DE2221912A1

DE2221912A1 - Penicillinester,deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2221912A1
Application number: DE19722221912
Authority: DE
Inventors: Godtfredsen Wagn Ole
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1971-05-05
Filing date: 1972-05-04
Publication date: 1972-11-16
Also published as: FR2135339B1; FR2135339A1; JPS5541240B1; DK140481B; US3869449A; NL7205957A; GB1335718A; CA1112569A; SE417098B; ZA722545B

Description

DR. ING. F, WTTKSTHOFF

DR.E.T.PECHMANN MR. ING. DiBKJTRENS " Dirx* ING. R. GOETZ P ATJENTAJnvA LT B

β MÜNCHEN SO

TMS-MWOU (0811) «β fO Sl TBLBX S a«

WOWOTMT»»!

1A-41

B esc h r e i b u ng zu der Patentanmeldung .

LOVENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONS-AKTIESELSKAB 275O Ballerup, DÄNEMARK

betreffende

''Penicillinester, deren Salze undVerfahren S5U ihrer

Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Penicillinestera, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Penicxllinester besitzen die allgemeine Formel:

K-J. 1« * μ

j CH₃

O=C-

-N-

CH

IUCONH, " *·?
O .7 0

0—0

CH

CH« 2

(D

in der R₁ und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

209847/1202

atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe bedeuten, wobei der Cycloalkylteil 3 bis 10 Kohlenstoffatome besitzt oder E. und IL, zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden. Besonders bedeuten E. und Ep, die gleich oder verschieden sein können, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, sek.-Butyl-., tert.-Butyl-, eine der isomeren Pentyl- oder Ilexylgruppen, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1~Adamantyl-, 1-Bicyclo~(2,2,2)-octyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexy!methyl-, Cyclopentenyläthyl-, Cyclohexenylmethylusw. Gruppe oder E. und Ep zusammen mit dem Stickstoffatom heterocyclische Beste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls andere Heteroatome, wie S, 0 oder IT im Ring enthalten können und mehr oder weniger hydrierte Ringsysteme bilden, z.B. eine Piperidyl-, Morpholinyl-, Hexahydro-IH-azepin-1-yl- oder Hexahydro-i(2H)-azocinnylgruppe. Die Eeste 1L· und Eo können ferner mit Ilalogenatomen einer Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthiogruppe, einer Acyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Carbamido-, Cyano- oder SuIfonylgruppe, einer Amino- oder substituierten Aminogruppe substituiert sein.

E₅. bedeutet Gruppen, wie sie von natürlichen, biosynthetischen und semisynthetischen Penicillinen bekannt sind. Derartige Gruppen sind z.B. die Benzyl-, Phenoxymethyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, <x~Azidobenzyl~, oc-Aminobenzyl-, oc-Carboxybenzyl-, tx-Phenoxyäthyl-, a-Phenoxypropyl-, 3-Pheny 1-5-methyl·- 4-isoxazolyl-, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxa2olyl-, 3-(2,6-Dichlorpheiiyl)-5-methyl«4-isoxazolyl-, 3-(2-Chlor-6-

— 3 —

209847/12 02

fluorphenyl)-5~methyl-4-isoxazolyl~, 2-Ätho:xy-1-naphthyl-, 2« Thienylmethyl-, J-^hienylmethyl- und a-O-Guanyl-i-ureido)-. b enzylgrupp e.

Die Salze der neuen Verbindungen sind Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Säuxen, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, i'umarsäure, Haieinsäure, p-CHjN-Dipropylsulfamyl/aenzoesäure u.a. Säuren. '

Wenn EL, Rp oder IU asymiaetrische Kohlenstoff atome enthalten, existieren die erfindungagemäßen Vei-bindungen in verschiedenen diastereoisomeren Formen und die Erfindung umfaßt alle diese Formen sowie deren Genii sehe. Die Form, in der die Verbindungen erhalten'werden, hängt davon ab, von welchem Enantiomer als Ausgangsmaterial man ausgeht und welches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen angewandt wird«, Die Gemische der Diastereoi&onieren können durch fraktionierte Kristallisation oder andere bekannte Verfahren aufgetrennt werden.

