PT108223A - Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação - Google Patents

Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação Download PDF

Info

Publication number
PT108223A
PT108223A PT108223A PT10822315A PT108223A PT 108223 A PT108223 A PT 108223A PT 108223 A PT108223 A PT 108223A PT 10822315 A PT10822315 A PT 10822315A PT 108223 A PT108223 A PT 108223A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
minocycline
base
crystalline
acid
preparation
Prior art date
Application number
PT108223A
Other languages
English (en)
Other versions
PT108223B (pt
Inventor
Mendes Zita
Cacela Constança
TEN FIGAS Gloria
Fernandez Casares Ana
Original Assignee
Hovione Farmaciência S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hovione Farmaciência S A filed Critical Hovione Farmaciência S A
Priority to PT108223A priority Critical patent/PT108223B/pt
Priority to HUE16706898 priority patent/HUE044998T2/hu
Priority to JP2017542003A priority patent/JP6875994B2/ja
Priority to RU2021111915A priority patent/RU2789325C2/ru
Priority to MX2017010343A priority patent/MX2017010343A/es
Priority to BR112017017322-0A priority patent/BR112017017322B1/pt
Priority to RU2017131286A priority patent/RU2017131286A/ru
Priority to CA2975022A priority patent/CA2975022C/en
Priority to EP18155320.7A priority patent/EP3354637B1/en
Priority to TR2019/08543T priority patent/TR201908543T4/tr
Priority to HUE18155320A priority patent/HUE055418T2/hu
Priority to EP16706898.0A priority patent/EP3245187B1/en
Priority to PL16706898T priority patent/PL3245187T3/pl
Priority to CA3153788A priority patent/CA3153788C/en
Priority to KR1020177025136A priority patent/KR102617156B1/ko
Priority to ES18155320T priority patent/ES2880425T3/es
Priority to DK16706898.0T priority patent/DK3245187T3/da
Priority to PCT/GB2016/050340 priority patent/WO2016128760A1/en
Priority to US15/550,179 priority patent/US10351515B2/en
Priority to RU2020101198A priority patent/RU2789331C2/ru
Priority to SG10201805200UA priority patent/SG10201805200UA/en
Priority to AU2016217617A priority patent/AU2016217617B2/en
Priority to NZ734392A priority patent/NZ734392A/en
Priority to PL18155320T priority patent/PL3354637T3/pl
Priority to DK18155320.7T priority patent/DK3354637T3/da
Priority to CN201910450462.6A priority patent/CN110128289A/zh
Priority to CN201680010177.7A priority patent/CN107406372A/zh
Priority to ES16706898T priority patent/ES2734133T3/es
Priority to SG11201706496PA priority patent/SG11201706496PA/en
Publication of PT108223A publication Critical patent/PT108223A/pt
Priority to MX2022011476A priority patent/MX2022011476A/es
Priority to IL253961A priority patent/IL253961B/en
Publication of PT108223B publication Critical patent/PT108223B/pt
Priority to US16/041,937 priority patent/US10351516B2/en
Priority to AU2019216615A priority patent/AU2019216615B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DIZ RESPEITO A NOVAS FORMAS DE MINOCICLINA BASE CRISTALINA. EM PARTICULAR, DUAS NOVAS FORMAS POLIMÓRFICAS CRISTALINAS SÃO APRESENTADAS, IO DESIGNADAS COMO FORMA IV E FORMA V DE MINOCICLINA BASE. ESTAS SÃO CARACTERIZADAS POR RX, FTIR E TGA. OS PROCESSOS PARA PREPARAR AS NOVAS FORMAS POLIMÓRFICAS E A SUA UTILIZAÇÃO EM COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS TAMBÉM SÃO APRESENTADOS. A FORMA IV E FORMA V SÃO PREPARADAS POR 1S DISSOLUÇÃO E / OU SUSPENSÃO DE MINOCICLINA BASE NUM SOLVENTE ORGÂNICO, SEGUIDA DE CRISTALIZAÇÃO.

Description

Descrição
Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação
Introdução A presente invenção apresenta duas novas formas polimórficas de minociclina base cz'istalina, com perfis de solubilidade melhorados e um log P favorável e também descreve processos de obtenção destas formas polimórficas cristalinas de minociclina base.
Estas características tornam as novas formas polimórficas mais adequadas para o uso em formulações de produtos farmacêuticos.
