CH634079A5 - Verfahren zur herstellung eines neuen anthracyclinglycosids. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Anthracyclinglycosids, das im folgenden auch Baumycin genannt wird und das vorteilhafte antibio-35 tische Eigenschaften zur Behandlung von bakteriellen Infektionen und zur Verhinderung von Tumoren bei Säugetieren aufweist. Von diesem Baumycin-Komplex wurden vier spezielle bioaktive Komponenten isoliert, die im folgenden bezeichnet werden als Baumycin Ai, A2, Bi und B2. 40 Das neue Anthracyclinglycosid hat die Formel
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worin R darstellt oder
(p-OH
A)
B)
oder ein nicht-toxisches Additionssalz derselben.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des neuen Anthracyclinglycosids der Formel IA) bzw. IB) ist dadurch gekennzeichnet, dass einer der folgenden Strepto-mycin-Stämme in einem wässrigen Nährmedium unter sub-mersen, aeroben Bedingungen kultiviert wird: Streptomyces coeruleorubidus ME 130-A4 ATCC 31276), Streptomyces peuceticus subspecies carneus ATCC 21354, Streptomyces coeruleorubidus ATCC 13740, Streptomyces peuceticus subspecies caestus NRRL B-5337, Streptomyces peuceticus NRRL B-3826 oder Streptomyces coeruleorubidus NRRL B-3045, und die Verbindung daraus isoliert wird. Ausser ATCC 31276 und NRRL B-3045 waren die vorgenannten Mikroorganismen vor dem 31. Mai 1976 der Öffentlichkeit zugänglich und gehören somit zum Stand der Technik.
Wie weiterhin gefunden wurde, kann jedes der beiden Baumycin A und B aufgetrennt werden in zwei bioaktive Stereoisomere und daher werden durch die obige Formel IA) die isomeren Baumycin Ai und Ai und durch die Formel IB) die Isomeren Bi und B2 dargestellt. Wenn im folgenden daher die Bezeichnung Baumycin verwendet wird, soll darunter mindestens eines der vorgenannten Baumycin Ai, A2, Bi und B2 verstanden werden.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde ein besonders bevorzugter Baumycin produzierender Stamm isoliert, aus einer Bodenprobe, die beim Institute of Microbial Chemi-stry, Osaki, Tokyo, Japan, gefunden wurde und der bezeichnet wurde als Stamm ME 130-A4. Kulturen dieses Stammes sind am 27. April 1976 deponiert worden beim American Type Culture Collection, 12301 Parklawn-Drive, Rockville, Maryland unter der Bezeichnung ATCC 31276. Der Mikroorganismus NRRL B-3045 wurde am 18. Nov. 1976 beim Northern Regional Research Center of the US Dept. of Agriculture deponiert und war der Öffentlichkeit von diesem Datum an zugänglich.
Der Stamm ME 130-A4 hat die folgenden Eigenschaften:
1. Morphologische Eigenschaften:
Unter dem Mikroskop werden offene Spiralen und Haken beobachtet, die sich gut von dem verzweigten Substrat Mycélium entwickeln.
Keine Wirbel und Reifensporenkette ist mässig lang mit mehr als 10 Sporen. Die Sporen messen 0,6 bis 0,8 ji. x 1,0 bis 1,2 jj. und ihre Oberfläche ist stachelig.
2. Wachstum auf verschiedenen Medien:
Die Beschreibung in Klammern entspricht dem Farbstandard «Color Harmony Manual», veröffentlicht von Container Corporation of America, USA.
a) Auf Glycerin-Asparagin Agar (ISP Medium Nr. 5), bebrütet bei 27°C:
hellrötlich-gelbes bis schwarzrotes Wachstum (4 ic, Pastellorange bis 6 Vi nc, Catchup); hellgrau (17 ge, staubiges Was-
15 serblau bis 19 fe, Wassergrau) Luftmycelium; hellrötlich-gelbes lösliches Pigment.
b) Auf Sucrosenitrat Agar, bebrütet bei 27°C: hellrötlich-gelbes, hellgelbes bis schwarz-rotes Wachstum (6 Vi le, Cedar) hellweisses Luftmycelium; hell-dunkelrotes
20 lösliches Pigment.
c) Auf Glucose-Asparagin Agar, bebrütet bei 27°C: farbloses, blass-gelbes bis blass-oranges Wachstum; leicht weisses bis hellgraues Luftmycelium, das nach 14 Tagen Bebrütung reichlich wird; kein lösliches Pigment.
25 d) Auf Stärke-anorganischem Salzagar (ISP Medium Nr. 4), bebrütet bei 27°C:
hellgelblich-braunes bis hellrötlich-gelbes Wachstum; leicht graues (19 de, Wassergrau) Luftmycelium; kein lösliches Pigment.
30 e) AufTyrosin Agar (ISP Medium Nr. 7), bebrütet bei 27°C: gräulich-rotbraunes bis braunes Wachstum (4 ni, Chestnut Braun); blauweisses bis hellblaues Luftmycelium (19 de, Wassergrau); dunkelbraunes lösliches Pigment.
f) Auf Nähr-Agar, bebrütet bei 27°C:
35 gelblich-braunes Wachstum; weisses Luftmycelium; braunes lösliches Pigment.
g) Auf Hefeextraxt-Malzextrakt Agar (ISP Medium Nr. 2), bebrütet bei 27°C:
trüboranges Wachstum (5 ne, Tile Red); hellgraues (19 fe, 40 Aqua Gray) Luftmycelium; hellbraunes lösliches Pigment.
h) Auf Hafermehl Agar (ISP Medium Nr. 3), bebrütet bei ITC:
farbloses bis helloranges Wachstum; hellgraues (19 fe, Aqua Gray); Luftmycelium; kein lösliches Pigment.
45 i) Auf Glycerol-Nitrat Agar, bebrütet bei 27°C:
farbloses bis helloranges Wachstum; weisses bis hellgraues Luftmycelium, kein lösliches Pigment.
j) Auf Stärkeagar, bebrütet bei 27°C:
helloranges Wachstum, weisses bis hellgraues Luftmycelium, 50 das bei 14tägiger Bebrütung schwach ist, leicht helloranges lösliches Pigment.
k) Auf Kalziummaleat Agar, bebrütet bei 27°C:
farbloses, schwach oranges bis trüb oranges Wachstum,
weisses bis hellgraues Luftmycelium (17 ge, Dusty Aqua ss Blue); leicht rosa; lösliches Pigment.
