WO2021000885A1 - 喹唑啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

喹唑啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2021000885A1
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general formula
pharmaceutically acceptable
cycloalkyl
compound
atropisomer
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PCT/CN2020/099690
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陆标
桂斌
沈晓冬
王玉明
贺峰
白昌
陶维康
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medicine, and relates to a quinazolinone derivative represented by general formula (I), a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative, and a therapeutic agent, especially a KRAS inhibitor use.
  • the RAS (Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog) family belongs to the small GTPases superfamily and is widely expressed in various eukaryotes. There are three RAS genes (HRAS, KRAS and NARS) in humans, which can be expressed as four highly related RAS small GTPases (HRAS, KRAS4A, KARS4B and NRAS). It acts as a binary switch regulated by GDP-GTP. Under normal circumstances, they have two manifestations: GDP (guanosine diphosphate) binding form in the inactive state and GTP (guanosine triphosphate) binding form in the activated state.
  • GDP guanosine diphosphate
  • GTP guanosine triphosphate
  • the RAS protein regulates multiple downstream pathways including RAF-MEK-ERK, PI3K/Akt/mTOR by switching between two active states, thereby affecting cell growth, proliferation and differentiation (Nat Rev Cancer, 2007, 7,295 -308).
  • the RAS gene has a high mutation rate in pancreatic cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer and other tumors.
  • the activated mutant RAS protein promotes abnormal signal transduction, leading to the occurrence and development of cancer and resistance to targeted drugs. Medicinal properties.
  • KRAS mutation is the gene with the highest mutation rate among human oncogenes, accounting for 20-30% of all tumors.
  • KRAS mutations are mainly point mutations, including mutations of amino acids 12, 13, and 61.
  • the mutation of glycine at position 12 to cysteine (G12C) is the most common.
  • This mutation is more common in lung cancer, especially non-small cell lung cancer (14%), in addition to some colorectal cancers (4%), pancreas It is expressed in cancer (2%) patients.
  • the incidence of this gene mutation is even greater than the sum of ALK, RET, and TRK gene mutations.
  • KRAS G12C mutant proteins Facing the difficulty of KRAS protein formulation, Professor Kevan Shokat of the University of California, San Francisco took the lead in verifying that certain special compounds can bind KRAS G12C mutant proteins through covalent bonds. Through further research, it is found that these covalent compounds can bind to the cysteine at position 12 of the KRAS mutant protein and occupy a hydrophobic allosteric regulatory pocket in the switch-II regions of the molecule. The bound KRAS G12C mutation The experience is irreversibly locked in an inactive state, thereby blocking the protein-dependent signaling pathways and cancer cell viability (Nature 2013, 503, 548-551).
  • the KRAS G12C small molecule inhibitor ARS-1620 can effectively inhibit tumor growth in a variety of KRAS G12C mutant tumor models, and even make the tumor completely regress. Since KRAS G12C is a mutant protein in tumor cells, and wild-type KRAS does not have this mutation site, it provides a perfect tumor selective target (Cell, 2018, 572, 578-589). Companies represented by Araxas, Amgen and Mirati have published several KRAS G12C inhibitor patents (WO2014152588, WO2016164675, WO2017087528, WO2017201161, WO2018119183, etc.). At present, no KRAS G12C inhibitor drugs have been approved for marketing. The fastest-growing small molecule KRAS G12C inhibitors from Amgen and Mirati entered Phase I clinical trials in September and December 2018, respectively. Therefore, there are significant problems in the relevant patient population. Unmet medical needs.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by the general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer Isomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Y is O or S
  • W 1 is N or CR 7 ;
  • W 2 is N or CR 8 ;
  • G 1 is selected from O, S(O) m and NR 9 ;
  • R 1 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl And heteroaryl groups, wherein the alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from halogen, alkyl , Alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents;
  • R 2 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl And heteroaryl groups, wherein the alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from halogen, alkyl , Alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents;
  • R 3 are the same or different and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 4 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, -(CH 2 ) q NR 12 R 13 , cycloalkyl and heterocycle base;
  • R 5 and R 6 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, -(CH 2 ) q NR 12 R 13 , cycloalkyl and heterocyclic group;
  • R 7 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl and heterocyclic group;
  • R 8 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl and heterocyclic group;
  • R 9 is selected from hydrogen atom, alkyl group, haloalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxyalkyl group, cycloalkyl group and heterocyclic group;
  • R 10 , R 11 , R 10a and R 11a are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, Cycloalkyl and heterocyclyl; or, R 10 and R 11 together with the attached C atom form a cycloalkyl; or, R 10a and R 11a together with the attached C atom form a cycloalkyl;
  • R 12 and R 13 are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, and a heterocyclic group; or, R 12 and R 13 are the same as
  • the connected N atoms together form a heterocyclic group, and the heterocyclic group is optionally selected from one of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy and hydroxyalkyl. Replaced by multiple substituents;
  • r 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • s 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1 or 2;
  • q 0, 1, 2, 3, or 4.