Estado da Técnica A minociclina é um membro:do grupo das tetraciclinas, antibióticos de largo espectro, apresentando um espectro mais amplo que os outros membros deste grupo de antibióticos. A minociclina é .largamente utilizada em terapia, principalmente no tratamento da acne e da rosácea, com uma dose diária de 100 mg* A minociclina tem um perfil de aetividade biológica único: apresenta tanto propriedades anti-baeterlanas como anti-inflamatórias* A preparação da minociclina. é, por exemplo, divulgada nas seguintes patentes: US 3 148 212; US 3 226 436 e US 4 849 13 6.
De u.m modo geral, a minociclina pode ser utilizada como base por si só ou, por exemplo, na forma de sais de adição de ácidos.
Até 2008, a minociclina base era conhecida apenas na forma amorfa. O pedido de patente W02008102161 descreve pela primeira vez, três formas cristalinas de minociclina base, que são mais estáveis do que o produto amorfo anteriormente conhecido.
Descobrirmos agora novas formas cristalinas, que apresentam um perfil de solubilidade melhorado e um log P favorável. Essas novas formas cristalinas aumentam a biodísponibilidade e facilitam a formulação.
De acordo com a presente invenção, é apx'esentada uma nova forma cristalina da minociclina base, Forma IV aqui descrita. Esta forma cristalina é caracterizada, em particular, por um difractograma de RX que apresenta picos a 8.3; 13.46; 14.1; 21.3; 16.62 ± 0,2° 2Θ.
Pode ainda ser caracterizada por um difractograma de RX apresentando picos a 7.06; 8.3; 10.3; 11.18; 13.46; 14.1; 14.94; 16.62; 20.62; 21.3 ± 0,2° 2Θ. A forma cristalina IV de minociclina base é caracterízada por um difractograma de RX tendo picos como apresentado na Fig, :ii||!| A forma cristalina IV de minociclina base, de acordo com a presente invenção, apresenta preferencialmente um pico endotérmico a 14 6 * C a partir do sinal STDA de uma análise TGA como aqui descrito, A presente invenção também contempla sais de ácidos obtidos a partir da forma cristalina IV de minociclina base de acordo com a presente invenção,
Num outro aspecto, é apresentado um processo para a preparação da forma cristalina IV de acordo com a invenção e este é preferencialmente caracterizado por compreender a dissolução da minociclina base numa cetona alifática com 8 átomos de carbono cu menos, ou 6 átomos de carbono ou menos, seguida pela precipitação e opcionalmente |||so: lumento|||la llorma. IV, D uso; de i, £sats ; secundárias é preferido. As preferidas são as cetonas com 4 átomos de carbono. Uma cetona alifática preferida é a 3~ llétiletil'" diilonálliiÉPEK) ............................ 0 processo para a preparação dâ forma IV de minociclina base, de acordo com a invenção, é caracterí zada peia dissolução a uma temperatura de 20° a 25°C e precipitação a uma temperatura entre 20e 25°C. A solução é agitada, durante pelo menos 30 minutos, antes de qualquer isolamento- A solução pode, por exemplo, ser agitada até 5 horas, ou até 10 horas, a ....fita de aumentar o rendimento.
Num outro aspecto da invenção, é apresentada uma nova forma cristalina de minociclina base, forma V. Esta forma cristalina é caracterizada, em particular:, por um difractograma de RX que apresenta picos a 5.34; 16.74; 21.06; 23.02; 22-26; ± 0,2° 2Θ.
Pode ainda ser caracterízada por um difractograma de RX apresentando picos a 2.9; 5.34; 7.9; 12.94; 15.06; 16.74; 18.22; 19.78; 21.06; 22.26; 23.02; 25.42 ± 0,2° 2Θ. A forma cristalina V de minociclina base,de acordo com a invenção caracteriza-se adequadamente por meio de um difractograma de RX tendo picos como apresentado na Figura 4:. A forma cristalina V de minociclina base, de acordo com a invenção, apresenta um pico endotármico a 140°C a partir do sinal 5TDA de uma análise TGA como descrito. A presente invenção também contempla sais de ácidos obtidos a partir da forma cristalina V de minociclina base de acordo com a presente invenção.
Num outro aspecto, é apresentado um processo para a preparação da forma cristalina V de acordo com a invenção, caracterizado pela suspensão de minociclina base em 2-metíl tet.rahid.rofurano (2- Me THF); aplicação de um perfil de ciclos de aquecimentos / arrefecimentos para a cristadização seguida pelo isolamento dos cristais.
