EA006246B1 - Производные 2h-пиридазин-3-она, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и способ получения активного ингредиента - Google Patents
Производные 2h-пиридазин-3-она, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и способ получения активного ингредиента Download PDFInfo
- Publication number
- EA006246B1 EA006246B1 EA200400223A EA200400223A EA006246B1 EA 006246 B1 EA006246 B1 EA 006246B1 EA 200400223 A EA200400223 A EA 200400223A EA 200400223 A EA200400223 A EA 200400223A EA 006246 B1 EA006246 B1 EA 006246B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- pyridazin
- pharmaceutically acceptable
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- BQNLTXZVZWVEDX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1Cl BQNLTXZVZWVEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- MBNMBSVGELQSPL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1Cl MBNMBSVGELQSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 11
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 9
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 7
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 7
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 7
- 102100032929 Son of sevenless homolog 1 Human genes 0.000 description 7
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 4
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 4
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 2
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWJPPNFCQDMDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 FYWJPPNFCQDMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKBTCUMGAHRIE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(Cl)C1=O ACKBTCUMGAHRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCNC=1C=NNC(=O)C=1 QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDFLTJMTZBQDO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropylamino)-5-chloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(NCCCBr)C1=O QCDFLTJMTZBQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCYRSLFXXONOX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(2-chloroethylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(NCCCl)=C(Cl)C1=O BQCYRSLFXXONOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDELOFKARZJZSN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(2-chloropropylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CC(Cl)CNC=1C=NN(C)C(=O)C=1Cl WDELOFKARZJZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQJGZFYOBPNHT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O YSQJGZFYOBPNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSMBDXNNHMUOE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(NCCCl)=CC1=O XVSMBDXNNHMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPJDGPDZLPYDNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropylamino)-4-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC=1C=NNC(=O)C=1NCCCBr YPJDGPDZLPYDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBSEQCUTARKOA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropylamino)-2-methylpyridazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=CC(NCCCCl)=CC1=O YMBSEQCUTARKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRDRHWKKNJTSW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 YRRDRHWKKNJTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUTAQRPLNNBCAU-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 TUTAQRPLNNBCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKYQEEUQAVTCFU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCNC=1C=NNC(=O)C=1Cl QKYQEEUQAVTCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKABJHVKLSFEBV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(Cl)=C1NCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 PKABJHVKLSFEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSOHUQYCIUFZOE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(Cl)=C1NCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 KSOHUQYCIUFZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000684674 Xenopus laevis Protein APCDD1 Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 101150106357 slc32a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касается новых производных 2H-пиридазин-3-она формулы I, фармацевтических композиций, содержащих эти производные, и способа получения активного ингредиента. Новые соединения обладают нейролептическим эффектом и могут быть использованы в первую очередь для лечения шизофрении. В формуле I R означает атом водорода или C-алкильную группу, X и Y независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или группу формулы II при условии, что один из X и Y всегда представляет собой группу формулы II, а другой радикал представляет собой атом водорода или атом галогена, где n в формуле II имеет значение 1 или 2.
Description
Область изобретения
Изобретение касается новых производных 2Н-пиридазин-3-она, фармацевтических композиций, содержащих эти производные в качестве активного ингредиента, и способа получения активного ингредиента. Новые соединения обладают нейролептическим эффектом и могут быть использованы в первую очередь для лечения шизофрении.
Предпосылки изобретения
Психические заболевания, включая клинические картины аффективных расстройств (шизофрении, страха, депрессии), представляют большую проблему в медицинской науке. Около 1% населения страдает от шизофрении. Однако современная лекарственная терапия не совсем подходит для лечения этого заболевания. Клинически шизофрения характеризуется двумя синдромами, которые существенно различаются по этиологии и реакции на лекарственную терапию. Они представляют собой так называемые позитивные или продуктивные симптомы (галюцинации, бред) и негативные или дефицитарные симптомы (эмоциональная жизнь становится пустой, однообразной) [Сготе, Т.Т. Втй. Меб. I.. 280, 66 (1980)]. Считают, что формирование продуктивных симптомов осуществляется благодаря гиперфункции мезолимбической дофаминергической системы [Кайи, К.8. апб Όανίδ, К.Ь., Т1е Еоибй Кеиетабои о£ Ртодтезз, ебйот: В1оот, ЕЕ. апб Кир£ет, Ό.Ε, Катез Ргезз, Ыете Уотк, р. 1215 (1995)], и эти симптомы могут хорошо контролироваться с помощью так называемых классических нейролептиков (галоперидола, хлорпромазина). Однако в случае негативных симптомов характерной чертой является гипофункция мезолимбической дофаминергической системы [КиаЫе, М.В. апб ХУтЬегдег Ό.Μ., Рзусборбагтасо1о§у, 11, 123 (1997)], и в этом случае упомянутые выше лекарственные препараты являются неэффективными, более того, они могут быть причиной ухудшения негативных симптомов. Тем не менее так называемые типичные нейролептики (галоперидол, хлорпромазин), которые в первую очередь являются антагонистами дофаминовых О2-рецепторов, составляют основу современной терапии. Поэтому, как указано выше, они имеют многочисленные неблагоприятные побочные эффекты и неэффективны в лечении одного из синдромов шизофрении (негативных симптомов) [Е11еиЬгоек, В.А., Рбаттасок Тйеи, 57, 1 (1993)].
После открытия 5-НТ2А-рецепторов [Ьеузеи е1 а1., Вюсбет. Рйаттасок, 27, 307 (1978)] возросла роль лекарственных средств, взаимодействующих с этими рецепторами, при лечении шизофрении. Клозапин был первым лекарственным препаратом, который связывался с 5-НТ2А-рецепторами сильнее, чем с Ό2рецепторами, и не имел неблагоприятных побочных эффектов, которые характерны для типичных лекарственных препаратов, кроме того, клозапин хорошо контролировал также негативные симптомы [Мекет, Η.Υ., 8с1ихор11г. Ви11., 17, 263 (1991)]. 3а клозапином последовало несколько новейших нейролептиков последнего поколения, таких как оланзапин, сероквел и т.д., однако клозапин можно рассматривать в качестве стандартного атипичного нейролептика. Упомянутые выше современные атипичные лекарственные препараты в равной степени эффективны как в случае позитивных симптомов (галлюцинации, бред), так и в случае негативных симптомов (пустота и однообразие эмоциональной жизни), характеризующих шизофрению.
Производные 3-(1-замещенный-4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, имеющие нейролептическую активность, описаны в статье из I. Меб. Сйет., 28(6), 761-769 (1985). Производные 3(2Н)-пиридазинона, имеющие противоаритмический эффект, известны из патента И8 5395934.
Цель настоящего изобретения состоит в получении новых соединений, имеющих нейролептический эффект, которые оказывают благоприятное влияние на оба синдрома шизофрении, являются более эффективными, чем клозапин, и не обладают ни экстрапирамидными, ни эндокринными побочными эффектами.
Краткое описание изобретения
В частности, изобретение касается новых производных 2Н-пиридазин-3-она формулы
где К означает атом водорода или С1-4-алкильную группу;
X и Υ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или группу формулы
- 1 006246 при условии, что один из X и Υ всегда представляет собой группу формулы II, а другой радикал представляет собой атом водорода или атом галогена, где в формуле II η имеет значение 1 или 2, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.