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by general formula (Ia) or atropisomers, tautomers, meso Forms, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Ring A, ring B, Y, W 1 , W 2 , G 1 , G 2 , R 1 to R 6 , r, s, and t are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by general formula (Ib) or atropisomers, tautomers, meso Forms, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Ring A, ring B, Y, W 1 , W 2 , G 1 , G 2 , R 1 to R 6 , r, s, and t are as defined in the general formula (I).
  • ring B is an aryl or heteroaryl group, preferably a phenyl group or a pyridyl group.
  • W 1 is N or CR 7 ;
  • W 2 is CR 8 ;
  • R 7 and R 8 are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by the general formula (IIM) or atropisomers, tautomers, meso Forms, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • G 3 , G 4 and G 5 are the same or different, and each independently is N or CH, provided that at most two of G 3 , G 4 and G 5 are N;
  • R 2a , R 2b and R 2c are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl , Heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally One or more substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Replaced by
  • R 3a and R 3b are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkane Oxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • Rings A, Y, W 1 , R 1 , R 4 to R 6 , R 8 , R 10 , R 11 and r are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by the general formula (IIMa) or (IIMb) or atropisomers or tautomers , Meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in general formula (IIM).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by the general formula (IIMa-1) or (IIMa-2) or atropisomers, mutual Tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 3a is selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl And heteroaryl groups, preferably alkyl groups, more preferably C 1-6 alkyl groups;
  • Rings A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r are as general formula (IIM).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by the general formula (IIMb-7) or (IIMb-8) or atropisomers or mutual Tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 3a is selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl And heteroaryl groups, preferably alkyl groups, more preferably C 1-6 alkyl groups;
  • Rings A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r are as general formula (IIM).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are represented by the general formula (IIMa-3), (IIMa-4), (IIMb-1) or (IIMb-2)
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in general formula (IIM).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are represented by the general formula (IIMa-5), (IIMa-6), (IIMa-7) or (IIMa-8)
  • R 3a is selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl And heteroaryl groups; preferably alkyl groups; more preferably C 1-6 alkyl groups;
  • Rings A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r are as general formula (IIM).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are represented by the general formula (IIMb-3), (IIMb-4), (IIMb-5) or (IIMb-6)
  • R 3a is selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl And heteroaryl groups; preferably alkyl groups; more preferably C 1-6 alkyl groups;
  • Rings A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r are as general formula (IIM).
  • the compound represented by the general formula (IIM) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer G 3 and G 5 are the same or different, and are each independently selected from N or CH, and G 4 is CH; preferably G 3 , G 4 and G 5 are CH.
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by the general formula (II) or atropisomers, tautomers, meso Forms, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 3a and R 3b are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkane Oxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Ring A, R 1 , R 2 , R 4 to R 8 , R 10 , R 11 , r, and s are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by the general formula (IIa) or atropisomers, tautomers, meso Forms, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 3a and R 3b are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkane Oxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Ring A, R 1 , R 2 , R 4 to R 8 , R 10 , R 11 , r, and s are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by general formula (IIb) or atropisomers, tautomers, meso Forms, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 3a and R 3b are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkane Oxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Ring A, R 1 , R 2 , R 4 to R 8 , R 10 , R 11 , r, and s are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Ring A is selected from phenyl, pyridyl, naphthyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl and benzene And triazolyl.
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Ring A is selected from phenyl, naphthyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, and benzotriazole in the form of a isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof base.
