CN107438607A - 作为fgfr抑制剂的双环杂环 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及作为FGFR3和/或FGFR4酶的抑制剂并且在FGFR相关疾病治疗中有用的双环杂环及其医药组合物。

Description

作为FGFR抑制剂的双环杂环
技术领域
本公开涉及作为FGFR酶的抑制剂并且在FGFR相关疾病如癌症治疗中有用的双环杂环及其医药组合物。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)为与成纤维细胞生长因子(FGF)配位基结合的受体酪氨酸激酶。存在四种能够结合配位基并且参与许多生理过程(包括组织发育、血管生成、伤口愈合和代谢调节)的调节的FGFR蛋白(FGFR1-4)。配位基结合之后，该受体经历二聚化和磷酸化，从而导致刺激蛋白激酶活性并且募集许多胞内停靠蛋白。此类相互作用促进一批细胞内传讯途径(包括Ras-MAPK、AKT-PI3K和磷脂酶C)的启动，此类传讯途径对于细胞生长、增殖和存活而言是重要的(综述于伊斯瓦拉库马尔(Eswamkumar)等人细胞介素与生长因子综述(Cytokine&Growth Factor Reviews)，2005中)。
通过FGF配位基或FGFR的过表达或者该等FGFR中的启动性突变引起的此途径的异常启动可以导致肿瘤的发生、发展以及对常规癌症疗法的抗性。在人类癌症中，已经描述了导致非配位基依赖性受体启动的遗传改变，包括基因扩增、染色体易位和体细胞突变。数以千计的肿瘤样品的大规模DNA测序已经公开在人类癌症中，FGFR途径的组分为处于最频繁的突变。许多此类启动性突变与导致骨路发育不良综合症的种系突变是相同的。在人类疾病中导致异常的配位基依赖性传讯的机制包括FGF的过表达以及产生具有更多样的配位基结合能力的受体的FGFR剪接变化(综述于奈茨(Knights)和库克(Cook)药理学与治疗学(Pharmacology&Therapeutics)，2010；特纳(Turner)和格罗斯(Grose)，自然综述癌症(Nature Reviews Cancer)，2010中)。因此，靶向FGFR的抑制剂的开发在具有升高的FGF或FGFR活性的疾病的临床治疗中可以是有用的。
FGF/FGFR牵涉于其中的癌症类型包括但不限于：癌(例如，膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌)；造血系统恶性肿瘤(例如，多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性肿瘤和瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglubulinemia))；以及其他肿瘤(例如，神经胶母细胞瘤、黑色素瘤和横纹肌肉瘤)。除了在致癌性肿瘤中发挥一定作用之外，FGFR启动还已经牵涉于骨骼障碍和软骨细胞障碍中，包括但不限于软骨发育不全和颅缝线封闭过早综合症。
具体而言，FGFR4-FGF19传讯轴已经牵涉于多种癌症(包括肝细胞癌)的发病机制中(海因茨尔(Heinzl)等人，当今制药设计(Cur.Pharm.Des.)2014，20:2881)。显示FGF19在转基因小鼠中的异位表现可导致肝中的肿瘤形成并且发现FGF19的中和抗体可抑制小鼠中的肿瘤生长。另外，已经在许多肿瘤类型(包括肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和甲状腺癌)中观察到FGFR4的过表达。此外，已经在横纹肌肉瘤中报导FGFR4中的启动性突变(泰勒(Taylor)等人JCI 2009，119:3395)。用选择性小分子抑制剂靶向FGFR因此可以显示在癌症和其他疾病的治疗中是有益的。
发明内容
在一方面，本公开涉及具有式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中构成变量如本文所定义。
在另一方面，本公开提供了包括具有式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的医药组合物。
在另一方面，本公开提供了用于抑制FGFR3和/或FGFR4酶的方法。该方法包括使该酶与具有式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐或者包括具有式(I’)的化合物的组合物接触。
在另一方面，本公开提供了用于治疗与FGFR酶(诸如FGFR3和/或FGFR4)的异常活性或表达相关的疾病的方法。该方法包括向对其有需要的患者施用有效量的具有式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐或者包括具有式(I’)的化合物的组合物。
在另一方面，本公开提供了用于在治疗与FGFR3和/或FGFR4酶的异常活性或表达相关的疾病中使用的具有式(I’)的化合物。
在另一方面，本公开提供了用于治疗对其有需要的患者的由FGFR3和/或FGFR4酶或其突变体介导的障碍的方法。该方法包括向该患者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者包括如本文所述的化合物的组合物。
在另一方面，本公开提供了具有式(I’)的化合物在制备用于在治疗中使用的药剂中的用途。
具体实施方式
化合物
在一方面，本公开提供了具有式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至10员杂芳基，其中该N和S各自任选地被氧化；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的Rb取代基取代；
或者环A上的两个相邻R12取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5员至6员杂芳基环，其中该杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的该C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-Cl-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rd取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Ra取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-Cl-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；
每个Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基，5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Rc取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rd独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；
每个Rf独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg，及S(O)2NRgRg；
每个Rh独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基、5-6员杂芳基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi，NRiC(O)ORi，C(＝NRi)NRiRi，NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rj取代基取代；
每个Rj独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；
每个Re、Rg、Ri或Rk独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中该C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Re取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Rg取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Ri取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
X1为-CR10R11-或-NR7-
X2为N或CR6；
R13为H、CN、NRc4Rd4、OR1或-C(O)NHRe，其中R1为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R3为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R14为H、CN、NRc4Rd4、OR4或-C(O)NHRg，其中R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R6选自H、卤素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A的取代基取代；
R7选自H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRe4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5员至10员杂芳基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4员至10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-；其中R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5员至10员杂芳基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A的取代基取代；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中该氮和硫原子各自任选地被氧化并且该稠合的C5-6环烷基环或稠合的5员至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R19基团取代；
R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R10和R11的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个R10A取代；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R10A独立地选自卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRcV4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRe4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R10A的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
另选地，Rc4和Rd4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，该杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Re4独立地是H或C1-4烷基；
每个R19独立地选自卤素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRe9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基；其中R19的该C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基的Rq取代基取代，其中每个Rq独立地为H或C1-4烷基；
每个Ra9、Rc9和Rd9独立地选自烷基；
每个Rb9独立地是C1-4烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂芳基；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的Rb取代基取代；
或者环A上的两个相邻R12取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5员至6员杂芳基环，其中该杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rd取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Ra取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc，NRcC(＝NRc)NRcRc，NRcRc，NRcC(O)Rc，NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；
每个Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Rc取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，其中Rh的C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基或5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rj取代基取代；
每个Rd独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；
每个Rf独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；
每个Rh独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基、5-6员杂芳基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi，NRiC(O)ORi，C(＝NRi)NRiRi，NRiC(＝NRi)NRiRi，S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rj取代基取代；
每个Rj独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk，S(O)NRkRk，S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；
每个Re、Rg、Ri或Rk独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中该C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10烯基或C6-10炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Re取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Rg取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，
或者附接至同一N原子的任何两个Ri取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
X1为-CR10R11-或-NR7-
X2为N或CR6；
Rl为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R3为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R6和R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A取代基取代；
R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R10和R11的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个R10A取代；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R10A独立地选自卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R10A的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
另选地，Rc4和Rd4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，该杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Re4独立地是H或C1-4烷基；
每个R19独立地选自卤素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9，C(O)ORa9，OC(O)Rb9，OC(O)NRc9Rd9，NRc9Rd9，NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基；其中该C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq，C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基的R20取代基取代，其中每个Rq独立地是H或C1-4烷基；
每个Ra9、Rc9和Rd9独立地选自H和C1-4烷基；
每个Rb9独立地为C1-4烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中：
环A为C6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂芳基；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基，C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的Rb取代基取代；
或者环A上的两个相邻R12取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5至6员杂芳基环，其中该杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中作为Ra的C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rd取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Ra取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc，NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc，NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；
每个Rc独立地选自H、C1-6烷基、Cl-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Rc取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rd独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；
每个Rf独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRgW及S(O)2NRgRg；
每个Rh独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基、5-6员杂芳基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi，NRiC(O)ORi，C(＝NRi)NRiRi，NRiC(＝NRi)NRiRi，S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rj取代基取代；
每个Rj独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk，S(O)NRkRk，S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；
每个Re、Rg、Ri或Rk独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中该C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Re取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Rg取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Ri取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
X1为CR10R11-或-NR7-
X2为N或CR6；
R1为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R3为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R6选自H、卤素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A取代基取代；
R7选自H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A的取代基取代；
R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R10和R11的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个R10A取代；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R10A独立地选自卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，OC(O)Rb4，OC(O)NRc4Rd4，C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4，NRc4C(O)NRc4Rd4，NRc4S(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R10A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
另选地，Rc4和Rd4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，该杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Re4独立地为H或C1-4烷基；
每个R19独立地选自卤素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9，C(O)ORa9，OC(O)Rb9，OC(O)NRc9Rd9，NRc9Rd9，NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C3-6卤代烷基；其中C1-4烷基、C1-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C3-6卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1-4烷基，C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基的R20取代基取代，其中每个Rq独立地是H或C1-4烷基
每个Ra9、Rc9和Rd9独立地选自H和C1-4烷基；
每个R9独立地为C1-4烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
在一方面，本公开提供了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂芳基；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的Rb取代基取代；
或者环A上的两个相邻R12取代基连同它们附接的原子一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5员至6员杂芳基环，其中该杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中作为Ra的C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rd取代基取代；或者附接至同一N原子的任何两个Ra取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；
每个Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Rc取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，其中作为Rh的该C1-6烷基、c3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基或5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rj取代基取代；
每个Rd独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；
每个Rf独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；
每个Rh独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基、5-6员杂芳基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi，NRiC(O)ORi，C(＝NRi)NRiRi，NRiC(＝NRi)NRiRi，S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rj取代基取代；
每个Rj独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk，S(O)NRkRk，S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；
每个Re、Rg、Ri或Rk独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中该C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Re取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Rg取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，
或者附接至同一N原子的任何两个Ri取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
X1为-CR10R11-或-NR7-
X2为N或CR6；
Rl为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R3为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R6和R7各自独立地选自H、卤素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R6和R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A取代基取代；
R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R10和R11的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个R10A取代；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R10A独立地选自卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRe4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R10A的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
另选地，Rc4和Rd4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，该杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Re4独立地是H或C1-4烷基；
每个R19独立地选自卤素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9，C(O)ORa9，OC(O)Rb9，OC(O)NRc9Rd9，NRc9Rd9，NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及C1-4卤代烷基；
每个Ra9、Rc9和Rd9独立地选自H和C1-4烷基；
每个Rb9独立地为C1-4烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，R7选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R7的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A取代基取代。
在一些实施方案中，R7为C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、4员至10员杂环烷基、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、5员至10员杂芳基或(5员至10员杂芳基)-C1-4烷基-，其各自任选地被1个、2个或3个独立地选择的R10A取代基取代；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中该氮和硫原子各自任选地被氧化并且该稠合的C5-6环烷基环或稠合的5员至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R19基团取代。
R7为C1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苄基、四氢呋喃-3-基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、5-甲基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、苯并噻唑-6-基、1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基、1-乙酰基哌啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。
在一些实施方案中，R7为C1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苄基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、1-乙酰基哌啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。
在一些实施方案中，R7为C1-6烷基、环丙基甲基、环戊基、4-氟苄基、四氢呋喃-3-基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、5-甲基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、苯并噻唑-6-基、1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基、1-乙酰基哌啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。
在一些实施方案中，R7为甲基、异丙基、哒嗪-4-基、(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、3-氰基苯基、嘧啶-5-基、异喹啉-7-基、4-甲基氨甲酰基苄基、(5-乙基异噁唑-3-基)甲基、嘧啶-4-基甲基、3-氰基-4-氟苯基、(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-4-基)甲基、吡啶-4-基甲基、吡嗪-2-基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、3,4-二氟苄基、2-氰基-5-吡啶基、2-甲基苯并[d]噁唑-6-基、4-(1H-吡唑-1-基)苯基、3-氰基-5-氟苯基、5-氰基-2-吡啶基、噁唑-5-基甲基、4-氰基-5-甲氧基苯基、(5-甲基噁唑-2-基)甲基、环丙基、嘧啶-5-基甲基、吡嗪-2-基甲基、吡啶-3-基、6-甲基吡嗪-2-基、哒嗪-3-基甲基、3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基、1-氰基环丙基、2-吡啶基、(5-异丙基异噁唑-3-基)甲基、吡啶-2-基甲基、(2-甲基噻唑-4-基)甲基、(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基、4-(氰基甲基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、3-氟苯基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-乙基吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、(四氢呋喃-3-基)甲基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-(甲基氨磺酰基)苯基、5-甲氧基吡嗪-2-基、4-(二甲基氨甲酰基)苯基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基、(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基、(1-甲基-1H-苯并[d][l,2,3]三唑-5-基)甲基、2-氧代吲哚啉-5-基、2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基、(2-甲基嘧啶-4-基)甲基、1-(甲基羧基)哌啶-4-基、4-(甲氧基羰基氨基)苯基、(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-氰基甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-环丙基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-丙基-1H-吡唑-4-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-5-基、嘧啶-4-基、环丁基、3-吡啶基、2-甲氧基乙基、环丙基甲基、乙基、4-氰基苯基、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基、(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
在一些实施方案中，具有式(I’)或(I)的化合物对FGFR4酶或其任何突变体具有的选择性抑制活性超过其他FGFR酶。在其他实施方案中，具有式(I')或(I)的化合物对FGFR3酶或其任何突变体具有的选择性抑制活性超过其他FGFR酶。在其他实施方案中，具有式(I')或(I)的化合物对FGFR3和FGFR4两种酶或其任何突变体具有双重选择性抑制活性。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为C6-10芳基。在某些情况下，环A为苯基。在一种情况下，环A为1-萘基或2-萘基。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为苯基并且该苯基环上的两个相邻R12取代基连同它们附接的碳原子合在一起形成稠合的3员至7员环烷基。在一些情况下，环A为苯基并且该苯基环上的两个相邻R12取代基连同它们附接的碳原子合在一起形成稠合的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为苯基并且该苯基环上的两个相邻R12取代基连同它们附接的碳原子合在一起形成稠合的4至6员杂环烷基。在一些情况下，环A为苯基并且该苯基环上的两个相邻R12取代基连同它们附接的碳原子合在一起形成稠合的2-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢苯硫基、3-四氢苯硫基、1,1-二氧代四氢苯硫-2-基、1,1-二氧代四氢苯硫-3-基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-3-基、2-氧代-吡咯烷-4-基、2-氧代-吡咯烷-5-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、2-氧代-哌啶-4-基、2-氧代-哌啶-5-基、2-氧代-哌啶-6-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、4-吗啉基、3-吗啉基或2-吗啉基。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为5员杂芳基。在一些实施方案中，环A为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、苯硫基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基或呋喃基的5员杂芳基。在一些实施方案中，环A为吡唑基或咪唑基。在一些实施方案中，环A为吡唑基。在一些实施方案中，环A为4-吡唑基。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为选自1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-氧杂-2,3-二唑-4-基、1-氧杂-2,3-二唑-5-基、1-氧杂-2,4-二唑-3-基、1-氧杂-2,4-二唑-5-基、1-氧杂-2,5-二唑-3-基、1-氧杂-2,5-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-5-基、1-硫杂-2,4-二唑-3-基、1-硫杂-2,4-二唑-5-基、1-硫杂-2,5-二唑-3-基、1-硫杂-2,5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯硫基以及3-苯硫基的5员杂芳基。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为6员杂芳基。在某些实施方案中，环A选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基。在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1,2,3-三嗪-4-基、1,2,3-三嗪-5-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基以及1,2,4-三嗪-6-基的6员杂芳基。
在一些实施方案中，环A为吡啶基。在其他实施方案中，环A为苯基或6员杂芳基。在其他实施方案中，环A为苯基或吡啶基。
在一些实施方案中，环A为
其各自任选地被1个或2个如本文所定义的R12取代基取代。
在一些实施方案中，环A为被如本文所定义的Rl2取代。
在一些实施方案中，环A为任选地被Rl2取代。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为任选地被Rl2取代。
在一些实施方案中，环A为
在具有式(I’)的化合物的一些实施方案中，R13为H、CN、NRc4Rd4、OR1或-C(O)NHRe，其中R1为C1-3烷基或C1-3卤代烷基并且R14为H、CN、NRc4Rd4、OR4或-C(O)NHRg，其中R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在其他实施方案中，R13为OR1并且R14为OR4。在其他实施方案中，R13为-C(O)NHRe并且R14为OR4。在其他实施方案中，R13和R14各自为OCH3。在其他实施方案中，R13为-C(O)NHRe并且R14为OR4。在一些实施方案中，R13和R14各自独立地选自C1-4烷基-NHC(O)-和OCH3。在一个实施方案中，R13为-C(O)NHC1-4烷基并且R14为OR4。在另一个实施方案中，R13为-C(O)NHC1-6烷基并且R14为OCH3。在另一个实施方案中，R13为-C(O)NHCH3并且R14为OCH3。在一些实施方案中，R13为H并且R14为CN、NRc4Rd4、OR4或-C(O)NHRg。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，R2和R5各自独立地是H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基。在其他实施方案中，R2和R5各自独立地是卤素。在一些情况下，R2和R5为卤素。在一个优选的实施方案中，R2和R5为F。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，R1和R4各自独立地是C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在一些情况下，R1和R4各自独立地是C1-3烷基。在其他情况下，R1和R4各自独立地是甲基、乙基、丙基、CF3、CF2H或CFH2。在一个优选的实施方案中，R1和R4为CH3。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，R3为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基。在一些情况下，R3为H、F、Cl、C1-3烷基、CF3、CF3O、CFH2、CHF2、OCFH2或OCHF2。在一个优选的实施方案中，R3为H。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，R10和R11各自独立地为C1-6烷基。在一些情况下，R10和R11为甲基。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子合在一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，该环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代。在一些情况下，R10和R11连同它们附接的碳原子合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其各自任选地被从1-3个R10A基团取代。在一个优选的实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代的环丙基。在一些实施方案中，R10和R11为H。在某些实施方案中，R10和R11各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤代烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A取代基取代。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子合在一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，该杂环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代。在一些情况下，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成2-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、4-吗啉基、3-吗啉基或2-吗啉基、1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基、2-氧杂环庚烷基、3-氧杂环庚烷基或4-氧杂环庚烷基，其各自任选地被1个或2个独立地选择的R10A取代。
在一些实施方案中，R10A为卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rb4或-C(O)ORb4；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中该氮和硫原子各自任选地被氧化。
在一些实施方案中，R10A为F、Cl、CH3、C1-6烷基、CN、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、吗啉、四氢硫代吡喃或四氢噻吩环，其各自任选地被1个或2个R19取代基取代。
在一些实施方案中，R10A为F、CH3、CN、-C(O)CH3或环丙基。
在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成环丙基。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，X1为-CR10R11-或-NR7-。在一个实施方案中，X1为-CR10R11-。在另一个实施方案中，X1为-NR7-。在一些情况下，X1为CH2或NH。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，X1为NR7，其中R7为C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、4员至10员杂环烷基、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、5员至10员杂芳基或(5员至10员杂芳基)-C1-4烷基-，其各自任选地被1个、2个或3个独立地选择的R10A取代基取代；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中该氮和硫原子各自任选地被氧化；并且其中该稠合的C5-6环烷基环或稠合的5员至6员杂环烷基中的一个或两个环原子任选地被羰基基团替换，并且该稠合的C5-6环烷基环或稠合的5员至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R19基团取代。在一些情况下，R10A为卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rb4或-C(O)ORb4；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中该氮和硫原子各自任选地被氧化。在其他情况下，R10A为F、Cl、CH3、C1-6烷基、CN、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、吗啉、四氢硫代吡喃或四氢噻吩环，其各自任选地被1个或2个R19取代基取代。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，X1为NR7，其中R7为C1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苄基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、1-乙酰基哌啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁嗪-6-基甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，X2为N或CR6。在其他实施方案中，X2为N或CH。在一个优选的实施方案中，X2为N。在另一个优选的实施方案中，X2为CH。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个或3个Rh取代基取代。
在一些实施方案中，每个R12独立地选自F、Cl、CN、CH3、CH2CH3，NH2，OCH3，-C(O)NH(C1-4烷基)，NHC(O)CH3，NHS(O)2CH3、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2Ra、吗啉代磺酰基、咪唑基、4-吗啉基、(3-氰基吡咯烷-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基环丁基、1-氰基环丙基、苄基、吡啶基甲基、1,1-二氧硫戊环-3-基、1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基以及-CH2-(4-吗啉基)，其中Ra为4-吗啉基。
在一些实施方案中，每个R12独立地选自F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)CH3、NHS(O)2CH3、C(O)Ra、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2Ra、吗啉代磺酰基、咪唑基、4-吗啉基、(3-氰基吡咯烷-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基环丁基、吡啶基甲基、1,1-二氧硫戊环-3-基、1-乙酰基-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基以及-CH2-(4-吗啉基)，其中Ra为4-吗啉基。
在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为NH2、CH3、F、CN、1-哌啶基、1-哌嗪基或4-吗啉基。
在一些实施方案中，每个R12独立地选自-NH2、-NHOH、-NHORa、-NHRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-NHS(O)2Ra、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、CN、C3-6环烷基、苯基-C1-4烷基、5-6员杂芳基、5员至6员杂芳基-C1-4烷基、4员至6员杂环烷基以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中该C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基-C1-4烷基、5-6员杂芳基、4至6员杂环烷基以及(4-10员杂环烷基)-Cl-4烷基-任选地被从1-3个Rb取代；并且C1-6烷氧基或Cl-4卤代烷氧基任选地被1-3个Rd取代。
在一些实施方案中，每个R12独立地是F、Cl、CN、CH3、NH2、OCH3、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、-CH2C(O)Ra、咪唑基、4-吗啉基、-CH2-(4-吗啉基)、(3-氰基吡咯烷-1-基)甲基、1-氰基(cycano)-1-甲基-乙基、1-氰基环丁基、1-氰基环丙基、苄基、1,1-二氧硫戊环-3-基、1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基以及-CH2-(4-吗啉基)，其中Ra为4-吗啉基。