Описание предпочтительных реализаций
Было обнаружено, что производные 2Н-пиридазин-3-она, замещенные (6-фтор-1,2-бензизоксазол-3ил)пиперидин-1-илалкиламинофуппой, оказывают самый благоприятный нейролептический эффект и могут быть использованы для лечения обоих синдромов шизофрении.
В описании и формуле изобретения С1-4-алкильная группа представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу, предпочтительно метильную группу.
Атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно атом хлора.
Под фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислот производных 2Н-пиридазин-3она формулы I подразумевают нетоксические соли присоединения кислот этих соединений, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т. д. или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензолсульфокислота, п-тоулуолсульфокислота, метансульфокислота и т. д.
Предпочтительная подгруппа соединений по настоящему изобретению состоит из производных 2Нпиридазин-3-она формулы I и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, где
X представляет собой группу формулы II;
Υ означает атом водорода или атом галогена, К и η такие, как определены для формулы I.
В пределах указанной подгруппы особенно предпочтительными производными 2Н-пиридазин-3она формулы I и их фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислот являются производные, где Υ означает атом водорода или атом хлора, К означает атом водорода или метильную группу, X представляет собой группу формулы II, где η такое, как определено для формулы I.
Другая предпочтительная подгруппа соединений по настоящему изобретению состоит из производных 2Н-пиридазин-3-она формулы I и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, где
Υ означает группу формулы II;
X представляет собой атом водорода или атом галогена, К и η такие, как определены для формулы I.
В пределах указанной подгруппы особенно предпочтительными производными 2Н-пиридазин-3она формулы I и их фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислот являются производные, где X представляет собой атом хлора, К означает метильную группу, Υ представляет собой группу формулы II, где η такое, как определено для формулы I.
Из особенно предпочтительных соединений, определенных выше, подходят следующие соединения: 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-2Н-пиридазин3-он, 4-хлор-5-{3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино }-2-метил-2Н-пиридазин-3-он, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
Соединения изобретения получают следующим образом:
а) для получения производного 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где Υ представляет собой группу формулы II, X, К и η такие, как определены для формулы I, производное алкиламинопиридазин-3-она формулы
(III) где Ζ означает уходящую группу, К, Υ и η определены выше, подвергают реакции с 6-фтор-3-пиперидин4-ил-1,2-бензизоксазолом формулы
или
- 2 006246
Ь) для получения производного 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где X представляет собой группу формулы II, Υ, К и η такие, как определены для формулы I, производное алкиламинопиридазин-3-она формулы
(V) где Ζ означает уходящую группу, К, Υ и η определены выше, подвергают реакции с 6-фтор-3-пиперидин4-ил-1,2-бензизоксазолом формулы IV; или
с) для получения производного 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где X означает атом галогена, Υ представляет собой группу формулы II и/или Υ означает атом галогена, X представляет собой группу формулы II, К и η такие, как определены для формулы I, производное дигалогенпиридазин-3-она формулы
(VI) где X' и Υ' означают атом галогена, К указан выше, подвергают реакции с производным бензизоксазола формулы
где η указано выше, и, если необходимо, полученное производное 2Н-пиридазин-3-она формулы I превращают в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или выделяют в свободном виде из его соли присоединения кислоты.
Способы а), Ь) и с) изобретения выполняют в соответствии со способами, известными из литературы [например, Магсй, I.: Абмапсеб Огдашс Сйеш18йу, Кеасйопз, Месйашзт апб 81гис1иге, 4‘ь ебйюп, Ιοίιη \Убсу & 8опз, Ыете Уогк. 1992]. В случае способа с) изобретения в зависимости от исходных соединений обычно образуется смесь соединений формулы I, т.е. соединения формулы I, где X представляет собой группу формулы II и Υ означает атом галогена, и соединения формулы I, где X означает атом галогена, и Υ представляет собой группу формулы II, К и η такие, как определены для формулы I. Компоненты смеси разделяют стандартными способами препаративной органической химии, например с помощью фракционированной кристаллизации.
Производное 2Н-пиридазин-3-она формулы I может быть подвергнуто реакции с неорганической или органической кислотой способом, известным рег 8е, для получения его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или может быть выделено в свободном виде из его соли присоединения кислоты с использованием подходящего неорганического или органического основания.
Производные алкиламинопиридазин-3-она формул III и V, использующиеся в качестве исходных веществ, могут быть получены по способу, описанному в международной патентной заявке РСТ/НИ98/00054.
6-Фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазол формулы IV был описан в статье из I. Меб. Сйеш., 28(6), 761-769 (1985).
Производные дигалогенпиридазин-3-она формулы VI также известны [I. Сйет. 8ос, 1948, 2192, 2194].
Производное бензизоксазола формулы VII может быть получено из 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2бензизоксазола формулы IV путем аминоалкилирования способом, известным из литературы [Агсй. Рйагт., 329(1), 3-10 (1996); I. Меб. Сйет., 28(12), 1934-1943 (1985)].
Фармакологическую активность производных 2Н-пиридазин-3-она формулы I исследовали в сле
- 3 006246 дующих тестах.
1. Способы моделирования позитивных симптомов
1.1. Ингибирование условного рефлекса избегания (УРИ)
Антипсихотический (нейролептический) эффект измеряли путем определения ингибирования приобретенного условного рефлекса избегания (от англ. сопбйюпеб ανοίάίη§ геДех). В начале обучения для экспериментов использовали самцов крыс ^181аг с весом тела от 120 до 150 г. Экспериментальный аппарат представлял собой так называемый шатл-бокс (от англ. 51ш111е-Ьох - ящик, в котором животное может передвигаться туда и обратно), состоящий из двух помещений размером 24 х 24,5 х 23 см, отделенных друг от друга стенкой. Эти два помещения были соединены проходом размером 6 х 9 см. Во время теста задача животных заключалась в том, чтобы в случае соответствующего предупредительного сигнала (раздражителя) перейти через проход из одного помещения в другое, избежав таким образом наказания (безусловного раздражителя). Предупредительный (условный) раздражитель появлялся в помещении, где находилось животное. Условный раздражитель (УР) представлял собой мерцающий (1 Гц) белый свет, длившийся 15 с. Безусловный раздражитель (БР) представлял собой случайный электрошок, приложенный к конечности животного с силой тока 0,6 мА, который появлялся в последние 5 с действия условного раздражителя. Переход животного из одного помещения шатл-бокса в другое во время действия условного раздражителя рассматривали как рефлекс избегания, тогда как его переход во время действия безусловного раздражителя рассматривали как рефлекс бегства. Оба рефлекса подкреплялись реальным раздражителем, и испытание прекращали. Интервал между испытаниями составлял 15 с, в день проводили 80 испытаний. Эффективность обучения определяли как соотношение числа успешных реакций избегания к общему числу испытаний в процентах. Эффект нейролептиков определяли на животных, демонстрирующих эффективность обучения по меньшей мере 75% после стабилизации условного рефлекса. Тест-соединения вводили крысам один раз в неделю за 1 ч до серии экспериментов. При оценке эффекта нейролептиков в каждой группе в качестве контроля использовали поведение животных накануне эксперимента. На основе полученных данных определяли 50%-ную ингибирующую дозу (Ш50). Эти значения представлены в табл. 1.
