PT110699B

PT110699B - Nova forma polimórfica de minociclina base e processos para a sua preparação

Info

Publication number: PT110699B
Application number: PT110699A
Authority: PT
Original assignee: Hovione Farm Sa
Priority date: 2015-02-13
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2021-06-30
Also published as: PT110699A

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DIZ RESPEITO A NOVAS FORMAS DE MINOCICLINA BASE CRISTALINA. EM PARTICULAR, UMA NOVA FORMA POLIMÓRFICA CRISTALINA É APRESENTADA, DESIGNADA COMO FORMA V DE MINOCICLINA BASE. ESTA É CARACTERIZADA POR RAIO X (RX), FTIR (ESPECTROSCOPIA DE INFRAVERMELHO POR TRANSFORMADA DE FOURNIER) E TERMOGRAVIMETRIA (TGA). OS PROCESSOS PARA PREPARAR A NOVA FORMA POLIMÓRFICA E A SUA UTILIZAÇÃO EM COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS TAMBÉM SÃO APRESENTADOS. A FORMA V É PREPARADA POR DISSOLUÇÃO E / OU SUSPENSÃO DE MINOCICLINA BASE NUM SOLVENTE ORGÂNICO, SEGUIDA DE CRISTALIZAÇÃO.

Description

Descrição

Nova forma polimórfica de minociclina base e processos para a sua preparação

Introdução

A presente invenção apresenta uma nova forma polimórfica de minociclina base cristalina, com perfis de solubilidade melhorados e um logaritmo de P (log P) favorável e também descreve processos de obtenção desta forma polimórficas cristalina de minociclina base.

Estas caracteristicas tornam a nova forma polimórfica mais adequada para o uso em formulações de produtos farmacêuticos.

Estado da Técnica

A minociclina é um membro do grupo das tetraciclinas, antibióticos de largo espectro, apresentando um espectro mais amplo que os outros membros deste grupo de antibióticos.

A minociclina é largamente utilizada em terapia, principalmente no tratamento da acne e da rosácea, com uma dose diária de 100 mg. A minociclina tem um perfil de actividade biológica único: apresenta tanto propriedades anti-bacterianas como anti-inflamatórias.

A preparação da minociclina é, por exemplo, divulgada nas seguintes patentes: US 3 148 212; US 3 226 436 e US 4 849 136.

De um modo geral, a minociclina pode ser utilizada como base por si só ou, por exemplo, na forma de sais de adição de ácidos.

Até 2008, a minociclina base era conhecida apenas na forma amorfa. O pedido de patente WO2008102161 descreve pela primeira vez, três formas cristalinas de minociclina base, que são mais estáveis do que o produto amorfo anteriormente conhecido.

Descobrirmos agora uma nova forma cristalina, que apresentam um perfil de solubilidade melhorado e um log P favorável. Essa nova forma cristalina aumenta a biodisponibilidade e facilita a formulação.

Num aspecto da invenção, é apresentada uma nova forma cristalina de minociclina base, forma V. Esta forma cristalina é caracterizada, em particular, por um difractograma de RX que apresenta picos a 5.34; 16.74;

21.06; 23.02; 22.26; ± 0,2° 2Θ.

Pode ainda ser caracterizada por um difractograma de RX apresentando picos a 2,9; 5,34; 7,9; 12,94; 15,06; 16,74; 18,22; 19,78; 21,06; 22,26; 23,02; 25,42 ± 0,2° 2Θ.

A forma cristalina V de minociclina base, de acordo com a invenção caracteriza-se adequadamente por meio de um difractograma de RX tendo picos como apresentado na Figura 1.

A forma cristalina V de minociclina base, de acordo com a invenção, apresenta um pico endotérmico a 140°C a partir do sinal STDA de uma análise TGA como descrito.

A presente invenção também contempla sais de ácidos obtidos a partir da forma cristalina V de minociclina base de acordo com a presente invenção.

Num outro aspecto, é apresentado um processo para a preparação da forma cristalina V de acordo com a invenção, caracterizado pela suspensão de minociclina base em 2-metil tetrahidrofurano (2- Me THF) aplicação de um perfil de ciclos de aquecimentos / arrefecimentos para a cristalização seguida pelo isolamento dos cristais.

De preferência, o perfil de ciclos de aquecimentos / arrefecimentos compreende aquecer a suspensão três vezes até uma temperatura de cerca de 40 °C (+/- 5 °C) e arrefecimento até cerca de 5 °C (+/- 5 °C) . Um perfil de ciclos de aquecimento/arrefecimento adequado é ilustrado na Figura 4.

