CH667265A5 - Cyclopentylether und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierung. - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
BESCHREIBUNG 55 Prostaglandin E2 ist eine natürlich vorkommende Substanz, die viele physiologische Wirkungen hat. Beispielsweise inhibiert sie die Magensäuresekretion und schafft gastrointe-stinalen Cyto-Schutz bzw. Zellschutz, erniedrigt den Blutdruck, stimuliert und entspannt die glatte Muskulatur, inhi-60 biert die Blutplättchenaggregation und inhibiert die Lipo-lyse.
Synthetische PGE2-Analoge bieten die Möglichkeit verschiedener Wirksamkeit, längerer Aktivitätsdauer und erhöhter Selektivitätsbewirkung und sind daher von beträchtli-65 chem Interesse.
Viele verschiedene PGE2-Analoge wurden in der Vergangenheit zur Verwendung in der Medizin vorgeschlagen, jedoch nur in einem Fall wurden 13-Oxa-Verbindungen in die
3
667 265
ser Hinsicht vorgeschlagen. So beschreibt die britische Patentbeschreibung 2 082 176A eine Gruppe von Verbindungen, welche 2-(Heptyloxy)-3-hydroxy-5-oxo-cyclopentanhep-tansäure und ein 15-Hydroxy-Derivat davon einschliessen. Von diesen Verbindungen wird gesagt, dass sie die Blutplätt- 5 chenaggregation inhibieren und bronchidilatatorische Wirkung haben, und sie werden zur Verwendung als antithrombotische und anti-asthmatische Mittel vorgeschlagen.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Cyclopentylethern gefunden, die eine Aktivität vom PGE2-Typ haben. Verbin- 10 düngen in dieser Klasse haben ein besonders nützliches Profil biologischer Wirkung. Insbesondere hat sich gezeigt, dass sie eine hohe Wirkung und verlängerte Wirkungsdauer im Hinblick auf die Inhibierung von der Magensäuresekretion und gastro-intestinalem Cyto- Schutz haben, und sie sind da- 15 her von Interesse bei der Behandlung von Geschwüren, insbesondere Magengeschwüren.
Die Erfindung schafft daher Verbindungen der allgemeinen Formel ( 1 )
20
/ \
s(CH2)nX(CH2)mC02Rl
(1)
25
HO OY
worin n = 1 oder 2; 30
m = 2 bis 5 und
X eis- oder trans-CH = CH- oder -CH2-CH2- bedeutet oder m = 1 bis 4 und X bedeutet -CH = C = CH-;
R1 bedeutet
(a) Phenyl [gegebenenfalls substituiert durch Q 4-Alkyl, 35 Ci 4-Âlkoxy, Q 4-Alkanoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Halogen (z.B. Chlor oder Brom), -C02R2 [worin R2 ein Wasserstoffatom oder Q 4-Alkyl oder Phenyl ist], -NHCOR2 [worin R2 wie vorstehend definiert ist oder eine Phenylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert 40
durch Hydroxyl, CH3-CONH- oder ^jV~CONH-,
-CONR3R4 [?'orin R3 und R4 gleich oder verschieden sind 45 und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Q 4-Alkylgruppe sind], -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 oder
Verbindungen einschliesst sowie Mischungen der Enantio-meren einschliesslich der Racemate.
Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (1), worin das die Gruppe -(CH2)nX(CH2)mC02R' tragende Kohlenstoffatom und/oder das Kohlenstoffatom in der Gruppe Y, das die -OH-Gruppe trägt (besonders die erste-re), in R-Konfiguration und Mischungen, die solche Isomere enthalten, sind bevorzugt.
Die oben bei der Definition der Verbindungen der Formel (1) erwähnten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein.
Wenn R1 in den Verbindungen der Formel (1) Phenyl, substituiert durch eine Gruppe -C02H, ist, vermögen die Verbindungen Salze mit Basen zu bilden. Beispiele für geeignete Salze sind Alkalimetall (z.B. Natrium und Kalium)-
In Verbindungen, worin X -CH = CH- oder -CH2CH2-ist, ist m vorzugsweise 3, wenn n für 1 steht, und m ist vorzugsweise 2 oder 4, wenn n für 2 steht. Wenn X CH ■= C = CH- ist, ist m vorzugsweise 2 und n = 1, und 1 oder 3, wenn n = 2.
Wenn X -CH = CH- ist, ist es vorzugsweise cis-CH = CH-.
Wenn R1 eine substituierte Phenylgruppe ist, kann sie beispielsweise Phenyl, substituiert in meta-, ortho- oder insbesondere para-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, -C02H,
-C02CH3, -C02CH2CH3, -CO;
NHCHO,
50
55
-CH2CH(CONH2)NHCOH^J^ ] oder (b) 2-Naphthyl;
R6 R7 \/
Y bedeutet -CH2—C—C—OAr
/\
Rs OH
worin R5, R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind und wenigstens eines ist ein Wasserstoff- so atom; und
Ar ist eine Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Q 4-Alkyl-, Q 4-Alkoxy-, Q _4-Alkyl-thio-, C| 4-Alkylsulfinyl-, Q 4-Alkylsulfonyl-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen); und die physiologisch annehmba- 65 ren Salze davon.
Die hier angegebene Strukturformel soll so verstanden werden, dass sie die Enantiomeren jeder der betreffenden
-NHCOCH3, Benzoylamino, (Acetylamino)-benzoylamino, (Hydroxy)-benzoylamino, -CONH,, -CONHCH3, -CON(CH3)2, CONHCH,CH3, -CONH(CH2CH3K -NHCONH,, -CH2CH(CÓNH2)NHCOCH3 oder
-CH2CH(CONH2)NHCO- <Q> sein.
Besonders nützliche Substituenten, welche an einer substituierten Phenylgruppe R1 vorhanden sein können, umfassen die Gruppen C1_4-Alkoxy, C1_4-AlkanoyI, Methylthio, Methylsulfonyl, -C02R2, -NHCOR2, -CONR3R4 [worin R2, R3 und R4 wie für Formel (1) definiert sind], -NHCONH2 oder -CH2CH(CONH2)NHCOCH3. Besonders nützliche Substituenten dieses Typs schliessen Methoxy, Acetyl, Methylthio, Methylsulfonyl, -C02CH3,
-NHCOCH3, Benzoylamino, (p-Acetylamino)-benzoylami-no, (p-Hydroxy)-benzoylamino, -CONH1, -CON(CH3)->, -NHCONH2 oder -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 ein.
Die Gruppe R' ist vorzugsweise eine substituierte Phenylgruppe, wo der Substituent in meta-, ortho- oder besonders para-Stellung sein kann, oder eine 2-Naphthylgruppe.
Verbindungen, worin R1 eine Phenylgruppe, substituiert (besonders in para-Stellung) durch eine Gruppe Methoxy, Acetyl, -C02CH3, -NHCOCH3, Benzoylamino, -CONH2, -CON(CH3)2 oder -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, ist oder R1 eine 2-Naphthylgruppe bedeutet, sind besonders nützlich.
In der Gruppe Y sind R6 und R7 vorzugsweise Wasserstoffatome. Verbindungen, worin R5 = H oder -CH3 und R6 und R7 Wasserstoffatome sind, sind ebenfalls bevorzugt.
Wenn die Ar-Phenylgruppe substituiert ist, kann der Substituent in meta-, ortho- oder para-Stellung sein und kann beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl sein. Vorzugsweise ist nur ein einziger Substituent vorhanden, besonders in der para-Stellung. Im allgemeinen ist Ar
667 265 4
vorzugsweise Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Halo- hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5- oxocyclopen-gen, besonders Fluor oder Chlor. tanheptanoat; und
Die vorstehend angegebenen, bevorzugten Ausführungs- [lR-[la(E), 2ß(R*), 3a]]-(—)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-formen gelten nicht nur getrennt, sondern auch in Kombina- 7-[3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclo-tion mit einer oder mehreren der erwähnten anderen bevor- 5 pentyl]-5-heptenoat.