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d and R 1e are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxyl, hydroxyl Alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, wherein said alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Each independently is optionally selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl One or more substituents are substituted.
  • j 0, 1, 2 or 3;
  • k 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 1a and R 1b are the same or different, and are each independently selected from halogen, hydroxyl and amino; preferably R 1a is halogen, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, And R 1b is a hydroxyl group or an amino group.
  • R 1c is a hydrogen atom or a halogen
  • j is 0, 1 or 2
  • j is preferably 0 in the form of a isomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer In the form of a isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1d is an alkyl group, preferably a C 1-6 alkyl group.
  • R 1e is a hydrogen atom or an alkyl group, preferably, R 1e is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and k is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 0 or 1.
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 2 is the same or different, and each is independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, and a cycloalkyl group.
  • R 2 The same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, and a C 3-6 cycloalkyl group; and s is 0, 1, or 2.
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer R 8 is a hydrogen atom or a halogen, preferably a hydrogen atom, in the form of a isomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 10 and R 11 are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group; or, R 10 and R 11 are connected to C The atoms together form a cycloalkyl group; R 10 and R 11 are preferably hydrogen atoms.
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 3 is the same or different, and each is independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group, and t is 0, 1 or 2; Preferably it is a hydrogen atom.
  • R 3a and R 3b are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 3a and R 3b are hydrogen atoms, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3a is a C 1-6 alkyl group
  • R 3b is a hydrogen atom.
  • R 3a is an alkyl group, preferably a methyl group
  • R 3b is a hydrogen atom, in the form of a isomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer R 4 is a hydrogen atom or a halogen, preferably a hydrogen atom, in the form of a isomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2a is an alkyl group or a cycloalkyl group, preferably, R 2a is a C 1-6 alkyl group or a C 3-6 Cycloalkyl, more preferably R 2a is isopropyl.
  • R 2b is selected from a hydrogen atom, an alkyl group and a cycloalkyl group, preferably R 2b is selected from a hydrogen atom, C 1-6 , or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Typical compounds of the present disclosure include but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by the general formula (IA) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, or non-pair Enantiomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Y is O or S
  • W 1 is N or CR 7 ;
  • W 2 is N or CR 8 ;
  • G 1 is selected from O, S(O) m and NR 9 ;
  • R 1 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl And heteroaryl groups, wherein the alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from halogen, alkyl , Alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents;
  • R 2 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl And heteroaryl groups, wherein the alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from halogen, alkyl , Alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents;
  • R 3 are the same or different and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 7 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl and heterocyclic group;
  • R 8 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl and heterocyclic group;
  • R 9 is selected from hydrogen atom, alkyl group, haloalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxyalkyl group, cycloalkyl group and heterocyclic group;
  • R 10 , R 11 , R 10a and R 11a are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, Cycloalkyl and heterocyclyl; or, R 10 and R 11 together with the attached C atom form a cycloalkyl; or, R 10a and R 11a together with the attached C atom form a cycloalkyl;
  • r 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • s 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by the general formula (IA) or its atropisomer, tautomer, mesoisomer, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by the general formula (Ia-A) or (Ib-A):
  • Ring A, ring B, Y, W 1 , W 2 , G 1 , G 2 , R 1 to R 3 , M, n, r, s, and t are as defined in the general formula (IA).
  • G 3 , G 4 and G 5 are the same or different, and each independently is N or CH, provided that at most two of G 3 , G 4 and G 5 are N;
  • R 2a , R 2b and R 2c are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl , Heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally One or more substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Replaced by
  • R 3a and R 3b are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkane Oxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • Rings A, Y, W 1 , R 1 , R 8 , R 10 , R 11 , M, n, and r are as defined in general formula (IA).
  • the compound represented by the general formula (IA) or its atropisomer, tautomer, mesoisomer, racemate, enantiomer It is a compound represented by the general formula (IIMa-A) or (IIMb-A) in the form of a isomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Rings A, Y, W 1 , G 3 to G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 8 , R 10 , R 11 , M, n, p, and r are as common Defined in formula (IIM-A).