在一些实施方案中，每个R12独立地为F、Cl、CN、CH3、NH2、OCH3、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、咪唑基、4-吗啉基以及-CH2-(4-吗啉基)，其中Ra为4-吗啉基。
在一些实施方案中，R12为H、甲基、乙基、CN、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基环丁基、3-吗啉代丙基、1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基、(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基、2-吗啉代乙基、2-吗啉代-2-氧代乙基、二甲基氨基、(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基、(1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-3-基)甲基、1-甲基吡咯烷-3-基、(二甲基氨基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基、1-乙酰基吡咯烷-3-基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、乙基氨甲酰基、环丙基氨甲酰基、(2-羟基乙基)氨甲酰基、丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、1-氰基环丙基、氨甲酰基、吗啉代、1-氰基甲基吡咯烷-1-基或吡啶-3-基甲基。
在一些实施方案中，下标n为0、1或2。在一些实施方案中，下标n为0。在一些实施方案中，下标n为1。在另一个实施方案中，下标n为2。在另一个实施方案中，下标n为3。
在一些实施方案中：
环A为苯基或6员杂芳基环；
R10和R11为C1-6烷基；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，该环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代。
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)2Ra，NRaS(O)2NRaRa，S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1-3个独立地选择的Rb取代基取代；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；并且
每个Rc独立地选自H和C1-6烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
在一些实施方案中：
X1为CR10R11；
X2为CH；
环A为苯基或6员杂芳基环；
R10和R11为C1-6烷基；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，该环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代。
每个R12独立地选自卤素、CN、NRaRa、NRaORa、NHC(O)Ra、NHS(O)2Ra，C(O)Ra、S(O)2Ra、ORa、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5-6员杂芳基以及4至6员杂环烷基，其中所述C1-6烷基、5-6员杂芳基或4至6员杂环烷基任选地被从1-3个Rb取代；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc，NRcC(O)Rc，NRcC(O)ORc，NRcC(O)NRcRc，NRcS(O)Rc，NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；
每个Rc独立地选自H和C1-6烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
在一些实施方案中：
X1为CR10R11；
X2为CH；
环A为苯基或吡啶基；
R10和R11为C1-6烷基；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，该环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5-6员杂芳基、4-6员杂环烷基、(4-6员杂环烷基)-C1-2烷基-、CN、ORa、C(O)Ra、NRaRa、NRaS(O)2Ra以及S(O)2Ra；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，当环A为5-6员杂芳基环时，则环A通过碳原子连接至由波浪线指示的点处的以下部分：
子式
在一些实施方案中，具有式(I’)或(I)的化合物具有子式(Ia)：
或其药学上可接受的盐，其中变量环A、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、X2以及n为如在具有式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义的。
在具有式(Ia)的化合物的一些实施方案中：
环A为C6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂芳基；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc，OC(O)Rc，OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc的Rb取代基取代；或者环A上的两个相邻R12取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5员至6员杂芳基环，其中该杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe的Rd取代基取代；
每个Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg的Rf取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Ra连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基、5-6员杂芳基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRi(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk的Rj取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Rc连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者任何两个Re取代基连同它们附接的氮原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Rg取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Ri取代基连同它们附接的N原子一，起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Re、Rg、Ri或Rk独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中该C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
X2为N或CR6；
R1为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，
R2为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R3为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，
R5为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R6为H，卤素，CN，ORa4，SRa4，C(O)NRc4Rd4，OC(O)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4，NRc4C(O)NRc4Rd4，NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A的取代基取代；
R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R10的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R10A独立地选自卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R10A的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
另选地，Rc4和Rd4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，该杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Re4独立地是H或C1-4烷基；
R11选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及Cl-6卤代烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述5员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R19独立地选自卤素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及C1-4卤代烷基；
每个Ra9、Rc9和Rd9独立地选自H和C1-4烷基；
每个Rb9独立地是C1-4烷基；并且
作为整数的n为0、1、2或3。在一些实施方案中，具有式(Ia)的化合物对FGFR4酶或其任何突变体具有选择性抑制活性。在其他实施方案中，具有式(Ia)的化合物对FGFR3酶或其任何突变体具有选择性抑制活性。在其他实施方案中，具有式(Ia)的化合物对FGFR3和FGFR4两种酶或其任何突变体具有选择性抑制活性。
在一些实施方案中，具有式(I’)或(I)的化合物具有子式(Ib)：
或其药学上可接受的盐，其中变量环A，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R12、X2以及n为如在具有式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义的。在一些实施方案中，R7为H、卤素或C1-6烷基。在一个实施方案中，R7为H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，具有式(I’)或(I)的化合物具有子式(Ic)：
或其药学上可接受的盐，其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、X2以及n为如在具有式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义的。
在一些实施方案中，
R2为F或Cl；
R5为F或Cl；
R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R10的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R10A独立地选自卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R10a的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
另选地，Rc4和Rd4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，该基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
Re4为H或C1-4烷基；
R11选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤代烷基；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员或7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R19独立地选自卤素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基的R20取代基取代，其中每个Rq独立地是H或C1-4烷基
每个Ra9、Rc9和Rd9独立地选自H和C1-4烷基；并且Rb9为C1-4烷基。
在一些实施方案中，X2为N。
在一些实施方案中，X2为CR6。
在一些贯施方案中，R6为H、卤素、CN或C1-6烷基。在一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，R6为C1-6烷基。在一些实施方案中，R6为甲基。在一些实施方案中，R6为卤素。在—些实施方案中，R6为CN。
在一些实施方案中，R1为C1-3烷基。在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R2为卤素。在一些实施方案中，R2为氟。在一些实施方案中，R2为氯。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R4为C1-3烷基。在一些实施方案中，R4为甲基。
在一些实施方案中，R5为卤素。在一些实施方案中，R5为氟。在一些实施方案中，R5为氯。
在一些实施方案中，R2为氟并且R5为氟。在一些实施方案中，R2为氯并且R5为氯。
在一些实施方案中，R1为C1-3烷基；R2为卤素；R3为H；R4为C1-3烷基；并且R5为卤素。
在一些实施方案中，R1为C1-3烷基；R2为F；R3为H；R4为C1-3烷基；并且R5为F。
在一些实施方案中，R1为甲基；R2为F；R3为H；R4为甲基；并且R5为F。
在一些实施方案中，R1为C1-3烷基；R2为Cl；R3为H；R4为C1-3烷基；并且R5为Cl。
在一些实施方案中，R1为甲基；R2为Cl；R3为H；R4为甲基；并且R5为Cl。
在一些实施方案中，R10为C1-6烷基。在一些实施方案中，R10为甲基。
在一些实施方案中，R11为C1-6烷基。在一些实施方案中，R11为甲基。
在一些实施方案中，R10和R11均为C1-6烷基。在一些实施方案中，R10和R11均为甲基。
在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员或6员环烷基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员或5员环烷基基团。
在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成环丙基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成环丁基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成环戊基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成环己基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成环庚基基团。
在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个R10A取代的环丙基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个R10A取代的环丁基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个R10A取代的环戊基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个R10A取代的环己基基团。
在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团。
在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成四氢吡喃基基团、四氢呋喃基基团、四氢噻吩基团、吡咯烷基基团或哌啶基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成四氢吡喃基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个R10A取代的四氢吡喃基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成四氢呋喃基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成任选地被R10A取取代的四氢呋喃基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成氮杂环丁烷基基团。在一些实施方案中，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成任选地被R10A取代的氮杂环丁烷基基团。
在一些实施方案中，具有式(I’)、(I)或(Ia)的化合物具有子式(Id)：
或其药学上可接受的盐，其中X2、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12以及n如在本文所述的式(I’)或(I)的任何实施方案中所定义。
在一些实施方案中，具有式(I’)、(I)或(Ia)的化合物具有子式(Ie)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、r2、r3、r5、R10、r11、R12、X2以及n如在本文所述的式(I’)或(I)的任何实施方案中所定义。
在一些实施方案中，具有式(I’)、(I)、(Ia)或(Ie)的化合物具有子式(If)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R3、R10、R11、R12、X2以及n如在具有本文所述的式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义。
在一些实施方案中，具有式(I’)、(I)、(Ie)或(If)的化合物具有子式(Ig)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R10、R11、X、R12以及n如在具有本文所述的式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义。在具有式(Ie)的化合物的一些实施方案中，X2为N。在其他实施方案中，X2为CH。在一个实施方案中，环A为苯基。在另一个实施方案中，环A为选自1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-氧杂-2,3-二唑-4-基、1-氧杂-2,3-二唑-5-基、1-氧杂-2,4-二唑-3-基、1-氧杂-2,4-二唑-5-基、1-氧杂-2,5-二唑-3-基、1-氧杂-2,5-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-5-基、1-硫杂-2,4-二唑-3-基、1-硫杂-2,4-二唑-5-基、1-硫杂-2,5-二唑-3-基、1-硫杂-2,5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯硫基或3-苯硫基的5员杂芳基。在其他实施方案中，环A为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在具有式(Ie)的化合物的一些实施方案中，每个R12独立地选自NH2、CH3、F、CN、1-哌啶基、甲基氨甲酰基、1-哌嗪基或4-吗啉基。在一个实施方案中，下标n为0。在一个实施方案中，下标n为1。在另一个实施方案中，下标n为2。在另一个实施方案中，下标n为3。
在一些实施方案中，具有式(I’)或(I)的化合物具有子式(Ih)：
变量X1、环A、R12以及n如在具有本文所述的式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义。在某些情况下，X1为-CR10R11-或-NR7-。在一些情况下，X1为-CR10R11-或-NR7-，其中R10和R11一起形成C3-6环烷基环。在一个实施方案中，R10和R11一起形成环丙基环。在其他情况下，X1为-NR7-。在一个实施方案中，R7为C1-6烷基。在一个实施方案中，R7为乙基。在一些情况下，环A为苯基或3-吡啶基。在一种情况下，环A为4-吡唑基。
在一些实施方案中，具有式(I’)的化合物具有子式(Ih)：
变量R13、R14、X1、环A、R12以及n如在具有本文所述的式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义。在一些情况下，R13为-C(O)NHC1-6烷基并且R14为OCH3。在某些情况下，X1为-CR10R11-或-NR7-。在一些情况下，X1为-CR10R11-，其中R10和R11一起形成C3-6环烷基环。在一个实施方案中，R10和R11一起形成环丙基环。在其他情况下，X1为-NR7-。
应进一步理解，为清楚起见而描述于分开实施方案的背景下的本发明的某些特征还可以按组合形式提供于单个实施方案中。相反，为简洁起见而描述于单个实施方案的背景下的本发明的不同特征也可以分开地或以任何合适的子组合形式提供。
定义
在本说明书的各个位置，本发明化合物的取代基以组或以范围公开。明确地预期本发明包括此类组和范围的各成员及其每一单独子组合。例如，明确地预期术语“C1-6烷基”单独地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基以及C6烷基。
在本说明书的各个位置，描述了各种芳基、杂芳基、环烷基以及杂环烷基环。除非另外说明，只要化合价允许，此类环可以在任何环成员处附接至分子的剩余部分。例如，术语“吡啶环”或“吡啶基”可以指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
术语“n元”(其中n为整数)通常描述了成环原子的数目为n的部分中的成环原子的数目。例如，哌啶基为6员杂环烷基环的示例，吡唑基为5员杂芳基环的示例，吡啶基为6员杂芳基环的示例，并且1,2,3,4-四氢-萘为10员环烷基基团的示例。
对于变量出现一次以上的本发明的化合物，每一变量都可以是独立地选自限定该变量的组的不同部分。例如，在某一结构被描述为具有两个同时存在于同一化合物上的R基团的情况下，这两个R基团可以表示独立地选自针对R而定义的组的不同部分。
如本文所使用，短语“任选地被取代”意指未被取代或被取代。
如本文所使用，术语“被取代”意指氢原子被非氢基团替换。应当理解，给定原子处的取代受化合价限制。
如本文所使用，与化学基团组合使用的术语“Ci-j”(其中i和j为整数)指明该化学基团中的碳原子的数目范围，其中i-j限定该范围。例如，C1-6烷基是指具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基基团。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基。在一些实施方案中，烷基基团包括1至6个、1至4个或1至3个碳原子。烷基部分的示例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等化学基团。在一些实施方案中，烷基基团为甲基、乙基或丙基。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基基团。在一些实施方案中，烯基部分包括2至6或2至4个碳原子。示例性烯基基团包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、二级丁烯基等。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基基团。在一些实施方案中，炔基部分包括2至6或2至4个碳原子。示例性炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”包括氟、氯、溴以及碘。在一些实施方案中，卤素为F或Cl。在一些实施方案中，卤素为F。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“卤代烷基”是指具有多达全化合价的卤素原子取代基的烷基基团，此类取代基可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，卤素原子为氟原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。示例性卤代烷基基团包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷氧基为甲氧基。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的“卤代烷氧基”是指具有式-O-(卤代烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。示例性卤代烷氧基基团为-OCF3。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的“氨基”是指NH2。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷基氨基”是指具有式-NH(烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基氨基基团具有1至6个或1至4个碳原子。示例性烷基氨基基团包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基(例如，正丙基氨基和异丙基氨基)等。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“二烷基氨基”是指具有式-N(烷基)2的基团。示例性二烷基氨基基团包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基(例如，二(正丙基)氨基和二(异丙基)氨基)等。在一些实施方案中，每个烷基基团独立地具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷硫基”是指具有式-S-烷基的基团。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳香族环烃，包括环化的烷基和烯基基团。环烷基基团可以包括单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠合环、桥接环或螺环)的环系统。在环烷基的定义中还包括具有稠合(即，与其具有共享键)至环烷基环的一个或多个芳香族环(例如，芳基或杂芳基环)的部分，例如，环戊烷、环己烯、环己烷等的苯并衍生物，或者环戊烷或环己烷的吡啶并衍生物。环烷基基团的成环碳原子可以任选地被氧代基取代。环烷基基团还包括环亚烷基。术语“环烷基”还包括桥头环烷基基团(例如，包括至少一个桥头碳的非芳香族环烃部分，如金刚烷-1-基)和螺环烷基基团(例如，包括至少两个稠合在单个碳原子处的环的非芳香烃部分，如螺[2.5]辛烷等)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至10个环成员或3至7个环成员或3至6个环成员。在一些实施方案中，环烷基基团为单环的或双环的。在一些实施方案中，环烷基基团为单环的。在一些实施方案中，环烷基基团为C3-7单环的环烷基基团。示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、降蒈烷基(norcamyl)、四氢萘基、八氢萘基、茚满基等。在一些实施方案中，环烷基基团为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳香环或环系统，该环或环系统可以任选地包括一个或多个亚烯基或亚炔基基团作为该环结构的一部分，该环或环系统具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。杂环烷基基团可以包括单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠合环、桥接环或螺环)的环系统。在一些实施方案中，杂环烷基基团为具有1个、2个、3个或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环的或双环的基团。在杂环烷基的定义中还包括具有稠合(即，与其具有共享键)至非芳香族杂环烷基环的一个或多个芳香族环(例如，芳基或杂芳基环)的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉等。杂环烷基基团还可以包括桥头杂环烷基基团(例如，包括至少一个桥头原子的杂环烷基部分，如氮杂金刚烷-1-基等)和螺杂环烷基基团(例如，包括稠合在单个原子处的至少两个环的杂环烷基部分，如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-N-基]等)。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有3至10个成环原子、4至10个成环原子或3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子或1至2个杂原子。杂环烷基基团的一个或多个环中的碳原子或杂原子可以被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基基团(或其他氧化键)，或者氮原子可以被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基部分为C2-7单环的杂环烷基基团。在一些实施方案中，杂环烷基基团为吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指单环或多环(例如，具有2个稠合环)的芳香烃部分，例如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等。在一些实施方案中，芳基基团具有从6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团为单环的或双环的基团。在一些实施方案中，芳基基团为苯基或萘基。
如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环或多环(例如，具有2个或3个稠合环)的芳香烃部分。在一些实施方案中，杂芳基基团为具有1个、2个、3个或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环的或双环的基团。示例性杂芳基基团包括但并不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基(benzthiazolyl)、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基(azolyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基等。杂芳基基团的一个或多个环中的碳原子或杂原子可以被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基基团(或其他氧化键)，或者氮原子可以被季铵化，其条件为保留该环的芳香族性质。在一个实施方案中，杂芳基基团为5至10员杂芳基基团。在另一个实施方案中，杂芳基基团为5至6员杂芳基基团。
本文描述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指明，所有立体异构体(如镜像异构体和非镜像异构体)都被预期。包括不对称取代碳原子的本发明的化合物可以按光学活性形式或外消旋形式被分离。关于如何从无光学活性起始材料制备光学活性形式的方法在本领域是已知的，如通过外消旋混合物拆分或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可以存在于本文描述的化合物中，并且在本发明中考虑了所有此类稳定的异构体。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体并且它们可以作为异构体的混合物或作为分离的同分异构形式被分离。
可以通过本领域中已知的方法进行化合物的外消旋混合物拆分。示例性方法包括使用手性拆分酸的分步重结晶，该酸为一种光学活性的成盐有机酸。用于分步重结晶方法的合适的拆分剂为例如光学活性酸，如D型和L型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸。适于分步结晶方法的其他拆分剂包括立体异构纯形式的甲基苄胺(例如，S和R形式，或非镜像异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
还可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗提来进行外消旋混合物拆分。熟悉本领域的技术人员可以确定适合的洗提溶剂组成。
本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式起因于单键与相邻双键的交换连同质子的伴随迁移。互变异构形式包括质子异变互变异构体，它们为具有相同经验式和总电荷的同分异构质子化态。示例性质子异变互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对以及环状形式，其中质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代在空间上锁定为一种形式。
本发明的化合物还包括出现在中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数而具有不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
如本文所使用，术语“化合物”意在包括描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体以及同位素。
所有化合物及其药学上可接受的盐可以与其他物质如水和溶剂在一起地被发现(例如，处于水合物和溶剂化物的形式)或可以被分离出来。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐基本上被分离。所谓“基本上被分离”意指该化合物至少部分地或基本上被从它形成的或被检测到的环境中分离出来。部分分离可以包括例如富含本发明的化合物的组合物。基本上分离可以包括按重量计包括至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法在本领域是常规的。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，此类为适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相似。
本发明还包括本文描述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过传统化学方法从包括碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使此类化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备；通常，非水介质像醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)为优选的。合适的盐的清单见于雷明顿的药物科学Sc/ewca)，第17版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985，第1418页以及药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)，66，2(1977)中，将其各自通过引用于其全部内容结合本文。
本文可以使用于下缩写：AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq.(水性)；atm.(大气压)；Boc(叔丁氧基羰基)；br(宽)；Cbz(羧基苄基)；calc.(计算的)；d(二重)；dd(双二重)；DCM(二氯甲烷)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD(N,N'-二异丙基迭氮二甲酸酯)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMF(N,N'-二甲基甲酰胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲)；HCl(盐酸)；HPLC(高效液相层析)；Hz(赫兹)；J(耦合常数)；LCMS(液相层析-质谱)；m(多重峰)；M(摩尔)；mCPBA(3-氯过氧苯甲酸)；MgSO4(硫酸镁)；MS(质谱)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；N(正)；NaHCO3(碳酸氢钠)；NaOH(氢氧化钠)；Na2SO4(硫酸钠)；NH4Cl(氯化铵)；NH4OH(氢氧化铵)；nM(纳摩尔)；NMR(核磁共振光谱法)；OTf(三氟甲磺酸盐/酯)；Pd(钯)；Ph(苯基)；pM(皮摩尔)；PMB(对甲氧基苄基)，POCl3(磷酰氯)；RP-HPLC(反相高效液相层析)；s(单峰)；t(三重或三级)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；叔(三级)；tt(三三重)；t-Bu(叔丁基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微摩尔)；wt％(重量百分比)。
如本文所使用，术语“细胞”是指在体外、离体或在体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从生物如哺乳动物切离的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为生活在生物如哺乳动物中的细胞。
如本文所使用的，术语“接触”是指使体外系统或体内系统中的指示部分在一起。例如，使FGFR4酶与本发明的化合物“接触”包括向具有FGFR的个体或患者(如人)施用本发明的化合物，以及例如将本发明的化合物引入包括含有FGFR4酶的细胞或纯化制剂的样品中。
如本文所使用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选的是小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选的是人。
如本文所使用，短语“治疗有效量”是指研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织、系统、动物、个体或人中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
如本文所使用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)预防该疾病；例如，对趋于患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示该疾病的病理学或症状学的个体的该疾病、病症或障碍进行预防；2)抑制该疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的该疾病、病症或障碍(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或3)改善该疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的该疾病、病症或障碍(即，逆转病理学和/或症状学)。
合成
可以使用已知的有机合成技术并且根据各种可能的合成途径来制备本发明的化合物(包括其盐)。
可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的适合的溶剂中进行用于制备本发明的化合物的反应。适合的溶剂在进行反应的温度(例如，范围可以从溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物可以基本无反应性。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体反应步骤，技术人员可以针对具体反应步骤选择适合的溶剂。
本发明化合物的制备可以涉及不同化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择可以由熟悉本领域的技术人员容易地确定。保护基团的化学可以发现于例如T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(p.GM.Wuts)，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，威利父子公司(Wiley&Sons，Inc.)，纽约(1999)中，将其通过引用以其全部内容结合本文。
可以根据本领域中已知的任何适合的方法监测反应。例如，可以通过光谱手段如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法(例如，可见UV)，或质谱法，或者通过层析术如高效液相层析(HPLC)或薄层层析监测产物形成。
如本文所使用，表现“环境温度”、“室温”和“r.t.”为如本领域中所理解的，并且通常是指约为进行反应的房间的温度的温度(例如，反应温度)，例如从约20℃至约30℃的温度。
如本文公开的化合物可以根据文献中已知的制备途径由熟悉本领域的技术人员制备。在以下方案中提供了用于制备本发明的化合物的示例性合成方法。
方案1
化合物4的合成概述于方案1中。可以使用DIBAL-H将酯1还原为相应的醛2。用苯胺3对此醛进行还原胺化反应可以提供二氯吡啶4。
方案2
二氯嘧啶8可以通过描述于方案2中的方法制备。用POCl3处理5-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮可以提供三氯化物6，可以使用NaI将其转化为碘化物7。化合物7可以在碱(诸如，iPr2NEt、Cs2CO3或NaH)的存在下与苯胺3偶合，以给出二氯嘧啶8。
方案3
化合物13的合成概述于方案3中。可以将化合物9在THF中用3-氯-3-氧代丙酸乙酯和NaH处理，以提供酰胺10。内酰胺11可以通过在DMF中用强碱(如NaH或Cs2CO3)处理化合物10，并且随后进行酸(如HCl)介导的脱羧反应来制备。α-取代的内酰胺12可以通过在DMF或乙腈中用碱(如NaH或Cs2CO3)处理化合物11，并且随后添加卤化物R10X和/或R11X(X为卤素如Cl、Br或I)而获得。氯化物12可以在标准铃木(Suzuki)条件{例如，在钯催化剂(诸如但不限于[1,1'-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碳酸氢盐或碳酸盐碱的存在下}，或者标准斯蒂莱(Stille)条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于Pd(dba)2)的存在下]或标准根岸(Negishi)条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于四(三苯基膦)钯(0))的存在下]下被转化为化合物13，其中M为硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属(例如，M为B(OH)2、Sn(Bu)3或ZnBr)。
方案4
化合物16可以遵循示于方案4中的程序合成。因此，将化合物9首先在碱(如吡啶)的存在下用三光气处理，并且然后在另一种(例如DIPEA)的存在下用胺R7NH2处理，以提供脲化合物14。用适当的碱(例如Cs2CO3)处理之后，发生14的环化以生成环脲15，然后将其转化为化合物16，其中M为硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属(例如，M为B(OH)2、Sn(Bu)3或ZnBr)。用于产生16的偶合反应可以在标准铃木条件{例如，在钯催化剂(如但不限于[1,1′-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碳酸氢盐或碳酸盐碱的存在下}，或者标准斯蒂莱条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于Pd(dba)2)的存在下]或标准根岸条件[例如，在钯催化剂(如但不限于四(三苯基膦)钯(0))的存在下]下发生。
方案5
化合物21可以根据描述于方案5中的合成程序制备。用苯胺17对醛18进行还原胺化反应可以提供化合物19。将化合物19在碱(如三乙胺)的存在下用三光气处理，以提供脲20。然后可以将化合物20转化为化合物21，其中M为硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属(例如，M为B(OH)2、Sn(Bu)3或ZnBr)。用于产生21的偶合反应可以在标准铃木条件{例如，在钯催化剂(诸如但不限于[1,1′-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碳酸氢盐或碳酸盐碱的存在下}，或者标准斯蒂莱条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于Pd(dba)2)的存在下]或标准根岸条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于四(三苯基膦)钯(0))的存在下]下发生。
方案6
化合物21可以使用示于方案6中的替代程序合成。可以使用DIBAL-H将酯1还原为相应的醛2。用苯胺17对此醛进行还原胺化反应可以提供化合物22。然后将化合物22转化为23，其中M为硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属(例如，M为B(OH)2、Sn(Bu)3SZnBr)。用于产生23的偶合反应可以在标准铃木条件{例如，在钯催化剂(诸如但不限于[1,1′-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碳酸氢盐或碳酸盐碱的存在下}，或者标准斯蒂莱条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于Pd(dba)2)的存在下]或标准根岸条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于四(三苯基膦)钯(0))的存在下]下发生。化合物23可以在标准条件下{例如，在钯催化剂(如但不限于(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)[二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯基-2-基)磷烷基]钯和碱(诸如但不限于碳酸铯或叔丁醇钠)的存在下经历与胺R7NH2的布赫瓦尔德(Buchwald)偶合，然后在碱诸如三乙胺的存在下用三光气环化，以提供化合物21。
使用方法
本公开的化合物可以抑制FGFR酶的活性。例如，本公开的化合物可以用于选择性抑制细胞中或需要对酶进行抑制的个体或患者中的FGFR3和/或FGFR4酶的活性，这是通过向该细胞、个体或患者施用抑制量的本公开的化合物。
在一些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR4的选择性超过FGFR1、FGFR2和/或FGFR3中的一种或多种。在一些实施方案中，本公开的化合物对FGFR4酶具有的选择性抑制活性超过FGFR1、FGFR2和FGFR3。在一些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR4的选择性超过VEGFR2。在一些实施方案中，该选择性为2倍或更多、3倍或更多、5倍或更多、10倍或更多、25倍或更多、50倍或更多或100倍或更多。
在一些实施方案中，本公开的化合物对酶FGFR3具有的选择性抑制活性超过FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR4中的一种或多种。在一些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR3的选择性超过FGFR1和FGFR2。在某些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR3的选择性超过FGFR1。在某些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR3的选择性超过FGFR4。在一些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR3的选择性超过VEGFR2。在一些实施方案中，本公开的化合物对FGFR3的选择性超过FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR4为2倍或更多、3倍或更多、5倍或更多、10倍或更多、25倍或更多、50倍或更多或100倍或更多。
作为选择性FGFR3和/或FGFR4抑制剂，本公开的化合物在与FGFR3和/或FGFR4酶或FGFR配位基的异常表现或活性相关的多种疾病的治疗中是有用的。抑制FGFR的化合物在提供预防肿瘤生长或诱导肿瘤凋亡的手段(特别是通过抑制血管生成)中将是有用的。因此，预期此类化合物将显示在治疗或预防增生性障碍如癌症中是有用的。具体而言，具有受体酪氨酸激酶的启动性突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤对此类抑制剂可以是特别敏感的。
在某些实施方案中，FGFR4或其突变体的活性被不可逆地抑制。在某些实施方案中，通过共价修饰FGFR4的Cys 552，FGFR4或其突变体的活性被不可逆地抑制。
在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗对其有需要的患者的FGFR4介导的障碍的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
作为选择性FGFR3抑制剂，本公开的化合物在与FGFR3酶或FGFR配位基的异常表现或活性相关的多种疾病的治疗中是有用的。
在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗对其有需要的患者的FGFR3介导的障碍的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
在某些实施方案中，本公开的化合物在癌症的治疗中是有用的。示例性癌症包括膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、胃癌(Sastric cancer)、头颈癌(例如，喉、喉咽、鼻咽、口咽、唇部和口腔的癌症)、肾癌、肝癌(例如，肝细胞癌、胆管细胞癌)、肺癌(例如，腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、小细胞癌和非小细胞癌、支气管癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌(stomach cancer)、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、梅克尔(Merkel)细胞皮肤癌)以及脑癌(例如，星状细胞瘤、神经管胚细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层肿瘤、松果体肿瘤)。
