UA121669C2 - Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr - Google Patents

Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr Download PDF

Info

Publication number
UA121669C2
UA121669C2 UAA201709221A UAA201709221A UA121669C2 UA 121669 C2 UA121669 C2 UA 121669C2 UA A201709221 A UAA201709221 A UA A201709221A UA A201709221 A UAA201709221 A UA A201709221A UA 121669 C2 UA121669 C2 UA 121669C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
difluoro
dimethoxyphenyl
pyrazol
independently selected
Prior art date
Application number
UAA201709221A
Other languages
English (en)
Inventor
Лян Лу
Бо Шень
Алєксандр Сокольскій
Александр Сокольский
Сяочжао Ван
Лянсін У
Лянсин У
Веньцін Яо
Веньцин Яо
Інда Е
Инда Е
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55442925&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA121669(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорэйшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA121669C2 publication Critical patent/UA121669C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується біциклічних гетероциклів і їхніх фармацевтичних композицій, які є інгібіторами ферменту FGFR3 і/або FGFR4 і використовуються для лікування пов’язаних із FGFR захворювань. 209

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Цей винахід відноситься до біциклічних гетероциклів і їхніх фармацевтичних композицій, які є інгібіторами ферментів БОЕК і застосовуються для лікування пов'язаних із ЕСОЕК захворювань, таких як рак.
Передумови до створення винаходу
Рецептори фактора росту фібробластів (ЕСЕК) являють собою рецепторні тирозинкінази, які зв'язуються з лігандами фактора росту фібробластів (ЕСЕ). Існує чотири білки ЕСЕ (РСЕНВ1-4), які здатні зв'язуватися з лігандами та які беруть участь у регуляції багатьох фізіологічних процесів, включаючи розвиток тканин, ангіогенез, загоєння ран і метаболічну регуляцію. Після зв'язування з лігандом рецептори піддаються димеризації й фосфорилюванню, що призводить до стимуляції активності протеїнкінази та рекрутування багатьох внутрішньоклітинних стикувальних білків. Ці взаємодії полегшують активацію масиву внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, включаючи Кабз-МАРК, АКТ-РІЗК ї фосфоліпазу С, які є важливими для клітинного росту, проліферації і виживання (описано в публікації Еємагакитаг еї аї.Суюкіпе б Сугомп Расіог Неміємув, 2005).
Аберантна активація цього шляху через надмірну експресію лігандів ЕСЕ або ЕСЕРК, або активуючі мутації у ЕСЕК може призводити до розвитку пухлини, її прогресування й резистентності до традиційних видів терапії раку. Були описані генетичні зміни раку у людей, включаючи генну ампліфікацію, хромосомні транслокації та соматичні мутації, які призводять до незалежної від ліганда активації рецептора. Великомасштабне секвенування ДНК із тисяч зразків пухлин показало, що однією з найпоширеніших мутацій під час раку у людини є мутація компонентів шляху ЕСЕК. Багато із цих активуючих мутацій ідентичні мутаціям зародкової лінії, які призводять до синдрому скелетної дисплазії. Механізми, які призводять до аберантної залежної від ліганда сигналізації під час захворювання у людини, включають надмірну експресію ЕСЕ і зміни в сплайсингу ЕСЕК, які призводять до появи рецепторів з більш різнорідними здатностями до зв'язування з лігандами (описано в публікації Кпідніє апа Соок
РПпаптасоіюду 5 Тпегарешісв5, 2010; Тигпег апа Сго5зе, Маїшге Кеміем5 Сапсег, 2010). Таким чином, розробка інгібіторів, націлених на ЕСЕК, може бути корисна для клінічного лікування захворювань, під час яких спостерігається підвищена активність ЕСЕ або ЕСЕ.
Зо Типи раку, до яких залучені ЕСБ/РОЕК, включають, серед іншого: карциноми (наприклад, сечового міхура, молочної залози, шийки матки, колоректальну карциному, рак ендометрію, шлунка, голови і шиї, нирки, печінки, легенів, яєчника, передміхурової залози); гемобластози (наприклад, множинну мієлому, хронічну лімфоцитарну лімфому, Т-клітинний лейкоз дорослих, гострий мієлолейкоз, неходжкінську лімфому, мієлопроліферативні новоутворення й макроглобулінемію Вальденстрема); і інші новоутворення (наприклад, гліобластому, меланому й рабдоміосаркому). На додаток до ролі в розвитку онкогенних новоутворень, активація ЕСЕК також залучена до порушень скелета і хондроцитів, включаючи, серед іншого, синдроми ахрондроплазії й краніосиностозу.
Сигнальна вісь ЕСОЕМК4-ЕОЕ19, зокрема, бере участь у патогенезі низки онкологічних захворювань, включаючи гепатоцелюлярну карциному (НеїпліІе еї аІ., Сиг. Рпапт. Ое5. 2014, 20:2881). Було продемонстровано, що ектопічна експресія ЕОЕ19 у трансгенних мишей призводить до утворення пухлини в печінці, а також було виявлено, що нейтралізуюче антитіло до ЕСЕ19 інгібує ріст пухлини у мишей. Крім того, надмірна експресія ЕСЕКА4 спостерігалася в декількох типах пухлин, включаючи гепатоцелюлярну карциному, колоректальний рак, рак молочної залози, підшлункової залози, передміхурової залози, легенів і щитоподібної залози.
Крім того, активуючі мутації у ЕСЕК4 були зареєстровані для рабдоміосаркоми (Тауїог еї аї. 9УСІ 2009, 119:3395). Таким чином, націлювання на ЕСЕРЕ. селективними інгібіторами малих молекул може виявитися корисним для лікування онкологічних і інших захворювань.
Виклад суті винаходу
В одному аспекті цей винахід відноситься до сполук, що мають формулу (1):
в'ї ві до
Ж в М х! 2 в нд чу 12
М (А Ли () . . . . . або їхньої фармацевтично прийнятної солі, де складові змінні визначені в цьому документі.
В іншому аспекті в цьому винаході запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
В іншому аспекті в цьому винаході запропоновані способи інгібування ферменту ЕСЕКЗ мМабо ЕСЕМК4. Спосіб включає контактування ферменту зі сполукою формули (І), або її фармацевтично прийнятною сіллю, або композицією, що містить сполуки формули (І).
В іншому аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб лікування захворювання, пов'язаного з патологічною активністю або експресією ферменту ЕСЕЕК, такого як ЕСЕКЗ і/або
ЕСЕНКЯ4. Спосіб включає введення пацієнтові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції, що містить сполуку формули (1).
Ще в одному аспекті в цьому винаході запропоновані сполуки формули (І) для застосування в лікуванні захворювання, пов'язаного з патологічною активністю або експресією ферменту
ЕСЕКЗ і/або ЕСЕКА4.
В іншому аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб лікування порушення, опосередкованого ферментом ЕСЕКЗ і/або ЕСЕКА або його мутантом, у пацієнта, який цього потребує. Спосіб включає введення пацієнтові сполуки, яку описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятних солей, або композиції, що містить сполуку, яку описано в цьому документі.
В іншому аспекті в цьому винаході запропоновано використання сполук формули (Г) в отриманні лікарського засобу для застосування в терапії.
Детальний опис винаходу
Сполуки
В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку, що має формулу (ГГ): д'ї в во
ХХ вВ'ї М х в: нд чу 12
М (А п або її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А являє собою Св-1о арил або 5-10-членний гетероарил, який містить як члени кільця атом вуглецю й 1-4 гетероатоми, вибрані з-поміж О, М ї 5, де кожен із М ї 5 необов'язково окиснений; кожен К!? незалежно вибрано з-поміж галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, С2-є алкінілу, Сі-6 галоалкілу, Свє-ло арилу, Сзчло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Свєло арил-Сі-4 алкілу, Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С1-4 алкілу, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, СМ, МО», ОВе, 58,
С(б)ва, С(О)МАана, С(О)ОНа, "С(О)Ка, "С(О)МКавВа, МАанг, МАгОВа, МАгС(О)Ва, МмеасС(О)она,
МмвасС(МАене, с-м), сбі-мМАаМАенВе, МАгбі-МмАаМАеВе, МАгБ(О)Не, 0 МАгБ(О)2На,
Ммва(О)з2мМАгнаг, 5(О)8г, Б(О)МВгНВаг, 5(О)2Н8: і 5(0)2МА2НВае, де кожен із С:-в алкілу, Со-є алкенілу,
Св алкінілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу необов'язково заміщено 1, 2, 3, або 4 незалежно вибраними замісниками Бе; або два суміжні замісники К'2 на кільці А разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють оконденсоване 5- або б-членне циклоалкільне кільце, 5-6-членне гетероциклоалкільне кільце, фенільне або 5-6-членне гетероарильне кільце, де гетероциклоалкіл або гетероарил містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, вибрані з-поміж О, М і 5; кожен Ка незалежно вибрано з-поміж Н, Сі-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Св-зо арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С1-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, де кожен із Сі-є алкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі алкілу, Сз-10о циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі4 оалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу в Ка необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками КУ; або будь-які два замісники Ка, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожен Ре незалежно вибрано з-поміж галогену, С-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, Св-ло арилу, Сз-1о циклоалкілу 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкілу й (4-10-членного гетероциклоалкіл)-Ст- 4 алкілу, СМ, МО», Ов, ое, С(О)Не, С(ОМАеВе,
СО, "С(ОвКе "С(ОМАеНе, 0 б(-МАМАеве, МАС -МАМАеВе, МАеге, МАгС(О) Ве,
Зо МмА(ООЮВе, МАС(О)МАеНе, МАБ(О)Не, МАБ(О)»Не, МАБ(О»МАеНе, (ОО), (ОМАН,
З(О)2Не ї 5(0)2МАеНе; де кожен із Сі-є алкілу, Со-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Св-ло арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-10-членного гетероарил)-Сі-4 алкілу й (4-10-членного гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу в К? необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками ВГ; кожен КК" незалежно вибрано з-поміж Н, С:-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Со-є алкенілу, С2- в алкінілу, Свєло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:1-4 алкілу й (4-10-членного гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де кожен із вказаного
Сів алкілу, Сгвє алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-« алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу в
В: необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками В; або будь-які два замісники К-, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; кожен КУ незалежно вибрано з-поміж С:-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, галогену, СМ, ОК, Не, б(б)не, сС()МАене, С(О)Ове, "С(ОК»е, С(ОМееве, МмАевВе, МАеС(О)Не, МАеС(О)МАеВе,
Ммве()вне, сбі-мМАеМмАеве, МмАеС(-МАеМАеВе, (О)Не, 5(О)МАеНе, 5(О)2Не, МАеБ(О)2Ве,
МАеБ(О)2МАеве ї Б(О)2МАеВе; кожен БЕ! незалежно вибрано з-поміж С.-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, галогену, СМ, ОБ, 58,
С(О)НнЯ, С(СО)МАеНЯ, Сі, "С(ОКУ, "С(ОМКоНУ, МАзНЯ, МАС(О)Н», МАС (О)МАУНАе,
МАС(О)НА», Сі-МАМАзНУ, МАзС(-МАМА»НЯ, 5(О)Ня, 5(О)МАНоНя, 5(0)289, МАеБ(О)288,
МАЗБ(О)2МАеНе ї 5(О)2М АВ; кожен КК" незалежно вибрано з-поміж Сі-є алкілу, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-л1о арилу, 5-6-членного гетероарилу, С:-є галоалкілу, галогену, СМ, ОБ),
ЗВ, ФО(О)В, С()МАВ, С(ООВ С(ОвВ, С(ОМеВ, МАВ, МАС(О)В, 0 МА'С(О)МВІВІ,
Ммв'Є()ОВ, Сб(-МА)МАВ, 0 МАС(-МА)МАВ, (ОВ, (ОМА, 5(0)2В, МА (О2ВІ,
МАБ(О)2МВІВІ і 5(О)2МВВІ, де вказані С..- в алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4--7--ленний гетероциклоалкіл,
Св-о арил і 5-6-членний гетероарил в КК" необов'язково заміщені 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками Б); кожен Е/ незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, СМ, ОВК, БАК,
С(ОВе С(О)МАТАК 0 С(ОЮВК "С(ОВе "С(ОМечАК МАЄ МАЄ(О)ВХ /МАЄ(О)МАВЕ,
МАС(ОЮВ, С(-МАОМАВе МАО(-МАЮОМААХ Б(ОВ Б(ОМАЧАК 5(О2гВК МА(О)2В,
МАЗ(О)2МАКАК і 5(О)2М АВК; кожен із Бе, ВУ, Ві або ЕХ незалежно вибрано з-поміж Н, С:-4 алкілу, Св-ло арилу, Сі-4 галоалкілу, Сг-« алкенілу й Сг. алкінілу, де С:-« алкіл, Св-ло арил, Со-« алкеніл або Со. алкініл необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з-поміж ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ди(Сі-4 алкіл)аміно, Сі1-4 галоалкілу й С.-« галоалкокси; або будь-які два замісники КУ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники КЗ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники РЕ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В";
Х' являє собою -СВ'9В-- або -МВ-;
Х? являє собою М або СІ;
В"З являє собою Н, СМ, МАН, ОВ! або -С(О)МНРУ, де Е! являє собою Сі.-з алкіл або Сч-з галоалкіл;
Вг являє собою Н, галоген, Сз.з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або С. з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, Сі. з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або Сі. з алкокси;
В" являє собою Н, СМ, МЕНЯ ОВ" або -С(О)МННВ, де В" являє собою Сі..-з алкіл або Сі-з галоалкіл;
В? являє собою Н, галоген, Сі. з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або Сі. з алкокси;
Зо АЯ вибрано з-поміж Н, галогену, СМ, ОБ" 5, С(О)МАе НЯ, "С(О)Ме Я, Мед,
МАгО(ОВР, МАСОЮ Ва, МАгС(О)МАетАЯ, МАеБ(О)ВР, МАеБ(О2вМ, МАВ(О)2МАе Ве, (ОО), Б(О)МАНАЯ, (ОО), 5(О)2МАеЯЯ, Сів алкілу, Сов алкенілу, Со-в алкінілу, Сі-6 галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-членного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, ії 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп Сі-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-є алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6- членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в КУ необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'СА;
А вибрано з-поміж Н, С(О)МАеАЯ, (СО), (ОМАНУ, 5(0)2НМ, (ОМА, Обі. в алкілу, Сг-в алкенілу, Сг2-в алкінілу, Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М,
О і 5, 4-10-членного гетероциклоалкілу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О їі 5, Св-1іо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10- членний гетероарил)-Сі-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу; де кожна з вказаних груп С.і-є алкілу, Со-в алкенілу, Со-є алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-« алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-« алкілу в
В" необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КА; або два замісники ВА, приєднані до суміжних кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в
В", разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване С5-вє циклоалкільне кільце або конденсоване 5-6-членне гетероциклоалкільне кільце, яке містить як члени кільця 1-- 2 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж О, М і 5, де кожен з атомів азоту й сірки необов'язково є окисненим, і де конденсоване С5-є циклоалкільне кільце або конденсований 5-- б-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 незалежно вибраними групами КУ; кожен із К'"о ї К" незалежно вибрано з-поміж Н, С.-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галоалкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, і 4-10- членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу й 4-10- членного гетероциклоалкілу в КЗ ї КЕ!!! необов'язково заміщена 1, 2 або З КА; альтернативно ВЗ ї В" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де кожна з вказаних 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленних циклоалкільних груп і 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членних гетероциклоалкільних груп необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 ВА; кожен ВА незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО2, ОН, 582, С(О)ВР, С(О)МАе ВУ,
СОН, "С(О)К, "С(О)МАетваї С(-МА)МАе тва МАгО(-МА МАЯ МАЯ МАУО(О)В,
МАЧО), МАгО(ОМАсНЯ, МА Б(О)НР, МАС Б(О)2, МАВ(О)2»МАе НЯ, (0),
З(О)МАеНЯ 5(О)2НР, 5(0)2МАетНяЯя, Сів алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-вє алкінілу, Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О їі 5, ї 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в В'"А необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен із Ба, ДР, де і Ва незалежно вибрано з-поміж Н, Сі-4 алкілу, Со-4 алкенілу, Со-4 алкінілу, С1-4 галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, їі 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-« алкілу, Со2-4 алкенілу, Со-4 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Ка, ВР, Неї і КУ необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ; альтернативно Ве" ї ВЗ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен Ве? незалежно являє собою Н або С. « алкіл;
Зо кожен В"? незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО2, ОН, 58, С(О)ВРЯ, С(О)МА Ве»,
С(ФООНВе», "С(О)ВР, "С(О)МАеЯВЯЯ, МАЯ, МАеС(О)Н, МАС(О)ЮВа, МАеС(О)МАеВе»,
МмАБ(О)Вея, МА5(О)2Нея, МА5(О)2МАевая, (ОО), Б(О)МАВЯя, 5(0)2859, 5(0)2МАеАЯ», С. 4 алкілу, Сг 4 алкенілу, Со. « алкінілу, Сз-є циклоалкілу й С. « галоалкілу; де кожен із С.-« алкілу, С2- 4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, Сз-є циклоалкілу й Сі-4 галоалкілу в К"? додатково необов'язково заміщено 1 або 2 замісниками К2О, незалежно вибраними з-поміж Н, галогену, СМ, МО», Он,
ЗНя, б(О)НЯ, С(О)МАаНЯ, С(О)Ова, "С(О)Ке, "С(О)МАаНЯ, МАчАЯ, МАяС(О)НЯ, МАяС(ООюНа,
МАяС(ОМАчАЯ, МАЯ 5(О)НЯ, МАЯ (О)2Ня, МАя5(О)2МАЯАЯ, 5(О0)НЯ, Б(ОМАчНАЯ, 5(О)288,
З(О)2гМАНа, Сз-4 алкілу, Сг-4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, Сз-є циклоалкілу й С:-« галоалкілу, де кожен
Ве незалежно являє собою Н або С... « алкіл; кожен із 29, Де» і В? незалежно вибрано з-поміж Н і С... алкілу; кожен РР? незалежно являє собою С. алкіл; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
У деяких варіантах втілення в цьому винаході запропоновано сполуку, що має формулу (1): ов' в во
Ж в'о М х! 2
Аа нд ру" (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А являє собою Св-1о арил або 5-6-членний гетероарил, який містить як члени кільця атом вуглецю й 1--4 гетероатоми, вибрані з-поміж 0, М і 5;
кожен К!? незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Со-є алкінілу, Сі-6 галоалкілу, Свє-ло арилу, Сзчло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Свєло арил-Сі-4 алкілу, Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С1-4 алкілу, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, СМ, МО», ОВе, 5,
Фб(0)Вае, С(О)МмАНаНг, С(О)Ове, "С(О)Ке, "С(о)МАКавНг, Мвеве, МАгОВег, Мвесб(о)ве, МАгС(О)Овае,
МмвасС(МАене, с-м), сбі-мМАаМАенВе, МАгбі-МмАаМАеВе, МАгБ(О)Не, 0 МАгБ(О)2На,
Ммва(О)з2мМАгнг, 5(О)8г, Б(О)МВгНВаг, (028: і 5(О)2МА2НВае, де кожен із С:-в алкілу, Со-є алкенілу,
Св алкінілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу необов'язково заміщено 1,2, 3, або 4 незалежно вибраними замісниками Ре; або два суміжні замісники К'2 на кільці А разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють оконденсоване 5- або б-членне циклоалкільне кільце, 5-6-членне гетероциклоалкільне кільце, фенільне або 5-6-членне гетероарильне кільце, де гетероциклоалкіл або гетероарил містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, вибрані з-поміж 0, М і 5; кожен Ка незалежно вибрано з-поміж Н, Сі-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Св-ло арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С1-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, де кожен із Сі-є алкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі алкілу, Сз-10о циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі4 оалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу в Ка необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками БУ; або будь-які два замісники Ка, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожен ВК? незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, СМ, МО», ОВ, зве, Фб(0)8е, С(ОМАеАе, С(ООНе, "С(овКе, "С(ОМАКеАе, бі-МмАЗМАеве, МА(-МАМАеВе,
МмАевег, МАО(О)8г, МАС(О)ОНВг, МАС(ОМАеНАг, МАБ(С)Вг, МАБ(О)28е, МАБ(О)2МАеВе, (0) Не,
З(О)МАеНе, 5(О)2Н8 ї Б(О2М Аг; кожен КК" незалежно вибрано з-поміж Н, С:-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Со-є алкенілу, С2- в алкінілу, Свєло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:1-4 алкілу й (4-10-членного гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де кожен із вказаного
Сів алкілу, Сгвє алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-140-членний гетероарил)-Сі-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Б; або будь-які два замісники К-, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ВЕ", де С:-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4-7- членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил або 5-6-членний гетероарил у В" необов'язково заміщено 1,2 або З незалежно вибраними замісниками ЕК); кожен КУ незалежно вибрано з-поміж С:-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, галогену, СМ, ОК, Не, б(б)не, сС()МАене, С(О)Ове, "С(ОК»е, С(ОМееве, МмАевВе, МАеС(О)Не, МАеС(О)МАеВе,
МмАеС(О)ве, бі-МАеМАеНе, МАеС(-МАгМАеВе, 5(О)Не, 5(О)МАеНе, 5(0)28е, МАеБ(О)2Ве,
МАеБ(О)2МАеНве ї Б(О)2МАеВе; кожен БЕ! незалежно вибрано з-поміж С.-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, галогену, СМ, ОБ, 58,
С(О)НнЯ, С(СО)МАеНЯ, Сі, "С(ОКУ, "С(ОМКоНУ, МАзНЯ, МАС(О)Н», МАС (О)МАУНАе,
МАС(О)НА», Сі-МАМАзНУ, МАзС(-МАМА»НЯ, 5(О)Ня, 5(О)МАНоНя, 5(0)289, МАеБ(О)288,
МАЗБ(О)2МАеНе ї 5(О)2М АВ; кожен В" незалежно вибрано з-поміж Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арилу, 5-6-членного гетероарилу, С.-є галоалкілу, галогену, СМ, ОБ),
ЗВ, ФО(О)В, С()МАВ, С(ООВ С(ОвВ, С(ОМеВ, МАВ, МАС(О)В, 0 МА'С(О)МВІВІ,
Ммв'Є()ОВ, Сб(-МА)МАВ, 0 МАС(-МА)МАВ, (ОВ, (ОМА, 5(0)2В, МА (О2ВІ,
МАБ(О)2МВІВІ і 5(О)2МВВІ, де вказані С..- в алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4--7--ленний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил і 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ві; б кожен Б/ незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, СМ, ОВК, БАК,
СО) С(О)МАКАК 0 С(ОЮВК "С(ОКК "С(ОУМАКАК МАКАК МАКО(О)ВК /МАК(О)МАКАК,
МАС(ОЮВ, С(-МАОМАВе МАО(-МАЮОМААХ Б(ОВ Б(ОМАЧАК 5(О2гВК МА(О)2В,
МАЗ(О)2МАКАК і 5(О)2М АВК; кожен із Бе, ВУ, Ві або ЕХ незалежно вибрано з-поміж Н, С:-4 алкілу, Св-ло арилу, Сі-4 галоалкілу, Сг-« алкенілу й Сг. алкінілу, де С:-« алкіл, Св-ло арил, Со-« алкеніл або Со. алкініл необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з-поміж ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ди(Сі-4 алкіл)аміно, Сі1-4 галоалкілу й С.-« галоалкокси; або будь-які два замісники Ке, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники Ке, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Е., приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В";
Х' являє собою -СІВ'9В-- або -МА-;
Х:? являє собою М або СЕК;
В' являє собою Сі..-з алкіл або С:.-з галоалкіл;
Вг являє собою Н, галоген, Сз.з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або С. з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, Сз.з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або С. з алкокси;
В" являє собою Сі..-з алкіл або С:.-з галоалкіл;
В? являє собою Н, галоген, Сз.з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або С. з алкокси; кожен із Бб ії В незалежно вибрано з-поміж НН, галогену, СМ, ОК", 5,
СОМ, "С(ОМвевЯ, Мена МАеУС(О)ВМ, МАгО(О)ОВа, МАУО(О)МАВЯ, МАЄ (0),
МАО(О)28Р, МАо(О)2»МАевЯ, (0), (ОМАН (02, 5Б(0О)2МАе Я, Сів алкілу, Сг-6 алкенілу, Сг-вє алкінілу, Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, і 4-7- членного гетероциклоалкілу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, Со-є алкенілу, Сг2-в алкінілу, фенілу, Сз-6 циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в К5 ї КК" необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К'СА; кожен із К'"о ї К" незалежно вибрано з-поміж Н, С.-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галоалкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, і 4-10- членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу й 4-10- членного гетероциклоалкілу в ВЗ і В"! необов'язково заміщена 1, 2 або З ВА; альтернативно ВЗ ї В" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де кожна з вказаних 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленних циклоалкільних груп і 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членних гетероциклоалкільних груп необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 ДОА; кожен КА незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО», ОН, 5, СО), С(О)МАеАЯ,
СОН, "С(О)К, "С(О)МАетваї С(-МА)МАе тва МАгО(-МА МАЯ МАЯ МАУО(О)В,
МАСО(О0)ОНа, МАС(О)МАЄНЯ МАе5Б(ОВР, МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ, (ОВ, (ОМАН, 5(0)28РИ, 5(0)2МАе ВУ, Сів алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О їі 5, ї 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Е'СА необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВК»; кожен із Ка? В, де ії ВУ незалежно вибрано з-поміж Н, С:-4 алкілу, Сго-4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, С1-4 галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, С і 5, і бо 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-« алкілу, Со2-4 алкенілу, Со-4 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Ка, ВР, Неї і 9: необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ; альтернативно Ве" ї ВЗ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен Ве? незалежно являє собою Н або С. « алкіл; кожен В"? незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО», ОН, 5Ная, С(О)Вя, С(О)МАеАе»,
С(Ф)ОНея, "С(О)КР, "С(О)МКеНЯя МАЯ МА С(О)Н, МАСОВУ, МАС(О)МАеВе»,
МмАБ(О)Вея, МА5(О)2Нея, МА5(О)2МАевая, (ОО), Б(О)МАВЯя, 5(0)2859, 5(0)2МАеАЯ», С. 4 алкілу, Со 4 алкенілу, Со. « алкінілу, Сз-є циклоалкілу й С. « галоалкілу; де кожен із С.-« алкілу, С2- 4 алкенілу, Сг. алкінілу, Сз-є циклоалкілу й Сі-« галоалкілу додатково необов'язково заміщено 1 або 2 замісниками К2О, незалежно вибраними з-поміж Н, галогену, СМ, МО», ОНя, 58, С(О) Не,
Ф(О)МАаНЯ, С(О0)Ова, "С(О)Ке, "С(О)МечНяЯ, МАЯ, МАеаСб(О)вя, МАС) вя, МАзС(О)МАвя,
МАяБ(О)Ня, МАч(О)2Ня, МАч5(О)2МАаАяЯ, 5(0)Ня, Б(О)МАЯАяЯ, 5(0)28ч, 5(О)2МАУВЯ, С.-4 алкілу,
Сг 4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, Сз-є циклоалкілу й С:і-4 галоалкілу, де кожен Кл незалежно являє собою Н або С... « алкіл; кожен із 29, Де» і В? незалежно вибрано з-поміж Н і С... алкілу; кожен РР? незалежно являє собою С. алкіл; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
У деяких варіантах втілення сполук формули (ГІ) або (1): кільце А являє собою Св-1о арил або 5-6-членний гетероарил, який містить як члени кільця атом вуглецю й 1--4 гетероатоми, вибрані з-поміж 0, М і 5; кожен К!? незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Со-є алкінілу, Сі-6 галоалкілу, Свє-ло арилу, Сзчло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С1-4 алкілу, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, СМ, МО», ОВе, 5, с(с)ве, С(О)МАевге, С(О0)ОНаг, "С(о)Кг, "С(оМКевг, МАгвг, МАгОВг, МАгС(со)Ве, МмеаС(О)ОНа,
МмвасС(МАене, с-м), сбі-мМАаМАенВе, МАгбі-МмАаМАеВе, МАгБ(О)Не, 0 МАгБ(О)2На,
Ммва(О)з2мМАгнг, 5(О)8г, Б(О)МВгНВаг, (028: і 5(О)2МА2НВае, де кожен із С:-в алкілу, Со-є алкенілу,
Св алкінілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу необов'язково заміщено 1,2, 3, або 4 незалежно вибраними замісниками Ре; або два суміжні замісники КК"? на кільці А разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють оконденсоване 5- або б-членне циклоалкільне кільце, 5-6-членне гетероциклоалкільне кільце, фенільне або 5-6-членне гетероарильне кільце, де гетероциклоалкіл або гетероарил містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, вибрані з-поміж О, М і 5; кожен Ка незалежно вибрано з-поміж Н, Сі-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Св-ло арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С1-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, де кожен із Сі-є алкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі4 алкілу, Сз-10 циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі4 оалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу в Ка необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками БУ; або будь-які два замісники Кг, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожен ВК? незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, СМ, МО», ОВ, зве, Фб(0)8е, С(ОМАеАе, С(ООНе, "С(овКе, "С(ОМАКеАе, бі-МмАЗМАеве, МА(-МАМАеВе,
МмАевег, МАО(О)8г, МАС(О)ОНВг, МАС(ОМАеНАг, МАБ(С)Вг, МАБ(О)28е, МАБ(О)2МАеВе, (0) Не, 0 Б(О)МАеНе, Б(О)2Не ї Б(О)2М ее; кожен КК" незалежно вибрано з-поміж Н, С:-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Со-є алкенілу, С2- в алкінілу, Свєло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:1-4 алкілу й (4-10-членного гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де кожен із вказаного 60 Сів алкілу, Сгвє алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-140-членний гетероарил)-Сі-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Б; або будь-які два замісники К-, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожен КУ незалежно вибрано з-поміж С:-4 алкілу, С:-4 галоалкілу, галогену, СМ, ОБ2г, 52, б()не, сС()Ммнене, сб(О)Ове, "сС(оКе, сом, МмАеве, МАеС(О)Не, МАеС(ОМвеВе,
МмАеС(О)ве, бі-МАеМАеНе, МАеС(-МАгМАеВе, 5(О)Не, 5(О)МАеНе, 5(0)28е, МАеБ(О)2Ве,
МАеБ(О)2МАеНве ї Б(О)2МАеВе; кожен Б! незалежно вибрано з-поміж С:-« алкілу, С:і-4 галоалкілу, галогену, СМ, ОК», 58,
С(О)Ння, С(СО)МАеНУ, С(О)ОНе, "С(О)Ке, "С(ОМКоНУ, МАзАНУ, МАзС(О)Н», / МАзС(О)МАеНАе,
МАС(О)НА», Сі-МАМАзНА:У, МАзС(-МА»МАУАя, 5(О0)Ня, (ОМАНУ, 5(0)289, МАеБ(О)288,
МАзБ(О)2МАеНе ї 5(0)2М АНА; кожен В" незалежно вибрано з-поміж Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арилу, 5-6-членного гетероарилу, С.-є галоалкілу, галогену, СМ, ОБ),
ЗВ, Фб()В, С()МвВ, С(ООВ сС(О)вВ, С(ОМеВ, МАВ, МАС(О)В, 0 Мв'С(ОМВІВІ,
МА'Є(ЮЗОВ, сС(-МА)МАВ, МАС(-МА)МАВ, 5(0)8, 5(ОМАВВ, 5(0)28, Ммві(О28,,
МА Б(О)2МВВ ії (О)2МВІВ,, де вказані С.- є алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4--7--ленний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил і 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ві; кожен Б/ незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, СМ, ОВК, БАК,
СО) С(О)МАКАК 0 С(ОЮВК "С(ОКК "С(ОУМАКАК МАКАК МАКО(О)ВК /МАК(О)МАКАК,
МАЄ(ОЮВ, С(-МАОМАКАК МАКО(-МАЮМАКАК Б(ОНК Б(О)МАКАК 5(О)2ВАХ МАК (О)2ВЕ,
МАК(О)2МАКАК і 5(О)2МАКАК; кожен із Бе, ВУ, Ві або ЕХ незалежно вибрано з-поміж Н, С:-4 алкілу, Св-ло арилу, Сі-4 галоалкілу, Сг-« алкенілу й Сг. алкінілу, де С:-« алкіл, Св-ло арил, Со-« алкеніл або Со. алкініл необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з-поміж ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-4 алкілу, Сі4 алкокси, С:і-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ди(С:і-4 алкіл)аміно, Сч1-4
Зо галоалкілу й С.-« галоалкокси; або будь-які два замісники КУ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники КУ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Р, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В";
Х' являє собою -СІВ'9В-- або -МА-;
Х2 являє собою М або СЕ;
В' являє собою С. з алкіл або С..з галоалкіл;
Вг являє собою Н, галоген, Сз.з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або С. з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, Сз.з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або С. з алкокси;
В" являє собою Сі..-з алкіл або С:.-з галоалкіл;
В? являє собою Н, галоген, Сз.з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або С. з алкокси;
АНЯ вибрано з-поміж Н, галогену, СМ, Ка 5, С(О)МАетНаї, "С(О)МА Я МАЯ,
МАО), МАеС(О)На, МАеС(О)МАсАЯ МАСБ(О)В, МАВБ(О)2вМ, МАВ(О)2МАеВЯЯ, (0), (ОМАНУ 5(0)28Р, 5(О)2МНеНЯ Сі 6 алкілу, Сов алкенілу, Со-є алкінілу, Сі1-6 галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-членного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, ії 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп Сі-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-є алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6- членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в РУ необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'сА;
А" вибрано з-поміж Н, С(О)МАКеНЯ, (СО), Б(О)МАсНЯ 5(О)2АМ, 5(О)2МАеНЯ, Св алкілу, Сг-є алкенілу, Со-є алкінілу, Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М,
О і 5, ї4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 60 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С.-є алкілу, С2-
в алкенілу, Со-в алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в К" необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з
В'сА; кожен із КЗ і КЕ" незалежно вибрано з-поміж Н, С':-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-6 галоалкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, і 4-10- членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу й 4-10- членного гетероциклоалкілу в КЗ ії В"! необов'язково заміщена 1, 2 або З ВА; альтернативно КЗ ї КЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де кожна з вказаних 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленних циклоалкільних груп і 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членних гетероциклоалкільних груп необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 са; кожен ВА незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО2, ОН, 582, С(О)ВР, С(О)МАе ВУ,
СО, "С(О)в, "С(ОМАвева, С(-МАе МАЯ, мАУО(-МА МАЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАСО(О0)ОНа, МАС(О)МАЄНЯ МАе5Б(ОВР, МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ, (ОВ, (ОМА, 5Б(О)2Н, 5(0)2МАе Я, Сів алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О їі 5, ї 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Е'СА необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВК»; кожен із Ба, ДР, де і Ва незалежно вибрано з-поміж Н, Сі-4 алкілу, Со-4 алкенілу, Со-4 алкінілу, С1-4 галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, С і 5, і 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З
Зо гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-« алкілу, Со2-4 алкенілу, Со-4 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Ка, ВР, Неї і КУ необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ; альтернативно К-" і Ва разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен Ве" незалежно являє собою Н або С... « алкіл; кожен В"? незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО2, ОН, 58, С(О)ВРЯ, С(О)МА Ве»,
С(ФООНВе», "С(О)ВР, "С(О)МАеЯВЯЯ, МАЯ, МАеС(О)Н, МАС(О)ЮВа, МАеС(О)МАеВе»,
МАБ(О)Вя, МА5(О)289, МА5(О)2МАеВЯ, 5(0)8РЯ, Б(О)МАВея, 5(0)2889, 5(0)2МАВе, С. 4 алкілу, Со 4 алкенілу, Со. « алкінілу, Сз-є циклоалкілу й С. « галоалкілу; де кожен із С.-« алкілу, С2- 4 алкенілу, Сг. алкінілу, Сз-є циклоалкілу й Сі-« галоалкілу додатково необов'язково заміщено 1 або 2 замісниками К2О, незалежно вибраними з-поміж Н, галогену, СМ, МО», ОНя, 58, С(О) Не,
С(С)МАаНя, С(О0)ОВя, "С(О)Ке, "С(ОМКоАЯ, МАЯАЯ, МАяС(О)НЯ, МАС (О)ОНя, МАяС(О)МНАяНа,
МАяБ(О)Ня, МАа5(О)2Ня, МАа5(О)2МАЯАяЯ, 5(0)Ня, 5(О)МАЯАяЯ, 5(0)289, 5(О)2МАеНВЯ, Сі-4 алкілу,
Сг 4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, Сз-є циклоалкілу й С:і-4 галоалкілу, де кожен Кл незалежно являє собою Н або С... « алкіл; кожен із 29, Іде: і КУ? незалежно вибрано з-поміж Н і С.-« алкілу; кожен РР? незалежно являє собою С. алкіл; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку, що має формулу (1):
ов" ві во р в'о М х! 2
В нд с (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А являє собою Св-1о арил або 5-6-членний гетероарил, який містить як члени кільця атом вуглецю й 1--4 гетероатоми, вибрані з-поміж 0, М і 5; кожен К!? незалежно вибрано з-поміж галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, С2-є алкінілу, Сі-6 галоалкілу, Свє-ло арилу, Сзчло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Свєло арил-Сі-4 алкілу, Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С1-4 алкілу, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, СМ, МО», ОВе, 5, с(с)ве, С(О)МАевге, С(О0)ОНаг, "С(о)Кг, "С(оМКевг, МАгвг, МАгОВг, МАгС(со)Ве, МмеаС(О)ОНа,
Ммвас(МАава сСі-МАа)На, с-м МАане, МАагСбі-МАаМАаНа МАгБ(О)На, 0 МАгБ(О)2На,
Ммва(О)2МАана, 5(О0)8а, Б(О)МВана, 5(О)2НВ2 і 5(0)2МА2Нае, де кожен із С:-в алкілу, Со-є алкенілу,
Св алкінілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу необов'язково заміщено 1,2, 3, або 4 незалежно вибраними замісниками Ре; або два суміжні замісники К"? на кільці А разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють оконденсоване 5- або б-членне циклоалкільне кільце, 5-6-членне гетероциклоалкільне кільце, фенільне або 5-6-членне гетероарильне кільце, де гетероциклоалкіл або гетероарил містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, вибрані з-поміж О, М і 5; кожен Ка незалежно вибрано з-поміж Н, Сі-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Св-ло арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С1-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, де кожен із Сі-є алкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі4 алкілу, Сз-10 циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі4 оалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу в Кг необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками БУ; або будь-які два замісники Кг, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до
Зо якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожен ВК? незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, СМ, МО», ОВ, зве, Фб(0)8е, С(ОМАеАе, С(ОНВе, "сС(овКе, "С(ОМАКеАе, бі-МмАМАеве, МА(-МАМАеВе,
МмАевег, МАС(О)8е, МАС(О)ОНВг, МАС(ОМАеНАг, МАБ(С)Ве, МАБ(О)28г, МА-(О)2МАеВе, (0) Не,
З(О)МАеНе, 5(О)2Н8е ї Б(О)2гМ ее; кожен КК" незалежно вибрано з-поміж Н, С:-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Со-є алкенілу, С2- в алкінілу, Свєло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:1-4 алкілу й (4-10-членного гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де кожен із вказаного
Сів алкілу, Сгвє алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Б; або будь-які два замісники К-, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕК", де С:-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4-7-
членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил або 5-6-членний гетероарил у В" необов'язково заміщено 1,2 або З незалежно вибраними замісниками ЕК); кожен КУ незалежно вибрано з-поміж С:-4 алкілу, С:-4 галоалкілу, галогену, СМ, ОБ2г, 52, б()не, сС()Ммнене, сб(О)Ове, "сС(оКе, сом, МмАеве, МАеС(О)Не, МАеС(ОМвеВе,
Ммве()вне, сбі-мМАеМмАеве, МмАеС(-МАеМАеВе, (О)Не, 5(О)МАеНе, 5(О)2Не, МАеБ(О)2Ве,
МАеБ(О)2МАеве ї Б(О)2МАеВе; кожен БЕ! незалежно вибрано з-поміж С.-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, галогену, СМ, ОБ, 58,
С(О)НнЯ, С(СО)МАеНЯ, Сі, "С(ОКУ, "С(ОМКоНУ, МАзНЯ, МАС(О)Н», МАС (О)МАУНАе,
МАС(О)НА», Сі-МАМАзНА:У, МАзС(-МА»МАУАя, 5(О0)Ня, (ОМАНУ, 5(0)289, МАеБ(О)288,
МАзБ(О)2МАеНе ї 5(0)2М АНА; кожен КК" незалежно вибрано з-поміж Сі-є алкілу, Сз7 циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-л1о арилу, 5-6-членного гетероарилу, С:-є галоалкілу, галогену, СМ, ОБ),
ЗВ, ФО(О)В, С()МАВ, С(ООВ С(ОвВ, С(ОМеВ, МАВ, МАС(О)В, 0 МА'С(О)МВІВІ,
Ммв'Є()ОВ, Сб(-МА)МАВ, 0 МАС(-МА)МАВ, (ОВ, (ОМА, 5(0)2В, МА (О2ВІ,
МА Б(О)2МВВ ії (О)2МВІВ,, де вказані С.- є алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4--7--ленний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил і 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бі; кожен Е/ незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, СМ, ОВК. БАК,
С(ОВе С(О)МААК 0 С(ОВК "С(ОВе "С(ОМечАК МАЄ МАЄ(О)ВХ /МАЄ(О)МАВЕ,
МАС(ОЮВ, С(-МАОМАВе МАО(-МАЮОМААХ Б(ОВ Б(ОМАЧАК 5(О2гВК МА(О)2В,
МАК(О)2МАКАК і 5(О)2МАКАК; кожен із КУ, Не, Ві або ЕК незалежно вибрано з-поміж Н, С:-4 алкілу, Св-ло арилу, Сі-4 галоалкілу, Сг-« алкенілу й Сг. алкінілу, де С:-« алкіл, Св-ло арил, Со-« алкеніл або Со. алкініл необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з-поміж ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ди(Сі-4 алкіл)аміно, Сі1-4 галоалкілу й С.-« галоалкокси; або будь-які два замісники КУ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники КЗ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Р, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КЕ";
Х' являє собою -СВ'9В-- або -МВ-;
Х? являє собою М або СІ;
В' являє собою С. з алкіл або С..з галоалкіл;
В2 являє собою Н, галоген, Сі. з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або Сі. з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, Сі. з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або Сі. з алкокси;
В" являє собою С. з алкіл або С..з галоалкіл;
В? являє собою Н, галоген, Сі. з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або Сі. з алкокси; кожен із Кб ії К/ незалежно вибрано з-поміж |Н, галогену, СМ, Ома, Ва,
С(О)МА а "С(О)МАевЯ, МА Ва, МАеС(О)В, МАгО()ОВа, МАУО(О)МАетЯ, МАе(О)В,
МмАВ(О)2в, МАсВ(О)2МАеЯ (ОО), Б(О)МАеНЯаї (02, (ОМАН, Су. в6 алкілу, Сг-6 алкенілу, Сг-вє алкінілу, Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, і 4-7- членного гетероциклоалкілу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, Со-є алкенілу, Сг2-в алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Б ї В" необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'СА; кожен із КЗ і КЕ" незалежно вибрано з-поміж Н, С':-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-6 галоалкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, і 4-10- членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу й 4-10- членного гетероциклоалкілу в КЗ ї КЕ!!! необов'язково заміщена 1, 2 або З КА; альтернативно КЗ ї КЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 60 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де кожна з вказаних 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленних циклоалкільних груп і 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членних гетероциклоалкільних груп необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 ВА; кожен ВА незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО2, ОН, 582, С(О)ВР, С(О)МАе ВУ,
СО, "С(О)в, "С(ОМАвева, С(-МАе МАЯ, мАУО(-МА МАЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАСО(О0)ОНа, МАС(О)МАЄНЯ МАе5Б(ОВР, МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ, (ОВ, (ОМА, 5Б(О)2Н, 5(0)2МАе Я, Сів алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О їі 5, ї 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Е'СА необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен із Ка? В, де ії ВУ незалежно вибрано з-поміж Н, С:-4 алкілу, Сго-4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, С1-4 галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, С і 5, і 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-« алкілу, Со2-4 алкенілу, Со-4 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Ка, ВР, Неї і 9: необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ; альтернативно К-" і Ва разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен Ве" незалежно являє собою Н або С... « алкіл; кожен В"? незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО2, ОН, 58, С(О)ВРЯ, С(О)МА Ве»,
С(ФООНВе», "С(О)ВР, "С(О)МАеЯВЯЯ, МАЯ, МАеС(О)Н, МАС(О)ЮВа, МАеС(О)МАеВе»,
МАБ(О)Вя, МА5(О)289, МА5(О)2МАеВЯ, 5(0)8РЯ, Б(О)МАВея, 5(0)2889, 5(0)2МАВе, С. 4 алкілу, Сг2-« алкенілу, Со2-« алкінілу й Сі. галоалкілу;
Зо кожен із 29, Де» і В? незалежно вибрано з-поміж Н і С... алкілу; кожен РР? незалежно являє собою С. алкіл; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
У деяких варіантах втілення КК" вибрано з-поміж Н, С.-є алкілу, Сг-є алкенілу, С2-в алкінілу,
Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, ОО і 5, і 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в ВЕ" необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'СА,
У деяких варіантах втілення Б" являє собою С.-в алкіл, феніл, бензил, Сз-є циклоалкіл, Сз-10 циклоалкіл-Сі-4 алкіл, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил або (5-10-членний гетероарил)-Сі4 алкіл, кожен з яких необов'язково заміщено 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; або два замісники
ВА, приєднані до суміжних кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в В", необов'язково разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване Свв циклоалкільне кільце або конденсоване 5-6-членне гетероциклоалкільне кільце, яке містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж О, М і 5, де кожен з атомів азоту й сірки необов'язково є окисненим, і конденсоване С5-є циклоалкільне кільце або конденсований 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 незалежно вибраними групами
ВУ.
А" являє собою Сі-є алкіл, циклопропілметил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-фторбензил, тетрагідрофуран-3-іл, (З3-метилізоксазол-5-іл)метил, (тетрагідро-2Н- піран-4-іл)метил, (5-циклопропілізоксазол-3-іл)метил, 5-метилізоксазол-3-іл)метил, 4- фторфеніл, (1-етилпіразол-4-ілуметил, бензотіазол-б-іл, 1-метил-5-оксопіролідин-З-іл, 1- ацетилпіперидин-4-іл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілметил, 1-трет-бутоксикарбонілпіперидин- 4-іл, 4-ціанофеніл, 4-піримідиніл, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл, 1-метилпіразол-З-іл, 1- метилпіразол-4-іл, (1,5-диметилпіразол-4-іл)уметил або (5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил.
У деяких варіантах втілення К/ являє собою С.і-6 алкіл, циклопропілметил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-фторбензил, (З-метилізоксазол-б5-іл)метил, (5- бо циклопропілізоксазол-З3-іл)метил, 4-фторфеніл, (1-етилпіразол-4-ілуметил, 1-ацетилпіперидин-4-
іл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілметил, 1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-іл, 4-ціанофеніл, 4-піримідиніл, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл, 1-метилпіразол-З-іл, (1,5-диметилпіразол-4-іл)уметил або (5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил.