1) Auf Cellulose, bebrütet bei 27°C:
farbloses Wachstum, weisses bis trüb blaugrünes Wachstum, kein Luftmycelium.
m) Auf Gelatine, bebrütet bei 20°C:
60 leicht gelblich-braunes Wachstum, kein Luftmycelium, leicht braunes lösliches Pigment.
n) Auf Glucose-Pepton-Gelatine, bebrütet bei 27°C: hellgelblich-braunes bis gelblich-braunes Wachstum, leicht weisses Luftmycelium, dunkelbraunes, lösliches Pigment. 65 o) Auf entrahmter Milch, bebrütet bei 27GC:
fahl-gelblich-braunes, gelblich-braunes bis hellgelbliches Wachstum, leicht weisses Luftmycelium, braunes lösliches Pigment.
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3. Physiologische Eigenschaften:
a) Die Wachstumstemperatur wurde auf Glucose-Aspa-ragin Agar bei 20,24,27,30,37 und 50°C geprüft, wobei die optimale Temperatur bei ca. 30 bis 37°C liegt.
b) Gelatine-Verflüssigung auf 15%iger Gelatine bei 20°C und auf Glucose-Keton-Gelatine bei 27°C:
auf dem letzteren Medium wurde eine schwache Gelatineverflüssigung nach 20 Tagen Bebrütung beobachtet, auf dem letzteren begann die Verflüssigung schwach oder mittel-mässig nach 14 Tagen der Bebrütung.
c) Stärkehydrolyse auf Stärke-anorganischem Salz-Agar und auf Stärkeagar bei 27°C:
nach dreitägiger Bebrütung wurde auf dem ersten Medium eine starke Hydrolyse und nach fünftägiger Bebrütung auf dem letztgenannten Medium beobachtet.
d) Peptonisierung und Koagulation von entrahmter Milch bei 37°C:
Nach siebentägiger Bebrütung begann eine schwache Peptonisierung und die Koagulation war beendet nach ungefähr 10 bis 14 Tagen.
e) Melanin-Bildung auf Trypton-Hefeextraktbrühe (ISP Medium Nr. 1) auf Keton-Hefeextrakt, eisenhaltigem Agar (ISP Medium Nr. 6) und auf Tyrosin-Agar (ISP Medium Nr. 7) bei 27°C:
positiv in allen Medien.
f) Verwendung von Carbohydraten des Pridham-Gottlieb Grundmediums (ISP Medium Nr. 9), bebrütet bei 27°C: reichliches Wachstum mit Glucose, L-Arabinose, D-Xylose, Sucrose, Rattinose.
g) Verflüssigung von Kalziummaleat auf Kalziummaleat-Agar bei 27°C:
nach dreitägiger Bebrütung wurde um das Wachstum eine starke bis mittlere Verflüssigung beobachtet.
h) Nitratreduktion auf Pepton-Wasser enthaltend 1% Natriumnitrat (ISP Medium Nr. 9), bebrütet bei 27°C: negativ.
Aus den vorstehenden Charakteristiken ergibt sich für den Stamm Nr. ME 130-A4, dass er zu der Gattung Streptomyces gehört. Das Luftmycelium bildet offene Spiralen, aber keine Wirbel. Die Sporenoberfläche ist stachelig. Das Wachstum auf verschiedenen Medien kann hellorange bis dunkelrot sein, und das Luftmycelium ist leicht grau. Es wird ein leicht helloranges lösliches Pigment produziert. Die Melaninbildung ist positiv. Die proteolytische Wirkung ist schwach bis mittelmässig und die Stärkehydrolyse ist stark. Unter bekannten Species von Streptomyces ähnelt der Stamm Nr. ME 130-A4 Actinomyces coeruleorubidus, unter Berücksichtigung der oben aufgeführten Eigenschaften. (Referenz 1: International Journal of Systematic Bacteriology, 18,312, 1968; Referenz 2: G.F. Gause, Zur Klassifizierung der Acti-nomyceten, Seite 98 Veb. Guotab Fischer Verlag Jena, 1958.)
Der Stamm ME 130-A4 und Act. coeruleorubidus ISP 5145 wurden durch Parallelkulturen verglichen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Act. coeruleorubidus ME 130-A4 ISP 5145
Spiralen positiv positiv
Sporenoberfläche stachelig stachelig
Luftmycelium leicht grau leicht grau
Wachstum fahl orange fahl gelblich dunkelrot braun bis dunkelrot
Act. coeruleorubidus ME130-A4 ISP 5145
Melaninbildung
ISP Medium Nr. 1
positiv positiv
ISP Medium Nr. 6
positiv positiv
ISP Medium Nr. 7
positiv positiv
Stärkehydrolyse positiv positiv
Koagulation von Milch positiv positiv
Peptonisierung von
Milch positiv positiv
Verflüssigung von
Gelatine positiv positiv
Nitratreduktion negativ positiv
Verwendung von
Kohlehydraten
Glucose positiv positiv
L-Arabinose positiv positiv
D-Xylose positiv positiv
D-Fructose positiv positiv
Sucrose positiv positiv
Inositol positiv positiv
L-Rhamnose positiv positiv
Raffinose positiv positiv
D-Mannitol positiv positiv optimale Temperatur
für das Wachstum um 37°C
um 37
produzierte Antibiotika
Baumycin
Rubidomycin
Daunomycin
(Daunomycin):
* (Reference Journal of Pharmaceutical Science, 56, 1691 p, 1967.
Aus diesen Ergebnissen ergibt sich, dass der vorliegende Stamm ME 130-A4 sehr eng übereinstimmt mit Actinomyces coeruleorubidus in seinen morphologischen und physiologischen Eigenschaften. Es besteht nur ein kleiner Unterschied in der Farbe des Wachstums, wobei der Stamm ME 130-A4 ein wenig mehr rot ist als Act. coeruleorubidus.
Entsprechend der Referenz 2 ist die Reduktion durch St. coeruleorubidus variabel, in Abhängigkeit von dem Stamm dieser Species. So kann der Stamm Nr. ME 130-A4 identifiziert werden als neuer Stamm von Streptomyces coeruleorubidus.
Da die Streptomyces leicht, natürlich oder künstlich mutierbar sind, schliessen die S. coeruleorubidus Nr. ME 130-A4 und die anderen Baumycin produzierenden Streptomyces der vorliegenden Erfindung die typischen oben beschriebenen Stämme und alle natürlichen und künstlichen Baumycin produzierenden Varianten und Mutanten derselben ein.
Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formel I wird durchgeführt durch die Kultivierung eines Baumycin produzierenden Stammes von Streptomyces in einem üblichen wässrigen Nährmedium, enthaltend bekannte Nährquellen für Actinomyces, d.h. Quellen für Kohlenstoff, Stickstoff und anorganische Salze. Für die Herstellung von Baumycin werden bevorzugt submerse, aerobe Kulturen verwendet, ebenso wie für andere Antibiotika.