另外的示例性癌症包括造血系统恶性肿瘤，如白血病或淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性肿瘤(例如，真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母细胞性淋巴瘤、AIDS相关的淋巴瘤以及柏基特淋巴瘤。
可用本公开的化合物治疗的其他癌症包括眼睛肿瘤、神经胶母细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤以及骨肉瘤。本公开的化合物在肿瘤转移的抑制中也可以是有用的。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗对其有需要的患者的肝细胞癌的方法，该方法包括向患者施用具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或者包括具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物的组合物的步骤。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗对其有需要的患者的横纹肌肉瘤、食管癌、乳腺癌或头颈癌的方法，该方法包括向该患者施用具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或者包括具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物的组合物的步骤。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、膜腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶母细胞瘤、成神经细胞瘤、子宫癌以及横纹肌肉瘤。
除了致癌性肿瘤之外，本发明的化合物可用于治疗骨骼障碍和软骨细胞障碍，此类骨骼障碍和软骨细胞障碍包括但不限于软骨发育不全、软骨生成减退、侏儒症、致死性软骨发育不全(TD)(临床形式TD I和TD II)、阿佩尔(Apert)综合症、克鲁宗(Crouzon)综合症、杰克逊-威斯(Jackson-Weiss)综合症、比尔-史蒂文森皮肤旋纹综合症(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、斐弗(Pfeiffer)综合症以及颅缝线封闭过早综合症。在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗患有骨骼障碍和软骨细胞障碍的患者的方法，所述骨骼障碍和软骨细胞障碍包括但不限于软骨发育不全、软骨生成减退、侏儒症、致死性软骨发育不全(TD)(临床形式TD I和TDII)、阿佩尔综合症、克鲁宗症候群、杰克逊-威斯综合症、比尔-史蒂文森皮肤旋纹综合症、斐弗综合症以及颅缝线封闭过早综合症。该方法包括向对其有需要的患者施用有效量的具有式(I’)或(I)的化合物或如本文所公开得化合物或其药学上可接受的盐，或如本文所公开的具有式(I’)或(I)的化合物的组合物。
本发明的化合物也可用于治疗低磷血症障碍，该等低磷血症障碍包括例如X连锁低磷酸盐血性佝偻病(X-Iinked hypophosphatemic rickets)、常染色体隐性低磷酸盐血性何偻病(autosomal recessive hypophosphatemic rickets)、常染色体显性低磷酸盐血性佝偻病(autosomaI dominant hypophosphatemic rickets)以及肿瘤诱发的骨软化症(tumor-induced osteromaIacia)。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗患有低磷血症障碍的患者的方法，所述低磷血症障碍包括但不限于X连锁低磷酸盐血性佝偻病、常染色体隐性低磷酸盐血性佝偻病、常染色体显性低磷酸盐血性佝偻病以及肿瘤诱发的骨软化症。该方法包括向对其有需要的患者施用有效量的具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或者包括具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物的组合物。
本发明的化合物可以进一步用于治疗纤维化疾病，如在疾病症状或障碍为由纤维化表征的情况下。示例性纤维化疾病包括肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合。
组合疗法
一种或更多种附加的药物制剂或治疗方法，诸如抗病毒药物、化疗或其他抗癌制剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放疗、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子治疗(例如，IL2，GM-CSF等)，和/或酪氨酸激酶抑制剂可以与具有式(I’)或(I)的化合物或如本文所述的化合物组合使用，用于治疗FGFR相关的疾病、障碍或病症。可以将此类药剂与本发明化合物组合为单一剂型，或可以将此类药剂按独立剂型同时施用或顺序施用。
被考虑用于与本公开的化合物组合使用的适合的抗病毒剂可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂以及其他抗病毒药物。
示例性的适合的NRTI包括齐多夫定(AZT)；地达诺新(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双(聚甲醛)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(还称β-L-D4C并被命名为β-L-2′,3′-双脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD(㈠-β-D-2,6,-二氨基-嘌呤二氧戊环)；以及洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型的适合的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉韦啶(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B。典型的适合的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；奈非那韦(AG-1343)；安普那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；以及AG-I 549。其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)以及伊萨姆(Yissum)项目编号11607。
用于与本发明的化合物组合使用用于治疗癌症的适合的药剂包括化疗剂、靶向性癌症疗法、免疫疗法或放射疗法。本发明的化合物可有效与抗激素剂组合用于治疗乳腺癌和其他肿瘤。适合的示例为抗雌激素剂(包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene))、芳香酶抑制剂(包括但不限于来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane))、肾上腺皮质类固醇(例如普赖松)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮(megastrol acetate))以及雌激素受体括抗剂(例如氟维司群(fulvestrant))。用于治疗前列腺癌和其他癌症的适合的抗激素剂也可以与本发明的化合物组合。此类包括抗雄激素(包括但不限于氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide))、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)和组氨瑞林(histrelin))、LHRH拮抗剂(例如地加瑞克(degarelix))、雄激素受体阻断剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide))以及抑制雄激素产生的药剂(例如阿比特龙(abiraterone))。
本发明的化合物可以与其他针对膜受体激酶的药剂组合使用或顺序使用，尤其是用于已经对靶向性疗法产生原发性抗性或获得性抗性的患者。此类治疗剂包括EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及癌症相关融合蛋白激酶(如Bcr-Abl和EML4-Alk)的抑制剂或抗体。EGFR的抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(edotinib)，并且EGFR/Her2的抑制剂包括但不限于达可替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉普替尼(Iapitinib)以及那来替尼(neratinib)。EGFR的抗体包括但不限于西妥昔单抗、帕尼单抗和奈昔木单抗(necitumumab)。c-Met的抑制剂可以与FGFR抑制剂组合使用。此类包括奥纳单抗(onartumzumab)、替万替尼(tivantnib)和INC-280。针对Abl(或Bcr-Abl)的药剂包括伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)和帕纳替尼(ponatinib)并且针对Alk(或EML4-ALK)的那些包括克嗤替尼(crizotinib)。
血管生成抑制剂与FGFR抑制剂组合在一些肿瘤中可以是有效的。此类包括VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR的激酶抑制剂。VEGF的抗体或其他治疗性蛋白包括贝伐单抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶的抑制剂和其他抗血管生成抑制剂包括但不限于舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(somfenib)、阿昔替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕卩坐帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenibv)、布立尼布(brivanib)以及凡德他尼(vandetanib)。
细胞内传讯途径的启动在癌症中是频繁的，并且靶向此类途径的组分的药剂已经与受体靶向剂组合，以增强功效并减少抗性。可以与本发明的化合物组合的药剂的示例包括PI3K-AKT-mTOR途径的抑制剂、Raf-MAPK途径的抑制剂、JAK-STAT途径的抑制剂以及蛋白伴侣和细胞周期进程的抑制剂。
针对PI3激酶的药剂包括但不限于托皮拉里斯(topilaralisib)、艾代拉里斯(idelalisib)、布帕里斯(buparlisib)。mTOR的抑制剂(如雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus))可以与FGFR抑制剂组合。其他适合的示例包括但不限于威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)(Raf抑制剂)以及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973(MEK抑制剂)。一种或多种JAK抑制剂(例如，鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90(例如，坦螺旋霉素(tanespimycin))、周期素依赖性激酶抑制剂(例如，帕博西尼(palbociclib))、HDAC(例如，帕比司他(panobinostat))、PARP(例如，奥拉帕尼(olapadb))以及蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib))也可以与本发明的化合物组合。在一些实施方案中，相对于JAK2和JAK3，该JAK抑制剂选择性针对JAK1。
用于与本发明的化合物组合使用的其他适合的药剂包括化疗组合，如在肺癌和其他物理瘤中使用的基于铅的成对物(顺铂或卡铅加吉西他滨(gemcitabine)；顺铅或卡铅加多西他赛(docetaxel)；顺铅或卡铅加紫杉醇(paclitaxel)；顺铅或卡铅加培美曲塞(pemetrexed)或吉西他滨加紫杉醇结合颗粒
适合的化疗剂或其他抗癌剂包括例如烷化剂(包括但不限于氮芥(nitrogenmustard)、伸乙基亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮稀)，如乌拉莫司汀(uracilmustard)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环邻酰胺、美法仑(melphalan)、瘤可宁(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基密胺、三伸乙基硫代磷酰胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)以及替莫唆状(temozolomide)。
用于与本发明的化合物组合使用的其他适合的药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选地连同其他化疗药物如卡莫司汀(BCNU)和顺铅；由DTIC、BCNU、顺铅和他莫昔芬组成的“达特穿斯(Dartmouth)方案”；顺铅、长春碱和DTIC的组合；或替莫唑胺。根据本发明的化合物还可以与免疫疗法药物组合，此类免疫疗法药物包括细胞介素，如干扰素α、白细胞介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。
适合的化疗剂或其他抗癌剂包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他丁(pentostatine)以及吉西他滨。
适合的化疗剂或其他抗癌剂进一步包括例如某些天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如长春碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomycin)、更生霉素(dactino-mycin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idambicin)、阿糖胞苷、紫杉醇(TAXOLTM)、光辉霉素(mithramycin)、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素(mitomycin)-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷(etoposide)以及替尼泊苷(teniposide)。
其他细胞毒性剂包括长春瑞滨(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺以及德洛昔芬(droloxafine)。
还适合的是细胞毒性剂，如表叶毒素(epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配合物，如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟(tegafur)；以及造血生长因子。
一种或多种其他的抗癌剂包括抗体治疗剂如曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫塞汀(Herceptin))，共刺激分子(如CTLA-4、4-1BB和PD-1)的抗体或细胞介素(IL-10、TGF-β等)的抗体。
其他抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。
其他抗癌剂还包括增强免疫系统(如辅助性或过继性T细胞转移)的那些。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗以及重组病毒。
用于安全且有效地施用大部分的此类化疗剂的方法是熟悉本领域的技术人员已知的。另外，它们的给药描述于标准文献中。例如，许多化疗剂的给药描述于“医师案头参考(Physicians'Desk Reference)(PDR，例如1996年版，医药经济公司(Medical EconomicsCompany)，蒙特威尔，新泽西州)中，将其公开内容通过引用结合本文，就如阐述全文一样。
药物配制物与剂型
当用作药物时，本发明的化合物可以按医药组合物的形式施用，医药组合物是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合。此类组合物可以按制药领域中熟知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，取决于期望局部治疗还是全身性治疗并且取决于有待治疗的部位。给药可以是局部的(包括眼科的和至粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮肤)、眼部的、口腔的或肠胃外的。用于眼部递送的方法可以包括局部给药(滴眼剂)，结膜下、眼周或玻璃体内注射或者通过用手术方法放置在结膜囊中的气囊式导管或眼科插入件引入。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内(例如，鞘内或脑室内)给药。肠胃外给药可以处于单次推注剂量的形式，或者可以例如通过连续灌注泵。用于局部给药的医药组合物和配制物可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体以及粉剂。常规的药物载体，水性基质，粉末或油性基质，增稠剂等可以是必要的或期望的。
本发明还包括医药组合物，此类医药组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体组合的本发明的一种或多种化合物作为活性成分。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封装在这样一种载体之内，该载体为例如胶囊、药袋(sachet)、纸或其他容器的形式。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体的、半固体的或液体的材料，它可以作为活性成分的运载体、载体或介质。因此，此类组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、包括例如按重量计多达10％的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装粉剂的形式。
在制备配制物中，在与其他成分组合之前，可以将活性化合物研磨以便提供适当的粒径。如果活性化合物为基本上不可溶的，可以将它研磨到小于200目的粒径。如果活性化合物为基本上水可溶的，可以通过研磨调整粒径，以便在配制物中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
适合的赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆以及甲基纤维素。此类配制物可以另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂；以及调味剂。可以通过应用本领域中已知的程序配制本发明的组合物，以便在向患者给药之后提供活性成分迅速、持续或延迟的释放。
可以将组合物配制成单位剂型，每个剂量包括从约5mg至约100mg，更通常是约10mg至约30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适于作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位包括经计算用于产生期望的治疗效果的预定量的活性材料以及适合的药物赋形剂。
活性化合物在宽剂量范围上可以是有效的并且通常以药学上有效的量施用。然而应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况(包括待治疗的病症，所选择的给药途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和应答，患者症状的严重性等)来确定。
对于制备固体组合物诸如片剂而言，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成包括本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。所谓此类预配制组合物是均匀的，是指活性成分通常被均匀分散到该组合物各处，这样可以将该组合物容易地再分成同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预配制物再分成上述类型的单位剂型，其包括例如从0.1mg至约500mg的本发明的活性成分。
本发明的片剂或丸剂可以被包衣或者以其他方式混合，以得到提供延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者处于前者外的包膜的形式。这两种组分可以被肠溶层分开，该肠溶层用来抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠中或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与例如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
本发明的化合物和组合物为液体形式，该液体可以结合口服或通过注射给药，所述液体包括包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液以及用食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液，连同酏剂和类似的药物运载体。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组成物可以包括如上文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，此类组合物通过口或鼻的呼吸途径施用，用于得到局部或全身性作用。可以通过使用惰性气体来雾化组合物。雾化溶液可以从雾化装置直接呼吸，或者可以将该雾化装置连接于面罩，或者连接于间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送配制物的装置口服或经鼻施用。
施用于患者的化合物或组合物的量将取决于施用的药物、施用的目的(如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗性应用中，可以按足以治愈或至少部分地抑制疾病的症状及其并发症的量将组合物施用于已经患有该疾病的患者。有效剂量将取决于正在治疗的疾病病状并且通过主治临床医师的判断取决于以下因素，如疾病的严重性，患者的年龄、体重和一般状况等。
施用于患者的组合物可以为上述医药组合物的形式。此类组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以是经无菌过滤的。水溶液可以被包装以按原样使用，或者被冻干，在给药前将该冻干制剂与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常介于3和11之间，更优选地从5至9，并且最优选地从7至8。应当理解，使用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂应导致形成药用盐。
本发明的化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及开处方医师的判断而变化。本发明的化合物在医药组合物中的比例或浓度可以取决于许多因素(包括剂量、化学特征(例如，疏水性)和给药途径)而变化。例如，本发明的化合物可以被提供于用于肠胃外给药的水性生理缓冲溶液中，该溶液包括约0.1至约10％w/v的该化合物。一些典型的剂量范围为从约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围为从约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于如疾病或障碍的类型和进展程度、具体患者的整体健康状况、所选择的化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其给药途径等变数。可从来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推出有效剂量。
本发明的化合物还可以与一种或多种另外的活性成分组合配制，此类成分可以包括任何药剂，如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。
标记的化合物与测定方法
本发明的另一个方面涉及荧光染料、自旋标记、重金属或放射性标记的本发明的化合物，它们不仅在成像中而且在测定中(在体外和体内两者)中将是有用的，用于定位和定量组织样品包括人中的FGFR酶，以及用于通过标记化合物的抑制结合来鉴定FGFR酶配位基。因此，本发明包括包含此类标记的化合物的FGFR酶测定。
本发明进一步包括同位素标记的本发明的化合物。“同位素标记的”或“放射性标记的”化合物为本发明的这样一种化合物，其中一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替换或取代。可以结合本发明的化合物中的适合的放射性核素包括但不限于2H(氘也写作D)、3H(氚也写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I以及131I。结合本发明放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于该放射性标记的化合物的具体应用。例如，对于体外FGFR酶标记和竞争测定而言，结合3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常将是最有用的。对于放射成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常将是最有用的。
应当理解，“放射性标记的”或“标记的化合物”为已经结合至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，该放射性核素选自由以下各项组成的组：3H、14C、125I、35S以及82Br。
用于将放射性同位素结合有机化合物中的合成方法适用于本发明的化合物并且在本领域是熟知的。
放射性标记的本发明的化合物可以在用于鉴定/评估化合物的筛选测定中使用。概括地说，可以针对新合成的或鉴定的化合物减少放射性标记的本发明的化合物与FGFR4酶的结合的能力来评估新合成的或鉴定的化合物(即，测试化合物)。因此，测试化合物与放射性标记的化合物竞争结合至FGFR4酶的能力直接与其结合亲和力相关。
试剂盒
本发明还包括例如在FGFR相关疾病或障碍、肥胖症、糖尿病以及本文提及的其他疾病的治疗或预防中有用的药物试剂盒(kit)，它们包括一个或多个含有医药组合物的容器，该医药组合物包括治疗有效量的本发明的化合物。如果期望的话，此类试剂盒可以进一步包括多种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，例如像具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等，如对熟悉本领域的技术人员显而易见的。作为插入物或作为标记指示待施用的组分的量的说明书、给药指南和/或混合组分用的指南也可以被包括在试剂盒中。
将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例为出于说明性目的而提供，并非旨在以任何方式限制本发明。熟悉本领域的技术人员将容易识别出可被改变或修改以产生基本相同结果的多个非关键参数。发现此类实施例的化合物为如下所述的一种或多种FGFR的抑制剂。
实施例
下面提供了本发明的化合物的实验程序。在沃特斯(Waters)质量引导分离系统上进行一些制备的化合物的制备型LC-MS纯化。此类系统的基本设备设置、方案及其操作控制软件已经详细描述于文献中。参见例如“制备型LC-MS的柱稀释配置的双泵(Two-Pump AtColumn Dilution Configuration for Preparative LC-MS)”，K.布洛姆(K.Blom)，组合化学杂志(J.Combi.Chem)，4，295(2002)；“针对平行合成纯化优化制备型LC-MS配置和方法(Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for ParallelSynthesis Purification)，K.布洛姆、R.斯帕克斯(R.Sparks)、J.道蒂(J.Doughty)、G.埃尔洛夫(G.Everlof)、T.哈克(T.Haque)、A.库姆斯(A.Combs)，组合化学杂志，5，670(2003)；以及“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特异性方法优化(Preparative LC-MSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization)”，K.布洛姆、B.格拉斯(B.Glass)、R.斯帕克斯、A.库姆斯，组合化学杂志，6，874-883(2004)。使分离的化合物典型地在以下条件下经受纯度检查用的分析型液相层析质谱(LCMS)：仪器；安捷伦(Agilent)1100系列，LC/MSD，柱：沃特斯SunfireTMC18 5μm粒径，2.1×5.0mm，缓冲液：流动相A：水中的0.025％TFA和流动相B：乙腈；梯度以2.0mL/分钟的流速在3分钟内2％至80％的B。
一些制备的化合物还以制备规模通过反相高效液相层析(RP-HPLC)(用MS检测器)或快速层析(硅胶)分离，如在该等实施例中所指示的。典型的制备型反相高效液相层析(RP-HPLC)柱条件如下：
pH＝2纯化：沃特斯SunfireTMC18 5μm粒径，19x100mm柱，用流动相A：水中的0.1％TFA(三氟乙酸)和流动相B：乙腈进行洗提；流速为30mL/分钟，针对每种化合物使用如描述于文献[参见“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特异性方法优化(Preparative LCMSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization)，K.布洛姆(K.Blom)、B.格拉斯(B.Glass)、R.斯帕克斯(R.sParks)、A.库姆斯(A.cOmbs)，组合化学杂志(J.Comb.Chem)，6，874-883(2004)]中的化合物特异性方法优化方案优化分离梯度。通常，30x100mm柱使用的流速为60mL/分钟。
pH＝10纯化：沃特斯XBridgeC18 5μm粒径，19×100mm柱，用流动相A：水中的0.15％NH4OH和流动相B:乙腈进行洗提；流速为30mL/分钟，针对每种化合物使用如描述于文献[参见“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特异性方法优化(Preparative LCMSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization)”，K.布洛姆(K.Blom)、B.格拉斯(B.Glass)、R.斯帕克斯(R.Sparks)、A.库姆斯(A.Combs)，组合化学杂志(J.Comb.Chem),6，874-883(2004)]中的化合物特异性方法优化方案优化分离梯度。通常，30×100mm柱使用的流速为60mL/分钟。
实施例1
6'-(5-氨基-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷- l,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
步骤1：4,6-二氯烟醛
在-78℃下，向亚甲基氯(100.0mL)中的2,4-二氯-5-乙酯基吡啶(10.0g，45.4mmol)的搅拌溶液中滴加亚甲基氯中的氢化二异丁基铝(50.0mL，1.0M，50.0mmol)。2小时之后，将反应用罗氏盐(Rochelle's salt)的饱和溶液淬灭。搅拌12小时之后，将水溶液用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以提供粗醛(7.51g，42.9mmol)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LC-MS C6H4C12NO[M+H]+m/z的计算值：176.0；发现值176.0。
步骤2：N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
在室温下，向亚甲基氯(60mL)/三氟乙酸(30.mL)中的2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(9.03g，47.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(38.0g，180mmol)的搅拌溶液中小部分地添加4,6-二氯烟醛(8.00g，45.5mmol)。1小时之后，将挥发物在真空中除去并且添加含饱和水的NaHCO3(200mL)。将所得混合物用DCM(3×150mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物在硅胶上纯化(用己烷中的0至0-40％EtOAc洗提)，以提供期望的产物(15.0g)。LC-MS C14H13Cl2F2N2O2[M+H]+m/z的计算值：349.0；发现值349.1。
步骤3：3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]-3- 氧代丙酸乙酯
在室温下，向四氢呋喃(20mL)中的N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(3.50g，10.0mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％w/w，在矿物油中，421mg，10.5mmol)。10分钟之后，滴加乙基丙二酰氯(1.92mL，15.0mmol)。再1小时之后，将反应用含饱和水的NH4Cl淬灭，并且用DCM(3×100mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物在硅胶上纯化(用己烷中的0至0-35％EtOAc洗提)，以提供期望的产物(4.20g，9.1mmol)。LC-MS C19H19Cl2F2N2O5[M+H]+m/z的计算值：463.1；发现值463.1。
步骤4：6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢-2,7-萘 啶-4-甲酸乙酯
在室温下，向DMF(15mL)中的3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(1.50g，3.24mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％w/w，在矿物油中，337mg,8.42mmol)。然后将所得混合物加热至110℃。5小时之后，将反应冷却至室温，并且添加含饱和水的NH4Cl(50mL)，以形成沉淀。过滤之后，将固体在真空中干燥，以给出粗环化产物(0.95g，2.23mmol)。LC-MS C19H18ClF2N2O5[M+H]+m/z的计算值：427.1；发现值427.0。
步骤5：6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-3(4H)-酮
在室温下，向1,4-二噁烷(5mL)中的6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-4-甲酸乙酯(0.95g，2.23mmol)的搅拌溶液中添加氯化氢(4.0M，在二噁烷中，2mL，8mmol)。将所得混合物加热至100℃。4小时之后，将反应冷却至环境温度，用含饱和水的NaHCO3淬灭，并且用DCM(3×100mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物在硅胶上纯化(用DCM中的0至0-30％EtOAc洗提)，以提供期望的产物(0.75g，2.12mmol)。LC-MS C16H14ClF2N2O3[M+H]+m/z的计算值：355.1；发现值355.1。
步骤6：6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷- 1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮
在室温下，向DMF(10mL)中的6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氢-2,7-萘啶-3(2H)-酮(1.50g，4.23mmol)的搅拌溶液中顺序添加碳酸铯(3.03g，9.30mmol)和1-溴-2-氯-乙烷(701μL，8.46mmol)。5小时之后，将反应用含饱和水的NH4Cl淬灭，并且用DCM(3×75mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物在硅胶上纯化(用己烷中的0至0-50％EtOAc洗提)，以提供期望的产物(1.20g，3.15mmol)。LC-MS C18H16ClF2N2O3[M+H]+m/z的计算值：381.1；发现值381.1。
步骤7：6'-(5-氨基-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环 丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
将叔丁醇(3.0mL)/水(3.0mL)中的6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(30.0mg，0.0788mmol)、(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸(17.8mg，0.118mmol)、碳酸钠(18.4mg，0.173mmol)和[1,1'-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(3.0mg，0.0039mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热。2小时之后，将反应混合物用含饱和水的NH4Cl淬灭，用亚甲基氯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥。将粗产物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其TFA盐的期望的产物(22mg)。LC-MS C25H24F2N3O3[M+H]+m/z的计算值：452.2；发现值452.2。
实施例2
6'-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-l'H-螺[环 丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC25H23F3N3O3[M+H]+m/z的计算值：470.2；发现值：470.20。
实施例3
4-氨基-2-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环 丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)苯甲腈
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用4-氨基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC25H21F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：463.2；发现值：463.2。
实施例4
6'-(5-氨基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-l'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
步骤1：N-(5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)吡啶-3-基)乙酰胺
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC25H23F2N4O4[M+H]+m/z的计算值：481.2；发现值：481.2。
步骤2：6'-(5-氨基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙 烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
在室温下，向乙醇(3.0mL)中的N-{5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]吡啶-3-基}乙酰胺(0.048g，0.10mmol)的搅拌溶液中添加氢氧化钾(2.0M，在水中，0.15mL，0.30mmol)。将所得混合物在60℃下加热过夜。将反应用含饱和水的NH4Cl淬灭并且将挥发物在减压下除去。将残余物溶解于亚甲基氯中并用含饱和水的NH4Cl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥。将粗产物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其TFA盐的期望的产物(26mg)。LCMS C23H21F2N4O3(M+H)+m/z的计算值：439.2；发现值：439.2。
实施例5
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'- [2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用(5-氟吡啶-3-基)硼酸替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C23H19F3N3O3[M+H]+m/z的计算值：442.1；发现值：442.2。
实施例6
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-吗啉代吡啶-3-基)-l'H-螺[环丙烷- 1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]吗啉替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC27H27F2N4O4[M+H]+m/z的计算值：509.2；发现值：509.2。
实施例7
6'-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环 丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
步骤1：6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺
将1,4-二噁烷(5.0mL)中的5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(0.100g，0.535mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂戊硼烷基](0.136g，0.535mmol)、与二氯甲烷复合(1:1)的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯-(II)(42mg，0.051mmol)和乙酸钾(0.150g，1.53mmol)的搅拌混合物在110℃下加热。2小时之后，将反应用含饱和水的NH4Cl淬灭，并且用DCM(3×30mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤2：6'(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H'- 螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-氨替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC24H23F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：453.2；发现值：453.2。
实施例8
5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)烟腈
使用类似于实施例7，步骤1至2的那些的程序，用5-溴烟腈替换步骤1中的5-溴-6-甲基吡啶-3-胺制备该化合物。LCMS C24H19F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：449.1；发现值：449.1。
实施例9
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-3-基)-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2, 7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用吡啶-3-基硼酸替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C23H20F2N3O3[M+H]+m/z的计算值：424.2；发现值：424.2。
实施例10
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷- l,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC24H22F2N3O3[M+H]+m/z的计算值：454.2；发现值：454.1。
实施例11
6'-(5-氯吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'- [2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C23H19ClF2N3O3[M+H]+m/z的计算值：458.1；发现值：458.1。
实施例12
6'-(5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-(1H-咪唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC26H22F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：490.2；发现值：490.1。
实施例13
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗琳-4-羰基)吡啶-3-基)-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用吗啉代(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲酮替换(5-氨基甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC28H27F2N4O5[M+H]+m/z的计算值：537.2；发现值：537.2。
实施例14
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-基)-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基磺酰基)吗啉替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C27H27F2N4O6S[M+H]+m/z的计算值：573.2；发现值：573.2。
实施例15
N-(5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙 烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C24H23F2N4O5S[M+H]+m/z的计算值：517.1；发现值：517.1。
实施例16
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-1'H-螺[环 丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
步骤1：5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环 丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)烟醛
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用N5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)烟醛替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C24H20F2N3O4[M+H]+m/z的计算值：452.1；发现值：452.1。
步骤2：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-1' H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
在室温下，向亚甲基氯(5.0mL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]烟醛(20mg，0.04mmol)和吗啉(7.7μL，0.088mmol)的搅拌溶液中添加乙酸(0.198mL，3.49mmol)。15分钟之后，添加二乙酰氧基硼氢化钠(18.7mg，0.0884mmol)。再1小时之后，将挥发物除去并且将残余物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其TFA盐的期望的产物(10mg)。LCMSC28H29F2N4O4(M+H)+m/z的计算值：523.2；发现值：523.2。
实施例17
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-苯基-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]- 3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用苯基硼酸替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C24H21F2N2O3[M+H]+m/z的计算值：423.2；发现值：423.1。
实施例18
5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-l, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-N-甲基皮考啉酰胺
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)皮考啉酰胺替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC25H23F2N4O4[M+H]+m/z的计算值：481.2；发现值：481.1。
实施例19
4-(2'-(2,6-二氟-3,5-甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-N-甲基苯甲酰胺