У деяких варіантах втілення Б" являє собою С.-є алкіл, циклопропілметил, циклопентил, 4- фторбензил, тетрагідрофуран-З-іл, (З-метилізоксазол-б5-іл)уметил, (тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил, (5-циклопропілізоксазол-З-ілуметил, 5-метилізоксазол-З-ілуметил, 4-фторфеніл, (1- етилпіразол-4-іл)уметил, бензотіазол-б-іл, 1-метил-5-оксопіролідин-3-іл, 1-ацетилпіперидин-4-іл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілметил, 4-ціанофеніл, 4-піримідиніл, (1,5-диметилпіразол-4- іл)уметил або (5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил.
У деяких варіантах втілення К'/ являє собою метил, ізопропіл, піридазин-4-іл, (2- метоксипіридин-4-іл)метил, (б-метоксипіридин-3З-іл)метил, З-ціанофеніл, піримідин-5-іл, ізохінолін-7-іл, 4-метилкарбамоїлбензил, (5-етилізоксазол-З-іл)уметил, піримідин-4-ілметил, 3- ціано-4-фторфеніл, (5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил, (2-метилпіридин-4-іл)метил, піридин-4- ілметил, піразин-2-іл, 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл, (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметил, 3,4- дифторбензил, 2-ціано-5-піридил, 2-метилбензої|дч|оксазол-б-іл, 4-(1Н-піразол-1-ілуфеніл, 3- ціано-5-фторфеніл, 5-ціано-2-піридил, оксазол-5-ілметил, 4-ціано-5-метоксифеніл, (5- метилоксазол-2-іл)метил, циклопропіл, піримідин-5-ілметил, піразин-2-ілметил, піридин-З-іл, 6- метилпіразин-2-іл, піридазин-3-ілметил, 3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ілуфеніл, 1- ціаноциклопропіл, 2-піридил, (5-ізопропілізоксазол-3-іл)метил, піридин-2-ілметил, (2- метилтіазол-4-іл)метил, (1-метил-5-оксопіролідин-3-ілуметил, 4-(ціанометил)феніл, 4- (метилсульфоніл)феніл, З-фторфеніл, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, (1,3-диметил-1 Н-піразол-4- іл)уметил, 3,4-дифторфеніл, 3,5-дифторфеніл, 4-метоксифеніл, піримідин-2-іл, 5-етилпіразин-2- іл, 5-метилпіразин-2-іл, (тетрагідрофуран-З-іл)уметил, З-метоксифеніл, 2-фторфеніл, 3- (метилсульфамоїл)феніл, 5-метоксипіразин-2-іл, 4-(диметилкарбамоїл)феніл, 2-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)етил, 5-метил-1,3,4-оксадіазол-г-іл, (2-етоксипіридин-4-іл)метил, (1-метил-2-оксо- 1,2-дигідропіридин-4-іл)метил, (1-метил-1 Н-бензо|411,2,3)гриазол-5-іл)метил, 2-оксоіндолін-5-іл, 2-метил-3-оксоізоіндолін-5-іл, (2-метилпіримідин-4-іл)уметил, 1-(метилкарбокси)піперидин-4-іл, 4- (метоксикарбоніламіно)феніл, (1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)метил, (1-ціанометил-1 Н-піразол- 4-іл)уметил, (1-циклопропілметил-1 Н-піразол-4-іл)метил, (1--2,2-дифторетил)-1Н-піразол-4-
Зо іл)уметил, 1Н-піразол-4-іл, 1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл, 1-етил-1 Н-піразол-4-іл, 1-пропіл-1 Н- піразол-4-іл, 1Н-індазол-б-іл, 1Н-індазол-б5-іл, піримідин-4-іл, циклобутил, З-піридил, 2- метоксіетил, циклопропілметил, етил, 4-ціанофеніл, (1-етил-1 Н-піразол-4-іл)уметил, (5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил або 1-метил-1Н-піразол-4-іл.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І) або (І) володіють селективною інгібуючою активністю щодо ферменту ЕСОЕК4 або будь-якого його мутанта порівняно з іншими ферментами ЕСОЕК. В інших варіантах втілення сполуки формули (І) або (І) володіють селективною інгібуючою активністю щодо ферменту РЕСОЕКЗ або будь-якого його мутанта порівняно з іншими ферментами ЕСЕК. В інших варіантах втілення сполуки формули (1) або (І) володіють подвійною селективною інгібуючою активністю щодо обох ферментів -- ЕСЕКЗ і
ЕСЕКА або будь-якого їхнього мутанта.
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (І) кільце А являє собою Св-1о арил. У деяких випадках кільце А являє собою феніл. В одному випадку кільце А являє собою 1-нафтил або 2-нафтил.
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (І) кільце А являє собою феніл, а два суміжні замісники К"2 на фенільному кільці разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють конденсований 3-7-ч-ленний циклоалкіл. У деяких випадках кільце А являє собою феніл, а два суміжні замісники КК? на фенільному кільці разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють конденсований циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил.
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (І) кільце А являє собою феніл, а два суміжні замісники В"? на фенільному кільці разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють конденсований 4-6-членний гетероциклоалкіл. У деяких випадках кільце А являє собою феніл, а два суміжні замісники В"? на фенільному кільці разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють конденсований 2-оксетаніл, 2-тетрагідрофураніл, 3- тетрагідрофураніл, 2-тетрагідротіофеніл, З-тетрагідротіофеніл, 1,1-діоксотетрагідротіофен-2г-іл, 1,1-діоксотетрагідротіофен-З-іл, 2-тетрагідропіраніл, З-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідропіраніл,
З3,6б-дигідро-2Н-піраніл, 3,4-дигідро-2Н-піраніл, 1-азетидиніл, 2-азетидиніл, З-азетидиніл, 1- піролідиніл, 2-піролідиніл, З-піролідиніл, 2-оксо-піролідин-1-іл, 2-оксо-піролідин-З-іл, 2-оксо- піролідин-4-іл, 2-оксо-піролідин-5-іл, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл, З-піперидиніл, 4-піперидиніл,
2-оксо-піперидин-і1-іл, 2-оксо-піперидин-З-іл, 2-оксо-піперидин-4-іл, 2-оксо-піперидин-5-іл, 2- оксо-піперидин-б-іл, 1-піперазиніл, 2-піперазиніл, 4-морфолініл, З-морфолініл або 2-морфолініл.
У деяких варіантах втілення сполук формули (Г) або (І) кільце А являє собою 5-членний гетероарил. У деяких варіантах втілення кільце А являє собою 5-членний гетероарил, вибраний з-поміж піролілу, піразолілу, імідазолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу або фуранілу. У деяких варіантах втілення кільце А являє собою піразоліл або імідазоліл. У деяких варіантах втілення кільце А являє собою піразоліл. У деяких варіантах втілення кільце А являє собою 4-піразоліл.
У деяких варіантах втілення сполук формули (Г) або (І) кільце А являє собою 5-членний гетероарил, вибраний з-поміж 1-піролілу, 2-піролілу, З-піролілу, 1-піразолілу, З-піразолілу, 4- піразолілу, 1-імідазолілу, 2-імідазолілу, 4-імідазолілу, 2-оксазолілу, 4-оксазолілу, 5-оксазолілу, 2-тіазолілу, 4-тіазолілу, 5-тіазолілу, З-ізоксазолілу, 4-ізоксазолілу, 5-ізоксазолілу, З-ізотіазолілу, 4-ізотіазолілу, 5-ізотіазолілу, 1,2,3-триазол-1-ілу, 1,2,3-триазол-2-ілу, 1,2,3-триазол-3-ілу, 1,2,3- триазол-4-ілу, 1,2,3-триазол-5-ілу, 1,2,4-триазол-1-ілу, 1,2,4-триазол-2-ілу, 1,2,4-триазол-З-ілу, 1,2,4-триазол-4-ілу, 1,2,4-триазол-5-ілу, 1-окса-2,3-діазол-4-ілу, 1-окса-2,3-діазол-5-ілу, 1-окса- 2,А4-діазол-З-ілу, 1-окса-2,4-діазол-5-ілу, 1-окса-2,5-діазол-З-ілу, 1-окса-2,5-діазол-4-ілу, 1-тіа-2,3- діазол-4-ілу, 1-тіа-2,3-діазол-5-ілу, 1-тіа-2,4-діазол-З-ілу, 1-тіа-2,4-діазол-5-ілу, 1-тіа-2,5-діазол-3- ілу, 1-тіа-2,5-діазол-4-ілу, 1-тетразолілу, З-тетразолілу, 1Н-5-тетразолілу, ЗН-5-тетразолілу, 2- фуранілу, З-фуранілу, 2-тіофенілу й З-тіофенілу.
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (І) кільце А являє собою б-членний гетероарил. У деяких варіантах втілення кільце А вибирають з-поміж піридилу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу й триазинілу. У деяких варіантах втілення сполук формули (1) або (І) кільце А являє собою б-членний гетероарил, вибраний з-поміж 2-піридилу, З-піридилу, 4- піридилу, 2-піразинілу, З-піридазинілу, 4-піридазинілу, 2-піримідинілу, 4-піримідинілу, 5- піримідинілу, 1,2,3-триазин-4-ілу, 1,2,3-триазин-5-ілу, 1,3,5-триазин-2-ілу, 1,2,4-триазин-3-ілу, 1,2,4-триазин-5-ілу й 1,2,4-триазин-б-ілу.
У деяких варіантах втілення кільце А являє собою піридил. В інших варіантах втілення кільце А являє собою феніл або б-членний гетероарил. В інших варіантах втілення кільце А являє собою феніл або піридил.
Зо У деяких варіантах втілення кільце А являє собою ххх
Се ж о С
М, М, М, М, Н, М, М М
Ж. дм
М або ; кожен із яких необов'язково заміщено 1 або 2 замісниками Б'7, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах втілення кільце А являє собою з -ОИУх ие
М, заміщений В", як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах втілення кільце А являє собою
Ух тт
К-
М, необов'язково заміщений К2.
У деяких варіантах втілення кільце А являє собою
Ух -ИУх
ОК
М .
У деяких варіантах втілення кільце А являє собою я т
Мем х, необов'язково заміщений В 2.
У деяких варіантах втілення кільце А являє собою
Ж. дм
М
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) В"З являє собою Н, СМ, МАСНЯ, ОВ! або -
С(О)МННУ, де К' являє собою С..-з алкіл або С:-з галоалкіл, а К'" являє собою Н, СМ, МеВ,
ОВ? або -С(0О)МНА», де К" являє собою Сі-з алкіл або С:і-з галоалкіл. В інших варіантах втілення КЗ являє собою ОК", а К'"" являє собою ОМ. В інших варіантах втілення КЗ являє собою -С(О)МНВе, а К"" являє собою ОК". В інших варіантах втілення кожен із КЗ ї В!" являє собою ОСН». В інших варіантах втілення К"З являє собою -С(О)МНВУ, а К"" являє собою ОК". У деяких варіантах втілення кожен із КЗ ї В"? незалежно вибрано з-поміж С:-4 алкіл-МНС(О)- і
Осн». В одному варіанті втілення КЗ являє собою -С(О)МНО:- є алкіл, а В"? являє собою ОВ". В іншому варіанті втілення В"З являє собою -С(О)МНО:-в алкіл, а К"" являє собою ОСнН». В іншому варіанті втілення КЗ являє собою -С(О)МНОН», а К"" являє собою ОСН»з. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою Н, а В!" являє собою СМ, МАетНЯ!, ОВ або -С(О)МНН5.
У деяких варіантах втілення сполук формули (Г) або (І) кожен із К2 і КЕ» незалежно являє собою Н, галоген, С:-з алкіл, Сі-з галоалкіл, СМ або С:-з алкокси. В інших варіантах втілення кожен із 2 і 5 незалежно являє собою галоген. У деяких випадках К2- і Б» являють собою галоген. У переважному варіанті втілення КЗ: і КЕ? являють собою Р.
У деяких варіантах втілення сполук формули (Г) або (І) кожен із КЕ" ії В" незалежно являє собою С:.-з алкіл або С..з галоалкіл. У деяких випадках кожен із ВЕ! і Е" незалежно являє собою
Сі-з алкіл. В інших випадках кожен із В' ії Е" незалежно являє собою метил, етил, пропіл, СЕз,
СЕН або СЕН». У переважному варіанті втілення К" і К" являють собою СН».
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (І) БЕЗ являє собою Н, галоген, Сі-з алкіл, Сі-з галоалкіл, СМ або С..з алкокси. У деяких випадках ЕЗ являє собою Н, Е, СІ, Сі-з алкіл,
СЕ:з, СЕзО, СЕН», СНЕг2, ОСЕН»: або ОСНЕ». У переважному варіанті втілення ЕКЗ являє собою Н.
У деяких варіантах втілення сполук формули (ГІ) або (І) кожен із КЗ ї ЕК" незалежно являє собою С..-є алкіл. У деяких випадках Кс ії Е" являють собою метил. У деяких варіантах втілення
В'СЇ Кк" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну
Зо циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними групами К'А, У деяких випадках КО і КК" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, кожен з яких необов'язково заміщено 1-3 групами ВЕ", У переважному варіанті втілення КО ії В" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами Б'А, У деяких варіантах втілення БО ї В"! незалежно являють собою Н. У деяких варіантах втілення кожен із КЗ? ї В" незалежно вибрано з-поміж С. 6 алкілу, Сг-в алкенілу, Со-є алкінілу й Сі-є галоалкілу; де кожен із С:-є алкілу, Сов алкенілу й Со2-6 алкінілу необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'СА,
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (І) КО ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними групами В'сА, У деяких випадках В і В" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 2-оксетаніл, 2-тетрагідрофураніл,
З-тетрагідрофураніл, 2-тетрагідропіраніл, З-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідропіраніл, З3,б-дигідро- 2Н-піраніл, 3,4-дигідро-2Н-піраніл, 1-азетидиніл, 2-азетидиніл, З-азетидиніл, 1-піролідиніл, 2- піролідиніл, З-піролідиніл, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл, З-піперидиніл, 4-піперидиніл, 1- піперазиніл, 2-піперазиніл, 4-морфолініл, З-морфолініл або 2-морфолініл, 1-азепаніл, 2- азепаніл, З-азепаніл, 4-азепаніл, 2-оксепаніл, 3-оксепаніл або 4-оксепаніл, кожен з яких необов'язково заміщено 1 або 2 незалежно вибраними В'СА,
У деяких варіантах втілення КА являє собою галоген, СМ, С:-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, -
ФС(О)В" або -6іоО0ов; або два замісники КА, приєднані до суміжних кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в К", необов'язково разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероциклоалкільне кільце, яке містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж 0, М і 5, де кожен з атомів азоту й сірки необов'язково є окисненим.
У деяких варіантах втілення В'А являє собою РЕ, СІ, СНз, С:-є алкіл, СМ, -С(О)С:-4 алкіл або -6(0)00..4 алкіл; або два замісники ВЕ", приєднані до суміжних кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в КК", необов'язково разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють тетрагідрофуранове, тетрагідропіранове, 1,4-діоксанове, морфолінове, тетрагідротіопіранове або тетрагідротіофенове кільце, кожне з яких необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками "У,
У деяких варіантах втілення В'А являє собою Е, СНз, СМ, -С(О)СНз або циклопропіл.
У деяких варіантах втілення КО ії К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл.
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (І) Х' являє собою -СВ'98-- або -МА/- - В одному варіанті втілення Х' являє собою -СВ'ОВ"-. В іншому варіанті втілення Х' являє собою -МА"-. У деяких випадках Х' являє собою СН»е або МН.
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (І) Х' являє собою МЕ", де К" являє собою С:-є алкіл, феніл, бензил, Сз-є циклоалкіл, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл, 5--10-членний гетероарил або (5-10--ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл, кожен з яких необов'язково заміщено 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками БК'сбА; або два замісники БА, приєднані до суміжних кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в К", разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване С5вє циклоалкільне кільце або 5-6-членне гетероциклоалкільне кільце, яке містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані 3з- поміж 0, М їі 5, де кожен з атомів азоту й сірки необов'язково є окисненим; і де один або два кільцеві атоми в конденсованому С5вє циклоалкільному кільці або конденсованому 5-6- членному гетероциклоалкілі необов'язково заміщені карбонільною групою, а конденсоване Сб5-6 циклоалкільне кільце або конденсований 5-6--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 незалежно вибраними групами Б'"?. У деяких випадках Б'СА являє собою галоген, СМ, Сі-в алкіл, Сз-є циклоалкіл, -С(О)ВР або -С(0)ОВР'; або два замісники ВХ, приєднані до суміжних кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в Б", разом з
Зо атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклоалкільне кільце, яке містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж О, М і 5, де кожен з атомів азоту й сірки необов'язково є окисненим. В інших випадках В'СА являє собою БЕ, СІ, СНз, Сі-6 алкіл, СМ, -С(0)С.-4 алкіл або -С(0)ОС:- алкіл; або два замісники КА, приєднані до суміжних кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в К", разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють тетрагідрофуранове, тетрагідропіранове, 1,4-діоксанове, морфолінове, тетрагідротіопіранове або тетрагідротіофенове кільце, кожне з яких необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками КУ.
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (І) Х' являє собою МЕ", де КК" являє собою Сі-є алкіл, циклопропілметил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4- фторбензил, (З-метилізоксазол-5-іл)метил, (5-циклопропілізоксазол-3-ілуметил, 4-фторфеніл, (1- етилпіразол-4-іл)уметил, 1-ацетилпіперидин-4-іл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілметил, 1-трет- бутоксикарбонілпіперидин-4-іл, 4-ціанофеніл, 4-піримідиніл, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл, 1- метилпіразол-3-іл, (1,5-диметилпіразол-4-іл)уметил або (5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил.
У деяких варіантах втілення сполук формули (ГІ) або (І) Х2г являє собою М або СЕ. В інших варіантах втілення Х? являє собою М або СН. В одному переважному варіанті втілення Х? являє собою М. В іншому переважному варіанті втілення Х2? являє собою СН.
У деяких варіантах втілення сполук формули (І) або (І) кожен КК"? незалежно вибрано з- поміж галогену, Сі-є алкілу, С»є алкенілу, Сг-в алкінілу, Сі-є галоалкілу, Св-ло арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-4 алкілу, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, СМ, ОК», 5В8е, С(О)Нг, С(О)МНеВг, С(О)ОНе, "С(О)Каг, "С(О)МКегВа,
МмАаВне, МАгОВа МмАаебіо)ве, Ммнеб()оОве, Ммееб(оМмнНене МмАаеБ(О)Не, 0 МАгБ(О)2Не,
Ммва(О)з2мМАгнг, 5(О)8г, Б(О)МВгНВаг, (028: і 5(О)2МА2НВае, де кожен із С:-в алкілу, Со-є алкенілу,
Св алкінілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками Ре.
У деяких варіантах втілення кожен К'- незалежно вибрано з-поміж Е, СІ, СМ, СНз, СНеСНз,
МН», ОСН», -С(О)МН(Сз-4 алкілу), МНС(О)СНз, МНО(О)2СНз, МНе(О)2гНа, С(О)На, -СНС(О) а, - бо СнН.СНева, морфоліносульфонілу, імідазолілу, 4-морфолінілу, (3-ціанопіролідин-1-іл)метилу, 2-
ціанопроп-2-ілу, 1-ціаноциклобутилу, 1-ціаноциклопропілу, бензилу, піридилметилу, 1,1- діоксотіолан-з3-ілу, 1-метилсульфонілазетидин-3-ілу, 1-ацетил-3-(ціанометил)азетидин-3-ілу й -
СНе-(4-морфолінілу), де Кг являє собою 4-морфолініл.
У деяких варіантах втілення кожен К!? незалежно вибрано з-поміж Е, СІ, СМ, СНз, СНеСН»,
МН, -С(О)МН(Сі-4 алкілу), МНе(О)СНз, МНБ(О)2СНзі, С(О0)Не, -СНС(О)Не, -СНСНева, морфоліносульфонілу, імідазолілу, 4-морфолінілу, (3-ціанопіролідин-1-іл)метилу, 2-ціаанопроп-2- ілу, 1-ціаноциклобутилу, піридилметилу, 1,1-діоксотіолан-З-ілу, 1-ацетил-3- (ціанометил)азетидин-3-ілу й -СНег-(4-морфолінілу), де К? являє собою 4-морфолініл.
У деяких варіантах втілення сполук формули (ГІ) або (І) кожен К'? незалежно являє собою
МН», СН», Е, СМ, 1-піперидиніл, 1-піперазиніл або 4-морфолініл.
У деяких варіантах втілення кожен КК? незалежно вибрано з-поміж -МН», -МНОН, -МНО Ва, -
МН, -МНОесс)на, -МНес)мннаг, -МНе(О0)2Н2, -С(0)Нае, -550)2Н2, Сів алкілу, Сі-в алкокси, Сі-6 галоалкілу, Сі-4 галоалкокси, галогену, СМ, Сз-є циклоалкілу, феніл-С:1-4 алкілу, 5-6-членного гетероарилу, 5-6-членного гетероарил-С:і-4 алкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу й (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де Сі-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл-Сі-4 алкіл, 5-6- членний гетероарил, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл необов'язково заміщені 1-3 групами Ре; ї С1-6 алкокси або С.-4 галоалкокси необов'язково заміщено 1-3 групами Ка.
У деяких варіантах втілення кожен К'? являє собою незалежно РЕ, СІ, СМ, СНз, МНег, ОСН»,
МНО(О)2На, Ф(0)Не, -СНаС(О)Не, імідазоліл, 4-морфолініл, -СНе-(4-морфолініл), (3- ціанопіролідин-1-іл)уметил, 1-ціано-і1-метил-етил, 1-ціаноциклобутил, 1-ціаноциклопропіл, бензил, 1,1-діоксотіолан-з3-іл, 1-метилсульфонілазетидин-З-іл, 1-ацетил-3- (ціанометил)азетидин-3-їіл і -СНе-(4-морфолініл), де Кг являє собою 4-морфолініл.
У деяких варіантах втілення кожен К'2 являє собою незалежно РЕ, СІ, СМ, СНз, МНе, ОСН»,
МНО(О)2Ва, С(О)Нае, імідазоліл, 4-морфолініл ії -СНо-(4-морфолініл), де Ка являє собою 4- морфолініл.
У деяких варіантах втілення В"? являє собою Н, метил, етил, СМ, ціанометил, 2-ціаноетил, 1-ціаноциклобутил, З-морфолінопропіл, 1--«метилсульфоніл)піролідин-З-іл, (1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)оетил, (4-метоксипіперидин-1-іл)у'етил, 2-морфоліноетил, 2- морфоліно-2-оксоетил, диметиламіно, (З-метоксипіролідин-1-іл)етил, (1,1-діоксидо-1,2-тіазинан-
З-ілуметил, 1-метилпіролідин-З-іл, (диметиламіно)етил, 2-(піперидин-4-іл)етил, (1- (метилсульфоніл)азетидин-3-іл)метил, (1-ацетилазетидин-З3-іл)уметил, 1-ацетилпіролідин-З-іл, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил, етилкарбамоїл, циклопропілкарбамоїл, (2- гідроксіетил)/укарбамоїл, пропілкарбамоїл, ізопропілкарбамоїл, 1-ціаноциклопропіл, карбамоїл, морфоліно, 1-ціанометилпіролідин-1-іл або піридин-3-ілметил.
У деяких варіантах втілення підрядковий індекс п дорівнює 0, 1 або 2. У деяких варіантах втілення підрядковий індекс п дорівнює 0. У деяких варіантах втілення підрядковий індекс п дорівнює 1. В іншому варіанті втілення підрядковий індекс п дорівнює 2. В іншому варіанті втілення підрядковий індекс п дорівнює 3.
У деяких варіантах втілення: кільце А являє собою феніл або б-членне гетероарильне кільце;
В'ї 8" являють собою С. в алкіл; альтернативно КЗ ї КЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними групами В'СА, кожен К!? незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-є алкілу, Сі-є галоалкілу, Св-ло арилу, Сз- 1їо циклоалкілу, 5--10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-4 алкілу, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, СМ, МО», ОНа, С(С)На, С(СО)МАаНа, С(О0)ОВе, МАеВег, МАгОВа, мАаС(О)Не, МнасС(оООВег, МАХОС(О)МАгВг, МАгБ(О)28г, МАХБ(О)2МАгНг, 5(О)2Не ії 5(О)2МАеВе, де кожен із Сі-є алкілу, Со-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Св-ло арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-4 алкілу й (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу необов'язково заміщено 1-3 незалежно вибраними замісниками Бе; кожен Ке? незалежно вибрано з-поміж галогену, Сі-« алкілу, Сі-4 галоалкілу, СМ, МО», ОН, зве, Ф(О)Нне, С(О)МАеНне, сС()Ове, "сС(о)вКе, сС(оМКеве, МА, МАО), МАС(О)ОВе,
МАСА», МА(О)Не, МАБ(О)2Не, МАБ(О)2»МАеНе, (ОО), (ОМАН, 5(0)28: і
З(О)2МАеВе; і кожен К:- незалежно вибрано з-поміж Н і С. єв алкілу; і 60 підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
У деяких варіантах втілення:
Х' являє собою СЕ'ОВ/;
Х2 являє собою СН; кільце А являє собою феніл або б-членне гетероарильне кільце;
В'ї 8" являють собою С. в алкіл; альтернативно ВЗ ї В" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними групами ВА, кожен К!? незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МКава, МАгОВаг, МНО(О) На,
МНе(О)2гНг, С(О)На, 5(0)282, ОН, С.-6 алкілу, С:і-є галоалкілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу й 4-6-членного гетероциклоалкілу, де вказаний Сі-6є алкіл, 5-6--ленний гетероарил або 4-6- членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1-3 групами Ре; кожен К? незалежно вибрано з-поміж галогену, С.1-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, СМ, МО», ОН, зве, Ф(О)Нне, С(О)МАеНне, сС()Ове, "сС(о)вКе, сС(оМКеве, МА, МАО), МАС(О)ОВе,
МАСА, МАС(О)Не, МАБ(О)2Не, МАБ(О)2»МАеНе, (ОО), (ОМАН, 5(0)28: і
З(О)2МАеВе; кожен К:7 незалежно вибрано з-поміж Н і С. єв алкілу; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
У деяких варіантах втілення:
Х' являє собою СВЕ'ОД;
Х? являє собою СН; кільце А являє собою феніл або піридил;
В'оЇї В" являють собою С. в алкіл; альтернативно КЗ ї КЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними групами В'сА; кожен К!? незалежно вибрано з-поміж галогену, С:-є алкілу, Сі-є галоалкілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, (4-6-членного гетероциклоалкіл)-С:-2 алкілу, СМ,
Овг, С(0)8ег, МАгВг, МАНгБ(О)2В: і Б(О)2На;
Зо кожен Ка незалежно вибрано з-поміж Н, Сі-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Св-зо арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
У деяких варіантах втілення коли кільце А являє собою а 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, тоді кільце А пов'язане атомом вуглецю з функціональною групою, наведеною нижче, у точці, позначеній хвилястою лінією: ов'
ВЗ во о
В'о 7 х 2 е с чу
Підформули
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І або (І) мають підформулу (Іа): ов' ві во о в"! в'о М в'є 2 й ру" (а)
або являють собою її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні: кільце А, К", 82, ВЗ, ВУ, В»,
В'Є, В", В"2, Ха: і п є такими, як визначено в будь-якому варіанті втілення сполук формули (ГГ) або (1).
У деяких варіантах втілення сполук формули (Іа): кільце А являє собою Св-1о арил або 5-6-членний гетероарил, який містить як члени кільця атом вуглецю й 1--4 гетероатоми, вибрані з-поміж 0, М і 5; кожен К!? незалежно вибрано з-поміж галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, С2-є алкінілу, Сі-6 галоалкілу, Свєло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С1-4 алкілу, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, СМ, МО», ОВе, 58,
С(б)ва, С(О)МАана, С(О)ОНа, "С(О)Ка, "С(О)МКавВа, МАанг, МАгОВа, МАгС(О)Ва, МмеасС(О)она,
Ммвас(МАава сСі-МАа)На, с-м МАане, МАагСбі-МАаМАаНа МАгБ(О)На, 0 МАгБ(О)2На,
Ммва(О)2МАана, 5(О0)8а, Б(О)МВана, 5(О)2НВ2 і 5(0)2МА2Нае, де кожен із С:-в алкілу, Со-є алкенілу,
Св алкінілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу необов'язково заміщено 1,2, З або 4 замісниками Е?, незалежно вибраними з-поміж галогену, С:-4 алкілу, С1-4 галоалкілу, СМ, МО», ОН», 5, Фб(О)Не, сС()МАевне, С(О00ОНВге, "С(ОКе, "С(О)МКеНе, с-м МАеве, МАО(-МАМА:Ве, МмАеве, МАС(О)Н8е МАО), МАС(О)МАеНве, МАБ(О) Ве, 20. МАБ(О)2Не, МАУБ(О)2МНАеНе, (0), Б(О)МАеНе, 5(О)2Н8е ії 5(О)2МАеНе; або два суміжні замісники
В": на кільці А разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване 5- або 6- членне циклоалкільне кільце, 5--6--ленне гетероциклоалкільне кільце, фенільне або 5-6-членне гетероарильне кільце, де гетероциклоалкіл або гетероарил містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, вибрані з-поміж О, М і 5; 25 кожен Ка незалежно вибрано з-поміж Н, С:-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, Свєло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4« алкілу, де вказаний С.-в алкіл,
Сг-в алкеніл, Сов алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5--10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний
Зо гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл, (5--10-ч-ленний гетероарил)-
Сі. алкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.1-4 алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4, або 5 замісниками КУ, незалежно вибраними з-поміж С:-« алкілу, Сі-4 галоалкілу, галогену, СМ, ОВ2, зве, Ф(О0)Не, С(О)МАевне, С(О)ОНВе, "С(О)Ке, "С(ОМАКеВе, мАг, МАеС(О)Не, МАеС(О)МАеВе,
МмАеС(О)ве, бі-МАеМАеНе, МАеС(-МАгМАеВе, 5(О)Не, 5(О)МАеНе, 5(0)28е, МАеБ(О)2Ве, 35 МАеБ(О)2МАеНве ї Б(О)2МАеВе; кожен КК" незалежно вибрано з-поміж Н, С:-є алкілу, Сі-4 галоалкілу, Со-є алкенілу, С2- в алкінілу, Свєло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі 4 оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4« алкілу, де вказаний С.-в алкіл, 40 Сг в алкеніл, Со-є алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5--10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-« алкіл, Сз-ло циклоалкіл-С.-4 алкіл, (5--10-ч-ленний гетероарил)-
Сі. алкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4, або 5 замісниками ЕК", незалежно вибраними з-поміж С:-4 алкілу, Сі-4 галоалкілу, галогену, СМ, ОК,
ЗА, С(0)Ня, С(О)МАяАя, С(О)ОН8, "С(О)Ке, "С(О)МКУА», МАзАУ, МАзС(О)Ня, МАС(О)МАеНАе, 45 МАС(О)НА», Сі-МАМАзНА:У, МАзС(-МА»МАУАя, 5(О0)Ня, (ОМАНУ, 5(0)289, МАеБ(О)288,
МАзБ(О)2МАеНе ї 5(0)2М АНА; або будь-які два Кг, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками Е", незалежно вибраними з-поміж С'-в алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 50 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-ло арилу, 5-6-членного гетероарилу, Сі-є галоалкілу, галогену, СМ, ОБ, 58, С(О)В, С(ОМВ'В, С(ООВ, С(ОВ, С(ОМЕВ, МАВ, Ммв'С(ОВ,,
МА'Є()МВВ, МВ'С(О)ОвВ, С(-МА)МА В, МАіС(-МА)МВВ, (ОВ, Б(О)МВВ, (028, МВ'Б(О)2ВІ,
МАБ(О)2МАВ ої 5(0)2МАВВ, де вказаний Сі-є оалкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свло арил і 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З 55 замісниками Р), незалежно вибраними з-поміж галогену, С:-« алкілу, Сі-4 галоалкілу, СМ, ОВК,
ЗА С(О)вАЄ С(О)МАКАК С(О)ВК "С(ОВ "С(О)МАКАК МАКАК МАО) МАК(ОМАКАК,
МАЄ(ОЮВ, С(-МАОМАКАК МАКО(-МАЮМАКАК Б(ОНК Б(О)МАКАК 5(О)2ВАХ МАК (О)2ВЕ,
МАК(О)2МАКАК і 5(О)2МАКАК;
або будь-які два К-, приєднані до того самого атома М. разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Ке разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники КЗ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; або будь-які два замісники Р, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ЕВ"; кожен із КУ, Не, Ві або ЕК незалежно вибрано з-поміж Н, С:-4 алкілу, Св-ло арилу, Сі-4 галоалкілу, Сг-« алкенілу й Сг. алкінілу, де С:-« алкіл, Св-ло арил, Со-« алкеніл або Со. алкініл необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з-поміж ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ди(Сі-4 алкіл)аміно, Сі1-4 галоалкілу й С.-« галоалкокси;
Х2 являє собою М або СЕ;
В' являє собою С. з алкіл або С..з галоалкіл;
В2 являє собою Н, галоген, Сі. з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або Сі. з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, Сз.з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або С. з алкокси;
В" являє собою Сі..-з алкіл або С:.-з галоалкіл;
В? являє собою Н, галоген, Сз.з алкіл, С:.з галоалкіл, СМ або С. з алкокси;
АНЯ являє собою Н, галоген, СМ, ОК, 5На С(О)МАЯ, С(О)МАсНЯ, МАЯ,
МАО), МАеС(О)На, МАеС(О)МАсАЯ МАСБ(О)В, МАВБ(О)2вМ, МАВ(О)2МАеВЯЯ, (ОВ, (ОМА, 5(0)28Р, 5(О)2МАе В, С. є алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сі-є галоалкіл, феніл, Сз-є циклоалкіл, 5-6-членну гетероарильну функціональну групу, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О ії 5, і 4-7-членну гетероциклоалкільну функціональну групу, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми,
Зо незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в К5 необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К'СА;
В'Є вибрано з-поміж С.-є алкілу, Со-є алкенілу, Со-є алкінілу, Сі-є галоалкілу, Св-1о арилу, Сз- 1їо циклоалкілу, 5--10-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1,2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, і 4-10-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з- поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С.-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз- їо циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу й 4-10-членного гетероциклоалкілу в Ко необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 ВА; кожен ВА незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО2, ОН, 582, С(О)ВР, С(О)МАе ВУ,
СО, "С(О)в, "С(ОМАвева, С(-МАе МАЯ, мАУО(-МА МАЯ, МАЯ, МАО(О)ВЯ,
МАСО(О0)ОНа, МАС(О)МАЄНЯ МАе5Б(ОВР, МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ, (ОВ,
З(О)МАеНЯ 5(О)2НР, 5(0)2МАетНяЯя, Сів алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-вє алкінілу, Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О їі 5, ї 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в В'"А необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВК»; 5О0 кожен із Ба, ДР, де і Ва незалежно вибрано з-поміж Н, Сі-4 алкілу, Со-4 алкенілу, Со-4 алкінілу, С1-4 галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, С і 5, і 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-« алкілу, Со2-4 алкенілу, Со-4 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Ка, ВР, Неї і КУ необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ; альтернативно К-" і Ва разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, 60 незалежно вибраними з КУ;
кожен Ве" незалежно являє собою Н або С... « алкіл;
В" вибрано з-поміж С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Со-в алкінілу й С:-є галоалкілу; де кожен із вказаного Сі-є алкілу, Сов алкенілу й Сов алкінілу необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з-поміж В; альтернативно КЗ ї ВЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де кожна з вказаних 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленних циклоалкільних груп і 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленних гетероциклоалкільних груп необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 Во; кожен В"? незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО», ОН, 5Ная, С(О)Вя, С(О)МАеАе»,
С(ООНа», "С(О)КРя, "С(О)МЕАевЯа, МАЯ МАС(О)НР, МАеС(ОЮВа, МАС(О)МАеВе»,
МмАБ(О)Вея, МА5(О)2Нея, МА5(О)2МАевая, (ОО), Б(О)МАВЯя, 5(0)2859, 5(0)2МАеАЯ», С. 4 алкілу, Сг2-« алкенілу, Со2-« алкінілу й Сі. галоалкілу; кожен із 29, Іде: і КУ? незалежно вибрано з-поміж Н і С.-« алкілу; кожен РР? незалежно являє собою С. алкіл; і п як ціле число дорівнює 0, 1, 2 або 3. У деяких варіантах втілення сполуки формули (Іа) володіють селективною інгібуючою активністю щодо ферменту ЕОЕК4 або будь-якого його мутанта. В інших варіантах втілення сполуки формули (Іа) володіють селективною інгібуючою активністю щодо ферменту ЕСЕКЗ або будь-якого його мутанта. В інших варіантах втілення сполуки формули (Іа) володіють селективною інгібуючою активністю щодо обох ферментів --
ЕСЕРКЗ і ЕСЕКА або будь-якого їхнього мутанта.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І) або (І) мають підформулу (ІБ): ов" дз до
Ж во М МА" в нд і ру" (ІБ) або являють собою її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні: кільце А, ЕК", В2, ВУ, ВУ, В»,
А", В, Х?2 і п є такими, як визначено в будь-якому варіанті втілення сполук формули (І) або (1).
У деяких варіантах втілення К" являє собою Н, галоген, СМ або С.-є алкіл. В одному варіанті втілення К" являє собою Н або С. алкіл.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І) або (І) мають підформулу (Іс): ов" ві во о в"! во М в'є 2 т с --, хх (Іс)
Зо або являють собою її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні: ЕК", 82, ВУ, В", Ве, ВО, В",
В", Ха і п є такими, як визначено в будь-якому варіанті втілення сполук формули (І або (1).
У деяких варіантах втілення
Вг являє собою Е або СІ;
В: являє собою Е або СІ;
В'Є вибрано з-поміж С.-є алкілу, Со-є алкенілу, Со-є алкінілу, Сі-є галоалкілу, Св-1о арилу, Сз- то циклоалкілу, 5--10-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1,2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5, і 4-10-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з3- поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С.-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Св-ло арилу, Сз- їо циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу й 4-10-членного гетероциклоалкілу в В'о необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 ВА; кожен КА незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО», ОН, 5, СО), С(О)МАеАЯ,
СОН, "С(О)К, "С(О)МАетваї С(-МА)МАе тва МАгО(-МА МАЯ МАЯ МАУО(О)В,
МАЧО), МАгО(ОМАсНЯ, МА Б(О)НР, МАС Б(О)2, МАВ(О)2»МАе НЯ, (0),
З(О)МАеНЯ 5(О)2НР, 5(0)2МАетНяЯя, Сів алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-вє алкінілу, Сі-є галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О їі 5, ї 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-є алкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Ка необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен із Ба, ДР, де і Ва незалежно вибрано з-поміж Н, Сі-4 алкілу, Со-4 алкенілу, Со-4 алкінілу, С1-4 галоалкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, С і 5, і 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:-« алкілу, Со2-4 алкенілу, Со-4 алкінілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Ка, ВР, Неї і КУ необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ; альтернативно Ве" ї ВЗ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Зо Ве: являє собою Н або С. « алкіл;
А" вибрано з-поміж С.- в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу й С:-є галоалкілу; альтернативно КЗ ї КЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; де кожна з вказаних 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленних циклоалкільних груп і 4-, 5-, 6- або 7--ленних гетероциклоалкільних груп необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 ВА; кожен В"? незалежно вибрано з-поміж галогену, СМ, МО», ОН, 5Ная, С(О)Вя, С(О)МАеАе»,
С(ООНа», "С(О)КРя, "С(О)МЕАевЯа, МАЯ МАС(О)НР, МАеС(ОЮВа, МАС(О)МАеВе»,
МАБ(О)Вя, МА5(О)289, МА5(О)2МАеВЯ, 5(0)8РЯ, Б(О)МАВея, 5(0)2889, 5(0)2МАВе, С. 4 алкілу, Со 4 алкенілу, Со. « алкінілу, Сз-є циклоалкілу й С. « галоалкілу; де кожен із С.-« алкілу, С2- 4 алкенілу, Сг. алкінілу, Сз-є циклоалкілу й Сі-« галоалкілу додатково необов'язково заміщено 1 або 2 замісниками К2О, незалежно вибраними з-поміж Н, галогену, СМ, МО», ОНя, 58, С(О) Не,
С(О)МАЧНя, С(О)ОВяе, "С(О)Ке, "С(ОМКЯНЯ, МАЯ, МАяС(О)Ня, МАяС()вя, МАеС(О)МАНа,
МАяБ(О)Ня, МАа5(О)2Ня, МАа5(О)2МАЯАяЯ, 5(0)Ня, 5(О)МАЯАяЯ, 5(0)289, 5(О)2МАеНВЯ, Сі-4 алкілу,
Сг 4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, Сз-є циклоалкілу й С:і-4 галоалкілу, де кожен Кл незалежно являє собою Н або С... « алкіл; кожен Каг9, Де? | Ва? незалежно вибрано з-поміж Н і С. .« алкілу; і
В?» являє собою С... алкіл.
У деяких варіантах втілення Х2? являє собою М.
У деяких варіантах втілення Х? являє собою СЕ.
У деяких варіантах втілення Б являє собою Н, галоген, СМ або С.і-є алкіл. У деяких варіантах втілення РУ являє собою Н.
У деяких варіантах втілення Ре являє собою С:-є алкіл. У деяких варіантах втілення КУ являє собою метил. У деяких варіантах втілення КУ являє собою галоген. У деяких варіантах втілення
ВУ являє собою СМ.
У деяких варіантах втілення К!' являє собою С..з алкіл. У деяких варіантах втілення К' являє собою метил.
У деяких варіантах втілення К2 являє собою галоген. У деяких варіантах втілення К2 являє собою фтор. У деяких варіантах втілення К2 являє собою хлор.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою Н.
У деяких варіантах втілення К" являє собою С..з алкіл. У деяких варіантах втілення К" являє собою метил.
У деяких варіантах втілення Е? являє собою галоген. У деяких варіантах втілення Б? являє собою фтор. У деяких варіантах втілення Е? являє собою хлор.
У деяких варіантах втілення Б? являє собою фтор і 2? являє собою фтор. У деяких варіантах втілення К? являє собою хлор і Е? являє собою хлор.
У деяких варіантах втілення В' являє собою С.-з алкіл; В? являє собою галоген; КЗ являє собою Н; Е" являє собою С. з алкіл; і Е? являє собою галоген.
У деяких варіантах втілення К' являє собою Сі.-з алкіл; К? являє собою ЕЕ; КЗ являє собою ІН;
В" являє собою С..-з алкіл; і 2» являє собою ЕК.
У деяких варіантах втілення К' являє собою метил; К2 являє собою Е; КЗ являє собою Н; КК" являє собою метил; і БЕ» являє собою Б.
У деяких варіантах втілення К' являє собою С:-з алкіл; К2 являє собою Сі; КЗ являє собою
Н; В' являє собою С. з алкіл; і 2» являє собою СІ.
У деяких варіантах втілення КЕ! являє собою метил; В? являє собою СІ; ЕЗ являє собою Н; В- являє собою метил; і ЕЕ? являє собою СІ.
У деяких варіантах втілення КО? являє собою С:-є алкіл. У деяких варіантах втілення В'о являє собою метил.
У деяких варіантах втілення К" являє собою С:-є алкіл. У деяких варіантах втілення К" являє собою метил.
У деяких варіантах втілення кожен із К'"9 ї К" являє собою С.-є алкіл. У деяких варіантах втілення кожен із Кс і В'! являє собою метил.
У деяких варіантах втілення КО ії К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклоалкільну групу. У деяких варіантах втілення КО і в" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- або б-членну циклоалкільну групу. У деяких варіантах втілення КО ї КЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5-членну циклоалкільну групу.
У деяких варіантах втілення Б'О Її ВЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу. У деяких варіантах втілення КЗ і КЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильну групу. У деяких варіантах втілення КО і Кк" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопентильну групу. У деяких варіантах втілення КО ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклогексильну групу. У деяких варіантах втілення КО ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклогептильну групу.
У деяких варіантах втілення КО ії К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 групами Б'А, У деяких варіантах втілення КО ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 групами ВА, У деяких варіантах втілення
А Її 8" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопентильну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 групами В", У деяких варіантах втілення КО ії В" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклогексильну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 групами ВА,
У деяких варіантах втілення КО ії К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу.
У деяких варіантах втілення КО ії К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу, тетрагідрофуранільну групу, тетрагідротіофенову групу, піролідинільну групу або піперидинільну групу. У деяких варіантах втілення КО ії К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу. У деяких варіантах втілення Б'Є Її В" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 групами К'Х, У деяких варіантах втілення БО ії ЕК" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідрофуранільну групу. У деяких варіантах втілення КЗ і КЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідрофуранільну групу, необов'язково заміщену В'А, У деяких варіантах втілення КО? і КК" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну групу. У деяких варіантах втілення Ко ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну групу, необов'язково заміщену В'СА,
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), (І) або (Іа) мають підформулу (Ід):
овВ' ві во о в! в'о М в'я 2 в чу оз --/ді? я (Ав
М
(а) або являють собою її фармацевтично прийнятну сіль, де Х2, В', В, ВЗ, ВУ, В», В'Є, В", Агіп є такими, як визначено в будь-якому варіанті втілення формули (ГІ) або (І), як описано в цьому документі.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (1, (І) або (Іа) мають підформулу (є):
Осн ві до о в"
Снзо М в'я 2 ру" (Іє) або являють собою її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А, Б, ВУ, В», В'"Є, В", "г, Х? і п є такими, як визначено в будь-якому варіанті втілення формули (І) або (І), як описано в цьому документі.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І), (І), (Іа) або (Іє) мають підформулу (ІВ:
Осн»
ВЗ Е о в" сно М в'
Е чу ру" (0) або являють собою її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А, КЗ, Во, ДВ", В", Х2іп є такими, як визначено в будь-якому варіанті втілення сполук формули (І) або (І), як описано в цьому документі.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І, (І), (Іє) або (Ії) мають підформулу (Ід):
Осн
Е о в"! сн М в'я
Е чу ру"
або являють собою її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А, КО, В", Х, В: і п є такими, як визначено в будь-якому варіанті втілення сполук формули (Г) або (І), як описано в цьому документі. У деяких варіантах втілення сполук формули (Іе) Х? являє собою М. В інших варіантах втілення Х? являє собою СН. В одному варіанті втілення кільце А є фенілом. В іншому варіанті втілення кільце А являє собою 5-членний гетероарил, вибраний з-поміж 1-піролілу, 2- піролілу, З-піролілу, 1-піразолілу, З-піразолілу, 4-піразолілу, 1-імідазолілу, 2-імідазолілу, 4- імідазолілу, 2-оксазолілу, 4-оксазолілу, 5-оксазолілу, 2-тіазолілу, 4-тіазолілу, 5-тіазолілу, 3- ізоксазолілу, 4-ізоксазолілу, 5-ізоксазолілу, З-ізотіазолілу, 4-ізотіазолілу, 5-ізотіазолілу, 1,2,3- триазол-1-ілу, 1,2,3-триазол-г-ілу, 1,2,3-триазол-З-ілу, 1,2,3-триазол-4-ілу, 1,2,3-триазол-5-ілу, 1,2,4-триазол-1-ілу, 1,2,4-триазол-2-ілу, 1,2,4-триазол-З-ілу, 1,2,4-триазол-4-ілу, 1,2,4-триазол-б- ілу, 1-окса-2,3-діазол-4-ілу, 1-окса-2,3-діазол-б5-ілу, 1-окса-2,4-діазол-З-ілу, 1-окса-2,4-діазол-5- ілу, 1-окса-2,5-діазол-З-ілу, 1-окса-2,5-діазол-4-ілу, 1-тіа-2,3-діазол-4-ілу, 1-тіа-2,3-діазол-5-ілу, 1-тіа-2,4-діазол-З-ілу, 1-тіа-2,4-діазол-б-ілу, 1-тіа-2,5-діазол-З-ілу, 1-тіа-2,5-діазол-4-ілу, 1- тетразолілу, З-тетразолілу, 1Н-5-тетразолілу, ЗН-5-тетразолілу, 2-фуранілу, З-фуранілу, 2- тіофенілу або З-тіофенілу. В інших варіантах втілення кільце А являє собою 2-піридил, 3- піридил або 4-піридил. У деяких варіантах втілення сполук формули (Іе) кожен КК"? незалежно вибрано з-поміж МНе, СНз, Е, СМ, 1-піперидинілу, метилкарбамоїлу, 1-піперазинілу або 4- морфолінілу. В одному варіанті втілення підрядковий індекс п дорівнює 0. В одному варіанті втілення підрядковий індекс п дорівнює 1. В іншому варіанті втілення підрядковий індекс п дорівнює 2. В іншому варіанті втілення підрядковий індекс п дорівнює 3.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І) або (І) мають підформулу (ІЙ): осн
Е
Ж сно М х сх
М (87) (ІЙ)
Змінні Х", кільце А, В": і п є такими, як визначено в будь-якому варіанті втілення сполук формули (ГІ) або (І), як описано в цьому документі. У деяких випадках Х! являє собою -СВ'ОВ-- або -МА/-. У деяких випадках Х' являє собою -СВ'ОВ"-, де ВО ії КЕ" разом утворюють Сз-в циклоалкільне кільце. В одному варіанті втілення КО ії В" разом утворюють циклопропільне кільце. В інших випадках Х' являє собою -МА'"-. В одному варіанті втілення К" являє собою Сз-6 алкіл. В одному варіанті втілення К" являє собою етил. У деяких випадках кільце А являє собою феніл або З3-піридил. В одному випадку кільце А являє собою 4-піразоліл.