Хлорпромазин [2-хлор-10-(3-диметиламинопропил)фенотиазин] и клозапин [8-хлор-11-(4-метил-1пиперазинил)-5Н-дибензо[Ь,е][1,4] диазепин] использовали в качестве контрольных веществ.
Таблица 1. Ингибирование условного рефлекса избегания
Результаты, представленные в табл. 1, показывают, что каждое из исследуемых соединений по настоящему изобретению эффективно ингибировало условный рефлекс избегания. Их эффективность превышала эффективность контрольных молекул по меньшей мере на один порядок относительно абсолютной величины.
1.2 Ингибирование апоморфиновой стереотипии и лазания по стенке у мышей
В этих экспериментах использовали самцов мышей ΝΜΚ.Ι с весом тела от 20 до 24 г. Животных обрабатывали соответственно носителем и тест-соединением (20 мл объема/кг веса тела), затем через 30 мин их помещали для привыкания в клетки из проволоки размером 12 х 12 с х 12 см, которые могли закрывать пластинами из плексигласа. Через 30 мин мышам вводили подкожно 1 мл/кг апоморфин гидрохлорида в объеме 10 мл/кг. Оценку стереотипического поведения начинали сразу же после обработки апоморфином и продолжали в течение 25 мин. Оценку проводили с помощью шкалы, имеющей пять градаций:
баллов: нормальное поведение, соответствующее поведению контрольных животных;
балл: перманентная исследовательская активность, принюхивание или движение головой в сторону время от времени;
балла: интенсивное непрерывное движение головой или принюхивание, периодическая исследовательская активность;
балла: облизывание, кусание или грызение время от времени, сменяющееся интенсивным приню
- 4 006246 хиванием или движением головой, двигательная активность, длящаяся в течение очень короткого времени;
балла: непрерывное интенсивное облизывание и/или грызение в одном и том же месте без какойлибо двигательной или исследовательской активности.
Позу, когда мышь залезала на вертикальную стенку по меньшей мере тремя лапами, рассматривали как лазание по стенке. Оценку поведения проводили в последние десять минут наблюдения на основании да/нет (+/-).
Оценка стереотипии: для каждого животного принимали во внимание и записывали соответственно самое высокое значение в баллах, полученное во время наблюдения. Исходя из максимальных значений в баллах, рассчитывали среднее значение для каждой группы, которое сравнивали со средним значением для контрольной группы, для того чтобы определить эффект в процентах. Исходя из этих последних значений на основании зависимости эффекта от дозы определяли величину 1И50 (дозу, вызывающую 50%ное ингибирование) с помощью линейной регрессии.
Оценка лазания по стенке: при оценке ингибирующего эффекта принимали во внимание число животных, демонстрирующих лазание по стенке. Для каждой группы рассчитывали частоту, затем определяли эффект в процентах, принимая результат, полученный для контрольной группы, за 100%. Исходя из эффектов, выраженных в процентах, на основании зависимости эффекта от дозы вычисляли величину ЕИ50 (дозу, вызывающую ингибирование у 50% животных) согласно Ы1с11йе1й и \νί1οοχοη [1. РНагтасоР Ехр. ТНеп. 96, 99 (1949)].
Полученные результаты просуммированы в табл. 2. В этом случае хлорпромазин и клозапин снова использовали в качестве контрольных веществ. Таблица 2.
Из данных, представленных в табл. 2, можно видеть, что соединения по настоящему изобретению ингибировали поведенческие реакции, индуцированные апоморфином, в дозах, которые оказались на один или более порядков ниже, чем дозы контрольных веществ. Кроме того, атипичный нейролептик клозапин и исследуемые новые соединения более эффективно ингибировали реакцию лазания по стенке, чем стереотипию.
2. Тесты, моделирующие негативные симптомы
2.1 Ингибирование гиперподвижности, индуцированной фенциклидином (РСР)
Эксперименты проводили с помощью цифрового измерителя подвижности (от англ. άφίΐαΐ тойте!ег), состоящего из 10 каналов, используя одно животное на канал. В каждом канале для измерения (ящик размером 44 х 8 х 10 см) перемещение животного определяли по прерыванию трех параллельных инфракрасных световых лучей, которое регистрировалось аппаратом. Через 60 мин после перорального введения (20 мл/кг) соединения, подлежащего тестированию, и носителя, соответственно, животным вводили 3 мг/кг фенциклидина [1-(1-фенилциклогексил)пиперидина] в дозе 10 мл/кг внутрипетонеально. Через 15 мин обработанных животных помещали в аппарат и через 45 мин в каждом канале считывали количество прерываний инфракрасного светового луча. В каждой тест-группе использовали 10 мышей. При оценке ингибирования для каждой тест-группы вычисляли среднее значение, затем определяли эффект в процентах, принимая среднее значение для контрольной группы за 100%. Исходя из эффектов, выраженных в процентах, определяли величины Ш50 на основании зависимости эффекта от дозы с помощью линейной регрессии. Полученные результаты представлены в табл. 3. Галоперидол [4-(4хлорфенил-4-гидрокси-1-пиперидинил)-1-(4-фторфенил)-1-бутанон] и клозапин использовали в качестве контрольных веществ.
- 5 006246
Таблица 3. Ингибирование гиперподвижности, индуцированной фенциклидином
Из табл. 3 можно видеть, что исследуемые соединения по настоящему изобретению ингибировали увеличение двигательной активности, индуцированной фенциклидином, гораздо более эффективно, чем контрольные вещества.
3. Каталептогенный эффект
Каталептогенный эффект изучали по способу Могршдо [Могршдо, С, А гей. ΙηΙ. Рйагтасобуи., 137, 84 (1962)]. Для исследований использовали самцов крыс ХУЩаг с весом тела от 220 до 240 г. Передние лапы крысы, одну за другой, помещали на клейкий ограничитель и наблюдали, способно ли животное выдержать необычную позу. Нормальное (некаталептическое) животное удаляет лапу из ограничителя в течение 10 с измерения. Если животное оставляет лапу на ограничителе в течение этого времени, то это ригидное состояние, сопровождающееся миотонией, оценивают как каталепсию. Для каждого исследуемого соединения определяли минимальную эффективную дозу (МЭД). Полученные результаты представлены в табл. 4. Галоперидол и рисперидон [3-{2-[-4(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидинил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4он] использовали в качестве контрольных веществ. В табл. 4 дается также соотношение дозы, которая индуцирует каталепсию, и величины Ш50, характеризующей ингибирование условного рефлекса избегания (УРИ).
Таблица 4. Каталептогенный эффект
Из данных табл. 4 очевидно, что соединения по настоящему изобретению индуцируют каталепсию в значительно более высоком диапазоне доз (различие является по меньшей мере 3-кратным), чем контрольные вещества. Сравнение диапазона терапевтических доз и доз, индуцирующих каталепсию, показывает, что соединения формулы Ι имеют гораздо более предпочтительный профиль побочных эффектов, чем контрольные вещества.
4. Отсутствие кардиотоксического эффекта
Кардиотоксический эффект определяли ίη уйго на изолированной правовентрикулярной папиллярной мышце кролика.
