BR112017017322B1 - Novas formas polimórficas de base minociclina e processos para sua preparação - Google Patents
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Abstract
NOVAS FORMAS POLIMÓRFICAS DE BASE MINOCICLINA E PROCESSOS PARA SUA PREPARAÇÃO. A presente invenção se refere a novas formas de base minociclina cristalina. Em particular, duas novas formas polimórficas cristalinas, Forma IV e Forma V designadas de base minociclina são fornecidas. Essas formas são caracterizadas por XRD, FTIR e TGA. Os processos para preparação das novas formas polimórficas e seu uso em composições de produtos farmacêuticos também são fornecidos. A forma IV e a forma V são preparadas dissolvendo-se e/ou suspendendo-se a base minociclina em um solvente orgânico seguido por cristalização.
Description
[001] INTRODUÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a duas novas formas polimórficas de base minociclina cristalina, com perfis de solubilidade aperfeiçoados e um log P favorável e também descreve processos para obter formas polimórficas de base minociclina cristalina.
[003] Essas características fazem essas novas formas polimórficas mais adequadas para uso em formulações de produto farmacêutico.
[004] ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[005] A minociclina é um membro dos antibióticos tetraciclinos de espectro amplo, que tem um espectro mais amplo que os outros membros desse grupo de compostos.
[006] A minociclina é vastamente usada em terapia, primariamente para tratar acne e rosácea em uma única dose diária de 100 mg. A minociclina tem um perfil de atividade biológica único: tem propriedades tanto antibacterianas quanto anti-inflamatórias.
[007] A preparação de minociclina é, por exemplo, revelada nos documentos no U.S. 3 148 212; U.S. 3 226 436 e U.S. 4 849 136.
[008] No geral, a minociclina pode ser usada como a base per se ou, por exemplo, como sal de adição de ácido da mesma. Até 2008, base minociclina era conhecida apenas na forma amorfa.
[009] O documento no WO2008102161 descreve três formas cristalinas de base minociclina que são mais estáveis que o produto amorfo anteriormente conhecido.
[010] Descobriu-se presentemente novas formas cristalinas adicionais com um melhor perfil de solubilidade e um log P favorável, e descobriu-se que essas formas aperfeiçoam, adicionalmente, a biodisponibilidade e a facilidade de formulação.
[011] De acordo com a presente invenção, é fornecida a forma de base minociclina cristalina IV como descrito no presente documento. A mesma, em particular, é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos a 8,3; 13,46; 14,1, 21,3; 16,62 ± 0,2° 2θ. A mesma pode ser, adicionalmente, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos a 7,06, 8,3, 10,3, 11,18, 13,46, 14,1, 14,94, 16,62, 20,62, 21,3, ± 0,2° 2θ.
[012] A forma de base minociclina cristalina IV é, adequadamente, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos como indicado na Figura 1.
[013] A forma de base minociclina cristalina IV, de acordo com a invenção, mostra, preferencialmente, uma endoterma a 146 °C a partir do sinal de STDA de uma análise de TGA como descrito no presente documento.
[014] A invenção também fornece sais de adição de ácido minociclinos formados a partir da, ou obteníveis a partir da forma de base minociclina cristalina IV, de acordo com a invenção.
[015] Em outro aspecto, é fornecido um processo para preparação da forma de base minociclina IV, de acordo com a invenção, e isso é, preferencialmente, caracterizado por compreender a dissolução da base minociclina em uma cetona alifática que tem 8 átomos de carbono ou menos, ou 6 átomos de carbono ou menos, seguido pela precipitação da, e, opcionalmente, isolamento da forma IV. Prefere-se usar cetonas secundárias alifáticas. As cetonas alifáticas que têm 4 átomos de carbono são preferenciais. Uma cetona alifática preferencial é 3 metil etil cetona (MEK).
[016] O processo para preparação da forma de base minociclina IV, de acordo com a invenção, é, preferencialmente, caracterizado por uma temperatura de dissolução/precipitação de cerca de 20 a 25 °C. A solução é misturada por pelo menos 30 minutos, antes de qualquer isolamento. A solução pode, por exemplo, ser misturada até 5 horas, ou até 10 horas, a fim de aumentar o rendimento de precipitado.
[017] Em outro aspecto da invenção, é fornecida a forma de base minociclina cristalina V caracterizada, em particular, por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos a 5,34, 16,74, 21,06, 23,02, 22,26 ± 0,2° 2θ. A mesma é, adicionalmente, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos a 2,9, 5,34, 7,9, 12,94, 15,06, 16,74,18,22, 19,78, 21,06, 22,26, 23,02, 25,42 ± 0,2° 2θ.