Im Gegensatz zu dem Amidinopenicilliansäuren und einigen. freien Penicillinen werden die erfiiidimgsgemäßen Verbindungen wirksam vom Magendamtrakt absorbiert und nach der Absorption werden sie schnell in die entsprechenden freien Penicilline und Araidopenicillansäuren entweder spontan oder unter dem Einfluß von Jm Körper vorhandenen Enzymen umgewandelt. . ■

Bei oraler Verabreichung führen die neuen erfindungsgemäßen-

2 0 9 fU 7 / 1 2 Q 2

Verbindungen zu hohen Konzentrationen der entsprechenden freien Penicilline und Amidinopenicillansauren im Blut und Gewebe aufgrund der guten Absorption zusammen mit einer schnellen Hydrolyse im Organismus, wodurch ein breitesSpektrum von Infektionen bekämpft werden kann, da die Amidinopcnicilline starke antibakterielle Wirkung besonders gegenüber gramnegativen Bakterien besitzen.

Es hat sich auch gezeigt, daß bei den gleichseitigen hohen Konzentrationen dieser beiden Arten von Antibiotika ein synergistischer Effekt erzielt wird (z.B. bei Verabreichung der Verbindung der Formel I, in der It]R₂N einen Hexamethyleniminrest und R₇ einen Benzylrest bedeutet).

Die Verbindungen der Formel I sind gut verträgliche Verbindungen, die in der klinischen Praxis entweder als solche oder vorzugsweise in Form eines ihrer Salze im Gemisch mit Trägern und/oder Hilfsmitteln und in irgend einer geeigneten pharmazeutischen Form zur oralen Verabreichung, wie als Tabletten, Pillen oder Dragees verabreicht werden oder die in medizinische Behälter, wie Kapseln, gefüllt oder in Form von Suspensionen in Flaschen gefüllt werden können. Pharmazeutische organische oder anorganische feste oder flüssige Träger, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können zur Herstellung entsprechender Mittel verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, HagDosiumstearat, Talkum, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Giunmen, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Arzneimittel sind als Träger geeignet. Das bevorzugte Salz der .Et;tor

2 0 9 8 A 7 / 1 2 0 2

ist das Hyx3.roChlorid, abeccSalze mit anderen anorganischen oder organischen Säuren, wie oben erwähnt, können ebenfalls verwendet, werden. Ferner können die Mittel andere pharmazeutisch wirksame Komponenten enthalten, die auf geeignete Weise zusammen mit dem Ester bei der Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können.¹

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenön Verfahren hergestellt werden. Bei dem ersten Verfahren wird ein Salz eines Penicillins der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ill. umgesetat:·■

R₃-CONH «

YCH₂Cl

II III

wobei Rv die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Kation, wie ein Kalium-, Natrium- Ammonium- oder Trialkylammoniumion und Y ein Brom- oder Jodatom, eine AIk yl sulfonyl oxy- oder eine Arylsulfonyloyygruppe, ist, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder Aceton und bei Baumtemperatur oder leicht erhöhter-Temperatur, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhalten wird;

- 6

209847/1202

'''COOCH₂Cl

in der R die oben angegebene Bedeutung hat. 3 ·

Die Verbindungen der Formel IV v/erden dann umgesetzt mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel V:

^R2

CH

Xcoox

in der ]L·, Rp und X die oben angegebene Bedeutung haben, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen, v/obei eine Verbindung der Formel I entsteht.

DT-OS 10S55S1

Die Verbindungen der Formel V sind in der - Pa angegeben.

Nach einem zureiten Verfahren wird eine Verbindung \ der Formel V umgesetzt mit einer Verbindung der Formel III unter Bedingungen, wie sie für die Reaktion zwischen II und.III beschrieben sind, wobei eine neue Verbindung der allgemeinen Formel VI entsteht:

H H -

⁰ ° "^CH.

³ VI

O-C N ClI

*""■ COOCH₂Cl

- 7

2 C 8 B 4 7 / 1 2 C 2

in der E^, und Rg &ie °ben angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind neu und stellen interessante Zwi sch enprodulct e für die Herstellung der erfindungsgemä.ßen Verbindungen dar. Die Erfindung betrifft auch diese Verbindungen.·.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VI unter Bedingungen, die ähnlich sind denjenigen, wie sie für die obige Reaktion zwischen IV und V angegeben sind, ergibt eine Verbindung eier Formel I.