У деяких варіантах втілення сполуки формули (І) мають підформулу (ІМ): д'ї
Е о в'я зх ж
М (87) (І)
Змінні КУ, В", Х", кільце А, КК": і п є такими, як визначено в будь-якому варіанті втілення сполук формули (І) або (І), як описано в цьому документі. У деяких випадках В" являє собою --
С(О)МНО..- є алкіл, а К"" являє собою ОСН». У деяких випадках Х' являє собою -СВ'9В-- або --
МА/-. У деяких випадках Х' являє собою -СВ'9Н"-, де КО ії й" разом утворюють Сз-в циклоалкільне кільце. В одному варіанті втілення К'"О ї КЕ" разом утворюють циклопропільне кільце. В інших випадках Х! являє собою -МА-.
Слід розуміти, що певні елементи винаходу, які для ясності описані в контексті різних варіантів втілення, можуть також бути представлені в комбінації в одному варіанті втілення. навпаки, різні елементи винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта втілення, можуть також бути представлені окремо або в будь-якій відповідній комбінації.
Визначення
У різних місцях цього опису замісники сполук за цим винаходом описані в групах або в діапазонах. Зокрема передбачається, що винахід включає кожен і всі індивідуальні підкомбінації членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін «Сі-є алкіл» зокрема передбачає окреме розкриття метилу, етилу, Сз алкілу, Са алкілу, Со алкілу й Св алкілу.
У різних місцях цього документу описано різні арильні, гетероарильні, циклоалкільні й гетероциклоалкільні кільця. Якщо не вказано інше, ці кільця можуть бути прикріплені до іншої частини молекули на будь-якому члені кільця, як це допускається валентністю. Наприклад, термін «піридинове кільце» або «піридиніл» може відноситися до кільця піридин-2-ілу, піридин-
З-ілу або піридин-4-ілу.
Термін «п-членний», де п є цілим числом, зазвичай описує кількість у функціональній групі атомів, що утворюють кільце, причому кількість атомів, що утворюють кільце, дорівнює п.
Наприклад, піперидиніл є прикладом б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл є прикладом 5-членного гетероарильного кільця, піридил є прикладом б-членного гетероарильного кільця, а 1,2,3,4-тетрагідронафталін є прикладом 10-членної циклоалкільної групи.
Для сполук за цим винаходом, в яких змінна виникає більше одного разу, кожна змінна може являти собою відмінну функціональну групу, незалежно вибрану з групи, що визначає цю змінну. Наприклад, якщо структура описана як така, що має дві групи К, які одночасно присутні в одній і тій самій сполуці, то ці дві групи К можуть представляти різні функціональні групи, незалежно вибрані з групи, визначеної для К.
У цьому документі фраза «необов'язково заміщений» означає незаміщений або заміщений.
Зо У цьому документі термін «заміщений» означає, що атом водню заміщений неводневою групою. Слід розуміти, що заміщення на цьому атомі обмежене валентністю.
У цьому документі термін «Сі», у якому і та | є цілими числами, застосовуваний у комбінації з хімічною групою, означає діапазон кількості атомів вуглецю в хімічній групі, причому І1-і визначає діапазон. Наприклад, С:-є алкіл відноситься до алкільної групи, яка має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю.
У цьому документі термін «алкіл», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до насиченої вуглеводневої групи, яка може бути прямою або розгалуженою. У деяких варіантах втілення алкільна група містить 1-6, 1-4 або 1-3 атоми вуглецю. Приклади алкільних функціональних груп включають, серед іншого, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метил- 1-бутил, З-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл тощо. У деяких варіантах втілення алкільна група являє собою метил, етил або пропіл.
У цьому документі термін «алкеніл», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до алкільної групи, яка має один або більше подвійних вуглець- вуглецевих зв'язків. У деяких варіантах втілення алкенільна функціональна група містить 2-6 або 2-4 атоми вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, серед іншого, етеніл, н- пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл тощо.
У цьому документі термін «алкініл», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до алкільної групи, яка має один або більше потрійних вуглець- вуглецевих зв'язків. У деяких варіантах втілення алкінільна функціональна група містить 2-6 або 2-4 атоми вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, серед іншого, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл тощо.
У цьому документі термін «гало» або «галоген», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, включає фтор, хлор, бром і йод. У деяких варіантах втілення галоген являє собою Е або СІ. У деяких варіантах втілення галоген являє собою Р.
У цьому документі термін «галоалкіл» який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до алкільної групи, що має замісники до повної валентності атома галогену, які можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах втілення атоми галогену являють собою атоми фтору. У деяких варіантах втілення алкільна група має 1--6, 1-4 або 1-3 атоми вуглецю. Приклади галоалкільних груп включають СЕз, Се2Е5, СНЕ», ССів, СНО»,
С2гСі5 тощо.
У цьому документі термін «алкокси», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи з формулою -О-алкіл. У деяких варіантах втілення алкільна група має 1-6, 1-4 або 1-3 атоми вуглецю. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), трет-бутокси тощо. У деяких варіантах втілення алкокси являє собою метокси.
У цьому документі термін «галоалкокси», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи з формулою -0О-(галоалкіл). У деяких варіантах втілення алкільна група має 1-6, 1-4 або 1-3 атоми вуглецю. Прикладом галоалкоксигрупи є -
ОС.
У цьому документі термін «аміно», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до МН».
У цьому документі термін «алкіламіно», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи з формулою -МН(алкіл). У деяких варіантах втілення алкіламіногрупа має 1-6 або 1-4 атоми вуглецю. Приклади алкіламіногруп включають метиламіно, етиламіно, пропіламіно (наприклад, н-пропіламіно та ізопропіламіно) тощо.
У цьому документі термін «діалкіламіно», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи з формулою -М(алкіл)»ь. Приклади діалкіламіногруп включають диметиламіно, дієтиламіно, дипропіламіно (наприклад, ди(н-пропіл)аміно |і ді(ізопропіл)аміно) тощо. У деяких варіантах втілення кожна алкільна група незалежно має 1-6 або 1-4 атоми вуглецю.
У цьому документі термін «алкілтіо», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до групи з формулою -5-алкіл. У деяких варіантах втілення алкільна група має 1-6 або 1-4 атоми вуглецю.
У цьому документі термін «циклоалкіл», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до неароматичного циклічного вуглеводня, включаючи циклізовані алкільні й алкенільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні кільцеві системи (наприклад такі, що мають 2, З або 4 конденсованих, місткових
Зо або спіро кільця). Також у визначення циклоалкілу включено функціональні групи, які мають одне або більше ароматичних кілець (наприклад, арильних або гетероарильних кілець), конденсованих (тобто таких, що мають загальний зв'язок) із циклоалкільним кільцем, наприклад, бензопохідні циклопентану, циклогексену, циклогексану тощо або піридопохідні циклопентану або циклогексану. Атоми вуглецю циклоалкільної групи, які утворюють кільце, можуть бути необов'язково заміщені оксогрупою. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени. Термін «циклоалкіл» також включає передмісткові циклоалкільні групи (наприклад, неароматичні циклічні вуглеводневі функціональні групи, що містять принаймні один передмістковий атом вуглецю, наприклад адмантан-1-іл) і спіроциклоалкільні групи (наприклад, неароматичні вуглеводневі функціональні групи, що містять принаймні два кільця, конденсовані на одному атомі вуглецю, наприклад спіро|(2.5)|)октан тощо). У деяких варіантах втілення циклоалкільна група має 3-10 членів кільця або 3-7 членів кільця, або 3-6 членів кільця. У деяких варіантах втілення циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах втілення циклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах втілення циклоалкільна група являє собою Сз7; моноциклічну циклоалкільну групу. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадіеніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, тетрагідронафталініл, октагідронафталініл, інданіл тощо. У деяких варіантах втілення циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У цьому документі термін «гетероциклоалкіл», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до неароматичного кільця або кільцевої системи, яка може необов'язково містити одну або більше алкеніленових або алкініленових груп як частину кільцевої структури, що містить як член кільця принаймні один гетероатом, незалежно вибраний з-поміж азоту, сірки, кисню й фосфору. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні кільцеві системи (наприклад, такі, що мають 2, З або 4 конденсованих, місткових або спіро кільця). У деяких варіантах втілення гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу, яка має 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж азоту, сірки й кисню. Також у визначення гетероциклоалкілу включено функціональні групи, які мають одне або більше ароматичних кілець (наприклад, арильних або бо гетероарильних кілець), конденсованих (тобто таких, що мають загальний зв'язок) з неароматичним гетероциклоалкільним кільцем, наприклад 1,2,3,4-тетрагідрохіноліном тощо.
Гетероциклоалкільні групи можуть також включати передмісткові гетероциклоалкільні групи (наприклад, гетероциклоалкільну функціональну групу, яка містить принаймні один передмістковий атом, наприклад азаадмантан-і-іл тощо) і спірогетероциклоалкільні групи (наприклад, гетероциклоалкільну функціональну групу, яка містить принаймні два кільця, конденсовані на одному атомі, наприклад (|1,4-діокса-8-аза-спіроІ(4.5|декан-М-іл| тощо). У деяких варіантах втілення гетероциклоалкільна група має 3-10 атомів, що утворюють кільце, 4-10 атомів, що утворюють кільце або 3-8 атомів, що утворюють кільце. У деяких варіантах втілення гетероциклоалкільна група має 1-5 гетероатомів, 1-4 гетероатоми, 1-3 гетероатоми або 1-2 гетероатоми. Атоми вуглецю або гетероатоми в кільці (-ях) гетероциклоалкільної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонілу, М-оксиду або сульфонільної групи (або іншого окисненого зв'язку) або атом азоту може бути кватернізований. У деяких варіантах втілення гетероциклоалкільна частина являє собою С2-7 моноциклічну гетероциклоалкільну групу. У деяких варіантах втілення гетероциклоалкільна група являє собою морфолінове кільце, піролідинове кільце, піперазинове кільце, піперидинове кільце, дигідропіранове кільце, тетрагідропіранове кільце, тетрагідропіридинове, азетидинове кільце або тетрагідрофуранове кільце.
У цьому документі термін «арил», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до моноциклічної або поліциклічної (наприклад такої що має 2 конденсованих кільця) ароматичної вуглеводневої функціональної групи, такої як, серед іншого, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил тощо. У деяких варіантах втілення арильні групи мають 6-10 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення арильна група є моноциклічною або біциклічною групою. У деяких варіантах втілення арильна група являє собою феніл або нафтил.
У цьому документі термін «гетероарил», який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до моноциклічної або поліциклічної (наприклад такої, що має 2 або З конденсованих кільця) ароматичної вуглеводневої функціональної групи, що містить як члени кільця один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з-поміж азоту, сірки й кисню. У деяких варіантах втілення гетероарильна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу, яка має 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з-поміж азоту, сірки й кисню. Приклади гетероарильних груп включають, серед іншого, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, тіеніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотіеніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індолініл, піроліл, азоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензізоксазоліл, імідазо(1,2-Б|тіазоліл тощо. Атоми вуглецю або гетероатоми в кільці (-ях) гетероарильної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонілу, М-оксиду або сульфонільної групи (або іншого окисненого зв'язку), або атом азоту може бути кватернізованим за умови збереження ароматичної природи кільця. В одному варіанті втілення гетероарильна група є 5-10-членною гетероарильною групою. В іншому варіанті втілення гетероарильна група є 5-6-ч-ленною гетероарильною групою.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути асиметричними (наприклад, мати один або більше стереоцентрів). Передбачаються всі стереоіїзомери, такі як енантіомери й діастереомери, якщо не зазначено інше. Сполуки цього винаходу, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формі.
Способи отримання оптично активних форм з оптично неактивних вихідних матеріалів відомі в цій галузі, наприклад, розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. Багато геометричних ізомерів олефінів, подвійні зв'язки С-М тощо також можуть бути присутніми в сполуках, описаних у цьому документі, і всі такі стабільні ізомери передбачені в цьому винаході.
Описані цис- і транс-геометричні ізомери сполук цього винаходу, і їх можна виділити як суміш ізомерів або як окремі ізомерні форми.
Розділення рацемічних сумішей сполук можна здійснити будь-яким із способів, відомих у цій галузі. Приклад способу включає фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розділювальної кислоти, яка є оптично активною органічною кислотою, що утворює сіль.
Відповідними розділювальними агентами для способів фракційної перекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як О і Ї форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфонових кислот. Інші відповідні розділювальні агенти для способів фракційної перекристалізації включають стереоїзомерно чисті форми метилбензиламіну (наприклад, З і К форми або діастереомерно чисті форми), 2- фенілгліцинолу, норефедрину, ефедрину, М-метилефедрину, циклогексилетиламіну, 1,2- бо діаміноциклогексану тощо.
Розділення рацемічних сумішей можна також здійснювати шляхом елюювання на колонці, заповненій оптично активним розділювальним агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Відповідні композиції розчинників для елюювання можуть визначити фахівці в цій галузі.
Сполуки за цим винаходом включають також таутомерні форми. Таутомерні форми є результатом переміщення подвійного зв'язку на місце сусіднього одинарного зв'язку з супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які є ізомерними станами протонування, що мають однакову емпіричну формулу й загальний заряд.
Типові прототропні таутомери включають пари кетон - енол, амід - імідна кислота, лактам - лактим, енамін -- імін і циклічні форми, в яких протон може займати два або більше положень в гетероциклічній системі, наприклад, 1Н- ї ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- ї 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- і 2Н- ізоїндол і 1Н- і 2н-піразол. Таутомерні форми можуть перебувати в рівновазі або можуть бути просторово обмежені однією формою шляхом відповідного заміщення.
Сполуки цього винаходу також включають усі ізотопи атомів, присутніх у проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, що мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій.
У цьому документі термін «сполука» включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери й ізотопи зображених структур.
Усі сполуки і їхні фармацевтично прийнятні солі можуть перебувати в комплексі з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, у формі гідратів і сольватів), або можуть бути виділеними.
У деяких варіантах втілення сполуки цього винаходу або їхні солі є по суті виділеними.
Фраза «по суті виділена» означає, що сполука відділена від середовища, в якому вона була утворена або виявлена, принаймні частково або значною мірою. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками за цим винаходом. Значуще розділення може включати композиції, що містять принаймні приблизно 50 95, принаймні приблизно 60 95, принаймні приблизно 70 95, принаймні приблизно 80 95, принаймні приблизно 90 95, принаймні приблизно 95 95, принаймні приблизно 97 95 або принаймні приблизно 99 95 за масою сполук цього винаходу або їхніх солей. Способи виділення сполук і їхніх солей є стандартними в цій
Зо галузі.
У цьому документі фраза «фармацевтично прийнятний» стосується таких сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які в межах медичних знань придатні для використання в контакті з тканинами людей і тварин, не викликаючи надлишкової токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, порівнянного з припустимим співвідношенням перевага/ризик.
Цей винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у цьому документі. У цьому документі термін «фармацевтично прийнятні солі» стосується похідних описаних сполук, де вихідну сполуку модифікують, перетворюючи існуючі кислотні або лужні функціональні групи на їхні сольові форми. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, серед іншого, солі мінеральних або органічних кислот лужних залишків, таких як аміни; солі лугів і органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; тощо.
Фармацевтично прийнятні солі цього винаходу включають нетоксичні солі вихідних сполук, утворені, наприклад, із нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі цього винаходу можна синтезувати звичайними хімічними способами з вихідних сполук, які містять лужні або кислотні функціональні групи. Зазвичай такі солі можна отримати шляхом взаємодії форми вільної кислоти або основи цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші обох; зазвичай переважними є неводні середовища, такі як етер, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (АСМ). Списки відповідних солей можна знайти в публікаціях Кетіпдіоп'є РІагтасешіса! Зсіепсе5, 171 ей., Маск Рибіїхпіпд
Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1985, р. 1418 ії доигпа! ої Рпаппасецшіїсаї! 5сіепсе, 66, 2 (1977), кожну з яких у повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
У цьому документі можуть використовуватися наступні скорочення: АСОН (оцтова кислота);
АсгО (оцтовий ангідрид); водн. (водний); атм. (атмосфера (-и)); Вос (трет-бутоксикарбоніл); шир. (широкий); Сь: (карбоксибензил); розрах. (розрахований); д (дублет); дд (дублет дублетів); ДХМ (дихлорометан); ОЕАО (діетилазодикарбоксилат); ЮІАЮ (М,М'-діїзопропілазідодикарбоксилат);
ДІПЕА (М,М-діізопропілетиламін); ДМФА (М,М-диметилформамід); Е: (етил); ЕІОАсС (етилацетат); г (грам (-и)); год. (година (-и)); НАТО (М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафторфосфат); НС! (хлористоводнева кислота); ВЕРХ (високоефективна рідинна бо хроматографія); Гц (герц); У (константа взаємодії); РХ-МС (комбінація рідинної хроматографії й
Зо мас-спектрометрії); м (мультиплет); М (молярний); тсРВА (З-хлорпероксибензойна кислота);
Ма5оО»х (сульфат магнію); МС (мас-спектрометрія); Ме (метил); МесСМ (ацетонітрил)у; МЕеОН (метанол); мг (міліграм (-и)); хв (хвилина (-и)); мл (мілілітр (-и)); ммоль (мілімоль (-Ї)); н. (нормальний); Мансоз (бікарбонат натрію); Масон (гідроксид натрію); Маг25О04 (сульфат натрію);
МН:СІ (хлорид амонію); МНАОН (гідроксид амонію); нМ (наномолярний); ЯМР (ядерна магнітно- резонансна спектроскопія); ОТ (трифторметансульфонат); Ра (паладій); РИ (феніл); ПМ (пікомолярний); РМВ (пара-метоксибензил), РОСіз (фосфорилхлорид); З3Ф-ВЕРХ (зворотно- фазова високоефективна рідинна хроматографія); с (синглет) т (триплет або третинний); ТВ5 (трет-бутилдиметилсиліл); трет (третинний); тт (триплет триплетів); 1-Ви (трет-бутил); ТФК (трифтороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); мкг (мікрограм (-и)); мкл (мікролітр (-и)); мкМ (мікромолярний); мас. 95 (масовий відсоток).
У цьому документі термін «клітина» означає клітину, яка перебуває іп міїго, ех мімо або іп мімо. У деяких варіантах втілення клітина ех мімо може бути частиною зразка тканини, вирізаного з організму, такого як організм ссавця. У деяких варіантах втілення клітина іп міго може являти собою клітину в клітинній культурі. У деяких варіантах втілення клітина іп мімо є клітиною, що живе в організмі, такому як ссавець.
У цьому документі термін «контактування» відноситься до зближення зазначених функціональних груп у системі іп мійго або в системі іп мімо. Наприклад, «контактування» ферменту ЕОЕКА зі сполукою за цим винаходом включає введення сполуки за цим винаходом індивідуумові або пацієнтові, такому як людина, яка має ЕСЕК, а також, наприклад, введення сполуки за цим винаходом у зразок, що містить клітинний або очищений препарат, який містить фермент ЕСЕКА4.
У цьому документі терміни «індивідуум» або «пацієнт» використовуються як взаємозамінні і стосуються будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, велику рогату худобу, овець, коней або приматів і найпереважніше людей.
У цьому документі фраза «терапевтично ефективна кількість» стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, який викликає біологічну або медичну відповідь у тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині, очікувану дослідником, ветеринаром, лікарем або
Зо іншим клініцистом.
У цьому документі термін «лікування» або «проведення лікування» відноситься до 1) запобігання захворюванню; наприклад, запобігання захворюванню, патологічному стану або порушенню у індивідуума, який може бути схильним до захворювання, патологічного стану або порушення, але ще не відчуває на собі або не проявляє ознак патології або симптомів захворювання; 2) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, який зазнає або виявляє ознаки патології або симптомів захворювання, патологічного стану або порушення (тобто припинення подальшого розвитку ознак патології і/або симптомів захворювання); або 3) полегшення захворювання; наприклад, полегшення захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, який зазнає або виявляє ознаки патології або симптомів захворювання, патологічного стану або порушення (тобто обернення розвитку патології і/або симптомів захворювання).
Синтез
Сполуки за цим винаходом, включаючи їхні солі, можуть бути отримані за допомогою відомих методик органічного синтезу й відповідно до різноманітних можливих шляхів синтезу.
Реакції отримання сполук за цим винаходом можна проводити в прийнятних розчинниках, які може легко підібрати фахівець у галузі органічного синтезу. Прийнятні розчинники можуть по суті не реагувати з вихідними матеріалами (реагентами), проміжними сполуками або продуктами за температур проведення реакцій, наприклад за температур, які можуть знаходитися в діапазоні від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Задану реакцію можна проводити в одному розчиннику або в суміші більше ніж одного розчинника. Залежно від конкретної стадії реакції, придатні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути підібрані фахівцем у цій галузі.
Отримання сполук за цим винаходом може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність у захисті або знятті захисту, а також вибір відповідних захисних груп можуть бути легко встановлені фахівцем у цій галузі. Хімія захисних груп представлена, наприклад, у публікації Т.М. сгеепе апа Р.с.М. Умцї5, Ргоїесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпевів, Зга.
Е49., УМієу 5 Зоп5, Іпс., Мем/ Хогк (1999), яку в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
Реакції можна контролювати відповідно до будь-якого відповідного способу, відомого в цій 60 галузі. Наприклад, утворення продукту можна контролювати спектроскопічними засобами,
такими як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або "ЗС), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима), мас-спектрометрія, або хроматографічними способами, такими як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія.
У цьому документі вирази «температура навколишнього середовища», «кімнатна температура» і «к. т.» є зрозумілими в цій галузі та по суті відносяться до температури наприклад, температури реакції, тобто температури в приміщенні, в якому проводять реакцію, наприклад, температури від приблизно 20 "С до приблизно 30 "С.
Сполуки, розкриті в цьому документі, можуть бути отримані фахівцем у цій галузі згідно зі способами отримання, описаними в літературі. Приклади синтетичних способів отримання сполук цього винаходу наведені на схемах нижче.
Схема 1 ов
З о ! ! ов Кк й
З во :
ЕЮ -т | ІВАНО й | Й відновне 'о МН СІ
ЗМ ої зма в'є МНо мінування ви хі в с
МОСС
1 2 З 4
Синтез сполуки 4 показано на схемі 1. Естер 1 можна відновити до відповідного альдегіду 2 з використанням ОІВАЇГ-Н. Відновне амінування цього альдегіду з використанням аніліну З дозволяє отримати дихлорпіридин 4.
Схема 2 о | сі во но мно 908 с ве В с М І й мо а «ДК
Н МОСС М" с в'о МН» в2 5 6 7
З в? ві во в'о МН. с -- яттттяьь- в2
М з Х
М ' СІ 8
Дихлорпіримідин 8 можна отримати способами, представленими на схемі 2. Обробка 5- (гідроксиметил)піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону з використанням РОСіІз дозволяє отримати трихлорид б, який з використанням Ма! можна перетворити на йодид 7. Сполуку 7 можна поєднати з аніліном З за присутності основи, такої як ІРг2МЕЇ, С52СОз або Ман, з отриманням дихлорпіримідину 8.
Схема З в в в ві во ХХ ві во 3 т у т ХХ в'ю мносро/ с о що м со Основі МО ТТ 2 пив 2 и вк д
Е шу ман Кк де х | лотім їх ї- р - А декарбоксилювання, 4 АД
М Сі М СІ опосередковане М СІ
З 10 кислотою 11
Хе СН або М
Основа УХ масо ЮИХ ов" ов" ві во т во о М 12 то (7 во в/о М би (У о М ви в: пав в «А Фі і 12 гу с 13 у і; 12 Мм'со
Синтез сполуки 13 показано на схемі 3. Сполуку 9 можна обробити етил З-хлор-3- оксопропаноатом і Ман у ТГФ з отриманням аміду 10. Лактам 11 можна отримати шляхом обробки сполук 10 сильною основою, такою як Ман або С52СОз у ДМФА, з наступною обробкою кислотою, такою як НСІ, опосередкованою декарбоксилюванням. а«-Заміщений лактам 12 можна отримати шляхом обробки сполуки 11 основою, такою як Ман або С52С0Оз3, у ДМФА або ацетонітрилі з наступним додаванням галогенідів В'ЄХ і/або К'Х (Х являє собою галоген, такий як СІ, Вг або І). Хлорид 12 можна перетворити на сполуку 13, де М являє собою боронову кислоту, бороновий естер або відповідно заміщений метал (наприклад, М являє собою В(ОН)»,
Зп(Ви)з або 2пВг), у стандартних умовах Сузукі "наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, (|1,1-бісі(ідициклогексилфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (І), ії бікарбонатної або карбонатної основи), або стандартних умовах Стила Інаприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, Рас(ара)г|, або стандартних умовах Негіші наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)|.
Схема 4 овА она он е3 в? в3 во т во о
МЛ уне! о Ж ж то Мн сі потім ко М с Основа 2 - 666 -.і. --- ж - ж -лх -яо нл л я т в трифосген по сі Кк я в'мн то хе 2 сх я с Мо СІ 9 14 15 хХ- сн або м да» ок ві 5 ка
АД в то Мом ве кФ а 12. (К7 а
Сполуку 16 можна синтезувати відповідно до процедури, представленої на схемі 4. Таким чином, сполуку 9 спочатку обробляють трифосгеном за присутності основи, такої як піридин, а потім аміном К/МН» за присутності іншої основи (наприклад, ДІПЕА) з отриманням сполуки 14 сечовини. Після обробки належною основою (наприклад С5200О3) відбувається циклізація сполуки 14 з отриманням циклічної сечовини 15, яку потім можна перетворити на сполуку 16, в якій М являє собою боронову кислоту, бороновий естер або відповідно заміщений метал (наприклад, М являє собою В(ОН)», Зп(Ви)з або 2пВг). Реакцію сполучення з отриманням сполуки 16 можна проводити в стандартних умовах Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, П,Т- бісідициклогексилфосфіно)фероцені|ідихлорпаладій (І), і бікарбонатної або карбонатної основи), або стандартних умовах Стила Інаприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, Ра(аба)г|, або стандартних умовах Негіші наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)|.
Схема 5 7 о ний в'ї в'я т ! і 3 во 3 Во в в'я | А в" Х 7 15 . трифосген 15 -К ка в МН нм Еш Кк мом в: --лтл --. в2 в ве - 1 685 ю х ТНЕ Гх
Ммавн(ОАс)
МН З - 20 - ? СНоСІУТЕА нео че 17 19 по вії
ВЗ во
Дю
ВЗ мб 2
М (Ва но
Сполуку 21 можна отримати відповідно до процедур синтезу, представлених на схемі 5.
Відновне амінування альдегіду 18 з використанням аніліну 17 дозволяє отримати сполуку 19.
Сполуку 19 обробляють трифосгеном за присутності основи, такої як триетиламін, з отриманням сечовини 20. Після цього сполуку 20 можна перетворити на сполуку 21, в якій М являє собою боронову кислоту, бороновий естер або відповідно заміщений метал (наприклад,
М являє собою В(ОН)», 5п(Ви)з або 2пВіг). Реакцію сполучення з отриманням сполуки 21 можна проводити в стандартних умовах Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, (1,1-біс(ідициклогексилфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ), і бікарбонатної або карбонатної основи), або стандартних умовах Стила (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, Рас(ара)г|, або стандартних умовах Негіші наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)|.
Схема 6 тт еЗ Ге -
Ею най ОІВАС-Н Н а відновне в МН І яд пквр кс
ЗМ тс ЗМ сі М, амінування Кк ко во 5.
М' СІ 1 2 17 22 в" в'я
ВЗ тд а в во «Ав в/Мн» дз мносі во Же потім кг З ке (виз трифосген | - (ву 21 23
Сполуку 21 можна синтезувати з використанням альтернативної процедури, представленої на схемі 6. Естер 1 можна відновити до відповідного альдегіду 2 з використанням ОІВАГС-Н.
Відновне амінування цього альдегіду з використанням аніліну 17 дозволяє отримати сполуку 22.
Після цього сполуку 22 перетворюють на сполуку 23, в якій М являє собою боронову кислоту, бороновий естер або відповідно заміщений метал (наприклад, М являє собою В(ОН)», Зп(Ви)з або 2пВг). Реакцію сполучення з отриманням сполуки 23 можна проводити в стандартних умовах Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого,
И,1-бісідициклогексилфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІІ), і бікарбонатної або карбонатної основи), або стандартних умовах Стила |наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, Ра(аба)г|, або стандартних умовах Негіші наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)|.
Сполуку 23 можна піддавати реакції сполучення Бухвальда з аміном К/МНе у стандартних умовах іІнаприклад, за присутності паладієвого каталізатора, такого як, серед іншого, (2'- амінобіфеніл-2-іл)(хлор)|дициклогексил(2",6'-діізопропоксибіфеніл-2-іл/уфосфораніл|паладій, і основи, такої як, серед іншого, карбонат цезію або трет-бутоксид натрію), а після цього циклізувати з трифосгеном за присутності основи, такої як триетиламін, з отриманням сполуки 21.
Способи застосування
Сполуки за цим винаходом можуть інгібувати активність ферменту ЕОЕК. Наприклад, сполуки за цим винаходом можна використовувати для селективного інгібування активності ферменту БОЕКЗ і/або ЕОЕК4 у клітині або у індивідуума або пацієнта, який потребує інгібування ферменту, шляхом введення інгібуючої кількості сполуки за цим винаходом у клітину, індивідуумові або пацієнтові.
У деяких варіантах втілення сполуки за цим винаходом є селективними щодо ферменту
ЕСЕМК4 порівняно з одним або більше з ЕОЕКІ, БОЕК2 і/або ЕСЕКЗ. У деяких варіантах втілення сполуки за цим винаходом володіють селективною інгібуючою активністю щодо ферменту ЕСЕКА порівняно з ЕСЕКІ1, ЕСЕКАЗ і ЕСЕКЗ. У деяких варіантах втілення сполуки за
Зо цим винаходом є селективними щодо ферменту БОЕК4 порівняно з МЕСРЕК2. У деяких варіантах втілення селективність є більшою в 2 рази або більше, З рази або більше, 5 разів або більше, 10 разів або більше, 25 разів або більше, 50 разів або більше або 100 разів або більше.
У деяких варіантах втілення сполуки за цим винаходом володіють селективною інгібуючою активністю щодо ферменту ЕОЕКЗ порівняно з одним або більше з ЕСЕК'І, і/або ЕСЕК2, і/або
ЕСЕКАя. У деяких варіантах втілення сполуки за цим винаходом є селективними щодо ферменту
ЕСЕКЗ порівняно з ЕСЕКІ1 і ЕСЕК2. У деяких варіантах втілення сполуки за цим винаходом є селективними щодо ферменту ЕСЕКЗ порівняно з ЕСЕКТ. У деяких варіантах втілення сполуки за цим винаходом є селективними щодо ферменту ЕСОЕКЗ порівняно з ЕСЕК4. У деяких варіантах втілення сполуки за цим винаходом є селективними щодо ферменту ЕСЕКЗ порівняно з МЕСЕК2. У деяких варіантах втілення селективність сполук цього винаходу щодо
ЕСЕРКЗ порівняно з ЕСЕКІ, і/або ЕСЕКа, і/або ЕСЕКА є більшою в 2 рази або більше, З рази або більше, 5 разів або більше, 10 разів або більше, 25 разів або більше, 50 разів або більше або 100 разів або більше.
Сполуки за цим винаходом застосовують як селективні інгібітори ЕСЕКЗ і/або ЕСЕКА4 для лікування різних захворювань, пов'язаних з патологічною експресією або активністю ферменту
ЕСЕКЗ і/або ЕОЕК4 або лігандів ЕСЕК. Сполуки, які інгібують ЕСЕК, будуть корисні для забезпечення способів запобігання росту або індукування апоптозу в пухлинах, зокрема шляхом інгібування ангіогенезу. Тому передбачається, що буде доведена ефективність сполук у лікуванні або профілактиці проліферативних порушень, таких як онкологічні захворювання.
Зокрема, особливо чутливими до інгібіторів можуть бути пухлини з активуючими мутантами рецепторних тирозинкіназ або стимулюванням рецепторних тирозинкіназ.
У деяких варіантах втілення інгібування активності ЕСЕКА або його мутанта є незворотним.
У деяких варіантах втілення незворотне інгібування активності ЕОЕК4 або його мутанта відбувається шляхом ковалентної модифікації Суб 552 у ЕСЕКА.
У деяких варіантах втілення у винаході запропоновано спосіб лікування ЕБОЕКА4- опосередкованого порушення у пацієнта, який цього потребує, що включає стадію введення вказаному пацієнтові ефективної кількості сполуки згідно з цим винаходом або її фармацевтично прийнятної композиції.
Сполуки за цим винаходом застосовують як селективні інгібітори ЕСЕКЗ для лікування різних захворювань, пов'язаних з патологічною експресією або активністю ферменту ЕСЕКЗ або лігандів ЕСЕК.
У деяких варіантах втілення у винаході запропоновано спосіб лікування ЕСЕКЗ- опосередкованого порушення у пацієнта, який цього потребує, що включає стадію введення вказаному пацієнтові ефективної кількості сполуки згідно з цим винаходом або її фармацевтично прийнятної композиції.
У деяких варіантах втілення сполуки за цим винаходом застосовують у лікуванні раку.
Приклади ракових захворювань включають рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шийки матки, колоректальний рак, рак тонкого кишечнику, рак ободової кишки, рак прямої кишки, рак ануса, рак ендометрію, рак шлунка, рак голови і шиї (наприклад, рак гортані, гортаноглотки, носоглотки, ротоглотки, губ і ротової порожнини), рак нирки, рак печінки
Зо (наприклад, гепатоцелюлярна карцинома, холангіоцелюлярна карцинома), рак легенів (наприклад, аденокарцинома, дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинні карциноми легенів, парвіцелюлярна та непарвіцелюлярна карцинома, бронхіальна карцинома, бронхіальна аденома, плевропульмонарна бластома), рак яєчників, рак передміхурової залози, рак яєчка, рак матки, рак стравоходу, рак жовчного міхура, рак підшлункової залози (наприклад екзокринна карцинома підшлункової залози), рак шлунка, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак шкіри (наприклад, плоскоклітинна карцинома, саркома Капоші, рак шкіри з клітин
Меркеля) і рак головного мозку (наприклад, астроцитома, медулобластома, епендимома, нейроектодермальні пухлини, пухлини шишкоподібної залози).
Додаткові приклади ракових захворювань включають гемобластози, такі як лейкоз або лімфома, множинна мієлома, хронічна лімфоцитарна лімфома, Т-клітинний лейкоз дорослих, В- клітинна лімфома, Т-клітинна лімфома шкіри, гострий мієлогенний лейкоз, лімфома Ходжкіна або неходжкінська лімфома, мієлопроліферативні новоутворення (наприклад, істинна поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія та первинний мієлофіброз), макроглобулінемія
Вальденстрема, волосатоклітинна лімфома, хронічна мієлогенна лімфома, гостра лімфобластна лімфома, лімфоми, пов'язані зі СНІД, і лімфома Беркітта.
Інші види ракових захворювань, які можна лікувати сполуками за цим винаходом, включають пухлини ока, гліобластому, меланому, рабдоміосаркому, лімфосаркому й остеосаркому.
Сполуки за цим винаходом також можна застосовувати для інгібування метастазування пухлин.
У деяких варіантах втілення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування гепатоцелюлярної карциноми у пацієнта, який цього потребує, що включає стадію введення пацієнтові сполуки формули (Г) або (І), або сполуки, розкритої в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції, що містить сполуку формули (Г) або (І) або сполуку, розкриту в цьому документі.
У деяких варіантах втілення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування рабдоміосаркоми, раку стравоходу, раку молочної залози або раку голови або шиї у пацієнта, який цього потребує, що включає стадію введення пацієнтові сполуки формули (1) або (І), або сполуки, розкритої в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції, що містить сполуку формули (І) або (І) або сполуку, розкриту в цьому документі.
У деяких варіантах втілення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування раку, де рак 60 вибрано з гепатоцелюлярного раку, раку молочної залози, раку сечового міхура,
колоректального раку, меланоми, мезотеліоми, раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку яєчка, раку щитоподібної залози, плоскоклітинної карциноми, гліобластоми, нейробластоми, раку матки й рабдоміосаркоми.
На додаток до онкогенних новоутворень сполуки за цим винаходом застосовують для лікування порушень скелета і хондроцитів, включаючи, серед іншого, ахондроплазію, гіпохондроплазію, карликовість, танатофорну дисплазію (ТД) (клінічні форми: ТД Ії ТД І), синдром Аперта, синдром Крузона, синдром Джексона -- Вейса, синдром зморщених шкірних покривів Біра -- Стівенсона, синдром Пфайфера та синдроми краніосиностозу. У деяких варіантах втілення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування пацієнта, який страждає на порушення скелета і хондроцитів, включаючи, серед іншого, ахондроплазію, гіпохондроплазію, карликовість, танатофорну дисплазію (ТД) (клінічні форми: ТД І ї ТД І), синдром Аперта, синдром Крузона, синдром Джексона -- Вейса, синдром зморщених шкірних покривів Біра -- Стівенсона, синдром Пфайфера та синдроми краніосиностозу. Спосіб включає введення пацієнтові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І) або (І), або сполуки, розкритої в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції, що містить сполуку формули (І) або (І) або сполуку, розкриту в цьому документі.
Сполуки за цим винаходом також можна застосовувати для лікування гіпофосфатемічних порушень, включаючи, наприклад, зчеплений з Х-хромосомою гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-рецесивний гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-домінантний гіпофосфатемічний рахіт і остеомаляцію, викликану пухлиною. У деяких варіантах втілення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування пацієнта, який страждає на гіпофосфатемічне порушення, включаючи, серед іншого, зчеплений з Х-хромосомою гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно- рецесивний гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-домінантний гіпофосфатемічний рахіт і остеомаляцію, викликану пухлиною. Спосіб включає введення пацієнтові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І) або (І), або сполуки, розкритої в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції, що містить сполуку формули (І) або (І) або сполуку, розкриту в цьому документі.
Сполуки за цим винаходом додатково можна застосовувати для лікування фіброзних захворювань, наприклад у тих випадках, коли симптом захворювання або порушення
Зо характеризується фіброзом. Приклади фіброзних захворювань включають цироз печінки, гломерулонефрит, фіброз легенів, системний фіброз, ревматоїдний артрит і загоювання ран.
Комбінована терапія
Для лікування пов'язаних із ЕСЕК захворювань, порушень або патологічних станів може застосовуватися один або більше додаткових фармацевтичних агентів або способів лікування, таких як, наприклад, противірусні агенти, хіміотерапевтичні засоби або інші протиракові засоби, агенти, засоби для підсилення імунітету, імуносупресанти, променева терапія, протипухлинні та противірусні вакцини, терапія цитокінами (наприклад, ІЇ/2, -М-С5Е тощо) і/або інгібітори тирозинкінази в комбінації зі сполуками формули (Г) або (І) або сполуками, які описані в цьому документі. Агенти можна комбінувати зі сполуками за цим винаходом в лікарській формі для одноразового введення, або агенти можна вводити одночасно або послідовно як окремі лікарські форми.
Придатні противірусні агенти, передбачені для застосування в комбінації зі сполуками за цим винаходом, можуть містити нуклеозидні й нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), інгібітори протеази та інші противірусні лікарські засоби.
Приклади придатних НІЗТ включають зидовудин (А2Т); диданозин (аа); зальцитабін (д4ас); ставудин (44Т); ламівудин (3ТС); абакавір (1592089); адефовір дипівоксил |біс(РОМ)-РМЕАЇ; лобукавір (ВМ5-180194); ВСН-10652; емітрицитабін ((-)-ЕТСІ|; бета-І-Е04 (також має назву бета-
І-04С і назву бета-І-27, 3'-диклеокси-5-фторцитиден); ЮАРО, ((-)-бета-0-2,6,-діамінопурину діоксолан); і лоденозин (БааА). Типові придатні ННІЗТ включають невірапін (ВІ-!С-587); делавірадин (ВНАР, 0-90152); ефавіренц (ОМР-266); РМО-142721; АС-1549; МКО-442 (1- (етоксиметил)-5-(1-метилетил)-6-(фенілметил)-(2,4(1Н,ЗН)-піримідиндіон); і (ж)-каланолідй А (М5О0-675451) і В. Типові придатні інгібітори протеази включають саквінавір (Ко 31-8959); ритонавір (АВТ-538); індинавір (МК-639); нельфінавір (АС-1343); ампренавір (14194); лазинавір (ВМ5-234475); ОМР-450; ВМ5-2322623; АВТ-378; і АС-1 549. Інші противірусні агенти включають гідроксисечовину, рибавірин, ІІ--2, 1-12, пентафузид і Уіз5ит Ргоіесі Мо. 11607.
Агенти для лікування раку, придатні для застосування зі сполуками за цим винаходом, включають хіміотерапевтичні агенти, засоби, націлені на рак, імунотерапевтичні засоби й променеву терапію. Сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними в комбінації з бо антигормональними агентами для лікування раку молочної залози й інших пухлин. Відповідними прикладами є антиестрогенні агенти, включаючи, серед іншого, тамоксифен і тореміфен, інгібітори ароматази, включаючи, серед іншого, летрозол, анастрозол і екземестан, адренокортикостероїди (наприклад, преднізон), прогестини (наприклад, мегастролу ацетат) і антагоністи рецепторів естрогену (наприклад, фулвестрант). Придатні антигормональні агенти, що використовуються для лікування раку передміхурової залози та інших видів раку, також можна комбінувати зі сполуками цього винаходу. Вони включають антиандрогени, включаючи, серед іншого флутамід, бікалутамід і нілутамід, аналоги гормону, що стимулює виділення лютеїнізуючого гормону (ІНКН), включаючи лейпролід, гозерелін, трипторелін і гістрелін, антагоністи ІЇНЕКН (наприклад, дегарелікс), блокатори андрогенних рецепторів (наприклад, ензалутамід) і агенти, які інгібують вироблення андрогенів (наприклад, абіратерон).
Сполуки цього винаходу можна комбінувати або вводити послідовно з іншими агентами проти кіназ мембранних рецепторів, зокрема пацієнтам, у яких розвинулася первинна або придбана резистентність до націленої терапії. Ці терапевтичні агенти включають інгібітори або антитіла до ЕСЕК, Нег2, МЕСЕК, с-Меї, Кеї, ІСЕКІ1 або РІ-З і протиракові гібридні протеїнкінази, такі як Всег-АБІ ії ЕМІ 4-АЇК. Інгібітори ЕСЕК включають гефітиніб і ерлотиніб, а інгібітори
ЕСЕК/Нег2 включають, серед іншого, дакомітиніб, афатиніб, лапітиніб і нератиніб. Антитіла до
ЕСЕК включають, серед іншого, цетуксимаб, панітумумаб і нецитумамуб. Інгібітори с-Меї можна застосовувати в комбінації з інгібіторами ЕСЕК. Вони включають онартумзумаб, тивантиніб і
ІМО-280. Агенти проти АБІ (або Всег-АБІ) включають іматиніб, дазатиніб, нілотиніб і понатиніб, а агенти проти АЇК (або ЕМІ 4-АЇ К) включають кризотиніб.
Інгібітори ангіогенезу можуть бути ефективними в лікуванні деяких пухлин у комбінації з інгібіторами ЕСЕК. Вони включають антитіла до МЕСЕ або МЕСЕК або інгібітори кіназ МЕСЕНК.
Антитіла або інші терапевтичні білюи проти МЕСЕ включають бевацизумаб і афліберцепт.
Інгібітори кіназ МЕС і інші інгібітори ангіогенезу включають, серед іншого, сунітиніб, сорафеніб, акситиніб, седираніб, пазопаніб, регорафеніб, бриваніб і вандетаніб.
Під час раку часто спостерігається активація внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, і тому для підвищення ефективності і зниження резистентності агенти, націлені на компоненти цих шляхів, комбінували з агентами, націленими на рецептори. Приклади агентів, які можна комбінувати зі сполуками за цим винаходом включають інгібітори шляху РІЗК-АКТ-тТОВ,
Зо інгібітори шляху Каї-МАРК, інгібітори шляху УЧАК-ЗТАТ і інгібітори білкових шаперонів і прогресування клітинного циклу.
Агенти проти кінази РІЗ включають, серед іншого, топіларалізиб, іделалізиб, бупарлізиб.
Інгібітори ттоР, такі як рапаміцин, сиролімус, темсиролімус і еверолімус, можна комбінувати з інгібіторами ЕСЕ. Інші відповідні приклади включають, серед іншого, вемурафеніб і дабрафеніб (інгібітори Кай) і траметиніб, селуметиніб і 50С-0973 (інгібітори МЕК). Зі сполуками за цим винаходом також можна комбінувати інгібітори однієї або більше АК (наприклад, руксолітиніб, барицитиніб, тофацитиніб), Н5роо (наприклад, танеспіміцин), циклінзалежні кінази (наприклад, палбоцикліб), НОАС (наприклад, панобіностат), РАКР (наприклад, олапариб) і протеасоми (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб). У деяких варіантах втілення інгібітор ЗАК має більшу селективність до ЧЗАКІ1 порівняно з ЧАК?2 і ЗАКЗ.
