CN1545513A - 新颖的2h-哒嗪-3-酮衍生物、含有它们的药物组合物和活性成分的制备方法 - Google Patents
新颖的2h-哒嗪-3-酮衍生物、含有它们的药物组合物和活性成分的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1545513A CN1545513A CNA028163737A CN02816373A CN1545513A CN 1545513 A CN1545513 A CN 1545513A CN A028163737 A CNA028163737 A CN A028163737A CN 02816373 A CN02816373 A CN 02816373A CN 1545513 A CN1545513 A CN 1545513A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- pyridazin
- acid salt
- pharmaceutically
- fit
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC=CC1=O TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 7
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 7
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 7
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 7
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- -1 6-fluoro-1,2-benzoxazole-3-yl Chemical group 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNUMDSZAIHARFX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=CC1=O RNUMDSZAIHARFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041954 Starvation Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 2
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHMLZGFOEYLZEN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC=1C=NNC(=O)C=1 NHMLZGFOEYLZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIFEBCWAJUBPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical class CN1N=CC=C(Cl)C1=O JXIFEBCWAJUBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWAYTBDMJFIQT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=NNC1=O UYWAYTBDMJFIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDCUSLNUBMJGM-UHFFFAOYSA-N ClC1(CC(N(CC1)CCCC(=O)C1=CC=C(C=C1)F)C1=CC=CC=C1)O Chemical compound ClC1(CC(N(CC1)CCCC(=O)C1=CC=C(C=C1)F)C1=CC=CC=C1)O CBDCUSLNUBMJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002804 pyramidal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及新颖的式I 2H－哒嗪－3－酮衍生物、含有它们的药物组合物和该活性成分的制备方法。这些新颖的化合物具有神经抑制效果，主要能够用于治疗精神分裂症。式I中，R代表氢原子或C1－4烷基，X和Y独立地代表氢原子、卤原子或式II基团，其条件是X和Y之一总是表示式II基团，则另一个代表氢原子或卤原子，其中在式II中，n具有1或2的数值。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的2H-哒嗪-3-酮衍生物、含有它们作为活性成分的药物组合物和该活性成分的制备方法。这些新颖的化合物具有神经抑制效果，主要能够用于治疗精神分裂症。
发明背景
包括情感性临床模式的精神病学疾病(精神分裂症、焦虑、抑郁)构成对医学科学的巨大挑战。约有1％的人口患有精神分裂症。不过，最近的药物疗法不完全适合于该疾病的治疗。临床上，精神分裂症是以两种综合征为特征的，它们在病因学和对药物疗法的反应上是根本不同的。它们是所谓的正性或产生性症状(幻觉、妄想)和负性或缺陷性症状(情绪变得空虚、沉默)[Crow，T.J.，Brit.Med.J.，280，66(1980)]。据信产生性症状的形成是由于mesolimbic多巴胺能系统的机能亢进[Kahn，R.S.和Davis，K.L.，The Fourth Reneration ofProgress，editor：Bloom，F.E.和Kupfer，D.J.，Raves Press，New York，p1215(1995)]，这些症状能够被所谓的经典神经抑制剂(氟哌啶醇、氯丙嗪)所控制。不过，在负性症状的情况下，mesolimbic多巴胺能系统的机能减退是特征性的[Knable，M.B.和Winberger，D.M.，Psychopharmacology，11，123(1997)]，因此上述药物是无效的，而且它们能够导致负性症状的恶化。迄今疗法以所谓的常规神经抑制剂(氟哌啶醇、氯丙嗪)为主，它们主要是多巴胺D2受体拮抗剂。所以，如上所述，它们具有大量不可取的副作用，不足以应付精神分裂症综合征之一(负性症状)[Ellenbroek，B.A.，Pharmacol.Ther.，57，1(1993)]。
发现5-HT2A受体[Leysen等人，Biochem.Pharmacol.，27，307(1978)]之后，这些受体提升了对抗精神分裂症的治疗效果。氯氮平是第一种与5-HT2A受体结合比与D2受体结合更强并且不具有常规药物特有的不可取副作用。此外，氯氮平还良好地控制负性症状[Melzer，H.Y.，Schizophr.Bull.，17，263(1991)]。氯氮平之后出现了若干更新的下一代神经抑制剂，例如奥氮平、seroquel等，不过，氯氮平可以被视为标准的非典型神经抑制剂。上述更新的非典型药物在精神分裂症特有的正性症状(幻觉、妄想)和负性症状(情绪的空虚、沉默)的情况下也是同样有效的。
文章J.Med.Chem.，28(6)，761-769(1985)描述了具有神经抑制活性的3-(1-取代的-4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑衍生物。从美国专利No.5,395,934可知具有抗心律失常效果的3(2H)-哒嗪酮衍生物。
本发明的目的是制备新颖的具有神经抑制效果的化合物，它们可取地影响精神分裂症的两种综合征，比氯氮平更加有效，既没有锥体束外的、也没有内分泌的副作用。
发明概述
更确切地，本发明涉及新颖的下式2H-哒嗪-3-酮衍生物
其中
R代表氢原子或C1-4烷基，
X和Y独立地代表氢原子、卤原子或下式基团
其条件是X和Y之一总是表示式II基团，则另一个代表氢原子或卤原子，其中在式II中，
n具有1或2的数值，
及其药学上适合的酸加成盐。
优选实施方式的说明