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用4-(甲基氨甲酰基)苯基硼酸替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C26H24F2N3O4[M+H]+m/z的计算值：480.2；发现值：480.2。
实施例20
5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)皮考啉腈
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)皮考啉腈替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C24H19F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：449.1；发现值：449.1。
实施例21
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二 氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC23H23F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：441.2；发现值：441.2。1H NMR(500MHz，dmso)δ8.36(s,1H)，8.22(s,1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H),4.92(s，2H),3.89(s，6H)，3.78(s,H)，2.40(s，3H),1.71-1.73(m，2H)，1.55-1.57(m，2H)。
实施例22
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-苯基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧 啶-2(1H)-酮
步骤1：7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d] 嘧啶-2(1H)-酮
首先在0℃下向CH2Cl2(12mL，190mmol)中的三光气(344mg，1.16mmol)的溶液中添加吡啶(0.250mL，3.09mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌10分钟，并且添加CH2Cl2(8.0mL)中的N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(900mg，2.58mmol)的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并且添加THF中的乙胺(2.0M，6.4mL，13mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(920μL，5.3mmol)。然后将所得混合物加热至室温，搅拌过夜，用饱和NaHCO3(水性)溶液淬灭，并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗中间体，将其直接用于下一步骤。
首先将获得自上述步骤的粗中间体溶解于DMF(20mL)中，并且添加Cs2CO3(1.70g，5.2mmol)。然后将反应混合物在95℃下搅拌5小时直至完成，冷却至室温，用水淬灭，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得材料经由柱层析纯化(己烷中的25％至55％EtOAc)，以给出呈浅黄色固体的产物。LC-MS C17H17ClF2N3O3[M+H]+m/z的计算值：384.1；发现值384.1。
步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-苯基-3,4-二氢吡啶并[4,3- d]嘧啶-2(1H)-酮
首先将叔丁醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(35.0mg，0.0912mmol)、碳酸钠(19-3mg，0.18mmol)、苯基硼酸(16.7mg，0.14mmol)和Pd-127(6.9mg，0.0091mmol)的混合物用氮脱气，并且然后在90℃下搅拌并加热3小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc(3x1.5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C23H22F2N3O3[M+H]+m/z的计算值：426.2；发现值426.1。
实施例23
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C22H21F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：427.2；发现值：427.1。
实施例24
5-(3-(2,6-二氟-3,5-甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-yl)-N-甲基皮考啉酰胺
使用类似于实施例21，步骤2的那些的程序，用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)皮考啉酰胺替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C24H24F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：484.2；发现值：484.1。
实施例25
(S)-1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡 啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苄基)吡咯烷-3-甲腈
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用(S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-甲腈替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MSC29H30F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：534.2；发现值：534.2。
实施例26
2-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用2-甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙腈替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C26H26F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：494.2；发现值：494.2。
实施例27
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C27H26F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：506.2；发现值：506.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.34-9.32(m，1H)，8.55(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H)，8.46(s，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.70(s，1H)，7.07(t，J＝8.1Hz,1H)，4.85(s,2H)，4.06(q，J＝6.8Hz,2H)，3.91(s,6H)，2.87-2.80(m，2H)，2.79-2.73(m，2H)，2.35-2.26(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例28
3-(7-(6-(1-氰基环丁基)吡啶-3-基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-d] 嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸
在0℃下，向硫酸(5.0mL)中的3-溴-2-氟苯甲酸(1.50g，6.85mmol)的混合物中分部分地添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.62g，7.19mmol)。将所得混合物加热至室温，并且一直搅拌3小时。然后将反应混合物用冷水淬灭，并且将沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤，并且在真空下干燥，以给出呈白色固体的产物，将其直接用于下一步骤(2.36g，91％)。LC-MSC7H4BrFIO2[M+H]+m/z的计算值：344.8；发现值344.7。
步骤2：3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸
将水(20mL)中的3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸(2.15g，6.23mmol)、氧化铜(I)(130mg，0.94mmol)和NaOH(1.25g，31.2mmol)的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液用2M HCl(水性)酸化至约pH1，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩，以给出呈黄色固体的产物，将其直接用于下一步骤(1.41g，96％)。LC-MS C7H5BrFO3[M+H]+m/z的计算值：234.9；发现值234.9。
步骤3：3-溴-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在室温下，向N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸(4.88g，20.8mmol)的溶液中首先添加K2CO3(8.60g，62.3mmol)，随后添加MeI(2.84mL，45.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温，用水淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将粗材料使用柱层析纯化(己烷中的0％至30％EtOAc)，以给出呈黄色固体的产物(4.87g，89％)。LC-MS C9H9BrFO3[M+H]+m/z的计算值：263.0；发现值263.0。
步骤4：3-溴-2-氟甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在室温下，向甲醇(7.5mL)/水(2.5mL)中的3-溴-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(200mg，0.76mmol)的混合物中添加NaOH(152mg，3.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且添加水中的1.0M HCl(4.56mL，4.56mmol)。将所得混合物用EtOAc萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出羧酸中间体，将其直接用于下一步骤。
将来自上述获得的羧酸溶解于CH2Cl2(7.5mL)中，并且顺序地添加BOP试剂(404mg，0.912mmol)、THF中的2.0M甲基胺(1.52Ml，3.04mmol)和Et3N(0.424mL，3.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，之后将它用水淬灭，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物使用柱层析纯化(己烷中的0％至50％EtOAc)，以给出呈白色固体的产物。LC-MS C9H10BrFNO2[M+H]+m/z的计算值：262.0；发现值262.0。
步骤5：3-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将1,4-二噁烷(3.0mL)中的3-溴-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(205mg，0.78mmol)、苯甲酮亚胺(157μL，0.94mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(45mg，0.078mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36mg，0.039mmol)和Cs2CO3(381mg，1.17mmol)的混合物用氮吹扫，并且在95℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物使用柱层析纯化(己烷中的25％至55％EtOAc)，以给出亚胺中间体，将其直接用于下一步骤。
将获得自上述步骤的亚胺中间体溶解于THF(3.0mL)中，并且添加中的1.0M HCl(1.0mL，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO3溶液中和，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物使用柱层析纯化(CH2Cl2中的0％至10％MeOH)，以给出呈黄色固体的产物(132mg，85％，经两步)。LC-MS C9H12FN2O2[M+H]+m/z的计算值：199.1；发现值199.1。
步骤6：3-({[6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺
首先在室温下，向CH2Cl2(3.0mL)中的3-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(132mg，0.66mmol)和6-氯-4-(乙基氨基)烟醛(147mg，0.80mmol)的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。经2小时的时间分四份添加NaBH(OAc)3(211mg，1.00mmol)。然后将反应混合物在室温下再搅拌1小时，之后将它用饱和NaHCO3溶液淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料使用柱层析纯化(己烷中的0％至60％EtOAc)，以给出呈黄色固体的产物(171mg，70％)。LC-MSC17H21ClFN4O2[M+H]+m/z的计算值：367.1；发现值367.1。
步骤7：3-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟- 5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在室温下，向THF(5.,0mL)中的3-({[6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(131mg，0.36mmol)的溶液中添加Et3N(200μL，1.4mmol)，随后添加THF(1.0mL)中的三光气(85mg，0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后添加水中的1.0MNaOH(1.4mL，1.4mmol)并且将所得混合物再搅拌1小时，之后将它用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析纯化(己烷中的0-50％EtOAc)，以给出呈无色油状物的产物(137mg，98％)。LC-MS C18H19ClFN4O3[M+H]+m/z的计算值：393.1；发现值393.1。
步骤8：3-(7-(6-(1-氰基环丁基)吡啶-3-基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将水(1.0mL)/t-BuOH(1.0mL)中的3-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(20mg，0.051mmol)、[1,1'-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.7mg，0.010mmol)、Na2CO3(11mg，0.10mmol)和l-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丁烷甲腈(22mg，0.076mmol)的混合物用氮吹扫，并且在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并且在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出呈白色固体的产物(TFA盐)。LC-MS C28H28FN6O3[M+H]+m/z的计算值：515.2；发现值515.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.34(d，J＝1.7Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H),7.67(s,1H),7.26(dd,J＝5.9,3.2Hz,1H),7.07(dd,J＝4.9,3.3Hz,1H)，4.87(s，3H)，4.05(q，J＝6.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.89-2.66(m，6H)，2.35-2.21(m，1H)，2.09(ddd，J＝20.4，9.0，5.4Hz，1H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例29
1-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4- 基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3, 5-二甲氧基苯胺
将小瓶中的N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.58g，4.52mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g，4.52mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(520mg，0.45mmol)和碳酸钾(2.50g，18.1mmol)溶解于水(7.1mL)和1,4-二噁烷(20mL)的混合物中。然后将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在硅胶上纯化(己烷中的50％-100％乙酸乙酯)，以提供期望的产物(1.55g，31.6mmol)。LC-MS C19H19ClF2N4O2[M+H]+m/z的计算值：409.1；发现值409.1。
步骤2：N-(环丙基甲基)-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基氨基)甲基)-2-(1,3- 二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺
条件A：
将1,4-二噁烷-(700μL)中的N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50.0mg，0.122mmol)、(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)[二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯基-2-基)磷烷基]钯(10mg，0.01mmol)、叔丁醇钠(21mg，0.22mmol)和环丙基甲基胺(15.6μL，0.183mmol)的溶液在90℃下加热2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土塞过滤。将滤液浓缩并且将残余物直接用于下一步骤。LC-MS C23H28F2N5O2[M+H]+m/z的计算值：444.2，发现值444.2。
条件B：
将叔丁醇(800μL)中的N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50.0mg，0.122mmol)、(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)[二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯基-2-基)磷烷基]钯(10mg，0.01mmol)、碳酸铯(71mg，0.366mmol)和环丙基甲基胺(15.6μL，0.183mmol)的溶液在100℃下加热过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土塞过滤。将滤液浓缩并且将残余物直接用于下一步骤。
步骤3：1-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将来自上述步骤的粗残余物溶解于四氢呋喃(1.5mL)中。添加三乙胺(68.2μL，0.489mmol)并且将混合物冷却至0。—次性添加三光气(36.3mg，0.122mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用1N NaOH淬灭并且在室温下再搅拌1小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其TFA盐的期望的产物(22mg)。LC-MSC24H26F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：470.2，发现值470.2。
实施例30
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-3,4- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用正丙基胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C23H26F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：458.2；发现值：458.2。
实施例31
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基 异噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C25H25F2N6O4[M+H]+m/z的计算值：511.2；发现值：511.1。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.36(s，1H)，8.17(s，1H),7.26(s，1H)，7.09(t，J＝8.2Hz Hz,1H)，6.13(m,1H)，5.23(s,2H)，4.87(s,2H)，3.90(s,6H)，3.82(s,3H)，2.36(s,3H)，2.32(s,3H)。
实施例32
1-环戊基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3, 4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用环戊基胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C25H28F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：484.2；发现值：484.2。
实施例33
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢呋 喃-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用四氢呋喃-3-胺(HCl盐)替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C24H26F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：486.2；发现值：486.2。
实施例34
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苄 基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用4-氟苄基胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C27H25F3N5O3[M+H]+m/z的计算值：524.2；发现值：524.1。
实施例35
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((3-甲基 异噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C25H25F2N6O4[M+H]+m/z的计算值：511.2；发现值：511.2。
实施例36
1-((5-环丙基异噁唑-3-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二 甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(5-环丙基异噁唑-3-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C27H27F2N6O4[M+H]+m/z的计算值：537.2；发现值：537.2。
实施例37
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢- 2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C26H30F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：514.2；发现值：514.2。
实施例38
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲 基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(3,4-二氢-2H-苯并吡喃(chromen)-6-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMSC29H28F2N5O5[M+H]+m/z的计算值：564.2；发现值：564.2。
实施例39
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-乙基- 1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C26H28F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：524.2；发现值：524.1。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.73(s，1H)，7.45(s,1H)，7.32(s，1H)，7.11(t，J＝8.2Hz，1H),5.08(s，2H)，4.90(s，2H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，6H)，3.86(s，3H)，2.29(s，3H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例40
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用4-氟苯胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C26H23F3N5O3[M+H]+m/z的计算值：510.2；发现值：510.1。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.43(s，1H)，8.04(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.99(s，2H)，3.91(s，6H)，3.77(s，3H)，2.11(s，3H)。
实施例41
1-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1,3-苯并噻唑-6-胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C27H23F2N6O3S[M+H]+m/z的计算值：549.1；发现值：549.1。
实施例42
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基- 5-氧代吡咯烷-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C25H27F2N6O4[M+H]+m/z的计算值：513.2；发现值：513.2。
实施例43
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2- 氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。
LCMS C30H37F2N6O5[M+H]+m/z的计算值：599.3；发现值：599.2。
步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哌 啶-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向来自步骤1的粗残余物中添加甲醇(1mL)和1,4-二噁烷(1mL)中的4.0M HCl。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其双-TFA盐的期望的产物(24mg)。LCMS C25H29F2N6O3[M+H]+m/z的计算值：499.2；发现值：499.2。
步骤3：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲 基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将来自步骤2的产物(9.8mg，0.0135mmol)溶解于亚甲基氯(200μL)中并且添加吡啶(5.5μL，0.0675mmol)，随后添加乙酰氯(2.9μL，0.0405mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其TFA盐期望的产物(5mg)。LCMS C27H31F2N6O4[M+H]+m/z的计算值：541.2；发现值：541.2。
实施例44
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代- 3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈
使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用4-氨基苯甲腈替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C27H23F2N6O3[M+H]+m/z的计算值：517.2；发现值：517.1。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.45(s，1H)，8.09(d，J＝4.7Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.72(d，J＝4.7Hz，2H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，5.00(s，2H)，3.91(s，6H)，3.77(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例45
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-嘧啶-4- 基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用5-氨基嘧啶替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C24H22F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：494.2；发现值：494.1。1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.32(d，J＝0.9Hz，1H)，9.09(d，J＝5.4Hz，1H)，8.46(s，1H),8.07(s，1H)，7.85(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.98(s，2H)，3.91(s，6H),3.76(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例46
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(5-甲基- 1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C24H24F2N7O4[M+H]+m/z的计算值：512.2；发现值：512.2。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，8.19(s，1H)，7.38(s，1H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，5.45(s，2H)，4.89(s，2H)，3.90(s，6H)，3.83(s，3H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例47
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C24H24F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：496.2；发现值：496.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.46(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H),7.61(d，J＝0.7Hz，1H),7.10(t，J＝8.1Hz,1H),6.70(s,1H),4.97(s,2H),3.92(s，3H)，3.92(s，6H)，3.81(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例48
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(1,5-二 甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C26H28F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：524.2；发现值：524.2。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，8.23(s，1H)，7.28(s，1H)，7.26(s，1H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.86(s，2H)，3.92(s，6H)，3.85(s，3H)，3.68(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例49
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡 唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3, 4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换苯基硼酸制备该化合物。LCMS C21H21F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：430.2；发现值：430.2。
步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙 基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将乙腈(5.0mL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(170.0mg，0.3959mmol)、碳酸铯(520.0mg，1.6mmol)和2-(4-吗啉)溴乙烷盐酸盐(164.0mg，0.712mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C27H33F2N6O4[M+H]+m/z的计算值：543.2；发现值543.2。1H NMR(500MHz，dmso)δ8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，7.23(s，1H)，7.07(t，J＝8.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.55(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(s，6H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。注释：吗啉上的8个质子的信号非常广并且隐藏在基线中。
实施例50
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H- 吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3, 4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换苯基硼酸制备该化合物。LCMS C21H22F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：430.2；发现值：430.2。
步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲 基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将乙腈(0.6mL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(20.0mg，0.0466mmol)、碳酸铯(61.3mg，0.1883mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(21.2mg，0.0838mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C27H26F2N6O3[M+H]+m/z的计算值：521.2；发现值521.2。
实施例51
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代-2-氧代乙 基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3, 4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换苯基硼酸制备该化合物。LCMS C21H22F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：430.2；发现值：430.2。
步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代-2-氧 代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将乙腈(0.6mL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(20.0mg，0.0466mmol)、碳酸铯(61.3mg，0.1883mmol)和2-氯-1-吗啉代乙酮(13.7mg，0.0838mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAe(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C27H31F2N6O5[M+H]+m/z的计算值：557.2；发现值557.2。
实施例52
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4- 基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
步骤1：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC22H21F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：427.1；发现值：427.1。
步骤2：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H- 吡唑-4-基)-1H'-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)酮
将乙腈(0.5mL)中的2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2,H)-酮(17.0mg，0.0399mmol)、碳酸铯(40.0mg，0.1mmol)和2-(4-吗啉)溴乙烷盐酸盐(23.0mg，0.1mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C28H31F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：540.2；发现值540.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，8.36(s，1H)，7.14-6.98(m，2H)，4.94(s，2H)，4.49(t，J＝6.4Hz，2H)，3.89(s，6H)，3.73-3.49(m，2H)，2.45(s，3H)，1.86-1.64(m，2H)，1.56(q，J＝3.9Hz，2H)。
实施例53
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-l'H-螺[环丙 烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-咪唑替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC23H23F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：441.2；发现值：441.2。
实施例54
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[l-(l,l-二氧化四氢-3-噻吩基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基]-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮
步骤1：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC22H21F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：427.1；发现值：427.1。
步骤2：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[1-(1,1-二氧四氢-3-噻吩基)-3- 甲基-1H-吡唑-4-基]-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮
将乙腈(0.6mL)中的2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮(20.0mg，0.0469mmol)、碳酸铯(40.0mg，0.1mmol)和3-溴四氢噻吩1,1-二氧化物(23.0mg，0.12mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C26H27F2N4O5S[M+H]+m/z的计算值：545.2；发现值545.2。
实施例55
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)- 1H-吡唑-4-基)-l'H-螺[环丙烷-l,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
步骤1：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂 环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将乙腈(0.5mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(19.4mg，0.10mmol)、碳酸铯(49.0mg，0.15mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(31.0mg，0.11mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，并且将反应用含饱和水的NH4Cl淬灭，并且用DCM(3×2mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤2：3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤3：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷- 3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
将3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶解于氯化氢溶液(4.0M，在二噁烷中)(1mL)中，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。将粗反应混合物浓缩，并且然后溶解于DCM(0.6mL)中。冷却至0℃之后，将三乙胺(0.023mL，0.16mmol)和甲磺酰氯(0.010mL，0.129mmol)缓慢添加至反应混合物中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应用水性NaHCO3(2mL)淬灭并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C25H26F2N4O5S[M+H]+m/z的计算值：545.2；发现值545.2。
实施例56
2-(1-乙酰基-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢- 1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
步骤1：3-(氰甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡 唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将乙腈(0.5mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(19.4mg，0.10mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.0313mL，0.209mmol)和3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(19.4mg，0.10mmol)的混合物在室温下搅拌12小时。将所得混合物用饱和水性NH4Cl淬灭，并且用DCM(3×2mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤2：3-(氰基甲基)-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2'3'- 二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁 酯
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤3：2-(1-乙酰基-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'- 二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将3-(氰基甲基)-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶解于氯化氢溶液(4.0M，在二噁烷中)(1mL)中，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。将粗反应混合物浓缩，并且然后溶解于DCM(0.6mL)中。冷却至0℃之后，将三乙胺(0.015mL，0.11mmol)和乙酰氯(0.010mL，0.140mmol)缓慢添加至反应混合物中。将所得溶液在室温下搅拌时。将反应用水性NaHCO3(2mL)淬灭并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C28H27F2N6O4[M+H]+m/z的计算值：549.2；发现值549.2。
表5：以类似于实施例29的方式使用适当的胺结构单元并且使用如下指出的步骤2中的方法A或B制备表5中的化合物。
表5。
实施例122
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代- 3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸甲酯
步骤1：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2 氧代-3,4--二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯替换步骤2中的4-氨基甲基吡啶制备该化合物。LCMS C30H37F2N6O5[M+H]+m/z的计算值：599.1；发现值：599.1。
步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哌 啶-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向来自以上步骤1的粗残余物中添加甲醇(1mL)和4.0M HCl1,4-二噁烷(1mL)并且将反应混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩。将粗产物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其双-TFA盐的期望的产物(24mg)。LCMS C25H29F2N6O3[M+H]+m/z的计算值：499.2；发现值：499.1。