De preferência, o perfil de ciclos de aquecimentos / arrefecimentos compreende aquecer a suspensão três vezes até uma temperatura de cerca de 4 0 °C ( + ./- 5 °c) e arrefecimento até cerca de 5 °C {+/- 5 °C) . Um perfil de ciclos de aquecímento/arrefecimento adequado é ilustrado na Figura 8 .. A invenção também apresenta uma composição farmacêutica caracterízado por compreender a forma IV de minociclina base cristalina, ou um seu sal de adição de ácido, de acordo com a invenção e, opc ional mente > um ou mais excípientes farmacêutíeamente aceitáveis. A invenção também apresenta uma composição farmacêutica caracterízado por compreender a forma V de cristalina, de minociclina base, ou um seu sal de adição de ácido, de acordo com a invenção, e opcíonalmente, um ou mais excípiente farmacêuticamente aceitáveis.
Os excípientes aceitáveis, bem como os tipos de formulação adequados para a. minociclina, serão conhecidos dos peritos da matéria. A invenção também apresenta uma composição farmacêutica tal como aqui descrita, para utilização em medicina. De preferência, a composição farmacêutica é utilizada como agente antibacteriano ou como agente anti-inflamatório.
Descrição detalhada A presente invenção descreve duas novas formas cristalinas de mínociclina base. Os inventores descobriram agora que, surpreendentemente, a minociclina base pode ser fornecida em novas formas cristalinas estáveis apresentando uma melhor biodisponibi1idade e facilidade: de formulação.
Num aspecto da invenção, é apresentada a formaIV de minociclina base cristalina. Esta ê uma nova. forma cristalina de minociclina base com uma melhor biodisponibilidade e facilidade de formulação. A Forma IV de mínociclina base cristalina tem um difractograma de raios X característico apresentado na Fig.l, um FT IR {tal como medido por espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier) apresentado na Fig.2 e TGA / SOTA {análise termcgravimétrica) apresentado na Fig. 7. 0 valor obtido no SOTA é a diferença de temperatura entre a temperatura medida dírectamente na amostra e a temperatura de referência do modelo
Para a presente invenção, o difractograma. de RX de alta resolução foi obtido num sistema D8 Advance equipado com um detector LynxEye de alta resolução. A radiação usada foi CuKal (λ=1.54056 Á) monoeromada de cristal de germânio. Os padrões foram obtidos no intervalo 4 a 50* 2 Θ. Todos os padrões foram usados a 295K.
Os dados foram obtidos à temperatura ambiente usando radiação monocromática CuKa, na região entre 1.5° e 41.5°. O padrão da difracção foi obtido em dois intervalos {1.5^20^21.5° para o Ia quadro e 19.5*<2Θ<41.5"para o 2a quadro), com uma exposição de 90 segundos para cada quadro.
Na presente invenção, a perda de massa devida ao solvente ou água dos cristais foi determinada por TGA/SDTA.
Monitorizando o peso da amostra, durante o aquecimento num equipamento TGA/SDTA851 (Mettler-Toledo GmbH, Suiça) ooteve-se numa curva do peso vs. temperatura. O TGA/SDTA851 foi calibrado para a temperatura com índio e alumínio. As amostras foram pesadas em recipientes de alumínio e fechadas. N2 seco foi usado para purgas.
Na presente invenção os espectros FTIR : 4000 - ISOOOcm-l.
Aforma cristalina XV ê ainda earacterizado por um difractograma de raios-X tendo: picos a 7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3 ± 0.2° 29 como apresentado na Fig.1. Ê também earacterizado por um espectro de FTIR como apresentado na Fig. 2 e o sinal SDTA da análise TGA mostra um pico endotérmxco a 146^0.
Os resultados de RX são apresentados a seguir.
Tabela l picos do RX Forma IV"
Num outro aspecto, a presente invenção apresenta um processo para a preparação da forma polímõrfíca IV da minociclina cristalina base, processo esse que compreende a dissolução de minociclina base em metiletil cetona (MEK) seguida de cristalização em forma IV.
Preferencialmente, o processocompreendea dissolução de minociclina base em metiletil cetona, arrefecimento da solução até uma temperatura de 3 05C a 35°C, sendo a temperatura preferida de 20 *C a 25 °G, e isolamento da Forma IV a partir da mistura de reacçáo. A forma cristalina IV pode também ser obtida, por exemplo, dissolvendo a minociclina base em a ce ton i t r ilo/ã1coo1 isopropílico (50:50) e evaporando os solventes. A forma cristalina IV é ainda caracterizada por uma isotérmica de adsorção / desadsorção como mostra a Figura 3. A Figura 3 mostra a perda de peso com o aumento da humidade relativa.