zugten Möglichkeiten. Eine besonders nützliche Gruppe von Verbindungen die-
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Ver- ses Typs umfasst:
bindungen hat demnach die Formel (1), worin [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(—)-4-AcetylphenyI-7- [3-hydro-
X ist -CH = CH- oder -CH2CH2- und n = 1 und xy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-
m = 3 oder n = 2 und m = 2 oder 4, oder X ist 10 heptenoat;
-CH = C = CH- und n = 1 und m = 2 oder n = 2 und [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(-)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-
m = 1 oder 3; [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxocyclo-
R' ist eine Phenylgruppe, substituiert (vorzugsweise in pentyl]-5-heptenoat;
para-Stellung) durch eine Gruppe Methoxy, Acetyl, [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( —)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-
-C02CH3, -NHCOCH3, Benzoylamino, -CONH2, 15 [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclo-
-CON(CH3)2 oder -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, oder R' pentyl]-5-heptenoat;
ist eine 2-Naphthylgruppe; [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(—)-4-(Aminocarbonyl)-phe-
R5 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; nyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxo-
R6 und R7 sind Wasserstoffatome; und cyclopentyl]-5-heptenoat;
Ar ist Phenyl oder durch Fluor oder Chlor substituiertes 20 [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(—)-3- (Benzoylamino)phenyl-7-Phenyl. [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxocyclo-
pentyl]-5-heptenoat;
Verbindungen dieses Typs, worin das die Gruppe [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( —)-4-(N,N-Dimethylaminocar-
-(CH2)nX(CH2)mC02R1 tragende Kohlenstoffatom in der R- bonyl)-phenyl-7-[3- hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxyprop-Konfiguration ist, sind besonders bevorzugt. Besonders be- 25 oxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;
vorzugte Verbindungen dieses Typs sind solche, worin R1 ei- [lR-[lcc(Z), 2ß(R*), 3a]]-( —)-Methyl-4-[[7- [3-hydroxy-2-ne Phenylgruppe, substituiert (vorzugsweise in para-Stel- (2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-l-oxo-5-lung) durch Benzoylamino oder -CONH2, besonders das er- heptenyl]-oxy]-benzoat;
stere, ist. [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-2-Naphthalenyl-7- [3-hydroxy-2-
Eine besonders nützliche Gruppe von Verbindungen ge- 30 (2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-hepte-mäss der Erfindung ist die folgende: noat;
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a] ]-(—) -4-Acetylphenyl-7-[3-hy- [lR-[la(Z), 2ß, 3a]]-4-Methoxyphenyl-7- [2-[3-(4- fluor-
droxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl]- phenoxy)-2-hydroxypropoxy]-3- hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat; 5-heptenoat;
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]']-(—)-4- (Acetylamino)-phenyl-7- 35 [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( —)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclo- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5- oxocyclo-pentyl]-5-heptenoat; pentyl]-4-heptenoat; und
[lR-[la(Z)-2ß(R*), 3a]]-(—)-4- (Benzoylamino)-phenyl-7- [lR-[la, 2ß(R*), 3a]]-( —)-4- (Benzoylamino)-phenyl-3-[3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclo- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclopen-pentyl]-5-heptenoat; 40 tanheptanoat.
[lR-[la(Z, S*), 2ß(R*), 3a]]-( + )-[2-(Acetylamino)-3- Eine weitere wichtige Gruppe von Verbindungen gemäss amino-3-oxopropyl] -phenyl-7-[3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3- der Erfindung mit besonders nützlichen physiko-chemischen phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat; Eigenschaften, die sie für pharmazeutische Zubereitungen
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( —)-4- (Aminocarbonyl)-phenyl- sehr geeignet machen, umfasst:
7-[3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclo- 45 [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( —)-4-Acetylphenyl)-7- [3-hy-pentyl]-5-heptenoat; droxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-
[1 R-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( —)-3- (Benzoylamino)-phenyl- 5-heptenoat;
7-[3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclo- [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(—)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-pentyl]-5-heptenoat; [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclo-
[lR-[la(Z)-2ß(R*), 3a]]-(-)-4- (N,N-Dimethylaminocar- so pentyl]-5-heptenoat;
bonyl)-phenyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxyprop- [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( —)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-
oxy)-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat; [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxocyclo-
flR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( — )-Methyl-4- [[7-[3-hydroxy-2- pentyl]-5-heptenoat;
(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-l- oxo-5- [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(—)-4-[4-(Acetylamino)-benzo-heptenyl]-oxy]-benzoat; 55 ylamino]-phenyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxy-
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-2-Naphthalenyl-7- [3-hydroxy-2- propoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat;
(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepte- [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phe-
noat; nyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxo-
[lR-[la(Z), 2ß, 3a]]-(—)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7- cyclopentyl]-5-heptenoat;
[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-2- methyl-3-phenoxypropoxy)-5- 60 [lR-[la(Z,S*), 2ß(R*), 3a]]-(+)-[2-(Acetylamino)-3- ami-oxocyclopentyl]-5-heptenoat; no-3-oxopropyl]-phenyI-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phen-
[lR-[la(Z), 2ß, 3a]]-4-Methoxyphenyl-7-[2- [3-(4-fluor- oxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;
phenoxy)-2- hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5- oxocyclopen- flR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(—)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-
tyl]-5-heptenoat; [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclo-
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7- 65 pentyl]-5-heptenoat; [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclo- [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(—)-Methyl-4-[[7- [3-hydroxy-2-
pentyl]-4-heptenoat; (2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-l-oxo-5-
[lR-[la, 2ß(R*), 3a]]-(—)-4-(Benzoylamino)-phenyl-3- heptenyl]-oxy]-benzoat;
667 265
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclo-pentyl]-5-heptenoat;
[lR-[la(Z)-2ß(R*), 3a]]-2-Naphthalenyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-hepte-noat;
[lR-[la(Z), 2ß, 3a]]-(4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7r [3-hy-droxy-2-[2-hydroxy-3- [4-(methylthio)-phenoxy]-propoxy]-5~ oxocyclopentyl]-5-heptenoat;
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-(—)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxocyclo-pentyl]-4-heptenoat;
[1 R-[l a(Z)-2ß(R*), 3a]]-(—)-4-(Benzoylamino)-phenyl-9-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclo-pentyl]-7-nonenoat; und
[lR-[la, 2ß(R*), 3a]]-(—)-4-(Benzoylamino)-phenyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxocyclopen-tanheptanoat.
Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäss der Erfindung ist [lR-[la(Z)-2ß(R*), 3a]]-(—)-4-(Benzoylamino)-phe-nyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxo-cyclopentyl]-5-heptenoat.
Verbindungen der Formel (1) inhibieren die Magensäure-Sekretion, wie dies beispielsweise durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Histamin-induzierten sekretorischen Reaktionen am perfundierten Rattenmagen nach der Methode von Gosh M.N. und Schild in Br. J. Pharmacol., 1958, 13, 54, modifiziert nach Parsons M.E., Ph.D. Thesis, University of London, 1969, bestimmt wurde.
Die Verbindungen schaffen auch gastro-intestinalen Zellschutz, wie dies beispielsweise durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung von Ethanol-induzierten Verletzungen bei der Ratte bei Bewusstsein nach der Methode von Robert et al. in Ga-streoenterology, 1979, 77, 433, modifiziert durch Verwendung von 5 mg/kg/s.c. Indomethacin vor der Verabreichung der Testverbindung bestimmt wurde.
Die Verbindungen sind demnach von Interesse bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Geschwüren bzw. Magengeschwüren. Sie können auch bei der Behandlung von anderen Zuständen, welche wegen der Hypersekretion von Magensäure auftreten, verwendet werden. Sie können in üblicher Weise mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern formuliert werden, z.B. für orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung.
Die Verbindungen können zur oralen Verabreichung beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen oder Sirupe, hergestellt durch übliche Mittel mit annehmbaren Exzipienten, formuliert werden.
Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektionen oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehr-Dosis-Behältern mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden.
Zur bukkalen Verabreichung können die Verbindungen als Tabletten oder Pastillen in üblicher Weise formuliert werden; und zur rektalen Verabreichung können Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistiere, beispielsweise enthaltend übliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, verwendet werden.
Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, z.B. in Mengen von 0,5 bis 300 (ig/kg Körpergewicht, 1 bis 4 Mal täglich. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in Mengen von 0,01 bis 10 (xg/kg Körpergewicht 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden. Die genaue Dosis wird natürlich vom Alter und der Kondition des Patienten abhängen.
Geeignete Methoden zur Herstellung der erfindungsge-
mässen Verbindungen sind nachstehend beschrieben, wobei die verschiedenen Gruppen und Symbole wie vorstehend definiert sind, sofern nicht anders angegeben.
(a) Verbindungen der Formel (1) können durch Abspal-s tung der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung, worin die Ring-Hydroxygruppe und die Hydroxygruppe in Y geschützt sind, hergestellt werden.
Die geschützten Verbindungen haben demnach die Formel (2)
10
o
... ,(CH2)nX(CH2)mC02Rl
/ \ .X*
I 1
15
Rb0
OY1
worin R8 eine geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe ist [z.B. Te-trahydropyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Ethoxyethyl, Tri-20 (hydrocarbyl)-silyl oder Arylmethyl] und Y' ist als eine Gruppe
R6 R7
\/
-CH2—C—C—OAr
/\
25
R5 OH
30 definiert.