已经发现，被(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基烷基氨基取代的2H-哒嗪-3-酮衍生物具有非常可取的神经抑制效果，能够用于治疗精神分裂症的两种综合征。
在说明书和权利要求书中，C1-4烷基是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基。
卤原子是氟、氯、溴或碘原子，优选氯原子。
式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物的药学上适合的酸加成盐表示化合物与无机酸或有机酸所生成的无毒的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，有机酸例如甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。
优选的一小组本发明化合物由这样的式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物及其药学上适合的酸加成盐组成，其中
X代表式II基团，
Y代表氢原子或卤原子，
R和n是如式I所定义的。
在上述小组中，尤其优选的式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物及其药学上适合的酸加成盐是这样的，其中Y代表氢原子或氯原子，R表示氢原子或甲基，X代表式II基团，其中n是如式I所定义的。
优选的另一小组本发明化合物由这样的式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物及其药学上适合的酸加成盐组成，其中
Y代表式II基团，
X代表氢原子或卤原子，
R和n是如式I所定义的。
在上述小组中，尤其优选的式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物及其药学上适合的酸加成盐是这样的，其中X代表氯原子，R表示甲基，Y代表式II基团，其中n是如式I所定义的。
出于如上所定义的尤其优选的化合物，下列化合物是适合的：
4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
4-氯-5-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
及其药学上适合的酸加成盐。
本发明化合物是如下制备的：
a)关于式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物的制备，其中Y代表式II基团，X、R和n是如式I所定义的，
使下式烷基氨基哒嗪-3-酮衍生物
其中Z代表离去基团，R、Y和n是如上所述的，
与下式6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑反应，
或者
b)关于式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物的制备，其中X代表式II基团，Y、R和n是如式I所定义的，
使下式烷基氨基哒嗪-3-酮衍生物
其中Z代表离去基团，R、Y和n是如上所述的，与式IV 6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑反应；
或者
c)关于式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物的制备，其中X代表卤原子，Y代表式II基团，和/或Y代表卤原子，X代表式II基团，R和n是如式I所定义的，
使下式二卤代哒嗪-3-酮衍生物
其中X’和Y’表示卤原子，R是如上所述的，
与下式苯并异噁唑衍生物反应，
其中n是如上所述的；
如果需要的话，使式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物转化为其药学上适合的酸加成盐或者从其酸加成盐中释放出来。
本发明的方法a)、b)和c)是按照文献已知的方法进行的[例如March，J.：Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanism andStructure，4th edition，John Wiley & Sons，New York，1992]。在本发明方法c)的情况下，通常生成式I化合物的混合物，也就是这样的式I化合物，其中X代表式II基团，Y代表卤原子，和这样的式I化合物，其中X代表卤原子，Y代表式II基团，R和n是如式I所定义的，这依赖于起始化合物。混合物的组分是借助常规的制备有机化学方法分离的，例如分步结晶。
式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物可以与无机或有机酸按本身已知的方式反应，得到其药学上适合的酸加成盐，或者使用适合的无机或有机碱可以从其酸加成盐中释放出来。
用作起始物的式III和V烷基氨基哒嗪-3-酮衍生物可以通过国际专利申请No.PCT/HU98/00054所述方法加以制备。
式IV 6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑在文章J.Med.Chem.，28(6)，761-769(1985)中已有描述。
式VI二卤代哒嗪-3-酮衍生物也是已知的[J.Chem.Soc.，
1948，2192，2194]。
式VII苯并异噁唑衍生物可以从式IV 6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑通过氨基烷基化作用加以制备，其方式是文献已知的[Arch.Pharm.，
329(1)，3-10(1996)；J.Med.Chem.，
28(12)，1934-1943(1985)]。
下列试验研究了式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物的药理活性。
1、建立正性症状模型的方法
1.1 对条件避免反应(CAR)的抑制作用
通过测定对学习到的条件避免反射的抑制作用，测量抗精神病(神经抑制)效果。在教学开始时，实验采用120至150g体重的雄性Wistar大鼠。实验仪器是所谓的往返箱，由两个24cm×24cm、5cm×23cm大小的房间组成，彼此被分界墙隔开。两个房间由一个6cm×9cm大小的门连接。在试验期间，动物的任务是在适合的警告性刺激的情况下从一个房间穿过门到另一个房间，因而避免了惩罚性(非条件)刺激。警告性(条件)刺激出现在动物所停留的房间。条件刺激(CS)是闪烁的(1Hz)白光，持续15秒。非条件刺激(US)是对跖部的随机电击，强度0.6mA，出现在条件刺激的后5秒中。在条件刺激期间从往返箱的一个房间穿过另一个被视为避免性反应，而在非条件刺激期间的穿行被视为逃避性反应。这两种反应都终止了实际的刺激，试验结束。试验间间隔(ITI)为15秒。一天进行80次试验。测量学习成绩，为成功的避免性反应次数与总试验次数的百分比。测定神经抑制剂对动物的效果，显示在条件反射稳定后成绩为至少75％。将供试化合物对大鼠给药每周一次，实验系列前1小时。在评价每组中神经抑制剂的效果时，利用动物在前一天的成绩作为对照。从所得数据测定50％抑制剂量(ID50)。表I给出这些数值。使用氯丙嗪(2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)吩噻嗪)和氯氮平(8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂)作为参照物。
表I
对条件避免反应的抑制作用
| 化合物(实施例No.) | 条件反射，ID50(mg/kg) |
| 1 | 0.7 |
| 2 | 5.8 |
| 4 | 0.3-0.5 |
| 5 | ≤3.0 |
| 氯丙嗪 | 13.2 |
| 氯氮平 | 21.3 |
表I所给出的结果表明，每种所测试的本发明化合物有效地抑制条件避免反应。它们的功效胜过参照分子至少一个数量级。
1.2 对阿朴吗啡致小鼠刻板和攀登的抑制作用