Bei einem dritten Verfahren wird eine Verbindung" der Formel VIl:

VII

in der X die oben angegebene Bedeutimg hat und R^ ein V/asserstoffatom oder eine schützende Gruppe, wie eine Trityl-, Carbobensoxy- oder ähnliche .Gruppe bedeutet, umgesetzt mit einer Verbindung der obigen Formel IV, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII entsteht:

- 8

2093 I; 7/1202

=O ti

O=Otiέκ

I fc f *

^CΝ—CH .Ο

"τ

in der R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben. Die Reaktionsbedingungen sind ähnlich wie diejenigen, die oben beschrieben sind für die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel IV und V. Die Verbindungen der Formel VIII sind in rift-pΪ&& beschrieben.

Wenn R^, ein V/asserstoffatom ist, können die Zwischenprodukte der Formel VIII direkt in der nächsten Stufe verwendet werden und wenn R^, eine Schutzgruppe ist, wird diese zunächst entfernt, z.B. durch Hydrierung oder Hydrolyse.

In der nächsten Stufe werden die Verbindungen der Formel VIII (Rn=H) umgesetzt mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Amids oder Thioamids der allgemeinen Formel IX:

N-CH=R₅ ' (IX) ·

in der R,, und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und R,

20.9 847/120 2

ein Sauerstoff- oder Schwefelatom' bedeutet, wobei die Verbindungen, der Formel I entstehen. .

Die Ausgangssubstanzen der Formel IX sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Amide der Formel IX können nach bekannten Verfahren ' umgewandelt werden in reaktionsfähige Derivate, wie Säureamidhalogenide, Säurearaiddialkylsulfatkomplexe oder Säureamidacetale. Die verwendeten Säureamidhalogenide sind vorzugsweise die Chloride oder Bromide und sie können hergestellt werden durch Behandlung der Amide mit Halogenierungsmittel. Es ist bevorzugt, Halogenierungsmittel zu verwenden, die bei der Reaktion gasförmige Nebenprodukte bilden,wie Phosgen, Oxalylhalogenide oder Thionylhalogenide, es können Jedoch auch andere Verbindungen verwendet werden· Die Reaktion kann im inerten trockenen organischen Lösungsmittel, z.B. A'ther oder Toluol, durchgeführt werden, in denen das Amidhalogenid in den meisten Fällen unlöslich ist und von denen es nach vollständiger Reaktion abfiltriert werden kann. Die Säureamidhalogenide sind hygroskopisch und verhältnismäßig instabil und werden daher vorzugsweise ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet· .

Die Säureamiddialkylsulfatkomplexe können hergestellt werden durch Behandlung der Amide mit Dialkylsuifat, vorzugsweise Dimethylsulfat unter bekannten Bedingungen. Durch Behandlung der Säureamiddialkylsulfatkomplexe mit niederen Natriumalkoholaten, z.B· Natriummethoxid, werden Säurearaid-

- 10 -

209847/1202

acetale der allgemeinen Formel: '

IXa

in der IL und E2 die oben angegebene Bedeutung haben und R^ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, gebildet, die auch für die nächste Stufe verwendet werden können..

Wenn Säurethioamide als Ausgangssubstanzen verwendet werden, kann ein reaktionsfähiges Derivat in Form eines sauren Thioaniidalkylhalogenidkoiiiplexes hergestellt werden durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, z.B. niederen Alkylijodiden. Diese Reaktion ist aus der chemischen Literatur bokannt.

Die Reafctionsbedingungen für die Reaktion zwischen dem Amidderivat und der Verbindung der Formel VIII hängt von den Reaktionskomponenten'des Verfahrens ab. Venn Säureamidacetale bei der Reaktion mit den Verbindungen der Formel VIII verwendet werden, hängt die Reaktionstemperatur ab von den Reaktionsbestandteilen. Die Reaktion wird im inerte'n organischen Lösungsmittel, z.B. in Äther, durchgeführt.