Інші придатні агенти для застосування в комбінації зі сполуками за цим винаходом включають комбінації хіміотерапевтичних засобів, такі як дублети на основі платини, що застосовуються в лікуванні ракових захворювань легенів та інших солідних пухлин (цисплатин або карбоплатин плюс гемцитабін; цисплатин або карбоплатин плюс доцетаксел; цисплатин або карбоплатин плюс паклітаксел; цисплатин або карбоплатин плюс пеметрексед) або гемцитабін плюс частинки, зв'язані з паклітакселом (Абгахапеф)).
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, алкілувальні агенти (включаючи, без обмежень, іпритний азот, похідні етиленіміну, алкілсульфонати, похідні нітрозосечовини і триазени), такі як іпритний урацил, хлорметин, циклофосфамід (Суїохап "М), іросфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін, триетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин і темозоломід.
Інші придатні агенти для застосування в комбінації зі сполуками за цим винаходом включають: дакарбазин (ОТІС), необов'язково разом з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, такими як кармустин (ВСМІ) і цисплатин; «Дартмутську схему», яка складається з
РТІС, ВСМИ, цисплатину й тамоксифену; комбінацію цисплатину, вінбластину й ОТІС; або темозоломід. Сполуки за цим винаходом також можна комбінувати з імунотерапевтичними лікарськими засобами, включаючи цитокіни, такі як інтерферон-альфа, інтерлейкін-2 і фактор некрозу пухлин (ТМЕ).
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, 60 антиметаболіти (включаючи, без обмежень, антагоністи фолієвої кислоти, аналоги піримідину,
аналоги пурину й інгібітори аденозиндезамінази), такі як метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабін, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабіну фосфат, пентостатин і гемцитабін.
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти додатково включають, наприклад, деякі природні продукти і їхні похідні (наприклад, алкалоїди барвінку, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни й епіподофілотоксини), такі як вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, ара-С, паклітаксел (ТАКСОЛ"М), мітраміцин, дезоксикоформіцин, мітоміцин-С, І -аспарагіназа, інтерферони (зокрема ІЕМ-са), етопозид і теніпозид.
Інші цитотоксичні агенти включають навельбін, СРТ-11, анастрозол, летрозол, капецитабін, релоксафін, циклофосфамід, іфозамід і дролоксафін.
Також придатними є цитотоксичні агенти, такі як епіподофілотоксин; антинеопластичний фермент; інгібітор топоіїзомерази; прокарбазин; мітоксантрон; координаційні комплекси платини, такі як цисплатин і карбоплатин; модифікатори біологічної відповіді; інгібітори росту; антигормональні терапевтичні засоби; лейковорин; тегафур; і гемопоетичні фактори росту.
Інший (-ї) протираковий (-ї) агент (-и) включає (-ють) терапевтичні антитіла, такі як трастузумаб (герцептин), антитіла до співстимулювальних молекул, наприклад СТІ А-4, 4-188 і
РО-1, або антитіла до цитокінів (1-10, ТОаБ-В тощо).
Інші протиракові засоби також включають такі, що блокують міграцію імунних клітин, наприклад антагоністи рецепторів хемокінів, включаючи ССКІ2 і СОСКА.
Інші протиракові засоби також включають такі, що підсилюють імунну систему, наприклад ад'юванти або адаптивне перенесення Т-клітин.
Протиракові вакцини включають дендритні клітини, синтетичні пептиди, ДНК-вакцини й рекомбінантні віруси.
Способи безпечного та ефективного введення більшості вказаних хіміотерапевтичних агентів відомі фахівцям у цій галузі. Крім того, їхнє введення описане в стандартній літературі.
Наприклад, введення багатьох хіміотерапевтичних агентів описане в публікації Рпузісіапе" Оевзк
Веїегепсе (РОН, еє.а., 1996 єдйоп, Медіса! Есопотіс5 Сотрапу, Мопімаїє, МУ), розкриття якої в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
Зо Фармацевтичні препарати й лікарські форми
Під час застосування як фармацевтичних засобів, сполуки за цим винаходом можна вводити у вигляді фармацевтичних композицій, які являють собою комбінацію сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та принаймні одного фармацевтично прийнятного носія.
Ці композиції можна отримувати відповідно до способів, добре відомих у галузі фармацевтики, і їх можна вводити різними шляхами, залежно від того, яке лікування передбачається: місцеве або системне, і від області, яку необхідно лікувати. Застосування може бути місцевим (включаючи офтальмологічне й через слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну й ректальну доставку), легеневим (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, включаючи використання небулайзера; внутрішньотрахеально, інтраназально, епідермально й через шкіру), окулярним, пероральним або парентеральним. Способи введення в очі можуть включати місцеве нанесення (очні краплі), субкон'юнктивальну, периокулярну або інтравітреальну ін'єкцію або введення за допомогою балонного катетера або очних вставок, хірургічно розміщених у кон'юнктивальному мішечку. Парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньоочеревинне або внутрішньом'язове, шляхом ін'єкції або інфузії; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або внутрішньошлуночкове введення. Парентеральне введення може здійснюватися у формі одноразової болюсної дози, або його можна виконувати, наприклад, за допомогою насоса безперервної перфузії. Фармацевтичні композиції й препарати для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини й порошки. За необхідності або за бажання можна використовувати стандартні фармацевтичні носії, рідкі, порошкоподібні або масляні основи, згущувачі тощо.
Цей винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять як активний інгредієнт, одну або більше сполук за винаходом, описаних вище, у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. Під час створенні композицій активний інгредієнт винаходу зазвичай змішують із допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або укладають усередину такого носія у формі, наприклад, капсули, саше, обгортки або іншої оболонки. Коли допоміжна речовина слугує як розріджувач, вона може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, що діє як основа, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, 60 саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад до 10 95 від маси активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних розфасованих порошків.
Під час отримання препарату (перед змішуванням з іншими інгредієнтами) активну сполуку можна здрібнювати для забезпечення відповідного розміру часток. Якщо активна сполука є по суті нерозчинною, її можна здрібнювати до часток розміром менше ніж 200 меш. Якщо активна сполука є по суті розчинною у воді, розмір часток може бути відрегульований шляхом здрібнювання з забезпеченням по суті однорідного розподілу в препараті, наприклад, приблизно 40 меш.
Деякі приклади відповідних допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Препарати можуть додатково включати ковзні речовини, такі як тальк, магнію стеарат і мінеральне масло; зволожуючі агенти; емульгатори й суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; і ароматизатори.
Рецептура композицій винаходу може бути складена так, щоб забезпечити негайне, тривале або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнтові з використанням способів, відомих у цій галузі техніки.
Рецептура композиції може бути складена у вигляді стандартної лікарської форми, кожна доза якої містить від приблизно 5 до приблизно 100 мг, звичайно від приблизно 10 мг до приблизно 30 мг активного інгредієнта. Термін «стандартні лікарські форми» відноситься до фізично дискретних одиниць, які підходить для однократного введення дози суб'єктам-людям і іншим ссавцям, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, який за розрахунками викликає бажаний терапевтичний ефект, у комплексі з відповідною фармацевтичною допоміжною речовиною.
Активна сполука може бути ефективною в межах широкого діапазону доз, і зазвичай її водять у фармацевтично ефективній кількості. Однак необхідно розуміти, що кількість фактично введеної сполуки звичайно визначається лікарем з урахуванням відповідних обставин, включаючи патологічний стан, який необхідно лікувати, вибраний спосіб введення, конкретну
Зо сполуку, що вводиться, вік, масу тіла й реакцію конкретного пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта тощо.
Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують із фармацевтичною допоміжною речовиною з утворенням твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки цього винаходу. У попередніх композиціях, які називаються гомогенними, активний інгредієнт зазвичай рівномірно розподілений по композиції так, що композиція може бути з легкістю розділена на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки й капсули. Потім ці тверді попередні композиції розділяють на описані вище види стандартних лікарських форм, що містять, наприклад, від 0,1 до приблизно 500 мг активного інгредієнта за цим винаходом.
Таблетки або пігулки цього винаходу можуть бути покриті або складені іншим способом з отриманням лікарської форми, що забезпечує переваги пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній дозований компонент і зовнішній дозований компонент, причому останній перебуває у формі оболонки для першого. Ці два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який перешкоджає розкладанню в шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим у дванадцятипалу кишку або вивільнятися уповільненим способом. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть використовуватися різноманітні матеріали, які включають низку полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Рідкі форми, в які сполуки й композиції цього винаходу можуть бути включені для перорального введення або ін'єкції, включають водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії й ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири й подібні фармацевтичні носії.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини й суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їхні суміші й порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, як описано вище. У деяких варіантах втілення композиції вводять пероральним або назальним респіраторним шляхом для досягнення місцевого або системного ефекту. Композиції можна розпорошувати з використанням інертних газів. Розпорошувані суміші можна вдихати 60 безпосередньо з пристрою для розпорошення, або пристрій для розпорошення можна приєднати до маски для обличчя або до апарату для штучної вентиляції легенів із переміжним позитивним тиском. Композиції у вигляді розчинів, суспензій або порошків можна вводити перорально або назально за допомогою пристроїв для доставки препаратів відповідним чином.
Кількість сполуки або композиції, яку вводять пацієнтові, буде змінюватися залежно від того, що вводять, мети введення (наприклад, профілактика або терапія), стану пацієнта, способу введення тощо. При терапевтичному застосуванні композиції можна вводити пацієнтові, який уже страждає захворюванням, у кількості, достатній для того, щоб вилікувати або принаймні часткового зупинити симптоми захворювання і його ускладнення. Ефективні дози залежатимуть від стану захворювання, яке необхідно лікувати, рішення лікуючого лікаря, залежно від таких чинників, як тяжкість захворювання, вік, маса тіла й загальний стан пацієнта тощо.
Композиції, які вводять пацієнтові, можуть бути у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути простерилізовані за допомогою стандартних методик стерилізації або можуть бути стерильно профільтровані. Водні розчини можуть бути упаковані в готовій до застосування формі або можуть бути ліофілізованими, причому ліофілізований препарат перед введенням змішують зі стерильним водним носієм. Рівень рН препаратів сполуки звичайно становитиме від З до 11, переважніше від 5 до 9 і найпереважніше від 7 до 8.
Необхідно розуміти, що використання деяких із перерахованих вище допоміжних речовин, носіїв або стабілізаторів призводить до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполуки за цим винаходом може змінюватися, наприклад, відповідно до конкретного виду застосування, для якого призначено лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я і загального стану пацієнта й рішення лікаря, що призначає лікування. Частка або концентрація сполуки за цим винаходом у фармацевтичній композиції може змінюватися залежно від низки чинників, що включають дозу, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і шлях введення. Наприклад, сполуки за цим винаходом можуть бути запропоновані в рідкому фізіологічному буферному розчині, що містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 мас./0б. сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз становлять від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах втілення діапазони доз становлять від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Імовірно, доза залежить від таких змінних, як тип і інтенсивність прогресування
Зо захворювання або порушення, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад допоміжних речовин і спосіб їхнього введення.
Ефективні дози можна екстраполювати з кривих «доза-відповідь», отриманих із дослідних систем іп міго або тваринних моделей випробування.
Сполуки за цим винаходом можуть також бути введені в склад у комбінації з одним або більше додаткових активних інгредієнтів, які можуть включати будь-який фармацевтичний агент, наприклад, противірусні агенти, вакцини, антитіла, засоби для підсилення імунітету, імуносупресанти, протизапальні агенти тощо.
Мічені сполуки й методи аналізу
Інший аспект цього винаходу відноситься до флуоресцентного барвника, спінової мітки, мічених важкими металами або радіоактивними ізотопами сполук за цим винаходом, придатних не тільки для візуалізації, але й для аналізів, як іп міго, так і іп мімо, з метою локалізації і кількісного визначення ферменту ЕСЕК у зразках тканини, у тому числі людини, та для ідентифікації лігандів ферменту ЕОЕК шляхом інгібування зв'язування міченої сполуки.
Відповідно, цей винахід включає аналізи ферменту ЕОБЕБК, які включають такі мічені сполуки.
Цей винахід додатково включає мічені ізотопами сполуки за цим винаходом. «Мічена ізотопом» або «мічена радіоактивним ізотопом» сполука являє собою сполуку за цим винаходом, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, атомна маса або атомне число якого відмінні від атомної маси або атомного числа, що звичайно зустрічається в природі (тобто природних). Придатні радіонукліди, які можна ввести в сполуки за цим винаходом, включають, серед іншого, 2Н (також позначається як О для дейтерію), УЗН (також позначається як Т для тритію), "С, 190, 140, 19М, 19М, 150, 170, 180, 8Б, 555, 360, 82Ву, Ву, "9Ву,
ТИВ, 729, 124), 125) ії 1911, Вид радіонукліду, безпосередньо введеного в мічені радіоактивними ізотопами сполуки, залежатиме від конкретного застосування такої міченої радіоізотопом сполуки. Наприклад, для введення мітки у фермент ЕСЕК іп міїго і проведення конкурентного аналізу, найбільш придатними по суті будуть сполуки, які містять УН, 170, 82Вг, 125І, 191) або 355.
Для застосування для радіовізуалізації найбільш придатними по суті будуть "С, 19, 1251І, 123), 124), 1911, 75Вг, "5Вг або "Ві.
Слід розуміти, що «міченою радіоізотопом» або «міченою сполукою» є сполука, що містить принаймні один радіонуклід. У деяких варіантах втілення радіонуклід вибирають із групи, що 60 складається з ЗН, 170, 1251, 355 і 82Вук.
Методи синтезу для введення радіоактивних ізотопів в органічні сполуки є придатними для сполук за цим винаходом і добре відомими в цій галузі.
Мічена радіоїзотопом сполука за цим винаходом може застосовуватися в скринінговому аналізі з метою ідентифікації/оцінки сполук. У загальних термінах: нещодавно синтезована або ідентифікована сполука (тобто досліджувана сполука) може бути оцінена щодо її здатності зменшувати зв'язування міченої радіоїзотопом сполуки за цим винаходом з ферментом ЕСЕКА.
Відповідно, здатність досліджуваної сполуки конкурувати з міченою радіоїзотопом сполукою за зв'язування з ферментом ЕОЕКА безпосередньо корелює з її афінністю зв'язування.
Набори
Цей винахід також включає фармацевтичні набори, які використовують, наприклад, для лікування або профілактики захворювань або порушень, пов'язаних із БОЕК, ожиріння, цукрового діабету та інших захворювань, описаних у цьому документі, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Такі набори за бажання можуть додатково включати один або більше різноманітних стандартних компонентів фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, як буде легко зрозуміло фахівцям у цій галузі. До набору також можуть бути включені інструкції, як у вигляді вкладишів, так і у вигляді етикеток, які вказують кількості компонентів для введення й містять рекомендації щодо введення й/або рекомендації щодо змішування компонентів.
Цей винахід буде описано детальніше за допомогою конкретних прикладів. Наведені нижче приклади запропоновані для цілей ілюстрації і не призначені для обмеження винаходу будь- яким способом. Фахівцям у цій галузі буде цілююм очевидно, що можна змінювати або модифікувати багато некритичних параметрів, отримуючи по суті аналогічні результати. Було встановлено, що сполуки, наведені в прикладах, є інгібіторами одного або більше ЕОЕК, як описано нижче.
Приклади
Нижче наведено експериментальні процедури для сполук цього винаходу. Препаративну
РХ-МС очищення деяких отриманих сполук виконували на мас-направлених фракціонуючих
Зо системах УМаїег5. Базові налаштування обладнання, протоколи і програмне забезпечення для керування експлуатацією цих систем детально описані в літературі. Див., наприклад, Тмо-Ритр
Аї Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп Тог Ргерагаїме І С-М5, К. Віот, у. Сотрбрі. Спет., 4, 295 (2002);
Оріїтігіпд Ргерагаїйме І 0-М5 Сопіїдигайоп5 апа Меїйод»5 ог Рагайє!ї Зупіпезівз Ригіїсайоп, К.
Віот, А. браїк5, У. бБопдну, й. Емепої, Т. Надие, А. Сотбр», У. Сотрі. Спет., 5, 670 (2003); і
З5 Ргерагайме Г0-М5 Рипіїсайоп: Ітргомей Сотроцпа Зресіїс Меїйой Оріїтігайноп, К. Віот, В.
Сміаз5, А. брав, А. Сотре5, У. Сотбрі. Спет., 6, 874-883 (2004). Для перевірки очищення виділені сполуки зазвичай піддавали аналітичній рідинній хроматографії в комбінації з мас- спектрометрією (РХ-МС) за наступних умов: прилад: серія Адійепі 1100, І С/М50, колонка:
Умаїег5 Зипіїге М Сів, розмір частинок 5 мкм, 2,1 х 5,0 мм, буфери: рухома фаза А: 0,025 95 ТФК у воді та рухома фаза В: ацетонітрил; градієнт від 2 95 до 80 90 В за З хвилини зі швидкістю потоку 2,0 мл/хв.
Деякі з отриманих сполук були також розділені в препаративному масштабі за допомогою зворотно-фазової високоефективної рідинної хроматографії (3Ф-ВЕРХ) з МСОС-детектором або флеш-хроматографії (силікагель), як зазначено в розділі «Приклади». Типові умови для колонки для проведення препаративної зворотно-фазової високоефективної рідинної хроматографії (3Фф-ВЕРХ) були наступними: очищення за рН - 2: колонка УМаїег5 Зипійгетм Сів, розмір частинок 5 мкм, 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,1 95 ТФК (трифтороцтова кислота) у воді та рухома фаза В: ацетонітрил; швидкість потоку становила 30 мл/хвилина, розділовий градієнт оптимізували для кожної сполуки, використовуючи протокол оптимізації методу для конкретної сполуки, описаний у літературі Ідив. Ргерагаїйме ГСМ5 Ригіїсайоп: Ітргоомей Сотрошипа 5ресійс Меїйтоа Оріїті?айоп,
К. ВІот, В. СіІавзв, В. брагїк5, А. Сотрв, у). ботбр. Спет., 6, 874-883 (2004)|. Зазвичай, швидкість потоку, яку використовували з колонкою 30 х 100 мм, становила 60 мл/хвилина. очищення за рН - 10: колонка Умаїег5 ХВгідде Стів, розмір частинок 5 мкм, 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,15 96 МНАОН у воді та рухома фаза В: ацетонітрил; швидкість потоку становила 30 мл/хвилина, розділовий градієнт оптимізували для кожної сполуки, використовуючи протокол оптимізації методу для конкретної сполуки, описаний у літературі див. Ргерагайме І! СМ5 Ритгійсайоп: Ітргомейа Сотрошипа 5ресіїйс Меїйоа Орійтігацйоп, К. Віот, В.
Спіаз5, В. Зраїк5, А. Сотбрв, У. ботбр. Спет., 6, 874-883 (2004)). Зазвичай швидкість потоку, яку бо використовували з колонкою 30 х 100 мм, становила 60 мл/хвилина.
Приклад 1 6-(5-аміно-2-метилфеніл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіро|циклопропан-1,4-
І2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он -
Е о - о М
Зм МН»
Стадія 1: 4,6-дихлорнікотинальдегід о (3 ох -
М СІ
До розчину 2,4-дихлор-5-карбетоксипіридину (10,0 г, 45,4 ммоль) у метиленхлориді (100,0 мл) під час перемішування за температури -78"С по краплях додавали гідрид дііззобутилалюмінію в метиленхлориді (50,0 мл, 1,0 М, 50,0 ммоль). Через 2 години реакцію гасили насиченим розчином солі Рошеля. Після перемішування протягом 12 годин водний розчин екстрагували з використанням ДХМ (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О» і концентрували іп масцо з отриманням неочищеного альдегіду (7,51 г, 42,9 ммоль), який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СеНаСі«МО (МАНІ. пт/л: 176,0; знайдено: 176,0.
Стадія 2: М-К4,6-дихлорпіридин-3-іл)метил)|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіанілін о7
Е то МН сі ох
МСС!
До розчину 2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (9,03 г, 47,7 ммоль), триацетоксиборогідриду натрію (38,0 г, 180 ммоль) у метиленхлориді (60 мл) / трифтороцтовій кислоті (30 мл) під час перемішування за кімнатної температури невеликими порціями додавали 4,6- дихлорнікотинальдегід (8,00 г, 45,5 ммоль). Через 1 годину видаляли летючі речовини іп масио, і додавали насичений водний розчин МансСОз (200 мл). Отриману суміш екстрагували з використанням ДХМ (3 х 150 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5бОх і концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюювання від 0 до 0-40 95 ЕЮАсС у гексанах) з отриманням бажаного продукту (15,0 г). РХ-МС розраховано для Сі4НізСі2Р»2М2Ог МАНІ т/г: 349,0; знайдено: 349,1.
Стадія 3: етил 3-|((4,6-дихлорпіридин-3-іл)уметил)(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно |-3- оксопропаноат -щ-
Я то мого а
МС
До розчину М-(4,б-дихлорпіридин-3-іл)метил/|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (3,50 г, 10,0
Зо ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) під час перемішування за кімнатної температури додавали ман (60 95 мас./мас. у мінеральній олії, 421 мг, 10,5 ммоль). Через 10 хвилин додавали по краплях етилмалонілхлорид (1,92 мл, 15,0 ммоль). Ще через 1 годину реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ ї екстрагували з використанням ДХМ (З х 100 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали на силікагелі
(елюювання від 0 до 0-35 95 ЕОАс у гексанах) з отриманням бажаного продукту (4,20 г, 9,1 ммоль). РХ-МС розраховано для Сті9НізСігР2М2О5 МАНІ т/: 463,1; знайдено: 463,1.
Стадія (4: етил-6-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-2,7- нафтиридин-4-карбоксилат -
Е то М о
М СОЇ
До розчину етил-3-|(4,6-дихлорпіридин-3-іл)/уметил)(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно |-
З-оксопропаноату (1,50 г, 3,24 ммоль) у ДМФА (15 мл) під час перемішування за кімнатної температури додавали Ман (60 95 мас./мас. у мінеральній олії, 337 мг, 8,42 ммоль). Потім отриману суміш нагрівали до 110 "С. Через 5 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і додавали насичений водний розчин МНАСІ (50 мл) з утворенням осаду. Після фільтрації тверду речовину сушили іп масцо з отриманням неочищеного циклізованого продукту (0,95 г, 2,23 ммоль). РХ-МС розраховано для СізНівСІР2М2Ов (МАНІ. т/л: 427,1; знайдено: 427,0.
Стадія 5: б-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,2-дигідро-2, 7-нафтиридин-3(4Н)-он о7
Ро то М
Е д
М ОЇ
До розчину етил-6б-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-2,7- нафтиридин-4-карбоксилату (0,95 г, 2,23 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) під час перемішування за кімнатної температури додавали хлористий водень (4,0 М у діоксані, 2 мл, 8 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 100 "С. Через 4 години реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, гасили насиченим водним розчином МанНсоОз і екстрагували з використанням ДХМ (3 х 100 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5Ох і концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюювання від 0 до 0-30 956 ЕОАс у ДХМ) з отриманням бажаного продукту (0,75 г, 2,12 ммоль). РХ-МС розраховано для СівНі«СІР2М2Оз
ІМАНІ т/2: 355,1; знайдено: 355,1.
Стадія 6: 6'-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,2'-дигідро-3'Н-спіроЇциклопропан- 1,4-(2,Л|нафтиридин|-3-он р
Е то М
МОСС
До розчину б-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,4-дигідро-2,7-нафтиридин-З(2Н)-ону (1,50 г, 4,23 ммоль) у ДМФА (10 мл) під час перемішування за кімнатної температури послідовно додавали карбонат цезію (3,03 г, 9,30 ммоль) і 1-бром-2-хлор-етан (701 мкл, 8,46 ммоль). Через
Зо 5 годин реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ ї екстрагували з використанням ДХМ (3 х 75 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюювання від 0 до 0-50 95 ЕОАс у гексанах) з отриманням бажаного продукту (1,20 г, 3,15 ммоль). РХ-МС розраховано для СівНієСІР»2М2Оз (МаАНІ т/2: 381,1; знайдено: 381,1.
Стадія 7: 6-(5-аміно-2-метилфеніл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он
Суміш 6'-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,2'-дигідро-3З'Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2, 7Інафтиридині-3-ону (30,0 мг, 0,0788 ммоль), (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти (17,8
МГ, 0,118 ммоль), карбонату натрію (18,4 МГ, 0,173 ммоль) і 1,7 - бісідициклогексилфосфіно)фероцен|ідихлорпаладію (І) (3,0 мг, 0,0039 ммоль) у трет- бутиловому спирті (3,0 мл) / воді (3,0 мл) перемішували й нагрівали за 90 "С. Через 2 години реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ, екстрагували метиленхлоридом.
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5, фільтрували й концентрували до сухого залишку під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту (22 мг) у вигляді його солі ТФК. РХ-
МС розраховано для Сг5НагаР2МзОз (МАНІ пт/: 452,2; знайдено: 452,2.
Приклад 2 6-(5-аміно-4-фтор-2-метилфеніл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1' Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он -
Е о М
Е - вх МН»
Е
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)/боронової кислоти 2-фтор-4-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)іаніліном. РХ-МС розраховано для Сг2г5НгазЕзМзОз
ІМАНІ т/: 470,2; знайдено: 470,2.
Приклад З 4-аміно-2-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан- 1,4-(2,7|Інафтиридині-6 -іл)бензонітрил -
Е ве М
Е -
Зм МН»
Мо
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти 4-аміно-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилом. РХ-МС розраховано для С25НаБ2МаОз
ІМАНІ т/;: 463,2; знайдено: 463,2.
Приклад 4 6-(5-амінопіридин-3-іл)-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"-
І2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он - о
Е ве М
Е й ще
М
Стадія 1: М-(5-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2",3'-дигідро-1' Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6 -іл)піридин-3-іл)луацетамід ве
Е о то М
Р й 5; с 4 о
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміщенням (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти М-(5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3-іл|іацетамідом. РХ-МС розраховано /- для
Сг5Нгзб2»МаО»4 МАНІ т/: 481,2; знайдено: 481,2.
Стадія 2: 6'-(5-амінопіридин-3-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'"Н)-он
До розчину М-(15-(2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6 -іл|Іпіридин-3-іляіацетаміду (0,048 г, 0,10 ммоль) в етанолі (3,0 мл) під час перемішування за кімнатної температури додавали гідроксид калію (2,0
М У воді, 0,15 мл, 0,30 ммоль). Отриману суміш нагрівали протягом ночі за 60 "С. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ, ії під зниженим тиском видаляли летючі речовини.
Залишок розчиняли в метиленхлориді й промивали насиченим водним розчином МНасІі.
Органічний шар сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували до сухого залишку під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту (26 мг) у вигляді його солі ТФК. РХ-
МС розраховано для СгзНаїР2МаОз (МАН): іп/7: 439,2; знайдено: 439,2.
Приклад 5 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(5-фторпіридин-3-іл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридині|-3(2'Н)-он -
Е ве М
Е й " зм ж Е -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти (5-фторпіридин-3- іл)/бороновою кислотою. РХ-МС розраховано для СгзНіоЕзМзОз МАНІ: т/;: 442,1; знайдено: 4422.
Приклад 6 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(5-морфолінопіридин-3-іл)-1 Н-спіроЇциклопропан- 1,А4-(2,7Лнафтиридині|-3'(2'Н)-он - о
Е
- о М
Е шт
У;
М хх ще
М
Зо Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл/боронової кислоти 4-(5-(4,4,5,5-
тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-З-іліморфоліном. РХ-МС розраховано /- для
С27На7Р2МаО»х МАНІ т/2: 509,2; знайдено: 509,2.
Приклад 7 6-(5-аміно-2-метилпіридин-3-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіроЇциклопропан- 1,2-(2,7|Інафтиридин|-3'(2'Н)-он -
Е то М
Е д ! -
М
Стадія 1: б-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3-амін в: ху МН» й
М
Під час перемішування комплекс суміші 5-бром-6-метилпіридин-З-аміну (0,100 г, 0,535 ммоль), 4,4,5,5,4,47,5,5'-октаметил-І(2,216і(1,3,2|діоксабороланілу) (0,136 г, 0,535 ммоль), (1,1 - бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії) з дихлорметаном (1 : 1) (42 мг, 0,051 ммоль) і ацетатом калію (0,150 г, 1,53 ммоль) у 1,4-діоксані (5,0 мл) нагрівали за 110 "С. Через 2 години реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували з використанням ДХМ (З х 30 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5О»54 і концентрували. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: 6-(5-аміно-2-метилпіридин-3-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти б-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-3-аміном. РХ-МС розраховано для СгаНгзЕ2МаОз
ІМАНІ т/: 453,2; знайдено: 453,2.
Приклад 8 5-(2-(-2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"-
І2,7|нафтиридині-6 -іл)нікотинонітрил -
Е то М
Е де ! се
М жом -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 7 стадіях 1 і 2, із заміною на стадії 1 5-бром-6-метилпіридин-3З-аміну 5- бромнікотинонітрилом. РХ-МС розраховано для Сг4НіоБ2МаОз МАНІ т/;: 449,1; знайдено: 4491.
Приклад 9 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(піридин-3-іл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"-
І2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он
- о
Е
Д ЇЇ о - о М
Е д " с
М | а -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти піридин-3-ілбороновою кислотою. РХ-МС розраховано для СгзНгоб2МзОз (МАНІ т/: 424,2; знайдено: 424,2.
Приклад 10 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(5-метоксипіридин-3-іл)-1 'Н-спіроЇциклопропан-1,4"-
І2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он - (6)
Е
Я 9) - о М
Е дй " в хх ду і;
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти З3-метокси-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридином. РХ-МС розраховано для СгаНггР2МзОз МАНІ т/7: 454,2; знайдено: 454,1.
Приклад 11 6-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіро(Іциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридині|-3(2'Н)-он - о
Е
Д А 9) - о М
Е д с -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти З3-хлор-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридином. РХ-МС розраховано для СгзНізСІР2МзОз МАНІ т/7: 458,1; знайдено: 458,1.
Приклад 12 6-(5-(1Н-імідазол-1-іл)піридин-3-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он
-
Е ме м
Е й ш-Е
Ж и
М | В: -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти 3-(1Н-імідазол-1-іл)-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридином. РХ-МС розраховано для СгвНггР2М5Оз
ІМАНІ т/: 490,2; знайдено: 490,1.
Приклад 13 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-З-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он -
Е то М
Е дй ! о с
Хн М
Со
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти морфоліно(5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3-іл)уметаноном. РХ-МС розраховано для
СгвН2а?7Р2МаО5 (МАНІ т/;: 537,2; знайдено: 537,2.
Приклад 14 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(5-"морфоліносульфоніл)піридин-3-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-3'(2'Н)-он -
Е то М
Е й 5: мое тм
Со
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти 4-(5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3-ілсульфонілуморфоліном. РХ-МС розраховано для С27На7Р2/МаОв5 МАНІ т/2: 573,2; знайдено: 573,2.
Приклад 15
М-(5-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2",3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридині|-6 -іл)/піридин-3-іл)уметансульфонамід
-
Е то М
Е т и м тр 87 р О2
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл/боронової кислоти М-(5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3-ілуметансульфонамідом. РХ-МС розраховано для СгаНгзР25МаО5о МАНІ т/: 517,1; знайдено: 517,1.
Приклад 16 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(5-"морфолінометил)піридин-3-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он -
Е ме м
Е де ! с хн М
Я Со
Стадія 1: 5-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан- 1,А4-(2,Лнафтиридині|і-6 -іл)нікотинальдегід -
Е то м
Е д " з хх хо ще
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти М5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)нікотинальдегідом. РХ-МС розраховано для СгаНгоб»25МзО4 (МАНІ ту/л: 452,1; знайдено: 452,1.
Стадія (2: 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(5-(морфолінометил)піридин-3-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он
До розчину 5-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'-дигідро-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6 -іл|нікотинальдегіду (20 мг, 0,04 ммоль) і морфоліну (7,7 мкл, 0,088 ммоль) у метиленхлориді (5,0 мл) під час перемішування за кімнатної температури додавали оцтову кислоту (0,198 мл, 3,49 ммоль). Через 15 хвилин додавали триацетоксиборогідрид натрію (18,7 мг, 0,0884 ммоль). Після ще 1 години видаляли летючі речовини, і залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода
ТФК) з отриманням бажаного продукту (10 мг) у вигляді його солі ТФК. РХ-МС розраховано для
СгвНго2МаО»х (МАН) т/: 523,2; знайдено: 523,2.
Приклад 17 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-феніл-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині-
З'(2'Н)-он 5О0 то
Е о то М
Е дй ! с
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти фенілбороновою кислотою. РХ-МС розраховано для СгаНатР2М2гОз (МАНІ т/7: 423,2; знайдено: 423,1.
Приклад 18 5-(2-(-2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"-
І2,7|нафтиридин|-6'-іл)-М-метилпіколінамід - о
Е о о М
Е д " с
М й: 4 о
М
НМУ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл/боронової кислоти М-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіколінамідом. РХ-МС розраховано для С25НозЕ2МаО4
ІМАНІ т/;: 481,2; знайдено: 481,1.
Приклад 19 4-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридин|-6 -іл)-М-метилбензамід - о
Е о то М
Е й що
М о
НМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії (7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)/боронової кислоти /-(4- (метилкарбамоїл/фенілбороновою кислотою. РХ-МС розраховано для СгвНгаЕР2МзОх МАНІ" т/: 480,2; знайдено: 480,2.
Приклад 20 5-(2-(-2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"-
І2,7|нафтиридин|і-6 -іл)піколінонітрил
-
Е то М
Е д ! а
М | й: -
М СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піколінонітрилом. РХ-МС розраховано для СгаНізоР2МаОз МАНІ ту/л: 449,1; знайдено: 449,1.
Приклад 21 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1,2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-3'-он -
Е
- о М
Е | с
М тт п- Ат
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти 1,3-диметил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-їН-піразолом. РХ-МС розраховано для СгзНагзЕ2МаОз
ІМ-АНЕІ т/;: 441,2; знайдено: 441,2. "Н ЯМР (500 МГц, дмсо) б 8,36 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,06 (т, У -8,0 Гц, 1), 7,03 (с, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,78 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 1,71-1,73 (м, 2Н), 1,55-1,57 (м, 2Н).
Приклад 22 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-феніл-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)- он то
Е
Х
Ве Мм7сМм»
Е й
М
Стадія 1: 7-хлор-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1 Н)-он - (в)
Е
Х то мб см
Е 4
М СІ
Спочатку до розчину трифосгену (344 мг, 1,16 ммоль) у СНеоСі» (12 мл, 190 ммоль) за 0 С додавали піридин (0,250 мл, 3,09 ммоль). Після цього суміш перемішували за 0 "С протягом 10 хвилин, і додавали розчин М-(4,6б-дихлорпіридин-3-іл)метил|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (900 мг, 2,58 ммоль) у СНоСіІ» (8,0 мл). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години, і додавали етиламін у ТГФ (2,0 М, 6,4 мл, 13 ммоль), а після цього -- М,М- дііззопропілетиламін (920 мкл, 5,3 ммоль). Потім отриману суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом ночі, гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували з використанням ЕОАсС (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50Ох і концентрували з отриманням неочищеної проміжної сполуки, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Неочищену проміжну сполуку, отриману на попередній стадій, спочатку розчиняли в ДМФА (20 мл), і додавали С52СОз (1,70 г, 5,2 ммоль). Після цього реакційну суміш перемішували за 95"С протягом 5 хвилин до завершення, охолоджували до кімнатної температури, гасили водою й екстрагували з використанням ЕОАсС (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О» і концентрували. Отриманий матеріал очищали шляхом колонкової хроматографії (від 25 956 до 55 95 ЕМОАс у гексанах) з отриманням продукту у вигляді злегка жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С17НІ7СІР2МзОз (МАНІ т/;: 384,1; знайдено: 3841.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-феніл-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1 Н)-он
Спочатку суміш 7-хлор-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4-дигідропіридо
І4,3-ЧІпіримідин-2(1Н)-ону (35,0 мг, 0,0912 ммоль), карбонату натрію (19,3 мг, 0,18 ммоль), фенілборонової кислоти (16,7 мг, 0,14 ммоль) і Ра-127 (6,9 мг, 0,0091 ммоль) у трет-бутиловому спирті («1,0 мл) ї воді (1,0 мл) дегазували азотом, а після цього перемішували й нагрівали за 90 С протягом З годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою й екстрагували з використанням ЕОАс (З х 1,5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О»х і концентрували. Отриманий матеріал очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для СгзНггЕ2МзОз МАНІ пт/л: 426,2; знайдено: 426 1.
Приклад 23 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(піридин-3-іл)-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1 Н)-он -
Я то ММ» і дея ще
М ох і,
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22 стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)упіридином. РХ-МС розраховано для Сг2НаіБ»2МаОз |ІМАНІ т/2: 4272; знайдено: 4271.
Приклад 24 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-іл)-М-метилпіколінамід - о ї то ле
Е д " -
М о
НМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 21 стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти М-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піколінамідом. РХ-МС розраховано для СгаНгаБ2М5Ог (МАНІ т/2: 4842; знайдено: 484.1.
Приклад 25 (5)-1-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої4,3-
Фпіримідин-7-іл)бензил)піролідин-З-карбонітрил то
А то МОм»
Р "т
М
М СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22 стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти (5)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бензил)піролідин-3-карбонітрилом. РХ-МС розраховано для СгоНзоб2М5Оз
ІМАНІ т/: 534,2; знайдено: 534,2.
Приклад 26 2-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)піридин-2-іл)-2-метилпропаннітрил ве
Е
Д то ле
Е - що
М те 2 СМ
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22 стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 2-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-ілупропаннітрилом. РХ-МС розраховано для СговНовЕ2М5Оз |ІМ-АНІ т/7: 494 2; знайдено: 494 2.
Приклад 27 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)піридин-2-ілуциклобутанкарбонітрил то
А то мб сМ»
Е д с
М | В: - СМ
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22, стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-іл/уциклобутанкарбонітрилом. РХ-МС розраховано для
С27НовБ2М5Оз (МА-НІ" т/2: 506,2; знайдено: 506,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 9,34-9,32 (м, 1Н), 8,55 (дд, У - 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,07 (т,9-8,1 Гц, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,06 (кв, У - 6,68 Гц, 2Н), 3,91 (с, 6Н), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,79-2,73 (м, 2Н), 2,35-2,26 (м, 1Н), 2,13-2,05 (м, 1Н), 1,23 (т, У - 7,0 Гц, ЗН).
Приклад 28 3-(7-(6-(1-ціаноциклобутил)піридин-3-іл)-1-етил-2-оксо-1,2-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-
З(4Н)-іл)-2-фтор-5-метокси-М-метилбензамід
Ме о АЖ
ЯМ ху -
М а - СМ
М
Стадія 1: 3-бром-2-фтор-5-йодбензойна кислота но
Е
Вг
До суміші 3-бром-2-фторбензойної кислоти (1,50 г, 6,85 ммоль) у сірчаній кислоті (5,0 мл) за 0 С порціями додавали М-йодсукцинімід (1,62 г, 7,19 ммоль). Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури й продовжували перемішування протягом З годин. Потім реакційну суміш гасили холодною водою, збирали осад шляхом фільтрації, промивали холодною водою й сушили у вакуумі з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії (2,36 г, 91 95). РХ-МС розраховано для С7НаВГРІО» ІМ--НІ" т/2: 344,8; знайдено: 344,7.
Стадія 2: 3-бром-2-фтор-5-гідроксибензойна кислота
НО он
Е
Вг
Суміш 3-бром-2-фтор-5-йодбензойної кислоти (2,15 г, 6,23 ммоль), оксиду міді (І) (130 мг, 0,94 ммоль) і Маон (1,25 г, 31,2 ммоль) у воді (20 мл) перемішували за 100 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й фільтрували. Фільтрат підкислювали 2 М водним розчином НСІ до - рН 1 і екстрагували з використанням ЕОАс.
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували з отриманням продукту у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії (1,41 г, 96 95).
РХ-МС розраховано для С7Н5ВгРОз МАНІ т/7: 234,9; знайдено: 234,9.
Стадія 3: метил 3-бром-2-фтор-5-метоксибензоат
МеО ОМе
Е
Вг
До розчину 3-бром-2-фтор-5-гідроксибензойної кислоти (4,88 г, 20,8 ммоль) у М,М- диметилформаміді (20 мл) за кімнатної температури спочатку додавали К»СОз (8,60 г, 62,3 ммоль), а потім Меї (2,84 мл, 45,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, гасили водою й екстрагували з використанням
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. Потім
Зо неочищений матеріал очищали шляхом колонкової хроматографії (від 0 бо до 30 96 ЕТОАсС у гексанах) з отриманням продукту у вигляді жовтої твердої речовини (4,87 г, 89 90). РХ-МС розраховано для СеНеВг Оз ІМ--НІ" пт/2: 263,0; знайдено: 263,0.
Стадія 4: 3-бром-2-фтор-5-метокси-М-метилбензамід м ОМе
Н
Е
Вг
До суміші метил-3-бром-2-фтор-5-метоксибензоату (200 мг, 0,76 ммоль) у метанолі (7,5 мл)/воді (2,5 мл) за кімнатної температури додавали Маон (152 мг, 3,80 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин і додавали 1,0 М НСІ у воді (4,56 мл, 4,56 ммоль). Отриману суміш екстрагували з використанням ЕЮАс, і об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували з отриманням проміжної сполуки карбонової кислоти, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Карбонову кислоту, отриману на попередній стадії, розчиняли в СНесСі»г (7,5 мл) і послідовно додавали реагент ВОР (404 мг, 0,912 ммоль), 2,0 М метиламіну в ТГФ (1,52 мл, 3,04 ммоль) і
ЕЗМ (0,424 мл, 3,04 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом
З годин, після чого гасили водою й екстрагували з використанням СНеСі». Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (від 0 95 до 50 95 ЕОАсС у гексанах) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СеНіоВ'ЄМО» МАНІ: т/7: 262,0; знайдено: 262,0.
Стадія 5: З-аміно-2-фтор-5-метокси-М-метилбензамід м ОМе
Н
Е
МН»
Суміш 3-бром-2-фтор-5-метокси-М-метилбензаміду (205 мг, 0,78 ммоль), бензофеноніміну (157 мкл, 0,94 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4, 5-дііл)бісідифенілфосфіну) (45 мг, 0,078 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (36 мг, 0,039 ммоль) і С52С0Оз (381 мг, 1,17 ммоль) у 1,4-діоксані (3,0 мл) продували азотом і перемішували за 95 "С протягом 24 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою й екстрагували з використанням ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (від 25 95 до 55 95 ЕОАс у гексанах) з отриманням проміжної сполуки іміну, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Проміжну сполуку імін, отриману на попередній стадії, розчиняли в ТГФ (3,0 мл) і додавали 1,0 М НОЇ у воді (1,0 мл, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, нейтралізували насиченим розчином МанНсСоОз і екстрагували з використанням ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували й
Зо концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (від 0 95 до 10 96 МеОнН у
СНесіг) з отриманням продукту у вигляді жовтої твердої речовини (132 мг, 85 95 за дві стадії).
РХ-МС розраховано для СоНіг2ЕМ2О» (МАНІ. т/л: 199,1; знайдено: 199,1.
Стадія 6: 3-((6б-хлор-4-(етиламіно)піридин-3-іліметил)аміно)-2-фтор-5-метокси-М- метилбензамід
ОМе
ЯМ З і,
М СІ
Спочатку до розчину З3-аміно-2-фтор-5-метокси-М-метилбензаміду (132 мг, 0,66 ммоль) і 6- хлор-4-(етиламіно)нікотинальдегіду (147 мг, 0,80 ммоль) у СНе2Сі» (3,0 мл) за кімнатної температури додавали трифтороцтову кислоту (1,0 мл). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хвилин. За період часу 2 години чотирма порціями додавали
Мавн(ОАс)з (211 мг, 1,00 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом додаткової 1 години, після чого гасили насиченим розчином Мансоз і екстрагували з використанням ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5бох, фільтрували й концентрували. Неочищений матеріал очищали шляхом колонкової хроматографії (від 0 95 до 60 95 ЕОАс у гексанах) з отриманням продукту у вигляді жовтої твердої речовини (171 мг, 70 95). РХ-МС розраховано для С17Н21СІєМаО» |М-А-НІ: т/2: 367,1; знайдено: 367,1.
Стадія 7: 3-(7-хлор-1-етил-2-оксо-1,2-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)-2-фтор-5- метокси-М-метилбензамід
ОМе
ЯМН З ще
М СІ
До розчину 3-((6б-хлор-4-(етиламіно)піридин-3-іліметил)аміно)-2-фтор-5-метокси-М- метилбензаміду (131 мг, 0,36 ммоль) у ТГФ (5,0 мл) за кімнатної температури додавали ЕЇїзМ (200 мкл, 1,4 ммоль), а потім трифосген (85 мг, 0,28 ммоль) у ТГФ (1,0 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Після цього додавали 1,0 М Маон у воді (1,4 мл, 1,4 ммоль), і отриману суміш перемішували ще протягом однієї години, а потім екстрагували з використанням ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (0-50 95
КОАс у гексанах) з отриманням продукту у вигляді безбарвного масла (137 мг, 98 95). РХ-МС розраховано для СівНізСІЕМаО:з І(М--НІ: тт/7: 393,1; знайдено: 393,1.
Стадія 8: 3-(7-(6-(1-ціаноциклобутил)піридин-3-іл)-1-етил-2-оксо-1,2-дигідропіридої4,3-
Фпіримідин-З(4Н)-іл)-2-фтор-5-метокси-М-метилбензамід
Суміш 3-(7-хлор-1-етил-2-оксо-1,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-З(2Н)-іл)-2-фтор-5-метокси-
М-метилбензаміду (20 МГ, 0,051 ммоль), П,1- біс(ідициклогексилфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (І) (7,7 мг, 0,010 ммоль), МагСбОз (11 мг, 010 ммоль) і 1-І5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл|Іциклобутанкарбонітрилу (22 мг, 0,076 ммоль) у воді (1,0 мл)/л-ВиОН (1,0 мл) продували азотом і перемішували за 100 "С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й екстрагували з використанням ЕОАс. Об'єднані органічні шари концентрували й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для СгвНгвЕМеОз
ІМ-АНІ т/: 515,2; знайдено: 515,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,34 (д, У - 1,7 Гц, 1Н), 8,56 (дд, /-8,3, 2,3 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,73 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,26 (дд, у - 5,9, 3,2 Гц, 1Н), 7,07 (дд, у - 4,9, 3,3 Гц, 1Н), 4,87 (с, ЗН), 4,05 (кв, у) - 6,7 Гц, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,89- 2,66 (м, 6Н), 2,35-2,21 (м, 1Н), 2,09 (ддд, У - 20,4,9,0, 5,4 Гц, 1Н),1,23(т,9 - 6,9 Гц, ЗН).
Приклад 29 1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он - о
І ме мм
Р ох во
М -
М
Стадія (1:00 М-Ц4-хлор-6-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)/піридин-3-іл|метил)-2,6-дифтор-3,5- диметоксіанілін ме
Е ве МНС
Р ох
А
М -
М
М-К4,6б-дихлорпіридин-3-іл)метил|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіанілін (1,58 г, 4,52 ммоль), 1,3- диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1,00 г, 4,52 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (520 мг, 0,45 ммоль) і карбонат калію (2,50 г, 18,1 ммоль) розчиняли у флаконі в суміші води (7,1 мл) ї 1,4-діоксану (20 мл). Після цього реакційну суміш протягом ночі перемішували за 120 "С. Реакційну суміш гасили насиченим розчином бікарбонату натрію й тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію й концентрували. Залишок очищали на силікагелі (50-100 95 етилацетат у гексанах) з отриманням бажаного продукту (1,55 г, 31,6 ммоль). РХ-МС розраховано для
СтіоНіоСІТР2-МаО» (МАНІ. т/л: 409 1, знайдено: 409,1.