Num outro aspecto da invenção, é apresentada a forma V de ::::minodi;i|:|ifia ; base cristal 1111- Esta éss......uma nova·""......forma cristalina de minociclina base com uma melhor biodisponíbilidade e facilidade de formulação. A forma cristalina V da minociclina base tem um difractograma de raios X característico apresentado na Figura 4, um espectro de FT IR apresentado na Figura 5 e TGA / SOTA como apresentada na Fig. 9. A forma cristalina V ê ainda caracterizada por um difractograma de raios-X tendo picos a 2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15,06, 16.74, 18.2.2, 19,78, 21.06, 22.26, 23.02, 25,42 ± 0,2 β2Θ, como: representado na Fig.4. E: também caracterizada: por um espectro de FTIR apresentado na Fig. 5. e o sinal STDA da análise TGA mostra um pico endotérmico a 140"C.
Os resultados de RX são apresentados a seguir.
Tabela 2 picos do RX Forma ¥
Noutro aspecto, a invenção apresenta, um processo para a da ίΝ|$||§|ίϊ V |||ã: litllloeiclinã lÉaiç: ϊ cristalina que compreende a suspensão da minociclina base ilill!$iSÍSÍSÊÍi^ (||ΐ:|$|§ί|ί!ΐΐΐΐΐ seguida l|po:i|: cristalização da forma cristalina V.
Preferencialmente, o processo compreende a suspensão da minociclina base em 2-metíl THF seguida da aplicação de um perfil de ciclos de aquecimentos / arrefecimentos e pelo isolamento dos cristais.
De preferência, o perfil de ciclos de aquecimentos arrefecimentos compreende aquecer a suspensão três vezes até uma temperatura de cerca de 40: °C (+/- 5 °C) e arrefecimento até cerca de 5 °C (+/- 5 °C). A forma cristalina v é ainda caracterízada por uma isotérmica de adsorção / dessorção, como apresentado na Figura 6. A figura 6 mostra a variação do peso em função da humidade relativa. A minociciína base cristalina nas formas de IV e V, obtida pelos processos descritos acima tem um perfil de solubilidade e um log P mais favoráveis do que as outras f o rma s cristali na s conheci da s. A solubilidade das novas formas polimôrfícas IV e V é comparado com a forma solubilidade conhecida da forma cristalina III {W02008102161} e a comparação é mostrada na Tabela 1. Os valores mostram uma melhor solubilidade das novas formas polimôrfícas.
As solubilidades foram efectuadas usando soluções tampões preparadas a pH=l.2, pH=4.5 e pH=6.8 e a uma temperatura de 37°C.
Tabela 3 - Solubilidades de minociclina base cristalina
Os valores de log F (isto é, com base no coeficiente de partição para a minociclina base entre as duas fases liquidas, o valor de log P sendo o logaritmo da razão entre as concentrações de soluto nas fases liquidas), mostra a distribuição de minociclina base entre a fase orgânica e fase aquosa (octanol / água), são apresentadas na tabela 4. As novas formas polimórf icas IV e V são comparadas com a forma conhecida III (WQ200S102I61) na mostram· uma em !|i|pa daiilipSVãilllormãB'·' pol imór ficas ............... ......... .................
As medidas do log P foram feitas em octanol/água a 25°C e a um pH=7.4 f em lote e as concentrações foram calculadas tendo como base leituras de UV a 246nm<
Tabela 4 Log P
Na presente invenção, a minociclina pode ser usada corno base ou, por exemplo, como um sal de um ácido. Preferencialmente os sais são não tóxicos, e podem ser formados, por exempla,: a partir de um ácido orgânico ou inorgânico, como por exemplo, o ácido sulfónico, o acido tricloroacêtico ou o ácido clorídrico. Outros ácidos adequados podem ser usados.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção, sem a limitar de qualquer forma..
Exemplo 1 - Preparação da Forma IV de minociclina base cristalina
Numa atmosfera inerte, minociclina base (5 g) (forma II de WO2008102161) é dissolvida em metiletii cetona (50 ml) a uma temperatura entre 20°C e 25*C. A solução resultante é agitada a uma temperatura entre 20 “C e 2 5 :: C.