[018] A forma de base minociclina cristalina V, de acordo com a invenção, é, adequadamente, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos como indicado na Figura 4.
[019] A forma de base minociclina cristalina V, de acordo com a invenção, mostra, preferencialmente, uma endoterma a 140 °C a partir do sinal de STDA de uma análise de TGA como descrito no presente documento.
[020] A invenção também fornece sais de adição de ácido minociclinos formados a partir da, ou obteníveis a partir da forma de base minociclina cristalina V, de acordo com a invenção.
[021] A invenção também fornece um processo para preparação da forma de base minociclina V, de acordo com a invenção, caracterizado por suspender a base minociclina em 2-metil tetraidrofurano (THF) e aplicar um perfil de temperatura de termociclagem para cristalização, opcionalmente seguido por isolamento dos cristais.
[022] Preferencialmente, o perfil de temperatura de termociclagem compreende o aquecimento da suspensão três vezes a uma temperatura de cerca de 40 °C (+/- 5 °C) e o resfriamento a cada vez de cerca de 5 °C (+/- 5 °C). O perfil de termociclagem mostrado na Figura 8 ilustra um regime adequado.
[023] A invenção também fornece uma composição de produto farmacêutico caracterizada por compreender a forma de base minociclina cristalina IV, ou um sal de adição de ácido da mesma, de acordo com a invenção, e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[024] A invenção também fornece uma composição de produto farmacêutico caracterizada por compreender a forma de base minociclina cristalina V, ou um sal de adição de ácido da mesma, de acordo com a invenção, e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tanto excipientes aceitáveis quanto os tipos de formulação adequados para a entrega de minociclina, serão conhecidos àqueles familiares com essa área da técnica.
[025] A invenção também fornece uma composição de produto farmacêutico como descrito no presente documento para uso em remédio. Preferencialmente, a composição de produto farmacêutico é usada como um agente antibacteriano ou como um agente anti-inflamatório.
[026] DESCRIÇÃO DETALHADA
[027] A presente invenção descreve duas novas formas de base minociclina cristalina. Descobriu-se presentemente que a base minociclina pode, surpreendentemente, ser fornecida em novas formas cristalinas estáveis com biodisponibilidade aperfeiçoada e facilidade de formulação.
[028] Em um aspecto, a Forma IV polimórfica de base minociclina cristalina é fornecida. Essa é uma nova forma cristalina de base minociclina com biodisponibilidade aperfeiçoada e facilidade de formulação.
[029] A Forma IV cristalina de base minociclina tem um padrão de difração de raios X característico mostrado na Figura 1, espectros de FTIR (como medido por espectroscopia de Infravermelho por Transformada de Fourier) da Figura 2 e TGA/SDTA (análise termogravimétrica) como mostrado na Figura 7. O sinal de SDTA é a diferença de temperatura entre a temperatura medida diretamente na amostra e a temperatura de referência de modelo.
[030] Para a presente invenção, os padrões de difração de pó de raios X de alta resolução foram coletados no sistema D8 Advance equipado com detector de estado sólido LynxEye. A radiação usada para coleta dos dados foi CuKαl (À = 1.54056 Á) monocromatizada por cristal de germânio. Os padrões foram coletados na faixa de 4 a 50°2θ, com uma etapa na faixa de 0,016°2θ sem processamento adicional. Todos os padrões foram tomados a aproximadamente 295 K.
[031] Coleta de dados foi conduzida em temperatura ambiente com a utilização de radiação monocromática CuKα na região de 2θ entre 1,5° e 41,5°, que é a parte mais distinta do padrão de XRPD. O padrão de difração de cada poço foi coletado em duas faixas de 2θ (1,5°< 2θ < 21,5° para o primeiro quadro, e 19,5°< 2θ < 41,5° para o segundo) com um tempo de exposição de 90 segundos para cada quadro. Nenhuma subtração de fundo ou suavização de curva foi aplicada aos padrões de XRPD.
[032] O material carreador usado durante a análise de XRPD era transparente à raios X e contribuiu apenas vagamente ao fundo.
[033] Para a presente invenção, perda de massa devido à perda de solvente ou água a partir dos cristais foi determinada por TGA/SDTA. Monitorar o peso de amostra, durante o aquecimento em um instrumento TGA/SDTA851e (Mettler- Toledo GmbH, Suíça), resulta em um peso vs. curva de temperatura. O TGA/SDTA851e foi calibrado para temperatura com índio e alumínio. As amostras foram pesadas em cadinhos de alumínio de 100 μl e vedadas. As vedações foram furadas por pinos e os cadinhos aquecidos na TGA de 25 a 300 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C min-1. Gás seco de N2 foi usado para a purificação.