A invenção também apresenta uma composição farmacêutica caracterizada por compreender a forma V de cristalina de minociclina base, ou um seu sal de adição de ácido, de acordo com a invenção, e opcionalmente, um ou mais excipiente farmacêuticamente aceitáveis.

Os excipientes aceitáveis, bem como os tipos de formulação adequados para a minociclina, serão conhecidos dos peritos da matéria.

A invenção também apresenta uma composição farmacêutica tal como aqui descrita, para utilização em medicina. De preferência, a composição farmacêutica é utilizada como agente antibacteriano ou como agente anti-inflamatório.

Descrição detalhada

A presente invenção descreve uma nova forma cristalina de minociclina base. Os inventores descobriram agora que, surpreendentemente, a minociclina base pode ser fornecida em novas formas cristalinas estáveis apresentando uma melhor biodisponibilidade e facilidade de formulação.

Para a presente invenção, o dif ractograma de RX de alta resolução foi obtido num sistema D8 Advance equipado com um detector LynxEye de alta resolução. A radiação usada foi CuKal (λ=1.54056 Â) monocromada de cristal de germânio. Os padrões foram obtidos no intervalo 4 a 50° 2 Θ. Todos os padrões foram usados a 295K.

Os dados foram obtidos à temperatura ambiente usando radiação monocromática CuKa, na região entre 1.5° e 41.5°. O padrão da difracção foi obtido em dois intervalos (1.5°^2θ^21.5^opara o I^o quadro e 19.5°^2θ^41.5°para o 2^o quadro), com uma exposição de 90 segundos para cada quadro.

Na presente invenção, a perda de massa devida ao solvente ou água dos cristais foi determinada por TGA/SDTA. Monitorizando o peso da amostra, durante o aquecimento num equipamento TGA/SDTA851 (Mettler-Toledo GmbH, Suiça) obtevese numa curva do peso vs. temperatura. O TGA/SDTA851 foi calibrado para a temperatura com índio e alumínio. As amostras foram pesadas em recipientes de alumínio e fechadas. N2 seco foi usado para purgas.

Na presente invenção os espectros FTIR : 4000 - 18000cm-l.

Num aspecto da invenção, é apresentada a forma V de minociclina base cristalina. Esta é uma nova forma cristalina de minociclina base com uma melhor biodisponibilidade e facilidade de formulação.

A forma cristalina V da minociclina base tem um difractograma de raios X caracteristico apresentado na Figura 1, um espectro de FTIR apresentado na Figura 2 e TGA / SDTA como apresentado na Fig. 5.

A forma cristalina V é ainda caracterizada por um difractograma de raios-X tendo picos a 2,9; 5,34; 7,9, 12,94; 15,06; 16,74; 18,22; 19,78; 21,06; 22,26; 23,02; 25,42 ± 0.2 °2θ, como representado na Fig.l. É também caracterizada por um espectro de FTIR apresentado na Fig. 2. e o sinal STDA da análise TGA mostra um pico endotérmico a 140°C.

Os resultados de RX são apresentados a seguir.

Tabela 1 picos do RX Forma V

Angulo (2Θ)	D-Espaçamento	Intensidade
2,9	30,43	15,6
5,34	16,53	64,63
7,9	11,18	21,42
12,94	6, 83	60,3
15,06	5,88	23,17
16, 74	5,29	44,26
18,22	4,86	12,36
19, 78	4,48	33,21
21,06	4,21	14,73
22,26	3,99	53
23,02	3,86	15.72
25,42	3,5	9.9

Noutro aspecto, a invenção apresenta, um processo para a preparação da Forma polimórfica V da minociclina base cristalina que compreende a suspensão da minociclina base em 2-metil THF (2-metil tetrahidrofurano) seguida por cristalização da forma cristalina V.

Preferencialmente, o processo compreende a suspensão da minociclina base em 2-metil THF seguida da aplicação de um perfil de ciclos de aquecimentos / arrefecimentos e pelo isolamento dos cristais.

De preferência, o perfil de ciclos de aquecimentos / arrefecimentos compreende aquecer a suspensão três vezes até uma temperatura de cerca de 40 °C (+/- 5 °C) e arrefecimento até cerca de 5 °C ( + /- 5 °C) .

A forma cristalina V é ainda caracterizada por uma isotérmica de adsorção / dessorção, como apresentado na Figura 3. A figura 3 mostra a variação do peso em função da humidade relativa.

A minociclina base cristalina na forma V, obtida pelos processos descritos acima tem um perfil de solubilidade e um log P mais favoráveis do que as outras formas cristalinas conhecidas.