Способ
Использовали модифицированный способ НасксИ с соавт. (1990) (НаскеГ А.М., Мс ИоиаИ 8.Т, Р., 8с11\\'сйщгиЬсг. Г. апб СагИх-айс, 8. М.: 81тр1с ίη хПго шебюб 1о сйагасЮпхс аЩ1агг11у111нйс адспК 1. Рйагтасо1. Мс11юб5, 23, 107-116, 1990). Эффективный рефракторный период (ЭРП) измеряли ίη уйго на изо
- 6 006246 лированной право-вентрикулярной папиллярной мышце кролика. Оценивали сокращения препаратов папиллярной мышцы, полученных от кроликов Νο\ν Ζοαίαηά весом 2,5-3,2 кг. Сокращения (изометрически заданные при 1 Гц) регистрировали с помощью 4-канального аппарата Хьюго-Сакса (Нидо 8асйк). Эффекты тест-соединений или контрольных веществ измеряли при концентрации 1 мкМ.
Эффект считали кардиотоксическим, если соединение значительно (р<0,01 или р<0,001) пролонгировало ЭРП.
Результаты просуммированы в табл. 5.
Таблица 5
| Тест-соединение | % изменения ЭРП (1 мкМ) |
| Пример 4 | 11.1±1.7 |
| Пример 5 | 5.3±0.4 |
| Пример 6 | 6,1±1.9 |
| Пример 8 | 1.5±1.5 |
| Пример 9 | 0.4±1.1 |
| Рисперидон | 34.8±4.8*** |
| Илоперидон | 31.9±7.8** |
**= р<0.01; *** р<0.001 по сравнению с исходным уровнем
Неожиданно оказалось, что соединения по настоящему изобретению в концентрациях 1 мкМ не имели кардиотоксического эффекта несмотря на то, что они содержат бензизоксазольный структурный элемент. Структурно похожие контрольные лекарственные препараты рисперидон и илоперидон продемонстрировали значительный кардиотоксический эффект.
В заключение можно констатировать, что соединения по настоящему изобретению эффективны для лечения заболеваний, сопровождающихся расстройствами психической и эмоциональной жизни. Новые соединения оказывают значительное терапевтическое воздействие как на позитивные, так и на негативные синдромы шизофрении. Это подтверждается результатами, полученными при тест-измерении условного рефлекса избегания, в тестах на взаимодействие, индуцированных апоморфином, а также при ингибировании эффекта фенциклидина. А именно, фенциклидин способен индуцировать психотические симптомы у мужчин, очень напоминающие дефицитарные симптомы при шизофрении. Поэтому РСР модель, использованная в тестах, особенно подходит для оценки эффекта на негативные симптомы [8Гешргек, ГОЕ., Вейау. Вгат Век., 74, 1-2, 45 (1995)]. Особо примечательным является то, что исследуемые новые соединения ингибируют реакцию лазания по стенке, индуцированную апоморфином, в гораздо меньшем диапазоне доз по сравнению с дозами, которые ингибируют стереотипическое поведение. Эта находка имеет особое значение, поскольку согласно литературным данным ингибирование апоморфиновой стереотипии имеет отношение к блокаде дофаминовых рецепторов стриальной ткани, тогда как ингибирование лазания по стенке имеет отношение к блокаде дофаминовых рецепторов иис1еик асситЬеик [СокГа11 еГ а1., Еиг. I. Рйагтасо1., 50, 39 (1978)]. Следовательно можно ожидать, что соединения по настоящему изобретению в терапевтических дозах не будут индуцировать экстрапирамидные побочные эффекты.
Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению не имеют кардиотоксического эффекта несмотря на наличие бензизоксазольного структурного элемента.
На основании описанных выше тестов соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут использоваться в фармацевтических композициях в качестве активных ингредиентов.
Более того, изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей производное 2Нпиридазин-3-она формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и один или более стандартных носителей.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит обычно от 0,1 до 95 мас.%, предпочтительно от 1 до 50 мас.%, более предпочтительно от 5 до 30 мас.% активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению пригодна для перорального, парентерального, ректального или трансдермального введения или для местного лечения и может быть твердой или жидкой.
Твердые фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут представлять собой порошки, капсулы, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, микрокапсулы и т.д., и в качестве носителя могут содержать связывающие агенты, такие как желатин, сорбит, поливинилпирролидон и т.д.; наполнители, такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат кальция и т.д.; вспомогательные вещества
- 7 006246 для таблетирования, такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и т.д.; увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и т.д.
Жидкие фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии и в качестве носителя могут содержать, например, суспендирующие агенты, такие как желатин, карбоксиметил-целлюлоза и т.д.; эмульгаторы, такие как сорбитан моноолеат и т.д.; растворители, такие как вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол и т.д.; консерванты, такие как метил-п-гидроксибензоат и т. д.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, обычно представляют собой стерильные растворы активного ингредиента.
Лекарственные формы, перечисленные выше, а также другие лекарственные формы известны регке, см., например, Кеттдои'8 Рйагтасеийса1 Заеисек, 18411 Εάίΐίοη, Маск РиЫЕЫид Со.,Еа5Юп, И8А (1990).
Фармацевтическая композиция обычно содержит определенную дозу лекарственного средства. Стандартная доза для взрослых пациентов составляет от 0,1 до 1000 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в сутки в рассчете на 1 кг веса тела. Суточная доза может вводиться одной порцией или несколькими порциями. Реальная доза зависит от многих факторов и определяется врачом.
Фармацевтическую композицию приготавливают путем смешивания соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты с одним или более носителями и последующего получения фармацевтической композиции по способу, известному регке. Полезные способы известны из литературы, например из Кеттд1ои'8 Рйагтасеийса1 Зшеисек, упомянутого выше.
Одна подгруппа фармацевтических композиций по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента производное 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где X представляет собой группу формулы II, Υ означает атом водорода или атом галогена, К и и, такие как определены для формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
В пределах этой подгруппы предпочтительная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента производное 2Н-пиридазин-3-она, где К означает атом водорода или метильную группу, Υ означает атом водорода или атом хлора, X и и определены выше, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Другая подгруппа фармацевтических композиций по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента производное 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где X означает атом водорода или атом галогена, Υ представляет собой группу формулы II, К и и такие, как определены для формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
В пределах этой подгруппы предпочтительная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента производное 2Н-пиридазин-3-она, где К означает атом водорода или метильную группу, X означает атом водорода или атом хлора, X и и такие, как определены выше, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Особенно предпочтительная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента 4хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]этиламино }-2-метил-2-пиридазин-3-он, 4-хлор-5{3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
Изобретение также касается применения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения фармацевтической композиции, имеющей нейролептический эффект.
Кроме того, изобретение касается способа лечения, при котором пациенту, страдающему от заболевания, сопровождающегося расстройствами психической и эмоциональной жизни, особенно, от шизофрении, вводят нетоксическое количество производного 2Н-пиридазин-3-она формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Изобретение дополнительно поясняется с помощью следующих примеров.
Пример 1. Получение 4-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-5-хлор2-метил-2Н-пиридазин-3-она.
Смесь 1,5 г (5,7 ммоль) 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламина, 50 см3 диоксана, 0,93 г (5,2 ммоль) 4,5-дихлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она и 1,38 г карбоната калия кипятят при перемешивании в течение 24 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, упаривают и грубый продукт подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексана и ацетона (3:1) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают, остаток суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и высушивают.