Wenn ßäureamidhalogenide, Dialkylsulfatkomplexe oder Thioamidalkylhalogenidkomplexe verwendet werden, wird die Reaktion ebenfalls im.inerten organischen Loßungsmitteta. durchgeführt,

~ 11 ~

209-847/1202

• - 11 -·■■ . ■

die trocken und frei sind von Spuren von Alkoholen, vorzugsweise in Chloroform, indem die Reaktionskomponenten löslich sind» Lösungsmittel, in denen die Ausgangssubstanzen unlöslich sind, z.B. Äther, können jedoch ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion wird unter Kühlen und in Gegenwart mindestens eines Äquivalents eines tertiären Amins, z.B. von Triethylamin, Triäthylamin. Κ,ΪΓ-Diisopropyläthylamin oder Ii-Methylmorpholin durchgeführt. Wenn ein Äquivalent des tertiären Amines verwendet wird, wird das Reaktionsprodukt als Salz erhalten wenn ein Säurehalogenid verwendet wird und als freier Ester der Formel I, wenn die Dialkylsulfatkomplexe und Thioamidalkylhalogenid-komplexe verwendet werden.

Die Reaktionszeit hangt ab von den Reaktionsteilnehmern, der Temperatur und den bei dem Verfahren verwendeten Lösungsmitteln.

Bei einer anderen Ausfühnuigsform des Verfahrens wird eine Verbindung der Formel IV umgesetzt mit einer Verbindung der Formel VIII unter den gleichen Bedingungen, wie sie für die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel IV und der Formel VII angegeben sind, wobei eine Verbindung der Formel X entsteht: '

H H

l T

0-C N CH

\ \ f^CH3 I

ι ι pn

209-847/ 1 202

in der IL, Ep und B^, die oben angegebene Bedeutung habend Wenn E^ kein Wasserstoffatom ist, muß diese Schutzgruppe abgespalten werden, woraufhin das Beaktionsprodukt der Formel X, (E^=H) mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure E^-GOOH umgesetzt wird, wobei E? die oben angegebene Bedeutung hat, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen entstehen. Diese Acylierung ist von der Herstellung anderer halbsynthetischer Penicilline bekannt»

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

B e i spie 1 1

6-^(Hexahydro-1H~azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillanoyloxymethyl-benzylpenicillinat

Zu einer Suspension von 3>5 g 6-/~( Hexahydro-iH-azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillanat in 50 cup Dimethylformamid wurden 3 »8 g Chlorm.ethylbenzylpenicillinat zugegeben. Nach 65stündigem Eühren bei Eaumtemperatur wurde das Gemisch mit.200 cnr Äthylacetat verdünnt und mit 3 x 25 cnr Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure (pH 2,5) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wurde in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver.

209847/1202

Das HMR-Spektrum (CDCl^) zeigt Spitzen bei <£= 1,47 (s), 1,65 (s), 1,58 (m), 3,37 W, 3,65 (s), 4,38 (s), 4,40 (s), 5,08 (dd), 5,4 bis 5,8 (m), 5,87 (s), 6,20 (d), 7,32 (s) und 7,59 (<3.) ppm. TMS vmrde als innerer Standard verwendet«.

Das IK-Spektrum (CHGl₅) zeigte starke Banden bei 1773, 1673 und

1630 cm""¹ . ■

Die für dieses Beispiel verwendeten Ausgangssubstanzen wurden folgendermäßen hergestellt:

6-/""(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-meth'ylenamino_>_7-peiiicillan- · säuredihydrat

A. i-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethyl-acetal

wurde hergestellt aus dem N-SOrmylhexamethylenimin-dimethylsulfatkomplex durch Umsetzung mit Natriummethoxid nach dem Verfahren von Bredereck et al. (Chem. Ber. 101, 41 (1968)). Kp. 83 bis 84°0/12 mm Hg.

B. 6-/~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-pemciiiansaurecLinyarat

Eine Lösung von 4,1 g des oben erwähnten Säureamidacetals in 100 cur trockenem Äther wurde langsam zu einer Lösung von 6,8 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat in 5OO cm. Äther bei -3O⁰C unter Eühren zugegeben. Die Temperatur vmrde innerhalb einer halben Stunde auf 0° erhöht. Dann wurden 300 cur Wasser zugegeben und es wurde 10 min weiter gerührt, woraufhin die wäßrige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert und gefriergetrocknet wurde. Das feste Produkt wurde aus Methanol/Aceton umkrista.llisiert. Fp. 135 bis 142⁰C Zers.