Стадія 2: М-(циклопропілметил)-5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніламіно)метил)-2-(1,3- диметил-1Н-піразол-4-іл)піридин-4-амін - о
ЩО ме мн нм
Е Б
А
М й т-
М
Умови А.
Розчин М-Ч4-хлор-6-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл|метил)-2,6-дифтор-3,5- диметоксіаніліну (50,0 мг, 0,122 ммоль), (2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)|дициклогексил(2",6'- діізопропоксибіфеніл-2-ілуфосфораніл|паладію (10 мг, 0,01 ммоль), трет-бутоксиду натрію (21 мг, 0,22 ммоль) і циклопропілметиламіну (15,6 мкл, 0,183 ммоль) у 1,4-діоксані (700 мкл) нагрівали за 90 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували, і залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС розраховано для СгзНгвЕ2М5О» МАНІ. пп/7: 444 2, знайдено: 444 2.
Умови В.
Розчин М-Ч4-хлор-6-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл|метил)-2,6-дифтор-3,5- диметоксіаніліну (50,0 мг, 0,122 ммоль), (2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)|дициклогексил(2",6'- дізопропоксибіфеніл-2-ілуфосфораніл|Іпаладію (10 мг, 0,01 ммоль), карбонату цезію (71 мг, 0,366 ммоль) і циклопропілметиламіну (15,6 мкл, 0,183 ммоль) у трет-бутанолі (800 мкл) нагрівали за 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували, і залишок безпосередньо використовували на наступній стадії.
Зо Стадія 3: 1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-он
Неочищений залишок з попередньої стадії розчиняли в тетрагідрофурані (1,5 мл). Додавали триетиламін (68,2 мкл, 0,489 ммоль), і охолоджували суміш до 0 "С. Додавали однією порцією трифосген (36,3 мг, 0,122 ммоль), і перемішували реакційну суміш за кімнатної температури протягом 1 години, після чого гасили 1 н. Масон і перемішували протягом додаткової 1 години за кімнатної температури. Суміш розводили водою й тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію й концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту (22 мг) у вигляді його солі ТФК. РХ-МС розраховано для СгаНовЕ2М5Оз |М-АНІ" ту/г: 470,2, знайдено: 470,2.
Приклад 30
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-пропіл-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - о
Е
Х
Зо М М
Р хх . А
М я Мт
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова А) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 н-пропіл аміном. РХ-МС розраховано для СгзНовЕР2М5Оз МАНІ. пп/7: 458,2; знайдено: 458,2.
Приклад 31 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-((5-метилізоксазол-3- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - о
Е
. Х о М У
Р -о МО
А
М спнннння - А
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 1-(5- метилізоксазол-3-ілуметанаміном. РХ-МС розраховано для С25На5ЕР2МеОл |ІМ-АНІ т/2: 511,2; знайдено: 511,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 8,36 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н),7,09(т,9-8,2
Гу, 1Н), 6,13 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 3,90 (с, 6Н), 3,82 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН).
Приклад 32 1-циклопентил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - о
Е
ХО
- о М
Р Же
ХХ.
М й М-
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова А) і стадії З, їз заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 циклопентиламіном. РХ-МС розраховано для Сг5НгвР25М5Оз (МАНІ т/7: 484,2; знайдено: 484,2.
Приклад 33 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідрофуран-3- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он
- о то ММ
Р З
А
М зтинннн -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова А) і стадії З, їз заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 тетрагідрофуран-3-аміном (сіль НС). РХ-МС розраховано для СгаНаовЕР2М5Ох (МАНІ т/: 486,2; знайдено: 486,2.
Приклад 34 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-! Н-піразол-4-іл)-1-(4-фторбензил)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - рі ме м фі
Ж
-- т
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29, стадії 2 (умова А) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 4- фторбензиламіном. РХ-МС розраховано для С27Наг5ЕзМ5Оз ІМ--НІ" т/2: 524,2; знайдено: 5241.
Приклад 35 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-((З-метилізоксазол-5- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - о
Е уві - о М ту
Е ху о-м во
М -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 1-(3- метилізоксазол-5-ілуметанаміном. РХ-МС розраховано для С25На5ЕР2МеОл |ІМ-АНІ т/2: 511,2; знайдено: 511,2.
Приклад 36 1-(5-циклопропілізоксазол-3-іл)метил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил- 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-он бо
-
Е
Х
- о нти У
Р ху МО що г- Ат
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 1-(5- циклопропілізоксазол-3-ілуметанаміном. РХ-МС розраховано для С27На27Р»2МвО4 ІМаАНІ ту/: 537,2; знайдено: 537,2.
Приклад 37 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)уметил)-3,4-дигідропіридоїЇ4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он -
Е
. Д о М М
Е же о що "Ш-- Мт
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 («умова А) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 1- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанаміном. РХ-МС розраховано для СгвНзоб»2М5Ох (МАНІ. т/л: 514.2; знайдено: 514,2.
Приклад 38 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дигідробензої|51П1,4|діоксин-б-іл)метил)- 7-(1,3- диметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он -- о
Е уві - о о м СС З
Е | хх о й
М -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 1-(3,4- дигідро-2Н-хромін-б6-ілуметанаміном. РХ-МС розраховано для СгоНгвЕ2М5О5 (МАНІ т/: 564,2; знайдено: 564,2.
Приклад 39 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-етил-1Н-піразол-4- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он
- ї то М ва
Ж
-- т
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 1-(1-етил- 1Н-піразол-4-ілуметанаміном. РХ-МС розраховано для СговНгвб2М7Оз |МАНІ т/л: 524,2; знайдено: 524,1. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,39 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,11 (т, -8,2 Гу, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 4,08 (кв, у - 7,2 Гц, 2Н), 3,93 (с, 6Н), 3,86 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,31 (т, у - 7,3 Гц, ЗН).
Приклад 40 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(4-фторфеніл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - (в);
Е Е
Я ДК
- о М М
Р Хе
А
М й М-
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29, стадії 2 (умова А) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 4- фтораніліном. РХ-МС розраховано для СгвНгзЕзМ5Оз (МАНІ т/2: 510,2; знайдено: 510,1. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 8,43 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,09 (т, У - 8,1
Гу, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 3,91 (с, 6Н), 3,77 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН).
Приклад 41 1-(1,3-бензотіазол-б-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он - (в);
Е М
Я г - о МОМ З
Р Хе
ХХ.
М М-
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 1,3- бензотіазол-б-аміном. РХ-МС розраховано для С27НгзЕ2МеОз5 І(МаАНІ т/72: 549,1; знайдено: 549,1.
Приклад 42 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-метил-5- оксопіролідин-3-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он
-к о ; о г
М-- то Мом
Р хх
А
М -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії З, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 4-аміно-1- метилпіролідин-2-оном. РХ-МС розраховано для С25На7Р2МєО4 МАНІ т/2: 513,2; знайдено: 513,2.
Приклад 43 1--1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - о о
Е год, - о М М
Е З
А
М -
М
Стадія 1: трет-бутил 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)- 2-оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)/піперидин-1-карбоксилат -
ХХ
Е
ОД
- о М М
Р Ха я т-е- Мт
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії З, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 4-аміно-1- метилпіролідин-2-оном. РХ-МС розраховано для СзоНз?7Р2МеєО5 |МаАНІ т/;: 599,3; знайдено: 599,2.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піперидин-4- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - о
Е
МОУ
- о М М
Е Б
А
М -
М
До неочищеного залишку зі стадії 1 додавали метанол (1 мл) і 4,0 М НСЇ у 1,4-діоксані (1 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, а потім концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2,
ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту (24 мг) у вигляді його солі біс-ТФК.
РХ-МС розраховано для Сг5НгоР2МвОз (М--НІ. т/л: 499,2; знайдено: 499,2.
Стадія 3: 1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-он
Продукт зі стадії 2 (9,8 мг, 0,0135 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (200 мкл) і додавали піридин (5,5 мкл, 0,0675 ммоль), а потім ацетилхлорид (2,9 мкл, 0,0405 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода я ТФК) з отриманням бажаного продукту (5 мг) у вигляді його солі ТФК. РХ-МС розраховано для С27НаїБ2МеОх (МАНІ: пт/7: 541,2; знайдено: 541,2.
Приклад 44 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)бензонітрил - ду то ММ
Р Зх я -- Ат
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова А) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 4- амінобензонітрилом. РХ-МС розраховано для С27НгзЕ2МвОз МАНІ т/: 517,2; знайдено: 5171.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 8,45 (с, 1Н), 8,09 (д, У - 4,7 Гц, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 7,72 (д, У -4,7 Гц, 2Н), 7,10 (т, -8,2 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,91 (с, 6Н), 3,77 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН).
Приклад 45 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-піримідин-4-іл-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - о
Е
А
--к хх о М нази
Е Же
А
М -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 («умова А) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 5- амінопіримідином. РХ-МС розраховано для СгаНггЕ2М7Оз (МАНІ т/: 494,2; знайдено: 494,1. Н
ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 9,32 (д, У -0,9 Гц, 1Н), 9,09 (д, У - 5,4 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,85 (дд, у - 5,3,1,3 Гц, 1Н), 7,10 (т, ) - 8,2 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 3,91 (с, 6Н), 3,76 (с,
ЗН), 2,24 (с, ЗН).
Приклад 46
Зо 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)метил/|-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-он - - А в) о ; я М У-
Р Зо ММ я -7
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 1-(5- метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуметанаміном. РХ-МС розраховано для СгаНгаБ2М7О4 ІМАНІ ту/: 512,2; знайдено: 512,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,40 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,10 (т, 9-81 ГЦ,1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 3,90 (с, 6Н), 3,83 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН).
Приклад 47 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он -
Т /
Е -М
ХХ
Кк й о М М
Е Ж
А
М -
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29, стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 1-метил- 1Н-піразол-4-аміном. РХ-МС розраховано для СгаНгаР2М7Оз МАНІ. т/2: 496,2; знайдено: 496,2.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,46 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,61 (д, У - 0,7 Гц, 1Н), 7,10 (т,
У-8,1 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,92 (с, 6Н), 3,81 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН).
Приклад 48 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1,5-диметил-1 Н- піразол-4-іл)уметил|-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он -
Х х Х те о м о
Р Ех М
А
М й М-
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 1-(1,5- диметил-1Н-піразол-4-іл)уметанаміном. РХ-МС розраховано для СгвНгвЕ2М7Оз МАНІ т/л: 524.2; знайдено: 524,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,37 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7Л10(т,9У-8,2 ГЦ, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 3,92 (с, 6Н), 3,85 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН).
Приклад 49 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(3-метил-1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он й (6) рі то Мов
Е Ж
ХХ.
М м- и "ше / М о
М М
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он й о лі то Мом
Р Ха , А
М МН
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22, стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолом. РХ-МС розраховано для Сг2гіНаіБ2М5Оз (МАНІ т/;: 430,2; знайдено: 430,2.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1-(2-морфоліноетил)-1 Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-он
Суміш 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (170,0 мг, 0,3959 ммоль), карбонату цезію (520,0 мг, 1,6 ммоль) ї 2-(4-морфолін)етилброміду гідрохлориду (164,0 мг, 0,712 ммоль) в ацетонітрилі (5,0 мл) перемішували й нагрівали за 90 "С протягом 12 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою й екстрагували з використанням ЕАсС (З х 15 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували. Отриманий матеріал очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для С27НззЕ25МевОх МАНІ: т/7: 543,2; знайдено: 543,2. "Н ЯМР (500 МГц, дмсо) б 8,42 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,07 (т,у - 8,2 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,55 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 3,99 (кв, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,64 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 1,22 (т, ) - 7,0 Гц, ЗН). Примітка: сигнали для 8 протонів на морфоліні були дуже широкими а прихованими у вихідному рівні.
Приклад 50 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(3-метил-1-(піридин-3З-ілметил)-1Н-піразол-4- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он й 4 то Мом
Р Ха во
М ї ща
М-
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он й лі то Мом
Р Хе
ХХ.
М МН
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22, стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолом. РХ-МС розраховано для Сг2гіНгг2Р»2М5Оз (МАНІ т/;: 430,2; знайдено: 430,2.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1-(піридин-3-ілметил)-1 Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-он
Суміш 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (20,0 мг, 0,0466 ммоль), карбонату цезію (61,3 мг, 0,1883 ммоль) і 3-(бромметил)піридин гідроброміду (21,2 мг, 0,0838 ммоль) в ацетонітрилі (0,6 мл) перемішували й нагрівали за 90 "С протягом 12 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою й екстрагували з використанням ЕОАС (З х 2 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували. Отриманий матеріал очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для С27НавЕР2МвОз МАНІ: т/2: 521,2; знайдено: 521,2.
Приклад 51 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1 Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-он й (9) л ме Мом й Ха
А
М М т
М ук й о
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он й лі то Мом
Е Же що А
М МН
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22, стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолом. РХ-МС розраховано для Сг2гіНгг2Р»2М5Оз (МАНІ т/;: 430,2; знайдено: 430,2.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)- 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-он
Суміш 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (20,0 мг, 0,0466 ммоль), карбонату цезію (61,3 мг, 0,1883 ммоль) і 2-хлор-1-морфоліноетанону (13,7 мг, 0,0838 ммоль) в ацетонітрилі (0,6 мл) перемішували й нагрівали за 90 7С протягом 12 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою й екстрагували з використанням ЕІЮАс (З х 2 мл).
Зо Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували. Отриманий матеріал очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для С27НзіЕР2МвО5 (МАНІ т/7: 557,2; знайдено: 557,2.
Приклад 52 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(З-метил-1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он й
Е ме М й Ж во
М М /х
М мл
Стадія 1: 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(3-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он й
Е о М
Е Ха
А
М Мн
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти З3-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-їН-піразолом. РХ-МС розраховано для Сг2г2НаБР2МаОз
ІМАНІ т/: 427,1; знайдено: 4271.
Стадія 2: 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(З-метил-1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4- іл)-1"Н-спіро|Їциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині|-3'(2'Н)-он
Суміш 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-І(І2,7|Інафтиридині-3'2'Н)-ону (17,0 мг, 0,0399 ммоль), карбонату цезію (40,0 мг, 0,1 ммоль) і 2-(4-морфолін)етилброміду гідрохлориду (23,0 мг, 0,1 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл) перемішували й нагрівали за 90 "С протягом 12 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою й екстрагували з використанням
ЕОАс (3 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох і концентрували. Отриманий матеріал очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС (МеСмМм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для СгвіНзіБ2М5Оч
ІМ-ААНІ. т/72: 540,2; знайдено: 540,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,41 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,14- 6,98 (м, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 4,49 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,73-3,49 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 1,86- 1,64 (м, 2Н), 1,56 (кв, у - 3,9 Гц, 2Н).
Приклад 53 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-етил-1 Н-імідазол-4-іл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"-
І2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он й
Е то М
Р Же в
М
Ме 7
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти 1-етил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-імідазолом. РХ-МС розраховано для СгзНозЕ2МаОз
ІМАНІ т/;: 441,2; знайдено: 441,2.
Приклад 54 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(1,1-діоксидотетрагідро-3-тіеніл)-3-метил-1 Н- піразол-4-іл|-1,2'-дигідро-З'Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридин|-3-он й о
Е ве М - БО ша м-
М
Стадія 1: 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(3-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он
ХУ
Е то М
Е Ха
ХХ.
М Мн
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти З3-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-їН-піразолом. РХ-МС розраховано для Сг2г2НаБР2МаОз
ІМАНІ т/: 427,1; знайдено: 4271.
Стадія 2: 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-|1-(1,1-діоксидотетрагідро-3-тіеніл)-3-метил- 1Н-піразол-4-іл|-1",2'-дигідро-3'Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-3-он
Суміш 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-І(І2,7|Інафтиридині-3'2'Н)-ону (20,0 мг, 0,0469 ммоль), карбонату цезію (40,0 мг, 0,1 ммоль) і З-бромтетрагідротіофен-1,1-діоксиду (23,0 мг, 0,12 ммоль) в ацетонітрилі (0,6 мл) перемішували й нагрівали за 90 "С протягом 12 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою й екстрагували з використанням ЕАсС (З х 2 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували. Отриманий матеріал очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ/МС розраховано для СовНа7Р2МаО55 |МААНІ т/2: 545,2; знайдено: 545,2.
Приклад 55 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-1"Н-спіроЇциклопропан-1,4-І(2,У|Інафтиридині|-3'(2'Н)-он й
Е то М
Е Хе ще о 87 -570 " М-СК
М
Стадія 1: трет-бутил /3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іллуазетидин-1-карбоксилат хз охолов
А-С-
М в)
Суміш 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (19,4 мг, 0,10 ммоль), карбонату цезію (49,0 мг, 0,15 ммоль) і трет-бутил 3-йодазетидин-1-карбоксилату (31,0 мг, 0,11 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл) перемішували й нагрівали за 90 "С протягом 12 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, реакцію гасили насиченим водним розчином
МНАСІ і екстрагували з використанням ДХМ (З х 2 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над
Ма»5О»х і концентрували. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: трет-бутил 3-(4-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1'"Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6 -іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-1-карбоксилат й о
Е о М
Е | хх і о «- кА
М о
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти трет-бутил-3-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уазетидин-1-карбоксилатом.
Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)-1 Н- піразол-4-іл)-1 "Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридин|-3'(2'Н)-он трет-Бутил 3-(4-(2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2",3'-дигідро-1 Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині|-6 -іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-1-карбоксилат розчиняли в 4,0 М розчині хлористого водню в діоксані (1 мл), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Неочищену реакційну суміш концентрували, а потім розчиняли в ДХМ (0,6 мл). Після охолодження до 0 "С у реакційну суміш повільно додавали триєетиламін (0,023 мл, 0,16 ммоль) і метансульфонілхлорид (0,010 мл, 0,129 ммоль).
Отриманий розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакцію гасили водним розчином Мансоз (2 мл) і екстрагували з використанням ЕІОАс (3 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»х і концентрували. Отриманий матеріал очищали за рн 2 шляхом препаративної РХ-МС (МеСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ/МС розраховано для С25НовЕБ2МаО55 |МААНІ т/2: 545,2; знайдено: 545,2.
Приклад 56 2-(1-ацетил-3-(4-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6'-іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-3-іл)яацетонітрил ра о
Е то М о
Е С» х. ря дд М
М М
М Ж
М
Стадія 1: трет-бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол-1-іл)уазетидин-1-карбоксилат
С о о -- М о
Суміш 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (19,4 мг, 0,10 ммоль), 1,8-діазабіцикло|5.4.О0)ундец-7-ену (0,0313 мл, 0,209 ммоль) і трет-бутил /3- (ціанометилен)азетидин-1-карбоксилату (19,4 мг, 0,10 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 12 годин. Отриману суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували з використанням ДХМ (3 х 2 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5Ої і концентрували. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: трет-бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'- дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6'-іл)-1 Н-піразол-1-іл)луазетидин-1- карбоксилат й с ра о М о г та о - уд М те о
М си
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл/боронової кислоти трет-бутил-3- (ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин- 1- карбоксилатом. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: 0/0 2-(1-ацетил-3-(4-(2-(-2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2",3'-дигідро-1' Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6'-іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-3-іл)яацетонітрил трет-Бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1'"Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині|-6 -іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-1-карбоксилат розчиняли в 4,0 М розчині хлористого водню в діоксані (1 мл), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Неочищену реакційну суміш концентрували, а потім розчиняли в ДХМ (0,6 мл). Після охолодження до 0 "С у реакційну суміш повільно додавали триетиламін (0,015 мл, 0,11 ммоль) і ацетилхлорид (0,010 мл, 0,140 ммоль).
Отриманий розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакцію гасили водним розчином Мансоз (2 мл) і екстрагували з використанням ЕІОАс (3 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»х і концентрували. Отриманий матеріал очищали за рн 2 шляхом препаративної РХ-МС (МеСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для СгвНег7Р2МеОх МАНІ. т/7: 549,2; знайдено: 549,2.
Таблиця 5. Сполуки, наведені в таблиці 5, отримували способом, подібним описаному в прикладі 29, з використанням відповідного амінного будівельного блоку й способу А або В на стадії 2, як зазначено нижче.
Таблиця 5 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- Зо (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- Е М. (піридазин-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3- ї Х аІпіримідин-2(1Н)-он: "Н ЯМР (600 то мМм'см7
МГц, ДМСО) 6 9,48 (дд, у - 5,5, 1,1 Гу, Е 97 1Н), 9,42 (дд, у - 2,6, 1,1 Гц, 1Н), 846 ох 4942 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,99 (дд, у - 5,6, Ме М- 2,6 Гц, 1Н), 7,09 (т,у - 8,1 Гц, 1Н), 6,47 а (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 3,90 (с, 6Н), 3,73 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН). - о
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7- с ї о
БВ (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((2- о м Фі З во метоксипіридин-4-іл)метил)-3,4- Е с М " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | ХА б Ях-
М
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- Зо (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((6- Е метоксипіридин-3-іл)метил)-3,4- дх Х дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)- то М СХ он: "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,37 (с, Е Ж 59 1Н), 8,21-8,16 (м, 2Н), 7,65 (дд, - прото) 59372 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,16-7,07 (м, 2Н), 6,84 Ме м- (д, У - 8,9 ГЦ, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,93 (с, с 2Н), 3,92 (с, 6Н), 3,82 (с, ЗН), 3,81 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН). то
Е
3-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- ї ек до | 7-1,З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2- то Мом ЗМО Бі72 оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- Е с " 1(2Н)-іл)бензонітрил а
М -т-е п Мт
М то
Е М
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- С ї Ді ві (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- о ММ 4942 (піримідин-5-іл)-3,4-дигідропіридої|4,3- Е хх " аІпіримідин-2(1Н)-он а
М те щш- Мт
М
- 4-((3-(2,6-дифтор-3,5- й диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- Кк Х в2 піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- МВ СО 563,2 дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)- | 7 т ілуметил)-М-метилбензамід Мет о щі
Таблиця 5
Назва/ Н ЯМР Структура не -
Е хх 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї г 63 до | 0З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- то Мов 2 Бі32 (ізохінолін-7-іл)-3,4-дигідропіридої|4,3- Е хх " а|піримідин-2(1Н)-он
М я -
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї в4 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((5-....7О мк ие БОБ етилізоксазол-З3-іл)уметил)-3,4- Е сце " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М Я-
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї М в5 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- то м /ф БОВ о (піримідин-4-ілметил)-3,4- Е хх М " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М Я-
М то
Е Е
5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- ї ДК до | 7-1,З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2- то Мом ЗМО БаБо оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- Е с " 1(2Н)-іл)-2-фторбензонітрил
М -т-е т
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї в7 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((5-... | ТО м А Бов 2 етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил)-3,4- Е з ММ " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | 2
М Я- я то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((2-... | ТО м Я Бої 2 метилпіридин-4-іл)уметил)-3,4- Е с 2М " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М ЯС-
М
Таблиця 5
Назва/ Н ЯМР Структура не 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- Ве (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- Е (піридин-4-ілметил)-3,4- ї дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)- Зо ММ о он: "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 8,74 (д, Е се | М 5О7 2
У 6,4 Гц, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,11 (с, | ' 1Н), 7,63 (д, У -6,0 Гц, 2Н), 7,09 (т, у - Ме М-- 8,1 Гу, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), карі 4,96 (с, 2Н), 3,91 (с, 6Н), 3,78 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН). то
ЕР 2 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї р 70 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- то ММ 4942 (піразин-2-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3- Е с " аІпіримідин-2(1Н)-он
М т -
М
-ж ій . Р о М7ї» 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- АХ о но до 0З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(1- то ММ 5772 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-3,4- Е з ' дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | А
М т
М-
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7- ї 79 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((1- | ТО м Ух 5102 метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-3,4- Е з М ' дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М М-
М ве
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1- ї Е 78 (3,4-дифторбензил)-7-(1,3-диметил- ТО м Фе БА о 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3- Е с Е ' аІпіримідин-2(1Н)-он
М 8
М- п то 5-(3-(2,6-дифтор-3,5- г ї диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- Зо ММ с 74 піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- Е ее 532,2 дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-1(2Н)- | 7 М Б іл)уметил)піколінонітрил Мч
М-
М
Таблиця 5
Назва/ Н ЯМР Структура не то 2
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї С 75 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(2- то ММ БА7 о метилбензо|Ч|оксазол-б-іл)-3,4- Е ке ' дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | .
М й -- -- А
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ХМ - 76 до | 0З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- то ММ 4302 метил-3,4-дигідропіридої|4,3- Е с ' аІпіримідин-2(1Н)-он
М яр зам - їй
Е М
1-(4-(1Н-піразол-1-іл)уфеніл)-3-(2,6- ї ДТ 77 А дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3- то ММ 5ББВ 2 диметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- Е хх " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М -
М т Е
Е
3-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- ї г 78 до/| 70З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2- о Мт 5 вав оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- Е с ' 1(2Н)-іл)-5-фторбензонітрил
М я - А
М
- о опи 6-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- ї го 79 7-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2- то Мом БІВ? оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- Е хх " 1(2Н)-іл)нікотинонітрил де
М - т
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7- ї (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- то м о 4972 (оксазол-5-ілметил)-3,4- Е с М " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М т М-
Таблиця 5
Назва/ Н ЯМР Структура не з К-КО що ди 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- с ЖД
Ві А 7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2- о МОМ 5БАТ ? оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- Е с ' 1(2Н)-іл)-2-метоксибензонітрил
М Я
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї во (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((5-... | ТО "Меса 5112 метилоксазол-2-іл)уметил)-3,4- Е хх 5-4 " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М Я
М то
Ро 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5- Д А 83 А диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- то МОМ 45в2 піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридоїЇ4,3- Е с ' а|піримідин-2(1Н)-он
М Я зам то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї ва (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- то м У; БОВ о (піримідин-5-ілметил)-3,4- Е хх м " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М Я
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї М 85 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- то м У » БОВ о (піразин-2-ілметил)-3,4- Е хх М " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М Я
М то
Е М
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї в - - - У
А (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- о МОМ 493 2 (піридин-3-іл)-3,4-дигідропіридої|4,3- Е с " аІпіримідин-2(1Н)-он
М Я ам
Таблиця 5
Назва/ Н ЯМР Структура не -
Е дм 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї Є КГ 87 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(6- то мс м БОВ метилпіразин-2-іл)-3,4- Е с " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | р
М -
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї М вв (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- то м КО БОВ о (піридазин-3-ілметил)-3,4- Е хх д ' дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М й М- то 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- 4 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(3-(1- хо мм де метил-1 Н-1,2,3-триазол-5-ілуфеніл)- Е М- | 573,2 3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- Я км 2(1Н)-он Ж
М М- 5 то
Ро 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ХХ Х до | (З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- то ММ 4582 ізопропіл-3,4-дигідропіридої4,3- Е с ' аІпіримідин-2(1Н)-он
М т М-
М то
Е
1-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- ї 91 7-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2- то мм 4812 оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- Е з М ' 1(2Н)-ілуциклопропанкарбонітрил | я
М й М- 5 то
Е м: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї ЮК - - - С до А (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- о МОМ 493 2 (піридин-2-іл)-3,4-дигідропіридої|4,3- Е хх " аІпіримідин-2(1Н)-он
М й М-
М
Таблиця 5
Назва/ Н ЯМР Структура не -
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї 93 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((5-... | ТО ие ак 5392 ізопропілізоксазол-З3-іл)метил)-3,4- Е зо " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | р
М я ш- -Л
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї М 94 до | 0З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- то м КО БО 2 (піридин-2-ілметил)-3,4- Е хх шх ' дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М Я зам то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7- ї 95 (1,З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((2-.... ТО м - Бо7 2 метилтіазол-4-іл)уметил)-3,4- Е хх є " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М Я
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7- ї (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(1- то М М М- 5272 метил-5-оксопіролідин-3-іл)метил)-3,4- Е хх ' дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я о
М Я
М
М
- ЦІ 2-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5- Е диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- ща ї 97 А піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- о ММ 531,2 дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-1(2Н)- Е с ілуфеніл)ацетонітрил | я
М "8
Мт
М
- о Е го 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї С о до | 0З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(4- то ММ 5702 (метилсульфоніл)феніл)-3,4- Е ж " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | А
М Я хм
Таблиця 5
Назва/ Н ЯМР Структура не то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- С ї гії
А (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(3- о МОм Е 5Б1і02 фторфеніл)-3,4-дигідропіридо|4,3- Е с ' а|піримідин-2(1Н)-он | я
М Сай т
М
Зо /
Е
-М 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7- ї Хо 100 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(1- то ММ 4962 метил-1Н-піразол-3-іл)-3,4- Е хх " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М й М- то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї 101 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((1,3- то ММ д- Ба о диметил-1Н-піразол-4-іл)метил)-3,4- Е з ЛЕМ ' дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М й М-
М то
Е Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1- ї СХ 102 до | (З,А-дифторфеніл)-7-(1,3-диметил-1Н- то ММ Е Бов 2 піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридоїЇ4,3- Е хх " а|піримідин-2(1Н)-он | я
М "4 т 5 то Е
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1- ї сх 103 А (3,5-дифторфеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- то МОМ Е ов? піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридоїЇ4,3- Е хх " аІпіримідин-2(1Н)-он
М "т
Мт
М то
Е о 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї СТ 104 до | ПЗ-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(4- то мм 5222 метоксифеніл)-3,4-дигідропіридо|4,3- Е хх " а|піримідин-2(1Н)-он | я
М т
Мт шт
Таблиця 5
Назва/ Н ЯМР Структура не -
ЕР - . М 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї т 105 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1- о ММ м 1942 (піримідин-2-іл)-3,4-дигідропіридої|4,3- Е хх " а|)піримідин-2(1Н)-он т
М у-
М
-
ЕР чи 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- Х Ал 106 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(5- то М" м Бо? о етилпіразин-2-іл)-3,4- Е ж " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М -
М то
Е М
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї С г 107 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(5- то мм м БОВ о метилпіразин-2-іл)-3,4- Е хх " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М й М- п то (8)-3-(2,6-дифтор-3,5- г З диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- Зо ММ 108 А піразол-4-іл)-1-(тетрагідрофуран-3- Е 7 500,2 іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3- | о а|піримідин-2(1Н)-он Мч ч-
М то
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7- ї г 109 до | 0З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(3- то ММ о Бо о метоксифеніл)-3,4-дигідропіридої|4,3- Е хх " аІпіримідин-2(1Н)-он
М те
М-
М то мо 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- Ж 110 до | 0З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(2- то ММ 5102 фторфеніл)-3,4-дигідропіридої|4,3- Е з Е ' аІпіримідин-2(1Н)-он
М т
М-
М
Таблиця 5
Назва/ Н ЯМР Структура не -
Е
3-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- ї Со н 114 до/| 70З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2- то мм 5 БвБо оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- Е хх о " 1(2Н)-іл)-"М-метилбензолсульфонамід | я
М М-
М
-
Его ЯМ. и, 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- АХ С Г 112 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(5- то ММ м 5242 метоксипіразин-2-іл)-3,4- Е хх ' дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | я
М "І т
М то о
Е М
4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- ї 113 до | 7-1,З-диметил-1Н-піразол-4-іл)-2- то мм Бв3 2 оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- Е с " 1(2Н)-іл)-М,М-диметилбензамід
М -е т
М то
Е / . о М, 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- АХ АЖ 114 А (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(2-(1- то МОм Ба о метил-1Н-піразол-4-іл)етил)-3,4- Е зх ' дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | р
М й М-
М
- ї 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7- Р о зм (1,9-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(4-05- |. р 115 метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феніл)- о ММ 574,2 3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- ЕР жу 2(1Н)-он
М й -
М то і З 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї о 116 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((2-... | ТО м Фі ББ1 2 етоксипіридин-4-іл)метил)-3,4- Е ж М " дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | А
М й М-
М
Таблиця 5
Назва/ Н ЯМР Структура не - 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- гі (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((1- Зо Мт д-до 117 метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- Е СЕ 5372 іл)метил)-3,4-дигідропіридої|4,3- | й: т а|піримідин-2(1Н)-он па. - Й
М то 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((1- о мм М, 118 метил-1Н-бензої941(11,2,3)гриазол-5- Е СО 561,2 іл)уметил)-3,4-дигідропіридої4,3- | й: М а|піримідин-2(1Н)-он МУ чех
М- о то
Е МН
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- Х (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(2- ве 119 й й й . . о ММ 5472 оксоіндолін-5-іл)-3,4-дигідропіридої4,3- Е аІпіримідин-2(1Н)-он В
М -
М о / о М
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ї (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(2- то ММ 120 с. ; . 561,2 метил-З-оксоіїзоіїндолін-5-іл)-3,4- Е с дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он
Ме т
М то
Ро 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7- ЖД М 124 (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((2-... | ТО м Я Бо? 2 метилпіримідин-4-іл)уметил)-3,4- Е с 2М ' дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он | р
М й М-
М
Приклад 122
Метил 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)/піперидин-1-карбоксилат - о є то мм
Е с
М М- 5 М
Стадія 1. Отримання трет-бутил 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)піперидин-1-карбоксилату ж о
Е о су то о
Р Же і,
М т М-
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною 4-амінометилпіридину на стадії 2 трет-бутил- 4-амінопіперидин-1-карбоксилатом. РХ-МС розраховано для СзоНз?7Р2МеО5 (МАНІ т/;: 599,1; знайдено: 599,1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піперидин-4- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он то
Го г то мк
Р Же ще
М т М-
М
До неочищеного залишку зі стадії 1, описаного вище, додавали метанол (1 мл) і 4,0 М НСІ 1,4-діоксану (1 мл), і перемішували реакційну суміш за кімнатної температури протягом 1 год, після чого концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту (24 мг) у вигляді його солі біс-ТФК. РХ-МС розраховано для Сг5НгоБ2МеОз (МАНІ т/2: 499,2; знайдено: 499,1.
Стадія 3. Отримання метил 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)піперидин-1-карбоксилату
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-піперидин- 4-іл-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону (7,00 мг, 0,0140 ммоль) у тетрагідрофурані (500 мкл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (9,78 мкл, 0,0562 ммоль) і метилхлорформіат (1,63 мкл, 0,0211 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім розводили метанолом і безпосередньо очищали шляхом зворотно-фазової ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді відповідної солі ТФК. РХ-МС розраховано для
С27НатБ21МеО5 (МАНІ т/;: 557,2, знайдено: 557,2.
Приклад 123
Метил 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл/фенілкарбамат. -
МД то мм о
Р Ж ще
М й М-
М
Стадія 1: трет-бутил 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-
Зо 2-оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4Я|піримідин-1(2Н)-іл/фенілкарбамат -
Е Мо с то мм о
Р Б
М т М-
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною 4-амінометилпіридину на стадії 2 трет-бутил- 4-амінофенілкарбаматом. РХ-МС розраховано для СзіНззЕ2МвО5 |М-АНІ т/;: 607,2; знайдено: 607,2
Стадія 2. Отримання 1-(4-амінофеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил- 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону. ве
Е МН то ве -
Р їх я
М -
М
До неочищеного залишку зі стадії 1, описаного вище, додавали метанол (1 мл) і 4,0 М НСІ 1,4-діоксану (1 мл), і перемішували реакційну суміш за кімнатної температури протягом 1 год, після чого концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії (0-- 10 95 метанол у дихлорметані). РХ-МС розраховано для СгвНа25Р»2МвОз |ІМ--НІ" т/2: 507,2; знайдено: 507,2.
Стадія 3. Отримання метил 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіридоїЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)уфенілкарбамату.
До розчину 1-(4-амінофеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол- 4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (7,00 мг, 0,0140 ммоль) у тетрагідрофурані (500 мкл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (9,78 мкл, 0,0562 ммоль) і метилхлорформіат (1,63 мкл, 0,0211 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім розводили метанолом і безпосередньо очищали шляхом зворотно-фазової ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді відповідної солі ТФК. РХ-МС розраховано для
СгвН2?Р26МеО5 (МАНІ т/2: 565,2, знайдено: 565,2.
Приклад 124 1-«(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 7-(1,3- диметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он то о . Д о м Кб
Е с М ще
Мох
М
Стадія 1. Отримання (1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-4-іл)уметанаміну на
ЗМО вімез
До розчину етил-1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату (500 мг, 2 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) додавали 2,0 М тетрагідроалюмінату літію у тетрагідрофурані
Зо (1,11 мл, 2,22 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год, потім гасили додаванням 20 мкл води, 20 мкл 15 95 водного розчину Маон, а потім додаткових 60 мкл води. Після перемішування протягом додаткової 1 год реакційну суміш фільтрували через шар целіту й концентрували.
До описаного вище залишку в метиленхлориді (10 мл) додавали триетиламін (644 мкл, 4,62 ммоль), і суміш охолоджували до 0 градусів. По краплях додавали метансульфонілхлорид (143 мкл, 1,85 ммоль), і перемішували суміш за кімнатної температури протягом 30 хв, потім повторно охолоджували до 0 градусів і гасили обережним додаванням 2 мл води. Суміш промивали соляним розчином, і водний шар екстрагували з використанням додаткового метиленхлориду. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію й концентрували.
Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (10 мл), і додавали азид натрію (180 мг, 2,77 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури, потім гасили за 0 градусів шляхом додавання 1,5 мл води. Суміш розводили діетиловим етером, і розділяли шари. Після цього органічний шар промивали водою й соляним розчином, потім сушили над сульфатом натрію й концентрували.
Залишок розчиняли в 1,4-діоксані (1,5 мл), і додавали зв'язаний зі смолою трифенілфосфін (924 мг, 2,77 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год, потім додавали суміш діоксану : води 4 : 1 (загалом 1,5 мл), і перемішували суміш за кімнатної температури протягом ночі. Смолу видаляли шляхом фільтрації, і концентрували фільтрат з отриманням бажаної сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СтоНггмзОБі (МАНІ т/: 228,2, знайдено: 228,2.
Стадія 2. Отримання 1-(1Н-піразол-4-іл)метил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3- диметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону -
Е то уче
Е Зх М ще
Мох
М
До суміші /М-Д4-хлор-6-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл|метил)-2,6-дифтор-3,5- диметоксіаніліну (50 мг, 0,1 ммоль), 1-(1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-піразол-4- іл)метанаміну (41,7 мг, 0,183 ммоль), (2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)|дициклогексил(2",6'- діізопропоксибіфеніл-2-ілуфосфораніл|паладію (9,5 мг, 0,012 ммоль) і карбонату цезію (120 мг, 0,367 ммоль) додавали трет-бутиловий спирт (2 мл), реакційну посудину вакуумували й знову тричі заповнювали азотом. Після цього суміш перемішували за 100 градусів протягом ночі, у цей момент результати РХ-МС продемонстрували повне перетворення. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували.
Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (2,2 мл), і додавали триетиламін (68,2 мкл, 0,489 ммоль). Після охолодження до 0 градусів однією порцією додавали трифосген (36,3 мг, 0,122 ммоль), і перемішували реакційну суміш за кімнатної температури протягом 1 год, після чого гасили додаванням 1 н. МаонН і перемішували протягом додаткової 1 год. Потім суміш екстрагували з використанням етилацетату, і органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Залишок розчиняли в трифтороцтовій кислоті (1,0 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Аналіз РХ-МС продемонстрував повне перетворення на бажаний продукт. Суміш концентрували, потім очищали шляхом колонкової хроматографії (50-100 Фо етилацетат у гексанах) з отриманням бажаного продукту у вигляді коричневого порошку. РХ-МС розраховано для СгаНгаБ2М7Оз МАНІ" пп/7: 496,2, знайдено: 496,2.
Стадія 3. Отримання 1-((1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)метил)-3-(2,6-дифтор-3,5-
Зо диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону.
Суміш /3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1 Н-піразол-4- ілметил)-3,4-дигідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону (10 мг, 0,02 ммоль), циклопропілборонової кислоти (6,93 мг, 0,0807 ммоль), карбонату натрію (8,56 мг, 0,0807 ммоль), діацетату міді (Ії) (7,33 мг, 0,0404 ммоль) і 2,2'-біпіридину (6,30 мг, 0,0404 ммоль) розчиняли в 1,2-дихлоретані (200 мкл), і суміш нагрівали за 95 градусів протягом ночі. Суміш розводили метанолом і безпосередньо очищали шляхом зворотно-фазової ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
С27НгвБ25М7Оз МАНІ т/2: 536,2, знайдено: 536,2.
Приклад 125 2-(4-((3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)метил)-1 Н-піразол-1-іл)іацетонітрил то
Е то уче
Е з М 00оМ од
М
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1 Н- піразол-4-ілметил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (приклад 124, стадія 2; 17 мг, 0,034 ммоль) у М,М-диметилформаміді (500 мкл) за 0 градусів додавали гідрид натрію (4,12 мг, 0,172 ммоль), і суміш перемішували за 0 градусів протягом 10 хвилин. Потім додавали бромацетонітрил (23,9 мкл, 0,343 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 1 год за кімнатної температури. Потім реакційну суміш розводили метанолом і безпосередньо очищали шляхом зворотно-фазової ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/' вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді відповідної солі ТФК. РХ-МС розраховано для С2вНа5Е2МавОз (МАНІ ту/г: 535,2, знайдено: 535,2.
Приклад 126 1-401-(циклопропілметил)-1Н-піразол-4-ілуметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3- диметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он -
А
То м КТ р ще
М Яс-
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 125, із заміною бромацетонітрилу циклопропілметилбромідом. РХ-МС розраховано для СгвНзоб2М7Оз (МАНІ т/2: 550,2; знайдено: 550,2.
Приклад 127 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран- 2-ілуметил)-1Н-піразол-4-іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - ї
То м а; сс ще
М т М-
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 125, із заміною бромацетонітрилу 2-(бромметил)тетрагідрофураном. РХ-МС розраховано для СгоНзгЕ2М7О4 МАНІ" тп/7: 580,2; знайдено: 580,2.
Приклад 128 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-(2,2-дифторетил)-1 Н-піразол-4-іл)метил)-7-(1,3- диметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-он - . сх Д о м я
Р зм М ут
Ї г
М т М- ва
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 125, із заміною бромацетонітрилу 2-бром-1,1-дифторетаном. РХ-МС розраховано для
СгвНавБаМ7Оз МАНІ т/2: 560,2; знайдено: 560,2.
Приклад 129 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он то
Е
МН
Їм
КК
Р Б
, т
М -
Ко М
Стадія 1. Отримання 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-4-аміну го
М, зімез
Хе
НМ
До розчину 4-нітро-1 Н-піразолу (250 мг, 2,2 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) за 0 градусів додавали гідрид натрію (60 95 мас. у мінеральній олії, 63,7 мг, 2,65 ммоль), і реакційну суміш перемішували за цієї температури протягом 10 хвилин. Потім по краплях додавали
ІВ«(триметилсиліл)етокси|метилхлорид (430 мкл, 2,43 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 год за кімнатної температури. Реакційну суміш гасили соляним розчином й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію й концентрували.
Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (10-80 95 етилацетат у гексанах) з отриманням проміжної сполуки, захищеного нітропіразолу.
Залишок розчиняли в етилацетаті (2,5 мл) і додавали 10 9о паладій на вуглеці (240 мг, 0,11 ммоль). Реакційну посудину вакуумували й знову заповнювали газоподібним азотом (0,1 МПа (1 атм)), і реакційну суміш перемішували протягом 2 год за кімнатної температури. Суміш фільтрували через шар целіту й концентрували. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СеНгоМзОві (МаАНІ т/: 214,1; знайдено: 2142.
Стадія 2. Отримання 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1- (1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону.
До суміші /М-Д4-хлор-6-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл|метил)-2,6-дифтор-3,5- диметоксіаніліну (50 мг, 0,1 ммоль), 1-ГТ2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-4-аміну (39,1 мг, 0,183 ммоль), КиРпо5 Ра с2 (9,5 мг, 0,012 ммоль) і карбонату цезію (120 мг, 0,367 ммоль) додавали трет-бутиловий спирт (2 мл), і реакційну посудину вакуумували й знову тричі заповнювали азотом. Потім суміш перемішували за 100 градусів протягом ночі. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували.
Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (2,2 мл), і додавали триетиламін (68,2 мкл, 0,489 ммоль). Після охолодження до 0 градусів однією порцією додавали трифосген (36,3 мг, 0,122 ммоль), і перемішували реакційну суміш за кімнатної температури протягом 1 год, після чого гасили додаванням 1 н. МаонН і перемішували протягом додаткової 1 год. Потім суміш екстрагували з використанням етилацетату, і органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (0-15 95 метанол у
Зо дихлорметані) з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
Тверду речовину додатково очищали шляхом зворотно-фазової ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді відповідної солі ТФК. РХ-
МС розраховано для СгзНаггР2М7Оз МАНІ т/;: 482,2; знайдено: 482,2.
Приклад 130 1-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-он 7 р
Е З М
М то м ще
Е ко
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 124 стадії 3, причому продукт із прикладу 129 слугував як вихідний матеріал. РХ-МС розраховано для СгвНовЕ2М7Оз МАНІ" пп/7: 522,2; знайдено: 522,2.
Приклад 131 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-етил-1 Н-піразол-4- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он
Зо р
Я
М о М й
Р Же й
Мох
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 125, із заміною 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1- (1Н-піразол-4-ілметил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону 3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1 Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридої|4,3-
Фпіримідин-2(1Н)-оном (приклад 129) і бромацетонітрилу етилйодидом. РХ-МС розраховано для Сг5Навб2М7Оз (МАНІ т/2: 510,2; знайдено: 510,2.
Приклад 132 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-пропіл-1 Н-піразол- 4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он з а 7
ГУ то мб
Р Же й
Мох
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 131, із заміною етилиодиду пропілиодидом. РХ-МС розраховано для Сг2вНгвЕ2М7Оз
ІМАНІ т/: 524,2; знайдено: 524,2.
Приклад 133 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1 Н-індазол-б-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он т нМм-Мм
Е | У то Х
Р Б
;
М щ М-
М
Стадія 1. Отримання 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індазол-6-аміну. в
Мезвбі су
НоМ
До розчину 5-нітроіндазолу (250 мг, 1,5 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) за 0 градусів додавали гідрид натрію (60 95 суспензія в мінеральній олії, 67 мг, 1,7 ммоль), і суміш перемішували протягом 10 хвилин за 0 градусів. Потім по краплях додавали |р- (триметилсиліл)етоксиїметилхлорид (320 мкл, 1,8 ммоль), і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год, у цей момент результати РХ-МС підтвердили повне перетворення. Реакційну суміш гасили водою й розводили етилацетатом.
Шари розділяли, і водний шар екстрагували з використанням додаткового етилацетату.
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію й концентрували. Залишок очищали на колонці (0-35 95 етилацетат у гексанах) з отриманням бажаної проміжної сполуки.
Залишок, описаний вище, розчиняли в етилацетаті (10 мл) і додавали 10 95 паладій на вуглеці (0,16 г, 0,15 ммоль). Потім реакційну суміш поміщали під тиском водню з балону й перемішували протягом ночі, після чого фільтрували й концентрували з отриманням бажаного продукту, який очищали шляхом колонкової хроматографії (0-20 95 метанол у дихлорметані).
РХ-МС розраховано для СізНггМмзО5і МАНІ т/2: 264,2; знайдено: 264,2.