Die beiden R8-Gruppen in den Verbindungen der Formel (2) sind zweckmässig die gleichen, sie können jedoch auch gewünschtenfalls verschieden sein.
Wenn R8 Tri-(hydrocarbyl)-silyl ist, können die Hydro-35 carbyl-Substituenten dieselben oder verschieden sein, z.B. Ci_6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3 7-Cycloalkyl, C7 20-Aralkyl und C6-2o-Arylgruppen. Solche Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Allyl, Phenyl und Benzyl. Bevorzugte Hydrocarbylgruppen sind 40 Ci_4-Alkyl, z.B. Methyl und t-Butyl. Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen sind besonders bevorzugt.
Bedeutet R8 eine Arylmethylgruppe, kann sie bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl.
45 Die Methode, welche zur Abspaltung der Schutzgruppe bei der geschützten Hydroxylgruppe verwendet wird, wird von der Natur des Restes R8 abhängen, jedoch kann im allgemeinen Säurehydrolyse oder Reduktion angewandt werden.
50 So kann beispielsweise, wenn R8 eine Tetrahydropyran-2-yl-, Tetrahydrofuran-2-yl- oder Ethoxyethylgruppe ist, die Abspaltung der Schutzgruppe mit einer Säure durchgeführt werden. Geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure oder 55 Trifluoressigsäure. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ether (z.B. Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran), haloge-nierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan), Kohlenwasserstoffe (z.B. Toluol), dipolare, apro tische Lösungsmittel (z.B. Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Dimeno thylformamid) sowie Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol und Ethylenglykol). Falls erwünscht, können die Lösungsmittel in Kombination mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, wie von 0 bis 50 °C, z.B. 40 bis 50 °C, durchgeführt werden.
65 Eine Tri-(hydrocarbyl)-silyl-Gruppe kann beispielsweise entfernt werden durch saure Hydrolyse, z.B. mit verdünnter Mineralsäure oder Trifluoressigsäure, oder durch Behandlung mit Fluoridionen (z.B. aus einem quaternären Ammo-
667 265
6
niumfluorid, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid) oder durch Behandlung mit wässrigem Fluorwasserstoff. Aryl-methylgruppen können durch Reduktion, z.B. durch Hydro-genolyse, entfernt werden, z.B. mit einem Edelmetall-Kataly-sator, wie Platin oder Palladium, oder durch Behandlung mit einer Lewissäure (z.B. Bortrifluorig-etherat) in Anwesenheit eines Thiols, z.B. Ethanthiol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei beispielsweise Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel (2) können durch Oxidation einer Verbindung der Formel (3)
OH
À /CH^nXCCHîUOîR1
R8Ó OY1
mit beispielsweise Pyridiniumchlorchromat in Anwesenheit eines Puffers (z.B. Natriumacetat) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) bei einer geeigneten Temperatur (z.B. —10 °C bis Raumtemperatur) hergestellt werden. Alternativ kann die Oxidation mit Dimethylsulfoxid, aktiviert durch N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, in Anwesenheit von Pyridiniumtrifluoracetat in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei z.B. —10 °C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Andere, übliche Oxidationsmethoden können ebenfalls verwendet werden, z.B. Jones-Reagens.
Zwischenverbindungen der Formel (3) können hergestellt werden durch allgemein in der europäischen Patentbeschreibung 160 495 beschriebene Verfahren.
Es sei erwähnt, dass die Methode (a) der Abspaltung der Schutzgruppe gewöhnlich angewandt wird im Zusammenhang mit der Bildung der Cyclopentylring-Oxogruppe durch Oxidation. So können die Verbindungen der Formel (1) im allgemeinen hergestellt werden durch Oxidieren einer entsprechenden Verbindung der Formel (3).
Die Bildung der Ring-Oxogruppe kann jedoch vor der Einführung der gewünschten R1-Gruppe durch Veresterung (z.B. durch die folgende Methode b) ) bewirkt werden und die Schutzgruppen können anschliessend entfernt werden.
(b) Die Verbindungen der Formel (1) können auch durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren, d.h. der Verbindungen, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, durch übliche Methoden hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (1) hergestellt werden durch Überführung der entsprechenden Carbonsäure in ein aktiviertes Derivat (z.B. ein entsprechendes gemischtes Anhydrid), das beispielsweise gebildet ist durch Reaktion eines Alkylchlor-formiats (z.B. Isobutylchlorformiat) oder eines Säurechlorids (z.B. Pivaloylchlorid) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin. Das aktivierte Derivat kann dann mit einer geeigneten Verbindung R'OH umgesetzt werden, die entweder bekannte Verbindungen sind oder kann durch Methoden, analog denjenigen, wie sie für die Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen dipolare, aproti-sche Lösungsmittel (z.B. Aceton, Acetonitril und Dimethyl-formamid) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan). Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, z.B. von 0 °C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die gleiche Gruppe von Verbindungen der Formel (1) kann auch hergestellt werden, indem man die entsprechende Carbonsäure zunächst mit Dicyclohexylcarbodiimid in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin umsetzt und dann das Produkt mit einem Phenol R'OH behandelt. Diese Reaktion wird zweckmässig bei einer geeigneten Temperatur, z.B. 0 °C bis Raumtemperatur, in einem Lösungsmittel, wie Ether oder Dichlormethan, durchgeführt. 5 Die Carbonsäuren, die als Ausgangsmaterialien für diese Reaktion benötigt werden, können nach Methoden hergestellt werden, die allgemein in der europäischen Patentbeschreibung 160 495 beschrieben sind.
(c) Verbindungen der Formel (1), worin X eine -CH2-io CH2-Gruppe ist, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung, worin X eine eis- oder trans-CH = CH-Gruppe oder eine Acetylengruppe bedeutet, hergestellt werden. Geeignete Methoden der Reduktion umfassen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium, auf
15 einem Träger (z.B. Kohlenstoff). Geeignete Lösungsmittel umfassen Ethylacetat, Ethanol und Methanol.
(d) Verbindungen der Formel (1), worin X die Gruppe -CH = CH- bedeutet, können hergestellt werden durch selektive Reduktion einer entsprechenden Verbindung, worin
20 X eine Acetylengruppe bedeutet. Geeignete Methoden für die Reduktion umfassen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium auf einem Träger (z.B. CaC03 oder BaS04) und vergiftet beispielsweise mit Blei oder Chi-nolin. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ethylacetat und 25 Methanol. Diese Reaktion ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen X cis-CH = CH- ist.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Acetylene können aus den entsprechenden acetylenischen Säuren durch Veresterung unter Verwendung der oben beschriebenen Me-30 thoden hergestellt werden. Die Acetylensäuren-Zwischenpro-dukte können hergestellt werden durch Methoden, die allgemein in der europäischen Patentbeschreibung 160 495 beschrieben sind.
(e) Verbindungen der Formel (1), worin X eine trans-
35 CH=CH-Gruppe ist, können hergestellt werden durch Iso-merisierung einer entsprechenden Verbindung, worin X eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet.
Die Isomerisierung kann beispielsweise bewirkt werden durch Behandlung der entsprechenden eis-Verbindung mit 40 Toluol-p-sulfinsäure in Dioxan (z.B. bei Rückfluss) oder Azo-bis-isobutyronitril und Thiophenol unter Verwendung von beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z.B. Benzol) bei irgendeiner geeigneten Temperatur bis zur Rückflusstemperatur.
45 Die Verfahren bei den Methoden (b-e) können auch auf Verbindungen der Formeln (2) und (3) angewandt werden und die Produkte anschliessend in Verbindungen der Formel (1) nach den vorstehend beschriebenen Methoden überführt werden.
50 Wenn ein spezielles Enantiomeres der Formel (1) erforderlich ist, so sollten bei den obigen Verfahren die Ausgangsmaterialien mit der gewünschten stereochemischen Konfiguration verwendet werden. Solche Ausgangsmaterialien können beispielsweise unter Anwendung der Methoden, wie sie 55 in der europäischen Patentbeschreibung 160 495 beschrieben sind, aus einem enantiomeren Zwischenprodukt, wie in der europäischen Patentbeschreibung 74 856 beschrieben, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die 60 Temperaturen sind in °C angegeben; «getrocknet» bedeutet Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat; TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid; die Chromatographie wurde an Siliciumdioxidgel bzw. Silikagel durchgeführt.