' - 14 -

209847/1202

Natrium-6-/~ (hexahydro-i-H-azepin-1 -yl) -me thylenamino_7— ρ enic illanat

Zu einer Lösung von 13 > 3 g 6-/~"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillansäuredihydrat in 120 cnr Dimethylformamid wurden 3,7 g Natriumcarbonat zugegeben- Mach 10 min langem Rühren bei Raumtemperatur kristallisierte die gewünschte Verbindung aus. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 110 cnr abs. Äthanol behandelt. Das anorganische Material wurde abfiltriert und 110 cni^ Äther wurden zu dem FiItrat zugegeben, worauf das gewünschte Natriumsalz auskristallisierte. Die Kristalle.wurden abfiltriert und ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

Chlormethylbenzylpenicillinat

Zu ₄einer Suspension von 44 g Triäthylammoniumbenzylpenicillinat in 400 cnr Dimethylformamid wurden 40 cnr Chlorjodmethan zugegeben.

Es wurde über Nacht gerührt und das Gemisch anschließend mit 1200 cnr Äthylacetat verdünnt und mit 2 χ 400 cnr Wasser, 100 cm^ einer 2%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung*und schließlich 2 χ 200 cnr Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt Chlormethylbenzylpenicillinat als dunkles viskoses Öl, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden konnte.

209847 / 1 2Q 2

Eine Probe des rohen Esters wurde durch. Säulenchromatagraphie über eine trockene SiIicagelsäule (Eluens:Cyclohexan Äthylacetat 7 = 3) gereinigt und das reine Chlormethylbenzyl— penicillinat aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle. Sp. 92 bis 93°C

Γα.Jl⁰ = +179,8° (c = 1, CHCl₃ ).

Das IR~Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1785, 1770, 1655, W7, 1303, 1139, 1118 und 712 cia~¹„

Das MKR-Spektrum (CDCl₅) zeigte Signale bei <£= 1,51 (s), 3,64 (S)₁ 4,41 (s), 5,53 (d, J=5), 5,68 (dd, J - 5, J = 9), 5,69 (d, J = 6), 5,85 (d, J = 6), 6,2 (d, J = 8-9) und 7,35 (s) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 2

6-/~ (Hexahydro-1H-azepin~1 -yl) -methylenamino_7-penicillan~ oyloxynethyl-benzylpenicillinat-hy&rochlorid

Eine Lösung von 6~/~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-peiiicillanoyloxy]nethyl~benzylpenicillinat in Äthylacetat vmrde mit verdünnter Salzsäure (pH 2,5) extrahiert* Die viäßrige Phase vmrde abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung als farbloses amorphes Pulver erhielt.

- 16

209847/ 1 202

B e i G ρ JeI_- ^ 3

6-/~(Hexaliydro-1H-azepin~1-yl)~meth^

oxym ethyl-ph en^^^ _;

Diese Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von Chlormethylphenoxymethylpenicillinat anstelle von Chlormethylbenzylpenicillinat erhalten.

Das M1R-Spektrum (CDCl^) zeigte Spitzen bei<f= 1,51 (s), 1,53

(s), 1,60 (s), 1,67 (s), 1,6 O), 3,38 O), 4,41 (s),

4,50 (s), 4,58 (s), 5,11 (dd), 5,3 bis 5,8 O), 5,90 (s),

6,8 bis 7,G O) und 7,65 (ä.) ppm. TIiS wurde als innerer Standard verwendet.

Das IR-Spektrum (CHCl^) zeigte starke Banden bei 1768, 1685 und 1625 cm"¹ .

Herstellung der Ausgangssubstanzen: Chi orin e thyIphen oxyme thy Ip eni c ill ina t

Zu einer Lösung von 70 g Phenoxymethylpenicillin xuid

3 -5

29,4 cnr Triäthylamin in 250 cnr Dimethylformamid

■ζ
wurden 80 cm Chlor jodmethan zugegeben und das Gemisch 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 500 cnr Athylacetat und 500 car Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat mit 3 x 250 cnr Wasser, 100 cnr 0,5m wäßriger ITatriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cirK V/asser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum zur TiOckene eingedampft, wobei man den rohen

-

209847/1202

Ester als bräunlichen Gummi erhielt, der für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.