A solubilidade da nova forma polimórfica V é comparado com a forma solubilidade conhecida da forma cristalina III (WO2008102161) e a comparação é mostrada na Tabela 2. Os valores mostram uma melhor solubilidade da nova forma polimórfica.

As solubilidades foram efectuadas usando soluções tampões preparadas a pH=1.2, pH=4.5 e pH=6.8 e a uma temperatura de 37°C.

Tabela 2

Solubilidades de minociclina base cristalina

Minociclina base cristalina	pH 1.2 TEMP. 37°C	pH 4.5 TEMP. 37°C	pH 6.8 TEMP. 37°C
Forma V	0,036g/ml	0,023g/ml	0,0143g/ml
Forma III (WO2008102161)	0,033g/ml	0,018g/ml	0,00398g/ml

Os valores de log P (isto é, com base no coeficiente de partição para a minociclina base entre as duas fases líquidas, o valor de log P sendo o logaritmo da razão entre as concentrações de soluto nas fases líquidas), mostra a distribuição de minociclina base entre a fase orgânica e fase aquosa (octanol / água), são apresentadas na tabela 3. A nova forma polimórfica V é comparada com a forma conhecida 10 III (WO2008102161) na tabela 4. Os valores mostram uma melhor solubilidade em água da nova forma polimórfica.

As medidas do log P foram feitas em octanol/água a 25°C e a um pH=7.4, em lote e as concentrações foram calculadas tendo 15 como base leituras de UV a 246nm.

Tabela 3 Log P

	Log P
Minociclina base cristalina forma V	0,09
Minociclina base cristalina forma III	0,12

Na presente invenção, a minociclina pode ser usada como base ou, por exemplo, como um sal de um ácido. Preferencialmente os sais são não tóxicos, e podem ser formados, por exemplo, a partir de um ácido orgânico ou inorgânico, como por exemplo, o ácido sulfónico, o ácido tricloroacético ou o ácido clorídrico. Outros ácidos adequados podem ser usados. Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção, sem a limitar de qualquer forma.

Exemplo 1 - Preparação de Forma V de Minociclina base cristalina

Numa atmosfera inerte, minociclina base (5 g) (forma II de WO2008102161) é adicionada em porções a 2 metil THF (50 ml) a uma temperatura entre 20°C e 25°C.

Ciclos de aquecimento / arrefecimento, apresentados na Fig.4 são aplicados á suspensão.

O produto é filtrado e seco, sob vácuo, a uma temperatura de cerca de 45°C.

São obtidas 3. 1 g de minociclina base cristalina - Forma V.

A nova forma cristalina V mostra um pico endotérmico, a cerca de 140°C a partir do sinal STDA da análise TGA apresentado na Fig.5.

Breve descrição das figuras

Figura 1 - Forma V - raios-X difractograma

Figura 2 - Forma V - Espectro de FTIR.

Figura 3 - Forma V isotérmica de adsorção/desorção

Figura 4 - Perfil de temperatura de termociclo

Os segmentos isotérmicos representados na correspondem a 31 minutos a 40°C, uma hora a 5°C e as horas a 25°C

Figura 5 - Forma V - TGA/SDTA figura ultimas

Claims

Reivindicações

1- Minociclina base cristalina na forma cristalina V caracterizada por um difractograma de raio X tendo picos a 2,9; 5,34; 7,9; 12,94; 15,06; 16,74; 18,22; 19,78; 21,06; 22,26; 23,02; 25,42 ± 0,2 ⁰ 2Θ.
2- Minociclina base cristalina na forma cristalina V de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por apresentar um pico endotérmico a cerca de 140°C, da analise térmica diferencial (STDA) de uma análise por termogravimetria (TGA).
3-Processo para a preparação de minociclina base na forma cristalina V de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pela suspensão minociclina base em 2metil tetrahidrofurano (2-Me THF) seguida de ciclos de aquecimento/arrefecimento para cristalização.
4 -Processo para a preparação de minociclina base na forma cristalina V de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pela execução de 3 ciclos de aquecimento/arrefecimento compreendendo aquecimento da suspensão a uma temperatura de cerca 40 °C ± 5 °C seguido de arrefecimento a uma temperatura de 5 °C ± 5 °C.
5- Minociclina base cristalina na forma cristalina V de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, para a obtenção de um sal ácido da minociclina.

5
6 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender minociclina base cristalina na forma cristalina V, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, ou um seu sal de um ácido de acordo com a reivindicação 5 e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
7 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 para uso em medicina.
8 - Composições farmacêuticas para uso de acordo com a 15 reivindicação 7 caracterizada por o uso ser como agente antibacteriano ou anti-inflamatório.