65 Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: ER -Ether; EA - Ethylacetat; PE - Petrolether (Kp. 60-80°, sofern nicht anders angegeben); DIBAL - Diisobutylalumini-umhydrid; THF - Tetrahydrofuran; CH2C12 - Dichlorme-
than; CHC13 - Chloroform; CHBr3 — Bromoform; DMF -Dimethylformamid; DMSO - Dimethylsulfoxid; EtOH -Ethanol; MeOH - Methanol; CH3CN - Acetonitril; Et3N -Triethylamin; N.T.P. - Normaltemperatur und -druck.
Zwischen Verbindung 1
[lS-[la(Z), 2ß (2S*), 3a, 5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure
Zwischen verb indung 2
[lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-(+)-Methyl-7- [5-hydroxy-2-[2-me-thyl-3- phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-prop-oxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy] -cyclopentyl]-5-heptenoat
Zwischenverbindung 3
(a) [lS-[lß(Z), 2ß, 3a, 5a]]-(+)-Methyl-7- [2-[3-(4-f!uorphen-oxy)-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5- hy-droxy-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat
(b) [lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-(+)-Methyl-7-[2-[3-(3-Chlorphen-oxy)-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-5- hy-droxy- 3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxyj-cyclopentyl]-5-heptenoat
(c) [lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-(+)-Methyl-7- [5-Hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat
Zwischen verbindung 4
[3aR-[3aa, 4a(2R*), 5ß, 6aa]]-Hexahydro-4- [3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H- pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H- cyclopenta[b]furan-2-ol
Zwischenverbindung J
[lR-[la, 5a, 6a, 8R*(R*)]]-8-(2-Hydroxy-3- phenoxyprop-oxy)-6-(phenylmethoxy)-2- oxa-bicyclo[3.2.l]octan-3-on
Zwischenverbindung 6
[lS-[la(Z), 2ß (2S*), 3a, 5a]]-(+)-Methyl-9-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonenoat
Die Zwischenverbindungen 1 bis 6 werden hergestellt, wie es in der europäischen Patentbeschreibung 160 495 beschrieben ist.
Zwischenverbindung 7
Methyl-4-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy]-benzoat
Eine Lösung von 10 g Methyl-4-hydroxybenzoat in 60 ml EA mit einem Gehalt von 3,5 ml gesättigter, etherischer.HCl wurde mit 12 ml Dihydropyran behandelt und die Lösung 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine weitere Menge Dihydropyran (12 ml) und 3,5 ml etherische HCl wurden zugesetzt und die Lösung 17 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in 100 ml ER gelöst und mit 2 x 50 ml 2N NaOH-Lösung und 50 ml Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der bei Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von ER-Toluol (3/97) als Eluiermittel die Titelverbindung als weissen Feststoff (10,2 g) ergab, Fp. 58 bis 62°.
Zwischenverbindung 8
4-[ ( Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy]-benzoesäure
Eine Suspension von 10,0 g Zwischenverbindung 7 in
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200 ml MeOH und 30 ml 5N NaOH-Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa 50 ml eingedampft und mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat mit 2 x 30 ml ER gewaschen und durch tropfenweise Zugabe von 5N Salzsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und ergab die Titelverbindung als weissen Feststoff (8,25 g), Fp. 138 bis 399 C.
Zwischenverbindung 9
N- ( 4-Hydr oxy phenyl)-4-[ ( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy ]-benzamid
Eine Lösung von 8,1 g Zwischenverbindung 8 in 200 ml trockenem THF bei 0 wurde mit 6,0 ml Et3N und dann mit 5,4 ml Pivaloylchlorid behandelt und das Gemisch dann 30 min bei 0° gerührt. Eine Lösung von 3,0 g 4-Aminophenol in 30 ml DMF wurde zugesetzt und das Gemisch 17 h bei Raumtemperatur und 1,5 h bei 80 °C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 200 ml ER gelöst. Eingiessen in 200 ml Wasser lieferte einen Niederschlag, der abfiltriert und aus EA-MeOH kristallisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung als weissen Feststoff (5,6 g), Fp. 173 bis 174°.
Zwischenverbindung 10
(a) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-(+)-4-Acetylphenyl-7-[5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,45 g Zwischenverbindung 1 in 15 ml trockenem CH3CN bei —10° wurde mit 0,2 ml Et3N und nachfolgend mit 0,14 ml Isobutylchlorformiat behandelt. Nach 45-minütigem Rühren wurden 0,23 g p-Hydroxyace-tophenon zugegeben. Das Rühren wurde 2 h —10 bis 0° fortgeführt und die Mischung dann mit Wasser verdünnt und mit 3 x 50 ml ER extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 75 ml 10%iger Kupfersulfatlösung und 10 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Eindampfen lieferte einen Rückstand, der nach Reinigung mittels Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (2/1) als Eluie-rungsmittel die Titelverbindung als Gummi ergab (0,43 g). IR (CHBr3): 3550, 1753, 1678 cm-'; [aß2 = +19,6° (MeOH).
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus der Zwischenverbindung 1 und dem geeigneten Phenol hergestellt:
(b) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-(+)-4- 6Acetylamino)-phenyl-7- [5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-py-ran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5- heptenoat; IR (CHBr3): 3580, 3425, 1750,1690 cm-'; [aß2 = +7,9° (MeOH).
(c) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-(+)-4-[ (Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5- heptenoat; IR (CHBr3): 3510, 3410, 1748, 1682 cm-'; [aß2 = +15,4° (MeOH).
(d) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-(+)-4- (Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-py-ran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat. 0,18 g Pivaloylchlorid wurden zu einer Lösung von 0,7 g Zwischenverbindung 1 und 0,38 g Et3N in 5 ml trockenem DMF bei 0° gegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 0,53 g 4-(Benzoylamino)-phenol in 2 ml DMF zugesetzt und das Rühren 6 h bei 0° und 18 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml EA verdünnt und nacheinander mit 2 x 50 ml Wasser, 2 x 50 ml 10%iger Kupfersulfatlösung,
50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Der getrock7
5
10
15
20
25
30
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40
45
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nete organische Extrakt wurde eingedampft und ergab einen Rückstand, der durch Chromatographie auf Et3N-desakti-viertem Siliciumdioxid unter Verwendung von Cyclohexan-EA (1/1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,55 g). IR (CHBr3): 3520, 3425, 1750, 1673 cm-'; [aß0 = +20° (CHC13).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die Zwischenverbindung lOd aus der Zwischenverbindung 1 und dem geeigneten Phenol erhalten:
(e) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-(+)-4- [4-(Acetylamino)-benzoyl-amino]-phenyl-7- [5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2- [ (te-trahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3580, 3520. 3425, 1745, 1690, 1670 cm"1; [aß0 = +20,6° (CHClj).
(f) [ÌS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-(+)-4- (Aminocarbonyl)-phenyl-7-[5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-py-ran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3520, 3400, 1755, 1672 cm-'; [aß0 = +20° (CHC13).
(g) [lS-[la(Z,R*), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-(+)-4- [2-(Acetylami-no)-3-amino-3- oxoprópyl]-phenyl-7-[5-hydroxy-2- [3-phen-oxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetra-hydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr,): 3500, 3400, 1745, 1690, 1660 cm"1; [aß0 = + 24; (CHClj).
(h) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-(+)-3- (Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-py-ran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5- heptenoat; IR (CHBr3): 3700-3100, 1755. 1677 cm"1; [aß0 = + 27; (CHClj).
(i) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-4- (N,N-Dimethylamino-carbonyl)-phenyl-7- [5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahy-dro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-py-ran-2- yl)-oxy] -propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR(CHBr3): 3530, 1750, 1740, 1626 cm"1.
(j) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-Methyl-4-[[7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-prop-oxy]-3-[ ( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-1 -oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat; IR (CHBr3): 3590, 3520, 1750, 1715 cm-'.
(k) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-( + )-4-[[[4-[ (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-phenyl]-carbonyl]-amino]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopen-tyl]-5- heptenoat; aus Zwischenverbindungen 1 und 9; IR (CHBr,): 3580. 3420, 1748, 1668 cm-'; [aß0 = +21 (CHCl,).
(1) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-2-(Benzoylamino)-phe-nyl-7- [5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-5- heptenoat; IR (CHBr3): 3520, 3440, 1728, 1688, 1516 cm-'.
(m) [1 S-[l a(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-2-Naphthalenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3530, 1750 cm-'.
(n) [lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[2-methyl-3- phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-py-ran-2-yl)-oxy]- propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5- heptenoat, aus Zwischenverbindung 12a; IR (CHBr,): 3520, 3430, 1750, 1675 cm"'.