[034] Para FTIR na presente invenção, espectros de FTIR: 4.000 a 18.000 cm -1
[035] A forma cristalina IV é, adicionalmente, caracterizada por um padrão de difração de raios X que tem picos a 7,06, 8,3, 10,3, 11,18, 13,46, 14,1, 14,94, 16,62, 20,62, 21,3, ± 0,2 2θ como representado na Figura 1. A mesma também é caracterizada por espectros de FTIR como mostrado na Figura 2 e o sinal de SDTA da análise de TGA mostra uma endoterma a 146 °C.
[036] Os resultados de XRPD são indicados abaixo.
[037] TABELA DE PICO DE XRPD
[038] FORMA IV
[039] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparação da Forma polimórfica IV de base minociclina cristalina, processo que compreende dissolver a base minociclina em metil etil cetona (MEK), seguido por cristalização como Forma IV.
[040] Preferencialmente, o processo compreende dissolver a base em metil etil cetona, resfriar a solução para uma temperatura de cerca de 30 °C a 35 °C, a temperatura preferencial sendo cerca de 20 a 25 °C, e isolar a Forma IV da mistura de reação.
[041] A forma IV também pode, por exemplo, ser obtida dissolvendo-se a base minociclina em álcool acetonitrílico/isopropílico (mistura de 50:50) e evaporando-se.
[042] A forma IV cristalina é, adicionalmente, caracterizada por uma Isoterma de Adsorção/Dessorção como mostrado na Figura 3. Isso mostra a alteração de peso em relação à alteração na umidade relativa.
[043] A forma cristalina V de base minociclina tem um padrão de difração de raios X característico mostrando na Figura 4 e espectros de FTIR da Figura 5 e TGA/SDTA como mostrado na Figura 9.
[044] A forma cristalina V é, adicionalmente, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos a 2,9, 5,34, 7,9, 12,94, 15,06, 16,74,18,22, 19,78, 21,06, 22,26, 23,02, 25,42 ± 0,2° 2θ. A mesma também é caracterizada por espectros de FTIR representados na Figura 5 e os sinal de STDA da análise de TGA mostra uma endoterma a 140 °C.
[045] Os resultados de XRPD são indicados abaixo.
[046] TABELA DE PICO DE XRPD
[047] FORMA V
[048] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação da Forma polimórfica V de base minociclina cristalina que compreende suspender a base minociclina em 2 metil THF (2-metil tetraidrofurano) seguido por cristalização como Forma V.
[049] Preferencialmente, o processo compreende suspender a base minociclina em 2-metil THF e aplicar um perfil de temperatura de termociclagem para cristalização.
[050] O perfil de temperatura de termociclagem compreende, preferencialmente, o aquecimento da solução três vezes a uma temperatura de cerca de 40 °C e o resfriamento a cada vez de cerca de 5 °C.
[051] A base minociclina cristalina nas Formas IV e V, obtida pelos processos descritos acima tem um perfil de solubilidade melhor e um log P mais favorável que as outras formas cristalinas conhecidas.
[052] A forma cristalina V é, adicionalmente, caracterizada por uma Isoterma de adsorção/Dessorção como mostrado na Figura 6. Isso mostra a alteração de peso em relação à alteração na umidade relativa.
[053] A solubilidade das novas formas polimórficas IV e V é comparada à solubilidade conhecida da forma III (documento no WO2008102161) e a comparação é mostrada na Tabela 1. Os valores mostram uma solubilidade melhor das novas formas polimórficas.
[054] Medições de solubilidade foram conduzidas com soluções tamponadas preparadas em pH=1,2, pH=4,5 e pH=6,8 a uma temperatura de 37 °C.
[055] TABELA 1 - SOLUBILIDADES DE FORMAS CRISTALINAS DE BASE MINOCICLINA
[056] Os valores de log P (isto é, com base no coeficiente de partição para base minociclina entre as duas fases líquidas; o valor de log P sendo o logaritmo da razão das concentrações do soluto nas fases líquidas), que mostram a distribuição de base minociclina entre a fase orgânica e aquosa (octanol/água), são representados na Tabela 2. As novas formas polimórficas IV e V são comparadas à forma III (documento no WO2008102161) conhecida na tabela 2. Os valores mostram uma solubilidade melhor em água das novas formas polimórficas.
[057] As Medições de log P foram feitas em octanol/água a 25 °C e em pH=7,4, com um modo de lote. As concentrações foram calculadas com base nas leituras de UV a 246 nm.
[058] TABELA 2
[059] Na presente invenção, a minociclina pode ser usada como a base per se ou, por exemplo, como o Sal de adição de ácido da mesma.Preferencialmente, o sal de adição de ácido é atóxico, e pode, por exemplo, ser formado com a utilização de ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados, por exemplo, ácido sulfônico, ácido tricloroacético ou ácido clorídrico. Outros ácidos adequados podem ser usados.