步骤3：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2- 氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸甲酯的制备
向四氢呋喃(500μL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶-4-基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(7.00mg，0.0140mmol)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(9.78μL，0.0562mmol)和氯甲酸甲酯(1.63μL，0.0211mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用甲醇稀释并且通过反相HPLC直接纯化(PH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供作为相应的TFA盐的期望的产物。LCMS C27H31F2N6O5[M+H]+m/z的计算值：557.2，发现值557.2。
实施例123
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代- 3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基氨基甲酸甲酯。
步骤1：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2- 氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基氨基甲酸叔丁酯
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯替换步骤2中的4-氨基甲基吡啶制备该化合物。LCMS C31H33F2N6O5[M+H]+m/z的计算值：607.2；发现值；607.2
步骤2：1-(4-氨基苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备。
向来自以上步骤1的粗残余物中添加甲醇(1mL)和4.0M HCl 1,4-二噁烷(1mL)并且将反应混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩。将粗产物通过柱层析纯化(二氯甲烷中的0-10％甲醇)。LCMS C26H25F2N6O3[M+H]+m/z的计算值：507.2；发现值：507.2。
步骤3：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2- 氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基氨基甲酸甲酯的制备。
向四氢呋喃(500μL)中的1-(4-氨基苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(7.00mg，0.0140mmol)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(9.78μL，0.0562mmol)和氯甲酸甲酯(1.63μL，0.0211mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用甲醇稀释并且通过反相HPLC直接纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供作为相应的TFA盐的期望的产物。LC-MS C28H27F2N6O5[M+H]+m/z的计算值：565.2，发现值565.2。
实施例124
1-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3- 二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺的制备
向四氢呋喃(2mL)中的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，2mmol)的溶液中添加四氢呋喃中的2.0M四氢铝酸锂(1.11mL，2.22mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h，然后通过添加20μL、20μL的15％NaOH水溶液淬灭，然后添加另外的60μL水。再搅拌1h之后，将反应混合物通过硅藻土塞过滤并浓缩。
向亚甲基氯(10mL)中的以上残余物中添加三乙胺(644μL，4.62mmol)并且将混合物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(143μL，1.85mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min，然后冷却至0℃。并且通过谨慎添加2mL水淬灭。将混合物用盐水洗涤并且将水层用另外的亚甲基氯萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。
将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中并且添加迭氮化钠(180mg，2.77mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在0℃下通过添加1.5mL水淬灭。将混合物用乙醚稀释并且将各层分离。然后将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。
将残余物溶解于1,4-二噁烷(1.5mL)中并且添加结合树脂的三苯基膦(924mg，2.77mmol)。将混合物搅拌1h，然后添加二噁烷:水的4:1混合物(1.5mL总共)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将树脂通过过滤除去并且将滤液浓缩，以产生期望的化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS C10H22N3OSi[M+H]+m/z的计算值：228.2，发现值228.2。
步骤2：1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二 甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
向N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50mg，0.1mmol)、1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)甲胺(41.7mg，0.183mmol)、(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)[二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯基-2-基)磷烷基]钯(9.5mg，0.012mmol)和碳酸铯(120mg，0.367mmol)的混合物中添加叔丁醇(2mL)并且将反应容器抽空并用氮回填三次。然后将混合物在100℃下搅拌过夜，本文时LCMS显示完全转化。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。
将残余物溶解于四氢呋喃(2.2mL)中并且添加三乙胺(68.2μL，0.489mmol)。冷却至0°之后，一次性添加三光气(36.3mg，0.122mmol)并且允许将反应混合物在室温下搅拌1h，然后通过添加1NNaOH淬灭并且再搅拌1h。然后将混合物用乙酸乙酯萃取并且将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。
将残余物溶解于三氟乙酸(1.0mL)中并且在室温下搅拌1h。LCMS分析显示完全转化为期望的产物。将混合物浓缩，然后通过柱层析纯化(己烷中的50％-100％乙酸乙酯)，以提供呈棕色粉末的期望的产物。LC-MS C24H24F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：496.2，发现值496.2。
步骤3：1-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)- 7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备。
将3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-l-(1H-吡唑-4-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(10mg，0.02mmol)、环丙基硼酸(6.93mg，0.0807mmol)、碳酸钠(8.56mg，0.0807mmol)、二乙酸铜(II)(7.33mg，0.0404mmol)和2,2'-联吡啶(6.30mg，0.0404mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(200μL)中并且将混合物在95°下加热过夜。将混合物用甲醇稀释并且通过反相HPLC直接纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供呈白色固体的期望的产物。LC-MS C27H28F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：536.2，发现值536.2。
实施例125
2-(4-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧 代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈
在0°下，向N,N-二甲基甲酰胺(500μL)中的3-(2,6-二氟-3,5-一甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例124，步骤2：17mg，0.034mmol)的溶液中添加氢化钠(4.12mg，0.172mmol)并且将混合物在0°下搅拌10分钟。然后添加溴乙腈(23.9μL,0.343mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用甲醇稀释并且通过反相HPLC直接纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供作为相应的TFA盐的期望的产物。LC-MS C26H25F2N8O3[M+H]+m/z的计算值：535.2，发现值535.2。
实施例126
1-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-甲氧基苯基)-7- (1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例125的那些的程序，用环丙基甲基溴替换溴乙腈制备该化合物。LCMS C28H30F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：550.2；发现值：550.2。
实施例127
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-((四 氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例125的那些的程序，用2-(溴甲基)四氢呋喃替换溴乙腈制备该化合物。LCMS C29H32F2N7O4[M+H]+m/z的计算值：580.2；发现值：580.2。
实施例128
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲 基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例125的那些的程序，用2-溴-1,1-二氟乙烷替换溴乙腈制备该化合物。LCMS C26H26F4N7O3[M+H]+m/z的计算值：560.2；发现值：560.2。
实施例129
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑- 4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺的制备
向四氢呋喃(10mL)中的4-硝基-1H-吡唑(250mg，2.2mmol)的0°溶液中添加氢化钠(60wt％，在矿物油中，63.7mg，2.65mmol)并且将反应混合物本文温度下搅拌10分钟。然后滴加[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(430μL，2.43mmol)并且将反应混合物在室温下再搅拌1h。将反应混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化(己烷中的10％-80％乙酸乙酯)，以提供中间体受保护的硝基吡唑。
将残余物溶解于乙酸乙酯(2.5mL)中并且添加10％钯碳(240mg，0.11mmol)。将反应容器抽空并且用氢气(1atm)回填并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。将残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS C9H20N3OSi[M+H]+m/z的计算值：214.1；发现值：214.2。
步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1- (1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备。
向N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50mg，0.1mmol)、1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}1H-吡唑-4-胺(39.1mg，0.183mmol)、RuPhos Pd G2(9.5mg，0.012mmol)和碳酸铯(120mg，0.367mmol)的混合物中添加叔丁醇(2mL)并且将反应容器抽空并用氮回填三次。然后将混合物在100°下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。
将残余物溶解于四氢呋喃(2.2mL)中并且添加三乙胺(68.2μL，0.489mmol)。冷却至0°之后，一次性添加三光气(36.3mg，0.122mmol)并且允许将反应混合物在室温下搅拌1h，然后通过添加1NNaOH淬灭并且再搅拌1h。然后将混合物用乙酸乙酯萃取并且将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化(二氯甲烷中的0-15％甲醇)，以提供呈浅棕色固体的期望的产物。将此固体通过反相HPLC进一步纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供作为相应的TFA盐的期望的产物。LCMS C23H22F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：482.2；发现值：482.2。
实施例130
1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲 基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例124，步骤3的那些的程序，将实施例的产物作为起始材料制备该化合物。LCMS C26H26F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：522.2；发现值：522.2。
实施例131
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-乙基- 1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例125的那些的程序，用3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例129)替换3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮并且用乙基碘替换溴乙腈制备该化合物。LCMS C25H26F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：510.2；发现值：510.2。
实施例132
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-丙基- 1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例131的那些的程序，用丙基碘替换乙基碘制备该化合物。LCMSC26H28F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：524.2；发现值：524.2。
实施例133
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑- 6-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺的制备。
在0°下，向四氢呋喃(10mL)中的5-硝基吲唑(250mg，1.5mmol)的溶液中添加氢化钠(矿物油中的60％悬浮液，67mg，1.7mmol)并且将混合物在0°下搅拌10分钟。然后滴加[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(320，1.8mmol)并且将反应混合物加热至室温并搅拌1h，此时LCMS证实完全转化。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将各层分离并且将水层用另外的乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化(己烷中的0-35％乙酸乙酯)，以提供期望的中间体。
将来自上面的残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中并且添加10％钯碳(0.16g，0.15mmol)。然后将反应置于氢气囊压力下并且搅拌过夜，然后过滤并浓缩，以提供期望的产物，将其通过柱层析纯化(二氯甲烷中的0-20％甲醇)。LCMS C13H22N3OSi[M+H]+m/z的计算值：264.2；发现值：264.2。
步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1- (1H-吲唑-6-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备。
使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用来自步骤1的产物替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C27H24F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：532.2；发现值：532.2。
实施例134
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑- 5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例133的那些的程序，用4-硝基咪唑替换5-硝基咪唑制备该化合物。LCMS C27H24F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：532.2；发现值：532.2。
实施例135
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢 吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈
步骤1：1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲 腈的制备。
首先将1,4-二噁烷(8mL)中的1-(6-溴吡啶-3-基)环丁烷甲腈(500mg，2mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂戊硼烷基](802mg，3.16mmol)、乙酸钾(621mg，6.33mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(92mg，0.13mmol)的混合物用氮气吹扫，并且然后在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫过滤，并且浓缩。然后将粗材料经由柱层析纯化(己烷中的0％至30％EtOAc)，以给出呈黄色固体的产物。LCMS C10H12BN2O2[M+H针对硼酸]+m/z的计算值：203.1；发现值：203.1。
步骤2：1-(4-氯-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基氨基)甲基)-2,3'-联吡啶-6'- 基)环丁烷甲腈的制备。
将N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(400mg，1mmol)、1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丁烷甲腈(330mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(120mg，0.10mmol)和碳酸钾(580mg，4.2mmol)的混合物溶解于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)的混合物中。将反应烧瓶抽空并且用氮回填，然后加热至120°持续2h，此时LCMS显示几乎完全转化。将反应混合物用含饱和水的碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化(己烷中的0-30％乙酸乙酯)，以提供呈淡黄色固体的期望的产物。LCMS C24H22ClF2N4O2[M+H]+m/z的计算值：471.1；发现值：471.1。
步骤3：1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(嘧啶-4-基)-1,2,3, 4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈的制备。
将1-(4-氯-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,3'-联吡啶-6'-基)环丁烷甲腈(30.0mg，0.0637mmol)、嘧啶-4-胺(9.09mg，0.0956mmol)、RuPhos Pd G2(4.9mg，0.0064mmol)和碳酸铯(62.3mg，0.191mmol)的混合物溶解于叔丁醇(0.6mL)中并且将反应烧瓶抽空并用氮回填三次。然后将反应在95°下搅拌过夜。将反应通过添加含饱和水的碳酸氢钠淬灭，然后用乙酸乙酯稀释。将各层分离并且将水层用另外的乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。
将残余物溶解于四氢呋喃(0.75mL)中并且添加三乙胺(25.8mg，0.255mmol)。冷却至0°之后，添加三光气(18.9mg,0.0637mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h，然后用甲醇稀释并使用反相HPLC纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供作为相应的TFA盐的期望的产物。LCMS C29H24F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：556.2；发现值：556.2。
实施例136
1-(5-(1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶 并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈
使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用环丁基胺替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C29H28F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：532.2；发现值：532.2。
实施例137
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢 吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈
使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用2-氨基吡啶替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C30H25F2N6O3[M+H]+m/z的计算值：555.2；发现值：555.2。
实施例138
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢 吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈
使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用3-氨基吡啶替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C30H25F2N6O3[M+H]+m/z的计算值：555.2；发现值：555.2。
实施例139
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2,3,4- 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈
使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用2-甲氧基乙胺替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C28H28F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：536.2；发现值：536.2。
实施例140
1-(5-(1-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四 氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈)
使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用环丙烷甲基胺基替换嘧啶-4-胺基制备该化合物。LCMS C29H28F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：532.2；发现值：532.2。
实施例141
3-(2,6-二氟-3,5-二甲基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡 啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：N-((4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氟-3,5-二 甲氧基苯胺的制备。
使用类似于实施例135，步骤2的那些的程序，用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈制备该化合物。LCMS C18H18ClF2N4O2[M+H]+m/z的计算值：395.1；发现值：395.1。
步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3, 4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备。
使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用N-((4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(步骤1)替换1-(4-氯-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基氨基)甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)环丁烷甲腈并且用乙胺替换嘧啶-4-氨制备该化合物。LCMS C21H22F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：430.2；发现值：430.2。
实施例142
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-3,4- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈
使用类似于实施例141、步骤2的那些的程序，用4-氨基苯甲腈替换乙胺制备该化合物。LCMS C26H21F2N6O3[M+H]+m/z的计算值：503.2；发现值：503.2。
实施例143
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例141，步骤2的那些的程序，用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲酰胺替换乙胺制备该化合物。LCMS C25H26F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：510.2；发现值：510.2。
实施例144
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈
步骤1：N-((4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-氟-3,5-二甲 氧基苯胺的制备。
使用类似于实施例135，步骤2的那些的程序，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈制备该化合物。LCMS C18H18ClF2N4O2[M+H]+m/z的计算值：395.1；发现值：395.1。
步骤2：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧 代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈的制备。
使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用4-氨基苯甲腈替换嘧啶-4-胺。LCMS C26H21F2N6O3[M+H]+m/z的计算值：503.2；发现值：503.2。
实施例145
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例144，步骤2的那些的程序，用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲酰胺替换4-氨基苯甲腈制备该化合物。LCMS C25H26F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：510.2；发现值：510.2。
表6.根据方案3和实施例1中列出的合成方案，使用适当的起始材料制备表6中的 化合物。
表7.根据方案4和实施例22中列出的合成方案，使用适当的起始材料制备表7中的 化合物
实施例171
5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：5-(2‘-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环 丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
将6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(0.507g，1.33mmol)、1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(0.342g，1.53mmol)、乙酸钯(29.9mg，0.133mmol)、三甲基乙酸(34.0mg，0.333mmol)、碳酸钾(0.552g，4.00mmol)和二-1-金刚烷基(丁基)膦(71.6mg，0.200mmol)在二甲基甲酰胺(2.67mL)和1,4-二噁烷(2.67mL)中混合。将混合物在130℃下加热1.5h。将粗品用DCM稀释，并且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化(35％-60％EtOAc/Hex)，以给出期望的偶合产物760mg(不是100％纯的)。Rf＝0.41(50％EtOAc/Hex)。LC/MS C28H32F2N5O4Si[M+H]+m/z的计算值：568.2；发现值：568.2。
步骤2：5-(2'-(2,6-二氢-3,5-二甲氧基苯基)-3'氧代-2',3'-二氯-1'H-螺[环丙 烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲睛
将三氟乙酸(0.464mL，6.02mmol)添加至DCM中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(171mg，0.301mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌15h。将所得混合物浓缩，并且添加MeOH中的NH4OH。将混合物在室温下搅拌30min。将粗品用水稀释并用DCM萃取。将有机相浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化(4％-10％MeOH/DCM)，以给出产物49.0mg。LC/MS C22H18F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：438.1；发现值：438.2。
实施例172
3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
将碳酸铯(13.1mg，0.0402mmol)添加至N,N-二甲基甲酰胺(150μL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]-1H-吡唑-4-甲腈(实施例171：8.8mg，0.020mmol)的溶液中，随后添加甲基碘(7.14mg，0.0503mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗品用DCM稀释并过滤。将滤液浓缩。将残余物用MeOH稀释并且经由PH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C23H20F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：452.2；发现值：452.2。
实施例173
3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-l, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
将碳酸铯(10.4mg，0.0320mmol)添加至二甲基甲酰胺(120μL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-l,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]-1H-吡唑-4-甲腈(实施例171：7.0mg，0.016mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(7.16mg，0.0400mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗品用DCM稀释并过滤。将滤液浓缩。将残余物用MeOH稀释并且经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C28H28F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：536.2；发现值：536.1。
实施例174
1-(氰基甲基)-3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1' H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈
将碳酸铯(10.4mg，0.0320mmol)添加至N,N-二甲基甲酰胺(120μL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]-1H-吡唑-4-甲腈(实施例171：7.0mg，0.016mmol)和溴乙腈(4.80mg，0.0400mmol)的溶液中。将混合物在40℃下搅拌2h。将粗品用DCM稀释并过滤。将滤液浓缩。将残余物用MeOH稀释并且经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C24H19F2N6O3[M+H]+m/z的计算值：477.1；发现值：477.2。
实施例175
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-7-基)-N-乙基皮考啉酰胺
步骤1：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4四氢吡啶 并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉甲酸
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基硼酸替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C23H21F2N4O5[M+H]+m/z的计算值：471.1；发现值：471.2。
步骤2：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶 并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-乙基皮考啉酰胺
在室温下，向DMF(1.5mL)中的来自前述步骤的5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉甲酸(10mg，0.021mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(11mg，0.025mmol)和Et3N(15μL，0.11mmol)的混合物中添加EtNH2(2.0M，在THF中，53μL，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用MeOH稀释，并且经由pH2制备型LC/MS直接纯化(MeCN/含有TFA的水)，以给出呈白色固体的期望的产物(TFA盐)。LC/MS C25H26F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：498.2；发现值：498.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.32(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.87(t,J＝6.0Hz,1H),8.67(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.15(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.07(t,J＝8.1Hz,1H),4.84(s,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.90(s,6H),3.42-3.32(m,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例176
N-环丙基-5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢 吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉酰胺
使用类似于实施例175，步骤2的那些的程序，用环丙基胺替换EtNH2(2.0M，在THF中)制备该化合物。LC/MS C26H26F2N5O5[M+H]+m/z的计算值：510.2；发现值：510.2。
实施例177
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羟基乙基)皮考啉酰胺
使用类似于实施例175，步骤2的那些的程序，用乙醇胺替换EtNH2(2.0M，在THF中)制备该化合物。LC/MS C25H26F2N5O5[M+H]+m/z的计算值：514.2；发现值：514.2。
实施例178
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-7-基)-N-异丙基皮考啉酰胺
使用类似于实施例175，步骤2的那些的程序，用2-丙氨替换EtNH2(2.0M，在THF中)制备该化合物。LC/MS C26H28F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：512.2；发现值：512.2。
实施例179
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-7-基)-N-丙基皮考啉酰胺
使用类似于实施例175，步骤2的那些的程序，用1-丙氨替换EtNH2(2.0M，在THF中)制备该化合物。LC/MS C26H28F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：512.2；发现值：512.2。
实施例180
2-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙腈
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用4-(氰基甲基)苯基硼酸替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C25H23F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：465.2；发现值：465.1。
实施例181
1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)环丁烷甲腈
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)环丁烷甲腈替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C28H27F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：505.2；发现值：505.2。
实施例182
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(6-吗啉代吡啶-3-基)-3,4-二氢吡 啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C26H28F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：512.2；发现值：512.2。
实施例183
1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)环丙烷甲腈
使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用4-(1-氰基环丙基)苯基硼酸替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C27H25F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：491.2；发现值：491.2。
实施例184
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-7-基)皮考啉酰胺
步骤1：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶 并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉腈
使用类似于实施例22、步骤2的那些的程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)皮考啉腈替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C23H20F2N5O3[M+H]+m/z的计算值：452.2；发现值：452.1。
步骤2：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶 并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉酰胺
在NaOH溶液(1.0M，在H2O中)(1.20mL)和乙醇(3.6mL)中浸泡5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉腈(94mg,0.21mmol)的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用HCl溶液(12.0M，在H2O中，120μL)淬灭，并且浓缩。然后将粗材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以给出呈白色固体的期望的产物(TFA盐)。LC/MS C23H22F2N5O4[M+H]+m/z的计算值：470.2；发现值：470.1。
实施例185
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2, 7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LC/MS C23H20F2N3O3[M+H]+m/z的计算值：424.1；发现值：424.2。
实施例186
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氢-3' H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮
使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LC/MSC22H21F2N4O3[M+H]+m/z的计算值：427.2；发现值：427.1。
实施例187
l-(5-{3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-l-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲 基]-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}吡啶-2-基)环丁烷甲腈
使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C29H26F2N7O4[M+H]+m/z的计算值：574.2；发现值：574.2。
实施例188
l-{5-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1, 2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}环丁烷甲腈
使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C29H26F2N7O3[M+H]+m/z的计算值：558.2；发现值：558.1。
实施例A
FgFR酶分析法
在使用FRET测量值测量肽磷酸化以检测产物形成的酶测定中测量示例化合物的抑制剂效应。将抑制剂在DMSO中连续稀释并且将0.5μL的体积转移至384孔板的孔中。对于FGFR3，将稀释于测定缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％吐温-20、5mMDTT，pH7.5)中的10μL体积的FGFR3酶(密理博公司(Millipore))添加至该板中并且预培养5-10分钟之间的时间并且最多4小时。适当的对照(酶空白和无抑制剂的酶)被包括在该板上。通过向孔中添加10μL溶液启动测定，该溶液包括测定缓冲液中的生物素化EQEDEPEGDYFEWLE肽底物(SEQ ID NO:1)和ATP(终浓度分别为500nM和140μM)。将该板在25℃下培养1hr。通过每孔添加10μL淬灭溶液(50mM Tris、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA，pH7.8；30mM EDTA，含珀金埃尔默兰斯(Perkin Elmer Lance Reagent)试剂，3.75nM的Eu-抗体PY20和180nM APC-链亲和素)结束反应。在将孔在PheraStar酶标仪(BMG莱伯泰科公司(BMGLabtech))上扫描的前，允许该板平衡约1hr。
在相同条件下测量FGFR1、FGFR2和FGFR4，在酶和ATP浓度芳面进行以下改变：FGFR1分别为0.02nM和210uM，FGFR2分别为0.01nM和100uM，并且FGFR4分别为0.04nM和600uM。此类酶购自密理博公司或英杰公司(Invitrogen)。
GraphPad prism3被用于分析数据。通过将数据拟合至针对具有可变斜率的S形剂量-应答方程而导出IC50值。Y＝底部+(顶部-底部)/(1+l0^((LogIC50-X)*希尔斜率))，其中X为浓度的对数并且Y为应答。具有1μM或更小的IC50的化合物被认为是有活性的。
根据FGFR酶测定，发现本发明的化合物为FGFR3和/或FGFR4的选择性抑制剂。已经测试了具有式(I’)和(I)的化合物和如本文所述的所有化合物并且它们展示出小于1μM的IC50。
表1提供了在FGFR酶测定(在化合物稀释于测定缓冲液中之后被添加至板中并且预培养4小时)中测定的本发明的化合物的IC50数据。符号：“+”指示小于10nM的IC50；“++”指示大于或等于10nM但小于30nM的IC50；“+++”指示大于或等于30nM但小于200nM的IC50；并且“++++”指示大于或等于200nM的IC50。表2提供了显示出FGFR4选择性的IC50比率。表2A提供了显示出化合物的FGFR3选择性的IC50比率。
表1
表2
表2A
表3提供了在FGFR酶测定(即化合物在稀释于测定缓冲液中之后被添加至板中并且预培养5至10分钟)中测定的本发明的化合物的IC50数据。符号：“+”指不小于I0nM的IC50；“++”指不大于或等于10nM但小于30nM的IC50；“+++”指示大于或等于30nM但小于200nM的IC50；并且“++++”指示大于或等于200nM的IC50。表4提供了显示出FGFR4选择性的IC50数据的比率。
表3
表4
实施例B