Auch die allgemeinen Verfahren, die für die Kultivierung von anderen Actinomycetes verwendet werden, sind beim Verfahren der vorliegenden Erfindung anwendbar. Das Medium enthält vorzugsweise im Handel verfügbare Kohlenstoffquellen wie Glycerin, Glucose, Stärke, Dextrin, Sucrose, Maltose, Öle, Fette und dergleichen, in entweder gereinigtem oder rohem Zustand und im Handel verfügbare Stickstoffquellen wie Soyabohnenpulver, Hefeextrakt, Peptone,
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Baumwollsamenpulver, getrocknete Hefe, gequollene tere Reinigung und Abtrennung durchgeführt werden unter
Getreideflüssigkeit und anorganische Salze wie Ammonium- Verwendung üblicher Trenntechniken wie Kolonnenchroma-sulfat, Natriumnitrat oder Ammoniumchlorid. Anorganische tographie unter Verwendung von verschiedenen Adsorben-
Salze wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder Phosphate tien wie Kieselsäure, modifiziertes Dextran (z.B. Sephadex werden bevorzugt verwendet und falls erforderlich, können s LH-20), schwach sauren Ionenaustauschharzen oder akti-
auch Spuren, Metalle, Entschäumungsmittel, wie Adekanol vierter Kohle, gegenseitige Verteilung oder flüssige Chroma-
(Warenzeichen Asahi Denka Ind. Co.) oder Silicone (Waren- tographie unter Verwendung von geeigneten Lösungsmitteln zeichen der Shinetsu Chem. Ind. Co.) verwendet werden. Die oder eine Kombination von einem oder mehr der vorge-
Kultivierungstemperatur sollte im Bereich von etwa 20 bis nannten Verfahren. Nach dem geeigneten Trenn verfahren
35°C, vorzugsweise 25 bis 30°C liegen. Die Produktion von l» kann beispielsweise der Baumycin-Komplex in einer kleinen
Baumycin in der Kulturbrühe, entweder in einer Schüttel- Menge Chloroform gelöst werden, einer Kolonnenchromato-
flasche oder bei submerser, aerober Fermentation mit Belüf- graphie über Kieselsäure unterworfen und dann einem geeig-
tung und Rühren, erreicht ein Maximum nach 3 bis 7 Tagen, neten organischen Lösungsmittel wie Chloroform-Methanol wie dies in den unten aufgeführten Beispielen gezeigt wird. unterworfen werden, wobei die Baumycin-Komponenten Ai,
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten is A2, Bi und B2 erhalten werden. Die aktiven Eluate werden Baumycin-Verbindungen können aus der Kulturbrühe abge- getrennt, unter vermindertem Druck eingeengt und die eintrennt und nach einem der folgenden Verfahren gewonnen zelnen Baumycin-Komponenten chromatographisch oder werden. über Sephadex LH-20 gereinigt. Nach Konzentrierung der
Das durch Fermentation erfolgte Baumycin kommt aktiven Eluate kann das Baumycin Ai, A2, B1 und B2 in gerei-
sowohl intrazellular als auch extrazellular vor, wird jedoch 20 niger kristalliner Form durch Umkristallisation aus einem hauptsächlich im Mycélium gefunden. Für Gewinnung des geeigneten organischen Lösungsmittel gewonnen werden.
Baumycin-Komplexes aus der Kulturbrühe kann die Brühe Im folgenden werden die physiochemischen Eigenschaften filtriert werden und das Filtrat dann mit einem mit Wasser von Baumycin Ai,A2,Bi und B2 beschrieben.
nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äthyl -
acetat, Butylacetat, Chloroform oder n-Butanol extrahiert 25 Beschreibung der Zeichnungen:
werden. Das Baumycin im Mycélium kann durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Fig. 1 Absorptionsspektrum im Ultraviolett- und sicht-
Aceton, n-Butanol, Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder baren Licht von Baumycin Ai in Methanol
Methyläthylketon oder einer wässrigen Lösung einer organi- Fig. 2 Infrarotspektrum von Baumycin Ai, wenn es in sehen oder anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefel- 30 Kaliumbromid pelletiert wird.
säure oder Essigsäure gewonnen werden. Andererseits kann Fig. 3 NMR-Spelctrum von Baumycin Ai in CDCb (100
Baumycin direkt aus der Kulturbrühe durch die oben MHz).
erwähnte Extraktion mit oder ohne Abtrennung des Myce- Fig. 4 Absorptionsspektrum im Ultraviolett- und sicht-
liums gewonnen werden. Nach dem Einengen in dem baren Licht von Baumycin A2 in Methanol.
Vakuum kann der Baumycin-Extrakt nochmals extrahiert 35 Fig. 5 Infrarotspektrum von Baumycin A2, pelletiert in werden mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Kaliumbromid.
Lösungsmittel bei einem pH von 7 bis 9 und das dann in einer Fig. 6 NMR-Spektrum von Baumycin A2 in CDCb (100
sauren wässrigen Lösung mit einem pH von kleiner als 4 MHz).
gelöste Baumycin wird dann wieder extrahiert mit einem Fig. 7 Absorptionsspektrum im Ultraviolett- und sichtorganischen Lösungsmittel, nachdem auf ein schwach basi- 40 baren Licht von Baumycin Bi in Methanol.
sches pH eingestellt wurde. Durch Wiederholen der vorge- Fig. 8 Infrarotspektrum von Baumycin B1, pelletiert in nannten Verfahren nach Bedarf, kann der Baumycin-Kom- Kaliumbromid.
plex in gereinigter Form hergestellt werden. Als Alternative Fig. 9 NMR-Spektrum von Baumycin Bi in einer zu dieser Lösungsmittelextraktion oder in Kombination mit Mischung von CDCb und CD3OD (100 MHz).
diesem Verfahren kann Baumycin aus einer Kulturbrühe 45 Fig. 10 Absorptionsspektrum im Ultraviolett- und sicht-
durch Kolonnen-Chromatographie unter Verwendung von baren Licht von Baumycin B2 in Methanol.
Adsorbentien wie aktivierte Kohle, Aluminiumoxid, Kiesel- Fig. 11 Infrarotabsorptionsspektrum von Baumycin B2,
säure oder einem modifizierten Dextran wie das im Handel pelletiert in Kaliumbromid.
erhältliche Produkt unter dem'Warenzeichen Sephadex Fig. 12 NMR-Spektrum von Baumycin B2 in einer
LH-20 (Pharmacia Fine Chemical Co., New York, New 50 Mischung von CDCb und CD3OD (100 MH).