Após cerca de 30 minutos a Forma IV de minociclina base cristalina, precipita a partir da solução. A suspensão é agitada cerca de 10 horas e o produto é filtrado e. seco, sob vácuo, a uma temperatura de cerca de 45 °C. Obtêm-se 3.2 g de minociclina base cristalina -Forma IV. A nova forma cristalina IV apresenta um pico endotérmíco a cerca de 146°C, a partir do sinal SDTA da análise TGA .......representada na Fig.7.
Exemplo 2 ~ Preparação de Forma V de Minociclina base cristalina
Numa atmosfera inerte, minociclina base (5 g) (forma II de W02008102161) é adicionada em porções a 2 metil THF (50 ml) a uma temperatura entre 20 °C e 25fiC.
Ciclos de aquecimento / arrefecimento, apresentados na F.ig.8 são aplicados ã suspensão. 0 produto é filtrado e seco, sob vácuo, a uma temperatura de cerca, de 45*C. Sâo obtidas ; ||l|lll|||Í;Í mjibelcl|n§: bass||brl|:til:lii; foMill; v. A nova forma cristalina V mostra um pico endotérmico, a cerca de 140 :>C a partir do sinal STDA da análise TGA apresentado na Fíg.9.
Breve descrição das figuras
Figura 1 - Forma IV - raio ~X difractograma
Figura 2 ·* Forma IV - Espectros de FTXR
Figura 3 - Forma IV - isotérmica de adsorção / desadsorção
Figura 4 - Forma V - raios-X difractograma
Figura 5 - Forma V - Espectro de FTIR,
Figura 6 - Forma V isotérmica de adsorção/desorção
Figura 7 - Forma IV - TGA / SDTA
Figura 8 - Perfil de temperatura de termoeiclo
Os segmentos isotérmicos representados na figura correspondem a 31 minutos a 40°C, uma hora a 5°C e as
ultimas 72 horas a 25°C
Figure 9 - Forma V - TGA/SDTA
Sete Casas, 12 de Fevereiro 2016

Claims (9)

  1. Reivindi caçõe s
    1- Minociclcna base cristalina forma: IV caraccerirada pelo dl tractograma de Ra ter pitos a 8.3; 18.46; 14.1; 21.3; 16.62 i 0.,.2-° SR.
  2. 2- Minocici ina bade cristalina forma. XV, de acordo corn a reinvi ndicaçao 1 caracleri cada. pel© d x f ra c tog rama de P.X ter picos a 7.06; 8.3; 10.3; Χ:Ι,18?: 13.46; 14,:1; X4 - R40 16.62; 20 . §2 ; 21.3 + 0,2° 2 ’*
  3. 3- Min.oci.cl ma base cristalina forma IV de acordo coo a reivindicação: 1 ou 2, ca rac ter irada por apresentar um pico endotérmico a cerca de 146C, valor obtido a partir do 3TDA de noa analise TGA. .........4 ~ Um:'''sal. oe '''ata ácido caractensado por ser obt ido a partir Ida rninocic iina base cristal ina, forma IV, de acordo çom qualquer das reivindi catões precedentes.
  4. 5- Um processo para; a. preparação da forma IV de minociolina base de acordo com qualquer lima das reivindi cações 1 a 8. car a c ter irado por compreender......a d i ssolução da minociclma base numa cetona aiifát iea tendo 6 ou menos átomos de carbono seguida pela precipitação e, opcionaImerste pelo isolamento da forma cristalina IV.
  5. 6- Um processo de: acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a. cetona a.,1 if ática ser a meti let 11 cetona (ME Kl . 7·· Um processo paxá a preparação de minociciina base, forma IV de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caractarifado por uma temperatura de dissolução / precipitação de 2 0 a 2 5 Cl 8·· Um processo de acordo com a reivindicação 5, 6 ou 1, çaraçterisado pelo ϊfacto de a soluçào der agi cada durante pelo menos 30 minutos. M.·.nocicli na base cristal ina forma ¥ ca.racterica.da por urn di f rnct.ograma de EX Lendo picos a 5,34 ; 16.74 ; 21.06; 23.02; 22,26" i 0,2° 2 ¾ v 10·· Xinceicl ina base cristalina forma ¥ de acordo com a reivindicação &amp; caracter irada por urm dl fraccograma de RX tendo picos a 2.9; S . 31 ; 7.9; 12,91 ; 16.06; 1:6.74; 16.22 ; 10.78; 21.06; 2 2.26; 23.02 ; 25.42 a S., 2; ° 2; 2 11·· Minociclina. base erictalina forma ¥ de ac or do com a reivindicação 8., o ou 10,. caracieri cada por apresentar ii®. plod endotérmico a cerca de 14 0 ' C, valor ofotido a partir do sinal de STDA da análise TGA. 12 - tlm sal de utn ácido obtido a par sir da forma cristalina ¥ de minociclina base de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 3. .I .:. v
  6. 13-Dm processo para a preparação da forma ¥ de mxnocxci xna base de.........acordo c go qualquer uma das..........reivindicações 8 a 11:, caracter içado pel a suspensão mi noci c iina base e:n 2 ···· me c x 1 tetraindrofurano ; (2- Me THF) seguida de ciclos de ........acmesimento/arref ecinen.ro para cristal isaçào ,......................................................................................