FGFR4细胞和体内测定
示例性化合物在细胞、组织和/或动物中的FGFR4抑制活性可以根据描述于本领域中的一个或多个测定或模型加以证明，例如像描述于弗兰施(French)等人“靶向FGFR4抑制临床前小鼠模型的肝细胞癌(Targeting FGFR4 Inihibits Hepatocellular Carcinomain Preclinical Mouse Models)，PLoS ONE，2012年5月，第7卷，第5期，e36713中，将其通过引用于其全部内容结合本文。
实施例C
基于细胞的FGFR磷酸化测定
可以使用特异性针对FGFR磷酸化的免疫测定评估化合物在相关细胞为(Ba/F3-FGFR3、KMS-11、RT112、KatoIII、H-1581癌细胞系和HUVEC细胞系)中对FGFR磷酸化的抑制作用。将细胞在具有减少的血清(0.5％)并且没有FGF1的培养基饥饿处理4至18h(取决于细胞系)，然后用不同浓度的单个抑制剂处理1-4小时。对于一些细胞系(诸如Ba/F3-FGFR3和KMS-11)，将细胞用肝素(20μg/mL)和FGF1(10ng/mL)刺激10min。通过在4℃下于具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液[50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、10％甘油、1％Triton X-100、1mM正钒酸钠、1mM氟化钠、抑肽酶(aprotinin)(2μg/mL)、亮抑酶肽(Ieupeptin)(2μg/mL)、胃酶抑素A(2μg/mL)和苯甲基磺酰氟(1mM)]中进行培养而制备全细胞蛋白提取物。通过在14,000xg下离心10分钟清除蛋白提取物的细胞碎片并且使用BCA(二喹啉甲酸)微板测定试剂(赛默飞世尔公司(Thermo Scientific))进行定量。
使用免疫测定(包括西方印渍术、酶联免疫测定(ELISA)或基于珠粒的免疫测定(路明克斯公司(Luminex))确定FGFR受体在蛋白提取物中的磷酸化。用于检测磷酸化的FGFR2，可以使用商业ELISA试剂盒DuoSet IC人类磷酸化-FGF R2αELISA测定(DuoSet ICHuman Phospho-FGF R2αELISA assay)(R&D系统公司(R&D Systems)，明尼阿波利斯，明尼苏达州)。用于测定，通过在存在或不存在测试化合物浓度范围的情况下，将补充有0.2％FBS的伊斯科夫(Iscove)培养基(50,000个细胞/孔/100μL)中的KatoIII细胞铺到96孔平底组织培养物处理板(康宁公司(Coming)，康宁，纽约)中并且在37℃，5％CO2下培养4小时。通过添加200μL的冷PBS并离心使测定停止。使洗涤的细胞在具有蛋白酶抑制剂(Calbiochem公司，#535140)和PMSF(西格玛公司(Sigma)，#P7626)的细胞裂解缓冲液中在湿冰上裂解30min。在用DuoSet IC人类磷酸化-FGF R2a ELISA测定试剂盒对等分部分进行测试的前，将细胞裂解物冷冻在-80℃下。GraphPadprism3被用于分析数据。通过将数据拟合至针对具有可变斜率的S形剂量-应答方程而导出IC50值。
用于检测磷酸化的FGFR3，开发了基于珠粒的免疫测定。将抗人FGFR3小鼠mAb(R&D系统公司，目录号MAB7661)与路明克斯MAGplex微球(珠区为20)偶合并且被用作捕获抗体。将RT-112细胞接种到多孔组织培养板中并且培养，直到70％汇合。将细胞用PBS洗涤并且在RPMI+0.5％FBS中饥饿处理18hr。将此类细胞在37℃，5％CO2下用10μL的10X浓度的连续稀释的化合物处理1hr，之后用10ng/mL人类FGF1和20μg/mL肝素刺激10min。将细胞用冷PBS洗涤并且用细胞提取缓冲液(英杰公司)裂解并离心。将澄清之上清液冷冻在-80℃下直至分析。
用于测定，将细胞裂解液按1：10稀释于测定稀释液中并且在平板摇床上用结合捕获抗体的珠粒在96孔滤板中在室温下培养2小时。将板使用真空歧管洗涤三次并且用抗磷酸化-FGF R1-4(Y653/Y654)兔多克隆抗体(R&D系统公司，目录号AF3285)在室温下伴随振荡培养1小时。将板洗涤三次。添加稀释的报告抗体山羊抗兔-RPE偶联抗体(英杰公司，目录号LHB0002)并且伴随振荡培养30分钟。将板洗涤三次。使此类珠粒在室温下伴随振荡在洗涤缓冲液中悬浮5分钟并且然后在路明克斯200仪器上读数，该仪器被设置为50个事件/样品，门控设置(gate settings)为7500-13500。数据被表示为平均荧光量值(MFI)。将来自化合物处理的样品的M FI除以来自DMSO对照的MFI值以确定抑制百分比，并且使用GraphPadPdsm软件计算IC50值。具有1μM或更小的IC50的化合物被认为是有活性的。
除了本文描述的那些之外，本发明的各种修改将因前述说明而对熟悉本领域的技术人员变得清楚。此类修改也旨在落入所附申请专利范围书的范围内。本专利申请中所引用的每一参考文献(包括所有专利案、专利申请案和公开)都通过引用于其全部内容结合本文。

Claims (54)

1.一种具有式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至10员杂芳基，其中所述N和S各自任选地被氧化；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-，以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的Rb取代基取代；
或者环A上的两个相邻R12取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5员至6员杂芳基环，其中所述杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rd取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Ra取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-，以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；
每个Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-，以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-，以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Rc取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rd独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；
每个Rf独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；
每个Rh独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基、5-6员杂芳基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rj取代基取代；
每个Rj独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；
每个Re、Rg、Ri或Rk独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Re取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Rg取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Ri取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
X1为-CR10R11-或-NR7-
X2为N或CR6；
R13为H、CN、NRc4Rd4、OR1或-C(O)NHRe，其中R1为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R3为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R14为H、CN、NRc4Rd4、OR4或-C(O)NHRg，其中R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R6选自H、卤素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A的取代基取代；
R7选自H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5员至10员杂芳基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4员至10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-；其中R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5员至10员杂芳基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A的取代基取代；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中所述氮和硫原子各自任选地被氧化并且所述稠合的C5-6环烷基环或稠合的5至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R19基团取代；
R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R10和R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个R10A取代；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R10A独立地选自卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R10A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
另选地，Rc4和Rd4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Re4独立地为H或C1-4烷基；
每个R19独立地选自卤素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、4员至6员杂环烷基以及C1-4卤代烷基，其中R19的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、4员至6员杂环烷基以及C1-4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基的R20取代基取代，其中每个Rq独立地为H或C1-4烷基；
每个Ra9、Rc9和Rd9独立地选自H和C1-4烷基；
每个Rb9独立地为C1-4烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
2.一种具有式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至10员杂芳基，其中所述N和S各自任选地被氧化；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的Rb取代基取代；
或者环A上的两个相邻R12取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5至6员杂环烷基环、苯基或5至6员杂芳基环，其中所述杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rd取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Ra取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；
每个Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10-芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Rc取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rd独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；
每个Rf独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；
每个Rh独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基、5-6员杂芳基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rj取代基取代；
每个Rj独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；
每个Re、Rg、Ri或Rk独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH，CN、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Re取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Rg取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Ri取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
X1为-CR10R11-或-NR7-
X2为N或CR6；
R13为H、CN、NRc4Rd4、OR1或-C(O)NHRe，其中R1为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R3为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R14为H、CN、NRc4Rd4、OR4或-C(O)NHRg，其中R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R6选自H、卤素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A取代基取代；
R7选自H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5员至10员杂芳基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4员至10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-；其中R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5员至10员杂芳基、4-7员杂环烷基C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A取代基取代；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子的两个R10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中所述氮和硫原子各自任选地被氧化并且所述稠合的C5-6环烷基环或稠合的5至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R19基团取代；
R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R10和R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个R10A取代；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R10A独立地选自卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R10A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
另选地，Rc4和Rd4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Re4独立地为H或C1-4烷基；
每个R19独立地选自卤素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基，其中R19的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基以及C1-4卤代烷基的R20取代基取代，其中每个Rq独立地为H或C1-4烷基；
每个Ra9、Rc9和Rd9独立地选自H或C1-4烷基；
每个Rb9独立地为C1-4烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式(I)：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂芳基；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的Rb取代基取代；
或者环A上的两个相邻R12取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5至6员杂环烷基环、苯基或5至6员杂芳基环，其中所述杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中作为Ra的C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rd取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Ra取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；
每个Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Rc取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
每个Rd独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；
每个Rf独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；
每个Rh独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基、5-6员杂芳基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rj取代基取代；
每个Rj独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；
每个Re、Rg、Ri或Rk独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C6-10芳基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
或者附接至同一N原子的任何两个Rc取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Rg取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
或者附接至同一N原子的任何两个Ri取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；
X1为-CR10R11-或-NR7-
X2为N或CR6；
R1为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R3为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或C1-3烷氧基；
R6选自H、卤素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A的取代基取代；
R7选自H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5员至6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5员至6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A的取代基取代；
R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R10和R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个R10A取代；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；
每个R10A独立地选自卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R10A的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、C3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
另选地，Rc4和Rd4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；
每个Re4独立地为H或C1-4烷基；
每个R19独立地选自卤素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及C1-4卤代烷基；
每个Ra9、Rc9和Rd9独立地选自H和C1-4烷基；
每个Rb9独立地为C1-4烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Ib)：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Ic)：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Id)：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为C6-10芳基。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为5员杂芳基。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、苯硫基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基以及呋喃基的5员杂芳基。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为6员杂芳基。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基的6员杂芳基。
14.根据权利要求l-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为吡啶基。
15.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基或6员杂芳基。
16.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基或吡啶基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R5为卤素。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R5为F。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R4各自为C1-3烷基。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R4各自为甲基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10和R11各自为C1-6烷基。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10和R11为甲基。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，所述环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代。
24.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代的环丙基。
25.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成环丙基。
26.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X2为N或CH。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1个、2个或3个Rb取代基取代。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R12独立地选自-NH2、-NHOH、-NHORa、-NHRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-NHS(O)2Ra、-C(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、CN、C3-6环烷基、苯基-C1-4烷基、5-6员杂芳基、5员至6员杂芳基-C1-4烷基、4员至6员杂环烷基以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基-C1-4烷基、5-6员杂芳基、5员至6员杂芳基-C1-4烷基、4至6员杂环烷基，以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被从1-3个Rb取代；并且C1-6烷氧基或C1-4卤代烷氧基任选地被1-3个Rd取代。
30.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R12独立地选自F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、NH2、OCH3、-C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)CH3、NHS(O)2CH3、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、-CH2C(O)Ra、-CH2CH2Ra、吗啉代磺酰基、咪唑基、4-吗啉基、(3-氰基吡咯烷-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基环丁基、1-氰基环丙基、苄基、吡啶甲基、1,1-二氧硫戊环-3-基、1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基以及-CH2-(4-吗啉基)，其中Ra为4-吗啉基。
31.根据权利要求1和6-30中任一项所述的化合物，其中R13和R14各自独立地选自C1-4烷基-NHC(O)-和OCH3。
32.根据权利要求1-3、5和8-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为C1-6烷基，苯基、苄基、C3-6环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、4员至10员杂环烷基、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、5员至10员杂芳基，或(5员至10员杂芳基)-C1-4烷基-，其各自任选地被1个、2个或3个独立地选择的R10A取代基取代；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5至6员杂环烷基环，其中所述氮和硫原子各自任选地被氧化并且所述稠合的C5-6环烷基环或稠合的5至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R19基团取代。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10A为卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rb4或-C(O)ORb4；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中所述氮和硫原子各自任选地被氧化。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10A为F、Cl、CH3、C1-6烷基、CN、-C(O)C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、吗啉、四氢硫代吡喃或四氢噻吩环，其各自任选地被1个或2个R19取代基取代。
35.根据权利要求1-3、5和8-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为C1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苄基，四氢呋喃-3-基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、5-甲基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、苯并噻唑-6-基、1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基、1-乙酰基哌啶-4-基、苯并二噁烯2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为H。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中下标n为0、1或2。
38.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：
环A为苯基或6员杂芳基环；
R10和R11为C1-6烷基；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，所述环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1-3个独立地选择的Rb取代基取代；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；
每个Re独立地选自H和C1-6烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
39.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
X1为CR10R11；
X2为CH；
环A为苯基或6员杂芳基环；
R10和R11为C1-6烷基；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，所述环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代；
每个R12独立地选自卤素、CN、NRaRa、NRaORa、NHC(O)Ra、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、S(O)2Ra、ORa、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5-6员杂芳基以及4至6员杂环烷基，其中所述C1-6烷基、5-6员杂芳基或4至6员杂环烷基任选地被从1-3个Rb取代；
每个Rb独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；
每个Rc独立地选自H和C1-6烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
40.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
X1为CR10R11；
X2为CH；
环A为苯基或吡啶基；
R10和R11为C1-6烷基；
另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，所述环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R10A基团取代；
每个R12独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5-6员杂芳基、4-6员杂环烷基、(4-6员杂环烷基)-C1-2烷基-、CN、ORa、C(O)Ra、NRaRa、NRaS(O)2Ra及S(O)2Ra；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基；并且
下标n为0、1、2或3。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
6'-(5-氨基-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
6'-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
4-氨基-2-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)苯甲腈；
6'-(5-氨基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-吗啉代吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
6'-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)烟腈；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
6'-(5-氯吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
6'-(5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
N-(5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺；以及
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮，
或其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基皮考啉酰胺；
(S)-1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苄基)吡咯烷-3-甲腈；
2-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈；
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；
3-(7-(6-(1-氰基环丁基)吡啶-3-基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
1-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-((5-环丙基异噁唑-3-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-嘧啶-4-基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[1-(1,1-二氧化四氢-3-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2H)-酮；以及
2-(1-乙酰基-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；
或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哒嗪-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(异喹啉-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-乙基异噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-4-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯甲腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡嗪-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4-二氟苄基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
5-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)皮考啉腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-5-氟苯甲腈；
6-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-烟腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(噁唑-5-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-5-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哒嗪-3-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)环丙烷甲腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-异丙基异噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
2-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4-二氟苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-乙基吡嗪-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(R)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-基)-N-甲苯磺酰胺；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-乙氧基吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氧代吲哚啉-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基氨基甲酸甲酯；
1-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
2-(4-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈；
1-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；
1-(5-(1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；
1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；
1-(5-(1-(环丙烷甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
1-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲腈；
6'-(1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙腈；
2-(3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙腈；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙腈；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-{1[1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-3基)甲基)-1H-吡唑-4-基}-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
6'-(1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈；
3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；
3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈；
1-(氰基甲基)-3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈；
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-乙基皮考啉酰胺；
N-环丙基-5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉酰胺；
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羟基乙基)皮考啉酰胺；
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-异丙基皮考啉酰胺；
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-丙基皮考啉酰胺；
2-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙腈；
1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)环丁烷甲腈；
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(6-吗啉代吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)环丙烷甲腈；
5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉酰胺；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮；
1-(5-{3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}吡啶-2-基)环丁烷甲腈；以及
1-{5-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}环丁烷甲腈；
或其药学上可接受的盐。
44.一种医药组合物，所述医药组合物包括根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
45.一种用于抑制FGFR3或FGFR4酶的方法，所述方法包括：使所述FGFR3或FGFR4酶与根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求44所述的组合物接触。
46.一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括：向对其有需要的所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求44所述的组合物。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、神经胶母细胞瘤、黑色素瘤以及横纹肌肉瘤。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶母细胞瘤、成神经细胞瘤、子宫癌以及横纹肌肉瘤。
49.一种用于治疗患者的骨髓增生性障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述骨髓增生性障碍选自真生红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。
51.一种用于治疗患者的骨骼障碍或软骨细胞障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求51项所述的方法，其中所述骨骼障碍或软骨细胞障碍选自软骨发育不全、软骨生成减退、侏儒症、致死性软骨发育不全(TD)、阿帕特综合症、克鲁宗症候群、杰克逊-威斯综合症、比尔-史蒂文生皮肤旋纹综合症、斐弗综合症以及颅鏠线封闭过早综合症。
53.一种用于治疗患者的低磷血症障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述低磷血症障碍为X连锁低磷酸盐血性佝偻病、常染色体隐性低磷酸盐血性佝偻病、常染色体显性低磷酸盐血性佝偻病或肿瘤诱发的骨软化。
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JP (2) JP6689871B2 (zh)
KR (1) KR102632018B1 (zh)
CN (2) CN113004278B (zh)
AU (2) AU2016219822B2 (zh)
CA (1) CA2976790C (zh)
CL (1) CL2017002123A1 (zh)
CO (1) CO2017008795A2 (zh)
CR (1) CR20170390A (zh)
EA (1) EA038045B1 (zh)
EC (1) ECSP17062712A (zh)
ES (2) ES2751669T3 (zh)
HK (1) HK1246794A1 (zh)
IL (1) IL253691B (zh)
MA (1) MA51229A (zh)
MX (2) MX2017010673A (zh)
MY (1) MY197720A (zh)
PE (1) PE20171514A1 (zh)
PH (1) PH12017501481B1 (zh)
SG (2) SG11201706287PA (zh)
TW (1) TWI712601B (zh)
UA (1) UA121669C2 (zh)
WO (1) WO2016134320A1 (zh)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019154364A1 (zh) * 2018-02-08 2019-08-15 南京明德新药研发有限公司 作为fgfr抑制剂的吡嗪-2(1h)-酮类化合物
WO2021023194A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法
WO2021023195A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2（1h）-酮类化合物的d晶型及其制备方法
WO2021023193A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的制备方法
WO2021023192A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的a晶型和b晶型及其制备方法
CN113874369A (zh) * 2019-05-31 2021-12-31 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物及包含其的药物组合物
CN113906022A (zh) * 2019-01-29 2022-01-07 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的吡唑并吡啶和三唑并吡啶
CN113924296A (zh) * 2019-05-31 2022-01-11 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生化合物及包含其的药物组合物
CN114040764A (zh) * 2019-02-15 2022-02-11 因赛特公司 细胞周期素依赖性激酶2生物标记物及其用途
CN115835908A (zh) * 2019-10-14 2023-03-21 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2024114680A1 (zh) * 2022-11-30 2024-06-06 海南先声再明医药股份有限公司 杂环化合物、药物组合物及其应用

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
DK2861595T5 (en) 2012-06-13 2018-01-15 Incyte Holdings Corp Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
MX369472B (es) 2012-07-11 2019-11-08 Blueprint Medicines Corp Inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
EP3395814B1 (en) 2013-10-25 2022-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) * 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
CN110022900A (zh) 2016-09-08 2019-07-16 蓝图药品公司 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合
WO2018055503A1 (en) 2016-09-20 2018-03-29 Novartis Ag Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor
BR112019008787A2 (pt) 2016-11-02 2019-07-16 Novartis Ag combinações de inibidores de fgfr4 e sequestrantes de ácido biliar
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7346420B2 (ja) 2017-09-05 2023-09-19 バイオアーディス エルエルシー 芳香族誘導体、その調製方法、およびその医学的適用
AU2018360577A1 (en) 2017-11-01 2020-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Bridged bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
PE20210919A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
MX2020011718A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y procesos para prepararlas.