(o) [lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-4-Methoxyphenyl-7- [2-[3-(4-fluorphenoxy)-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-prop-oxy]-5- hydroxy-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 12b; IR (CHBr,): 3590, 3530, 1748 cm-'.
(p) [lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-4-(Methylthio)-phenyl-7- [2-[3-(3-chlorphenoxy)-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-prop-oxy]-5- hydroxy-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2 -yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 12c; IR (CHBr3): 3580, 3520,1750 cm-'.
(q) [lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 12d; IR (CHBr3): 3520, 1758 cm-'.
(r) [lS-[la, 2ß(2S*), 3a, 5a]]-4-(Aminocarbonyl)-phe-nyl-7- [5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cy-clopentyl]-4,5-heptadienoat, aus Zwischenverbindung 12e; IR (CHBr3): 3520, 3405, 3600-3200,1960, 1758, 1675 cm-'.
(s) [lS-[la(Z), 2ß(S*), 3a, 5a]]-4-(Benzoylamino)-phe-nyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-4-heptenoat, aus Zwischenverbindung 12f; IR (CHBr3): 3520, 3420, 1750, 1678 cm-'.
(t) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-4-(Benzoylamino)-phe-nyl-9- [5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cy-clopentyl]-7-nonenoat, aus Zwischenverbindung 12g; IR (CHBr3): 3520, 3420, 1748, 1672 cm-'.
Zwischenverbindung 11
(a) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-(-)-4-Acetylphenyl-7-[5-0X0-2- [3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat
Eine gerührte Lösung von 0,39 g Zwischenverbindung 10a in 4 ml trockenem CH2C12 und 0,4 ml trockenem DMSO wurde mit 0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und anschliessend mit 0,17 g Pyridiniumtrifluoracetat behandelt. Nach 5 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 50 ml Wasser gegossen und mit 3 x 75 ml ER extrahiert. Eindampfen der getrockneten Extrakte lieferte einen Rückstand, der mittels Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Gummis (0,27 e); IR (CHBr,): 1760, 1743, 1680 cm-'; [aß2-2 = -13,7 (MeOH).
Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt.
(b) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-(+)-4-(Acetylamino)-phe-nyl-7- [5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-5-heptenoat, aus Zwischen Verbindung 10b; IR (CHBr3): 3420, 1740, 1685 cm-'; [aß8-6 = +16,7 (MeOH).
(c) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-5-[ (Aminocarbonyl)-ami-no]-phenyl-7- [5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-py-ran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat
Eine kalte (0 ), gerührte Suspension von 0,15 g Zwischenverbindung 10c und 0,05 g wasserfreiem Natriumacetat in 2 ml CH2C12 wurde mit 0,13 g Pyridiniumchlorchromat behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 und 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mittels Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,09 g); TLC EA Rf 0,3.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
(d) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-( —)-4-(Benzoylamino)-phe-nyl-7- [5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOd; IR
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(CHBr3): 3430, 1740,1675 cm"1; [aß0 = -11° (CHC13).
(e) [lR-[la(Z)-2ß(2R*), 3a]]-(—)-[4-(Acetylamino)-benzo-ylamino]-phenyl-7- [5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10e; IR (CHBr3) 3420, 1740, 1690, 1670 cm-'; [aß0 = -5° (CHC13).
(f) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-(—)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7- [5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cy-clopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOf; IR (CHBr3): 3525, 3405, 1742,1675, 1599 cm-1; [aß0 = -16,3° (CHC13).
(g) [lR-[la(Z, S*), 2ß(2R*), 3a]]-(—)-4-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-oxopropyl]-phenyl-7- [5-oxo-2-[3-phenoxy-2-
[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10 g; IR (CHBr3): 3505, 3400,1740,1690, 1665 cm-1; [aß0 = -3,4° (CHC13).
(h) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-(-)-3-(Benzoylamino)-phe-nyl-7- [5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10h; IR (CHBr3): 3430, 1742, 1680,1526 cm"1; [aß0 = -7°
(CHC13).
(i) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-4-(N,N-Dimethylaminocar-bonyl)-phenyl-7- [5-oxo-2-[3-(phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cycl°pentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOi; IR (CHBr3): 1740, 1622 cm-'.
(j) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-Methyl-4- [[7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-l- oxo-5-hep-tenyl] -oxy]-benzoat; aus Zwischenverbindung 10j; IR (CHBr3): 1745, 1720 cm-'.
(k) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-(-)-4- [[[4-[ (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-phenyl]-carbonyl]-amino] -phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-prop-oxy-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-hep-tenoat, aus Zwischenverbindung 10k; IR (CHBr3): 3435, 1745, 1720, 1672 cm"1; [a]è0 = -8,9° (CHC13).
(111) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-2- (Benzoylamino)-phê-nyl-7- [5-oxo-2-[3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H -pyran-2-yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-5-heptenoat, aus Zwischen Verbindung 10 1; IR (CHBr3): 3440, 1760, 1740, 1678 cm-1.
(Ilm) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-2- Naphthalenyl-7-[5-oxo-2-[3 -phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10m; IR (CHBr3): 1745 cm-1.
(lin) [lR-[la(Z), 2ß, 3a]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5- oxo-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOn; IR (CHBr3): 3430, 1740, 1672 cm-1.
(1 lo) [lR-[la(Z), 2ß, 3a]]-4-Methoxyphenyl-7-[2- [3-(4-fluorphenoxy)-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-prop-oxy]-5- oxo-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopen-tyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOo; IR (CHBr3): 1744 cm-1.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie Zwischenverbindung 1 la hergestellt.
(11p) [IR-[la(Z)-2ß, 3a]]-4-(Methylthio)-phenyl-7-[2-[3-(3-chlorphenoxy)-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-prop-oxy]-5-oxo-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]- cyclopen-tyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10p; IR (CHBr3): 1742 cm-'.
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(q) [lR-[la(Z), 2ß, 3a]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-5- oxo-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOq; IR (CHBr3); 1740 cm-1.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie Zwischenverbindung 1 lc hergestellt.
(r) [lR-[la, 2ß(2R*), 3a]]-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat, aus Zwischenverbindung lOr; IR (CHBr3): 3520, 3410,1962, 1742, 1676 cm-1.
(s) [lR-[loc(Z), 2ß(2R*), 3a]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10s; IR (CHBr3): 3430, 1742, 1675 cm-1.
(t) [lR-[la(Z), 2ß(2R*), 3a]]-4- (Benzoylamino)-phenyl-9-[5-0X0-2- [3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonenoat, aus Zwischenverbindung 10t; IR (CHBr3): 3430, 1742,1678 cm-'.
Zwischenverbindung 12
(a) [lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-7- [5-Hydroxy-2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3-
[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-heptensäure
Eine Lösung von 0,98 g Zwischen Verbindung 2 in 15 ml MeOH wurde mit 6 ml 5N NaOH-Lösung behandelt. Nach 30 min wurde das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 150 ml ER extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit 150 ml gesättigter NH4C1-Lösung angesäuert und dann mit 4 x 50 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,88 g); IR (CHBr3): 3510, 3400-2500, 1730, 1708 cm-'.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
(b) [lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-7- [2-[3-(4-Fluorphenoxy)-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5- hydroxy-3-
[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäu-re, aus Zwischenverbindung 3a; IR (CHBr3): 3510, 3400-2400, 1730, 1708 cm-'.
(c) [lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-7- [2-[3-(3-Chlorphenoxy)-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5- hydroxy-3-
[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5- heptensäure, aus Zwischenverbindung 3b; IR (CHBr3): 3590, 3510, 3700-2400, 1730, 1705 cm-'.
(d) [lS-[la(Z), 2ß, 3a, 5a]]-7- [5-Hydroxy-2-[3-[4-(methyl-thio)-phenoxy]-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-prop-oxy]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure, aus Zwischenverbindung 3c; IR (CHBr3): 3520, 3600-2500, 1730, 1708 cm-'.
(e) [lS-[la, 2ß(2S*), 3a, 5a]]-7- [5-Hydroxy-2-[3-phen-oxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (te-trahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptendien-säure, aus Zwischenverbindung 15; IR (CHBr3): 3500, 1920, 1730 cm-'.