  7. 14 - Urn processo par at a prepairação da forma ¥ da minociclina base de acordo com a reivindicação 13 caracterisado pela execução de 3 ciclos de aquecimento/arrefecimento compreendendo aquecimento da suspensão a uma temperatura de cerca 4 0 :!C i± B Ό) seguido de arrefecimento a uma. temper a our a. de 5 1C: (e 5 SC} .
  8. 15- Uma. composicáo farmacêutica caracter icada por compreender minociclina base cristalina de forma IV ou urn sou sal de um ácido. de acordo com quaiquer uma das reivindicações 1 a 4 , ou compreender minoeieliixa base cri staiina de forma V, on um sen sal de um ácido. de acordo com a qualquer uma das reivindicações 8 a 12 . e opc i onal mente urn ou ma is exci pi entes fa rma ceufcicament e aceitáveis. 16:- Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 para utilicação em medí/ççnãllllllllll::,, 17- o uso de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 15 ou 16 para uso como agente aptibacteriano ou ant i - inflamat õfiõ.. ;""
  9. 18- Q uso da forma IV da minociclina base cristalina dê acordo com qualquer uma das reinvindícações 1 a 4, ou o uso da forma V de acordo com qualquer uma das reinvindícações 8 a 11, para a obtenção de um sal ácido da minociclina.
PT108223A 2015-02-13 2015-02-13 Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação PT108223B (pt)

Priority Applications (33)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT108223A PT108223B (pt) 2015-02-13 2015-02-13 Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação
BR112017017322-0A BR112017017322B1 (pt) 2015-02-13 2016-02-12 Novas formas polimórficas de base minociclina e processos para sua preparação
US15/550,179 US10351515B2 (en) 2015-02-13 2016-02-12 Polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
RU2021111915A RU2789325C2 (ru) 2015-02-13 2016-02-12 Новые полиморфные формы миноциклинового основания и способы их получения
MX2017010343A MX2017010343A (es) 2015-02-13 2016-02-12 Nuevas formas polimorficas de base de minociclina y procedimientos para su preparacion.
PCT/GB2016/050340 WO2016128760A1 (en) 2015-02-13 2016-02-12 New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
RU2017131286A RU2017131286A (ru) 2015-02-13 2016-02-12 Новые полиморфные формы миноциклинового основания и способы их получения
CA2975022A CA2975022C (en) 2015-02-13 2016-02-12 Polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
JP2017542003A JP6875994B2 (ja) 2015-02-13 2016-02-12 ミノサイクリン塩基の新規な多形体及びその製造方法
TR2019/08543T TR201908543T4 (tr) 2015-02-13 2016-02-12 Minosiklin bazının yeni polimorfik formları ve bunların hazırlanmasına yönelik işlemler.