B e i s ρ ie 1 M-

6-/~(Hexahydro~1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillanoyloxymethyl-phenpxymethylpeiiicilldnat-hydrochlorid

Eine Losung von 6-/~'(Hexahydro-1H_razepin-1~yl)methyleiiamino^Z-penicillaiioyloxymethyl-phenoxymethylpenicillinat in Athylacetat wurde mit verdünnter Salzsäure (pH = 2,5) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde gefriergetrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver erhielt.

B e i s ρ i el 5

Chlorrnethyl -6-/~ (hexahydro~1H-az epin-1 -yl) ~methylenai!iino_7-penicillanat. ^

Zu einer Suspension von 0,5 g Natrium-6~/~(hexahydro-iH--azepin-1-yl)methylenamino_7-pen.icillanat in 5 cup Dimethylformamid v/urde 1 cm-^ Chlorjodmethan zugegeben. Nach 3,5 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 25 cnr Athylacetat verdünnt und mit 3x5 cbt V/asser gewaschen.

Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure (pH ungefähr 2,5) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe von Natriuinbicarbonat alkalisch ge-

209847/1202

macht. Das sich abscheidende Öl wurde in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung getrocknet und iia Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man die gevränschte Verbindung als gelbes Öl erhielt.

Das NMR-Spektrum (CDCl-,) zeigte Spitzen bei & = 1,55 (s), 1,68 (s), 1,62 (m), 5,4-5 (_m), 4,42 (s), 5,20 (dd), 5,52 (d), 5,70 (d), 5,87 (d) und 7,66 (-d)ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Beispi el 6

6-/~(Hexahydro-1H-a2epiii-1-yl)-methylenamino_7-penicillanoyl oxym e t hylbenzylp en i c i 11 ina t

Eine Lösung von 0,1 g Ghlormethyl~6~/~(hexahydro-1H-a2iepin--1-yl)-methylenamino_7-penicillanat in 2 cmr Dimethylformamid vnirde bei Raumtemperatur 65 h mit 0,1 g Kaliumbenzylpenicillinat gerührt. Das Gemisch vnirde mit 8 cm-Athylacetat verdünnt und mit 3x2 cm^ V/asser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man ein amorphes Pulver erhielt. Durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel (Merck EFp,-,,) in den folgenden Lösujigsmittelsystcjnen erhielt man für das Produkt die folgenden R„-Werte:

I n-Butanol-Essigsäure-Wasser (4:1:1) R_f - 0,45

II n-Butanol-Essigsäure-V/asser (4:1:5) (obere Schicht)

R_f - 0,42

III n-Butyl-acetat-n-Butanol-Eßsigsäure-Methano.l - 1/15w Phosphatpufferlösung

(pH = 5,8) (8Ü:15:40:5:24) ]i_f - 0,2?

- 19 -

209847/1202

Diese R^-Werte waren identisch, mit denjenigen einer authentischen Probe.

Beispiel £

Zu einer Suspension von 1,2 g Kaliura-6-ainino-penicillanat in 20 cup Dimethylformamid wurden 1,8.g Chiormethyl·- benaylpenicillinat zugegeben. Nach 48 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 80 cm* Äthylacetat verdünnt und mit 3 x 10 cm"¹ Wasser· gewaschen« Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure (pH 2,5) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von NatriuBibicarbonat alkalisch geiaacht« Bas sich abscheidende Öl wurde in Äthylacetat aufgenommen« Die Lösung wurde getrocknet ujtid jjn Yakuuxi zur Trockene eingedampft, wobei man. die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver erhielt»

Das NMR-Spektrura (CdGl₃) zeigte Spitzen bei /■- 1,45 (s), 1,50 (s), 1,63 (s)_% 2,25 (bs), 3,63 (s), 4,42 (s), 4,58 (d), 5,4 - 5,8 (m), 5,8? (s) und 7,33 (s) ppm«, TMS wurde als innerer Standard verwendet.

B. 6-/~(lIe>:ahydro-1lI"azepin-1-yl)~methylenamino 7-penicillanoyl-

Zu 1,3 E H-J'Orraylhexaraethyleniiain in 25 cm trockenem Äther wurden bei O Με: 5° langsam 0,85 cm-'' Oxalylchlorid in.5 enr' trockenei;"! Äther unter Rühren zugegeben« Das Gemisch wurde 2 1/2 h bei O bis 5° gerührt» Das gebildete Araidchlorid wurde

- 20 -

209847/1202

abfiltriert und nit trockenem Äther gewaschen. Es wurde im Exsikkator aufbewahrt.