[060] Os exemplos a seguir são destinados a ilustrar a invenção, sem limitá- la de qualquer maneira.
[061] EXEMPLO 1 - PREPARAÇÃO DA FORMA DE BASE MINOCICLINA CRISTALINA IV
[062] Em uma atmosfera inerte, a base minociclina (5 g da Forma II como descrito no documento no WO2008102161) é dissolvida em metil etil cetona (50 ml) a uma temperatura de cerca de 20 °C a 25 °C.
[063] A solução resultante foi misturada a uma temperatura de cerca de 20 °C a 25 °C.
[064] Após cerca de 30 minutos a Forma IV de base minociclina cristalina precipita da solução.
[065] A suspensão é misturada por cerca de 10 horas e o produto é filtrado e secado sob vácuo a cerca de 45 °C para render 3,2 g de base minociclina cristalina - Forma IV.
[066] 3,2 g de base Minociclina - Firma cristalina IV - foram obtidas.
[067] A nova Forma cristalina IV mostra uma endoterma de cerca de 146 °C a partir do sinal de SDTA da análise de TGA representado na Figura 7.
[068] EXEMPLO 2 - PREPARAÇÃO DA FORMA DE BASE MINOCICLINA CRISTALINA V
[069] Em uma atmosfera inerte, a base minociclina (5 g da Forma II como descrito no documento no WO2008102161) é adicionada lentamente ao 2 metil THF (50 ml) a uma temperatura de cerca de 20 °C a 25 °C.
[070] Uma suspensão é obtida e um perfil de temperatura de termociclagem é aplicado como mostrado na Figura 8.
[071] O produto é filtrado e secado sob vácuo a cerca de 45 °C para render 3,1 g de base minociclina cristalina - Forma V.
[072] A nova Forma cristalina V mostra uma endoterma de cerca de 140 °C a partir do sinal de SDTA da análise de TGA representado na Figura 9.
Claims (17)
1. Forma de base minociclina cristalina IV caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos a 8,3; 13,46; 14,1, 21,3; 16,62 ± 0,2° 2θ.
2. Forma de base minociclina cristalina IV, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por, adicionalmente, um padrão de difração de pó de raios X que tem picos a 7,06, 8,3, 10,3, 11,18, 13,46, 14,1, 14,94, 16,62, 20,62, 21,3, ± 0,2° 2θ.
3. Forma de base minociclina cristalina IV, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos como indicado na Figura 1.
4. Forma de base minociclina cristalina IV, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizada por mostrar uma endoterma a cerca de 146°C a partir do sinal de STDA de uma análise de TGA.
5. Processo para preparação da forma de base minociclina IV, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por compreender a base minociclina dissolvente em uma cetona alifática que tem 6 átomos de carbono ou menos seguido pela precipitação da, e opcionalmente isolamento da forma IV.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a cetona alifática ser metil etil cetona (MEK).
7. Processo para preparação da forma de base minociclina IV, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por uma temperatura de dissolução/precipitação ser de 20°C a 25°C.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 5, 6 ou 7, caracterizado por a solução ser misturada por pelo menos 30 minutos.
9. Forma de base minociclina cristalina V caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos a 2,9, 5,34, 7,9, 12,94, 15,06, 16,74,18,22, 19,78, 21,06, 22,26, 23,02, 25,42 ± 0,2° 2θ.
10. Forma de base minociclina cristalina V, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que tem picos como indicado na Figura 4.
11. Forma de base minociclina cristalina V, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada por mostrar uma endoterma a cerca de 140°C a partir do sinal de STDA de uma análise de TGA.
12. Processo para preparação da forma de base minociclina V, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado por suspender a base minociclina em 2 -metil tetraidrofurano (THF) e aplicar um perfil de temperatura de termociclagem para cristalização.
13. Processo para preparação da forma de base minociclina V, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o perfil de temperatura de termociclagem compreender o aquecimento da suspensão três vezes até uma temperatura de cerca de 40°C (+/- 5°C) e o resfriamento a cada vez de cerca de 5°C (+/- 5°C).
14. Composição farmacêutica caracterizada por compreender a forma de base minociclina cristalina IV, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou compreender a forma de base minociclina cristalina V, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 11, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por ser usada em remédio.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada por ser usada como um agente antibacteriano ou como um agente anti-inflamatório.
17. Uso da forma de base minociclina cristalina IV, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou da forma de base minociclina cristalina V, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado por formar um sal de adição de ácido de minociclina.
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