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2020056132A1 (en) * 2018-09-13 2020-03-19 University Of Southern California Novel fgfr inhibitors and uses thereof
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020177067A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Bioardis Llc Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TWI820622B (zh) 2021-03-04 2023-11-01 美商美國禮來大藥廠 Fgfr3抑制劑化合物
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023091746A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2024112806A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 Moonwalk Biosciences, Inc. Generation and use of epigenetic maps for drug discovery
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005011597A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2015006492A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease

Family Cites Families (772)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (zh)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (zh) 1974-06-19 1976-06-25
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
JPS59173203A (ja) 1983-03-22 1984-10-01 Mitsubishi Metal Corp シユ−レスサイジング方法
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
DD280853A1 (de) 1989-03-21 1990-07-18 Akad Nauk Sssr Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
DE59009701D1 (de) 1989-12-28 1995-10-26 Hoechst Ag Biskationische säureamid- und -imidderivate als ladungssteuermittel.
EP0507824B1 (de) 1989-12-28 1994-10-19 Hoechst Aktiengesellschaft Biskationische säureamid- und -imidderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
NZ240089A (en) 1990-10-03 1993-04-28 Commw Scient Ind Res Org Diaminobisimide compounds and compositions comprising such compounds for curing epoxy resins
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
KR100207360B1 (ko) 1991-06-14 1999-07-15 돈 더블유. 슈미츠 이미다조[1,5,-a]퀸옥살린
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
US5616666A (en) 1992-05-28 1997-04-01 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bismaleimide compounds
CA2150566A1 (en) 1992-12-07 1994-06-23 Jonathan Howard Hodgkin Bisnadimides
CA2153595A1 (en) 1993-01-11 1994-07-21 Anthony F. Garito Polycyclic aromatic compounds having nonlinear optical properties
AU4293193A (en) 1993-04-28 1994-11-21 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
DK0924201T3 (da) 1993-11-30 2002-05-21 Searle & Co Tricyclisk substitueret pyrazolylbenzensulfonamider og deres anvendelse som cyclooxygenase II-inhibitorer
ATE198985T1 (de) 1994-02-02 2001-02-15 Lilly Co Eli Hiv-protease inhibitoren und zwischenprodukte
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
DE69515898T2 (de) 1994-11-14 2000-08-17 Warner-Lambert Co., Morris Plains 6-ARYL-PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE UND -NAPHTHYRIDINE ZUR HEMMUNG DER DURCH PROTEIN-TYROSIN-KINASE HERVORGERUFENEN ZELLVERMEHRUNG
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
WO1997047601A1 (fr) 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
KR20000029843A (ko) 1996-08-06 2000-05-25 디. 제이. 우드;스피겔 알렌 제이 치환된피리도-또는피리미도-함유6,6-또는6,7-비시클릭유도체
AU4054197A (en) 1996-08-14 1998-03-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
WO1998018781A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents
JP2001507349A (ja) 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
CA2285263C (en) 1997-04-11 2009-03-10 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
EA008136B1 (ru) 1997-05-28 2007-04-27 Авентис Фармасьютикалз Инк. ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
JP2001512742A (ja) 1997-08-11 2001-08-28 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド 選択的Ｘａ因子阻害剤
US6150359A (en) 1997-08-20 2000-11-21 Warner-Lambert Company Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
EP1057812A4 (en) 1998-02-20 2001-07-25 Takeda Chemical Industries Ltd AMINOGUANIDINE HYDRAZONE DERIVATIVES, PROCESSES FOR PRODUCING SAME, AND MEDICINAL PRODUCTS BASED ON SUCH DERIVATIVES
AU9298798A (en) 1998-05-15 1999-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
HUP0102514A3 (en) 1998-05-26 2002-03-28 Warner Lambert Co Pyrido-pyrimidin and pyrimido-pyrimidin derivatives as inhibitors of cellular proliferation and pharmaceutical compositions thereof
WO1999064400A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
AU5620299A (en) 1998-08-11 2000-03-06 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
PL347432A1 (en) 1998-10-23 2002-04-08 Hoffmann La Roche Bicyclic nitrogen heterocycles
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
HU228449B1 (en) 1999-09-24 2013-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
ATE349447T1 (de) 1999-10-21 2007-01-15 Hoffmann La Roche Alkylamino-substituierte bicyclische heterocyclen als p38 protein kinase inhibitoren
CZ20021744A3 (cs) 1999-10-21 2002-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyklické dusíkové heterocykly substituované heteroalkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
BR0016878A (pt) 1999-12-29 2002-10-08 Wyeth Corp Inibidores tricìclicos de cinases protéicas
KR20020067701A (ko) 2000-01-24 2002-08-23 워너-램버트 캄파니 3-아미노퀴나졸린-2,4-디온 항균제
WO2001055148A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
DE50112961D1 (de) 2000-02-01 2007-10-18 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
WO2001057037A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Platelet adp receptor inhibitors
JP4837864B2 (ja) 2000-02-09 2011-12-14 ノバルティス アーゲー 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
EP1272185B1 (en) 2000-03-06 2005-07-27 AstraZeneca AB Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
CN1814596A (zh) 2000-04-28 2006-08-09 阿卡蒂亚药品公司 毒蕈碱性激动剂
AU2001264566A1 (en) 2000-05-05 2001-11-20 Cor Therapeutics, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
ES2290150T3 (es) 2000-06-23 2008-02-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Derivados de pirazol condensados con 1-(heteroaril-fenilo) como inhibidores del factor xa.
US20040089753A1 (en) 2000-06-28 2004-05-13 Holland Simon Joseph Wet milling process
CA2420967A1 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Neurogen Corporation Heterocyclic compounds as ligands of the gabaa receptor
NZ524191A (en) 2000-08-14 2004-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted pyrazoles useful for treating autoimmune diseases mediated by cathepsin S
DE60136546D1 (de) 2000-09-06 2008-12-24 Ortho Mcneil Pharm Inc Methode zum bekämpfen der allergien durch verwendung von substituierten pyrazolen
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AP1699A (en) 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
US7074801B1 (en) 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
EP1383747B1 (en) 2001-04-30 2008-02-20 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
WO2002094825A1 (fr) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
WO2002102793A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Warner-Lambert Company Llc Quinazolinediones as antibacterial agents
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
US20040235867A1 (en) 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
AU2002323787B2 (en) 2001-08-07 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
HUP0401982A3 (en) 2001-09-19 2012-09-28 Aventis Pharma Sa Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
BRPI0213739B8 (pt) 2001-10-30 2021-05-25 Dana Farber Cancer Inst Inc derivados de estaurosporina como inibidores da atividade de receptores flt3 de tirosina cinase
KR20040048920A (ko) 2001-11-01 2004-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민
EP1444223A1 (en) 2001-11-07 2004-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and -pyridines
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
MXPA04005939A (es) 2002-01-22 2005-01-25 Warner Lambert Co 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas.
SI1482924T1 (sl) 2002-03-05 2008-12-31 Merck Frosst Canada Ltd Katepsin cistein proteazni inhibitorji
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
WO2003082871A1 (en) 2002-04-03 2003-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo fused compounds
KR20040106554A (ko) 2002-05-15 2004-12-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐｄｆｇ 수용체 저해제로서의 ｎ-치환된 트리사이클릭3-아미노피라졸
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
ATE478867T1 (de) 2002-05-23 2010-09-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte quinazolinone verbindungen
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
NZ537752A (en) 2002-07-29 2006-12-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases
WO2004014907A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7112676B2 (en) 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
AU2003291310A1 (en) 2002-11-06 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and use thereof
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
DE60327097D1 (de) 2002-11-18 2009-05-20 Hoffmann La Roche Diazinopyrimidine und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren
EP1565446A1 (en) 2002-11-28 2005-08-24 Schering Aktiengesellschaft Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
US7244748B2 (en) 2002-12-06 2007-07-17 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
WO2004052862A1 (ja) 2002-12-10 2004-06-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
US7521051B2 (en) 2002-12-23 2009-04-21 Medimmune Limited Methods of upmodulating adaptive immune response using anti-PD-1 antibodies
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
JP2006516561A (ja) 2003-01-17 2006-07-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
EP1608317B1 (en) 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2006522756A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピリミド化合物
MXPA05011710A (es) 2003-05-05 2006-01-23 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina con actividad de crf.
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
CA2523015A1 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
ES2341545T3 (es) 2003-06-06 2010-06-22 Arexis Ab Uso de compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de scce para el tratamiento de enfermedades de la piel.
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
US20060270849A1 (en) 2003-06-18 2006-11-30 Shigeyoshi Nishino Process for producing pyrimidin-4-one compound
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
KR101218213B1 (ko) 2003-07-03 2013-01-04 시토비아 인크. 카스파제의 활성인자 및 세포자멸사의 유도인자로서의4-아릴아미노-퀴나졸린
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
JP2007504243A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション ５−アリール−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類、ピリジン類、ピラジン類及び関連化合物
MXPA06002997A (es) 2003-09-18 2007-02-08 Conforma Therapeutics Corp Novedosos compuestos heterociclicos como inhibidores- hsp90.
EP1664046B1 (en) 2003-09-19 2009-06-17 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
CA2540647C (en) 2003-10-01 2012-07-10 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
BRPI0416656A (pt) 2003-11-17 2007-01-16 Pfizer Prod Inc compostos de pirrolopirimidina úteis no tratamento do cáncer
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20080188527A1 (en) 2003-12-23 2008-08-07 Cashman John R Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
ME01065B (me) 2004-01-23 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Derivati kvinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora
CA2553969A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2007529422A (ja) 2004-01-29 2007-10-25 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス治療
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
BRPI0507668A (pt) 2004-02-14 2007-07-17 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
CA2555724A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CA2557575A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
WO2005085248A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives
WO2005087765A1 (en) 2004-03-04 2005-09-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ligands of follicle stimulating hormone receptor and methods of use thereof
WO2005085210A1 (ja) 2004-03-10 2005-09-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
EP1736476A4 (en) 2004-03-29 2010-04-07 Mitsui Chemicals Inc NOVEL COMPOUND AND ORGANIC ELECTRONIC DEVICE USING THE SAME
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
EP1773836B1 (en) 2004-05-27 2012-09-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
AU2005254982B2 (en) 2004-06-10 2008-11-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
ES2397825T3 (es) 2004-06-11 2013-03-11 Japan Tobacco, Inc. Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidina y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
KR20070048798A (ko) 2004-08-31 2007-05-09 아스트라제네카 아베 퀴나졸리논 유도체 및 이것의 ｂ-ｒａｆ 억제제로서의 용도
AU2005279337A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Amide derivatives of 7-amino-3-phenyl-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2008510690A (ja) 2004-08-31 2008-04-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ３−フェニル−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノンのアミド誘導体、これらの製造、及び医薬品としての使用
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
CN1980970B (zh) 2004-09-10 2010-05-26 宇部兴产株式会社 改性聚酰亚胺树脂和可固化的树脂组合物
WO2007053135A1 (en) 2004-09-14 2007-05-10 Minerva Biotechnologies Corporation Methods for diagnosis and treatment of cancer
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006050162A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Phenomix Corporation Imidazole derivatives
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
CA2587276A1 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Baxter International Inc. Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor compounds
EP1824842A4 (en) 2004-11-18 2009-08-26 Incyte Corp INHIBITORS OF 11-HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHOD OF USE
AU2005309616A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
CN101106983A (zh) 2004-11-24 2008-01-16 诺瓦提斯公司 JAK抑制剂与至少一种Bcr-Abl、Flt-3、FAK或RAF激酶抑制剂的组合
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
EP1828186A1 (en) 2004-12-13 2007-09-05 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
WO2006074293A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
US20090111837A1 (en) 2005-03-01 2009-04-30 Peter Cox Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US8859495B2 (en) 2005-03-30 2014-10-14 Minerva Biotechnologies Corporation Methods for stimulating or enhancing proliferation of non-tumorous cells expressing MUC1 receptors
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US7745451B2 (en) 2005-05-04 2010-06-29 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and dysfunctions
NZ563193A (en) 2005-05-09 2010-05-28 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
PL1891066T3 (pl) 2005-05-13 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej
WO2006135821A2 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Achille Carlisle Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1907424B1 (en) 2005-07-01 2015-07-29 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
WO2007013964A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
RU2008108898A (ru) 2005-08-09 2009-09-20 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
CA2619049A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1919470A1 (en) 2005-08-25 2008-05-14 F.Hoffmann-La Roche Ag FUSED PYRAZOLE AS p38 MAP KINASE INHIBITORS
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
JP2009507022A (ja) 2005-09-06 2009-02-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ベンズイミダゾールチオフェン類の位置選択的調製方法
CN101268073B (zh) 2005-09-15 2011-10-19 Aska制药株式会社 杂环化合物、制备方法及其用途
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
CN101309925A (zh) 2005-09-23 2008-11-19 先灵公司 作为治疗药物的稠合四环类代谢型谷氨酸受体1拮抗剂
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
NZ566837A (en) 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc N-(3-amino-quinoxalin-2-yl)-sulfonamide derivatives and their use as PI3K inhibitors
AU2006302148B2 (en) 2005-10-07 2012-12-06 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PI3Kalpha
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
CN101296906A (zh) 2005-10-26 2008-10-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 具有mch拮抗活性的(杂)芳基化合物及包含这些化合物的药物
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP1951684B1 (en) 2005-11-01 2016-07-13 TargeGen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8431695B2 (en) 2005-11-02 2013-04-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamines IGF-1R kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
US20070149508A1 (en) 2005-11-02 2007-06-28 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
RU2428423C2 (ru) 2005-11-10 2011-09-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Азазамещенные спиропроизводные
DK1954274T3 (da) 2005-11-10 2011-01-31 Chemocentryx Inc Substituerede quinoloner og fremgangsmåder til anvendelse
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
WO2007058392A1 (ja) 2005-11-21 2007-05-24 Japan Tobacco Inc. ヘテロ環化合物およびその医薬用途
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
JP5249776B2 (ja) 2005-12-02 2013-07-31 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 過剰増殖性疾患および血管新生と関連する疾患を処置するために有用な置換された４−アミノ−ピロロトリアジン誘導体
AU2006322094A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
EP1968950A4 (en) 2005-12-19 2010-04-28 Genentech Inc PYRIMIDINKINASEINHIBITOREN
EA016438B1 (ru) 2005-12-21 2012-05-30 Новартис Аг Производные пиримидиниларилмочевины в качестве ингибиторов фактора роста фибробластов (fgf-фактора)
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
WO2007092879A2 (en) 2006-02-08 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8349850B2 (en) 2006-03-28 2013-01-08 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
EP2007373A4 (en) 2006-03-29 2012-12-19 Foldrx Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY
EP2046737B1 (en) 2006-04-06 2011-09-07 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1 alpha,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin d3 analogs and uses thereof
EP2010534A4 (en) 2006-04-13 2010-08-18 Astrazeneca Ab THIOXANTHINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS DFO INHIBITORS
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
WO2007125405A2 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
AU2007249249A1 (en) 2006-05-11 2007-11-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101460175A (zh) 2006-05-15 2009-06-17 Irm责任有限公司 用于fgf受体激酶抑制剂的组合物和方法
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
ES2474865T3 (es) 2006-06-22 2014-07-09 Prana Biotechnology Limited Método de tratamiento de un tumor cerebral glioma
WO2008005877A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-kit and uses thereof
EP2044063A1 (en) 2006-06-30 2009-04-08 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
EP2041132A2 (en) 2006-07-06 2009-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH New compounds
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
WO2008021851A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
CA2658725A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
PL2061765T3 (pl) 2006-09-01 2015-04-30 Senhwa Biosciences Inc Modulatory białkowych kinaz serynowo-treoninowych i PARP
EP2063882A4 (en) 2006-09-05 2010-03-03 Univ Emory TYROSINKINASE INHIBITOR FOR PREVENTING OR TREATING INFECTIONS
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
EP2074130A1 (en) 2006-09-21 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2069341B1 (en) 2006-09-22 2010-12-29 Glaxo Group Limited Pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4-yl-benzenesulfonamide compounds as ikk2 inhibitors
CA2663366C (en) 2006-10-02 2012-02-07 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP2010508322A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 グラクソ グループ リミテッド システインプロテアーゼ阻害薬としての新規置換ピリジン誘導体
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
JP5244118B2 (ja) 2006-11-10 2013-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規キナーゼ阻害剤
WO2008063583A1 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
EP2086974B1 (en) 2006-11-17 2013-07-24 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
NO346024B1 (no) * 2006-11-22 2022-01-03 Incyte Holdings Corp Imidazotriaziner og imidazopyrimidiner som kinaseinhibitorer
CN102123712B (zh) 2006-12-13 2014-03-19 默沙东公司 使用igf1r抑制剂治疗癌症的方法
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
PL2121687T3 (pl) 2006-12-22 2016-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne amin tricyklicznych jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej
CA2672518A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Organic compounds and their uses
CA2672172C (en) 2006-12-22 2016-05-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
US7893265B2 (en) 2007-01-08 2011-02-22 Polyera Corporation Methods for preparing arene-BIS (dicarboximide)-based semiconducting materials and related intermediates for preparing same
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
US20100105661A1 (en) 2007-01-12 2010-04-29 Astellas Pharma Inc. Condensed pyridine compound
NZ578556A (en) 2007-01-12 2012-04-27 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
EA200901167A1 (ru) 2007-03-06 2010-04-30 Новартис Аг Бициклические органические соединения, пригодные для лечения воспалительных и аллергических состояний
CA2680312A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
CN104030990B (zh) 2007-03-12 2017-01-04 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
EP2121648A2 (en) 2007-03-21 2009-11-25 EPIX Pharmaceuticals, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
AU2008231384B2 (en) 2007-03-23 2011-09-15 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use
EP2896624B1 (en) 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
KR20100016477A (ko) 2007-04-12 2010-02-12 어드밴스드 테크놀러지 머티리얼즈, 인코포레이티드 Ａｌｄ/ｃｖｄ용의 지르코늄, 하프늄, 티타늄 및 규소 전구체
WO2008130584A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
US20100234386A1 (en) 2007-05-10 2010-09-16 Chaudhari Amita Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
NZ581817A (en) 2007-06-03 2012-05-25 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
AU2008262406A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide heterocyclic CGRP receptor antagonists
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
EP2168966B1 (en) 2007-06-15 2016-09-28 Msd K.K. Bicycloaniline derivative
KR20100054780A (ko) 2007-06-18 2010-05-25 엔.브이.오가논 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
ATE522249T1 (de) 2007-07-26 2011-09-15 Novartis Ag Organische verbindungen
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
JP2010535804A (ja) 2007-08-09 2010-11-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP2200436B1 (en) 2007-09-04 2015-01-21 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
NZ584827A (en) 2007-10-01 2012-10-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
JP5470043B2 (ja) 2007-10-05 2014-04-16 Ｍｓｄ株式会社 ベンゾオキサジノン誘導体
US20100298289A1 (en) 2007-10-09 2010-11-25 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
WO2009046606A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as ppar agonists
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
JP5273052B2 (ja) 2007-10-13 2013-08-28 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
AP2010005234A0 (en) 2007-10-16 2010-04-30 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidline compoundsand their use as MTOR kinase and P13 kinase inhib itors
CA2703653A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives -083
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
KR20100130583A (ko) 2007-11-28 2010-12-13 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｂｃｒ-ａｂｌ의 소 분자 미리스테이트 억제제 및 이의 사용 방법
JP2011505407A (ja) 2007-12-03 2011-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するためのジアミノピリジン
EP2231656A1 (en) 2007-12-19 2010-09-29 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US20100331333A1 (en) 2007-12-21 2010-12-30 Wyeth Llc Imidazo [1,2-B] Pyridazine Compounds
US8153827B2 (en) 2007-12-27 2012-04-10 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing Raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
WO2009093209A2 (ru) 2008-01-24 2009-07-30 Alla Chem, Llc 2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO [e ИЛИ d] ПИPAЗOЛO [1,5-a] ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
NZ586399A (en) 2008-01-24 2011-12-22 Ucb Pharma Sa Compounds comprising a cyclobutoxy group
EA017818B1 (ru) 2008-01-24 2013-03-29 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
CN101925301B (zh) 2008-01-25 2014-09-17 高点制药有限责任公司 作为TNF-α合成调节剂和作为PDE4抑制剂的三环化合物
JP5608099B2 (ja) 2008-01-30 2014-10-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
JP2011511005A (ja) 2008-02-04 2011-04-07 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド ２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬
CN102007126A (zh) 2008-02-22 2011-04-06 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
JP5451646B2 (ja) 2008-02-27 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
CA2719538C (en) 2008-04-07 2014-03-18 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
US20110105457A1 (en) 2008-04-18 2011-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on pi3k
CN103224497A (zh) 2008-04-22 2013-07-31 波托拉医药品公司 蛋白激酶抑制剂
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2009133101A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Novartis Ag Methods of monitoring the modulation of the kinase activity of fibroblast growth factor receptor and uses of said methods
CA2719868A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
WO2009133127A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
AU2009248774B2 (en) 2008-05-23 2012-05-31 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
KR101656793B1 (ko) 2008-06-10 2016-09-12 유디씨 아일랜드 리미티드 신규한 전이 금속 착물 및 이의 유기 발광 다이오드에서의 용도 - ⅲ
ES2430053T3 (es) 2008-06-12 2013-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Procedimiento para producir derivados de bicicloanilina
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2328872A1 (en) 2008-06-19 2011-06-08 AstraZeneca AB Pyrazole compounds 436
CN102131811A (zh) 2008-06-24 2011-07-20 财团法人乙卯研究所 具有稠合环的*唑烷酮衍生物
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2729965A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
CN102066370B (zh) 2008-07-15 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
MX2011000664A (es) 2008-07-16 2011-02-24 Schering Corp Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119.