York) durch gegenseitige Verteilung oder Flüssigchromato- Fig. 13 Feld-Desorptionsmassenspektrum von Baumycin graphie unter Verwendung von geeigneten Lösungsmitteln Ai (Emitter Strom: 11mA).
gewonnen werden. Die nach diesen Verfahren erhaltenen Fig. 14 Feld-Desorptionsmassenspektrum von Baumycin aktiven Extrakte werden unter vermindertem Druck ein- A2 (Emitter Strom: 12 mA).
geengt und es wird ein rohes, rotes Pulver des Baumycin- ss Fig. 15 Feld-Desorptionsmassenspektrum von Baumycin
Komplexes erhalten. Bi Methylester-Derivat (Emitter Strom: 14 mA).
Um die einzelnen Baumycin-Komponenten Ai,A2,Bi und Fig. 16 Feld-Desorptionsmassenspektrum von Baumycin
B2 aus dem Baumycin-Komplex zu erhalten, kann einewei- B2 Methylester-Derivat (Emitter Strom: 14 mA).
Baumycin
Ai
A2
Erscheinungsform
schwach basisches amorphes Pulver
Elementaranalyse gefunden berechnet
C
59.85 60.61
H N O 6.65 2.04 29.83 6.43 2.08 30.88
C
60.27 60.61
H
6.72 6.43
N
2.31 2.08
O
29.52 30.88
7
634079
Baumycin
A.
A2
Empirische Formel
C34H43NO13
Molekulargewicht
673.7
Schmelzpunkt (°C)
182-185
185-189
spezifische Rotation [«1D
+ 150°
(CHCb, C = 0.1)
+ 135°
Löslichkeit
Löslich in angesäuertem Wasser, DMSO, Methylcellusolve, Methanol, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol, Äthylacetat, Butylacetat, Aceton, Methyläthylketon, Methylenchlorid und Chloroform. Unlöslich in Wasser, n-Hexan, Cyclohexan und Petroläther.
Rr-Werte** *C:M = 10:1 C:M:B = 7:3:3 C:M:F =90:10:1 C:M:A = 80:20:4
0.25 0.39 0.26 0.74
0.08 0.28 0.17 0.64
Reaktion saure wässrige und Methanollösung ist rot und schlägt im alkanischen Medium nach rötlich-purpur um. Baumycin Ai und A2 ergibt eine positive Ninhydrinreaktion und reduziert Fehling'sche Lösung nicht.
UV und Absorptionsspektrum in sichtbarem Licht und max.
(Ell)
in MeOH (Kurve 1)
Fig. 1
234.5 (452), 252.5 (327), 289 (120), 478 (127), 497(128), 532(76)
Fig. 4
234.5(427), 252.5(311), 289 (108), 478 (125), 497 (128), 532 (84)
in 0.1N HCl-MeOH (Kurve 2)
234.5 (459), 252.5 (326), 289 (121), 479 (133), •497(133), 532(78)
234.5(447), 252.5 (311), 289(111), 478(131), 497(131), 532(70)
in 0.1 N
NaOH-MeOH (Kurve 3)
250.5 (416), 350 (83), 558(164), 597(152)
250.5 (421), 350 (80), 558(170), 596(164)
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr)
Fig. 2
Fig. 5
NMR-Spektrum (PMR)
Fig. 3
(100 MHz, in CDCb)
Fig. 6
***C13 NMR-Spektrum
Charakteristik C-l" peak at 106.7 ppm
Charakteristik C-l" peak at 101.6 ppm
* Chloroform, Methanol, Benzol, F = Ameisensäure, A = Essigsäure ** TLC-Bedingung: Kieselsäure-Dünnschicht 6OF254 (Merck CO.) 23°C
*** Spektrum gemessen im Varian XL-100 Instrument bei 25,2 MHz. Innere Referenz ist CDCb für Baumycin und TMS für Baumycin A2. Proben: At = 27 mg/0,5 ml, CDCb A: = 44 mg/0,6 ml CDCb.
634079
8
Baumycin
Bi
B2
Erscheinungsform schwach basisches amorphes Pulver
Elementaranalyse gefunden berechnet
C H N 57.32 6.45 2.01 59.38 6.01 2.04
O
32.58 32.57
C H N O 56.59 5.96 1.92 31.91 59.38 6.01 2.04 32.57
Empirische Formel
C34H41NO14
Molekulargewicht
687.7
Schmelzpunkt (°C.)
181-189
197-201
spezifische Rotation Md
+ 170°
(CHCh : MéOH =
1:1, C = 0.1)
+ 170°
Löslichkeit löslich in angesäuertem Wasser, Methylcellusolve mit Methanol, Äthanol, n-Propanol, und n-Butanol, unlöslich in Wasser, Äthylacetat, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Äthyläther und Hexan, n-Hexan, mit der Ausnahme, dass Baumycin B2 löslich in Wasser ist.
Rf-Werte** *C:M =10:1 C:M:B = 7:3:3 C:M:F =90:10:1 C:M:A = 80:20:4
0.07 0.39 0.18 0.64
0.01 0.14 0.10 0.30
Reaktion saure wässrige und Methanollösung ist rot und schlägt im alkanischen Medium nach rötlich-purpur um. Baumycin Bi und B2 ergibt eine positive Ninhydrinreaktion und reduziert Fehling'sche Lösung nicht.
UV- und Absorptions Spektrum in sichtbarem Licht und max.
(Ell)
in MeOH (Kurve 1)
Fig. 7
234.5 (552), 253 (385), 290 (132), 476 (179), 495(181), 530(101)
Fig. 10
234(575), 252(414), 290 (130), 478 (176), 495(183), 530(120)
in 0.1N HCl-MeOH (Kurve2)
234 (580), 253 (397), 290 (140), 476 (182), 495(184), 530(100)
234(616), 253(419), 290 (145), 476 (195), 494(191), 529(105)
in 0.1N NaOH-MeOH (Kurve 3)
251 (453), 350 (65), 556(206), 594(195)
251 (499), 350 (74), 556(231), 594(218)
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr)
Fig. 8
Fig. 11
NMR-Spektrum (PMR)
Fig. 9 Fig. 12
(100 MHz, in CDCb und CD3OD Gemische)
***C13 NMR-Spektrum
Charakteristik C-l " peak at 107.1 ppm
Charakteristik C-l" peak at 102.1 ppm
* Chloroform, Methanol, Benzol, F = Ameisensäure, A = Essigsäure ** TLC-Bedingung: Kieselsäure-Dünnschicht 6OF254 (Merck Co.) 23°C
*** Spektrum gemessen im Varian XL-100 Instrument bei 25,2 MHz. Innere Referenz ist CDCb für Baumycin und TMS für Baumycin Ai. Proben: Bi =45 mg/0,6ml CDCb:Methanol (5:1); B2 = 30 mg/0,6 ml CDCb:Methanol (1:1).
