 30 ml Wasser und unter kräftigem Rühren tropfenweise n-Chlorwasserstoffsäure bis zum Vorliegen eines pH-Wertes von 2,5 in der wässerigen Phase zugesetzt.
Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dann erfolgte ein Zusatz von 150ml n-Butanol und die erhaltene Mischung wurde bis zur Entfernung des Wassers im Vakuum eingeengt. Die anfallende Butanollösung (40 ml) wurde in 500 ml Äther gegossen, wobei ein amorpher Niederschlag ausfiel. Dieser wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Esters in Form eines farblosen Produktes, das sich als identisch mit der gemäss Beispiel 11 B) erhaltenen Verbindung erwies, gewonnen wurde.
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