WO2010009207A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
US10722562B2 (en) 2008-07-23 2020-07-28 Immudex Aps Combinatorial analysis and repair
US8455477B2 (en) 2008-08-05 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
WO2010015643A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
EP2331525A4 (en) 2008-08-11 2013-01-02 Harvard College HALOFUGINONE ANALOGUES FOR THE INHIBITION OF ARNT SYNTHÉTASES AND USES THEREOF
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
US20110166135A1 (en) 2008-09-10 2011-07-07 Hiroshi Morimoto Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use
WO2010036959A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Dana-Farber Cancer Institute Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
WO2010038081A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010045371A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyrido- and pyrimido (1, 2-a) pyrimidine compounds useful as stearoyl coa desaturase inhibitors
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
TW201022262A (en) 2008-10-29 2010-06-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 515
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
AR074199A1 (es) 2008-11-20 2010-12-29 Glaxosmithkline Llc Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer.
JP5522053B2 (ja) 2008-12-03 2014-06-18 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
KR20200047793A (ko) 2008-12-09 2020-05-07 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
AU2009325400A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivatives
US8507505B2 (en) 2008-12-12 2013-08-13 Msd K.K. Dihydropyrazolopyrimidinone derivative
WO2010080503A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Genentech, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
CA2748276A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds
DK2379506T3 (en) 2008-12-30 2015-12-14 Arqule Inc Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo [f] isoquinolin-2-amine compounds
EP2379559B1 (en) 2009-01-06 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
US8592425B2 (en) 2009-01-16 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines as mark inhibitors
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
EP2393835B1 (en) 2009-02-09 2017-04-05 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
JP5615261B2 (ja) 2009-03-11 2014-10-29 学校法人関西学院 多環芳香族化合物
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
KR101316982B1 (ko) 2009-03-23 2013-10-15 일라이 릴리 앤드 캄파니 신경계 장애를 검출하기 위한 조영제
EP2411370B1 (en) 2009-03-27 2015-04-22 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010117425A1 (en) 2009-03-31 2010-10-14 Biogen Idec Ma Inc. Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
US8481525B2 (en) 2009-04-06 2013-07-09 University Of Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
EA020825B1 (ru) 2009-04-07 2015-02-27 Эмерити Фарма Аб Аналоги изоксазол-3(2h)-она в качестве терапевтических агентов
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
WO2010126960A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
WO2010127212A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP2012528083A (ja) 2009-05-27 2012-11-12 コーベンハブンス ウニベルシテト Ｎｃａｍに結合する線維芽細胞増殖因子レセプター由来ペプチド
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5733841B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 神経学的および精神的障害の治療のための複素環式化合物
CN102471261B (zh) 2009-06-30 2014-10-29 日本瑞翁株式会社 二芳基胺化合物、以及抗老化剂、聚合物组合物、橡胶交联物及其成型品、以及二芳基胺化合物的制备方法
EP2455370A1 (en) 2009-07-17 2012-05-23 Shionogi&Co., Ltd. Pharmaceutical product containing lactam or benzene sulfonamide compound
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
MX2012001504A (es) 2009-08-05 2012-06-01 Versitech Ltd Compuestos antivirales y metodos para elaborarlos y usarlos.
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
MY163531A (en) 2009-08-07 2017-09-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Aminopyrazole derivative
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
PE20170003A1 (es) 2009-08-17 2017-03-15 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
MX2012002274A (es) 2009-09-03 2012-09-07 Bioenergenix Compuestos heterociclicos para la inhibicion de pask.
CN102596932A (zh) 2009-09-04 2012-07-18 拜耳医药股份有限公司 作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
US9481675B2 (en) 2009-09-11 2016-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Gyrase inhibitors
EP2483275B1 (en) 2009-10-01 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
CN102666537A (zh) 2009-10-20 2012-09-12 艾格尔生物制药股份有限公司 治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
SG10201406813RA (en) 2009-10-22 2014-11-27 Gilead Sciences Inc Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
JP2013508456A (ja) 2009-10-26 2013-03-07 シグナル ファーマシューティカルズ， エルエルシー ヘテロアリール化合物の合成方法および精製方法
EP2493864B1 (en) 2009-10-30 2014-10-01 Novartis AG N-oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
MY160820A (en) 2009-11-13 2017-03-31 Genosco Kinase inhibitors
CA2781287C (en) 2009-11-18 2018-07-31 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
NZ599938A (en) 2009-12-01 2014-08-29 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
US8551984B2 (en) 2009-12-17 2013-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as SYK inhibitors
EP2512476A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Novartis AG Method for treating haematological cancers
EP3309152B1 (en) 2009-12-22 2020-09-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
EP2519241A2 (en) 2009-12-28 2012-11-07 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011082234A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Polyera Corporation Thionated aromatic bisimides as organic semiconductors and devices incorporating them
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
EP2519525A4 (en) 2009-12-30 2013-06-12 Arqule Inc SUBSTITUTED PYRROLO-AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS
US8329705B2 (en) 2009-12-30 2012-12-11 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
WO2011082266A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
AR079975A1 (es) 2010-01-06 2012-03-07 British Columbia Cancer Agency Agentes terapeuticos derivados de bisfenol u metodos para su uso, composiciones farmaceuticas y uso de los mismos
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CA2789344A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Jeremy Earle Wulff Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
AU2011218167B2 (en) 2010-02-17 2014-07-10 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2011103460A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use
US9150809B2 (en) 2010-02-18 2015-10-06 Ntn Corporation Thickener, grease, method for producing the same, and grease-packed bearing
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US9403769B2 (en) 2010-02-22 2016-08-02 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
KR101719173B1 (ko) 2010-02-26 2017-03-23 신닛테츠 수미킨 가가쿠 가부시키가이샤 유기 전계 발광 소자
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
US20110237599A1 (en) 2010-03-10 2011-09-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
ES2530449T3 (es) 2010-03-11 2015-03-02 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de Syk de imidazopiridinas
JP2013522292A (ja) 2010-03-16 2013-06-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド インダゾール化合物およびそれらの使用
AU2011232372B2 (en) 2010-03-24 2016-06-30 Amitech Therapeutic Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
US8791257B2 (en) 2010-03-31 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
WO2011130390A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
BR112012026289A2 (pt) 2010-04-16 2016-07-12 Novartis Ag composto orgânico para uso no tratamento de câncer do fígado
AU2011242711C1 (en) 2010-04-22 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AU2011242683A1 (en) 2010-04-23 2012-12-13 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
CN103025744A (zh) 2010-04-30 2013-04-03 百时美施贵宝公司 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体前药的氮杂二环胺N-氧化物化合物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
MX2012013068A (es) 2010-05-11 2013-03-05 Aveo Pharmaceuticals Inc Anticuerpos anti - fgfr2.
WO2011141848A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
JP2013526542A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 アッヴィ・インコーポレイテッド キナーゼのインダゾール阻害薬
CN103037870B (zh) 2010-05-12 2016-05-25 斯派克托姆制药公司 碱式碳酸镧、碳酸氧镧及其制造方法和用途
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
DK2576541T3 (en) 2010-06-04 2016-05-30 Hoffmann La Roche Aminopyrimidine AS LRRK2 MODULATORS
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012005744A1 (en) 2010-06-27 2012-01-12 King Saud University One-time password authentication with infinite nested hash claims
WO2012000103A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 University Health Network Methods of targeting pten mutant diseases and compositions therefor
US20130109682A1 (en) 2010-07-06 2013-05-02 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
WO2012003544A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
US20130210807A1 (en) 2010-07-14 2013-08-15 Nigel J Liverton Tricyclic Compounds as Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate Receptors.
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
US20130225581A1 (en) 2010-07-16 2013-08-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative
JP5926727B2 (ja) 2010-07-28 2016-05-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
JP2013539206A (ja) 2010-07-30 2013-10-17 ローム・アンド・ハース・エレクトロニック・マテリアルズ・コリア・リミテッド 発光材料として電界発光化合物を使用する電界発光素子
US8906943B2 (en) 2010-08-05 2014-12-09 John R. Cashman Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
JP5842004B2 (ja) 2010-09-01 2016-01-13 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリダジノン、その製造方法及びその使用方法
JP5841602B2 (ja) 2010-09-01 2016-01-13 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリジノン／ピラジノン、その作製方法、および使用方法
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
SI2614058T1 (sl) 2010-09-08 2015-10-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
KR20130103503A (ko) 2010-09-14 2013-09-23 호도가야 가가쿠 고교 가부시키가이샤 전하 제어제 및 그것을 사용한 토너
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
EP2629777B1 (en) 2010-10-22 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
WO2012061156A1 (en) 2010-10-25 2012-05-10 Tavares Francis X Cdk inhibitors
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
WO2012058211A2 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
AR083817A1 (es) 2010-11-10 2013-03-27 Gruenenthal Gmbh Derivados de carboxamida y urea heteroaromaticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide
CA2815179A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
JP2013543000A (ja) 2010-11-17 2013-11-28 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
AU2011330730B2 (en) 2010-11-18 2016-02-18 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2014503528A (ja) 2010-12-14 2014-02-13 エレクトロプホレトイクス リミテッド カゼインキナーゼ１δ（ＣＫ１δ）阻害剤及びタウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるその使用
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
NZ612446A (en) 2010-12-22 2015-09-25 Leo Lab Ltd Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates
CN102603628B (zh) 2010-12-22 2016-08-17 香港理工大学 作为抗癌试剂的喹啉衍生物
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
JP5911508B2 (ja) 2010-12-22 2016-04-27 レオ・ラボラトリーズ・リミテッドＬｅｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ３−アシル−インゲノールｉｉ
CA2822590A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
CN103328488B (zh) 2011-01-06 2015-12-09 吉坤日矿日石能源株式会社 酰亚胺化合物及其制造方法、润滑脂用增稠剂和润滑脂组合物
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US20140303144A1 (en) 2011-02-18 2014-10-09 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating hypertension
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
CN103429759A (zh) 2011-03-17 2013-12-04 诺华股份有限公司 Fgfr及其配体作为hr阳性对象中乳腺癌的生物标记
JP5647374B2 (ja) 2011-03-23 2014-12-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃｄｋ４／６およびｆｌｔ３の縮合三環系二重阻害剤
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
US8802711B2 (en) 2011-03-25 2014-08-12 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
RU2013143358A (ru) 2011-04-07 2015-05-20 Дженентек, Инк. Анти-fgfr4 антитела и способы их применения
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
LT2710035T (lt) 2011-05-16 2017-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Fgfr1 agonistai ir jų naudojimo būdai
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CA2836203A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
KR20140023358A (ko) 2011-05-19 2014-02-26 노파르티스 아게 선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1h-벤즈이미다졸-2-일]-1h-퀴놀린-2-온
US9730929B2 (en) 2011-06-01 2017-08-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
AR086656A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a
EP2719742B1 (en) 2011-06-13 2016-04-27 LG Chem, Ltd. Novel compounds and organic electronic device using same
CN103764656A (zh) 2011-06-22 2014-04-30 拜耳知识产权有限责任公司 杂环基氨基咪唑并哒嗪
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
WO2013024895A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors
CA2838784A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
EP2755482B1 (en) 2011-09-15 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of mk-1775 and mk-8776 for treating cancer
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
US9320737B2 (en) 2011-09-23 2016-04-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
WO2013049352A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
KR20140096035A (ko) 2011-10-28 2014-08-04 노파르티스 아게 위장 기질 종양을 치료하는 방법
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
WO2013108809A1 (ja) 2012-01-19 2013-07-25 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩
CN104136439B (zh) 2012-02-23 2017-01-18 拜耳知识产权有限责任公司 取代的苯并噻吩基‑吡咯并三嗪及其用途
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
CU24272B1 (es) 2012-03-14 2017-08-08 Lupin Ltd Derivados de tetrahidropirido-pirimidina como inhibidores de mek
US20150072019A1 (en) 2012-03-30 2015-03-12 Novartis Ag Fgfr inhibitor for use in the treatment of hypophosphatemic disorders
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤
CN104684505B (zh) 2012-05-20 2017-07-07 戴尔马修墨医学研究内结构和服务有限公司 人造二尖瓣
DK2861595T5 (en) 2012-06-13 2018-01-15 Incyte Holdings Corp Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
RU2015104537A (ru) 2012-07-11 2016-08-27 Новартис Аг Способы лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта
MX369472B (es) 2012-07-11 2019-11-08 Blueprint Medicines Corp Inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
WO2014089913A1 (zh) 2012-12-12 2014-06-19 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
CN103694236B (zh) 2013-01-15 2017-05-31 苏州开拓药业股份有限公司 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物
WO2014113191A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xiaohu Zhang Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
WO2014136972A1 (ja) 2013-03-07 2014-09-12 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
EP2968285A4 (en) 2013-03-13 2016-12-21 Flatley Discovery Lab COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2014140184A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
EP2970231A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
BR112015022191A8 (pt) 2013-03-15 2018-01-23 Celgene Avilomics Res Inc compostos heteroarila e usos dos mesmos
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ711376A (en) 2013-03-15 2020-01-31 Sanofi Sa Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
EP2986630B1 (en) 2013-04-19 2018-08-15 Covagen AG Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity
KR102269032B1 (ko) * 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9630963B2 (en) 2013-05-09 2017-04-25 Principia Biopharma, Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
WO2014198942A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Sanofi Pyrazolopyridine derivatives for use in the treatment of bladder cancer
MX362582B (es) 2013-06-28 2019-01-24 Beigene Ltd Compuestos triciclicos fusionados de urea como inhibidores de raf quinasa y/o dimero de raf quinasa.
JP6380862B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
HUE049733T2 (hu) 2013-07-02 2020-10-28 Syngenta Participations Ag Növényvédõszerként aktív biciklusos vagy triciklusos heterociklusok kéntartalmú szubsztituensekkel
CA2917364C (en) 2013-07-11 2020-09-29 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
HUE039268T2 (hu) 2013-10-18 2018-12-28 Eisai R&D Man Co Ltd Pirimidin FGFR4 inhibitorok
ES2682493T3 (es) 2013-10-25 2018-09-20 Novartis Ag Compuestos derivados de piridilo bicíclicos fusionados a anillo como inhibidores de FGFR4
EP3395814B1 (en) 2013-10-25 2022-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
AP2017009803A0 (en) 2014-09-19 2017-03-31 Bayer Pharma AG Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
PE20180021A1 (es) 2015-02-20 2018-01-09 Univ Oregon Health & Science Derivados de sobetiroma
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
KR20240039186A (ko) 2015-06-03 2024-03-26 트리아스텍 인코포레이티드 제형 및 이의 용도
CN108348580B (zh) 2015-07-15 2022-05-10 领导医疗有限公司 白细胞介素-23受体的肽抑制剂以及其治疗炎症性疾病的用途
EP3322701B1 (en) 2015-07-15 2019-05-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
GB201512369D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
AU2016294426B2 (en) 2015-07-15 2018-10-18 Cabot Corporation Methods of making an elastomer composite reinforced with silica and carbon black and products containing same
PE20181151A1 (es) 2015-07-30 2018-07-17 Macrogenics Inc Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017070708A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP4141002A1 (en) 2015-11-19 2023-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
US20170174679A1 (en) 2015-12-22 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3472167T2 (ro) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018067512A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic compounds
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PL3558990T3 (pl) 2016-12-22 2022-12-19 Incyte Corporation Pochodne tetrahydroimidazo[4,5-c]pirydyny jako induktory internalizacji pd-l1
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111032656B (zh) 2017-08-22 2022-12-02 捷思英达医药技术（上海）有限公司 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用
BR112020010364A2 (pt) 2017-12-02 2021-01-26 Galapagos N.V. compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de doenças
LT3774791T (lt) 2018-03-30 2023-04-11 Incyte Corporation Hererocikliniai junginiai kaip imunomoduliatoriai
PE20210919A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
MX2020011718A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y procesos para prepararlas.
EP3790877B1 (en) 2018-05-11 2023-03-01 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
AU2019321434A1 (en) 2018-08-14 2021-03-04 Ossifi Therapeutics Llc Pyrrolo - dipyridine compounds
DK3846904T3 (da) 2018-09-07 2023-08-21 Merck Patent Gmbh 5-morpholin-4-yl-pyrazolo[4,3-b]pyridinderivater
US20220041579A1 (en) 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005011597A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2015006492A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111683928A (zh) * 2018-02-08 2020-09-18 漳州片仔癀药业股份有限公司 作为fgfr抑制剂的吡嗪-2(1h)-酮类化合物
US11286248B2 (en) 2018-02-08 2022-03-29 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine-2(1H)-ketone compound acting as FGFR inhibitor
WO2019154364A1 (zh) * 2018-02-08 2019-08-15 南京明德新药研发有限公司 作为fgfr抑制剂的吡嗪-2(1h)-酮类化合物
CN111683928B (zh) * 2018-02-08 2021-12-10 漳州片仔癀药业股份有限公司 作为fgfr抑制剂的吡嗪-2(1h)-酮类化合物
CN113906022A (zh) * 2019-01-29 2022-01-07 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的吡唑并吡啶和三唑并吡啶
CN114040764A (zh) * 2019-02-15 2022-02-11 因赛特公司 细胞周期素依赖性激酶2生物标记物及其用途
CN113924296A (zh) * 2019-05-31 2022-01-11 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生化合物及包含其的药物组合物
CN113874369A (zh) * 2019-05-31 2021-12-31 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物及包含其的药物组合物
CN114174272A (zh) * 2019-08-08 2022-03-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的制备方法
US11597722B2 (en) 2019-08-08 2023-03-07 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form D of pyrazine-2(1H)-ketone compound and preparation method therefor
WO2021023193A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的制备方法
CN114174270A (zh) * 2019-08-08 2022-03-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的a晶型和b晶型及其制备方法
WO2021023195A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2（1h）-酮类化合物的d晶型及其制备方法
CN114174271A (zh) * 2019-08-08 2022-03-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法
WO2021023194A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法
CN114269723A (zh) * 2019-08-08 2022-04-01 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的d晶型及其制备方法
US11535609B2 (en) 2019-08-08 2022-12-27 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine-2(1H)-ketone compound preparation method
WO2021023192A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的a晶型和b晶型及其制备方法
US11603366B2 (en) 2019-08-08 2023-03-14 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline form and B crystalline form of pyrazine-2(1H)-ketone compound and preparation method thereof
CN114269723B (zh) * 2019-08-08 2023-09-12 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的d晶型及其制备方法
CN114174272B (zh) * 2019-08-08 2023-05-12 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的制备方法
CN114174270B (zh) * 2019-08-08 2023-06-06 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的a晶型和b晶型及其制备方法
US11680061B2 (en) 2019-08-08 2023-06-20 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal forms C and E of pyrazin-2(1H)-one compound and preparation method therefor
CN114174271B (zh) * 2019-08-08 2023-09-12 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法
CN115835908A (zh) * 2019-10-14 2023-03-21 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2024114680A1 (zh) * 2022-11-30 2024-06-06 海南先声再明医药股份有限公司 杂环化合物、药物组合物及其应用

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