RU2020101198A RU2789331C2 (ru) 2015-02-13 2016-02-12 Новые полиморфные формы миноциклинового основания и способы их получения
EP16706898.0A EP3245187B1 (en) 2015-02-13 2016-02-12 New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
PL16706898T PL3245187T3 (pl) 2015-02-13 2016-02-12 Nowe postacie polimorficzne zasady minocykliny i sposoby ich wytwarzania
CA3153788A CA3153788C (en) 2015-02-13 2016-02-12 Polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
KR1020177025136A KR102617156B1 (ko) 2015-02-13 2016-02-12 미노사이클린 염기의 새로운 결정다형 형태 및 이의 제조방법
ES18155320T ES2880425T3 (es) 2015-02-13 2016-02-12 Nuevas formas polimórficas de minociclina base y procedimientos de preparación de las mismas
DK16706898.0T DK3245187T3 (da) 2015-02-13 2016-02-12 Nye polymorfe former af minocyclinbase og fremgangsmåder til fremstilling deraf
HUE16706898 HUE044998T2 (hu) 2015-02-13 2016-02-12 Minociklin bázis új polimorf formái és eljárások ezek elkészítésére
EP18155320.7A EP3354637B1 (en) 2015-02-13 2016-02-12 New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
HUE18155320A HUE055418T2 (hu) 2015-02-13 2016-02-12 Minociklin bázis új polimorf formái, és eljárások ezek elkészítésére
SG10201805200UA SG10201805200UA (en) 2015-02-13 2016-02-12 New Polymorphic Forms of Minocycline Base and Processes for Their Preparation
AU2016217617A AU2016217617B2 (en) 2015-02-13 2016-02-12 New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
NZ734392A NZ734392A (en) 2015-02-13 2016-02-12 New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
PL18155320T PL3354637T3 (pl) 2015-02-13 2016-02-12 Nowe polimorficzne postacie zasady minocykliny i sposoby ich wytwarzania
DK18155320.7T DK3354637T3 (da) 2015-02-13 2016-02-12 Nye polymorfe former af minocyclinbase og fremgangsmåder til fremstilling deraf
CN201910450462.6A CN110128289A (zh) 2015-02-13 2016-02-12 米诺环素碱的新的多晶型形式及其制备方法
CN201680010177.7A CN107406372A (zh) 2015-02-13 2016-02-12 米诺环素碱的新的多晶型形式及其制备方法
ES16706898T ES2734133T3 (es) 2015-02-13 2016-02-12 Nuevas formas polimórficas de base de minociclina y procedimientos para su preparación
SG11201706496PA SG11201706496PA (en) 2015-02-13 2016-02-12 New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
MX2022011476A MX2022011476A (es) 2015-02-13 2017-08-10 Nuevas formas polimorficas de base de minociclina y procedimientos para su preparacion.
IL253961A IL253961B (en) 2015-02-13 2017-08-10 New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
US16/041,937 US10351516B2 (en) 2015-02-13 2018-07-23 Polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation
AU2019216615A AU2019216615B2 (en) 2015-02-13 2019-08-13 New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT108223A PT108223B (pt) 2015-02-13 2015-02-13 Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT108223A true PT108223A (pt) 2016-08-16
PT108223B PT108223B (pt) 2018-05-08

Family

ID=55443263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT108223A PT108223B (pt) 2015-02-13 2015-02-13 Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10351515B2 (pt)
EP (2) EP3245187B1 (pt)
JP (1) JP6875994B2 (pt)
KR (1) KR102617156B1 (pt)
CN (2) CN110128289A (pt)
AU (2) AU2016217617B2 (pt)
BR (1) BR112017017322B1 (pt)
CA (2) CA3153788C (pt)
DK (2) DK3354637T3 (pt)
ES (2) ES2880425T3 (pt)
HU (2) HUE044998T2 (pt)
IL (1) IL253961B (pt)
MX (2) MX2017010343A (pt)
NZ (1) NZ734392A (pt)
PL (2) PL3245187T3 (pt)
PT (1) PT108223B (pt)
RU (1) RU2017131286A (pt)
SG (2) SG10201805200UA (pt)
TR (1) TR201908543T4 (pt)
WO (1) WO2016128760A1 (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT108223B (pt) * 2015-02-13 2018-05-08 Hovione Farm S A Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3148212A (en) 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
USRE26253E (en) 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
JPS5119757A (ja) * 1974-06-25 1976-02-17 Farmaceutici Italia Arukirutetorasaikurinjudotainoseizoho
JPH0737433B2 (ja) 1987-06-11 1995-04-26 協和醗酵工業株式会社 ７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法
JPH0737434B2 (ja) * 1987-08-18 1995-04-26 日本化薬株式会社 ７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの採取法
US5202449A (en) * 1987-07-28 1993-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
EP2086926A2 (en) * 2006-11-29 2009-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof
PT103661B (pt) * 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
WO2008106234A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purification of tigecycline