Стадія 2. Отримання 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1- (1Н-індазол-б6-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону.
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 29 стадії 2 (умова В) і стадії 3, із заміною циклопропілметиламіну на стадії 2 продуктом зі стадії 1. РХ-МС розраховано для С27НгаБ2М7Оз МАНІ т/2: 532,2; знайдено: 532,2.
Приклад 134 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1 Н-індазол-5-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он ї -к
Е " МН то Х
Р Б ще
М т М-
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 133, із заміною 5-нітроімідазолу 4-нітроїмідазолом. РХ-МС розраховано для
С27НааБ2М7Оз МАНІ т/;: 532,2; знайдено: 532,2.
Приклад 135 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піримідин-4-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ4,3-4|піримідин-7-іл)/піридин-2-іл)уциклобутанкарбонітрил --ж 4 митр то м ни
Е з
Ми а
М СМ
Стадія 1. Отримання 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)уциклобутанкарбонітрилу. хз
М о
М см
Суміш 1-(6-бромпіридин-3-ілуциклобутанкарбонітрилу (500 мг, 2 ммоль), 4,4,5,5,44,5,5- октаметил-(2,216і(1,3,2|діоксабороланілу| (802 мг, 3,16 ммоль), ацетату калію (621 мг, 6,33 ммоль) і (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен| дихлорпаладію (І) (92 мг, 0,13 ммоль) у 1,4- діоксані (8 мл) спочатку продували газоподібним азотом, а потім протягом ночі перемішували за 90С. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом, фільтрували через шар целіту й концентрували. Потім неочищений матеріал очищали шляхом колонкової хроматографії (від О 95 до 30 95 ЕОАс у гексанах) з отриманням продукту у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СіоНі2ВМ2О» МАН для боронової кислоти)" т/7: 203,1; знайдено: 203,1.
Стадія 2. Отримання // 1-(4-хлор-5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніламіно)метил)-2,3'-
Зо біпіридин-6б'-ілуциклобутанкарбонітрилу. --
Е то МН. сі
Е ї з
М а
М СМ
Суміш М-(4,6-дихлорпіридин-3-іл)метил|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіанілін (400 мг, 1 ммоль), 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл|циклобутанкарбонітрилу (330 мг, 1,2 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (120 мг, 0,10 ммоль) і карбонату калію (580 мг, 4,2 ммоль) розчиняли в суміші 1,4-діоксану (5 мл) і води (1 мл). Реакційну посудину вакуумували й знову заповнювали азотом, потім нагрівали до 120 градусів протягом 2 год, у цей момент результати РХ-МС продемонстрували майже повне перетворення. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію й концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (0-30 95 етилацетат у гексанах) з отриманням бажаного продукту у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгаНггСІР2МаО» МАНІ т/л: 471,1; знайдено: 4711.
Стадія 3. Отримання /1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піримідин-4-іл)- 1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)піридин-2-іл)уциклобутанкарбонітрилу.
Суміш 1-(4-хлор-5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-2,3-біпіридин-6'- іл/уциклобутанкарбонітрилу (30,0 мг, 0,0637 ммоль), піримідин-4-аміну (9,09 мг, 0,0956 ммоль),
КиРпоз Ра с2 (4,9 мг, 0,0064 ммоль) і карбонату цезію (62,3 мг, 0,191 ммоль) розчиняли в трет- бутиловому спирті (0,6 мл), і реакційну посудину вакуумували й знову тричі заповнювали азотом. Потім реакційну суміш перемішували за 95 градусів протягом ночі. Реакцію гасили шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію, після чого розводили етилацетатом. Шари розділяли, і водний шар екстрагували з використанням додаткового етилацетату. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію й концентрували.
Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (0,75 мл), і додавали триетиламін (25,8 мг, 0,255 ммоль). Після охолодження до 0 градусів додавали трифосген (18,9 мг, 0,0637 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год, потім розводили метанолом і очищали з використанням зворотно-фазової ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді відповідної солі ТФК. РХ-МС розраховано для СгоНгаР2М7Оз МАНІ т/7: 556,2; знайдено: 556,2.
Приклад 136 1-(5-(1-циклобутил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3-
Зо Фпіримідин-7-іл)піридин-2-ілуциклобутанкарбонітрил -
Е
АК
Е зх
Ми | а
М СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135 стадії 3, із заміною піримідин-4-аміну циклобутиламіном. РХ-МС розраховано для
СгоНгвіб2/М5Оз (МАНІ т/2: 532,2; знайдено: 532,2.
Приклад 137 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)піридин-2-ілуциклобутанкарбонітрил --
Е то ді бо с
Е ї з
М | а
М СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135 стадії 3, із заміною піримідин-4-аміну 2-амінопіридином. РХ-МС розраховано для
СзоНаг5Р2МеОз (МАНІ т/2: 555,2; знайдено: 555,2.
Приклад 138
1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-3З-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)піридин-2-ілуциклобутанкарбонітрил -у со ді о АХ и М
Е ї з
М й:
М СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135 стадії 3, із заміною піримідин-4-аміну З-амінопіридином. РХ-МС розраховано для
СзоНаг5Р2МеОз (МАНІ т/2: 555,2; знайдено: 555,2.
Приклад 139 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-іл)/піридин-2-іл)уциклобутанкарбонітрил -
А то п ан
Е з
М 7
М СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135 стадії 3, із заміною піримідин-4-аміну 2-метоксіетиламіном. РХ-МС розраховано для СгвНгавіР25М5Оз (МАНІ т/2: 536,2; знайдено: 536,2.
Приклад 140 1-(5-(1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-іл)/піридин-2-іл)уциклобутанкарбонітрил -
Ї ХА
- о М Му
Е -х
М те
М СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135 стадії 3, із заміною піримідин-4-аміну циклопропілметиламіном. РХ-МС розраховано для СгоНгвЕ2М5Оз МАНІ" пп/7: 532,2; знайдено: 532,2.
Приклад 141 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3- а|піримідин-2(1 Н)-ону; - о
Х то м" сМ
Е св
М і Б
ММ
Х
Стадія 1. Отримання М-((4-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-З-іл)піридин-3-іл)уметил)-2,6-дифтор- 3,5-диметоксианіліну.
ве
Е то МН. сі
Р Хе
А
М і Б
Мем х
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135, стадії 2, із заміною 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл/уциклобутанкарбонітрилу 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолом. РХ-МС розраховано для СівНівСІР2МаО» МАНІ пп/7: 395,1; знайдено: 3951.
Стадія 2. Отримання 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(1-метил-1 Н-піразол-З-іл)-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону.
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135, стадії 3, із заміною 1-(4-хлор-5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніламіно)метил)-2,3'- біпіридин-6б'-ілуциклобутанкарбонітрилу М-(4-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)піридин-3- іл)уметил)-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліном (стадія 1) і піримідин-4-аміну етиламіном. РХ-МС розраховано для СгіНогЕР2М5Оз ІМ--НІ" пп/7: 430,2; знайдено: 430,2.
Приклад 142 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)бензонітрил то
Ро с то мк
Р Б
А
М 1 Б
ММ
Х
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 141 стадії 2, із заміною етиламіну 4-амінобензонітрилом. РХ-МС розраховано для
СгвНатР29МеОз (МАНІ т/7: 503,2; знайдено: 503,2.
Приклад 143 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-етил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-7-(1-метил-1 Н-піразол-
З-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он ве
Ро рон і,
М ТЗ
Мем
Х
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 141 стадії 2, із заміною етиламіну (1-етил-1Н-піразол-4-ілуметанаміном. РХ-МС розраховано для С2г5НовЕ2М7Оз МАНІ" т/7: 510,2; знайдено: 510,2.
Приклад 144 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)бензонітрил -
Е ува то ве
Р Же ,
М пу-
Зо М
Стадія 1. Отримання М-((4-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл)уметил)-2,6-дифтор- 3,5-диметоксианіліну. -
Е то МН сі
Р Б ще т
М ін
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135, стадії 2, із заміною 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл/уциклобутанкарбонітрилу 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолом. РХ-МС розраховано для СівНівСІР2МаО» МАНІ пп/7: 395,1; знайдено: 3951.
Стадія 2. Отримання 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2- оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-1(2Н)-іл)бензонітрилу.
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135 стадії 3, із заміною піримідин-4-аміну 4-амінобензонітрилом. РХ-МС розраховано для СовНатР2МвОз (МАНІ т/2: 503,2; знайдено: 503,2.
Приклад 145 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-етил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-7-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он -
Е
. Х о м КТ,
Е з М і. т
М і
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 144 стадії 2, із заміною 4-амінобензонітрилу (1-етил-1Н-піразол-4-ілуметанаміном. РХ-
МС розраховано для Сг5НавЕ2М7Оз МАНІ т/2: 510,2; знайдено: 510,2.
Сполуки, наведені в таблиці 6, отримували відповідно до протоколів синтезу, представлених на схемі З і в прикладі 1, використовуючи відповідні вихідні матеріали.
Таблиця 6
РХ-МС йКх 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Р о 6'-(3-метил-1-(З-морфолінопропіл)- | о М С 146 1Н-піразол-4-іл)-1'Н- Е М 5541 спіроЇциклопропан-1,4"- | те (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он Ма ч-х
М м о7 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Р 6'-(1-(1-(метилсульфоніл)піролідин-3-| хм, 147. | іл)-1Н-піразол-4-іл)-1'Н- о т 5вО,1 спіроЇциклопропан-1,4"- Р г хе (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он Меч - М ем
Таблиця 6 о7 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Е 6'-(1-(2-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4- то М 148 луєтил)-1Н-піразол-4-іл)-1'Н- Е С 9 | бог, спіроЇциклопропан-1,4"- | ово (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он М т М І вік рай
Е
1-(4-(2'-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-3-оксо-2",3"- то М 149 | дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- Е з 506,2
І(2,7|нафтиридині|-6'-іл)-5-метил-1 Н- | й піразол-1-іл/уциклобутанкарбонітрил М -- ще мм
ЇМ
-ЖО 6-(1-(1-ацетилпіролідин-3-іл)-1 Н- Р піразол-4-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5- о 150 | диметоксифеніл)-1'Н- о І 524,2 спіроЇциклопропан-1,4"- Р г М (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он а. - о
М м рай
Е
2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- ("7 6-(1-(З-морфолінопропіл)-1 Н- то М / 151 й м, . М 540,1 піразол-4-іл)-1"Н-спіроЇциклопропан- Е х 1,4-(2,7|нафтиридині-3'(2'Н)-он
М
-
М р 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Р 6-(1-(2-(4-метоксипіперидин-1- к 152. | іл)етил)-1Н-піразол-4-іл)-1'Н- о т ББА,2 спіроЇциклопропан-1,4"- Р Хе уз (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он М АГ вікі р
Е
2-(4-(2'--2,6-дифтор-3,5- о диметоксифеніл)-3-оксо-2,3- Зо М 153 | дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- Е 466,2 (2,7|нафтиридині|-6 -іл)-3-метил-1 Н- | з піразол-1-іл)ацетонітрил М У с-м х
Таблиця 6 -ЖО 2-(3-(4-(2-(-2,6-дифтор-3,5- Е диметоксифеніл)-3-оксо-2,3- с 154 дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- о М БЗБ (2,7|нафтиридині|-6 -іл)-3-метил-1 Н- Е с " піразол-1-іл)піролідин-1- | М іл)уацетонітрил М ОО -
М от
Е
2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- | хо М 6-(З-метил-1-(піридин-3-ілметил)-1 Н- Е 155 піразол-4-іл)-1"Н-спіроЇциклопропан- | 7 ви 1,4-(2,7|нафтиридині-3'(2'Н)-он М 2
Ме -ЕО 3-(4-(2'-(2,6-дифтор-3,5- г диметоксифеніл)-3-оксо-2,3- Зо М 156 | дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- Е М 480,1 (2,7|нафтиридині|-6 -іл)-3-метил-1 Н- | а Х піразол-1-іл)/упропаннітрил Ме м
М р
Е
2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 157. | (1-(2-морфоліноетил)-1Н-піразол- то М вово 4-іл)-1"Н-спіроЇциклопропан-1,4"- Е с ї- " (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он | м о
Меч ВК м і р
Е
2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 158. | 9(1-етил-З-метил-1Н-піразол-4-іл)- то М 4551 1'"Н-спіроЇциклопропан-1,4- Е хх " (2,7|нафтиридині|-3'(2'"Н)-он | А
М й МУ вч 07 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Р 6-(З-метил-1-(2-морфоліно-2- хо М 159 оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)-1'Н- Е 5542 спіроЇциклопропан-1,4"- В о Мо (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он М? - 7 х/
М
Таблиця 6
РХ-МС р
Е
2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 160 | 9(2-(диметиламіно)тіазол-4-іл)-1'Н- то м 473 1 спіроЇциклопропан-1,4"- Е х " (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он | я М /
Ок
КЕ
2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Р 6'-(1-(2-(З-метоксипіролідин-1- Кк 161 | іл)етил)-1Н-піразол-4-іл)-1'Н- о Д 502 спіроЇциклопропан-1,4"- Р | й ве - з з - М (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он Мч м ще
М
-ЖО 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Р 6-11-(1,1-діоксидо-1,2-тіазинан-3- - 162 | ілуметил|-1Н-піразол-4-іл)-1"Н- о І дю 5БО,1 спіроЇциклопропан-1,4"- Р хе Во (2, 7|нафтиридині-3'(2'Н)-он Мч МН
А
М
-ЖХхО 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Р 6-(З-метил-1-(1-метилпіролідин-3- Зо М 163 | іл)-1Н-піразол-4-іл)-1'Н- Е 5102 спіроЇциклопропан-1,4"- | 7 / (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он са. -
М м рай 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Р 6-(1-(2-(диметиламіно)етил)-3- Зо М 164 метил-1Н-піразол-4-іл)-1'Н- Е 498,4 спіроЇциклопропан-1,4"- | та / (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он Ме Ід зм р 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Р о 6-(З-метил-1-(2-(піперидин-4- я М 165 іл)етил)-1Н-піразол-4-іл)-1'Н- Е 538,2 спіроЇциклопропан-1,4"- | й: МН (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он меча м
М
Таблиця 6
РХ-МС о7 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- Р 6-(1-(1-(метилсульфоніл)азетидин- | х, о 166 | З-іл)уметил)-1Н-піразол-4-іл)-1'Н- о Мч Ро 5БО,1 спіроЇциклопропан-1,4"- Р г М (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он 2
М Я мі -ЖХ 6-(1-((1-ацетилазетидин-3-іл)метил)- Р 1Н-піразол-4-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5- | к 167 | диметоксифеніл)-1'Н- о Т уко 524,2 спіроЇциклопропан-1,4"- Р | 7» М (2,7|нафтиридині-3'(2'"Н)-он р
М т --
М
Сполуки, наведені в таблиці 7, отримували відповідно до протоколів синтезу, представлених на схемі 4 і в прикладі 22, використовуючи відповідні вихідні матеріали.
Таблиця 7
Назва/ Н ЯМР Структура не 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7- о7 (1-етил-3-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- Е дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-он: "Н ї і 168 ЯМР (500 МГЦ, дмсо) б 8,38 (с, 1Н), 8,36 (с, то МОМ 458.2 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,09 (т,9 -8,2 Гц, 1Н), 4,83 (с, Е хх ' 2Н), 4,14 (кв, У - 7,3 Гц, 2Н), 4,02 (кв, У - 6,9 | й
Гу, 2Н), 3,91 (с, 6Н), 2,45 (с, ЗН), 1,41 (т, У - 7,0 М с М
Гц, ЗНУ, 1,23 (т, У - 7,0 Гц, ЗН). вч о7
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7- | х, ї р 169. | (1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- о МОм 430,2 дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; Р | й:
М т М-
М р
Е
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 7-(1,3- Зо А 170 диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-етил-3,4- Е 444 2 дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он | й: -
МОЯ
М
Приклад 171 5-(2-(-2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2, 7Інафтиридині-6 -іл)-1Н-піразол-4-карбонітрил
-
Е то М
Е я | СМ с
М с ня
Стадія 1: 5-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан- 1,2-(2,7|нафтиридин|-6'-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-4-карбонітрил -
Е о то ь .
Е
ХХ | м со
М 46 - ткодлох дн -ї 6-Хлор-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,2'-дигідро-3'Н-спіроЇциклопропан-1, 4" - (2,7|нафтиридині|-3-он (0,507 г, 1,33 ммоль), 1-Ц(2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-4- карбонітрил (0,342 г, 1,53 ммоль), ацетат паладію(29,9 мг, 0,133 ммоль), триметилоцтову кислоту (34,0 мг, 0,333 ммоль), карбонат калію (0,552 г, 4,00 ммоль) і ди-1- адамантил(бутил)фосфін (71,6 мг, 0,200 ммоль) змішували в М,М-диметилформаміді (2,67 мл) і 1,4-діоксані (2,67 мл). Суміш нагрівали за 130 С протягом 1,5 год. Неочищену сполуку розводили ДХМ і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (35-60 95 ЕЮАс/Нех) з отриманням бажаного зв'язувального продукту 760 мг (чистота не 100 95). КГ - 0,41 (50 95 ЕТОАс/Нех). РХ-МС розраховано для
СгвНзаБ2М5Озв5і (МАНІ т/2: 568,2; знайдено: 568,2.
Стадія 2: 5-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан- 1,4-(2,7|нафтиридині-6 -іл)-1Н-піразол-4-карбонітрил
До розчину 5-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'-дигідро-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6'-ілІ|-1-2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піразол-4- карбонітрилу (171 мг, 0,301 ммоль) у ДХМ додавали трифтороцтову кислоту (0,464 мл, 6,02 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 год. Отриману суміш концентрували і додавали МНАОН у МеонН. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Неочищену сполуку розводили водою й екстрагували з використанням ДХМ.
Органічну фазу концентрували. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (4-10 95
Меон/дхм) з отриманням 49,0 мг продукту. РХ-МС розраховано для Сг2НівЕР2М5Оз (МАНІ т/: 438,1; знайдено: 438,2.
Приклад 172 3-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридині-6 -іл)-1-метил-1Н-піразол-4-карбонітрил то
Е о о
Е її м М й ло,
Мо
Зо Карбонат цезію (13,1 мг, 0,0402 ммоль) додавали до розчину 5-(2'-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6'-іл|-1 Н- піразол-4-карбонітрилу (приклад 171: 8,8 мг, 0,020 ммоль) у М.М-диметилформаміді (150 мкл) з наступним додаванням метилиодиду (7,14 мг, 0,0503 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Неочищену сполуку розводили ДХМ і фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок розводили МеонН і очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС
(Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для СгзНгоб2М5Оз ІМ--НІ" пп/7: 452,2; знайдено: 452,2.
Приклад 173 3-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридин|-6 -іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-піразол-4-карбонітрил -
Е то М
Е - м хх
М с
Мо
Карбонат цезію (10,4 мг, 0,0320 ммоль) додавали до розчину 5-(2'-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридин|-6'-іл|-1 Н- піразол-4-карбонітрилу (приклад 171: 7,0 мг, 0,016 ммоль) і 4-(бромметил)тетрагідро-2Н-пірану (7,16 мг, 0,0400 ммоль) у М,М-диметилформаміді (120 мкл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Неочищену сполуку розводили ДХМ і фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок розводили МеонН і очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для СгвНгвЕ2М5Ох МАНІ" п/7: 536,2; знайдено: 536 1.
Приклад 174 1-(ціаанометил)-3-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'-дигідро-1' Н- спіроЇциклопропан-1,4-І(2,7|Інафтиридин|-6'-іл)-1Н-піразол-4-карбонітрил -
Е то М
Е Я се -к М
М АЖ с
Мо
Карбонат цезію (10,4 мг, 0,0320 ммоль) додавали до розчину 5-(2'-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6'-іл|-1 Н- піразол-4-карбонітрилу (приклад 171: 7,0 мг, 0,016 ммоль) і бромацетонітрилу (4,80 мг, 0,0400 ммоль) у М,М-диметилформаміді (120 мкл). Суміш перемішували за 40 "С протягом 2 год.
Неочищену сполуку розводили ДХМ і фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок розводили МеоОН і очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для
СгаНіоБ2МеОз (МАНІ т/: 4771; знайдено: 477,2.
Приклад 175 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-7-іл)-М-етилпіколінамід - о
А то МОм»
Е д
З хх
Ж о
М
НМ
З
Стадія 1: 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-іл)піколінова кислота ве
А то мс
РЕ -
З сх ро он
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22 стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти б6-(метоксикарбоніл)піридин-3- ілбороновою кислотою. РХ-МС розраховано для СгзНаБ2МаО5 (МаАНІ т/;: 471,1; знайдено: (471,2.
Стадія 2: 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-іл)-М-етилпіколінамід
До суміші 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)піколінової кислоти (10 мг, 0,021 ммоль) з попередньої стадії, бензотриазол-1- ілокситрис(ідиметиламіно)дфосфонію гексафторфосфату (11 мг, 0,025 ммоль) і ЕВБМ (15 мкл, 0,11 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) за кімнатної температури додавали ЕЇМН» (2,0 М у ТГФ, 53 мкл, 0,11 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, розводили
Меон ії безпосередньо очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано 15. для Сг5НавР2М5Ох МАНІ т/: 498,2; знайдено: 498,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 9,32 (дд, У - 2,2,0,7 Гц, 1Н), 8,87 (т,У -6,0 Гц, 1Н), 8,67 (дд, У - 8,2, 2,2 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,15 (дд, У - 8,2, 0,7 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1), 7,07 (т,9-8,1 Гу, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,07 (кв, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,90 (с, 6Н), 3,42-3,32 (м, 2Н), 1,23 (т, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,15 (т, У - 7,2 Гц, ЗН).
Приклад 176
М-циклопропіл-5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридої4,3-4|піримідин-7-іл)піколінамід
Ве
АХ то мМ»
Е Я
З хх о
Шу;
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 175 стадії 2, із заміною ЕККМН» (2,0 М у ТГФ) циклопропіламіном. РХ-МС розраховано для СгвНавР25М5Оз (МАНІ т/2: 510,2; знайдено: 510,2.
Приклад 177 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)-М-(2-гідроксіетил)піколінамід -
Е
Сх Д то ММ
Е д- зм хх
МАО
НМ ОН
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 175 стадії 2, із заміною ЕККМН» (2,0 М у ТГФ) етаноламіном. РХ-МС розраховано для
Сг5Навб2/М5О5 (МАНІ т/2: 514,2; знайдено: 514 2.
Приклад 178
5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-іл)-М-ізопропілпіколінамід ве 3 то МмбсМ
Е й
Ми о от
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 175 стадії 2, із заміною ЕН» (2,0 М у ТГФ) 2-пропанаміном. РХ-МС розраховано для
СгвНгвб2/М5Ох (МАНІ т/: 512,2; знайдено: 512,2.
Приклад 179 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д9|Іпіримідин-7-іл)-М-пропілпіколінамід -
А то МОм
Е й вує ху ро
НМ ит
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 175 стадії 2, із заміною ЕМН» (2,0 М у ТГФ) 1-пропанаміном. РХ-МС розраховано для
СгвНгвб2/М5Ох (МАНІ т/: 512,2; знайдено: 512,2.
Приклад 180 2-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уфеніл)ацетонітрил то ї то Мм'бсм»
РЕ с і
М
СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22 стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 4-(ціанометил)/фенілбороновою кислотою. РХ-МС розраховано для Сг5Нагз2МаОз (МАНІ т/: 465,2; знайдено: 465,1.
Приклад 181 1-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уфеніл)уциклобутанкарбонітрил то
Х то ММ
РЕ й і
М
СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22 стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)/уциклобутанкарбонітрилом. РХ-МС розраховано для СгвіНг7Р2/МаОз
ІМАНІ т/: 505,2; знайдено: 505,2.
Приклад 182 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(6б-морфолінопіридин-3-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он -
Х то Мб
Е їй-
МУ м
Со
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22 стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-ілуморфоліном. РХ-МС розраховано для СгвНгвЕ2М5Ох МАНІ" т/: 512,2; знайдено: 512,2.
Приклад 183 1-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3-
Фпіримідин-7-ілуфеніл)уциклопропанкарбонітрил то
А
То ше
Е -
М см
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22, стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 4-(1-ціаноциклопропілуфенілбороновою кислотою. РХ-МС розраховано для С27Нг5Р2МаОз МАНІ т/: 491,2; знайдено: 491,2.
Приклад 184 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д9|Іпіримідин-7-іл)піколінамід -
Е
То «Ки»
Е то
Бо с о.
МНь
Стадія 1: 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)піколінонітрил з
Е
УА А
Е й
М том
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 22, стадії 2, із заміною фенілборонової кислоти 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піколінонітрилом. РХ-МС розраховано для СгзНгоб2М5Оз ІМаАНІ т/л: 452,2; знайдено: 452,1.
Стадія 2: 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д9|Іпіримідин-7-іл)піколінамід
Суміш 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д9|піримідин-7-іл)піколінонітрилу (94 мг, 0,21 ммоль) у розчині Маон (1,0 М у Н2гО) (1,20 мл) і етанолу (3,6 мл) перемішували за 80 С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили розчином НСІ (12,0 М у НО, 120 мкл) і концентрували. Після цього неочищений матеріал очищали за рН 2 шляхом препаративної РХ-МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХ-МС розраховано для СгзНггЕ2М5Ох МАНІ" пп/7: 470,2; знайдено: 4701.
Приклад 185 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(піридин-4-іл)-1"Н-спіро(Їциклопропан-1,4"-
І2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он зе о мо то м
Е д
З с
АМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридином. РХ-МС розраховано для СгзНгоб2МзОз І(МаАНІ т/л: 4241; знайдено: 424,2.
Приклад 186 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-3'-он з
Е то м
Р -
М "36 сш м-
М
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 1 стадії 7, із заміною (5-аміно-2-метилфеніл)боронової кислоти 1-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-їН-піразолом. РХ-МС розраховано для Сг2г2НаБР2МаОз
ІМАНІ т/: 427,2; знайдено: 4271.
Приклад 187 1-(5-13-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил)|-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іліпіридин-2-іл)уциклобутанкарбонітрил - о о - о м му
Е Зх ММ
М | 7
М СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135 стадії З із заміною піримідин-4-аміну 1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метанаміном.
РХ-МС розраховано для СгоНгвР2М7Ох4 |М-АНІ. т/л: 574,2; знайдено: 574 2.
Приклад 188
1-15-І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-іл|піридин-2-ілуциклобутанкарбонітрил
Зо /
Ро у
М то кн 7
Е з
М | 7
М СМ
Цю сполуку отримували з використанням процедур, аналогічних процедурам, наведеним у прикладі 135 стадії З, із заміною піримідин-4-аміну 1-метил-1Н-піразол-4-аміном. РХ-МС розраховано для СгоНовЕ2М7Оз МАНІ" пп/7: 558,2; знайдено: 558,1.
Приклад А
Ферментний аналіз ЕСЕК
Інгібіторну активність наведених як приклад сполук визначали в ферментному аналізі, в якому для виявлення утворення продукту оцінювали фосфорилювання пептидів з використанням вимірювань шляхом флуоресцентного резонансного перенесення енергії (ЕКЕТ). Інгібітори послідовно розводили в ДМСО, і в об'ємі 0,5 мкл переносили в ямки 384- ямкового планшета. Для аналізу ЕЄСЕКЗ об'єм 10 мкл ферменту ЕСЕКЗ (Мійроге) розводили в буфері для аналізу (50 мМ ГЕПЕС, 10 мм Мосі», 1 мМ ЕСТА, 0,01 95 твін-20, 5 мм ОТ, рн 7,5), додавали до планшета й попередньо інкубували протягом періоду від 5-10 хвилин до 4 годин.
До планшета вносили відповідні контролі (контроль без ферменту й фермент без інгібітора).
Аналіз ініцювали додаванням у ямки 10 мкл розчину, що містив біотинільований пептидний субстрат ЕОЕОЕРЕСОМЕЕУМ Е (ЗЕО ІЮ МО: 1) і АТФ (кінцеві концентрації 500 нМ і 140 мкм відповідно) у буфері для аналізу. Планшет інкубували за 25 "С протягом 1 год. Реакцію припиняли шляхом додавання 10 мкл/лунку розчину для гашення (50 мМ трис, 150 мМ Масі, 0,5 мг/мл БСА, рН 7,8; 30 мМ ЕДТА з реагентами Гапсе від РегкіпЕІтег із 3,75 нМ антитіла РУ20, міченого Еи і 180 нМ алофікоціанін (АФЦ)-стрептавідин). Планшет залишали врівноважуватися протягом -«- 1 години, після чого сканували ямки на планшетному спектрофотометрі Рпегазіаг (ВМО І абієсн).
Вимірювання ЕСЕКІ, ЕСЕК2 і РЕОЕК4 виконували в еквівалентних умовах з наступними змінами в концентраціях ферменту й АТФ: ЕСОЕКТ1: 0,02 нМ ії 210 мкМ відповідно, ЕСЕК2: 0,01
НМ і 100 мкМ відповідно, і ЕСЕК4: 0,04 нМ і 600 мкМ відповідно. Ферменти придбали в компанії
МійПіроге або Іпмігодеп.
Для аналізу даних використовували програмне забезпечення сгарпРаай ргізхт 3. Показники
Зо ІСво були отримані шляхом апроксимації даних до рівняння для сигмоїдальної кривої «доза- відповідь» зі змінним нахилом. М - нижній ж (верхній - нижній) / (1 ї ТО оаІСво-Х)НІПЗІоре)), де Х логарифм концентрації, а М -- відповідь. Сполуки, які мають ІСхо 1 мкМ або менше, вважають активними.
За результатами ферментних аналізів ЕОЕК було встановлено, що сполуки за цим винаходом є селективними інгібіторами ЕСЕКЗ і/або ЕСЕКА4. Були досліджені сполуки формули (І) ї (І) ї всі сполуки, які описані в цьому документі, і вони продемонстрували значення ІСво менше 1 мкМ.
У таблиці 1 представлені дані ІЇСсо для сполук за цим винаходом, які досліджували у ферментному аналізі ЕСЕРК, після розведення в буфері для аналізу, додавання до планшету й попереднього інкубування протягом 4 годин. Символ: «ж» указує на ІСво менше 10 нМ; «ж» указує на ІСво, який дорівнює або перевищує 10 нм, але є меншим ніж 30 нМ; «ї-я» указує на
ІСво, який дорівнює або перевищує 30 нм, але є меншим ніж 200 нМ; і «ї----» указує на ІСбво, який дорівнює або перевищує 200 нМ. У таблиці 2 представлені співвідношення ІСбзо, які демонструють селективність щодо ЕСОЕКА4. У таблиці 2А представлені співвідношення ІСбво, які демонструють селективність сполук щодо ЕСЕКЗ.
Таблиця 1
ІС5О (НМ) ІС5О (НМ) ІС5О (НМ) ІС50 (нм)
Таблиця 1
ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм) 760 нн 1000117 н300003100003 81 зн 1н00111117н0000111775 778111 -н3000117-00003117н00001 5
Таблиця 1
ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм) 66001100 66001100 117яа50000311117н00001 66011600 69001100 60110011 8600117яю000111775000031 1 88117730 3 8011-3001 86011-н300011773000031 1 ев117я600011177н000031 1 85110011
Таблиця 1
ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм)
Таблиця 1
ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм) ІС5О (нм)
Таблиця 2 прикладу ЕаЕВ4 ЕсЕВН4 гаЕВ4 6 | 5100 | 5100 | 525 8 | 550 | 510 | 510 798 | 510 | 1 | 1
Таблиця 2А прикладу ЕСЕВЗ ЕсСЕВЗ 4 1 її | 3 6 | 3 271 1 78 | 5 ! 789 | 3 | 51 ЇЇ 11 г 12 | 3 13 | 3 14 | 55 | 3 16 | 1 Ї 17 | 50 18 | 5 19 | 5 |! | 5 21 | 55 ЇЇ
Таблиця 2А прикладу ЕСЕВЗ ЕсСЕВЗ 22 | 5 723 | 5 24 | 5 60 | 510 | 55 66 | »»5 | 5 68 | »»5 | 5 69 | 5 | 5
Таблиця 2А прикладу ЕСЕВЗ ЕсСЕВЗ 80 | щ»5 | »10 86 | 5 | »10 898 | »5 | »10 90 | »»5 | »5 96 | »»5 | »5 798 | »5 | »10 799 | »»5 | »5
Таблиця 2А прикладу ЕСЕВЗ ЕсСЕВЗ
У таблиці З представлені дані ІЇСсо для сполук за цим винаходом, які досліджували у ферментному аналізі ЕСЕР, після розведення в буфері для аналізу, додавання до планшету й попереднього інкубування протягом періоду від 5 до 10 хвилин. Символ: «ї» указує на ІСво менше 10 нМ; «ї-» указує на ІСво, який дорівнює або перевищує 10 нм, але є меншим ніж 30
НМ; «в--» указує на ІСво, який дорівнює або перевищує 30 нм, але є меншим ніж 200 нМ; і «вж--» указує на ІС5о, який дорівнює або перевищує 200 нМ. У таблиці 4 представлені дані співвідношень ІСво, які демонструють селективність щодо ЕСЕКА.
Таблиця З
ІС5О (НМ) ІС5О (НМ) ІС5О (НМ) ІС50 (нм)
Таблиця З
ІС5О (НМ) ІС5О (НМ) ІС5О (НМ) ІС50О (нм) 7611 1н00111н6000017013001 81 зн 1н00111117н0000111775 778111 -н3000177718000011 000015 69501100
Таблиця 4 приклад ЕаЕВ4 ЕсСЕВН4 ЕаЕВА 76 | 5100 | 5100 | 50 2 Ж 78 | 556 | »ю | 16 79 ЇЇ 55 6Щ | »1 ЇЇ 1
Таблиця 4 прикладу ЕаЕВ4 ЕсЕВН4 ЕаЕВаА
Приклад В
Клітинні та іп мімо аналізи ЕСЕК4А
Інгібуючу активність ілюстративних сполук щодо ЕСЕКА у клітинах, тканинах і/або у тварин можна продемонструвати відповідно до одного або декількох аналізів або моделей, описаних у цій галузі, наприклад, у публікації Егепсі еї а). Тагдейпуд ЕСЕКА Іпіпірбії5 НераїйосеїЇшіаг Сагсіпота іп Ргесіїпісаї Моизе Моадв!ів, Рі о5 ОМЕ, Мау 2012, Мої. 7, Іє5це 5, е36713, яку в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
Приклад С
Клітинні аналізи фосфорилювання ЕСЕК
Інгібуючу дію сполук на фосфорилювання ЕСЕК у відповідних клітинних лініях (лініях ракових клітин Ва/Р3-РСЕНЗ, КМ5-11, ВТ112, Каюїї, Н-1581 ії клітинній лінії НОМЕС) можна оцінити з використанням імуноаналізу, специфічного щодо фосфорилювання ЕСЕК. Клітини тримали у середовищах зі зниженим вмістом сироватки (0,5 95) і відсутністю ЕСЕ1 протягом 4-- 18 год залежно від клітинної лінії, після чого обробляли різними концентраціями окремих інгібіторів протягом 1-4 годин. Для деяких клітинних ліній, таких як Ва/г3-ЕОЕЗ і КМ5-11, клітини стимулювали гепарином (20 мкг/мл) і ЕСЕ1 (10 нг/мл) протягом 10 хв. Білкові екстракти цільних клітин отримували шляхом інкубації в буфері для лізису з інгібіторами протеази й фосфатази І5О мМ ГЕПЕС (рн 7,5), 150 мМ Масі, 1,5 мм Мосі"», 10 95 гліцерином, 1 95 Топ Х- 100, 1 мм ортованадатом натрію, 1 мМ фторидом натрію, апротиніном (2 мкг/мл), лейпептином (2 мкг/мл), пепстатином А (2 мкг/мл) і фенілметилсульфонілфторидом (1 мМ)) за 4 "С. Білкові екстракти очищали від клітинного дебрису центрифугуванням з прискоренням 14 000 х 4д протягом 10 хвилин, і виконували кількісне оцінювання з використанням реагенту ВСА (біцинхонінова кислота) для аналізу мікропланшетів (ТПпепто 5сіепійіс).
Фосфорилювання рецептора ЕСЕК у білкових екстрактах визначали з використанням імунологічних аналізів, включаючи вестерн-блот, імуноферментний аналіз (ІФА) або імуноаналіз на гранулах (Гитіпех)о. Для виявлення фосфорильованого ЕОЕК2 можна використовувати доступний у продажу набір для ІФА аналізу Оцобеї ІС Нитап Рпозрпо-РОЕ Кга ЕПІ5А (80 зузіетв5, м. Міннеаполіс, штат Міннесота, США). Для аналізу клітини Каші! висівали в 0,2 95
Зо фетальну бичачу сироватку (ФБС), доповнену середовищем Іскова (50 000 клітин/ямка/на 100 мкл), у 96-ямкові планшети з плоским дном для обробки культур тканин (Согпіпод, м. Корнінг, штат Нью-Йорк) за присутності діапазону концентрації досліджуваних сполук (або за їх відсутності) і інкубували протягом 4 годин за 37 "С, 5 95 СО». Аналіз зупиняли шляхом додавання 200 мкл холодного фосфатно-буферного сольового розчину (ФБСР) і центрифугування. Проводили лізис промитих клітин у буфері для лізису клітин (СеїЇ Зідпаїїпо, Мо 9803) з інгібітором протеази (СаІБіоспет, Мо 535140) і РМ5Е (Зідта, Мо Р7б26) протягом 30 хв на звичайному льоду. Клітинні лізати заморожували за -80 "С, після чого досліджували аліквоту з використанням набору для аналізу ІФА ЮцозЗеї ІС Нитап Ріозрпо-БОЕ К2а ЕП ІЗА. Для аналізу даних використовували програмне забезпечення СгарпРаа ргізт 3. Показники ІСзо були отримані шляхом апроксимації даних до рівняння для сигмоїдальної кривої «доза-відповідь» зі змінним нахилом.
Для виявлення фосфорильованого ЕСОЕМКЗ був розроблений імунологічний аналіз на гранулах. Проводили кон'югацію мишачого тАб до ЕСЕКЗ людини (КО Зузіет5, номер за каталогом МАВ7661) з мікросферами Гитіпех МАсріех, ділянкою 20 гранули, і використовували як антитіло для захоплення. Клітини ЕТ-112 висівали в багатоямкові планшети для тканинної культури й культивували до 70 95 злиття. Клітини промивали ФБСР і тримали в збідненому середовищі КРМІ ж- 0,5 95 ФБС протягом 18 год. Клітини обробляли 10 мкл послідовно розведених у 10 разів концентрацій сполуки протягом 1 год за 37 "С, 5 956 СО», а потім стимулювали з використанням 10 нг/мл ЕСЕ1 людини й 20 мкг/мл гепарину протягом 10 хв.
Клітини промивали холодним ФБСР, піддавали лізису з використанням буфера для екстракції клітин (Іпмігодеп) і центрифугували. Очищені супернатанти заморожували за -80 "С і зберігали до аналізу.
Для проведення аналізу клітинні лізати розводили у співвідношенні 1 : 10 у розчиннику для аналізу й інкубували з гранулами, зв'язаними із антитілом для захоплення, у 96-ямковому фільтрувальному планшеті протягом 2 годин за кімнатної температури на струшувачі для планшетів. Планшети промивали тричі з використанням вакуумного колектора та інкубували з кролячим поліклональним антитілом до фосфо-РСЕ Н1-4 (у653/у7654) (КО Зузіет5 номер за каталогом АЕЗ3285) протягом 1 години за кімнатної температури зі струшуванням. Планшети промивали тричі. Додавали розведене репортерне антитіло, кон'юговане козяче антитіло до кролячого КРЕ (Іпмйгодеп номер за каталогом І НВОО002) і інкубували протягом 30 хвилин зі струшуванням. Планшети промивали тричі. Гранули суспендували в промивному буфері за кімнатної температури зі струшуванням протягом 5 хвилин, після чого зчитували на приладі
Гитіпех 200, налаштованому на підрахунок 50 подій на зразок, з параметрами засувки 7500-13 500. Дані виражали як середню інтенсивність флуоресценції (СІФ). СІФ від зразків, оброблених сполуками, ділили на значення СІФ від контролів ДМСО для визначення відсотків інгібування, а значення ІСво розраховували з використанням програмного забезпечення СгарпРай Ргіхт.
Сполуки, які мають ІСзо 1 мкМ або менше, вважають активними.
Після ознайомлення з вищенаведеною інформацією для обізнаного фахівця стануть очевидними різні модифікації цього винаходу додатково до тих, що вже описані в цьому документі. Формули винаходу, які додаються, також розповсюджуються і на такі модифікації.