Таким образом получают 0,74 г (35.4%) названного соединения. Т.пл.: 108-109°С.
Анализ для СиНдОТ^ (405.86) вычислено: С 56,23%, Н 5,22%, N 17,26%, С1 8,74%;
найдено: С 55,80%, Н 5,17%, N 16,99%, С1 8,52%.
ИК(КВг): 3290, 1630, 1607, 1554.
Ή-ЯМР (СЭС13, 1400): 7,76 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,24 (д.д, Д!=1,7 Гц, 12=8,5 Гц, 1Н), 7,07 (~д.т, Дд=1,8
- 8 006246
Гц, 1т=8,8 Гц, 1Н), 6,47 (шир, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,08 (м, 3Н), 2,72 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 2,03 (м, 4Н).
13С-ЯМР (СИС13, 1400): 164,07 (д, 1=251,0 Гц), 163,81, 160,83, 156,37, 139,79, 139,07, 122,81, 117,15, 112,37 (д, 1=25,6 Гц), 97,38 (д, 1=26,7 Гц), 57,44, 53,06, 40,53, 39,93, 34,34, 30,31.
Пример 2. Получение 4-{3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино}-5хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она
Смесь 1,12 г (4 ммоль) 4-(3-бромпропиламино)-5-хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 20 см3 ацетонитрила, 1,05 г (4,8 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола и 0,87 см3 триэтиламина кипятят при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривают и в грубый продукт прибавляют 30 см3 воды. Водный слой экстрагируют три раза, каждый раз используя 30 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы промывают дважды, каждый раз используя 30 см3 воды, и высушивают над безводным сульфатом магния. После фильтрации органическую фазу упаривают и полученный грубый продукт перекристаллизовывают из 2-пропанола.
Таким образом получают 1,1 г (65,8%) названного продукта. Т.пл.: 117-119°С.
Анализ для С;Н;;С1Р\,О; (419,89) вычислено: С 57,21%, Н 5,52%, N 16,68%, С1 8,44%;
найдено: С 56,94%, Н 5,50%, N 16,57%, С1 8,43%.
ИК (КВг): 3200, 1611, 1493.
'Н-ЯМР (СОС13, 1400): 8,16 (уш.д.д, 1=5,3 Гц, 12=8,3 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,04 (~т.д, 1т=2,1 Гц, 1т=8,9 Гц, 1Н), 3,92 (~к, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,14 (м, 3Н), 2,58 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н).
13С-ЯМР (СОС13, 1400): 164,11 (д, 1=250.6 Гц), 164,02 (д, 1=13,4 Гц), 161,23, 156,48, 139,92, 139,45, 123,70 (д, 1=10.7 Гц), 117,15, 112,15 (д, 1=24,8 Гц), 105,82, 97,21 (д, 1=26,7 Гц), 57,28, 53,73, 44,06, 39,88, 34,73, 30,01, 26,49.
Пример 3. Получение 4-{3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино}-5хлор-2Н-пиридазин-3-она
Смесь 4,32 г (16 ммоль) 4-(3-бромпропиламино)-5-хлор-2Н-пиридазин-3-она, 80 см3 ацетона, 4,11 г (168 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 4,48 г (32 ммоль) карбоната калия и 0,27 г (1,6 ммоль) йодида калия кипятят при перемешивании в течение 24 ч. Затем реакционную смесь упаривают и грубый продукт подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексана, этилацетата и метанола (1:1:0,2) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают, остаток суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и высушивают.
Таким образом получают 1,94 г (30,0%) названного соединения. Т.пл.: 198-200°С.
Анализ: для С19Н21С1Р^О2:
вычислено: С 56,23%, Н 5,22%, N 17,26%, С1 8,74%;
найдено: С 55,80%, Н 5,17%, N 16,99%, С1 8,52%.
ИК(КВг): 3348, 1615, 1494.
'Н-ЯМР (СОС13, 1400): 12,82 (с, 1Н), 8,22 (уш.д.д, 1=5,6 Гц, 12=8,2 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 3,81 (м, 2Н), 3,4-3,0 (м, 5Н), 2,4-2,0 (м, 6Н), 1,84 (м, 2Н).
13С-ЯМР (СОС13, 1400): 166,05 (д, 1=250,3 Гц), 163,15 (д, 1=14,5 Гц), 161,22, 156,94, 140,03, 139,53, 124,05 (д, 1=11,1 Гц), 117,19, 112,55 (д, 1=25,3 Гц), 105,43, 97,20 (д, 1=27,5 Гц), 56,06, 52,95, 42,74, 33,51, 29,53, 26,73.
Пример 4. Получение 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}2-метил-2Н-пиридазин-3-она
Смесь 1,9 г (8,6 ммоль) 4-хлор-5-(2-хлорэтиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 40 см3 ацетонитрила, 2,07 г (9,4 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 2,36 г (32 ммоль) карбоната калия и 0,17 г (1,6 ммоль) йодида калия кипятят при перемешивании в течение 24 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через слой угля, содержащий сульфат магния, и органический слой упаривают. Грубый продукт растворяют в этилацетате, промывают водой и органический слой высушивают над безводным сульфатом магния. После фильтрации органическую фазу упаривают и полученный грубый продукт перекристаллизовывают из этилацетата.
Таким образом получают 2,8 г (80,5%) названного продукта. Т.пл.: 145-147°С.
Анализ: для С1дН21С1Р^О2 (405,86) вычислено: С 56,23%, Н 5,22%, N 17,26%, С1 8,74%;
найдено: С 55,73%, Н 5,26%, N 16,98%, С1 8,98%.
ИК(КВг): 3278, 1635, 1616.
Ίΐ-ЯМР (СОС13, 1400): 7,66 (д.д, 1=5,1 Гц, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,25 (д.д, 1=2,1 Гц, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,07 (~т.д, 1д=2,1 Гц, 1т=8,8 Гц, 1Н), 5,62 (уш.т, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,40 (~к, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,13 (м, 1Н), 3,04 (м, 2Н), 2,75 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,32 (м, 2Н), 2,10 (м, 4Н).
13С-ЯМР (СОС13, 1400): 164,03 (д, 1=250,6 Гц), 163,81 (д, 1=13,4 Гц), 160,71, 157,75, 144,04, 125,62, 122,35 (д, 1=11.1 Гц), 117,13, 112,39 (д, 1=25.6Гц), 107,40, 97,40 (д, 1=27,1 Гц), 56,02, 52,92, 40,11, 39,23,
- 9 006246
34,20, 30,48.
Пример 5. Получение 4-хлор-5-{3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино}-2метил-2Н-пиридазин-3 -она
Смесь 2,4 г (10 ммоль) 4-хлор-5-(2-хлорпропиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 40 см3 ацетонитрила, 2,46 г (11 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 2,8 г карбоната калия и 0,18 г йодида калия кипятят при перемешивании в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Отфильтрованное вещество суспендируют в 100 см3 воды при перемешивании и фильтруют снова. Отфильтрованный грубый продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Таким образом получают 2,4 г (57,3%) названного соединения. Т.пл.: 200-202°С.
Анализ: для С20Н23С1ТЫ5С2 (419.89) вычислено: С 57,21%, Н 5,52%, N 16,68%, С1 8,44%;
найдено: С 56,78%, Н 5,48%, N 16,38%, С1 8,44%.