实验采用20至24g体重的雄性NMRI小鼠。将动物分别用载体和供试物处理(20ml体积/kg体重)，习惯30分钟后，将它们放置在12cm×12cm×12cm大小的丝网笼内，笼子可以用有机玻璃板盖住。30分钟后，向小鼠皮下给以1ml/kg盐酸阿朴吗啡，体积10ml/kg。在用阿朴吗啡处理后立即开始测量刻板行为，持续25分钟。测量是借助下列五级标准进行的：
0分：相当于对照动物的正常行为。
1分：经常的探察活动，有时嗅闻或者向侧面转头。
2分：密集的连续转头或嗅闻，间歇的探察活动。
3分：有时舔、啮或咬，交替有密集的嗅闻或转头，行动活动持续非常短的时间。
4分：在同一位置连续的密集的舔和/或咬，没有任何行动或探察活动。
小鼠在用至少三条腿向上攀登垂直壁时的姿势被视为攀登。在观察期的后十分钟内基于是/否(+/-)进行评价。
刻板评价：在每只动物的情况下，分别考虑和记录在观察期间所得最高分值。从最大分值计算每组的中值，使其与对照组的中值进行相关分析，以计算效果百分比。从后者数值基于剂量-效果关系借助线性回归计算ID50值(引起50％抑制的剂量)。
攀登评价：在评价抑制效果时，考虑表现攀登的动物数。计算每组的频率，然后测定效果百分比，以对照组所得结果作为100％。按照Litchfield和Wilcoxon的方法[J.Pharmacol，Exp.Ther.，
96，99(1949)]基于剂量-效果关系计算ED50值(引起50％动物抑制的剂量)。
所得结果总结在表II中。在这种情况下，仍然使用氯丙嗪和氯氮平作为参照物。
表II
对阿朴吗啡诱发的刻板和攀登的抑制作用
| 化合物(实施例No.) | 刻板抑制作用ID50(mg/kg)po. | 攀登抑制作用ED50(mg/kg)po. |
| 1 | 0.4 | 0.3 |
| 2 | 2.0 | 0.6 |
| 3 | 1.2 | 0.8 |
| 4 | 0.2 | 0.06 |
| 5 | 2.0 | 0.6 |
| 氯丙嗪 | 6.8 | 6.1 |
| 氯氮平 | 35.4 | 11.8 |
从表II数据可以看到，本发明化合物拮抗由阿朴吗啡诱发的行为反应，剂量低于参照物一个或多个数量级。象非典型的氯氮平一样，所检查的新颖化合物抑制攀登反应比抑制刻板更有效。
2、建立负性症状模型的试验
2.1 对由苯环利定(PCP)诱发的运动过强的抑制作用
实验是利用10通道“数字运动计”进行的，每条通道一只动物。在每个测量位置(44cm×8cm×10cm大小的箱子)，动物的运动是由三支平行的红外光束的间断所表示的，后者是用仪器记录的。分别用供试化合物和载体经口处置(20ml/kg)后60分钟，向动物腹膜内给以3mg/kg苯环利定(1-(1-苯基环己基)哌啶)，剂量为10ml/kg。15分钟后，将经过处置的动物放置在仪器中，45分钟后，读取每条通道的红外光束间断次数。每个试验组使用10只小鼠。在评价期间，计算每个试验组的平均值，然后测定效果百分比，以对照组平均值作为100％。从效果百分比，借助线性回归基于剂量-效果关系计算ID50值。所得结果显示在表III中。使用氟哌啶醇(4-(4-氯苯基-4-羟基-1-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮)和氯氮平作为参照物。
表III
对由苯环利定诱发的运动过强的抑制作用
| 化合物(实施例No.) | ID50(mg/kg)sc. |
| 1 | 0.4 |
| 4 | 0.07 |
| 5 | 0.46 |
| 6 | 0.9 |
| 7 | 0.4 |
| 8 | 0.2 |
| 9 | 1.4 |
| 氟哌啶醇 | 1.2 |
| 氯氮平 | 2.9 |
从表III可以看到，所检查的本发明化合物抑制由苯环利定诱发的运动原活性增加，效率大大高于参照物。
3、僵住形成效果
按照Morpurgo的方法研究僵住形成效果[Morpurgo，C.，Arch.Int.Pharmacodyn.，137，84(1962)]。使用220至240g体重的雄性Wistar大鼠进行检查。将大鼠的前爪放置在橡皮塞上，一只接一只，观察动物如何耐受不自然的姿势。正常(非僵住)的动物在10秒测量期间从橡皮塞上移下爪子。如果动物在测量期间保持爪子在塞子上，那么这种伴有肌强直的僵硬状态被评价为僵住。关于每种所测试的化合物，测定最低有效剂量(MED)。结果显示在表IV中。使用氟哌啶醇和利培酮(3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基}-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)作为参照物。表IV也给出了诱发僵住的剂量与ID50值之比，以描绘对条件避免反应(CAR)的抑制作用特征。
表IV
僵住形成效果
| 化合物(实施例No.) | MED(mg/kg)po. | Cat/CAR之比(MED/ID50) |
| 4 | 3 | 约6 |
| 5 | 10 | ＞3 |
| 6 | ＞30 | |
| 7 | ～30 | |
| 8 | ～10 | |
| 9 | ＞10 | |
| 氟哌啶醇 | 1 | 1.6 |
| 利培酮 | 1 | 2 |
表IV显示，本发明化合物诱发僵住的剂量范围显著高于参照物(差异为至少三倍)。治疗剂量范围和诱发僵住的剂量的对比表明，式I化合物具有比参照物更为可取的副作用特征。
4、心脏毒性作用的缺乏
心脏毒性作用是体外在兔离体右心室乳头肌中测定的。
方法
利用Hackett等人，1990的改进方法(Hacket，A.M.，Mc Donald S.J.，P.，Schweingruber，F.和Gartwaite，S.M.：Simple in vitro method tocharacterize antiarrhythmic agents J.Pharmacol.Methods 23，107-116，1990)。有效不应期(ERP)是在体外在兔离体右心室乳头肌中测量的。从体重2.5-3.2kg的新西兰兔得到乳头肌制备物，评价它的收缩作用。收缩(1Hz等积步调)是借助4通道Hugo Sachs仪器记录的。供试化合物或参照物的效果是按1μM浓度测量的。
如果化合物显著(p＜0.01或p＜0.001)延长ERP，那么视为有心脏毒性。
结果总结在表V中。
表V
| 供试化合物 | ERP变化％(1μM) |
| 实施例4 | 11.1±1.7 |
| 实施例5 | 5.3±0.4 |
| 实施例6 | 6.1±1.9 |
| 实施例8 | 1.5±1.5 |
| 实施例9 | 0.4±1.1 |
| 利培酮 | 34.8±4.8*** |
| 伊潘立酮 | 31.9±7.8** |
**p＜0.01；***p＜0.001，相对基线而言
惊人地，本发明化合物在1μM浓度下没有心脏毒性，尽管它们含有苯并异噁唑结构部分。结构上相似的参照物利培酮和伊潘立酮显示了可观的和显著的心脏毒性潜力。
总之，可以说本发明化合物在伴有精神和情绪障碍的疾病治疗中是有效的。新颖的化合物对精神分裂症的正性与负性症状都具有显著的治疗效果。这得到下列所得结果的支持，测量条件避免反应的试验、由阿朴吗啡诱发的相互作用试验以及苯环利定的效果抑制。也就是说，苯环利定能够诱发男性精神病症状，与精神分裂症的缺陷性症状非常相似。因此，用在这些试验中的PCP模型尤其适合于估计对负性症状的效果[Steinpreis，R.E.，Behav.Brain Res.，74，1-2，45(1995)]。尤为明显的是，所检查的新颖化合物抑制由阿朴吗啡诱发的攀登反应，剂量范围大大低于刻板行为。这项发现是很重要的，因为按照文献的数据，对阿朴吗啡刻板的抑制作用涉及纹状体多巴胺受体的阻滞，而对攀登的抑制作用涉及听神经核多巴胺受体的阻滞[Costall et al.，Eur.J.Pharmacol.，50，39(1978)]。所以，可以预期本发明化合物在治疗剂量下将不会诱发锥体束外副作用。
已经惊人地发现，本发明化合物尽管有苯并异噁唑结构单元也没有心脏毒性。
基于上述试验，本发明化合物及其药学上适合的酸加成盐可以用作药物组合物中的活性成分。
此外，本发明涉及药物组合物，包含式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物或其药学上适合的酸加成盐核一种或多种常规载体。