Кожне посилання, включаючи всі патенти, заявки на патент і публікації, наведені в цій заявці, у повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 Іпсуе Согротаноп «1205 БІЦИКЛІЧНІ ГЕТЕРОЦИКНЛИ ЯК ІНГІБІТОРИ БСК «130» 20443- 2039301 «1502 5 827170,936 «1512 04.06.2015 -1505 115 827118 698 «151» 20.02.2015 «во» 1 «170» РазвізЕсо версія 4.0 для Липдом «2105 1 «2115 15 «21225 РЕТ «213» Штучна послідовність «ах к?еЗ» синтетичний пептид «А» 1 си сп Сі Ар Оіц Рго бі Сіу Абр Тут Ре Сі Прігецй сій і Б 10 15

Claims (57)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (ГІ)
д'ї ві во о в'я ба 2 сх ру (ВЗ або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце А являє собою Св-лоарил або 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить як члени кільця атом вуглецю й 1-4 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, де кожен із М і 5 необов'язково окиснений;
кожен КК"? незалежно вибрано з галогену, Сі-валкілу, Сгоалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалоалкілу, Св- тоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св--сарил- Сілалкілу, Сзлоциклоалкіл-Сі-алкілу, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-алкілу, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкілу, СМ, МО», ОВе, 58, С(0)Не, С(О)МНеНе, С(0)ОНе, ОоС(О)На, ос()Ммненвг, МАгвг, МАгОвег, МАНгес(О)вг, МНаС(о)ОвВе, МеаС(О)МАгваг, С(-МАгВг, С(-МАгІМВегнва,
МмАаХС(-МАЗМАаНа МмАаБ(О)Не, МАае(О)2На, МеаБ(Оз2»МАанНа, 5(О)На, 5(ОМНеНа, 5(0)282 і З(О)2МАеНа, де кожен із Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сгвалкінілу, Све-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу, Сз-оциклоалкіл-Сч- 4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сілалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:1-алкілу необов'язково заміщено 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре;
або два суміжні замісники К":2 на кільці А разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване 5- або б--ленне циклоалкільне кільце, 5-6--ленне гетероциклоалкільне кільце, фенільне або 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, де гетероциклоалкіл або гетероарил містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, вибраніз О, М і 5; кожен Кг незалежно вибрано з Н, С.-валкілу, Сі-«галоалкілу, Св-оарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-
членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4-алкілу, Сз-оциклоалкіл- Сі-«алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу, де кожен із Сі-валкілу, Св-ісарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:-залкілу, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу, (5-10-членний гетероарил)- Сі-лалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:1-4залкілу в Ка необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками КУ; або будь-які два замісники Кае, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожен РЕ? незалежно вибрано з галогену, С.і-залкілу, Сі.«галоалкілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу
Зо 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:і-алкілу, Сз. тоциклоалкіл-С.-залкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу Й (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4алкілу, СМ, МО», ОН, 58, Ф(0)8е, С(О)МАеВе, С(0ОВ8е, ОоС(О)Ве, ОоСс()МмвАеве, С(-МАЗМАеве, МАгС(-МАМАеВе, МАгАг, МАеС(О)В8е, МАС(О)ОВг, МА(О)МНАеВе, МАБ(О)В8е, МАгБ(О)2Н8е, МА(О)2МАеАе, 5(О)8г, 5(О)МАеНег, (028: ї 5(О)2М еВ; де кожен із Сч1-
валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-алкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі--алкілу й (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4алкілу в М? необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Б; кожен К- незалежно вибрано з Н, Сі-валкілу, Сі--галоалкілу, Совалкенілу, Сгвалкінілу, Св-сарилу, Сз-
тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-залкілу, Сз- тоциклоалкіл-С--алкілу, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-залкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Ся- 4алкілу, де кожен із вказаних Сі-валкілу, Севалкенілу, Сгвалкінілу, Све-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-алкілу, Сзлоциклоалкіл-С- 4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-алкілу й (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сіалкілу в Ке необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками КЕ";
або будь-які два замісники К-, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожен БУ незалежно вибрано з Сі-алкілу, Сі-«галоалкілу, галогену, СМ, ОБ, Аг, С(О)Не, Фб(ОМманене, С(О)ОвВе, ОС(О)В8е, ОС(О)МАеВг, МАеВе, МАеС(О)8е, МАгС(ОІМАеве, МАгС(О)ОюНе, сСі-маемМмаАеве, МАгС(-МАгМАеВе, (0), Б(О)МАеНе, 5(0)282, МАе5(О)28е, МАе5(О)2МАеВе ї З(О)2МвеВе; кожен РЕ! незалежно вибрано з С.-залкілу, Сі. 4галоалкілу, галогену, СМ, ОБ, 5Н8, С(О)Н», С(О)МАН, С(бюве, ОС(О)Ня, ОС(О)МАеА», МАзА», МАС(О)Не, МАЗС(О)МАзНАХ:У, МАС) ве, С(-МА»МАеН, МАС -МАЗІМАзНАя, (О)Н85, (ОМАН, (0285, МАЗ(О)2Н5, МАЗ(О)2М Не ії (О)2МАеН; кожен В" незалежно вибрано з С|і-валкілу, Сз-7/циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св- тосарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, Сі-вєгалоалкілу, галогену, СМ, ОВ, В, С(О)ВІ, С(О)МВІВІ, сов, ОоС()В, ОоС(О)Мв'В, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАВВ, Мв'Є(З3ОВ, сС(-МА)МВІВІ, МмА'С(-МА)МА В, 5(О0)В Б(О)МАВ, (028, МАБ(О)2В, МАБ(О)2МВВ Її 5(О)2МВВ, де вказані
С.і-валкіл, Сз-7уциклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-осарил і 5-6--ленний гетероарил в ВЕ" необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б); кожен Р) незалежно вибрано з галогену, С:-алкілу, Сі4галоалкілу, СМ, ОБ, ВК С(О)ВХ, С(О)МАКВХ, С(ООВХ ОС(О)В ОС(О)МААК МАКАХ МАО) МАК(О)МАА МАС(ООВІ, С(-МАОМАВХ, МАКС(-МАОУМАЕАК, (ОА, (ОМВК, Б(О0)28Х, МАК(О)2АХ, МАК(О)2МАЕВК ії Б(О)2МАКАЕ; кожен із Бе, Ве, В! або ЕХ незалежно вибрано з Н, С:-залкілу, Св-оарилу, С:-«галоалкілу, Се- 4-алкенілу й Сг-4далкінілу, де С:і-алкіл, Св-оарил, Сгоалкеніл або Сг-4алкініл необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С 1-4алкілу, С:-4алкокси, Сі-залкілтіо, С:-«алкіламіно, ді(С:-залкіл)аміно, С:-«агалоалкілу й С:і-«галоалкокси; або будь-які два замісники Ке-, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники КУ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники РЕ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КГ; Х' являє собою -СВ'ОВ- або -МА"-; Х? являє собою М або СІ; ВЗ являє собою Н, СМ, МАННЯ, ОВ або -С(О)МНВА», де ЕВ! являє собою Сі-залкіл або С.- згалоалкіл; Вг являє собою Н, галоген, Сз-залкіл, Сі-згалоалкіл, СМ або Сі-залкокси; ВЗ являє собою Н, галоген, Сі-залкіл, Сі-згалоалкіл, СМ або С.-залкокси; В" являє собою Н, СМ, МЕНЯ ОВ" або -С(О)МННА», де В" являє собою С-залкіл або С.- згалоалкіл; В? являє собою Н, галоген, Сі-залкіл, Сі-згалоалкіл, СМ або С.-залкокси; А вибрано з Н, галогену, СМ, ОК, 58, С(О)МАВЯ, ОС(О)МАНАЯ, МАВ, МАгС(О)В, МАСОЮ, 0 МАЧОС(ОМААЯ МАС Б(О)ВМ, 0 МАСБ(О)НМ, 0 МАБ(ОМАНЯ, 0 5(О)ВМ, З(О)МНеВаЯ, (2, Б(О)2МАев, С. валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалоалкілу, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і 4-7-членного гетероциклоалкілу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:валкілу, Севалкенілу, Со- валкінілу, фенілу, Сзеєциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу й 4-7--ленного гетероциклоалкілу в Ке необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'сА; В' вибрано з Н, С(О)МАеНЯ 5(0)НР, Б(О)МАеВЯ, 5(О)2НР, 5(0)2МАеВЯ, б. валкілу, Се- валкенілу, С»2-валкінілу, Сі-вгалоалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, 4-10- членного гетероциклоалкілу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, Св-осарил-Сі--алкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу, (5-10-членний гетероарил)- Сі-лалкілу й (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С.1-4алкілу; де кожна з вказаних груп С.валкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу, (5-10-членний гетероарил)- Сі-лалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4-алкілу в К" необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КА; або два замісники В'СА, приєднані до суміжних бо кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в К", разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване Сз5-єциклоалкільне кільце або конденсоване 5-6б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, яке містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М і 5, де кожен з атомів азоту й сірки необов'язково є окисненим, і де конденсоване С5- вциклоалкільне кільце або конденсований 5-б-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 незалежно вибраними групами КУ; кожен із В'Є і В"! незалежно вибрано з Н, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вгалоалкілу, Св-осарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, ї 4-10-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожна з вказаних груп С.-валкілу, Сго-алкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу й 4-10-членного гетероциклоалкілу в В'З ії В"! необов'язково заміщена 1, 2 або З КА; альтернативно Кс ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- л 6- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де кожна з вказаних 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членних циклоалкільних груп і 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членних гетероциклоалкільних груп необов'язково заміщена 1, 2,3 або 4 ВА; кожен В'А незалежно вибрано з галогену, СМ, МО2, ОН", Ва, (ОО) С(О)МАе В, С(ІО)ЮВе, ОоФб(О)вМ, ОоС(О)МАеНЯ с(-МАЗМААЯ МА О(-МАМАевЯ МАЯ, МАУС (О)В, МАЧО(ОЮВа, 0 МАСС(ОМААЯ, МА Б(О)ВР, 0 МА5(0)2АР, МАВ (О)»МАВЯ, (ОВ, (ОМА Б(О)2Н, 5(О)2МАеВяя, С. валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С:і-вєгалоалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, ї 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 55; де кожна з вказаних груп Сі-валкілу, Совалкенілу, Сгвалкінілу, фенілу, Сзвєциклоалкілу, 5-6- членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в В'ЄА необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен із Ба", ДР, Ве і Во незалежно вибрано з Н, С:-залкілу, Сгоалкенілу, Сг-4алкінілу, Сч- 4агалоалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожна з вказаних груп С.і-4залкілу, Сго-алкенілу, Сг-залкінілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Ка, ДР, Ве ї КУ необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»; альтернативно К-" і В разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КК»; кожен Ве? незалежно являє собою Н або С-.лалкіл; кожен В"? незалежно вибрано з галогену, СМ, МОг, ОН, 582, С(О)ВР», С(О)МАВе, С(О)ОВеУ, ОоФ(О)Ве, ОС()МАВ, МАВ, МАС(ОВ, МА?С(ОЮВе, МАС(О)МАВ, МАБ(О)ВЯ, МАЄБ(О)2Ая, МАеБ(О2»МАНЯ, (ОВ, (ОМАН, 5(0)2829, 5(0)2МАВ, Сі лалкілу, Се- 4алкенілу, Сг-алкінілу, Сзєциклоалкілу, 4-6--ленного гетероциклоалкілу й С:.«галоалкілу, де кожен із Сі-лалкілу, Сголалкенілу, Се2г-4алкінілу, Сзєциклоалкілу, 4-б6--ленного гетероциклоалкілу й Сч- «агалоалкілу в К'? додатково необов'язково заміщено 1 або 2 замісниками К2О, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, МО», ОН, 5Ая, С(О0)В8я, С(О)МАЧНя, (ООН, ОС(О)ВЯ, ОС(О)МАНа, МАЧАя, МАяС(О)НяЯ, МАС), МАаС(О)МАЧНАя, МАя(О)На, МАч(О)2»Вя, МАа(О)2МАаНва, (0), З(О)МАЯНЯ, 5(О)2НЯ, 5(О0)2МАЯНЯ, Сі-алкілу, Сг-алкенілу, Сг-алкінілу, Сзвєциклоалкілу й Сі- агалоалкілу, де кожен Кт незалежно являє собою Н або Сі.лалкіл; кожен із 29, дез | ВО» незалежно вибрано з Н і С:-лалкілу; БО кожен РР? незалежно являє собою Сі-алкіл; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
2. Сполука формули (І)
д'ї ві во о в'я ба 2 сх ру (в'Уа або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце А являє собою Св-лоарил або 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить як члени кільця атом вуглецю й 1-4 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, де кожен із М і 5 необов'язково окиснений; кожен КК"? незалежно вибрано з галогену, Сі-валкілу, Сгоалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалоалкілу, Св- тоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св--сарил- Сілалкілу, Сзлоциклоалкіл-Сі-алкілу, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-алкілу, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкілу, СМ, МО», ОВе, 58, С(0)Не, С(О)МНеНе, С(0)ОНе, ОоС(О)На, ос()Ммненвг, МАгвг, МАгОвег, МАНгес(О)вг, МНаС(о)ОвВе, МеаС(О)МАгваг, С(-МАгВг, С(-МАгІМВегнва, МмАаХС(-МАЗМАаНа МмАаБ(О)Не, МАае(О)2На, МеаБ(Оз2»МАанНа, 5(О)На, 5(ОМНеНа, 5(0)282 і З(О)2МАеНа, де кожен із Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сгвалкінілу, Све-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу, Сз-оциклоалкіл-Сч- 4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сілалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:1-алкілу необов'язково заміщено 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре; або два суміжні замісники К":2 на кільці А разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване 5- або б--ленне циклоалкільне кільце, 5-6--ленне гетероциклоалкільне кільце, фенільне або 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, де гетероциклоалкіл або гетероарил містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, вибраніз О, М і 5; кожен Кг незалежно вибрано з Н, С.-валкілу, Сі-«галоалкілу, Св-оарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ісарил-Сі-« алкілу, Сз--оциклоалкіл- Сі-«алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу, де кожен із Сі-валкілу, Св-іосарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:-залкілу, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу, (5-10-членний гетероарил)-
Сі.лалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу в Ка необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками КУ; або будь-які два замісники Кае, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожен РЕ? незалежно вибрано з галогену, Сі-залкілу, Сі.«галоалкілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу Зо 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:і-алкілу, Сз. тоциклоалкіл-С.-залкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу Й (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4алкілу, СМ, МО», ОН, 58, Ф(0)8е, С(О)МАеВе, С(0ОВ8е, ОоС(О)Ве, ОоСс()МмвАеве, С(-МАЗМАеве, МАгС(-МАМАеВе, МАгАг, МАеС(О)В8е, МАС(О)ОВг, МА(О)МНАеВе, МАБ(О)В8е, МАгБ(О)2Н8е, МА(О)2МАеАе, 5(О)8г, (О)МАеНег, (028: ї 5(О)2М еВ; де кожен із Сч1- валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Св-лоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-алкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі--алкілу й (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-4алкілу в М? необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Б; кожен К- незалежно вибрано з Н, Сі-валкілу, Сі--галоалкілу, Совалкенілу, Сгвалкінілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-залкілу, Сз- тоциклоалкіл-С--алкілу, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-залкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Ся- 4алкілу, де кожен із вказаних Сі-валкілу, Севалкенілу, Сгвалкінілу, Све-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-алкілу, Сзлоциклоалкіл-С- 4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-алкілу й (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сіалкілу в Ке необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Б";
або будь-які два замісники К-, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; кожен БУ незалежно вибрано з Сі-алкілу, Сі-«галоалкілу, галогену, СМ, ОБ, Аг, С(О)Не, Фб(ОМманене, С(О)ОвВе, ОС(О)В8е, ОС(О)МАеВг, МАеВе, МАеС(О)8е, МАгС(ОІМАеве, МАгС(О)ОюНе, сСі-маемМмаАеве, МАгС(-МАгМАеВе, (0), Б(О)МАеНе, 5(0)282, МАе5(О)28е, МАе5(О)2МАеВе ї З(О)2МвеВе; кожен РЕ! незалежно вибрано з С.-залкілу, Сі. 4галоалкілу, галогену, СМ, ОБ, 5Н8, С(О)Н», С(О)МАН, С(бюве, ОС(О)Ня, ОС(О)МАеА», МАзА», МАС(О)Не, МАЗС(О)МАзНАХ:У, МАС) ве, С(-МА»МАеН, МАС -МАЗІМАзНАя, (О)Н85, (ОМАН, (0285, МАЗ(О)2Н5, МАЗ(О)2М Не ії (О)2МАеН; кожен В" незалежно вибрано з С|і-валкілу, Сз-7/циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св- тосарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, Сі-вєгалоалкілу, галогену, СМ, ОВ, В, С(О)ВІ, С(О)МВІВІ, сов, ОоС()В, ОоС(О)Мв'В, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАВВ, Мв'Є(З3ОВ, сС(-МА)МВІВІ, МмА'С(-МА)МА В, 5(О0)В Б(О)МАВ, (028, МАБ(О)2В, МАБ(О)2МВВ Її 5(О)2МВВ, де вказані
С.і-валкіл, Сз-7уциклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-осарил і 5-6--ленний гетероарил в В" необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б); кожен Р) незалежно вибрано з галогену, С:-алкілу, Сі4галоалкілу, СМ, ОБ, ВК С(О)ВХ, С(О)МАКВХ, С(ООВХ ОС(О)В ОС(О)МААК МАКАХ МАО) МАК(О)МАА МАС(ООВІ, С(-МАОМАВХ, МАКС(-МАОУМАЕАК, (ОА, (ОМВК, Б(О0)28Х, МАК(О)2АХ, МАК(О)2МАЕВК ії Б(О)2МАКАЕ; кожен із Бе, Ве, В! або ЕХ незалежно вибрано з Н, С:-залкілу, Св-оарилу, С:-«галоалкілу, Се- 4-алкенілу й Сг-4далкінілу, де С:і-алкіл, Св-оарил, Сгоалкеніл або Сг-4алкініл необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С.-залкілу, С:-4алкокси, Сі-залкілтіо, С:-«алкіламіно, ді(С:-залкіл)аміно, С:-«агалоалкілу й С:і-«галоалкокси; або будь-які два замісники Ке-, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники КУ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники Е., приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КГ; Х' являє собою -СВ'ОВ- або -МА"-; Х? являє собою М або СІ; ВЗ являє собою Н, СМ, МАННЯ, ОВ або -С(О)МНВА», де ЕВ! являє собою Сі-залкіл або С.- згалоалкіл; Вг являє собою Н, галоген, Сз-залкіл, Сі-згалоалкіл, СМ або Сі-залкокси; ВЗ являє собою Н, галоген, Сі-залкіл, Сі-згалоалкіл, СМ або С.-залкокси; В" являє собою Н, СМ, МЕНЯ ОВ" або -С(О)МНА», де В" являє собою С-залкіл або С.- згалоалкіл; В? являє собою Н, галоген, Сі-залкіл, Сі-згалоалкіл, СМ або С.-залкокси; А вибрано з Н, галогену, СМ, ОК, 58, С(О)МАВЯ, ОС(О)МАНАЯ, МАВ, МАгС(О)В, МАСОЮ, 0 МАЧОС(ОМААЯ МАС Б(О)ВМ, 0 МАСБ(О)НМ, 0 МАБ(ОМАНЯ, 0 5(О)ВМ, З(О)МНеВаЯ, (2, Б(О)2МАев, С. валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалоалкілу, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і 4-7-членного гетероциклоалкілу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:валкілу, Севалкенілу, Со- валкінілу, фенілу, Сзеєциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу й 4-7--ленного гетероциклоалкілу в Ке необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'сА; В' вибрано з Н, С(О)МАеНЯ 5(0)НР, Б(О)МАеВЯ, 5(О)2НР, 5(0)2МАеВЯ, б. валкілу, Се- валкенілу, С»2-валкінілу, Сі-вгалоалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О ії 5, 4-10- членного гетероциклоалкілу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, Св-осарил-Сі--алкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу, (5-10-членний гетероарил)- Сі-лалкілу й (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С.1-4алкілу; де кожна з вказаних груп С.валкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:-залкілу, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу, (5-10-членний гетероарил)- Сі-лалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4-алкілу в К" необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КА; або два замісники В'СА, приєднані до суміжних бо кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в К", разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване Сз5-єциклоалкільне кільце або конденсоване 5-6б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, яке містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М і 5, де кожен з атомів азоту й сірки необов'язково є окисненим, і де конденсоване Св. вциклоалкільне кільце або конденсований 5-б-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 незалежно вибраними групами КУ; кожен із В'Є і В"! незалежно вибрано з Н, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вгалоалкілу, Св-осарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, ї 4-10-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожна з вказаних груп С.-валкілу, Сго-алкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу й 4-10-членного гетероциклоалкілу в В'З2 ії В"! необов'язково заміщена 1, 2 або З КА; альтернативно Кс ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- л 6- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де кожна з вказаних 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членних циклоалкільних груп і 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членних гетероциклоалкільних груп необов'язково заміщена 1, 2,3 або 4 ВА; кожен В'А незалежно вибрано з галогену, СМ, МО2, ОН", Ва, (ОО) С(О)МАе В, С(ІО)ЮВе, ОоФб(О)вМ, ОоС(О)МАеНЯ с(-МАЗМААЯ МА О(-МАМАевЯ МАЯ, МАУС (О)В, МАЧО(ОЮВа, 0 МАСС(ОМААЯ, МА Б(О)ВР, 0 МА5(0)2АР, МАВ (О)»МАВЯ, (ОВ, (ОМА Б(О)2Н, 5(О)2МАеВяя, С. валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С:і-вєгалоалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, ї 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 55; де кожна з вказаних груп Сі-валкілу, Совалкенілу, Сгвалкінілу, фенілу, Сзвєциклоалкілу, 5-6- членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в В'ЄА необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен із Ба", ДР, Ве і Во незалежно вибрано з Н, С:-залкілу, Сгоалкенілу, Сг-4алкінілу, Сч- 4агалоалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і 4-7-ч-ленної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожна з вказаних груп С.і-4залкілу, Сго-алкенілу, Сг-залкінілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Ка, ДР, Ве ї КУ необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»; альтернативно К-" і В разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КК»; кожен Ве? незалежно являє собою Н або С-.лалкіл; кожен В? незалежно вибрано з галогену, СМ, МО»г2, ОВ, 5На?, С(0)ВР, С(О)МАее», С(ФОНВе, ОС(О)ВР, ОС(О)МАвЯ?, МАЯ, МАС(О)В, МАС(О)ЮВег?, МАС(О)МАВе», МАБ(О)АЯ, МАг5(О)2829, МА5(О)2МАеНЯя, (ОО), 5(О)МАеНЯЯ, (02, 5(0)2МАе Ве», Сі-лалкілу, Сго--алкенілу, Со-залкінілу, Сз-'єциклоалкілу й Сі-4галоалкілу, де кожен із Сі-залкілу, Сг-лалкенілу, Сго-залкінілу, Сз-єциклоалкілу й Сі-4галоалкілу в К"? додатково необов'язково заміщено 1 або 2 замісниками К2О, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, МО», Ограе, 5, С(О)Ня, С(О)МАЧАЯ, С(0)ОНЯя, ОоСб(О)Ня, ОС(О)МАяЯАЯ, МАЧАЯ, МАяС(О)АЯ, МАяС(ООНЯ, МАаС(ОМАчАЯ, МАчБ(О)НЯ, МАЧ5(О0)289, МАЯБ(О)2МАчАЯ, Б5(О)НЯ, Б(О)МАЯАЯ, 5(0)2Н89, 5(О)2гМ вра, С.-залкілу, Сг--алкенілу, Сг--алкінілу, Сз-єциклоалкілу й С:-«галоалкілу, де кожен Ка незалежно являє собою Н або С.-залкіл; кожен із 29, дез | ВО» незалежно вибрано з Н і С:-лалкілу; БО кожен РР? незалежно являє собою Сі-алкіл; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
3. Сполука за п. 1 або 2, яка має формулу (1):
ов! ві во Ж в'о М х! 2 В нд ру (В'Уа ; (І)
або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце А являє собою Св-осарил або 5-6--ленний гетероарил, який містить як члени кільця атом вуглецю й 1-4 гетероатоми, вибраніз О, М і 5;
кожен К"? незалежно вибрано з галогену, Сі-валкілу, Со-єалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалоалкілу, Св- тоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св--сарил- Сілалкілу, Сзлоциклоалкіл-Сі-алкілу, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-алкілу, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкілу, СМ, МО», ОВе, 58, С(0)На, С(О)МНаНе, С(0)ОНа, ОоС(О)На, ОоС(О)Ммнана, Мана, МАгОва, МАНасС(О)ва, МВаС(О)ОВа, МеаС(О)МАана, С(-МАг)Ва, С(-МАгМВагна,
МмАХс(-МмАЗМАаНа МмАаБ(О)Не, МмАе(О)2На, МмАаБ(Оз2»МАеНг, (ОО), Б(О)МНеНе, 5(0)282 і З(О)2МАеВег, де кожен із Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сгвалкінілу, Све-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу, Сзлоциклоалкіл-С1- 4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сілалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:1-алкілу необов'язково заміщено 1, 2, 3, або 4 незалежно вибраними замісниками Бе;
або два суміжні замісники КК": на кільці А разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване 5- або б--ленне циклоалкільне кільце, 5-6--ленне гетероциклоалкільне кільце, фенільне або 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, де гетероциклоалкіл або гетероарил містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, вибраніз0О, М і 5; кожен Кг незалежно вибрано з Н, С.-валкілу, Сі-«галоалкілу, Св-оарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-
членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4-алкілу, Сз-оциклоалкіл- Сі-«алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу, де кожен із Сі-валкілу, Св-іосарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:-залкілу, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу, (5-10-членний гетероарил)- Сі-лалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкілу в Ка необов'язково заміщений 1, 2, 3,
4 або 5 незалежно вибраними замісниками КУ; або будь-які два замісники Кег, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КГ; кожен ЕР? незалежно вибрано з галогену, Сі-залкілу, Сі-«галоалкілу, СМ, МО», ОН, 58г, С(О) Ве,
С(О)МАеАнХ, сов, ОоСб(О)Н8е, ОоС()МАгАх, б(-МАУМАгАе, МАО -МАЗМАеВе, МАеВе, МА(О)А8х, МАС()вАе, МАС(О)МАгА, МАгБ(О)Нг, МАБ(О)2Ае, МАгБ(О)»МАеВг, 5(О)Не, З(О)МАеНе, 5(О)28: ії Б(О)2М ее; кожен К- незалежно вибрано з Н, Сі-валкілу, Сі--галоалкілу, Совалкенілу, Сгвалкінілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-залкілу, Сз-
тоциклоалкіл-С--алкілу, (5-10--ленний гетероарил)-Сі-залкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Ся- 4алкілу, де кожен із вказаних Сі-валкілу, Севалкенілу, Сгвалкінілу, Све-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-алкілу, Сзлоциклоалкіл-С- 4алкілу, (5-10--ленний гетероарил)-Сілалкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-алкілу необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками КЕ";
або будь-які два замісники К-, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ВГ; кожен МК незалежно вибрано з С.і-залкілу, Сі-«галоалкілу, галогену, СМ, ОКе, 5Н8е, С(О)Не, сС()Ммвеве, С(О)ОвВе, ОС(О)В8е, ОС(О)МАевег, МАеве, МАеС(О)Не, МАеС(Оо)МАеве, МАеС(О)юВе,
сСі-маемМмаАеве, МАгС(-МАгМАеВе, (0), Б(О)МАеНе, 5(0)282, МАе5(О)28е, МАе5(О)2МАеВе ї З(О)2МвеВе;
кожен ЕК! незалежно вибрано з С.-залкілу, Сі-4галоалкілу, галогену, СМ, ОК», 58», С(О)Н»8, С(О)МНАеНе,
С(бюве, ОС(О)Ня, ОС(О)МАеА», МАзА», МАС(О)Не, МАЗС(О)МАзНАХ:У, МАС) ве, С(-МА»МАеН,
МАЗІ -МАУУМАУНе, (О)Н, (ОМАН, (02895, МАУ(О)2Н8, МАЗ(О)2М Не ії (О2МАНО;
кожен К" незалежно вибрано з Сі-валкілу, Сз-/циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Свлоарилу, 5-6б-членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОВ, В, С(ОВ,,
С(О)Мв'В, С(ООВ, ОС(О)В, ОС(О)Мв'В, МАВ, Мв'Є(ОВ, МмА'С(О)МВ'В, Мв'С(ООВ,,
С(-МА)МАВ, МмА'Є(-МА)МАВ, (ОВ, Б(ОМАВ, 5(0)28, МАБ(О)2В, МА5(О2гМВВ і
З(О)25МВ ВІ, де вказані С.-валкіл, Сз-7циклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-іоарил і 5-6-
членний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В);
кожен РК) незалежно вибрано з галогену, С:-лалкілу, Сі«галоалкілу, СМ, ОКХ, АК С(О)ВК С(О)МАКАК, СО ОС) ОС(О)МАКАК МАК МАО) МАЄ(О)МАКАк МАС(ООВІ, С(-МАЮМААХ, МАКО(-МАЮМАКАК, (ОВК, Б(ОМАКАК 5(О)28К, МАК(О)2АК, МАК(О)2МАКАК ї Б(О)2МАКАЕ кожен із Ке, Не, Ві або ЕК незалежно вибрано з Н, С.-4залкілу, Св-сарилу, С:-«галоалкілу, Со- 4-алкенілу й Сг-4далкінілу, де С:і-алкіл, Св-оарил, Сгоалкеніл або Сг-4алкініл необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С 1-4алкілу, С:-4алкокси, Сі-залкілтіо, С:-«алкіламіно, ді(С:-залкіл)аміно, С:-«агалоалкілу й С:і-«галоалкокси; або будь-які два замісники Ке-, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В";
або будь-які два замісники КУ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КГ; або будь-які два замісники ЕЕ, приєднані до того самого атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В";
Х' являє собою -СН'ОА- або -МА-; Х2 являє собою М або СЕ; В' являє собою Сз-залкіл або С.і-згалоалкіл; В2 являє собою Н, галоген, Сі-залкіл, Сі-згалоалкіл, СМ або С.-залкокси; Зо ВЗ являє собою Н, галоген, Сі-залкіл, Сі-згалоалкіл, СМ або С.-залкокси; В" являє собою Сз-залкіл або С.і-згалоалкіл; В: являє собою Н, галоген, Сз-залкіл, Сі-згалоалкіл, СМ або Сі-залкокси; АЯ вибрано з Н, галогену, СМ, ОК, 5, С(О)МНеНЯ, ОС(О)МАНАЯ, МАЯ, МАгО(О)В, МАСОЮ, 0 МАЧОС(ОМААЯ МАС Б(О)ВМ, 0 МАСБ(О)НМ, 0 МАБ(ОМАНЯ, 0 5(О)ВМ, з5 0 Б(О)МАеНЯ, 5(О)2Н, 5(О)2МАе Ве, Сі -валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєгалоалкілу, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і 4-7-членного гетероциклоалкілу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожна з вказаних груп С:валкілу, Севалкенілу, Со- валкінілу, фенілу, Сзециклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Бе необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'сА; А" вибрано з Н, С(О)МААЯ, (СО), 5(О)МАеЯЯ 5(0)2Н, 5(0)2МАе Я", Сі-валкілу, Се- валкенілу, Сг-валкінілу, С:і-єгалоалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, який містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О Її 5, і 4-7- членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожна з вказаних груп С.-валкілу, Сго-алкенілу, Сг-валкінілу, фенілу, Сзвєциклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу й /4-7-членного гетероциклоалкілу в К" необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними 3 Во; кожен із В'Є і В"! незалежно вибрано з Н, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вгалоалкілу,
Св-осарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, ї 4-10-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожна з вказаних груп С.:-валкілу, Сго-алкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу й 4-10-членного гетероциклоалкілу в ВЗ і К"! необов'язково заміщена 1, 2 або З КА; альтернативно Кс ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- л 6- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де кожна з вказаних 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членних циклоалкільних груп і 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членних гетероциклоалкільних груп необов'язково заміщена 1,
бо 2, З або 4 ВА;
кожен ВА незалежно вибрано з галогену, СМ, МО», ОН, 5, (ОО), С(О)МАетНЯ, С(О)ОВая, ОоФб(О)внМ, ОоСб(О)мМАЯ, 0 с(-МАеМААЯ, МА О(-МАе МАЯ, МАЯ 0 МАУО(О)В, МАЧО(ОЮВа, 0 МАСС(ОМААЯ, МА Б(О)ВР, 0 МА5(0)2АР, МАВ (О)»МАВЯ, (ОВ, (ОМАН, Б(О)2АР 5(0)2МАе Ве, Сі валкілу, Сгвалкенілу, Сгвалкінілу, Сі-єгалоалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, ї 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 55; де кожна з вказаних груп Сі-валкілу, Совалкенілу, Сгвалкінілу, фенілу, Сзвєциклоалкілу, 5-6- членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в В'ЄА необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен із Каї, ДБ, Де і раї незалежно вибрано з Н, Сі-лалкілу, Сгалкенілу, Сг-4алкінілу, Сч- 4агалоалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленної гетероарильної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, ї 4-7-членної гетероциклоалкільної функціональної групи, яка містить атом вуглецю й 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де кожна з вказаних груп С.і-4залкілу, Сго-алкенілу, Сг-залкінілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу й 4-7-членного гетероциклоалкілу в Ка", ДРУ, дет їі В необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВУ; альтернативно Ве: і ВУ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»; кожен Бе" незалежно являє собою Н або С.-лалкіл; кожен В? незалежно вибрано з галогену, СМ, МО», ОНа?, 5На, С(О)Н, С(О)МАеНе, С(О)ОВе, ОоФб(О)Вне, ОоС(О)МАНЯ, МАВ, МАО), МАСОЮ, МмАС(О)МАНЯ, МАБ(О)В, МА Б(О)2Нея, МАеБ(О)2МАеНЯя (СО), 5(О)МАеНЯ 5(0)2889, 5(0)2МАВЯ, Сі алкілу, Се- 4алкенілу, Сг--алкінілу й Сі.«галоалкілу; кожен із 29, дез | ВО» незалежно вибрано з Н і С:-лалкілу; кожен РР? незалежно являє собою Сі-алкіл; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, яка має формулу (Іа): ов" ві во о в! в'о М в' в: й хг чи ру Ко ; (Ів) або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, яка має формулу (ІБ): ов" ві во АХ в'о М МА" в с ші ру ; (ІБ)
або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, яка має формулу (Іс): ов" ві до о в!! в'ю М в'є в й хг ші М | М: УЗ -- ; (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, яка має формулу (Ід): ов" ві во о д!! в'о М в'є ве -О хг й М Те -учна - і М ; (ід) або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою Св-оарил.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою феніл.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою 5-членний гетероарил.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою 5-членний гетероарил, вибраний з піролілу, піразолілу, імідазолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу й фуранілу.
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою 6б-членний гетероарил.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою 6б-членний гетероарил, вибраний з піридилу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу й триазинілу.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою піридил.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою феніл або б--ленний гетероарил.
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою феніл або піридил.
17. Сполука за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, Зо що КЗ і З являють собою галоген.
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Кг і КЕ? являють собою РЕ.
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожен із В! і КЕ" являє собою Сі-залкіл.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожен із В! і КЕ" являє собою метил.
21. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожен із Б'Є ї В"! являє собою С -валкіл.
22. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ко ї КЕ" являють собою метил.
23. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗ ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними групами
ВА.
24. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що В Її В" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами ВА,
25. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КО Її 8" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл.
26. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ко ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними групами ВА,
27. Сполука за будь-яким із пп. 1-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Х? являє собою М або СН.
28. Сполука за будь-яким із пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожен К"? незалежно вибрано з галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сгвалкінілу, Сівгалоалкілу, Се- тоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил- Сілалкілу, Сзлоциклоалкіл-Сі-алкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-алкілу, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сіалкілу, СМ, ОМКе, 5На, С(О)В8е, С(ОМАгн, С(Ф0)ОНВе, ОС(О)Не, ОС(О)МАегНа, МмАгваг, МАгОВг, МНасС(О)Не, Ммвас(о)юве, Ммвес(о)МмНАевг, МмНаБ(О)ве, МАгБ(О)2»Вг, МАНагБ(О)2МАева, 5(О)Вг, Б(О)МНана, 5(0)2Н2 і (О)2МВ2На, де кожен із С:валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Св-лоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Свлоарил-С: -залкілу, Сзлоциклоалкіл-С:-залкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)- Сі-лалкілу необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками ЕК».
29. Сполука за будь-яким із пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожен К!? незалежно вибрано з -МНег, -МНОН, -МНОВаг, -МННАг, -МНО(О)вае, -МНС(О)МННае, - МНе(О)2гНе, -Ф(О)Не, -(0)2Н2, Сівалкілу, Сі-валкокси, Сі-вгалоалкілу, Сі-4галоалкокси, галогену, СМ, Сзеєциклоалкілу, феніл-С:-залкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 5-6-членного гетероарил-С: -залкілу, 4- б-членного гетероциклоалкілу й (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкілу, де С-валкіл, Сз- вциклоалкіл, феніл-Сі-алкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6--ленний гетероарил-Сі-алкіл, 4-6- членний гетероциклоалкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл необов'язково заміщено 1-3 групами Ре; і Сівалкокси або С: .4«галоалкокси необов'язково заміщено 1-3 групами КУ.
30. Сполука за будь-яким із пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожен К'? незалежно вибрано з Е, СІ, СМ, СНз, СН»СНз, МН», ОСН», -С(О)МН(Сі-залкілу), МНеТес)сНз, МНе(ОзсСН», МНе(О)2гНа, С(0)Ва, -СНгС(О)Ва, -«СНаСНегВе, морфоліносульфонілу, імідазолілу, 4-морфолінілу, (З-ціанопіролідин-1-іл)уметилу, 2-ціанопроп-2-ілу, 1- ціаноциклобутилу, 1-ціаноциклопропілу, бензилу, піридилметилу, 1,1-діоксотіолан-З-ілу, 1- метилсульфонілазетидин-3-ілу, 1-ацетил-3-(ціанометил)азетидин-З-ілу й -СНо-(4-морфолінілу), де Ке являє собою 4-морфолініл.
31. Сполука за будь-яким із пп. 1 і 6-30, яка відрізняється тим, що кожен із К"З і К"" незалежно вибрано з С:і-лалкіл-МНО(О)- і ОСН».
32. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, 5 і 8-31 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К" являє собою С:-валкіл, феніл, бензил, Сз-єциклоалкіл, Сз-оциклоалкіл- Сі-алкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл, 5-10- членний гетероарил або (5-10-членний гетероарил)-Сі-алкіл, кожен з яких необов'язково заміщено 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; або два замісники В'СА, приєднані до суміжних кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в К7, необов'язково разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване С5єциклоалкільне кільце або бо конденсоване 5-6б--ленне гетероциклоалкільне кільце, яке містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М ії 5, де кожен з атомів азоту й сірки необов'язково є окисненим, і конденсоване Соєциклоалкільне кільце або конденсований 5-6-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1 або 2 незалежно вибраними групами КУ.
33. Сполука за будь-яким із пп. 1-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КА являє собою галоген, СМ, Сі-валкіл, Сзєциклоалкіл, -С(О)В або -(О)ОВ: або два замісники В", приєднані до суміжних кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в ЕК", необов'язково разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-б-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, яке містить як члени кільця 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з О,М і 5, де кожен з атомів азоту й сірки необов'язково є окисненим.
34. Сполука за будь-яким із пп. 1-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КА являє собою ЕР, СІ, СНз, Сі-валкіл, СМ, -С(О)С:-залкіл або -С(О)ОС.-залкіл; або два замісники ВА, приєднані до суміжних кільцевих атомів арильного або гетероарильного кільця в ВУ, необов'язково разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють тетрагідрофуранове, тетрагідропіранове, 1,4-діоксанове, морфолінове, тетрагідротіопіранове або тетрагідротіофенове кільце, кожне з яких необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками КУ.
35. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, 5 і 8-34 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К/" являє собою Сі-валкіл, циклопропілметил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-фторбензил, тетрагідрофуран-З-іл, (З-метилізоксазол-5-іл)метил, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил, (5-циклопропілізоксазол-3-іл)метил, 5-(метилізоксазол-3- ілуметил, 4-фторфеніл, (1-етилпіразол-4-іл)метил, бензотіазол-б-іл, 1-метил-5-оксопіролідин-3- іл, 1-ацетилпіперидин-4-іл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілметил, 1-трет- бутоксикарбонілпіперидин-4-іл, 4-ціанофеніл, 4-піримідиніл, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл, 1- метилпіразол-З-іл, 1-метилпіразол-4-іл, (1,5-диметилпіразол-4-ілуметил або (5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)метил.
36. Сполука за будь-яким із пп. 1-35 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що ЕЗ являє собою Н.
37. Сполука за будь-яким із пп. 1-36 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що підрядковий індекс п дорівнює 0, 1 або 2.
38. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, яка відрізняється тим, що: Зо кільце А являє собою феніл або б-членне гетероарильне кільце; В'ї В" являють собою С -валкіл; альтернативно Кс ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- ; 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними групами К'СА; кожен КК"? незалежно вибрано з галогену, Сі-валкілу, Сі-галоалкілу, Св-лоарилу, Сз. тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-ллоарил-Сч1- 4алкілу, Сз-лоциклоалкіл-Сі-4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:і-алкілу, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі--алкілу, СМ, МО, ОВа, С(О)В8а, С(О)МАНанНг, С(0)ОНг, МАгВе, МАгОва, мАаС(О)Не, МА!гС(оОвВег, МмАнаС(О)МАгНнУІ, МАХБ(О)»Ве, МАБ(О2»МНАегНВг, 5(О)2Не ї 5(О)2МвеНа, де кожен із С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Свлоарил-Сі-алкілу, Сз-лоциклоалкіл-Сі1- 4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкілу й (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу необов'язково заміщено 1-3 незалежно вибраними замісниками Бе; кожен ЕР? незалежно вибрано з галогену, Сі-залкілу, Сі-«галоалкілу, СМ, МО», ОН, 58г, С(О) Ве, сС(О)МмАеве, (ОО, ОоС(О)В8е, ОС(ОМАевг, МАевг, МАгС(О)Н8г, МАС(О)ОювВе, МАС(О)МАеВе, МАгБ(О)8г, МАгБ(О)28е, МА(О)2МАгВе, Б(С)Вг, (ОМА, 5(О)2Н8: ії 5(О)2М еВ; кожен К: незалежно вибрано з Н і С.-валкілу; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
39. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Х' являє собою СЕ'ОВ'; Х2 являє собою СН; кільце А являє собою феніл або б-членне гетероарильне кільце; В'ї В" являють собою С -валкіл; альтернативно Кс ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- ; 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними групами КА, кожен КК"? незалежно вибрано з галогену, СМ, МКанНа, МАгОвВа, МНО(О)На, МНнОе(О)2вВе, С(О) На, З(О0)28а, ОНеа, Стівалкілу, Сі-вгалоалкілу, 5-б--ленного гетероарилу й /4-6-членного гетероциклоалкілу, де вказаний Сі-валкіл, 5-6--ленний гетероарил або 4-6-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1-3 групами Ре; кожен Е? незалежно вибрано з галогену, С:-4залкілу, Сі.4галоалкілу, СМ, МО2, ОВе, 5Аг, С(О) Ве, сС(О)МмАеве, (ОО ОоС(О)Ве, ОС(О)МАеНвг, МАевг, МАС(О)Н8г, МАО) вВг, МАгС(О)МАгВе, МмАгБ(О)Не, МАБ(О)2Ае, МАУБ(О2»МАеВг, (О)Н8е, Б(О)МАеВг, 5(О)2Н: ї Б(О)2М еВ; кожен К: незалежно вибрано з Н і С.-валкілу; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
40. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Х' являє собою СЕ"ОВ; Х? являє собою СН; кільце А являє собою феніл або піридил; Во Її В" являють собою С валкіл; альтернативно Кс ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- ; 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними групами В'СА; кожен К!2 незалежно вибрано з галогену, Сі-валкілу, Сі-єгалоалкілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6--ленного гетероциклоалкілу, (4-6-членний гетероциклоалкіл)-С:і-галкілу, СМ, ОКе, С(О)На, МмАгНУга, МАгБ(О)2Н: і 5(О)2На; кожен Кг незалежно вибрано з Н, С.-валкілу, Сі.«галоалкілу, Свлоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу; і підрядковий індекс п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
41. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполуку вибирають з: 6-(5-аміно-2-метилфеніл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридин|-3'(2'Н)-ону; 6-(5-аміно-4-фтор-2-метилфеніл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4- (2,7нафтиридині-3'(2'Н)-ону; 4-аміно-2-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридин|-6 -іл)бензонітрилу; Зо 6'-(5-амінопіридин-3-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридин!|-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(5-фторпіридин-3-іл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- І2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-(5-морфолінопіридин-З-іл)-1"Н-спіроЇциклопропан-1 4"- (2,7Інафтиридині|-3'(2'Н)-ону; 6-(5-аміно-2-метилпіридин-З-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіро|Їциклопропан-1,4"- (2,7нафтиридині-3'(2'Н)-ону; 5-(2-(-2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (І2,7|нафтиридин|-6 -іл)нікотинонітрилу; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(піридин-3-іл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридин!|-3'(2'Н)-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-(5-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7нафтиридині-3'(2'Н)-ону; 6-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіро(Іциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридині|-3'(2'Н)-ону; 6-(5-(1Н-імідазол-1-іл)піридин-3-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7нафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-З3-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4"-(2,7|Інафтиридин|(|-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-(5-(морфоліносульфоніл)піридин-3-іл)-1'"Н- спіроЇциклопропан-1,4"-(2,7|Інафтиридин|(|-3'(2'Н)-ону; М-(5-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2",3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридин|-6-іл)піридин-3-ілуметансульфонаміду і 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-(5-(морфолінометил)піридин-3З-іл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридині|-3'(2'Н)-ону, або її фармацевтично прийнятна сіль.
42. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполуку вибирають з: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(піридин-3-іл)-3,4-дигідропіридої4,3-4|піримідин-2(1Н)- ону;
5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 7-іл)-М- метилпіколінаміду; (5)-1-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин- 7-ілубензил)піролідин-3-карбонітрилу;
2-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 7-іл)/упіридин-2-іл)-2-метилпропаннітрилу; 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 7-іл)піридин-2-іл)уциклобутанкарбонітрилу; 3-(7-(6-(1-ціаноциклобутил)піридин-З-іл)-1-етил-2-оксо-1,2-дигідропіридо|4,3-ЯІпіримідин-З(4Н)-іл)-2-
фтор-5-метокси-М-метилбензаміду; 1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-пропіл-3,4-дигідропіридої|4, 3- а|Іпіримідин-2(1 Н)-ону;
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(5-метилізоксазол-З- ілуметил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону; 1-циклопентил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4-
дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(4-фторбензил)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-((З-метилізоксазол-б- ілуметил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону;
1-(5-циклопропілізоксазол-З-іл)уметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((2,3-дигідробензої|Б1(1,4|діоксин-6б-іл)метил)-7-(1,3-
диметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-((1-етил-1 Н-піразол-4- ілуметил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(4-фторфеніл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону;
1-(1,3-бензотіазол-б-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)- З,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-метил-5-оксопіролідин-З-іл)- 3,4-дигідропіридо|4,3-а4|піримідин-2(1Н)-ону; 1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-
іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону; 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіридої|4,3- Фпіримідин-1(2Н)-іл)бензонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-піримідин-4-іл-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-ону;
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)метил|-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл) -7-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1,5-диметил-1 Н-піразол-
4-ілуметил|-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1-(піридин-3-ілметил)-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону;
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(З-метил-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1 Н-піразол- 4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(3-метил-1-(2-морфоліноетил)-1Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4"-(2,7|Інафтиридин|(|-3'(2'Н)-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-(1-етил-1Н-імідазол-4-іл)-1"Н-спіроЇциклопропан-1,4"-
бо (2,7Інафтиридині|-3'(2'Н)-ону;
2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-б6 -|1-(1,1-діоксидотетрагідро-3-тієніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|- 12-дигідро-3'Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-3-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6 -(1-(1--(«метилсульфоніл)азетидин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-І(2,7|Інафтиридині-3(2'Н)-ону і 2-(1-ацетил-3-(4-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан- 1,4-(2,7|нафтиридин|-6 -іл)-1Н-піразол-1-іллуазетидин-3-іл)ацетонітрилу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
43. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполуку вибирають з: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піридазин-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(2-метоксипіридин-4- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-((6-метоксипіридин-3- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)бензонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піримідин-5-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-ілуметил)-М-метилбензаміду; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(ізохінолін- 7-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(5-етилізоксазол-3- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піримідин-4-ілметил)- З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-((5-етил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(2-метилпіридин-4- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піридин-4-ілметил)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піразин-2-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3,4-дифторбензил)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)метил)піколінонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(2- метилбензо|Ч|оксазол-б-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 1-(4-(1Н-піразол-1-іл)феніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)-5-фторбензонітрилу; 6-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)нікотинонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(оксазол-5-ілметил)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(5-метилоксазол-2- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону;
1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піримідин-5-ілметил)- З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піразин-2-ілметил)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піридин-3-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(б-метилпіразин-2-іл)- З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піридазин-3-ілметил)- З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(3-(1-метил-1 Н-1,2,3- триазол-5-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-ізопропіл-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 1-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-ілуциклопропанкарбонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піридин-2-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-((5-ізопропілізоксазол-3- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піридин-2-ілметил)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(2-метилтіазол-4- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-метил-5- оксопіролідин-3-іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону; 2-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)феніл)ацетонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(4- (метилсульфоніл)феніл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(3-фторфеніл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-3- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)уметил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3,4-дифторфеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3,5-дифторфеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(4-метоксифеніл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(піримідин-2-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(5-етилпіразин-2-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(5-метилпіразин-2-іл)- З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; (8)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідрофуран-3- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(З-метоксифеніл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(2-фторфеніл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)-М-метилбензолсульфонаміду; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)- З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону;
4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)-М,М-диметилбензаміду; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(2-(1-метил-1Н-піразол- 4-іл)етил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(4-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)феніл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(2-етоксипіридин-4- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-метил-1 Н- бензо|4|11,2,3|гриазол-5-іл)уметил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(2-оксоіндолін-5-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(2-метил-3- оксоізоіндолін-5-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(2-метилпіримідин-4- іл)метил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; метил-4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)/піперидин-1-карбоксилату; метил-4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-«|піримідин-1(2Н)-іл/фенілкарбамату; 1-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил- 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 2-(4-((3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)-іл)метил)-1Н-піразол-1-іл)ацетонітрилу; 1-401-(циклопропілметил)-1Н-піразол-4-ілуметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3- диметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран-2- іл)уметил)-1Н-піразол-4-іл)уметил)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-(2,2-дифторетил)-1 Н-піразол-4-іл)метил)-7-(1,3- диметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 1-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-етил-1 Н-піразол-4-іл)- З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1-пропіл-1 Н-піразол-4- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1 Н-індазол-б-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(1 Н-індазол-5-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піримідин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-7-іл)піридин-2-іл/уциклобутанкарбонітрилу; 1-(5-(1-циклобутил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)піридин-2-іл/уциклобутанкарбонітрилу; 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-7-іл)піридин-2-іл/уциклобутанкарбонітрилу; 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-3З-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-7-іл)піридин-2-іл/уциклобутанкарбонітрилу; 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)піридин-2-іл/уциклобутанкарбонітрилу; 1-(5-(1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)/піридин-2-іл)уциклобутанкарбонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3- а|піримідин-2(1 Н)-ону; 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіридої|4,3- Фпіримідин-1(2Н)-іл)бензонітрилу;
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-етил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-7-(1-метил-1 Н-піразол-3- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіридої|4,3- Фпіримідин-1(2Н)-іл)бензонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-етил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-7-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(З-метил-1-(З-морфолінопропіл)-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-3'(2'Н)-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(1-(метилсульфоніл)піролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл)- 1"Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(2-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)етил)-1 Н- піразол-4-іл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7У|Інафтиридині|-3(2'Н)-ону; 1-(4-(2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридин|-6 -іл)-5-метил-1Н-піразол-1-іл)уциклобутанкарбонітрилу; 6'-(1-(1-ацетилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(З3-морфолінопропіл)-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(2-(4-метоксипіперидин-1-іл)етил)-1 Н-піразол-4-іл)- 1"Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2-(4-(2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридині|-6 -іл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)ацетонітрилу; 2-(3-(4-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридині|-6'-іл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)піролідин-1-іл)лацетонітрилу; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(З-метил-1-(піридин-3-ілметил)-1 Н-піразол-4-іл)-1'"Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 3-(4-(2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридині|-6'-іл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)/пропаннітрилу; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1"Н-спіроЇциклопропан- 1,А-(2,Лнафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(З-метил-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)- 1"Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(2-(диметиламіно)тіазол-4-іл)-1"Н-спіроЇциклопропан- 1,А-(2,Лнафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етил)-1 Н-піразол-4-іл)- 1"Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-1-((1,1-діоксидо-1,2-тіазинан-3-ілуметил/|-1 Н-піразол-4-
іл).1 Н-спіроЇциклопропан-1,4-І(2,УІнафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(З-метил-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(2-(диметиламіно)етил)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(З-метил-1-(2-(піперидин-4-іл)етил)-1 Н-піразол-4-іл)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-(1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)метил)-1 Н- піразол-4-іл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7У|Інафтиридині|-3(2'Н)-ону; 6-(1-(1-ацетилазетидин-3-ілуметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'(2'Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3- а|піримідин-2(1 Н)-ону; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-етил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону; 5-(2-(-2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2, 7Інафтиридині-6 -іл)-1Н-піразол-4-карбонітрилу; 3-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2, 7Інафтиридині-6 -іл)-1-метил-1Н-піразол-4-карбонітрилу;
3-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'-дигідро-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2, 7Інафтиридині-6 -іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-піразол-4-карбонітрилу; 1-(ціаанометил)-3-(2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-2,3'-дигідро-1' Н- спіроЇциклопропан-1,4-І(2,7|нафтиридині|-6'-іл)-1Н-піразол-4-карбонітрилу; 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7- іл)-М-етилпіколінаміду; М-циклопропіл-5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ4,3-4|піримідин-7-іл)піколінаміду; 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7- іл)-М-(2-гідроксіетил)піколінаміду; 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7- іл)-М-ізопропілпіколінаміду; 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7- іл)у-М-пропілпіколінаміду; 2-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуфеніл)ацетонітрилу; 1-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уфеніл)циклобутанкарбонітрилу; 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(6б-морфолінопіридин-3-іл)-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1 Н)-ону; 1-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уфеніл)/уциклопропанкарбонітрилу; 5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7- іл)піколінаміду; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(піридин-4-іл)-1"Н-спіро(Їциклопропан-1,4"- І2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'-ону; 1-(5-13-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил)|-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іліпіридин-2-іл)уциклобутанкарбонітрилу і 1-15-І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл|Іпіридин-2-ілуциклобутанкарбонітрилу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
44. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-1-(піридазин-4-іл)-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
45. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-1-піримідин-4-іл-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль.