(0 [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-7- [5-Hydroxy-2-[3-phen-oxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (te-trahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure
1,11 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid und 0,58 g Kalium-tert.-butoxid in 10 ml trockenem THF wurden 45 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,58 g Zwischenverbindung 19 in 10 ml trockenem THF wurde zugesetzt und das Rühren 1 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Man gab eine weitere identische Menge an vorgebildetem Ylid zu dem Reaktionsgemisch und
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rührte weitere 1,5 h. 20 ml Wasser wurden zugegeben und das Gemisch mit 3 x 50 ml ER gewaschen. Die organischen Waschwasser wurden mit 2 x 20 ml 8%iger NaHC03-Lö-sung rückextrahiert. Die vereinigten, wässrigen Extrakte wurden mit 30 ml gesättigter NH4C1 behandelt und das Produkt mit 3 x 50 ml ER extrahiert. Die Extrakte wurden mit 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als Öl (0,55 g); IR (CHBr3): 3500, 3600-2300, 1728, 1710 cm-'.
Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie Zwischen Verbindung 12a hergestellt.
(g) [lS-[la(Z), 2ß(2S*), 3a, 5a]]-7- [5-Hydroxy-2-[3-phen-oxy-2- f (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3-[ (te-trahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonensäure, aus Zwischenverbindung 6; IR (CHBr3): 3510, 3000-2500, 1730, 1710 cm"1.
Zwischenverbindung 13
[lS-[la, 2ß(2S*), 3a, 5a]]-Methyl-6- Methyl-6-hydroxy-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclo-pentyl]-4-heptinoat
Man gab 61,5 ml n-Butyllithium (1,6M in Hexan) bei 0° unter Stickstoff zu einer Lösung von 13,8 ml Diisopropyl-amin und 17,5 ml Hexamethylphosphoramid in 140 ml ER. Die Lösung wurde auf —70° gekühlt und mit einer Lösung von 4,87 g 4-Pentinsäure in 50 ml THF versetzt. Das Gemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und nach 1 h wurde eine Lösung von 3,5 g Zwischenverbindung 4 in 60 ml ER zugesetzt. Nach 18 h wurde eine Lösung von 14 g Oxalsäure-dihydrat in 200 ml Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 200 ml EA extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml DMF gelöst und mit 12 ml Methyljodid und 8 g Kaliumfluorid behandelt. Nach 3 h wurde die Lösung mit 200 ml EA rückextrahiert und die vereinigten, organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER-EA (4/1, steigend auf 2/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 2,9 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3): 3580, 3500, 1728 cm*1.
Zwischenverbindung 14
[lR-[la, 2ß(2R*), 3a, 5a]]-Methyl-6- acetyloxy-7-[5-acetyl-oxy-2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-prop-oxy]-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptinoat
8,2 ml Triethylamin, 6,7 ml Essigsäureanhydrid und 70 ml 4-Dimethylaminopyridin wurden zu einer gerührten Lösung von 2,8 g Zwischenverbindung 13 in 60 ml CH2C12 gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt und Chromatographie des Rückstands unter Verwendung von ER-PE (40-60 ) (4/1) als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als Öl (3,1 g); IR (CHBr3) 1728 cm-'.
Zwischenverbindung 15
[lR-[la, 2ß(2R*), 3a, 5a]]-Methyl-7- [5-acetyloxy-2-[3-phen-oxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-3- [ (te-trahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat
44,5 ml Methyllithium (1,6M in ER) wurde zu einer gerührten Suspension von 6,8 g Kupfer(I)-jodid in 120 ml ER bei — 10 unter Stickstoff gegeben. Nach Beendigung der Zugabe erhielt man eine klare Lösung, die dann auf —78° gekühlt wurde. Dazu gab man eine Lösung von 0,85 g Zwischenverbindung 14 in 50 ml ER bei —78°. Nach 1,5 h wurden 200 ml gesättigte NH4C1-Lösung zugegeben und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen
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Phasen wurden mit 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und die wässrige Phase mit 200 ml ER extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung 5 von ER-PE (40-60°) (3/1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als Öl (1,2 g); IR (CHBr3): 1960, 1728 cm-1.
Zwischenverbindung 16 io [lR-[la, 5a, 6a, 8R*(R*)]]-8- (2-Hydroxy-3-phenoxyprop-oxy)-6- (phenylmethoxy)-2-oxy-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol 10 ml DIB AL (IM in Hexan) wurde zu einer kalten (—78°), gerührten Lösung von 2,7 g Zwischenverbindung 5 in 50 ml CH2C12 gegeben. Nach 2 h wurde eine weitere Men-15 ge von 6,7 ml DIBAL zugesetzt und das Rühren 2,5 h fortgeführt. 20 ml MeOH wurden zugetropft und nach 15 min bei Raumtemperatur 60 ml Ether zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt 2,6 g der Titelverbindung als Gummi; 20 IR (CHBr3): 3580, 2720, 1718 cm-'.
Zwischenverbindung 17
[lS-[la, 2ß(S*), 3a, 5a]]-3- Hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phen-oxypropoxy)-5- (phenoxymethoxy)-cyclopentanpropanal 25 Zu einer 0° kalten Lösung von 2,9 g Kalium-tert.-but-oxid in 40 ml THF wurden unter N2 8,84 g (Methoxyme-thyl)-triphenylphosphoniumchlorid zugesetzt. Nach 5 min wurde eine Lösung von 2,6 g Zwischenverbindung 16 in 25 ml THF zugesetzt und das Gemisch 30 min bei 0° ge-30 rührt. 50 ml einer gesättigten Lösung von NH4C1 wurden zugegeben und das Gemisch mit 3 x 60 ml ER extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft; man erhielt 9,1 g eines Öls. Das Rohprodukt wurde 48 h bei Umgebungstemperatur in 1:1 0,25N Schwefelsäure-Aceton 35 (80 ml) gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit 3 x 50 ml EA extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chroma-40 tographie unter Verwendung von ER als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 1,5 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3): 3580, 3460, 2720, ni^cm-1.
Zwischenverbindung 18 45 [lS-[la, 2ß(2S*), 3a, 5a]]-2- [3-Phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]propoxy]-5- (phenylmethoxy)-3-[ (tetrahy-dro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopentanpropanal
0,95 ml Dihydropyran und 0,1 g Pyridinium-toluol-p-sulfonat wurden zu einer gerührten Lösung von 1,44 g Zwi-50 schenverbindung 17 in 40 ml CH2C12 bei 0° gegeben. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 2 x 10 ml Wasser, 2 x 10 ml 8%iger NaHC03-Lö-sung und 2 x 10 ml Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chroma-55 tographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (1/1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 1,9 g Titelverbindung als Gummi; IR (CHBr3): 2720, 1720 cm-1.
Zwischenverbindung 19 60 [4aR-[4aa, 5a(2R*), 6ß, 7aa]]-Octahydro-5- [3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-propoxy]-6- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl)-oxy]-cyclopenta[b]pyran-2-ol
Eine Lösung von 0,94 g Zwischenverbindung 18 in 50 ml EA wurde 22 h bei N.T.P. über vorreduziertem 10%igen 65 Palladium-auf-Aktivkohle (0,97 g) hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und das verbleibende Öl (0,75 g) wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (3/1) als Elutionsmittel gereinigt
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667 265
und ergab 0,49 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3): 3570 cm"1.
Wo in den folgenden Beispielen keine experimentellen Einzelheiten angegeben sind, wurden die Verbindungen auf ähnliche Weise wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. 5
Beispiel 1
[ 1R~[la.(Z), 2ß(R*), 3a]]-( — )-4- Acetylphenyl-7-[3-hy-droxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,24 g Zwischenverbindung 1 la in Essigsäure-Wasser-THF (2,5 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER-MeOH (75/1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 0,14 g Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp. 55 bis 56,5°. Kristallisation aus Methylacetat-PE lieferte einen weissen Feststoff, Fp. 64 bis 65 , [aß2-4 = -18,1° (MeOH).
Analyse: für Ci9H3408 berechnet: C 68,22%, H 6,71%
gefunden: 68,02, 6,63.
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Beispiel 2 25
[IR-[la(Z), 2ß(R*J, 3aJ]-( — )-4-(Acety lamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,3 g Zwischenverbindung 1 lb in Essigsäure* Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40 bis 43° 30 erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 0,12 g Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp. 60 bis 63°. Kristallisation aus 35 t-Butylmethylether lieferte einen weissen Feststoff, Fp. 74,5 bis 75 , [aß0-9 = -19,4° (MeOH).
Analyse: für C->9H35NÖ8 berechnet: C 66,27% H 6,71% N 2,57%
gefunden: 65,86 6,71 2,66 40
Beispiel 3
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-4- [ (Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7- [3-hydroxy-2-[2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat 45
(0,04 g) aus 0,09 g Zwischenverbindung 11c, gereinigt unter Verwendung von EA-MeOH (20/1) als Eluierungsmittel. TLC EA-MeOH (20/1) Rf 0,25; IR (CHBr3): 3570, 3500, 3400, 1740, 1680 cm-'.