本发明的药物组合物一般含有0.1至95质量百分比、优选1至50质量百分比、适宜5至30质量百分比的活性成分。
本发明的药物组合物适合于经口、肠胃外、直肠或透皮给药，或者适合于局部治疗，并且可以是固体或液体。
适合于经口给药的固体药物组合物可以是粉剂、胶囊剂、片剂、膜衣片、微襄剂等，可以包含粘合剂，例如明胶、山梨糖醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)等；填充剂，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙等；压片辅助物质，例如硬脂酸镁、滑石、聚(乙二醇)、二氧化硅等；润湿剂，例如月桂基硫酸钠等，作为载体。
适合于经口给药的液体药物组合物可以是溶液剂、混悬剂或乳剂，并且例如可以包含悬浮剂，例如明胶、羧甲基纤维素等；乳化剂，例如脱水山梨醇单油酸酯等；溶剂，例如水、油、甘油、丙二醇、乙醇等；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯等，作为载体。
适合于肠胃外给药的药物组合物一般由活性成分的无菌溶液组成。
上面列举的剂型以及其他剂型是本身已知的，例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack PublishingCo.，Easton，USA(1990)。
药物组合物一般含有剂量单元。成人患者的典型剂量为0.1至1000mg式I化合物或其药学上适合的酸加成盐，按1kg体重每天计算。每日剂量可以分一次或多次给药。实际的剂量依赖于很多因素，由医生决定。
药物组合物是这样制备的，将式I化合物或其药学上适合的酸加成盐与一种或多种载体混合，再按照本身已知的方式转化所得混合物为药物组合物。可用的方法是文献已知的，例如上面提到的Remington′s Pharmaceutical Sciences。
一小组本发明药物组合物含有这样的式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物，
其中
X代表式II基团，
Y代表氢原子或卤原子，
R和n是如式I所定义的，
或其药学上适合的酸加成盐，作为活性成分。
在这小组中，优选的药物组合物含有这样的2H-哒嗪-3-酮衍生物，
其中
R表示氢原子或甲基，
Y代表氢原子或氯原子，
X和n是如上所述的，
或其药学上适合的酸加成盐，作为活性成分。
另一小组本发明药物组合物含有这样的式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物，
其中
X代表氢原子或卤原子，
Y代表式II基团，
R和n是如式I所定义的，
或其药学上适合的酸加成盐，作为活性成分。
在这小组中，优选的药物组合物含有这样的2H-哒嗪-3-酮衍生物，
其中
R表示氢原子或甲基，
X代表氢原子或氯原子，
Y和n是如上所述的，
或其药学上适合的酸加成盐，作为活性成分。
尤其优选的药物组合物含有
4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
4-氯-5-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
或其药学上适合的酸加成盐，作为活性成分。
本发明还涉及式I化合物或其药学上适合的酸加成盐在具有神经抑制效果的药物组合物制备中的用途。
此外，本发明涉及治疗方法，在该方法中将无毒性量的式I 2H-哒嗪-3-酮衍生物或其药学上适合的酸加成盐对患有伴有精神与情绪障碍的疾病、尤其是精神分裂症的患者给药。
本发明借助下列实施例得以进一步阐明。
实施例1
4-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-5-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
使1.5g(5.7mmol)2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙胺、50cm3二噁烷、0.93g(5.2mmol)4，5-二氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮与1.38g碳酸钾的混合物在搅拌下回流24小时。然后，将反应混合物过滤，蒸发，粗产物经过硅胶色谱纯化，用己烷与丙酮的3∶1混合物作为洗脱剂。合并含有产物的部分，蒸发，将残余物悬浮在二乙醚中，过滤，干燥。
因而，得到0.74g(35.4％)标题化合物。M.p.：108-109℃.
元素分析：C19H21ClFN5O2(405.86)
计算值：C61.15％，H5.13％，N13.58％，S7.77％；
实测值：C60.99％，H5.26％，N13.28％，S7.80％.
IR(KBr)：3290，1630，1607，1554.
1H-NMR(CDCl3，i400)：7.76(m，1H)，7.50(s，1H)，7.24(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.5Hz，1H)，7.07(～dt，Jd＝1.8Hz，Jt＝8.8Hz，1H)，6.47(b，1H)，3.91(m，2H)，3.73(s，3H)，3.08(m，3H)，2.72(m，2H)，2.31(m，2H)，2.03(m，4H).
13C-NMR(CDCl3，i400)：164.07(d，J＝251.0Hz)，163.81，160.83，156.37，139.79，139.07，122.81，117.15，112.37(d，J＝25.6Hz)，97.38(d，J＝26.7Hz)，57.44，53.06，40.53，39.93，34.34，30.31.
实施例2
4-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-5-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
使1.12g(4mmol)4-(3-溴丙氨基)-5-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、20cm3乙腈、1.05g(4.8mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑与0.87cm3三乙胺的混合物在搅拌下回流2小时。然后，将反应混合物蒸发，向粗产物加入30cm3水。含水层用乙酸乙酯萃取三次，每次30cm3。合并有机相，用水洗涤两次，每次30cm3，经无水硫酸镁干燥。过滤后，蒸发有机相，使所得粗产物从2-丙醇中重结晶。
因而，得到1.1g(65.8％)标题产物。M.p.：117-119℃.
元素分析：C20H23ClFN5O2(419.89)
计算值：C57.21％，H5.52％，N16.68％，Cl8.44％；
实测值：C56.94％，H5.50％，N16.57％，Cl8.43％.
IR(KBr)：3200，1611，1493.
1H-NMR(CDCl3，i400)：8.16(bdd，J1＝5.3Hz，J2＝8.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.23(m，2H)，7.04(～td，Jd＝2.1Hz，Jt＝8.9Hz，1H)，3.92(～q，J＝6.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.14(m，3H)，2.58(m，2H)，2.34(m，2H)，2.18(m，2H)，2.00(m，2H)，1.85(m，2H).
13-C-NMR(CDCl3，i400)：164.11(d，J＝250.6Hz)，164.02(d，J＝13.4Hz)，161.23，156.48，139.92，139.45，123.70(d，J＝10.7Hz)，117.15，112.15(d，J＝24.8Hz)，105.82，97.21(d，J＝26.7Hz)，57.28，53.73，44.06，39.88，34.73，30.01，26.49.