46. Сполука за п. 1, яка являє собою 4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-іл)бензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
47. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-46 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
48. Спосіб інгібування ферменту БЕСОЕКЗ або ЕСОЕК4 для лікування ЕСЕК-асоційованих захворювань, причому вказаний спосіб включає: контактування ферменту ЕСЕКЗ або ЕСЕК4А зі сполукою за будь-яким із пп. 1-46 або її фармацевтично прийнятною сіллю або композицією зап. 47.
49. Спосіб лікування раку у пацієнта, причому вказаний спосіб включає: введення вказаному пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-46 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 47.
50. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що вказаний рак вибирають з гепатоцелюлярного раку, раку сечового міхура, раку молочної залози, раку шийки матки, колоректального раку, раку ендометрія, раку шлунка, раку голови і шиї, раку нирки, раку печінки, раку легенів, раку яєчників, раку передміхурової залози, раку стравоходу, раку жовчного міхура, раку підшлункової залози, раку щитоподібної залози, раку шкіри, лейкозу, множинної мієломи, хронічної лімфоцитарної лімфоми, Т-клітинного лейкозу дорослих, В-клітинної лімфоми, гострого мієлогенного лейкозу, лімфоми Ходжкіна або неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, волосатоклітинної лімфоми, лімфоми Беркітта, гліобластоми, меланоми й рабдоміосаркоми.
51. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що вказаний рак вибирають з гепатоцелюлярного раку, раку молочної залози, раку сечового міхура, колоректального раку, меланоми, мезотеліоми, раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку яєчка, раку щитоподібної залози, плоскоклітинної карциноми, гліобластоми, нейробластоми, раку матки й рабдоміосаркоми.
52. Спосіб лікування мієлопроліферативного порушення у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-46 або її фармацевтично прийнятної солі.
53. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказане мієлопроліферативне порушення вибирають з істинної поліцитемії, есенціальної тромбоцитемії та первинного мієлофіброзу.
54. Спосіб лікування порушення скелета або хондроцитів у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-46 або її фармацевтично прийнятної солі.
55. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що вказане порушення скелета або хондроцитів вибирають з ахондроплазії, гіпохондроплазії, карликовості, танатофорної дисплазії (ТД), синдрому Аперта, синдрому Крузона, синдрому Джексона-Вейса, синдрому зморщених шкірних покривів Біра-Стівенсона, синдрому Пфайфера й синдрому краніосиностозу.
56. Спосіб лікування гіпофосфатемічного порушення у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-46 або її фармацевтично прийнятної солі.
57. Спосіб за п. 56, який відрізняється тим, що вказане гіпофосфатемічне порушення являє собою зчеплений з Х-хромосомою гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-рецесивний гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-домінантний гіпофосфатемічний рахіт або остеомаляцію, викликану пухлиною.
UAA201709221A 2015-02-20 2016-02-19 Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr UA121669C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562118698P 2015-02-20 2015-02-20
US201562170936P 2015-06-04 2015-06-04
PCT/US2016/018787 WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-02-19 Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121669C2 true UA121669C2 (uk) 2020-07-10

Family

ID=55442925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201709221A UA121669C2 (uk) 2015-02-20 2016-02-19 Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr

Country Status (24)

Country Link
US (4) US9708318B2 (uk)
EP (2) EP3259269B9 (uk)
JP (2) JP6689871B2 (uk)
KR (1) KR102632018B1 (uk)
CN (2) CN107438607B (uk)
AU (2) AU2016219822B2 (uk)
CA (1) CA2976790C (uk)
CL (1) CL2017002123A1 (uk)
CO (1) CO2017008795A2 (uk)
CR (1) CR20170390A (uk)
EA (1) EA038045B1 (uk)
EC (1) ECSP17062712A (uk)
ES (2) ES2895769T3 (uk)
HK (1) HK1246794A1 (uk)
IL (1) IL253691B (uk)
MA (1) MA51229A (uk)
MX (2) MX2020004108A (uk)
MY (1) MY197720A (uk)
PE (1) PE20171514A1 (uk)
PH (1) PH12017501481B1 (uk)
SG (2) SG11201706287PA (uk)
TW (1) TWI712601B (uk)
UA (1) UA121669C2 (uk)
WO (1) WO2016134320A1 (uk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
BR112015000653A2 (pt) 2012-07-11 2019-11-05 Blueprint Medicines Corp compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
HUE036571T2 (hu) 2013-04-19 2018-07-30 Incyte Holdings Corp Biciklusos heterociklusok mint FGFR inhibitorok
AU2014339972B9 (en) 2013-10-25 2019-05-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) * 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3259269B9 (en) 2015-02-20 2020-03-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2018055503A1 (en) 2016-09-20 2018-03-29 Novartis Ag Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor
IL266293B (en) 2016-11-02 2022-07-01 Novartis Ag Combinations of fgfr4 inhibitors and bile acid sequestrants
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11279697B2 (en) 2017-09-05 2022-03-22 Bioardis Llc Aromatic derivative, preparation method for same, and medical applications thereof
CA3079833A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
EP3750880B1 (en) * 2018-02-08 2022-12-21 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine-2(1h)-ketone compound acting as fgfr inhibitor
JP2021523121A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の固体形態及びその調製プロセス
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN113164478B (zh) * 2018-09-13 2024-10-11 南加州大学 新型fgfr抑制剂及其用途
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TWI829857B (zh) * 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
SG11202108702XA (en) * 2019-02-15 2021-09-29 Incyte Corp Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020177067A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Bioardis Llc Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
MX2021014372A (es) * 2019-05-31 2022-01-06 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol como inhibidores de histona desacetilasa 6, y la composicion farmaceutica que comprende los mismos.
US20230079386A1 (en) * 2019-05-31 2023-03-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole homophthalimide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN114174271B (zh) * 2019-08-08 2023-09-12 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法
WO2021023192A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的a晶型和b晶型及其制备方法
US11535609B2 (en) 2019-08-08 2022-12-27 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine-2(1H)-ketone compound preparation method
ES2968388T3 (es) * 2019-08-08 2024-05-09 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharm Forma cristalina D del compuesto pirazina-2(1H)-cetona y método para su preparación
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
PE20221085A1 (es) * 2019-10-14 2022-07-05 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AR125588A1 (es) * 2021-03-04 2023-08-02 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de fgfr3
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
KR20240122783A (ko) 2021-11-22 2024-08-13 인사이트 코포레이션 Fgfr 저해제 및 kras 저해제를 포함하는 병용 요법
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2024112806A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 Moonwalk Biosciences, Inc. Generation and use of epigenetic maps for drug discovery
WO2024114680A1 (zh) * 2022-11-30 2024-06-06 海南先声再明医药股份有限公司 杂环化合物、药物组合物及其应用
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof

Family Cites Families (774)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (uk)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (uk) 1974-06-19 1976-06-25
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
JPS59173203A (ja) 1983-03-22 1984-10-01 Mitsubishi Metal Corp シユ−レスサイジング方法
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
DD280853A1 (de) 1989-03-21 1990-07-18 Akad Nauk Sssr Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
WO1991010172A1 (de) 1989-12-28 1991-07-11 Hoechst Aktiengesellschaft Biskationische säureamid- und -imidderivate als ladungssteuermittel
CA2072597C (en) 1989-12-28 1998-09-22 Hans-Tobias Macholdt Biscationic acid amide and imide derivatives and processes for their preparation
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
KR930702298A (ko) 1990-10-03 1993-09-08 알프레드 퍼넷 에폭시 수지의 주성분인 디아미노비스이미드 화합물
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
AU657986B2 (en) 1991-06-14 1995-03-30 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo(1,5-a)quinoxalines
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
WO1993024488A1 (en) 1992-05-28 1993-12-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bismaleimide compounds
CA2150566A1 (en) 1992-12-07 1994-06-23 Jonathan Howard Hodgkin Bisnadimides
JPH08506189A (ja) 1993-01-11 1996-07-02 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア 非線形光学的性質を有する多環式芳香族化合物
WO1994025438A1 (en) 1993-04-28 1994-11-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
RO118291B1 (ro) 1993-11-30 2003-04-30 Searle & Co Derivati de pirazol 1,3,4,5 - tetrasubstituiti si compozitie farmaceutica care ii contine
HUT74685A (en) 1994-02-02 1997-01-28 Lilly Co Eli Hiv protease inhibitors and intermediates piperidine derivatives condensed with heterocycles as intermediates for hiv protease inhibitors
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
SK281724B6 (sk) 1994-11-14 2001-07-10 Warner-Lambert Company 6-arylpyrido[2,3-d]pyrimidíny, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
JP3531169B2 (ja) 1996-06-11 2004-05-24 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
ATE232863T1 (de) 1996-08-06 2003-03-15 Pfizer Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate
EP0927167A1 (en) 1996-08-14 1999-07-07 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
WO1998018781A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents
US6057329A (en) 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
JP2001521523A (ja) 1997-04-11 2001-11-06 アボツト・ラボラトリーズ 化学的シナプス伝達の制御において有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物
CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 2007-10-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
WO1999007732A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
EP1003745B1 (en) 1997-08-20 2004-12-29 Warner-Lambert Company Llc Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
AU4481899A (en) 1998-02-20 1999-09-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
WO1999059975A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
ID27589A (id) 1998-05-26 2001-04-12 Warner Lambert Comapny Pirimidina bisiklik dan dihidropirimidina bisiklik 3,4 sebagai penghambat proliferasi selular
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
CN1152031C (zh) 1998-08-11 2004-06-02 诺瓦提斯公司 具有血管生成抑制活性的异喹啉衍生物
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
PT1123295E (pt) 1998-10-23 2005-01-31 Hoffmann La Roche Heterociclos de azoto biciclicos
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
EE04991B1 (et) 1999-09-24 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Osake, ravimvorm, nende valmistamismeetodid, osakeste kasutamine ning farmatseutiline pakend
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
HUP0203564A3 (en) 1999-10-21 2004-07-28 Hoffmann La Roche Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinease, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1156477C (zh) 1999-10-21 2004-07-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p38蛋白激酶的抑制剂的烷基氨基-取代的双环氮杂环类化合物
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
ATE353320T1 (de) 1999-12-29 2007-02-15 Wyeth Corp Tricyclische proteinkinasehemmer
WO2001053273A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Warner-Lambert Company 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents
IL150742A0 (en) 2000-01-27 2003-02-12 Warner Lambert Co Pyridopyrimidinone derivatives for the treatment of neurodegenerative disease
ATE372337T1 (de) 2000-02-01 2007-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
DK1257550T3 (da) 2000-02-04 2006-03-27 Portola Pharm Inc Blodplade-ADP-receptor-inhibitor
JP4837864B2 (ja) 2000-02-09 2011-12-14 ノバルティス アーゲー 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7498335B2 (en) 2000-03-06 2009-03-03 Astrazeneca Ab Method of producing an antiangiogenic or vascular permeability reducing effect
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
RU2269523C2 (ru) 2000-04-28 2006-02-10 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. Мускариновые агонисты
WO2001085722A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Cor Therapeutics, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
AU2001268712A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor Xa inhibitors
US20040089753A1 (en) 2000-06-28 2004-05-13 Holland Simon Joseph Wet milling process
AU2001285401A1 (en) 2000-08-07 2002-02-18 Neurogen Corporation Heterocyclic compounds as ligands of the GABAa receptor
US6953793B2 (en) 2000-08-14 2005-10-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
KR100818056B1 (ko) 2000-09-06 2008-03-31 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 치환된 피라졸을 포함하는 알레르기 치료용 약제
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
DE60227794D1 (de) 2001-04-26 2008-09-04 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
AR033295A1 (es) 2001-04-30 2003-12-10 Glaxo Group Ltd Compuestos biciclicos de pirimidina, proceso para su obtencion, uso de los mismos para la preparacion de una composicion farmaceutica y dicha composicion farmaceutica
WO2002094825A1 (fr) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
AU2002302894A1 (en) 2001-06-19 2003-01-02 Warner-Lambert Company Llc Quinazolinediones as antibacterial agents
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1463742A4 (en) 2001-06-21 2006-05-10 Ariad Pharma Inc NEW PYRAZOLO AND PYRROLO PYRIMIDINES AND THEIR USES
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
WO2003009852A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1415986B1 (en) 2001-08-07 2009-04-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro isobenzofuranes as neuropeptide y receptor antagonists
AU2002337142B2 (en) 2001-09-19 2007-10-11 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
US7973031B2 (en) 2001-10-30 2011-07-05 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of FLT3 receptor tyrosine kinase activity
WO2003037891A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
CN1582284A (zh) 2001-11-07 2005-02-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 氨基嘧啶类和吡啶类化合物
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
IL162721A0 (en) 2002-01-22 2005-11-20 Warner Lambert Co 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyridoÄ2,3-dÜpyrimidin-7-ones
US20030232863A1 (en) 2002-03-05 2003-12-18 Bayly Christopher I. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
MXPA04009585A (es) 2002-04-03 2005-01-11 Hoffmann La Roche Compuestos imidazo fusionados.
WO2003097609A1 (en) 2002-05-15 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor inhibitors
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
EP1551834B1 (en) 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
JP4252534B2 (ja) 2002-08-06 2009-04-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ−３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとしての６−アルコキシ−ピリド−ピリミジン類
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7112676B2 (en) 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7384937B2 (en) 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
EP1565475B1 (en) 2002-11-18 2009-04-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazinopyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
RS20050363A (en) 2002-11-28 2007-11-15 Schering Aktiengesellschaft, Chk-,pdk-and akt-inhibitory pyrimidines,their production an use as pharmaceutical agents
JP4903385B2 (ja) 2002-12-06 2012-03-28 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 損傷した哺乳類神経組織を治療するためのピリジン類
JP4666256B2 (ja) 2002-12-10 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BR0316880A (pt) 2002-12-23 2005-10-25 Wyeth Corp Anticorpos contra pd-1 e usos dos mesmos
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0409366A (pt) 2003-04-10 2006-04-25 Hoffmann La Roche compostos de pirimido
JP2006525261A (ja) 2003-05-05 2006-11-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｒｆ活性を有する縮合ピリミジン誘導体
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
US7625909B2 (en) 2003-05-23 2009-12-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
KR101099409B1 (ko) 2003-06-06 2011-12-27 아렉시스 악티에볼라그 피부 상태 또는 암 치료를 위한 ｓｃｃｅ 저해제로서의융합된 헤테로사이클 화합물의 용도
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
JP4631703B2 (ja) 2003-06-18 2011-02-16 宇部興産株式会社 ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
NZ544472A (en) 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
US7371750B2 (en) 2003-07-29 2008-05-13 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
CA2537916A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
AU2004274507B2 (en) 2003-09-18 2010-08-19 Conforma Therapeutics Corporation Novel heterocyclic compounds as HSP90-inhibitors
AU2004274493A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
JP4833069B2 (ja) 2003-10-01 2011-12-07 ゼンション・リミテッド テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
EP1687309A1 (en) 2003-11-17 2006-08-09 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2005066162A1 (en) 2003-12-23 2005-07-21 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and derivatives as modulators of smoking or nicotine ingestion and lung cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US20050165032A1 (en) 2004-01-23 2005-07-28 Norman Mark H. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2553269C (en) 2004-01-23 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
WO2005072412A2 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral therapeutics
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
ES2424642T3 (es) 2004-02-14 2013-10-07 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa
JP2007523151A (ja) 2004-02-18 2007-08-16 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
JP2007523938A (ja) 2004-02-27 2007-08-23 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピラゾールの縮合誘導体
CA2558109A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives
US20080004263A1 (en) 2004-03-04 2008-01-03 Santora Vincent J Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof
JPWO2005085210A1 (ja) 2004-03-10 2008-01-17 小野薬品工業株式会社 ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JP4627528B2 (ja) 2004-03-29 2011-02-09 三井化学株式会社 新規化合物、および該化合物を用いた有機エレクトロニクス素子
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
BRPI0511512A (pt) 2004-05-27 2007-12-26 Pfizer Prod Inc derivados pirrolpirimidina úteis no tratamento do cáncer
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
EP1761528B1 (en) 2004-06-11 2008-01-09 Japan Tobacco, Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
AU2005279337A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Amide derivatives of 7-amino-3-phenyl-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1789416B1 (en) 2004-08-31 2009-03-11 F. Hoffmann-la Roche AG Amide derivatives of 3-phenyl dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
NZ553087A (en) 2004-08-31 2010-12-24 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as B-raf inhibitors
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
WO2006028289A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Ube Industries, Ltd. Modified polyimide resin and curable resin composition
JP5635726B2 (ja) 2004-09-14 2014-12-03 ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション 癌の診断方法及び治療方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006050162A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Phenomix Corporation Imidazole derivatives
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
JP2008519036A (ja) 2004-11-08 2008-06-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物
KR20070097441A (ko) 2004-11-18 2007-10-04 인사이트 산 디에고 인코포레이티드 11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의억제제 및 이를 사용하는 방법
JP2008520745A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｈｏキナーゼの二環式阻害剤
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
US20100152206A1 (en) 2005-01-07 2010-06-17 Ralph Mazitschek Bicyclic Dihydropyrimidines and Uses Thereof
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
MX2007010721A (es) 2005-03-01 2007-11-13 Pfizer Ltd Nuevo uso de inhibidores de fosfodiesterasa 7 para el tratamiento de dolor neuropatico.
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US8859495B2 (en) 2005-03-30 2014-10-14 Minerva Biotechnologies Corporation Methods for stimulating or enhancing proliferation of non-tumorous cells expressing MUC1 receptors
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
EP2439272A3 (en) 2005-05-09 2013-07-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GT200600197A (es) 2005-05-13 2007-03-28 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina quinasa
US20060279115A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Ash Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2006265108C1 (en) 2005-07-01 2013-01-17 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1)
EP1915377A1 (en) 2005-07-22 2008-04-30 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
ES2351939T3 (es) 2005-08-09 2011-02-14 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas.
AU2006279536A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
MX2008002383A (es) 2005-08-25 2008-03-18 Hoffmann La Roche Pirazol fusionado como inhibidores de proteinas cinasas activadas por mitogenos p38.
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
DE602006011482D1 (de) 2005-09-06 2010-02-11 Smithkline Beecham Corp Regioselektives verfahren zur zubereitung von benzimidazol-thiophenen
CN101268073B (zh) 2005-09-15 2011-10-19 Aska制药株式会社 杂环化合物、制备方法及其用途
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
CN101309925A (zh) 2005-09-23 2008-11-19 先灵公司 作为治疗药物的稠合四环类代谢型谷氨酸受体1拮抗剂
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
EP1931645B1 (en) 2005-10-07 2014-07-16 Exelixis, Inc. N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP5480503B2 (ja) 2005-10-07 2014-04-23 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋαのピリドピリミジノン型阻害剤
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
WO2007048802A1 (en) 2005-10-26 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh (hetero)aryl compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP1945222B1 (en) 2005-11-02 2012-12-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-ylamines as igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
US20070161645A1 (en) 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
AU2006312557B2 (en) 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
EP2314590A1 (en) 2005-11-10 2011-04-27 ChemoCentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
EP1953147A1 (en) 2005-11-21 2008-08-06 Japan Tobacco, Inc. Heterocyclic compound and medicinal application thereof
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
KR20130141706A (ko) 2005-12-02 2013-12-26 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에 유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
CA2632512A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
WO2007120339A1 (en) 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
WO2007071752A2 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Novartis Ag Pyrimidinyl aryl urea derivatives being fgf inhibitors
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
WO2007092879A2 (en) 2006-02-08 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
MX2008010611A (es) 2006-02-17 2008-11-12 Pfizer Ltd Derivados de 3-desazapurina como moduladores de receptores similares a toll.
WO2007109334A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. Sip receptor modulating compounds and use thereof
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008117269A2 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Atir Holding S.A. Heterotri cyciii c compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
CA2914168C (en) 2006-03-28 2018-05-08 Atir Holding S.A. Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment of sexual disorders
CA2647543A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of alpha-synuclein toxicity
AU2007234717B2 (en) 2006-04-06 2012-04-19 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1alpha,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin D3 analogs and uses thereof
JP2009533426A (ja) 2006-04-13 2009-09-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ チオキサンチン誘導体およびそれらのｍｐｏ阻害剤としての用途
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
CA2651072A1 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
US7846923B2 (en) 2006-05-11 2010-12-07 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhbitors
KR20080109095A (ko) 2006-05-15 2008-12-16 아이알엠 엘엘씨 Ｆｇｆ 수용체 키나제 억제제를 위한 조성물 및 방법
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
WO2007147217A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Prana Biotechnology Limited Method of treatment of glioma brain tumour
KR20090024270A (ko) 2006-06-30 2009-03-06 아스트라제네카 아베 암 치료에 유용한 피리미딘 유도체
WO2008005877A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-kit and uses thereof
US8258129B2 (en) 2006-07-06 2012-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heterocycloalkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
US8030487B2 (en) 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US20100222345A1 (en) 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
CA2658725A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
BRPI0719123A2 (pt) 2006-09-01 2013-12-17 Cylene Pharmaceuticals Inc Moduladores de serina-treonina proteína cinase e parp
JP5600004B2 (ja) 2006-09-05 2014-10-01 エモリー ユニバーシティー 感染の予防または治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤
EP2068849A2 (en) 2006-09-11 2009-06-17 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US7858587B2 (en) 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2069341B1 (en) 2006-09-22 2010-12-29 Glaxo Group Limited Pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4-yl-benzenesulfonamide compounds as ikk2 inhibitors
CN101522661A (zh) 2006-10-02 2009-09-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
JP2010508322A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 グラクソ グループ リミテッド システインプロテアーゼ阻害薬としての新規置換ピリジン誘導体
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
US8148361B2 (en) 2006-11-10 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Kinase inhibitors
WO2008063583A1 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
US7902363B2 (en) 2006-11-17 2011-03-08 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
CN101641093B (zh) * 2006-11-22 2013-05-29 因塞特公司 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶
US20110262525A1 (en) 2006-12-13 2011-10-27 Schering Corporation Methods of treatment
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
EP2094682A2 (en) 2006-12-22 2009-09-02 Novartis AG Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
PL2121687T3 (pl) 2006-12-22 2016-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne amin tricyklicznych jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
EP2104676A2 (en) 2007-01-08 2009-09-30 Polyera Corporation Methods for preparing arene-bis(dicarboximide)-based semiconducting materials and related intermediates for preparing same
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
SG177974A1 (en) 2007-01-12 2012-02-28 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
JP5287253B2 (ja) 2007-01-12 2013-09-11 アステラス製薬株式会社 縮合ピリジン化合物
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
CA2678492A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Novartis Ag Bicyclic organic compounds suitable for the treatment of inflammatory or allergic conditions
MX2009009540A (es) 2007-03-07 2009-09-16 Alantos Pharm Holding Inhibidores de metaloproteasa que contienen una porcion heterociclica.
RU2498983C2 (ru) 2007-03-12 2013-11-20 Юм Биосайнсес Аустралия Пти Лтд Соединения фениламинопиримидина и их применения
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
WO2008118454A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
KR20100016477A (ko) 2007-04-12 2010-02-12 어드밴스드 테크놀러지 머티리얼즈, 인코포레이티드 Ａｌｄ/ｃｖｄ용의 지르코늄, 하프늄, 티타늄 및 규소 전구체
CN101754961A (zh) 2007-04-20 2010-06-23 先灵公司 嘧啶酮衍生物及其使用方法
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
JP2010526823A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
WO2008151184A1 (en) 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
CA2689444A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CA2689429C (en) 2007-06-15 2012-08-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloaniline derivatives
EP2170959B1 (en) 2007-06-18 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
CA2694261A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
WO2009021083A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
CA2698511C (en) 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
NZ584827A (en) 2007-10-01 2012-10-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
WO2009044788A1 (ja) 2007-10-05 2009-04-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンゾオキサジノン誘導体
US20100298289A1 (en) 2007-10-09 2010-11-25 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CN101821243B (zh) 2007-10-11 2013-05-08 中国科学院上海药物研究所 一类嘧啶取代苯丙酸衍生物及其作为ppar激动剂的用途
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2009047993A1 (ja) 2007-10-13 2009-04-16 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
BRPI0817681A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-14 Wyeth Llc Compostos de tienopirimidina e pirazolopirimidina e seu uso como inibidores de mtor quinase e pi3 quinase
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
ATE523508T1 (de) 2007-10-25 2011-09-15 Astrazeneca Ab Für die behandlung von zellproliferativen erkrankungen geeignete pyridin- und pyrazinderivate
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
CN104311563B (zh) 2007-11-28 2016-12-07 达那-法伯癌症研究所 Bcr-abl的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法
EP2231620A1 (en) 2007-12-03 2010-09-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
CN101945867A (zh) 2007-12-19 2011-01-12 安姆根有限公司 作为细胞周期抑制剂的稠合吡啶、嘧啶和三嗪化合物
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
US20100331333A1 (en) 2007-12-21 2010-12-30 Wyeth Llc Imidazo [1,2-B] Pyridazine Compounds
WO2009086509A2 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
PE20091883A1 (es) 2008-01-24 2010-01-07 Ucb Pharma Sa Compuestos que comprenden un grupo ciclobutoxi
US8629154B2 (en) 2008-01-24 2014-01-14 Andrey Alexandrovich Ivashchenko Substituted cycloalcano[e and d] pyrazolo [1,5-a]pyrimidines/antagonists of serotonin 5-HT6 receptors and methods for production and the use thereof
US8471009B2 (en) 2008-01-24 2013-06-25 Andrey Alexandrovich Ivashchenko (EN) 2-alkylamino-3-arylsulfonyl-cycloalcano [e OR d] pyrazolo [1,5-A]pyrimidines / antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and the use thereof
US7964608B2 (en) 2008-01-25 2011-06-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Tricyclic compounds as modulators of TNF-α synthesis
US8987280B2 (en) 2008-01-30 2015-03-24 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use
JP2011511005A (ja) 2008-02-04 2011-04-07 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド ２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬
CN102007126A (zh) 2008-02-22 2011-04-06 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物
CN101952275B (zh) 2008-02-22 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
US8383629B2 (en) 2008-02-27 2013-02-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2009126584A1 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
JPWO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2271943A1 (en) 2008-04-29 2011-01-12 Novartis AG Methods of monitoring the modulation of the kinase activity of fibroblast growth factor receptor and uses of said methods
CA2719868A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
WO2009133127A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
JP5351254B2 (ja) 2008-05-23 2013-11-27 ノバルティス アーゲー キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
KR101656793B1 (ko) 2008-06-10 2016-09-12 유디씨 아일랜드 리미티드 신규한 전이 금속 착물 및 이의 유기 발광 다이오드에서의 용도 - ⅲ
ES2430053T3 (es) 2008-06-12 2013-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Procedimiento para producir derivados de bicicloanilina
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
BRPI0914233A2 (pt) 2008-06-19 2015-11-03 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito inibidor de fgfr e para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença
CN102131811A (zh) 2008-06-24 2011-07-20 财团法人乙卯研究所 具有稠合环的*唑烷酮衍生物
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
NZ590320A (en) 2008-07-14 2012-12-21 Gilead Sciences Inc Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
WO2010006947A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
JP2011528365A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
JP2011528368A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｃｒモジュレーターとしてのその使用
WO2010009735A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Dako Denmark A/S Combinatorial analysis and repair
EP2320907A4 (en) 2008-08-05 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme THERAPEUTIC COMPOUNDS
AR072906A1 (es) 2008-08-06 2010-09-29 Novartis Ag Nucleosidos modificados utiles como antivirales
CN102177152A (zh) 2008-08-11 2011-09-07 哈佛大学校长及研究员协会 用于抑制tRNA合成酶的卤夫酮(halofuginone)类似物和其用途
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2010030027A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use
KR101924874B1 (ko) 2008-09-26 2018-12-04 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도
TW201016676A (en) 2008-10-03 2010-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010045371A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyrido- and pyrimido (1, 2-a) pyrimidine compounds useful as stearoyl coa desaturase inhibitors
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
WO2010049731A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Astrazeneca Ab Pyrazolo- and imidazopyridinylpyrimidineamines as igf-1r tyrosine kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2010059658A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
JP5522053B2 (ja) 2008-12-03 2014-06-18 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
KR20240093808A (ko) 2008-12-09 2024-06-24 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
AU2009325400A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivatives
AU2009325398A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
RU2525116C2 (ru) 2008-12-19 2014-08-10 Дженентек, Инк. Гетероциклические соединения и способы применения
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
CA2748276A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds
ES2554623T3 (es) 2008-12-30 2015-12-22 Arqule, Inc. Compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida
CA2748181C (en) 2009-01-06 2019-07-16 Nathanael S. Gray Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2387315B1 (en) 2009-01-16 2015-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS MARK INHIBITORS
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
US8741295B2 (en) 2009-02-09 2014-06-03 Universite De La Mediterranee PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
WO2010104047A1 (ja) 2009-03-11 2010-09-16 国立大学法人京都大学 多環芳香族化合物
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
EP2411057B1 (en) 2009-03-23 2020-05-06 Eli Lilly and Company Imaging agents for detecting neurological disorders
EP2411370B1 (en) 2009-03-27 2015-04-22 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010117425A1 (en) 2009-03-31 2010-10-14 Biogen Idec Ma Inc. Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
ES2465971T3 (es) 2009-04-06 2014-06-09 University Health Network Inhibidores de quinasa y método para tratar cáncer con los mismos
UY32543A (es) 2009-04-07 2010-11-30 Astrazeneca Ab Análogos de isoxazol-3(2h)-ona como agentes terapéuticos
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
US20100280067A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
WO2010136031A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Københavns Universitet Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
LT2445502T (lt) 2009-06-25 2017-09-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui
WO2011002038A1 (ja) 2009-06-30 2011-01-06 日本ゼオン株式会社 新規なジアリールアミン化合物、並びに、老化防止剤、ポリマー組成物、ゴム架橋物、及び、その成形品、並びに、ジアリールアミン化合物の製造方法
CN102482228A (zh) 2009-07-17 2012-05-30 盐野义制药株式会社 含有内酰胺或苯磺酰胺化合物的药物
WO2011011597A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
IN2012DN01254A (uk) 2009-08-05 2015-05-15 Versitech Ltd
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
KR101529767B1 (ko) 2009-08-07 2015-06-17 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아미노피라졸 유도체
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
EA021275B9 (ru) 2009-09-03 2015-08-31 Байоэнердженикс Гетероциклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение для лечения pask-опосредованного заболевания
CN102596932A (zh) 2009-09-04 2012-07-18 拜耳医药股份有限公司 作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
EP2475666A2 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
US8426438B2 (en) 2009-10-01 2013-04-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-fused pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
WO2011049988A2 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Indazoles to treat flaviviridae virus infection
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
US8962652B2 (en) 2009-10-22 2015-02-24 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
ES2613664T3 (es) 2009-10-26 2017-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Procedimientos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo
IN2012DN03180A (uk) 2009-10-30 2015-09-25 Novartis Ag
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
CA2780190C (en) 2009-11-06 2020-05-05 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG10201407453TA (en) 2009-11-13 2014-12-30 Genosco Kinase inhibitors
RU2012125070A (ru) 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
JP2013512282A (ja) 2009-12-01 2013-04-11 アボット・ラボラトリーズ 新規三環式化合物
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
ES2609040T3 (es) 2009-12-17 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopirimidinas como inhibidores de Syk
US20120258940A1 (en) 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
KR101758046B1 (ko) 2009-12-22 2017-07-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 이소인돌리논 억제제
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2011090666A2 (en) 2009-12-28 2011-07-28 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
US8440828B2 (en) 2009-12-29 2013-05-14 Polyera Corporation Organic semiconductors and devices incorporating same
WO2011082266A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
WO2011082267A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
BR112012016376A2 (pt) 2009-12-30 2019-09-24 Arqule Inc compostos de pirrolo-aminopirimida substituída
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011082488A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CA2789344A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Jeremy Earle Wulff Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
WO2011103196A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
US9150809B2 (en) 2010-02-18 2015-10-06 Ntn Corporation Thickener, grease, method for producing the same, and grease-packed bearing
WO2011103460A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US9403769B2 (en) 2010-02-22 2016-08-02 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
JP5662994B2 (ja) 2010-02-26 2015-02-04 新日鉄住金化学株式会社 有機電界発光素子
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2011112687A2 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
WO2011112995A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
WO2011115725A2 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
KR20180032686A (ko) 2010-03-24 2018-03-30 아미텍 테러퓨틱 솔루션즈 인크 인산화효소 억제에 유용한 헤테로환 화합물
US8791257B2 (en) 2010-03-31 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
JP6067550B2 (ja) 2010-04-13 2017-01-25 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグならびにそれらの使用
WO2011128403A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Organic compound for use in the treatment of liver cancer
US8822447B2 (en) 2010-04-22 2014-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
WO2011133722A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
CN103025744A (zh) 2010-04-30 2013-04-03 百时美施贵宝公司 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体前药的氮杂二环胺N-氧化物化合物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
NZ603972A (en) 2010-05-11 2014-11-28 Aveo Pharmaceuticals Inc Anti-fgfr2 antibodies
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
CA2798831A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
WO2011143430A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbott Laboratories Indazole inhibitors of kinase
CN103037870B (zh) 2010-05-12 2016-05-25 斯派克托姆制药公司 碱式碳酸镧、碳酸氧镧及其制造方法和用途
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
AU2011260323A1 (en) 2010-06-04 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US8683564B2 (en) 2010-06-27 2014-03-25 King Saud University One-time password authentication with infinite nested hash claims
ES2706066T3 (es) 2010-07-02 2019-03-27 Univ Health Network Procedimiento dirigido a enfermedades mutantes con PTEN y composiciones para las mismas
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
US20130109682A1 (en) 2010-07-06 2013-05-02 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
EP2590982B1 (en) 2010-07-09 2017-08-23 The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
EP2595996A2 (en) 2010-07-14 2013-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
KR20130091331A (ko) 2010-07-16 2013-08-16 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 함질소 방향족 복소환 유도체
JP5926727B2 (ja) 2010-07-28 2016-05-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
CN103140564B (zh) 2010-07-30 2015-11-25 罗门哈斯电子材料韩国有限公司 使用电致发光化合物作为发光材料的电致发光器件
US8906943B2 (en) 2010-08-05 2014-12-09 John R. Cashman Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
BR112013007499A2 (pt) 2010-09-01 2016-07-12 Genentech Inc piridazinonas - métodos de criação e usos
WO2012031004A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Gilead Connecticut, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
WO2012032067A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts of n- [5- [4- (5- { [(2r,6s) -2, 6 - dimethyl - 4 -morpholinyl] methyl} - 1, 3 - oxazol - 2 - yl) - 1h- inda zol-6-yl] -2- (methyloxy) - 3 - pyridinyl] methanesulfonamide
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
CN103238117A (zh) 2010-09-14 2013-08-07 保土谷化学工业株式会社 电荷控制剂和使用其的调色剂
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
WO2012054364A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
WO2012061156A1 (en) 2010-10-25 2012-05-10 Tavares Francis X Cdk inhibitors
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
WO2012058211A2 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
EP2638034A1 (en) 2010-11-10 2013-09-18 Grünenthal GmbH Substituted heteroaromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
CN103201261A (zh) 2010-11-10 2013-07-10 埃科特莱茵药品有限公司 用作为食欲素受体拮抗剂的内酰胺衍生物
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
MX2013005567A (es) 2010-11-17 2013-10-30 Amgen Inc Derivados de quinolina como inhibidores de pik3.
BR112013011689A2 (pt) 2010-11-18 2017-10-17 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd compostos e métodos de uso do 4-(selenofeno-2(ou 3)-ilamino) pirimidina substituído
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ES2553610T3 (es) 2010-12-14 2015-12-10 Electrophoretics Limited Inhibidores de la caseína cinasa 1 delta (CK1delta)
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
CN104529827B (zh) 2010-12-22 2016-08-24 利奥实验室有限公司 巨大戟二萜醇-3-酰化物iii和巨大戟二萜醇-3-氨基甲酸酯
WO2012083866A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CA2822312A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Gunnar Grue-Sorensen 3-acyl-ingenols ii
WO2012087784A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
EP2662378B1 (en) 2011-01-06 2018-10-10 JX Nippon Oil & Energy Corporation Imide compound, method for producing same, thickening agent for grease, and grease composition
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
WO2012112965A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
CN103429759A (zh) 2011-03-17 2013-12-04 诺华股份有限公司 Fgfr及其配体作为hr阳性对象中乳腺癌的生物标记
DK2688887T3 (en) 2011-03-23 2015-06-29 Amgen Inc DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
JP5934778B2 (ja) 2011-03-25 2016-06-15 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｔｒｐｖ１拮抗薬
EP2694551A1 (en) 2011-04-07 2014-02-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
RS56090B1 (sr) 2011-05-16 2017-10-31 Hoffmann La Roche Fgfr1 agonisti i načini primene
EP2710004A1 (en) 2011-05-17 2014-03-26 Bayer Intellectual Property GmbH Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
BR112013029246A2 (pt) 2011-05-19 2017-02-14 Novartis Ag 4-amino-5-flúor-3-[6- (4-metilpiperazin- 1 - il) - 1h - benzimidazol - 2 - il] - 1h - quinolin-2-ona para uso no tratamento de carcinoma adenoide cístico
WO2012163942A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
AR086656A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a
JP5808857B2 (ja) 2011-06-13 2015-11-10 エルジー・ケム・リミテッド 新規な化合物及びこれを用いた有機電子素子
CN103764656A (zh) 2011-06-22 2014-04-30 拜耳知识产权有限责任公司 杂环基氨基咪唑并哒嗪
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
TWI601727B (zh) 2011-08-12 2017-10-11 日產化學工業股份有限公司 三環雜環化合物及ｊａｋ（傑納斯激酶）抑制劑
CA2838784A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
EP2755482B1 (en) 2011-09-15 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of mk-1775 and mk-8776 for treating cancer
WO2013041634A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
JP2014528410A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス化合物
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
JP2014532647A (ja) 2011-10-28 2014-12-08 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
PT2657233E (pt) 2012-01-19 2014-10-24 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composto de alcinil-benzeno substituído nas posições 3 e 5 e um seu sal
US9475815B2 (en) 2012-02-23 2016-10-25 Bayer Intelletual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
MA37400B1 (fr) 2012-03-14 2019-11-29 Lupin Ltd Composés hétérocyclyle en tant qu'inhibiteurs de mek
EP2830626B1 (en) 2012-03-30 2019-01-02 Novartis AG Fgfr inhibitor for use in the treatment of hypophosphatemic disorders
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤
CN104684505B (zh) 2012-05-20 2017-07-07 戴尔马修墨医学研究内结构和服务有限公司 人造二尖瓣
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
KR20150036014A (ko) 2012-07-11 2015-04-07 노파르티스 아게 위장 기질 종양을 치료하는 방법
BR112015000653A2 (pt) 2012-07-11 2019-11-05 Blueprint Medicines Corp compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
WO2014089913A1 (zh) 2012-12-12 2014-06-19 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
CN103588771B (zh) 2013-01-15 2016-01-27 苏州云轩医药科技有限公司 具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物
US9695178B2 (en) 2013-01-15 2017-07-04 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. 6-(2-pyridyl)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-D]pyrimidine analogs as hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
WO2014136972A1 (ja) 2013-03-07 2014-09-12 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2014160478A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Flatley Discovery Lab Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
AU2014230745A1 (en) 2013-03-14 2015-09-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
EA036160B1 (ru) 2013-03-15 2020-10-08 Селджен Кар Ллс Гетероарильные соединения и их применение
US9499522B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3943087A1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
JP6694808B2 (ja) 2013-04-19 2020-05-20 コバジェン アーゲーＣｏｖａｇｅｎ Ａｇ 抗腫瘍活性を有する新規な二重特異的結合分子
HUE036571T2 (hu) 2013-04-19 2018-07-30 Incyte Holdings Corp Biciklusos heterociklusok mint FGFR inhibitorok
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9630963B2 (en) 2013-05-09 2017-04-25 Principia Biopharma, Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
TR201815333T4 (tr) 2013-06-14 2018-11-21 Sanofi Sa Mesane kanserinin tedavisinde kullanıma yönelik pirazolopiridin türevleri.
US9670231B2 (en) 2013-06-28 2017-06-06 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
EA029412B1 (ru) 2013-06-28 2018-03-30 Бейджин, Лтд. Конденсированные трициклические соединения мочевины в качестве ингибиторов киназы raf и/или димера киназы raf
EP3778599A3 (en) 2013-07-02 2021-04-21 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
AU2014287209B2 (en) * 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
KR102173433B1 (ko) 2013-07-11 2020-11-04 에이시아 바이오사이언시스 인코포레이티드. 키나아제 억제제로써의 피리미딘 유도체
AR097455A1 (es) 2013-08-28 2016-03-16 Astellas Pharma Inc Composición farmacéutica que contiene compuesto de pirimidina como un ingrediente activo
JO3515B1 (ar) 2013-10-18 2020-07-05 Eisai R&D Man Co Ltd مثبطات fgfr4 بيريميدين
US9266883B2 (en) 2013-10-25 2016-02-23 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as FGFR4 inhibitors
AU2014339972B9 (en) 2013-10-25 2019-05-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
AU2015316796A1 (en) 2014-09-19 2017-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as Bub1 inhibitors
US20160115164A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) * 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3259269B9 (en) 2015-02-20 2020-03-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
SG11201706729SA (en) 2015-02-20 2017-09-28 Univ Oregon Health & Science Derivatives of sobetirome
EP3302442B1 (en) 2015-06-03 2024-10-16 Triastek, Inc. Dosage forms and use thereof
MY189596A (en) 2015-07-15 2022-02-18 Immatics Biotechnologies Gmbh A novel peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
MX2018000592A (es) 2015-07-15 2018-04-24 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo como moduladores del receptor de glutamato metabotropico.
EA035733B9 (ru) 2015-07-15 2021-01-14 Протагонист Терепьютикс, Инк. Пептидные ингибиторы рецептора интерлейкина-23 и их применение для лечения воспалительных заболеваний
DE112016003162T5 (de) 2015-07-15 2018-04-19 Cabot Corporation Mit Silica verstärkte Elastomerkomposite und diese umfassende Produkte
EP4450088A2 (en) 2015-07-30 2024-10-23 MacroGenics, Inc. Pd-1-binding molecules and methods of use thereof
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2018004892A (es) 2015-10-23 2018-12-10 Array Biopharma Inc Compuestos de 2-piridazin-3(2h)-ona 2-aril sustituidas y 2-heteroaril sustituidas como inhibidores de las tirosina quinasas fgfr.
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
EP3390361B1 (en) 2015-12-17 2022-03-16 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7000357B2 (ja) 2016-06-20 2022-01-19 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としての複素環化合物
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
KR20190075931A (ko) 2016-10-05 2019-07-01 제노 로얄티즈 앤 마일스톤즈, 엘엘씨 스피로 고리 화합물
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558963B1 (en) 2016-12-22 2022-03-23 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
DK3558990T3 (da) 2016-12-22 2022-09-12 Incyte Corp Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridinderivater som pd-l1 internaliseringsinducere
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111032656B (zh) 2017-08-22 2022-12-02 捷思英达医药技术（上海）有限公司 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用
DK3717471T3 (da) 2017-12-02 2022-01-31 Galapagos Nv Nye forbindelser og lægemiddelsammensætninger heraf til behandling af sygdomme
EP3774791B1 (en) 2018-03-30 2022-12-21 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
JP2021523121A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の固体形態及びその調製プロセス
CA3099994A1 (en) 2018-05-11 2019-11-04 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
AU2019321434A1 (en) 2018-08-14 2021-03-04 Ossifi Therapeutics Llc Pyrrolo - dipyridine compounds
IL281212B2 (en) 2018-09-07 2023-12-01 Merck Patent Gmbh The history of 5-morpholine-4-yl-pyrazolo[[4,3-Bpyridine and their use
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016219822A1 (en) 2017-08-31
KR102632018B1 (ko) 2024-02-02
EP3259269B9 (en) 2020-03-04
US10632126B2 (en) 2020-04-28
US20190269693A1 (en) 2019-09-05
IL253691B (en) 2020-11-30
JP6689871B2 (ja) 2020-04-28
US20160244449A1 (en) 2016-08-25
JP2020121994A (ja) 2020-08-13
CL2017002123A1 (es) 2018-03-16
MY197720A (en) 2023-07-10
US10251892B2 (en) 2019-04-09
CN107438607A (zh) 2017-12-05
CA2976790C (en) 2024-02-27
EP3617205B1 (en) 2021-08-04
ES2895769T3 (es) 2022-02-22
AU2016219822B2 (en) 2020-07-09
EA201791866A1 (ru) 2017-12-29
SG11201706287PA (en) 2017-09-28
MX2017010673A (es) 2018-03-21
IL253691A0 (en) 2017-09-28
CR20170390A (es) 2017-10-23
EP3617205A1 (en) 2020-03-04
SG10201913036RA (en) 2020-02-27
NZ734586A (en) 2024-05-31
EA038045B1 (ru) 2021-06-28
CN113004278B (zh) 2023-07-21
US11173162B2 (en) 2021-11-16
PH12017501481A1 (en) 2018-02-05
CN113004278A (zh) 2021-06-22
US9708318B2 (en) 2017-07-18
CN107438607B (zh) 2021-02-05
BR112017017418A2 (pt) 2018-04-10
WO2016134320A1 (en) 2016-08-25
MX2020004108A (es) 2022-01-03
PE20171514A1 (es) 2017-10-20
US20200306256A1 (en) 2020-10-01
ECSP17062712A (es) 2017-11-30
AU2020250211A1 (en) 2020-11-05
CO2017008795A2 (es) 2018-01-16
MA51229A (fr) 2021-03-24
PH12017501481B1 (en) 2018-02-05
EP3259269B1 (en) 2019-09-04
TWI712601B (zh) 2020-12-11
TW201639838A (zh) 2016-11-16
ES2751669T9 (es) 2020-05-21
KR20170127467A (ko) 2017-11-21
HK1246794A1 (zh) 2018-09-14
NZ773116A (en) 2024-05-31
ES2751669T3 (es) 2020-04-01
US20170290839A1 (en) 2017-10-12
CA2976790A1 (en) 2016-08-25
JP2018511573A (ja) 2018-04-26
BR112017017418A8 (pt) 2023-01-24
AU2020250211B2 (en) 2022-09-29
EP3259269A1 (en) 2017-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121669C2 (uk) Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr
AU2017378943B2 (en) FGFR4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
EP2986610B1 (en) Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA2907594A1 (en) Heteroaryl substituted indazoles
BR112017017418B1 (pt) Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr, seu uso e composição farmacêutica que os compreende