50
Beispiel 4
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( — )-4- (Benzoylamino)-phenyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxo-cyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,24 g Zwischenverbindung 1 ld in Es- 55 sigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40 bis 42° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Chromatographie auf mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (7/3) als Elutionsmittel gereinigt. Nach 60 Verreiben mit ER erhielt man 0,07 g Titelverbindung als weisses Pulver, Fp. 125 bis 127°; [aß0 = —29,3° (CHCI3).
Analyse: Für c34h37no8 berechnet: c 69,5% h 6,4% n 2,4%
gefunden: 69,4 6,4 2,3 65
Beispiel 5
flR-[la(Z), 2ß( R* ), 3a]]-( — )-4- [4-Acety lamino)-benzoylamino ]-phenyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxyprop-oxy)-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,24 g Zwischenverbindung 1 le in Es-sigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40 bis 42° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Man erhielt einen festen Rückstand, der durch Chromatographie auf mit Säure gewaschenem (pH 3,8 ) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,06 g Titelverbindung als weisses Pulver, Fp. 150 bis 154°; [aß0 = —10° (MeOH).
Analyse: für C36H40NiO9 berechnet: C 67,1% H 6,3% N 4,4%
gefunden: 66,7 6,3 4,5
Beispiel 6
[IR-[Ia(Z), 2ß(R*), 3a]]-( — )-4- (Aminocarbonyl)-phenyl-7 - [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,44 g Zwischenverbindung 11 fin Es-sigsäure-Wasser-THF (5 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Siliciumdioxid (pH 3,8) unter Verwendung von EA-EtOH als Elutionsmittel (95/5) gereinigt. Verreiben mit ER und anschliessende Kristallisation aus EA-PE ergab 0,14 g Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp. 104 bis 105°; [aß0 = —13,2° (EtOH).
Analyse: für C28H33N08 berechnet: C 65,7% H 6,5% N 2,7%
gefunden: 65,65 6,7 2,7
Beispiel 7
[lR-[la(Z, S*), 2ß(R*), 3a]]-(+)-4-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-oxopropyl]-phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,37 g Zwischenverbindung 11 g in Essigsäure-Wasser-THF (6 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ein Teil des Rückstands (0,19 g) durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Silikagel unter Verwendung von CH2Cl2-Et0H (9/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Verreiben mit ER und nachfolgende Kristallisation aus EA-PE ergab 0,04 g Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp. 105°; [aß0 = +3,5° (EtOH); IR (Nujol): 1740, 1720, 1660, 1645 cm-1.
Beispiel 8
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( — )-3-(Benzoylamino )-phe-nyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5-oxo-cyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,35 g Zwischenverbindung 11 h in Es-sigsäure-Wasser-THF (5 ml) (20/10/3) wurde 2,5 h bei 40 bis 42° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan als Eluierungsmittel (3/1) gereinigt. Man erhielt nach Verreiben mit ER 0,16 g Titelverbindung als weisses Pulver, Fp. 89 bis 91°; [aß0 = -25,7° (CHC13).
Analyse; für C34H37N08 berechnet: C 69,5% H 6,4% N 2,4%
gefunden: 69,3 6,4 2,2
Beispiel 9
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( — )-4-(N,N-Dimethylaminocar-bonyl)-phenyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxyprop-oxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat
(0,08 g) aus 0,24 g Zwischenverbindung 1 Ii, gereinigt un-
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ter Verwendung von EA als Eluierungsmittel; IR (CHBr3): 3580, 3420, 1745,1624 cm-1; [aß0 = -29° (CHC13).
Analyse: für C30H37NO8 berechnet: C 66,77% H 6,91% N 2,60%
gefunden: 66,53 7,04 2,53
Beispiel 10
[lR-[lafZj, 2ß(R*), 3a]]-(-)-Methyl-4-[ [7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-!- oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat
Eine Lösung von 0,19 g Zwischenverbindung 1 Ii in Es-sigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40 ' erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 0,1 g Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp. 45 bis 47°; [aß0 = —33" (CHC13).
Analvse: für C19H34O9 berechnet: C 66,15% H 6,51%
gefunden: 66,25 6,63
Beispiel 11
[lR-[la(Z), 2ß(R*), 3aJ]-( — )-4-[4-(Hydroxy)- benzoylamino ]-phenyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy j-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,57 g Zwischenverbindung 1 lk in Es-sigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 3,5 h bei 40 erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-PE (4 1 ) als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,22 g eines weissen Pulvers. Kristallisation aus EA-PE lieferte 0,18 g Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp. 108 bis 110°; [ccß° = -13,9C (EtOH).
Analvse: für C34H37NO9 berechnet: C 67,65% H 6,2% N 2,3%
gefunden: 67,35 6,1 2,3
Beispiel 12
[lR-[laf Z), 2ßf R*),3a.]]-2- (Benzoylamino)-phenvl-7-[3-hydroxy-2- ( 2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl J-5-heptenoat
(0,029 g) aus 0,050 g Zwischenverbindung 111, gereinigt unter Verwendung von EA-Cyclohexan (2/1) als Eluierungsmittel; TLC EA-Cyclohexan (2/1) Rf 0,2; IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742, 1675 cm"1.
Beispiel 13
[IR-f la(Z), 2ß(R*), 3a]]-Naphthalenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-hepte-noat
Eine Lösung von 0,44 g Zwischenverbindung 1 Im in Es-sigsäure-Wasser-THF (12 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40 bis 42 erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER-EA (3 1) als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,15 g Titelverbindung als weisses Pulver. Fp. 71 bis IV- [aß0 = -35 (CHC13).
Analyse: für C31H34O7 berechnet: C 71,79% H 6,61%
gefunden' 71,79 6,60
Beispiel 14
lIR-[la(Zi, 2ß, 3a]]-( — )-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[ 3-hydroxy-2-( 2-hydroxy-2-methyl-3- phenoxypropoxy )-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat
(0,06 g) aus 0,11 g Zwischenverbindung lln, gereinigt unter Verwendung von ER als Elutionsmittel; IR (CHBr3): 3580, 3420, 1742, 1672 cm-'; [aß0 = -7° (MeOH).
Analyse: für C35H39NO8 berechnet: C 69,87% H 6,53% N 2,3%
gefunden: 69,42 6,85 2,21
Beispiel 15
[lR-[la(Z), 2ß, 3a]]-(4-Methoxyphenyl-7- [2-[3-(4-fluor-phenoxy) -2- hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat
(0,06) aus 0,09 g Zwischenverbindung 1 lo, gereinigt unter Verwendung von ER-MeOH (97/3) als Elutionsmittel; IR (CHBr3): 3580, 3450,1745 cm-1.
Analyse: Für C28H33F08 berechnet: C 65,10% H 6,44%
gefunden: 64,75 6,59
Beispiel 16
[lR-[la(Z), 2ß, 3a]]-4-(Methylthio)-phenyl-7- ]2-]3-(4-chlorphenoxy)-2- hydroxypropoxy]-3- hydroxy-5-oxocyclo-pentyl]-5-heptenoat
(0,1 g) aus 0,16 g Zwischenverbindung 1 lp, gereinigt unter Verwendung von ER-MeOH (98/2) als Eluierungsmittel; IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742 cm-1; TLC: ER-MeOH (98/2) Rf 0,25.
Beispiel 17
]lR-[la(Z), 2ß, 3a]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7- [3-hy-droxy-2-[2-hydroxy-3- [4-(methylthio)-phenoxy]-propoxy ]-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,14 g Zwischenverbindung 1 lq in Es-sigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40 bis 42: erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-ER (zunächst 75/25, steigend auf 90/10) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 0,09 g Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp. 73 bis 76 ; IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742 cm-1.
Beispiel 18
[lR-[la, 2ß( R*), 3a]]-( — )-4-( Aminocarbonyl)-phenyl-7-13-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-4,5-heptadienoat
(0,19 g) aus 0,35 g Zwischenverbindung 1 lr, gereinigt unter Verwendung von EA-CH3CN (3/2) als Eluierungsmittel; TLC EA-CH3CN (3/2) Rf 0,3; IR (CHBr,): 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cm-'; [aß0 = -21,0 (CHC13).
Beispiel 19
[ 1R-]la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( — )-4-(Benzoylamino)-phenyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl ]-4-heptenoat
Eine Lösung von 0,17 g Zwischenverbindung 1 ls in Es-sigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 2 h bei 40 erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (2/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 0,11 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 85 bis 88 ; IR (CHBr3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm "'; [aß0 = -27 (CHCI3).