Die Strukturen der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Baumycin-Komponenten A2, Ai, Bi und B2 wurden wie folgt bestimmt:
Durch Hydrolyse mit 0,1N Salzsäure während 30 Minuten bei 85°C wurde aus Baumycin Ai, A2, Bi und B2 Daunomy-65 cinon und Daunosamin erhalten, durch teilweise Hydrolyse mit l%iger Schwefelsäure während 15 Minuten bei 32°C Daunomycin. Die physikochemischen Eigenschaften, wie NMR, Massen- und Infrarot-Absorptionsspektren, Schmelz-
634 079
punkt und Rf-Werte von dünnen Schichten vonDaunomy-cinon, Daunosamin und Daunomycin aus Baumycin A und B durch Säurehydrolyse stimmen vollständig mit denen von authentischem Daunomycin überein. (Journal of American Chemical Society, 86, 5334-5335, 5335-5336 (1964)).
Eine weitere Aufklärung der Strukturen von Baumycin Ai und Ai wurden gemäss der vorliegenden Erfindung wie folgt durchgeführt: Die Hydrogenolyse von Baumycin Ai mit Pd/ BaSC>4 in Methanol ergab einen Aglycon-Anteil und einen Zuckeranteil. Durch Analyse von PMR und Massenspektrum-Daten wurde das Aglycon identifiziert als 7-Deoxydau-nomycinon. Hinsichtlich des Zuckeranteils von Baumycin Ai und A2 wurde das Tetracetyl-Derivat, das erhalten wird durch Behandlung des Anteils (d.h. desjenigen von Ai oder A2) mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, analysiert durch PMR und CI (chemische Ionisierung), Massenspektren, und es wird die folgende Struktur vorgeschlagen:
15
OCOCH-
H ^ COCHj
OCOCH^ _ch.
Zur weiteren Bestätigung der Strukturen von Baumycin Bi und B2 wurde die molekulare Ionenspitze durch FD-Massenspektrum bestimmt. Da die Ionenspitze nicht aus Baumycin Bi und B2 per se erhalten werden konnte, wurden ihre Methylesterderivate, erhalten durch Behandlung mit Diazomethan analysiert und zeigten eine molekulare Ionenspitze bei m/e = 702 (M +1), wie dies in den Fig. 15 und 16 angegeben ist. Die Spitzen bei m/e = 716,730 und 744 in den Fig. 15 und 16 geben die Methylierung der Aminoreste im Daunosamin an. Da Baumycin Bi und B2 dieselbe Molekularformel haben, wurde aus den Differenzen ihrer Schmelzpunkte, den Dünn-schichtchromatographie-Rf-Werten und den C13NMR-Spitzen geschlossen, dass sie Stereoisomere sind.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, dass Baumycin Ai und A2 die folgende allgemeine Struktur aufweisen:
0 oh 0
C —CH-a
20
25
30
OCOCH-j
Zu weiteren Bestätigung der Strukturen vom Baumycin Ai und Ai wurde die Molekular-Ionenspitze bestimmt durch das kürzlich erfundene FD (Feiddesorption) - Massenspektrum, 35 und es wurde gefunden zu m/e = 674 (M + 1), wie in Fig. 13 und Fig. 14 angegeben. Dementsprechend ist die Molekularformel für die beiden Baumycin Ai und A2 C34H34NO13. In Anbetracht der Differenzen der Schmelzpunkte, de spezifischen Rotationen, der Dünnschichtchromatographie-Rf- 40 Werte und der C13NMR-Spitzen wurde festgestellt, dass Baumycin Ai und A2 Stereoisomere sind.
Die Strukturen von Baumycin Bi und B2 wurden wie folgt bestimmt: Hydrogenolyse von Baumycin Bi mit Pd/BaSC>4 in Methanol ergab einen Aglycolanteil und einen Zuckeranteil. 45 Aus der Analyse der PMR- und Massenspektrum-Daten,
wurde der Aglycolanteil als 7-Deoxydaunomycinon identifiziert. Hinsichtlich des Zuckeranteils wurde das Diacetylde-rivat desselben, das durch Behandlung des Zuckeranteils mit Essigsäureanhydrid in Pyridin erhalten wird, analysiert so durch PMR- und CI-Massenspektrum, und es wird die folgende Struktur vorgeschlagen:
0
V-OCOCHj 55
Während Baumycin Bi und B2 die folgende allgemeine Struktur haben:
65
•ch,
634 079
10
Wie oben erwähnt, sind die Bäumycine Ai und A2 sowie Bi und B2 Stereoisomere und können leicht unterschieden werden durch die Abweichungen ihrer physikalischen Eigenschaften, wie Schmelzpunkt, spezifische Rotation (Ai und A2), Dünnschicht-Rf-Werte und C13NMR-Spitze.
Aus den obigen Strukturformeln kann entnommen werden, dass Baumycin Ai, A2, Bi und B2 neue Anthracyclin-glycosid-Antibiotika sind, die denselben Aglycon und denselben Aminozucker (d.h. Daunosamin) wie Daunomycin enthalten, die jedoch von Daunomycin darin abweichen,
dass sie zusätzliche neue Zuckerreste enthalten, wie oben gezeigt. Die Baumycin-Antibiotika der vorliegenden Erfindung könen auch von bekannten Anthracyclinantibiotika unterschieden werden durch Vergleich des Rf-Wertes unter Verwendung der Silicagel-Dünnschichtchromatographie mit verschiedenen Lösungsmitteln.