180 mg des rohen 'Amidchlorids in 5 ein* trockenem Chloroform wurden langsam zu einer Lösung von 5&0 mg e-Aminopenicillanoyloxymethylbenzylpenicillinat und 0,28 cnr Triäthylamin in 3 cnr trockenem Chloroform bei -40° unter Rühren zugegeben. Die gelbe Lösung wurde eine halbe Stunde bei -20° gerührt und die Temperatur anschließend innerhalb von 15 min auf 0° erhöht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 5 cm Aceton verrieben. Nach dem Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wurde der ölige Rückstand in 25 cm Äther aufgenommen und mit 125 ciir verdünnter Salzsäure (pH ungefähr 2,5) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde filtriert und alkalisch gemacht (pH ungefähr 7,5). Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Durch Dünnschichtchromatographie in den Lösungsmittelsystemen des Beispiels 6 erhielt man für das Produkt R^-Werte, die mit denjenigen einer authentischen Probe identisch waren.

Beispiel 8

Nachdem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde durch Ersatz des Chlormethylbenzylpenicillinats durch Chlormethylester von 3-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-5-methyl-4-iso--azolylpenicillin bzw. D(-)-a-Azidobenzylpenicillin die folgenden

- 21 -

9847/1202

Verbindungen hergestellt: 6-/"~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaiaino_7-penicillanoyloxymeth.yl-3-(2-chlor-6-fluorplienyl)-5-inethyl-4-isoxazolylpenicillinat und .6-^(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenämino_7penicilianoyloxymethyl-D-(-J-oc-azidobenzylpenicillinat. Die Verbindungen wurden als amorphe Pulver isoliert. Die IE- und NMR-Spelctren waren wie erwartet.

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Die Chlormethylester wurden wie im Beispiel 1 fair Chlormethylbenzylpenicillinat beschrieben, hergestellt.

Beispiel 2.

6-/~(Hexahydro-1H azepin-1.-yl)-methylenamino_7-penicillanoyloxymethyl-DC-j-a-aminobenzylpenicillinat-dihydrochlorid

Eine Lösung von 5>1 S 6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino 7-penicillanoyloxymethyl-D-(-)-a-azidobenzylpenicillinat m 100 cm Athylacetat vAirde in einen 500 car Dreihalskolben gegeben, der mit einem Gaseinlaß/Auslaßrohr einer Glas-Calomel-Kombinationselektrode,einer Burette

■χ und einem Magnetrührcr versehen war. Es wurden 100 cnr Wasser zugegeben und das System mit Stickstoffgas gespült'. Dann wurden "3 g 10 % Palladium-auf-Kohlekatalysator zugegeben und ein Wasserstoffstrom unter .Rühren durch die Suspension geleitet, wobei ein pH-Wert von 2,5 in dem Gemisch durch Zugabe von 1,On Salzsäure aufrechterhalten wurde. Nachdem keine Säure mehr verbraucht wurde, wurde der Katalysator filtriert. Die wäßrige Phase wurde

- 22 -

209847/1202

abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung als farbloses amorphes Produkt erhielt. ' ·

Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes bestätigten, daß die Reaktion wie erwartet stattgefunden hatte.

Beispiel 10

6-/~ (N-Ä thyl-N-i sopropyl amino )-methyl enamino_7-penicillanoyloxymethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-

P eni c i 1 i inat['__ ;

Wach dein Verfahren des Beispiels 1 wurde die oben angegebene Verbindung hergestellt aus 6-/~(W-lthyl-N-isopropylaiaino)-methylenamino_>_7-penicillanat und Chlorraethyl--3--(o-chlorpheiiyl)-5-methyl~4-isoxaiiolylpenieillinat. Die Verbindung wurde aü,s amorphes Pulver isoliert.

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Natrium-6/~(N-äthyl-N-isopropylamino)-methylenamino_v_7-penicillanat wurde analog wie Watrium-6-/~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino 7-penicillanat (s. Beispiel 1) hergestellt.

Chlorinethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-Hiethyl-4-isoxazolylpenicillinat wurde analog wie Chlormethylbenzylpenicillinat (s. Beispiel 1) hergestellt. Die Verbindung vmrde als amorphes Pulver isoliert.