Beispiel 20
11R-]la(Z), 2ß(R*), 3a]]-( — )-4-(Benzoylamino)-phe-nyl-9- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy ) -5-oxo-cyclopentyl]-7-nonenoat
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
667 265
Eine Lösung von 0,55 g Zwischenverbindung 11t in Es-sigsäure-Wasser-THF (15 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (7/3) als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,24 g Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp. 121 bis 122°; [a]ff = -34° (CHC13).
Analyse: für C36H41N08 berechnet: C 70,22% H 6,71% N 2,27%
gefunden: 70,23 6,66 2,17
Beispiel 21
[lR-[la, 2ß(R*), 3aJJ-(—)-4-(Benzoylamino J-phenyl-3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclopen-tanheptanoat
Eine Lösung von 0,1 g Verbindung von Beispiel 4 in 35 ml EA wurde 40 min bei N.T.P. über vorreduziertem 10% Palladium-auf-Aktivkohle hydriert und anschliessend das Lösungsmittel und der Katalysator entfernt. Man erhielt 0,07 g Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp. 127 bis 130°; [a]g> = -29,3° (CHC13).
Analyse: für C34H39N08 berechnet: C 69,25% H 6,67% N 2,38%
gefunden: 69,38 6,69 2,15
Beispiel 22
[lR-[Ia(E), 2ß(R*), 3a]]-(—)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-heptenoat
Eine Lösung von 0,15 g Verbindung des Beispiels 6, 0,46 ml Thiophenol und 0,1 g Azo-bis-isobutyronitril in 3 ml CH3CN und 3 ml Benzol wurde 6,5 h am Rückfluss gerührt. Zweimalige Reinigung durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-CH3CN (9/1) als Eluierungsmittel lieferte 0,13 g Titelverbindung als Gummi; IR (CHBr3): 3580, 3515, 3400, 1742, 1672 cm-'; [a]§> = -30° (CHCI3).
Analyse: für C28H33N08 berechnet: C 65,74% H 6,5% N 2,74%
gefunden: 66,12 6,8 2,52
Beispiel 23
[lR-[la(Z), 2ß(R*J, 3a]]-(—)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7- [ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy ) -5-oxo-cyclopentyl]-5-heptenoat
0,01 ml Pivaloylchlorid wurden bei 0' zu einer Lösung von 0,03 g Zwischenverbindung 1 und 0,01 ml Et3N in 1 ml trockenem DMF gegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 0,17 g 4-(Benzoylamino)-phenol und 0,01 ml Et3N in 1 ml DMF zugesetzt und das Rühren 2 h bei 0C und 3,5 h bei
Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml E A verdünnt und nacheinander mit 10 ml Wasser, 15 ml 10%iger Kupfersulfatlösung, 10 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen. Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft und ergab einen Rückstand, der durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von Cyclohexan-EA als Eluierungsmittel (1/1) gereinigt wurde. Man erhielt 0,05 g Titelverbindung als weissen Feststoff; IR (CHBr3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm"1; TLC: Cyclohexan-EA (1/1) Rf 0,15.
Im folgenden sind Beispiele für pharmazeutische Formulierungen unter Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen angegeben. In den Beispielen wird der Ausdruck «aktiver Bestandteil» verwendet, um eine erfindungsgemässe Verbindung zu bezeichnen, wie eine Verbindung, wie sie in den vorstehenden Beispielen beschrieben ist, z.B. die Verbindung des Beispiels 4.
1. Tabletten
Diese können durch direktes Verpressen hergestellt werden.
mg/Tablette aktiver Bestandteil 0,015 bis 0,2
Magnesiumstearat BP 1,5
mikrokristalline Cellulose, USP 150,0
auf V erpressgewicht
Der aktive Bestandteil wird mit etwa 10% der mikrokristallinen Cellulose vermischt, dann mit der restlichen mikrokristallinen Cellulose und Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird dann unter Verwendung von 6 mm Stempeldurchmesser in Tabletten in einer geeigneten Maschine ver-presst.
Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethyl-cellulose, unter Verwendung von Standardtechniken mit einem Film überzogen werden.
2. Kapseln mg/ Tablet te aktiver Bestandteil 0,015 bis 0,2 Magnesiumstearat, BP 1,0 Stärke 1500 (eine Form einer direkt verpressbaren Stärke) 100,0 Auffüllen auf Gewicht
Der aktive Bestandteil wird mit einem Teil der Stärke 1500 vorgemischt und dann wird diese Vormischung mit der restlichen Stärke 1500 und Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird dann in Hartgelatine-Kapselmuscheln Grösse Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Maschine eingefüllt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
c
Claims (14)
- 667 2652PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)o worin n 1 oder 2 ist;m 2 bis 5 ist und X eis- oder trans-CH = CH- oder -CHi-CH-,- darstellt; oder m 1 bis 4 ist und X -CH = C = CH- darstellt;R1 ist(a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Q 4-Alkyl, Cj 4-Alkoxy, C^-Alkanoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Halogen, -C02R2, worin R2 ein Wasserstoffatom oder C|^-Alkyl oder Phenyl ist, -NHCOR2, worin R2 wie vorstehend definiert ist oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl, CH3CONH- oder Benzoylamino, -CONR3R4, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Q 4-Alkylgruppe bedeuten, -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 oder-CH2CH(CONH2) NHCO- oder(b) 2-Naphthyl; Y ist worin R5, R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und wenigstens eines davon ein Wasserstoffatom ist; undAr ist eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Gruppen C, _4-Alkyl, CM-Alkoxy, Q^-Alkylthio, C, 4-Alkylsulfxnyl, Q 4-Alkylsulfonyl, Halogen oder Trifluormethyl, und die Salze der Verbindungen, worin R2 ein Wasserstoffatom ist.
- 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin X für -CH = CH- oder -CH2-CH2- steht und m = 3, wenn n = 1, und m = 2 oder 4, wenn n = 2; oder X ist-CH = C = CH- und m = 2, wenn n = 1, und m = 1 oder 3, wenn n = 2.
- 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R1 Phenyl ist, substituiert durch eine Gruppe Ci_4-Alkoxy, C|. 4-Alkanoyl, Methylthio, Methylsulfonyl, -C02R2, -NHCOR2, -CONR3R4, -NHCONH2 oder -CH2CH(CONH2)NH-COCH3, oder R1 ist eine 2-Naphthylgruppe.
- 4. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R1 Phenyl ist, substituiert durch eine Gruppe Methoxy, Acetyl, -CO,CH3, -NHCOCH3, Benzoylamino, -CONH2, -CON(CH3)2 oder -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, oder R1 ist eine 2-Naphthylgruppe.
- 5. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R5, R6 und R7 Wasserstoffatome sind und Ar Phenyl ist oder Phenyl, substituiert durch Fluor oder Chlor.
- 6. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin:X ist -CH=CH- oder -CH2CH2- und n ist 1 und m ist 3 oder n ist 2 und m ist 2 oder 4, oder X ist -CH = C = CH-und n ist 1 und m ist 2, oder n ist 2 und m ist 1 oder 3; undR1 ist eine Phenylgruppe, substituiert durch eine Gruppe5 Methoxy, Acetyl, -COoCH3, -NHCOCH3, Benzoylamino, -CONH2, -CON(CH3)2 oder -CH2CH(CONH2)NH-COCH3, oder R1 ist eine 2-Naphthylgruppe;R5 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;R6 und R7 sind Wasserstoffatome; und10 Ar ist eine Phenylgruppe oder durch Fluor oder substituierte Phenylgruppe.
- 7. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das die Gruppe -(CH2)nX(CH2)mC02R' tragende Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt.15 8. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich [lR-[la(Z), 2ß(R*), 3a] ]-(—)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-hepte-noat.
- 9. Verbindung gemäss Ansrpuch 1, nämlich [lR-[la(Z),20 2ß(R*), 3a] ]-(—)-4-(Benzoylamino) -phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-4-hepte-noat.
- 10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche25 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
- 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer entsprechenden Verbindung, worin die Ring-Hydroxygruppe30 und die Hydroxygruppe in Y geschützt sind, die Schutzgruppen abspaltet.
- 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt,35 verestert.
- 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X -CH2-CH2- darstellt und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Ver-40 bindung, worin X -CH=CH- oder eine Acetylengruppe darstellt, reduziert.
- 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X -CH=CH- darstellt und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,45 dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, worin X eine Acetylengruppe ist, selektiv reduziert.
- 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X trans-CH = CH- darstellt und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha-50 ben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, worin X cis-CH=CH- ist, isomerisiert.
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