实施例3
4-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-5-氯-2H-哒嗪-3-酮的制备
使4.32g(16mmol)4-(3-溴丙氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3-酮、80cm3丙酮、4.11g(168mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、4.48g(32mmol)碳酸钾与0.27g(1.6mmol)碘化钾的混合物在搅拌下回流24小时。然后，将反应混合物蒸发，粗产物经过硅胶色谱纯化，用己烷、乙酸乙酯与甲醇的1∶1∶0.2混合物作为洗脱剂。合并含有产物的部分，蒸发，将残余物悬浮在乙醚中，过滤，干燥。
因而，得到1.94g(30.0％)标题化合物。M.p.：198-200℃.
元素分析：C19H21ClFN5O2：
计算值：C56.23％，H5.22％，N17.26％，Cl8.74％；
实测值：C55.80％，H5.17％，N16.99％，Cl8.52％.
IR(KBr)：3348，1615，1494.
1H-NMR(CDCl3，i400)：12.82(s，1H)，8.22(bdd，J1＝5.6Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(m，3H)，3.81(m，2H)，3.4-3.0(m，5H)，2.4-2.0(m，6H)，1.84(m，2H).
13C-NMR(CDCl3，i400)：166.05(d，J＝250.3Hz)，163.15(d，J＝14.5Hz)，161.22，156.94，140.03，139.53，124.05(d，J＝11.1Hz)，117.19，112.55(d，J＝25.3Hz)，105.43，97.20(d，J＝27.5Hz)，56.06，52.95，42.74，33.51，29.53，26.73.
实施例4
4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
使1.9g(8.6mmol)4-氯-5-(2-氯乙氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、40cm3乙腈、2.07g(9.4mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、2.36g(32mmol)碳酸钾与0.17g(1.6mmol)碘化钾的混合物在搅拌下回流24小时。然后，将反应混合物通过含有硫酸镁的碳床过滤，蒸发有机层。将粗产物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥。过滤后，蒸发有机相，使所得粗产物从乙酸乙酯中重结晶。
因而，得到2.8g(80.5％)标题产物。M.p.：145-147℃.
元素分析：C19H21ClFN5O2(405.86)
计算值：C56.23％，H5.22％，N17.26％，Cl8.74％；
实测值：C55.73％，H5.26％，N16.98％，Cl8.98％.
IR(KBr)：3278，1635，1616.
1H-NMR(CDCl3，i400)：7.66(dd，J1＝5.1Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.25(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.5Hz，1H)，7.07(～td，Jd＝2.1Hz，Jt＝8.8Hz，1H)，5.62(bt，1H)，3.76(s，3H)，3.40(～q，J＝5.6Hz，2H)，3.13(m，1H)，3.04(m，2H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.32(m，2H)，2.10(m，4H).
13C-NMR(CDCl3，i400)：164.03(d，J＝250.6Hz)，163.81(d，J＝13.4Hz)，160.71，157.75，144.04，125.62，122.35(d，J＝11.1Hz)，117.13，112.39(d，J＝25.6Hz)，107.40，97.40(d，J＝27.1Hz)，56.02，52.92，40.11，39.23，34.20，30.48.
实施例5
4-氯-5-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
使2.4g(10mmol)4-氯-5-(2-氯丙氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、40cm3乙腈、2.46g(11mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、2.8g碳酸钾与0.18g碘化钾的混合物在搅拌下回流24小时。然后，将反应混合物冷却至室温，过滤。将所过滤的物质悬浮在100cm3水中，同时搅拌，再次过滤。使所过滤的粗产物从乙腈中重结晶。
因而，得到2.4g(57.3％)标题化合物。M.p.：200-202℃.
元素分析：C20H23ClFN5O2(419.89)
计算值：C57.21％，H5.52％，N16.68％，Cl8.44％；
实测值：C56.78％，H5.48％，N16.38％，Cl8.44％.
IR(KBr)：3348，1606.
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：8.00(dd，J1＝5.3Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.1Hz，1H)，7.28(～dtmJd＝2.1Hz，Jt＝9.0Hz，1H)，6.94(bt，J＝5.7Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.42(～q，J＝6.1Hz，2H)，3.16(m，1H)，3.00(m，2H)，2.43(t，J＝6.3Hz，2H)，2.07(m，4H)，1.89(m，2H)，1.74(～qn，J＝6.4Hz，2H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：163.81(d，J＝248.0Hz)，163.15(dJ＝14.1Hz)，161.56，156.92，144.84，126.58，123.89(d，J＝11.1Hz)，117.44，112.65(d，J＝25.2Hz)，104.34，97.27(d，J＝27.5Hz)，56.07，53.18，41.66，39.59，33.52，30.20，26.08.
实施例6
5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
使3.67g(16.4mmol)5-(2-氯乙氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、90cm3乙腈、4.05g(18.4mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、6.84g碳酸钾与0.37g碘化钾的混合物在搅拌下回流24小时。然后，将反应混合物冷却至室温，过滤。向所过滤的物质加入100cm3水，含水相用二氯甲烷萃取五次，每次50cm3。合并有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。将所得残余物悬浮在乙醚中，过滤。使所得粗产物从乙腈中重结晶。
因而，得到3.4g(55.9％)标题化合物。M.p.：200-202℃.
元素分析：C19H22FN5O2(371.42)
计算值：C61.44％，H5.97％，N18.86％；
实测值：C62.00，H5.98％，N18.84％.
IR(KBr)：3261，1620，1571，1114.
1H-NMR(CDCl3，i400)：8.01(dd，J1＝5.4Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.28(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.5Hz，1H)，6.80(bt，J＝5.9Hz，1H)，5.51(s，1H)，3.47(s，3H)，3.16(m，1H)，3.15(m，2H)，3.01(m，2H)，2.52(m，2H)，2.19(m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：163.80(d，J＝247.6Hz)，163.16(d，J＝14.1Hz)，161.52，161.03，149.17，131.01，123.95(d，J＝11.4Hz)，117.44，112.65(d，J＝25.2Hz)，97.50(d，J＝27.5Hz)，94.40，56.11，53.16，39.49，38.29，33.54，30.22.