Baumycin Ai, A2, Bi und B2 zeigen antimikrobielle Aktivität gegen verschiedene Arten von Mikroorganismen. Die minimale Hemmkonzentration der vorliegenden Antibiotika, bestimmt durch das Verfahren zur Verdünnung der Brühe, sind in Tabelle 1 angegeben.
gende Tage geimpft. Am Tag 30 war die prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber der Kontrolle wie folgt:
Dosis mg/kg/Tag j5
20
Verlängerung der Überlebenszeit T/C (%)
BM-Ai
BM-A2
BM-Bi
BM-B2
8
147
155
6
165
135
4
136
III
2
117
99
1
167
105
99
0,5
173
99
0,25
163
99
0,125
151
93
0,06
>300
141
0,03
187
0,015
155
0,008
131
0,004
131
Tabelle 1
Antimikrobielles Spektrum von Baumycin Ai, Ai, Bi und B2
- 25
Testorganismen minimale Hemmkonzentration (mcg/ml)
BM-Ai BM-A2 BM-Bt
BM-B2
6.25 12.5 100 >100
Staph. aureus
FDA209P 1.56 3.12 50 100
Staph. aureus Smith 0.78 1.56 50 50
B.subtilis ATCC 6633 0.78 3.12 100 >100
B.cereus ATCC 9634 1.56 3.12 100 >100 B. megaterium
NRRL B-938 1-56 6.25 100 >100
Sarcina lutea ATCC 9341 0.78 3.12 50 25
Micrococcus flavs 0.78 1.56 50 50
Cory ne. bovis 1810 1.56 6.25 50 50 Ps. fiuorescens
NIHJB-254 >100 100 100 >100
Proteus morganii >100 >100 >100 >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Candida albicans
IAM4905 100 100 100 >100
Candida tropicalis 100 100 100 >100
BM: Baumycin
Wie aus der vorstehenden Tabelle hervorgeht, hat das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hegestellte Baumycin Ai, A2, Bi und B2 antimikrobielle Aktivität, insbesondere gegen gram-positive Bakterien und ist daher therapeutisch wertvoll zur Behandlung von Tieren, einschliesslich des Menschen gegen Diphtherie, Tuberkulose, Pneumoniae, Tetanus und andere Infektionskrankheiten, die von gram-positiven Bakterien verursacht werden.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Baumycin Ai, A2, Bi und B2 zeigt ausgeprägte Antitumorakti-vität bei niedriger Toxizität im Tierversuch und ist daher therapeutisch wertvoll zur Hemmung des Wachstums von Tumoren bei Säugetieren. Insbesondere zeigen Baumycin Ai, A2, Bi und B2 ausgeprägte Hemmwirkungen bei der Maus gegen L-1210 Leukämia. Beispielsweise wurden BDFi-Mäuse intraperitoneal mit einmal 106 L-1210 Zellen/Maus und 24 Stunden geimpft und nach der Impfung wurde das Medikament intraperitoneal einmal täglich zehn aufeinanderfol-
30
Akute Toxizität
Die LDso-Werte nach intraperitonealer Injektion des nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Antibio-tikas sind in der folgenden Tabelle angegeben.
BM-Ai BM-A2 BM-Bi BM-B2 BM: Baumycin
LDso (mg/kg) 1,5- 2,5 15-20 40-60 75-100
35
Wie oben erwähnt, sind die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen Baumycin Ai, A2, Bi und B2 neue Antibiotika, die sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin wertvoll sind und die ausgespro-40 chene Hemmwirkungen gegen malignante Tumoren bei Säugetieren besitzen, insbesondere ascitische und solide Tumoren.
Die Verbindungen der Formel I bilden nicht-toxische Säureadditionssalze mit einer Anzahl von organischen und anor-45 ganischen salzbildenden Mitteln und bilden nicht-toxische Komplexe mit Deoxyribonucleinsäure. Daher können in derselben Weise wie die Baumycinverbindungen selbst die folgenden sauren Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren verwendet werden: Schwefelsäure, 50 Phosphorsäure, Salzsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Zitronensäure, Succinsäure, Weinsäure, Glutaminsäure, Pantothensäure usw., und nichttoxische Komplexe mit Deoxyribonucleinsäure. Die Salze werden gebildet, isoliert, gereinigt und formuliert nach Ver-55 fahren die allgemein bei der Salzbildung für Antibiotika bekannt sind. Für den Fall der DNA-Komplexe wird das DNA aus Tieren und Nitroorganismen wie dem Kalkthymus, Heiazeilen, menschlichen und tierischen embryonalen Zellen, Hefen usw., extrahiert, verwendet werden. Die Her-60 Stellung des Baumycin-DNA-Komplexes kann nach Verfahren durchgeführt werden, wie sie in der Literatur zur Herstellung von DNA-Komplexen von anderen Anthracyclinantibiotika beschrieben sind, wie z.B. Adriamycin, Daunoru-bicin, usw. (siehe beispielsweise Nature, New Biol. 239:110 65 (1973) und Europ. J. Cancer 10:399 (1974)). Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind die Baumycinverbindungen in Form der freien Base äquivalent ihren nicht-toxischen Adi-tionssalzen.
11
634079
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Baumycin Ai, A2, Bi und B2, Mischungen derselben oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz oder ein DNA-Komplex derselben ist geeignet zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen die durch gram-positive Erreger verursacht werden oder zur Bekämpfung von bösartigen Tumoren (d.h. einen Tumor vom festen oder ascitischen Typ wie z.B. L-1210 Leukämia). Pharmazeutische Zubereitungen enthalten beispielsweise eine antibakteriell wirksame oder eine Tumor-verhindernde Menge von Baumycin Ai, A2, Bi oder B2, oder eine Mischung derselben oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz derselben in Kombination mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Diese Präparate können in jeder beliebigen pharmazeutischen Form, die geeignet ist für eine parenterale Anwendung, formuliert werden.
Präparate für die parenterale Verabreichung sind beispielsweise sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Sie können auch hergestellt werden in Form von sterilen festen Präparaten, die in sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder anderen sterilen injizierbaren Medien unmittelbar vor Gebrauch gemischt werden können.
Bevorzugte zu verwendende Mengen des Baumycin-Antibiotikums variieren entsprechend der speziell verwendeten Verbindung, der Formulierung der speziellen Zubereitung, der Art der Anwendung und der speziellen Situation des Patienten und der zur behandelnden Erkrankung. Im allgemeinen werden die Baumycin-Antibiotika intraperitoneal, intravenös, subkutan oder örtlich bei Tieren injiziert und intravenös oder lokal beim Menschen. Vom Fachmann sind viele Faktoren, die die Wirkung des Arzneimittels modifizieren, in Betracht zu ziehen, z.B. das Alter, das Körpergewicht, das Geschlecht, die Diät, die Zeit der Verabreichung, der Weg der Verabreichung, die Ausscheidungsrate, die Bedingung des Patienten, die Arzneimittelkombination, Empfindlichkeitsreaktionen und die Schwere der Erkrankung. Die Anwendung kann kontinuierlich oder periodisch innerhalb der maximal verträglichen Dosis vorgenommen werden. Optimale Anwendungsraten für eine gegebene Gruppe von Bedingungen können vom Fachmann unter Verwendung der üblichen Tests zur Bestimmung der Dosierung aufgrund der oben gegebenen Richtlinien leicht ermittelt werden.
Bei der Verwendung als antibakterielles Hemmittel werden die Baumycin-Verabreichungen im allgemeinen so angewandt, dass die Konzentration der Aktivsubstanz grösser ist als die minimale Hemmkonzentration für den zu behandelnden speziellen Organismus.