ИК(КВг): 3348, 1606.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 8,00 (д.д, ί1=5,3 Гц, 12=8,7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,68 (д.д, 11=2,1 Гц, 12=9,1 Гц, 1Н), 7,28 (-д.т.м, 1д=2,1 Гц, 1т=9,0 Гц, 1Н), 6,94 (уш.т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,42 (~к, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,16 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,43 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,07 (м, 4Н), 1,89 (м, 2Н), 1,74 (~кв, 1=6,4 Гц, 2Н).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 163,81 (д, 1=248,0 Гц), 163,15 (д, 1=14,1 Гц), 161,56, 156,92, 144,84, 126,58, 123,89 (д, 1=11,1 Гц), 117,44, 112,65 (д, 1=25,2 Гц), 104,34, 97,27 (д, 1=27,5 Гц), 56,07, 53,18, 41,66, 39,59, 33,52, 30,20, 26,08.
Пример 6. Получение 5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил2Н-пиридазин-3-она
Смесь 3,67 г (16,4 ммоль) 5-(2-хлорэтиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 90 см3 ацетонитрила, 4,05 г (18,4 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 6,84 г карбоната калия и 0,37 г йодида калия кипятят при перемешивании в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К отфильтрованному веществу прибавляют 100 см3 воды и водную фазу экстрагируют пять раз, каждый раз используя 50 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Полученный грубый продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Таким образом получают 3,4 г (55,9%) названного соединения. Т.пл.: 200-202°С.
Анализ: для Ο9Η22ΓΝ5Ο2 (371,42) вычислено: С 61,44%, Н 5,97%, N 18,86%;
найдено: С 62,00, Н 5,98%, N 18,84%.
ИК(КВг):3261, 1620, 1571, 1114.
Ή-ЯМР (СБС13, 1400): 8,01 (д.д, ^=5,4 Гц, 12=8,6 Гц, 1Н), 7,68 (д.д, ^=2,1 Гц, 12=9,1 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,28 (д.д, 11=2,1 Гц, 12=8,5 Гц, 1Н), 6,80 (уш.т, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 3,16 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,01 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,84 (м,2Н).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 163,80 (д, 1=247,6 Гц), 163,16 (д, 1=14,1 Гц), 161,52, 161,03, 149,17, 131,01, 123,95 (д, 1=11,4 Гц), 117,44, 112,65 (д, 1=25,2 Гц), 97,50 (д, 1=27,5 Гц), 94,40, 56,11, 53,16, 39,49, 38,29, 33,54, 30,22.
Пример 7. Получение 5-{3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино}-2метил-2Н-пиридазин-3-она
Смесь 4,12 г (17,3 ммоль) 5-(3-хлорпропиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он гидрохлорида, 100 см3 ацетонитрила, 4,29 г (19,5 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 7,24 г карбоната калия и 0,39 г йодида калия кипятят при перемешивании в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К отфильтрованному веществу прибавляют 150 см3 воды и водный слой экстрагируют 5 раз, каждый раз используя 90 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой, насыщенной хлоридом натрия, высушивают над сульфатом магния и фильтруют через активный уголь. Органический слой упаривают при пониженном давлении, полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире, затем фильтруют. Грубый продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Таким образом получают 4,14 г (62,2%) названного соединения.
Т.пл.: 163-165°С.
Анализ: для С20Н24Г^О2 (385,44) вычислено: С 62,32%, Н 6,28%, N 18,17%;
найдено: С 62,18%, Н 6,27%, N 18,09%.
ИК(КВг): 3264, 1624, 1591, 1119.
Ή-ЯМР (СОС13, 1400): 7,71 (д.д, ^=5,0 Гц, 12=8,7 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,26 (д.д, ^=2,1 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д.т, 1д=2,1 Гц, 1т=8,8 Гц, 1Н), 6,48 (шир, 1Н), 5,65 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,22 (м, 5Н), 2,72 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 2,42 (м, 4Н), 1,93 (м, 2Н).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 164,26 (д, 1=251,8 Гц), 164,00 (д, 1=13,7 Гц), 162,23, 160,42, 148,81,
- 10 006246
130,69, 122,29 (д, 1=11,1 Гц), 117,22, 112,61 (д, 1=25,2 Гц), 97,52 (д, 1=26,7 Гц), 96,38, 57,21, 53,22, 42,31, 38,94, 33,70, 30,16, 23,92.
Пример 8. Получение 5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-4-хлор2Н-пиридазин-3 -она
Смесь 5,6 г (22,2 ммоль) 5-(3-бромэтиламино)-4-хлор-2Н-пиридазин-3-она, 16 см3 абсолютного диметилформамида, 5,62 г (25,5 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 8,85 см3 триэтиламина и 0,44 г йодида калия перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и по каплям прибавляют раствор 5,46 г карбоната натрия в 50 см3 воды. Эту смесь перемешивают в течение получаса, полученную суспензию фильтруют и вещество, отделенное посредством фильтрации, промывают 3 раза, каждый раз используя 20 см3 воды. Полученный грубый продукт растворяют в смеси ацетонитрила и воды (9:1) при кипячении, фильтруют горячим и маточную жидкость упаривают до трети первоначального объема. Затем маточную жидкость охлаждают ледяной водой и перемешивают в течение 2 ч. Полученные кристаллы фильтруют.
Таким образом получают 6,75 г (77,6%) названного соединения. Т.пл.: 229-231°С.
Анализ: для С18Н19С1РМ5О2 (391,84) вычислено: С 55,18%, Н 4,89%, С1 9,05%, N 17,87%;
найдено: С 54,79%, Н 4,94%, С1 8,75%, N 17,56%.
ИК(КВг): 3305, 3141, 1641, 1607.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 12,58 (уш.с, 1Н), 7,96 (д.д, 1=5,3 Гц, 12=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,68 (д.д, 1=2,1 Гц, 12=9,1 Гц, 1Н), 7,30 (~т.д, 1д=2,1 Гц, 1т= 9,1 Гц, 1Н), 6,42 (уш.т, 1=5,.9 Гц, 1Н), 3,47 (~к, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 2,57 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,23 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 163,79 (д, 1=248,0 Гц), 163,18 (д, 1=14,1 Гц), 161,46, 157,98, 145,28, 128,09, 127,96, 123,90 (д, 1=11,0 Гц), 123,80 (д, 1=8,7 Гц), 117,37 (д, 1=0,8 Гц), 112,72 (д, 1=24,0 Гц), 112,66 (д, 1=24,8 Гц), 104,40, 97,61 (д, 1=27,1 Гц), 97,45 (д, 1=27,5 Гц), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44, 30.40.
Пример 9. Получение 5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2Нпиридазин-3-она
Смесь 2,72 г (12,9 ммоль) 5-(2-хлорэтиламино)-2Н-пиридазин-3-он гидрохлорида, 11 см3 абсолютного диметилформамида, 5,0 г (22,7 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 6,3 см3 триэтиламина и 0,21 г йодида калия перемешивают при температуре кипения в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К маточной жидкости прибавляют по каплям раствор 2,6 г бикарбоната натрия в 40 см3 воды. Полученный осадок фильтруют, суспендируют в 100 мл дихлорметана, перемешивают в течение 30 мин, затем снова фильтруют. Полученный грубый продукт перекристаллизовывают из смеси воды и ацетонитрила (4:1). Образовавшиеся кристаллы фильтруют.