实施例7
5-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
使4.12g(17.3mmol)5-(3-氯丙氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐、100cm3乙腈、4.29g(19.5mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、7.24g碳酸钾与0.39g碘化钾的混合物在搅拌下回流24小时。然后，将反应混合物冷却至室温，过滤。向所过滤的物质加入150cm3水，含水相用二氯甲烷萃取五次，每次90cm3。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，通过活性炭过滤。在减压下蒸发有机层，将所得残余物悬浮在乙醚中，然后过滤。使粗产物从乙腈中重结晶。
因而，得到4.14g(62.2％)标题化合物。M.p.：163-165℃.
元素分析：C20H24FN5O2(385.44)
计算值：C62.32％，H6.28％，N18.17％；
实测值：C62.18％，H6.27％，N18.09％.
IR(KBr)：3264，1624，1591，1119.
1H-NMR(CDCl3，i400)：7.71(dd，J1＝5.0Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.26(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.10(dt，Jd＝2.1Hz，Jt＝8.8Hz，1H)，6.48(b，1H)，5.65(d，J＝2.7Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.22(m，5H)，2.72(m，2H)，2.42(m，2H)，2.42(m，4H)，1.93(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：164.26(d，J＝251.8Hz)，164.00(d，J＝13.7Hz)，162，23，160.42，148.81，130.69，122.29(d，J＝11.1Hz)，117.22，112.61(d，J＝25.2Hz)，97.52(d，J＝26.7Hz)，96.38，57.21，53.22，42.31，38.94，33.70，30.16，23.92.
实施例8
5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮的制备
将5.6g(22.2mmol)5-(3-溴乙氨基)-4-氯-2H-哒嗪-3-酮、16cm3绝对二甲基甲酰胺、5.62g(25.5mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、8.85cm3三乙胺与0.44g碘化钾的混合物在60℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至室温，逐滴加入5.46g碳酸钠的50cm3水溶液。将混合物搅拌半小时，将所得悬液过滤，将过滤分离的物质用水洗涤三次，每次20cm3。在回流条件下，将所得粗产物溶于乙腈与水的9∶1混合物，趁热过滤，蒸发母液至原始体积的三分之一。然后，将母液用冰水冷却，搅拌2小时。过滤所得晶体。
因而，得到6.75g(77.6％)标题化合物。M.p.：229-231℃.
元素分析：C18H19ClFN5O2(391.84)
计算值：C55.18％，H4.89％，Cl9.05％，N17.87％；
实测值：C54.79％，H4.94％，Cl8.75％，N17.56％.
IR(KBr)：3305，3141，1641，1607.
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：12.58(bs，1H)，7.96(dd，J1＝5.3Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.1Hz，1H)，7.30(～td，Jd＝2.1Hz，Jt＝9.1Hz，1H)，6.42(bt，J＝5.9Hz，1H)，3.47(～q，J＝6.1Hz，2H)，3.15(m，1H)，3.01(m，2H)，2.57(t，J＝6.2Hz，2H)，2.23(m，2H)，2.02(m，2H)，1.80(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：163.79(d，J＝248.0Hz)，163.18(d，J＝14.1Hz)，161.46，157.98，145.28，128.09，127.96，123.90(d，J＝11.0Hz)，123.80(d，J＝8.7Hz)，117.37(d，J＝0.8Hz)，112.72(d，J＝24.0Hz)，112.66(d，J＝24.8Hz)，104.40，97.61(d，J＝27.1Hz)，97.45(d，J＝27.5Hz)，57.23，57.40，53.12，39.70，33.54，33.44，30.40.
实施例9
5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将2.72g(12.9mmol)5-(2-氯乙氨基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐、11cm3绝对二甲基甲酰胺、5.0g(22.7mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、6.3cm3三乙胺与0.21g碘化钾的混合物在回流温度下搅拌8小时。然后，将反应混合物冷却至室温，过滤。向母液逐滴加入2.6g碳酸氢钠的40cm3水溶液。将所得沉淀过滤，悬浮在100ml二氯甲烷中，搅拌30分钟，然后再次过滤。使所得粗产物从水与乙腈的4∶1混合物中重结晶。过滤所生成的晶体。
因而，得到2.98g(64.6％)标题化合物。M.p.：97-99℃.
元素分析：C18H20FN5O2(357.39)
计算值：C60.49％，H5.64％，N19.60％；
实测值：C59.97％，H5.74％，N19.28％.
IR(KBr)：3261，1616，1272，1176.
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：11.92(bs，1H)，8.00(dd，J1＝5.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.68(dd，J1＝2.2Hz，J2＝9.2Hz，1H)，7.52(d，J＝2.6Hz，1H)，7.28(td，Jd＝2.2Hz，Jt＝9.0Hz，1H)，6.84(bt，J＝5.2Hz，1H)，5.42(d，J＝2.4Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.01(m，2H)，3.02(m，2H)，2.56(t，J＝6.5Hz，2H)，2.20(m，2H)，2.03(m，2H)，1.87(m，2H).
13-C-NMR(DMSO-d6，i400)：163.80(d，J＝248.OHz)，163.16(d，J＝14.1Hz)，162.34，161.5，149.43，131.67，123.93(d，J＝11.4Hz)，117.42，112.64(d，J＝25.2Hz)，97.49(d，J＝27.1Hz)，94.36，56.10，57.40，53.16，39.37，33.56，30.22.