WO2009052152A2 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Tigecycline and methods of preparing intermediates
TW202332671A (zh) * 2008-05-23 2023-08-16 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
CN101693669B (zh) * 2009-10-13 2012-08-08 浙江大学 盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法
PT106063B (pt) 2011-12-19 2017-05-30 Inst Superior Tecnico Minociclina cristalina termorresistente produzida por recristalização com dióxido de carbono
PT108223B (pt) * 2015-02-13 2018-05-08 Hovione Farm S A Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação

Also Published As

Publication number Publication date
PT108223B (pt) 2018-05-08
IL253961B (en) 2021-08-31
CN110128289A (zh) 2019-08-16
CA2975022C (en) 2023-07-25
RU2021111915A3 (pt) 2022-02-16
JP2018506539A (ja) 2018-03-08
DK3354637T3 (da) 2021-08-09
TR201908543T4 (tr) 2019-07-22
US10351516B2 (en) 2019-07-16
KR20170140164A (ko) 2017-12-20
ES2734133T3 (es) 2019-12-04
WO2016128760A1 (en) 2016-08-18
PL3354637T3 (pl) 2021-11-15
MX2022011476A (es) 2023-01-16
HUE055418T2 (hu) 2021-11-29
BR112017017322B1 (pt) 2023-01-24
CA3153788C (en) 2024-01-09
PL3245187T3 (pl) 2019-09-30
KR102617156B1 (ko) 2023-12-21
EP3245187A1 (en) 2017-11-22
EP3245187B1 (en) 2019-04-17
RU2020101198A3 (pt) 2022-02-14
RU2017131286A (ru) 2019-03-13
CN107406372A (zh) 2017-11-28
NZ734392A (en) 2023-07-28
IL253961A0 (en) 2017-10-31
ES2880425T3 (es) 2021-11-24
BR112017017322A2 (pt) 2018-04-03
AU2019216615B2 (en) 2020-05-14
US10351515B2 (en) 2019-07-16
JP6875994B2 (ja) 2021-05-26
RU2017131286A3 (pt) 2019-10-08
CA2975022A1 (en) 2016-08-18
US20180029977A1 (en) 2018-02-01
RU2021111915A (ru) 2021-05-17
DK3245187T3 (da) 2019-07-15
AU2016217617B2 (en) 2019-10-03
AU2019216615A1 (en) 2019-08-29
MX2017010343A (es) 2018-05-07
EP3354637B1 (en) 2021-05-26
SG10201805200UA (en) 2018-08-30
HUE044998T2 (hu) 2019-11-28
SG11201706496PA (en) 2017-09-28
CA3153788A1 (en) 2016-08-18
AU2016217617A1 (en) 2017-08-24
EP3354637A1 (en) 2018-08-01
US20180339962A1 (en) 2018-11-29
RU2020101198A (ru) 2020-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2530090T3 (es) Sólido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido
BRPI1006534B1 (pt) Sal do composto 1, processo para preparar um sal do composto 1, e processo para preparar um sal misto do composto 1
JP7199739B2 (ja) Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態
ES2835267T3 (es) Polimorfos hidratados de 2&#39;-O-fucosil-lactosa y procedimientos para su preparación
JP2018138575A (ja) Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法
ES2818902T3 (es) Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
BR112013029706A2 (pt) polimorfo de rifaximina e processo para sua preparação
AU2021303629A1 (en) Crystal form of upadacitinib, preparation method therefor, and use thereof
PT2448945E (pt) Formas cristalinas de sais de prasugrel
ES2716633T3 (es) Formas cristalinas de fosfato de cabozantinib e hidrocloruro de cabozantinib
PT108223A (pt) Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação
HU229294B1 (en) Crystal of pyrimidine nucleoside derivative
CN104105699B (zh) (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式
TWI705065B (zh) 嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其製備方法及藥物組成物、用途
Stepanovs et al. Molecular salts of propranolol with dicarboxylic acids: diversity of stoichiometry, supramolecular structures and physicochemical properties
BRPI0711508A2 (pt) formas cristalinas a,b,c, e x , processo para preparar as formas cristalinas a,b,c,e x formulação farmacêutica, uso das formas a,b,c, e x, e processo para preparar a forma amorfa de cloridrato de (r) -5-(2-aminoetil) - 1 - (6,8 -difluorocroman -3- il), - 1,3-diidroimidazol - 2-tiona
PT110699B (pt) Nova forma polimórfica de minociclina base e processos para a sua preparação
RU2706351C1 (ru) Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой
WO2022067043A1 (en) Mechanosynthesis of a co-amorphous formulation of creatine with citric acid and humidity-mediated transformation into a co-crystal
PT1641797E (pt) Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxicicloexil) amino-2-fenil-7h-pirroloii2,3d] pirimidina e suas formas polimórficas
RU2567537C1 (ru) Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
BR112021005526A2 (pt) novas formas cristalinas de sugamadex

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 20160624

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 20180503