Таким образом получают 2,98 г (64,6%) названного соединения. Т.пл.: 97-99°С.
Анализ: для С18Н20Г^О2 (357,39) вычислено: С 60,49%, Н 5,64%, N 19,60%;
найдено: С 59,97%, Н 5,74%, N 19,28%.
ИК(КЬг): 3261, 1616, 1272, 1176.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 11,92 (уш.с, 1Н), 8.00 (д.д, ^=5,0 Гц, 12=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (д.д, 11=2,2 Гц, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,28 (т.д. 1д=2,2 Гц, 1т=9,0 Гц, 1Н), 6,84 (уш.т, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,42 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,56 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н).
13-С-ЯМР (ДМСО-бе, 1400): 163,80 (д, 1=248,0 Гц), 163,16 (д, 1=14,1 Гц), 162,34, 161,5, 149,43, 131,67, 123,93 (д, 1=11,4 Гц), 117,42, 112,64 (д, 1=25,2 Гц), 97,49 (д, 1=27,1 Гц), 94,36, 56,10, 57,40, 53,16, 39,37, 33,56, 30,22.
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Производное 2Н-пиридазин-3-она формулы (I) где К означает атом водорода или С1-4-алкильную группу;X и Υ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или группу формулы- 11 006246 при условии, что один из X и Υ всегда представляет собой группу формулы II, а другой радикал представляет собой атом водорода или атом галогена, где в формуле ΙΙ п имеет значение 1 или 2, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
- 2. Производное 2Н-пиридазин-3-она общей формулы I по п.1, гдеЯ означает водород или С1-4-алкил;X означает водород или галоген;Υ означает группу общей формулы II и η означает 1 или 2, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
- 3. Соединения по п.2, гдеЯ означает метил;X означает хлор;Υ означает группу общей формулы II и η означает 1 или 2, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
- 4. Соединение по п.34-хлор-5-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино]-2-метил-2Н-пиридазин3-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
- 5. Соединение по п.34-хлор-5 -[3- [4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] пропиламино]-2-метил-2Н-пиридазинон и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
- 6. Производные 2Н-пиридазин-3-она общей формулы I по п.1, гдеЯ представляет собой водород или С!-4-алкил;X означает группу общей формулы II;Υ означает водород или хлор и п означает 1 или 2, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
- 7. Производные 2Н-пиридазин-3-она общей формулы I по п.6, гдеЯ представляет собой водород или метил;X представляет собой группу общей формулы II;Υ означает хлор и п означает 1 или 2, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
- 8. Способ получения производного 2Н-пиридазин-3-она формулы I по п.1, где Υ представляет собой группу формулы II, X, Я и η такие, как определены для формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, характеризующийся тем, что производное алкиламинопиридазин-3она формулы о(III) где Ζ означает уходящую группу, Я, X и η определены выше, подвергают реакции с 6-фтор-3-пиперидин4-ил-1,2-бензизоксазолом формулы и, если необходимо, полученное производное 2Н-пиридазин-3-она формулы I превращают в его фарма- 12 006246 цевтически приемлемую соль присоединения кислоты или выделяют в свободном виде из его соли присоединения кислоты.
- 9. Способ получения производного 2Н-пиридазин-3-она формулы I по п.1, где X представляет собой группу формулы II, Υ, К и η такие, как определены для формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, характеризующийся тем, что производное алкиламинопиридазин-3она формулыНУ (V) где Ζ означает уходящую группу, К, Υ и η определены выше, подвергают реакции с 6-фтор-3-пиперидин4-ил-1,2-бензизоксазолом формулы IV и, если необходимо, полученное производное 2Н-пиридазин-3-она формулы I превращают в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или выделяют в свободном виде из его соли при соединения кислоты.
- 10. Способ получения производного 2Н-пиридазин-3-она формулы I по п.1, где X означает атом галогена, Υ представляет собой группу формулы II и/или Υ означает атом галогена, X представляет собой группу формулы II, К и η такие, как определены для формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, характеризующийся тем, что производное дигалогенпиридазин-3-она фор- мулы (V!) где X' и Υ' представляют собой атом галогена, К определен выше, подвергают реакции с производным бензизоксазола формулы где η определено выше, и, если необходимо, полученное производное 2Н-пиридазин-3-она формулы I превращают в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или выделяют в свободном виде из его соли присоединения кислоты.
- 11. Фармацевтическая композиция, содержащая производное 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где η, К, X и Υ такие, как определены в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и стандартный носитель.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая в качестве активного ингредиента производное 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где η, К, X и Υ такие, как определены в п.2, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая в качестве активного ингредиента производное 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где η, К, X и Υ такие, как определены в п.3, или его фармацевти- 13 006246 чески приемлемую соль присоединения кислоты.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая в качестве активного ингредиента 4-хлор-5[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая в качестве активного ингредиента 4-хлор-5[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
- 16. Способ лечения, отличающийся тем, что пациенту, страдающему от заболевания, сопровождающегося расстройствами психической и эмоциональной жизни, вводят нетоксическое количество производного 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где η, К, X и Υ такие, как определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
- 17. Применение производного 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где η, К, X и Υ определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения фармацевтической композиции, имеющей нейролептический эффект.
- 18. Применение производного 2Н-пиридазин-3-она формулы I, где η, К, X и Υ определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в качестве фармацевтически активного ингредиента.