Claims (17)
1、下式2H-哒嗪-3-酮衍生物
其中
R代表氢原子或C1-4烷基，
X和Y独立地代表氢原子、卤原子或下式基团
其条件是X和Y之一总是表示式II基团，则另一个代表氢原子或卤原子，其中在式II中，
n具有1或2的数值，
及其药学上适合的酸加成盐。
2、根据权利要求1的通式I2H-哒嗪-3-酮衍生物，其中
R代表氢或C1-4烷基，
X代表氢或卤素，
Y代表通式II基团，和
n是1或2，
及其药学上适合的酸加成盐。
3、根据权利要求2的化合物，其中
R代表甲基，
X代表氯，
Y代表通式II基团，和
n是1或2，
及其药学上适合的酸加成盐。
4、根据权利要求3的下列化合物：
4-氯-5-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
及其药学上适合的酸加成盐。
5、根据权利要求3的下列化合物：
4-氯-5-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
及其药学上适合的酸加成盐。
6、根据权利要求1的通式I2H-哒嗪-3-酮衍生物，其中
R代表氢或C1-4烷基，
X代表通式II基团，
Y代表氢或氯，和
n是1或2，
及其药学上适合的酸加成盐。
7、根据权利要求6的通式I2H-哒嗪-3-酮衍生物，其中
R代表氢或甲基，
X代表通式II基团，
Y代表氯，和
n是1或2，
及其药学上适合的酸加成盐。
8、式I2H-哒嗪-3-酮衍生物或其药学上适合的酸加成盐的制备方法，其中R、X和Y是如权利要求1所定义的，其特征在于
a)关于式I2H-哒嗪-3-酮衍生物的制备，其中Y代表式II基团，X、R和n是如式I所定义的，
使下式烷基氨基哒嗪-3-酮衍生物
其中Z代表离去基团，R、Y和n是如上所述的，
与下式6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑反应，
或者
b)关于式I2H-哒嗪-3-酮衍生物的制备，其中X代表式II基团，Y、R和n是如式I所定义的，
使下式烷基氨基哒嗪-3-酮衍生物
其中Z代表离去基团，R、Y和n是如上所述的，
与式IV6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑反应；
或者
c)关于式I2H-哒嗪-3-酮衍生物的制备，其中X代表卤原子，Y代表式II基团，和/或Y代表卤原子，X代表式II基团，R和n是如式I所定义的，
使下式二卤代哒嗪-3-酮衍生物
其中X’和Y’表示卤原子，R是如上所定义的，
与下式苯并异噁唑衍生物反应，
其中n是如上所定义的；
如果需要的话，使式I2H-哒嗪-3-酮衍生物转化为其药学上适合的酸加成盐或者从其酸加成盐中释放出来。
9、药物组合物，包含式I2H-哒嗪-3-酮衍生物或其药学上适合的酸加成盐以及常规的载体，式I中n、R、X和Y是如权利要求1所定义的。
10、根据权利要求9的药物组合物，包含式I2H-哒嗪-3-酮衍生物或其药学上适合的酸加成盐作为活性成分，式I中n、R、X和Y是如权利要求2所定义的。
11、根据权利要求10的药物组合物，包含式I2H-哒嗪-3-酮衍生物或其药学上适合的酸加成盐作为活性成分，式I中n、R、X和Y是如权利要求3所定义的。
12、根据权利要求9的药物组合物，包含4-氯-5-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮或其药学上适合的酸加成盐作为活性成分。
13、根据权利要求9的药物组合物，包含4-氯-5-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-酮或其药学上适合的酸加成盐作为活性成分。
14、治疗方法，其特征在于将无毒性量的式I2H-哒嗪-3-酮衍生物或其药学上适合的酸加成盐对患有伴有精神与情绪障碍的疾病的患者给药，式I中n、R、X和Y是如权利要求1所定义的。
15、式I2H-哒嗪-3-酮衍生物或其药学上适合的酸加成盐在具有神经抑制效果的药物组合物制备中的用途，式I中n、R、X和Y是如权利要求1所定义的。
16、式I2H-哒嗪-3-酮衍生物或其药学上适合的酸加成盐作为药物活性成分的用途，式I中n、R、X和Y是如权利要求1所定义的。
17、根据权利要求16的用途，用作神经抑制药物活性成分。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103063A HU225955B1 (en) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Novel 2h-pyridazin-3-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0103063 | 2001-07-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1545513A true CN1545513A (zh) | 2004-11-10 |
| CN1247571C CN1247571C (zh) | 2006-03-29 |
Family
ID=89979562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB028163737A Expired - Fee Related CN1247571C (zh) | 2001-07-26 | 2002-07-24 | 新颖的2h－哒嗪－3－酮衍生物、含有它们的药物组合物和活性成分的制备方法 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7098210B2 (zh) |
| EP (1) | EP1417206B1 (zh) |
| JP (1) | JP4249012B2 (zh) |
| KR (1) | KR100909514B1 (zh) |
| CN (1) | CN1247571C (zh) |
| AR (2) | AR036248A1 (zh) |
| AT (1) | ATE466859T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002321669B8 (zh) |
| BR (1) | BR0211440A (zh) |
| CA (1) | CA2453917C (zh) |
| CY (1) | CY1110240T1 (zh) |
| CZ (1) | CZ2004123A3 (zh) |
| DE (1) | DE60236294D1 (zh) |
| DK (1) | DK1417206T3 (zh) |
| EA (1) | EA006246B1 (zh) |
| ES (1) | ES2345541T3 (zh) |
| HK (1) | HK1067626A1 (zh) |
| HU (1) | HU225955B1 (zh) |
| MA (1) | MA27867A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA04000814A (zh) |
| NO (1) | NO326155B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ531154A (zh) |
| PL (1) | PL206824B1 (zh) |
| PT (1) | PT1417206E (zh) |
| SI (1) | SI1417206T1 (zh) |
| SK (1) | SK552004A3 (zh) |
| WO (1) | WO2003010166A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200400482B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101516373B (zh) * | 2006-07-03 | 2012-09-12 | 埃吉斯药物股份公开有限公司 | 用于增强认知功能和神经保护的药物 |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227255B1 (en) * | 2002-04-26 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient |
| US7852298B2 (en) | 2005-06-08 | 2010-12-14 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving a light emitting device display |
| US9489891B2 (en) | 2006-01-09 | 2016-11-08 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving an active matrix display circuit |
| EP1971975B1 (en) | 2006-01-09 | 2015-10-21 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving an active matrix display circuit |
| US9269322B2 (en) | 2006-01-09 | 2016-02-23 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving an active matrix display circuit |
| JP5466694B2 (ja) | 2008-04-18 | 2014-04-09 | イグニス・イノベーション・インコーポレイテッド | 発光デバイス・ディスプレイのためのシステムおよび駆動方法 |
| CA2637343A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-01-29 | Ignis Innovation Inc. | Improving the display source driver |
| US9370075B2 (en) | 2008-12-09 | 2016-06-14 | Ignis Innovation Inc. | System and method for fast compensation programming of pixels in a display |
| US8633873B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-01-21 | Ignis Innovation Inc. | Stable fast programming scheme for displays |
| CA2687631A1 (en) | 2009-12-06 | 2011-06-06 | Ignis Innovation Inc | Low power driving scheme for display applications |
| CA2696778A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-17 | Ignis Innovation Inc. | Lifetime, uniformity, parameter extraction methods |
| US9351368B2 (en) | 2013-03-08 | 2016-05-24 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| US20140368491A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-12-18 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for amoled displays |
| US9886899B2 (en) | 2011-05-17 | 2018-02-06 | Ignis Innovation Inc. | Pixel Circuits for AMOLED displays |
| JP2014522506A (ja) | 2011-05-28 | 2014-09-04 | イグニス・イノベイション・インコーポレーテッド | ディスプレイのピクセルの速い補償プログラミングためのシステムと方法 |
| US9747834B2 (en) | 2012-05-11 | 2017-08-29 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits including feedback capacitors and reset capacitors, and display systems therefore |