- 23 -

209847/1.2 02

B e i s ρ i el 11

6-/f~(Hexahyaro-1-(2H)-a55ociniiyl)-methyleiiamino__7--peJiicillaii--, oyloxymethyl-benzyl^periXcillinat

Diese Verbindung wurde hergestellt aus Natrium-6-/~ (hexahydro-1-(2H)-azocinnyl)methylenamino_7-penicillanat und Chlormethylbeiizylpenicillinat nach dem Verfahren des Beispiels 1. Sie wurde als amorphes Pulver erhalten.

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Natriuia~6/~ (hexahydro-1 ~ (2H) -azocinnyl )methyl enamino_7-penicillanat wurde hergestellt analog wie B'atrium-6-/~(hexahydrO'-1H~azepin-1-yl)Iπethylenamino_7--penicil·lanat (s. Beispiel 1).

PATMTANSPEt)CHE:

209847/1202

Claims

PATENTANSPRÜCHE

h)J Penicillinester der allgemeinen Formel:

R-

(D

O=C K

in der R. und Rp eine Alkylgrupps mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl^ruppe bedeuten, wobei der Cycloalkylrest J bis 10 Kohlenstoffatome

besitzt oder 1L· und

zusammen mit dem Stickstoffatom

einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und R^ eine von natürlichen, biosynthetischen oder semisynthetischen Penicillinen bekannte Gruppe ist sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R^ und Rq zusammen mit dem Stickstoffatom einen Hexahydro-1H-aζepin-Ring bilden.

2098 47/1202
3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß E, einen Benzylrest oder einen Phenoxymethylrest bedeutet..
4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3₅ dadurch "gekennzeichnet , daß man ein Salz eines Penicillins der allgemeinen Formel II mit einer Verbindiing der allgemeinen Formel III:

R₃-CONH HH_{8 CH}

-CH₃ +

N CH

"--COOX

II III

wobei Ή.-2 die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Kation und Y ein Brom- oder Jodatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe ist, umsetzt, und die entstehende Verbindung der Formel IV

''-COOCH₂Cl

in der R₇ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit

- 26 -

einem Salz einer Verbindung der allgemeinen"Formel V:

R₁- HH

^N-CH=N, i j

// ⁴^ CC

R₂ j ι ι ₃

Il (V)

O=C -Η— -CH

in der R^, Ep und X die oben angegebene Bedeutung haben.
5) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel III umsetzt und die entstehende Verbindung der Formel VI:

R_n HH .

^ I=KL : · ^ S ^ ^ CH₃

^R2 ? Ί ?^H

I (VI) ,

O=C H CH

in der R,, und Rp die obr;n angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einem Salz einer Verbindung der Formel II .
6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 31 dadurch gekennzeichnet , daß

2098A7/.1202

man eine Verbindung der Formel VII:

H H

CH

._M ^_CH

^COOX

"VII

in der X die oben angegebene Bedeutung hat und R^ ein Vasserstoffatom oder eine schützende Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der !Formel IV umsetzt und die entstehende Verbindung der Formel VIII:

C'

O=C

» 1\

,CH, CiL

R-.CONH 3 <i

. H

"ι

-C'

CO

(VIII)

a=c-

-K-

-cn

ο I

CH,

I '

c O

in der R, und

die oben angegebene Bedeutung haben, wenn I₁, ein Wasserstoff atom ist, direkt für die nächste Stufe verwendet und wenn R^ eine schützende Gruppe bedeutet, nach deren Entfernung für die nächste Stufe verwendet, wobei sie mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Ainids oder eines Thioamids der allgemeinen Formel IX:

209847/1202

R₁

(IX) ,

in der R^ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben und E,- ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, umgesetat wird«
7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3₅ dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der Formel VTI mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt und die entstehende Verbindung der Formel X:

¹J

in der 1L· , Ep und Jl₁. die oben angegebene Bedeutung haben, \ienn E_;. ein Wasserstoff atom bedeutet, direkt und wenn E^ eine schützende- Gruppe bedeutet, nach deren Entfernung in der nächsten Stufe mit einer Säure E₇-COOIJ oder einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert, wobei Ry die oben angegebene Bedeutung hat.

Gp.y.v. ι ν

209 8 A 7 / 1 202