- 19. Применение по п.18, где фармацевтически активный ингредиент представляет собой нейролептический фармацевтически активный ингредиент.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103063A HU225955B1 (en) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Novel 2h-pyridazin-3-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2002/000072 WO2003010166A1 (en) | 2001-07-26 | 2002-07-24 | Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400223A1 EA200400223A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA006246B1 true EA006246B1 (ru) | 2005-10-27 |
Family
ID=89979562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400223A EA006246B1 (ru) | 2001-07-26 | 2002-07-24 | Производные 2h-пиридазин-3-она, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и способ получения активного ингредиента |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7098210B2 (ru) |
| EP (1) | EP1417206B1 (ru) |
| JP (1) | JP4249012B2 (ru) |
| KR (1) | KR100909514B1 (ru) |
| CN (1) | CN1247571C (ru) |
| AR (2) | AR036248A1 (ru) |
| AT (1) | ATE466859T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002321669B8 (ru) |
| BR (1) | BR0211440A (ru) |
| CA (1) | CA2453917C (ru) |
| CY (1) | CY1110240T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2004123A3 (ru) |
| DE (1) | DE60236294D1 (ru) |
| DK (1) | DK1417206T3 (ru) |
| EA (1) | EA006246B1 (ru) |
| ES (1) | ES2345541T3 (ru) |
| HK (1) | HK1067626A1 (ru) |
| HU (1) | HU225955B1 (ru) |
| MA (1) | MA27867A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04000814A (ru) |
| NO (1) | NO326155B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ531154A (ru) |
| PL (1) | PL206824B1 (ru) |
| PT (1) | PT1417206E (ru) |
| SI (1) | SI1417206T1 (ru) |
| SK (1) | SK552004A3 (ru) |
| WO (1) | WO2003010166A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200400482B (ru) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227255B1 (en) * | 2002-04-26 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient |
| US7852298B2 (en) | 2005-06-08 | 2010-12-14 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving a light emitting device display |
| US9489891B2 (en) | 2006-01-09 | 2016-11-08 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving an active matrix display circuit |
| EP1971975B1 (en) | 2006-01-09 | 2015-10-21 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving an active matrix display circuit |
| US9269322B2 (en) | 2006-01-09 | 2016-02-23 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving an active matrix display circuit |
| HUP0600555A3 (en) * | 2006-07-03 | 2008-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Use of 4-chloro-5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benz[d]izoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino}2-methyl-3(2h)-piridazinon for the production of pharmaceutical compositions for influencing cognitive functions and causing neuroprotective effect |
| JP5466694B2 (ja) | 2008-04-18 | 2014-04-09 | イグニス・イノベーション・インコーポレイテッド | 発光デバイス・ディスプレイのためのシステムおよび駆動方法 |
| CA2637343A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-01-29 | Ignis Innovation Inc. | Improving the display source driver |
| US9370075B2 (en) | 2008-12-09 | 2016-06-14 | Ignis Innovation Inc. | System and method for fast compensation programming of pixels in a display |
| US8633873B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-01-21 | Ignis Innovation Inc. | Stable fast programming scheme for displays |
| CA2687631A1 (en) | 2009-12-06 | 2011-06-06 | Ignis Innovation Inc | Low power driving scheme for display applications |
| CA2696778A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-17 | Ignis Innovation Inc. | Lifetime, uniformity, parameter extraction methods |
| US9351368B2 (en) | 2013-03-08 | 2016-05-24 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| US20140368491A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-12-18 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for amoled displays |
| US9886899B2 (en) | 2011-05-17 | 2018-02-06 | Ignis Innovation Inc. | Pixel Circuits for AMOLED displays |
| JP2014522506A (ja) | 2011-05-28 | 2014-09-04 | イグニス・イノベイション・インコーポレーテッド | ディスプレイのピクセルの速い補償プログラミングためのシステムと方法 |
| US9747834B2 (en) | 2012-05-11 | 2017-08-29 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits including feedback capacitors and reset capacitors, and display systems therefore |
| US9786223B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-10-10 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| US9336717B2 (en) | 2012-12-11 | 2016-05-10 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| WO2014124755A1 (de) | 2013-02-18 | 2014-08-21 | Jürgen Von Der Ohe | Verfahren und vorrichtung zum kaltstrahlreinigen |
| CA2894717A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-19 | Ignis Innovation Inc. | Optoelectronic device characterization in array with shared sense line |
| US9721505B2 (en) | 2013-03-08 | 2017-08-01 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| CA2873476A1 (en) | 2014-12-08 | 2016-06-08 | Ignis Innovation Inc. | Smart-pixel display architecture |
| CA2886862A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-01 | Ignis Innovation Inc. | Adjusting display brightness for avoiding overheating and/or accelerated aging |
| US10657895B2 (en) | 2015-07-24 | 2020-05-19 | Ignis Innovation Inc. | Pixels and reference circuits and timing techniques |
| US10373554B2 (en) | 2015-07-24 | 2019-08-06 | Ignis Innovation Inc. | Pixels and reference circuits and timing techniques |
| CA2898282A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-01-24 | Ignis Innovation Inc. | Hybrid calibration of current sources for current biased voltage progra mmed (cbvp) displays |
| CA2908285A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-14 | Ignis Innovation Inc. | Driver with multiple color pixel structure |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| IL117646A (en) * | 1995-04-12 | 2000-06-01 | Ferrer Int | 7-¬3-¬4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-YL)piperidin-1-YL¾propoxy¾3-alkyl-chromen-4-ones their preparation their uses and pharmaceutical compositions comprising them |
-
2001
- 2001-07-26 HU HU0103063A patent/HU225955B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 JP JP2003515525A patent/JP4249012B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 DE DE60236294T patent/DE60236294D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 EA EA200400223A patent/EA006246B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-24 KR KR1020047001151A patent/KR100909514B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-24 PT PT02755381T patent/PT1417206E/pt unknown
- 2002-07-24 SK SK55-2004A patent/SK552004A3/sk unknown
- 2002-07-24 EP EP02755381A patent/EP1417206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 WO PCT/HU2002/000072 patent/WO2003010166A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-24 AT AT02755381T patent/ATE466859T1/de active
- 2002-07-24 DK DK02755381.7T patent/DK1417206T3/da active
- 2002-07-24 AU AU2002321669A patent/AU2002321669B8/en not_active Ceased
- 2002-07-24 MX MXPA04000814A patent/MXPA04000814A/es active IP Right Grant
- 2002-07-24 NZ NZ531154A patent/NZ531154A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-24 US US10/484,619 patent/US7098210B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 SI SI200230914T patent/SI1417206T1/sl unknown
- 2002-07-24 BR BR0211440-2A patent/BR0211440A/pt active Search and Examination
- 2002-07-24 CN CNB028163737A patent/CN1247571C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 CA CA002453917A patent/CA2453917C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 PL PL367447A patent/PL206824B1/pl unknown
- 2002-07-24 ES ES02755381T patent/ES2345541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 CZ CZ2004123A patent/CZ2004123A3/cs unknown
- 2002-07-26 AR ARP020102834A patent/AR036248A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-19 MA MA27487A patent/MA27867A1/fr unknown
- 2004-01-20 NO NO20040268A patent/NO326155B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 ZA ZA2004/00482A patent/ZA200400482B/en unknown
- 2004-11-12 HK HK04108974.9A patent/HK1067626A1/xx unknown
-
2010
- 2010-07-22 CY CY20101100690T patent/CY1110240T1/el unknown
-
2012
- 2012-11-08 AR ARP120104216A patent/AR088808A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006246B1 (ru) | Производные 2h-пиридазин-3-она, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и способ получения активного ингредиента | |
| AU2002321669A1 (en) | Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| JP4316794B2 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| RU2039057C1 (ru) | Бензизотиазол- или бензизоксазол-3-карбоксамиды или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотической активностью | |
| JP2007016011A (ja) | 抗酸化活性を有する新規な含窒素ヘテロ環化合物、及び該化合物を含有する抗酸化薬 | |
| JP3332232B2 (ja) | ピペリジル―置換されたインドール | |
| JP2021500338A (ja) | ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである多環式アミド類 | |
| TW201124391A (en) | 2-substituted-ethynylthiazole derivatives and uses of same | |
| EA035406B1 (ru) | Соединения пиридиния | |
| EA022776B1 (ru) | Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс | |
| JPH0699307B2 (ja) | 抗痴呆剤 | |
| EP0091511B1 (en) | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and -piperidines, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments | |
| KR100911069B1 (ko) | 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| WO2001017993A1 (en) | Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient | |
| EP0765323B1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| US4536578A (en) | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines | |
| JPH0435470B2 (ru) | ||
| JPH0665203A (ja) | ピペラジンのヘテロ環誘導体 | |
| US4604395A (en) | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines | |
| US4610988A (en) | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain | |
| US4609658A (en) | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted) piperazines useful for reducing blood pressure | |
| EA010789B1 (ru) | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов | |
| EA011280B1 (ru) | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов | |
| JPH05255248A (ja) | １，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、それらの製造方法及び薬剤としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |