카스파제11길
Caspase 11| 카스파세-11 | |||||||||
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| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 3.4.22.64 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 입력 | ||||||||
| 엑스퍼시 | 나이스자이메 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEG 입력 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사통로 | ||||||||
| 프리암 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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Murine caspase-11과 그 인간 호몰로지 caspase-4와 caspase-5는 선천적인 면역 반응 동안 TLR4와 TLR3 신호에 의해 활성화된 포유류 세포내 수용체 보호제다.카스파제-11은 비캐논성 인플라마솜이라고도 불리며 TLR3/TLR4-TRIF 신호에 의해 활성화되며 그램 음성 박테리아 세포벽의 주요 구조 요소인 세포질 리포폴리사카라이드(LPS)를 직접 결합한다.LPS에 의한 Caspase-11의 활성화는 다른 Caspase 단백질의 활성화를 유발하여 패혈성 쇼크, 화농증, 그리고 종종 유기체의 죽음을 초래하는 것으로 알려져 있다.[1]
역사
LPS는 선천적인 면역 반응의 알려진 활성제다.세포외 LPS는 세포 표면 수용체 TLR4에 특별히 결합된다. TLR4에 대한 LPS 결합은 이후 MyD88과 TRIP 신호 경로의 시작을 유발하여 친염증 분자와 사이토카인의 발현을 유도한다.이러한 염증 매개체는 LPS에 대한 과도한 면역 반응의 결과로 숙주 독성 쇼크와 패혈증을 유발한다.[2]최근까지 TLR4는 LPS의 유일한 수용체로 여겨졌다.
그러나 2013년에는 TLR3 리간드 폴리 I:C로 처리된 TLR4 녹아웃 생쥐가 여전히 LPS 치료에 의해 유발된 독성 쇼크로 사망하는 것으로 나타났다.반대로 Poly I:C 처리 TLR4와 Caspase-11 이중 녹아웃 생쥐는 LPS에 반응하여 독성 쇼크가 발생하지 않는 것으로도 밝혀졌다.이러한 결과는 TLR4가 유일한 LPS 수용체가 아니라 Caspase-11도 LPS의 존재에 반응한다는 것을 시사한다.그 후 Caspase-11은 세포 내 세포내 세포질 LPS에만 반응하는 세포질 단백질인 것으로 밝혀졌다.[3]
캐스파제-11은 TLR4에 의해서만 활성화되는 것으로 생각되었지만, 이 실험들은 TLR4와 TLR3 자극에 의해 매개된 TRIP 신호에 의해 실제로 활성화되었다는 것을 보여주었다.따라서 Caspase-11은 대체 TRIP 종속 신호(예: TLR3)가 제공된다면 TLR4가 없는 경우에도 호스트 LPS 감지를 조정할 수 있다.
메커니즘
TRIP 활성화는 프로-카스파제-11(활성 카스파제-11의 비활성 전구) 표현과 카스파제-11 매개 화농증(caspase-11-med pyroptosis)의 상향 조절을 위해 필요하다.[4]일단 표현되면, caspase-11은 세포외 LPS만 결합할 수 있고 세포외 LPS에 반응할 수 없다.Caspase-11은 LPS의 16진법과 5진법 형태만 인식할 것이다.[3] LPS는 vacuolar Gram 음성 박테리아의 세포내 감염을 통해 Cytosol로 들어간다.이 박테리아는 IFN에 의해 유도된 구아닐산염 결합 단백질을 활성화하는데, 이것은 그들이 생산하는 박테리아와 LPS의 용해와 배출을 세포질에 촉진하여 캐스파제-11 활성화를 중재하는 것으로 생각된다.[5][6]
놀랍게도 LPS는 최근 수용체/스카폴드 중재자가 아니라 CASPASE-11 CARD 도메인에 대한 직접 LPS 바인딩을 통해 CASPASE-11을 활성화하는 것으로 나타났다.[1]이 메커니즘은 박테리아 리간드가 업스트림 센서 단백질을 통해 카스파아제-1을 활성화하는 표준형 인플람마솜과 대비되며, 이것이 카스파제-11을 흔히 비 카나니컬 인플람마솜이라고 부르는 이유다.LPS에 직접 바인딩된 Caspase-11 활성화는 Caspase 활성화를 위한 새롭고 전례 없는 메커니즘을 나타낸다.[1]
Caspase-11 활성화는 ATP, HMGB1, IL-1α와 같은 염증성 분자를 세포솔로부터 방출하는 리틱 세포 죽음의 한 형태인 화농증(pyroptosis는 Cytosol로부터 ATP, HMGB1, IL-1α와 같은 염증성 분자를 방출한다.IL-1β, IL-18과 같은 염증성 사이토카인들도 종종 생산된다.카스파제-11의 다운스트림 IL-1β는 카스파제-1을 활성화하는 NLRP3 인플람마솜이라고 불리는 또 다른 표준 인플람마솜을 필요로 한다.[7]caspase-11과 NLRP3를 연결하는 메커니즘은 현재 알려져 있지 않다.