Im Folgenden werden einige Beispiele zur weiteren Erläuterung der Erfindung angegeben.
Beispiel 1
Es wurde ein Nährmedium der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Kartoffelstärke 1%
Glucose 1%
«Prorich» (Soyabohnenpulver) 1,5%
K2HPO4 0,1%
MgS04-7H20 0,1%
NaCl 0,3%
Mineralien * 0,125% (pH 7,4)
* Mineralien CuS04« 5H2O 2,8 g
FeSC>4.7H20 0,4 g
MnCh.4H20 3,2 g
ZnS04*7H20 0,8 g in 500 ml Wasser.
10
15
20
50 ml dieses Mediums wurden 15 Minuten bei 120°C in einer 500 ml - Flasche sterilisiert, und dann mit einer Agar-Schrägkultur von Streptomyces coeruleorubidus ME 130-A4 mit einer Platinöse geimpft.
Die Bebrütung wurde 72 Stunden bei 28°C in einem rotierenden Schüttelbehälter (230 upm) durchgeführt. Es wurden 7 Liter des folgenden Mediums hergestellt, 50 ml des Mediums verteilt und in einer 500 ml - Flasche aseptisch geimpft mit 1 ml der oben genannten Saatkultur. Die Fermentation wurde 7 Tage bei 28°C in einem rotierenden Schüttelbehälter (230 upm) durchgeführt.
Sucrose 4%
«Priorich» (Soyabohnenmehl,
Ajinomoto Co.) 2,5%
NaCl 0,25%
Kalziumcarbonat 0,32%
Mineralien* 0,125% (pH 7,4)
* Mineralien CuSo4 • 5 H2O 1,25g MnCl2.4H20 1,25 g ZnS04-7H20 12,50 g in 500 ml Wasser
25
Die aktivierte Brühe wurde dann zur Abtrennung des Kul-turfiltrates vom Mycélium filtiert. Das Filtrat wurde dreimal mit Vs Volumen Chloroform extrahiert. Das Mycélium wurde dreimal mit 2 Liter Aceton pro kg Kuchen extrahiert und der 30 erhaltene Acetonextrakt unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt. Das Konzentrat wurde dreimal mit 2 Liter Chloroform extrahiert, vereinigt mit der Chloroformlösung, die aus dem Kulturfiltrat erhalten wurde und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. 10 g der 35 erhaltenen öligen Substanz wurden in 500 ml Chloroform gelöst und die durch Zugabe von 300 ml n-Hexan erhaltene Ausfällung wurde 5 Minuten bei 3000 upm zentrifugiert, um die in n-Hexan unlöslichen Substanzen abzutrennen. Die erhaltene Ausfällung (1,4 g) wurde in 100 ml Chloroform 40 gelöst und dreimal mit 150 ml 0,0IM Essigsäure extrahiert, wobei säurelösliche Substanzen erhalten wurden. Zur Einstellung des pH-Wertes auf 8,5 wurden zu dem Extrakt zwei M tris-Hydroxyaminomethanlösung zugefügt und dann dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Aus der Chloro-45 formschicht wurde durch Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck 230 mg eines rohen roten Pulvers (Bau-mycin-Komplex) erhalten.
50 Beispiel 2
Das nach Beispiel 1 erhaltene rohe Pulver (230 mg) wurde in zwei ml einer Chloroform-Methanol-Mischung (10:1) gelöst und in eine Kolonne von 65 cm Länge und 8 cm Durchmesser, gefüllt mit 80 g Kieselsäure, eingebracht und 55 mit einer Chloroform-Methanol-Mischung (10:1) gewaschen. Die Baumycin Ai - Fraktion wurde zuerst eluiert, sodann Baumycin A2, Bi und B2 unter Verwendung der entsprechenden Eluierungsmittel 8:1,5:1 und 2:1 Mischungen von Chloroform-Methanol.
60 Nachdem jede der aktiven Fraktionen getrennt gesammelt und unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt wurden, wurde jede dieser Fraktionen einer Kolonne von 25 cm Höhe und 1,8 cm Durchmesser, gefüllt mit Sephadex LH-20, zugeführt und mit einer Toluol-Methanol-Mischung 3:1 gewa-65 sehen. Nach Einengen jeder der oben erhaltenen Fraktionen wurden rote Pulvervon 10 mg Baumycin Ai, 18mg Baumycin A2,3 mg Baumycin Bi und 1 mg Baumycin B2 durch Zugabe von n-Hexan zu dem Konzentrat erhalten.
634079
Beispiel 3
Es wurde ein Nährmedium mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Kartoffelstärke 2%
Glucose 2%
Hefeextrakt (Daigo Eyo Co.) 0,5%
NaCl 0,25%
Kalziumcarbonat 0,32%
Soyamehl (Nishin Oil KK) 2%
Mineralien* 0,2% (pH 7,4)
♦Mineralien sind dieselben wie in Beispiel 1.
8 Liter des obigen Mediums wurden hergestellt und 50 ml davon in 500 ml Behältern bei 120°C 15 Minuten sterilisiert, und mit einem ml der Saatkultur von Streptomyces peuceticus subsp. carneus ATCC 21354 hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 geimpft. Die Fermentation wurde in einem rotierenden Behälter 6 Tage lang bei 28°C durchgeführt. Zur Abtrennung des Mycéliums aus dem Kulturfiltrat wurde die kultivierte Brühe filtriert. Die Extraktion mit Chloroform und Acetat wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt und es wurden 10 g der öligen Substanz erhalten. Die ölige Substanz wurde in 100 ml Methanol gelöst und nach Entfernung der n-Hexan-löslichen Substanz durch Zugabe von 100 ml n-Hexan wurden 1,2 g einer festen Substanz erhalten. Die rote Substanz wurde in 100 ml Chloroform gelöst und mit 600 ml eines Natriumacetatpuffers (pH 3,0) extrahiert, wobei eine säurelösliche Substanz erhalten wurde. Nach Zugabe von 0,5 M Aethylendiamintetraessig-säure zu dem Extrakt (0,01M) wurde der pH-Wert mit 4M Natriumhydrochlorid auf 8 eingestellt.
Die aktiven Komponenten in dieser wässrigen Lösung wurden viermal mit 200 ml Chloroform und dann zweimal mit 500 ml n-Butanol extrahiert. Die erhaltenen Chloroform-und n-Butanol-Schichten wurden getrennt unter vermindertem Druck konzentriert und es wurden 200 mg eines roten Pulvers, das hauptsächlich aus Baumycin B2 bestand,
erhalten. Dieses rohe Pulver wurde in 5 ml Chloroform-Methanol gelöst und einer Kolonne von 23 cm Höhe und 3 cm Durchmesser, gefüllt mit 80 g Kieselsäure, zugeführt und mit der 20:1-Mischung von Chloroform und Methanol gewaschen. Baumycin Bi und B2 wurden nacheinander eluiert mit 5:1 und 2:1 Mischungen von Chloroform und Methanol. Die Fraktionen von Baumycin Bi und B2 wurden getrennt, unter vermindertem Druck, konzentriert, wobei 50 mg Baumycin Bi und 8 mg Baumycin B2 erhalten wurden. Das erhaltene Baumycin Bi und B2 wurde umkristallisiert aus Methanol, wobei 21 mg bzw. 6,5 mg des kristallinen Materials erhalten wurden. Nach diesem Verfahren wird sehr wenig Baumycin Ai und A2 produziert.
Beispiel 4
Nach dem allgemeinen Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 2 wurde Baumycin Ai, A2, Bi und B2 unter Verwendung der folgenden Streptomyces-Stämme erhalten.
Stämme Baumycin erhalten (mg)
Ai Ai Bi B2
Streptomyces peuceticus subsp.
carneus ATCC 21354 8
Streptomyces coeruleorubidus
ATCC 13740 16
Streptomyces peuceticus subsp.
caestis NRRL B-5337 11
Streptomyces peuceticus
NRRLB-3826 10
Streptomyces coeruleorubidus
NRRL B-3045 26
12
s
10
15
20
25
30
12 4 2
21 8 3
10 7 3
5 1 3
17 5 6
B
14 Blatt Zeichniingen
Claims (6)
1. Im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol im Volumenverhältnis 10:1, Rf = 0,07;
1. Im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol im Volumenverhältnis 10:1, Rf = 0,08;
1. Im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol im Volumenverhältnis 10:1, Rf = 0,25;
2. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Benzol im Volumenverhältnis 7:3:3, Rf = 0,39;
2. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Benzol im Volumenverhältnis 7:3:3, Rf = 0,14;
2. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Benzol im Volumenverhältnis 7:3:3, Rf = 0,28;
2. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Benzol im
Volumenverhältnis 7:3:3, Rf = 0,39;
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IA) gewonnen wird, die die folgenden Eigenschaften aufweist:
a) Schmelzpunkt 182 bis 185°C,
b) spezifische Rotation [aß0 + 150°, c = 0,1 CHCb,
c) die folgenden Rf-Werte, bestimmt durch Kieselsäure-Dünnschicht-Chromatographie:
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Anthracyclinglycosids der Formel
(I)
worin R
ioder
A)
B)
bedeutet, sowie eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass einer der folgenden Streptomycin-Stämme in einem wässrigen Nährmedium unter submersen, aeroben Bedingungen kultiviert wird: Streptomyces coeruleorubidus ME 130-A4 (ATCC 31276), Streptomyces peuceticus subspecies carneus ATCC 21354, Streptomyces coeruleorubidus ATCC 13740, Streptomyces peuceticus subspecies caestus NRRL B-5337, Streptomyces peuceticus NRRL B-3826 oder Streptomyces coeruleorubidus NRRL B-3045, und die Verbindung daraus isoliert wird.
3. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Ameisen-säure im Volumenverhältnis 90:10:1, Rf = 0,18 und
3. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Ameisen-lo säure im Volumenverhältnis 90:10:1, Rf = 0,10 und
3. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Ameisen-säure im Volumenverhältnis 90:10:1, Rf = 0,17 und
3
634079
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IA) hergestellt wird mit «o den folgenden Merkmalen:
a) Schmelzpunkt 185 bis 189°C
b) spezifische Rotation [a]o + 135°, c = 0,1, CHCb,
c) die folgenden Rr-Werte, bestimmt durch Kieselsäure-65 Dünnschicht-Chromatographie:
3. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Ameisen-säure im V olumenverhältnis 90:10:1, Rf = 0,26 und
4. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Essig-säure im Volumenverhältnis 80:20:4, Rf = 0,64; und c) eine charakteristische CI3NMR-Absorptionsspitze bei 107,1 ppm, entsprechend Tetramethylsilan, wenn eine Lösung in CDCb:Methanol im Volumenverhältnis 5:1 bei einer Konzentration von 45 mg Baumycin Bi/0,6 ml, bestimmt mittels Varian XL-100 Instrument bei 25,2 MHz, vorliegt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IB) hergestellt wird, die die folgenden Merkmale hat:
a) Schmelzpunkt 181 bis 189°C,
b) die folgenden Rf-Werte, bestimmt durch Kieselsäure-Dünnschicht-Chromatographie:
4. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Essig-säure im Volumenverhältnis 80:20:4, Rf = 0,30; und
4. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Essig-säure im Volumenverhältnis 80:20:4, Rr = 0,64; und d) eine charakteristische Cl3NMR-Absorptionsspitze bei 101,6 ppm, entsprechend CDCb, wenn eine Lösung in CDCb bei einer Konzentration von 44 mg der Substanz Bau-mycin / 0,6 ml CDCb vorliegt, bestimmt mittels Varian XL-100 Instrument bei 25,2 MHz.
a) Schmelzpunkt 197 bis 201°C
b) die folgenden Rf-Werte, bestimmt durch Kieselsäure-Dünnschicht-Chromatographie:
s 1. Im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol im Volumenverhältnis 10:1, Rf = 0,01;
4. im Lösungsmittelsystem Chloroform:Methanol:Essig-50 säure im Volumenverhältnis 80:20:40, Rt = 0,74; und d) eine charakteristische C13 NMR-Absorptionsspitze bei 106,7 ppm, entsprechend CDCb, wenn eine Lösung in CDCh bei einer Konzentration von 27 mg der Substanz / 0,5 55 ml CDCh vorliegt, bestimmt mittels Varian XL-100 Instrument bei 25,2 MHz.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I B) hergestellt wird, die die folgenden Merkmale aufweist:
c) eine charakteristische C13NMR-Absorptionsspitze bei ls 102,1 ppm, entsprechend Tetramethylsilan, wenn eine Lösung in CDCb:Methanol im Volumenverhältnis 1:1 bei einer Konzentration von 30 mg der Substanz Baumycin B2/0,6 ml vorliegt, bestimmt mittels Varian XL-100 Instrument bei 25,2 MHz.
20
6. Verfahren zur Herstellung eines Deoxyribonukleinsäu-rekomplexes einer Verbindung der Formel I, definiert im Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruchs 1 eine Verbindung der Formel I 25 herstellt und diese anschliessend mit DNA umsetzt.
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