| US9786223B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-10-10 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| US9336717B2 (en) | 2012-12-11 | 2016-05-10 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| WO2014124755A1 (de) | 2013-02-18 | 2014-08-21 | Jürgen Von Der Ohe | Verfahren und vorrichtung zum kaltstrahlreinigen |
| CA2894717A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-19 | Ignis Innovation Inc. | Optoelectronic device characterization in array with shared sense line |
| US9721505B2 (en) | 2013-03-08 | 2017-08-01 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| CA2873476A1 (en) | 2014-12-08 | 2016-06-08 | Ignis Innovation Inc. | Smart-pixel display architecture |
| CA2886862A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-01 | Ignis Innovation Inc. | Adjusting display brightness for avoiding overheating and/or accelerated aging |
| US10657895B2 (en) | 2015-07-24 | 2020-05-19 | Ignis Innovation Inc. | Pixels and reference circuits and timing techniques |
| US10373554B2 (en) | 2015-07-24 | 2019-08-06 | Ignis Innovation Inc. | Pixels and reference circuits and timing techniques |
| CA2898282A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-01-24 | Ignis Innovation Inc. | Hybrid calibration of current sources for current biased voltage progra mmed (cbvp) displays |
| CA2908285A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-14 | Ignis Innovation Inc. | Driver with multiple color pixel structure |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| IL117646A (en) * | 1995-04-12 | 2000-06-01 | Ferrer Int | 7-¬3-¬4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-YL)piperidin-1-YL¾propoxy¾3-alkyl-chromen-4-ones their preparation their uses and pharmaceutical compositions comprising them |
-
2001
- 2001-07-26 HU HU0103063A patent/HU225955B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 JP JP2003515525A patent/JP4249012B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 DE DE60236294T patent/DE60236294D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 EA EA200400223A patent/EA006246B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-24 KR KR1020047001151A patent/KR100909514B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-24 PT PT02755381T patent/PT1417206E/pt unknown
- 2002-07-24 SK SK55-2004A patent/SK552004A3/sk unknown
- 2002-07-24 EP EP02755381A patent/EP1417206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 WO PCT/HU2002/000072 patent/WO2003010166A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-24 AT AT02755381T patent/ATE466859T1/de active
- 2002-07-24 DK DK02755381.7T patent/DK1417206T3/da active
- 2002-07-24 AU AU2002321669A patent/AU2002321669B8/en not_active Ceased
- 2002-07-24 MX MXPA04000814A patent/MXPA04000814A/es active IP Right Grant
- 2002-07-24 NZ NZ531154A patent/NZ531154A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-24 US US10/484,619 patent/US7098210B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 SI SI200230914T patent/SI1417206T1/sl unknown
- 2002-07-24 BR BR0211440-2A patent/BR0211440A/pt active Search and Examination
- 2002-07-24 CN CNB028163737A patent/CN1247571C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 CA CA002453917A patent/CA2453917C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 PL PL367447A patent/PL206824B1/pl unknown
- 2002-07-24 ES ES02755381T patent/ES2345541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 CZ CZ2004123A patent/CZ2004123A3/cs unknown
- 2002-07-26 AR ARP020102834A patent/AR036248A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-19 MA MA27487A patent/MA27867A1/fr unknown
- 2004-01-20 NO NO20040268A patent/NO326155B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 ZA ZA2004/00482A patent/ZA200400482B/en unknown
- 2004-11-12 HK HK04108974.9A patent/HK1067626A1/xx unknown
-
2010
- 2010-07-22 CY CY20101100690T patent/CY1110240T1/el unknown
-
2012
- 2012-11-08 AR ARP120104216A patent/AR088808A2/es unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101516373B (zh) * | 2006-07-03 | 2012-09-12 | 埃吉斯药物股份公开有限公司 | 用于增强认知功能和神经保护的药物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1247571C (zh) | 新颖的2h－哒嗪－3－酮衍生物、含有它们的药物组合物和活性成分的制备方法 | |
| CN1028104C (zh) | 制备喹诺酮衍生物的方法 | |
| CN1099413C (zh) | 某些稠合n－吡咯甲酰苯胺;一类新的脑gaba受体配体 | |
| CN100347170C (zh) | 具有dpp－iv抑制活性的氮杂二环辛烷与壬烷衍生物 | |
| CN1259951A (zh) | 新化合物 | |
| CN1186492A (zh) | 咪唑并[1,2－α]吡啶衍生物 | |
| CN1473154A (zh) | 2,3-二氮杂萘酮衍生物 | |
| CN1205699A (zh) | 1－(1,2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物 | |
| CN1283183A (zh) | 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物 | |
| CN1146559C (zh) | 毒蕈碱性拮抗剂 | |
| CN1653063A (zh) | (s)－4－氨基－5－氯－2－甲氧基－n－[1－[1－(2－四氢呋喃羰基)－4－哌啶甲基]－4－哌啶基]苯甲酰胺及其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其中间体 | |
| CN1863773A (zh) | 四氢吡啶衍生物 | |
| CN1143960A (zh) | 治疗用杂环化合物 | |
| CN1166833A (zh) | 嘧啶基吡唑衍生物 | |
| CN1890239A (zh) | 二氮杂二环壬烯及带有新的侧链的四氢吡啶衍生物 | |
| CN1942437A (zh) | 作为环氧化酶－1－环氧化酶－2抑制剂的取代氮杂环丁烷化合物及其制备方法和作为药物的用途 | |
| CN1568321A (zh) | 新的取代4－苯基－4－(1H－咪唑－2－基)－哌啶衍生物及其作为选择性非肽δ－类鸦片激动剂的用途 | |
| CN1030753A (zh) | 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法 | |
| CN1069491A (zh) | 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用 | |
| JP2014141480A (ja) | メチルピペリジン誘導体を含有する医薬 | |
| CN88101782A (zh) | 抗心律不齐药 | |
| CN1564686A (zh) | 8－氨基－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶－6－甲酰胺 | |
| CN1867568A (zh) | 二氮杂二环壬烯衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途 | |
| CN1012364B (zh) | 治疗老年精神病的环酰胺和酰亚胺的二氮杂苯基哌啶衍生物的制备方法 | |
| CN1031403C (zh) | 羟基烷基呋喃基衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060329 Termination date: 20170724 |