화농증은 중성미자 등 다른 면역세포를 포함한 세포외 면역방어에 화농성세포를 감염시키는 세포질세포를 노출시켜 면역방어를 제공하는 것이 제안됐다.캐스파제-11 매개 화농증은 병원균에 대한 방어를 제공하지만, 숙주에게도 피해를 주는 것으로 나타났다.[4]
CASPASE-11의 CARD 도메인은 액틴 탈고화를 용이하게 하기 위해 AIP-1 및 코필린과 연관되어 있는 것으로 나타났다.[8]또한, 포고솜을 둘러싼 액틴 시토스켈레톤과의 연관성은 리소솜 산화에 기여한다.[9]
화학 반응
Caspase-11(EC 3.4.22.64, CASP-11)은 (Ile/Leu/Val/Pe)-Gly-His-Ap의 우선적인 갈라짐 순서를 가진 효소로, P1 포지션에서 Asp에 대한 엄격한 요건이 있다.[10]
의료 관련성
Caspase-11은 숙주 세포 세포 세포에 들어가거나 접근하는 박테리아에 대한 면역 방어를 제공하는 것으로 보인다.카스파제-11은 동남아시아의 토양에서 발견되는 그램 음성 박테리아인 버크홀더시아 유사균이 심각한 멜리오이드증을 일으키는 것으로 나타났다.[3]카스파제-11은 체외에서 시겔라 플렉스네리 감염에 의해 활성화되는 것으로 나타났으며, 시겔라 감염의 기니피그 모델은 카스파제-11, 카스파제-4의 인간 호몰로어를 활성화하는 것으로 나타났다.[3]일반적으로 숙주 시토솔에 접근하지 않는 박테리아의 경우, 그램 음성 박테리아가 바쿠올에서 비정상적으로 빠져 세포질에 들어가면 지연 운동학으로 카스파제-11이 활성화된다.[11]
Caspase-11은 마우스 패혈증 모델에서 치사율에 기여하는 것으로 나타났다.[12]방출된 세포질 함량에 의한 면역 체계의 과응현상이나 세포 고갈에 의한 숙주 세포의 과다 자극 때문에 너무 많은 숙주 세포가 화농증을 겪을 경우 독성 쇼크와 패혈증이 발생할 수 있다.[7]비록 HMGB1 방출이 역할을 한다고 생각되지만, 화농증이 패혈성 쇼크와 죽음에 기여하는 메커니즘은 잘 이해되지 않는다.[7]
참조
- ^ a b c Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, Hu L, Shao F (October 2014). "Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS". Nature. 514 (7521): 187–92. Bibcode:2014Natur.514..187S. doi:10.1038/nature13683. PMID 25119034. S2CID 4459091.
- ^ Murphy K (2012). Janeway's Immunobiology. New York: Garland Science. ISBN 9780815342434.
- ^ a b c d Hagar JA, Miao EA (February 2014). "Detection of cytosolic bacteria by inflammatory caspases". Current Opinion in Microbiology. 17: 61–6. doi:10.1016/j.mib.2013.11.008. PMC 3942666. PMID 24581694.
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