  • the compound represented by the general formula (IA) or its atropisomer, tautomer, mesoisomer, racemate, enantiomer It is a compound represented by the general formula (IIMa-1-A) or (IIMa-2-A) in the form of a isomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 3a is selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, cyanoalkyl, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl And heteroaryl groups, preferably alkyl groups;
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3b , R 8 , R 10 , R 11 , M, n, p and r are as in the general formula (IIM -As defined in A).
  • Typical compounds of general formula (I-A) of the present disclosure include but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, non- Enantiomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, the method comprising:
  • the pharmaceutically acceptable salt reacts with the compound of general formula (IB) under alkaline conditions to obtain the compound of general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, and exoisomer. Racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, ring B, Y, W 1 , W 2 , G 1 , G 2 , R 1 to R 6 , r, s, and t are as defined in the general formula (I).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (II) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, non- Enantiomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, the method comprising:
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 to R 8 , R 10 , R 11 , r and s are as defined in the general formula (II).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the compound represented by the general formula (I) of the present disclosure or its atropisomer, tautomer, or internal elimination Rotate, racemate, enantiomer, diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients Agent.
  • a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the compound represented by the general formula (I) of the present disclosure or its atropisomer, tautomer, or internal elimination Rotate, racemate, enantiomer, diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients Agent.
  • the present disclosure further relates to compounds represented by general formula (I) or atropisomers, tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers or The use of the mixture in the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, in the preparation of a medicine for inhibiting KRAS, preferably in the preparation of a medicine for inhibiting KRAS G12C.
  • the present disclosure further relates to compounds represented by general formula (I) or atropisomers, tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers or
  • the use of the medicine; the cancer is preferably selected from melanoma, brain tumor, esophageal cancer, gastric cancer, liver cancer, pancreatic cancer, nasopharyngeal cancer, colorectal cancer, lung cancer (such as non-small cell lung cancer or small cell lung cancer), Kidney cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, skin cancer, neuroblastoma, sarcoma, osteochondroma, osteoma, osteosarcoma, seminoma, testicular tumor, uterine cancer, head and neck tumor
  • the present disclosure also relates to a method for inhibiting KRAS, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by general formula (I) or atropisomer, tautomer, meso, and exoisomer. Racemates, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them.
  • a compound represented by general formula (I) or atropisomer, tautomer, meso, and exoisomer Racemates, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them.
  • the present disclosure also relates to a method for treating or preventing KRAS-mediated diseases, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by the general formula (I) or atropisomer, tautomer, Meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present disclosure also relates to a method for treating or preventing cancer, inflammation, or other proliferative diseases, preferably a method for treating cancer, which comprises administering to a desired patient a therapeutically effective amount of a compound represented by general formula (I) or its inhibition Isomers, tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical combinations containing them
  • the cancer is preferably selected from melanoma, brain tumor, esophageal cancer, gastric cancer, liver cancer, pancreatic cancer, nasopharyngeal cancer, colorectal cancer, lung cancer (such as non-small cell lung cancer or small cell lung cancer), kidney cancer, Breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, skin cancer, neuroblastoma, sarcoma, osteochondroma, osteoma, osteosarcoma, seminoma, testicular tumor, uterine cancer, head and neck tumor, multiple myelo
  • the present disclosure further relates to a compound represented by the general formula (I) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer Body, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, which is used as a medicine.
  • the present disclosure also relates to compounds represented by general formula (I) or atropisomers, tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers or In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, it is used as a KRAS inhibitor, preferably as a KRAS G12C inhibitor.
  • the present disclosure also relates to compounds represented by general formula (I) or atropisomers, tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers or In the form of a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, the treatment or prevention of KRAS-mediated diseases is preferably used as the treatment or prevention of KRASG12C-mediated diseases.
  • the present disclosure also relates to compounds represented by general formula (I) or atropisomers, tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers or In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing it, it is used for the treatment or prevention of cancer, inflammation, or other proliferative diseases, preferably for the treatment or prevention of cancer; wherein the cancer is preferably selected From melanoma, brain tumor, esophageal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, nasopharyngeal cancer, colorectal cancer, lung cancer (such as non-small cell lung cancer or small cell lung cancer), kidney cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, Skin cancer, neuroblastoma, sarcoma, osteochondroma, osteoma, osteosarcoma, seminoma, testicular tumor, uterine cancer, head and neck tumor, multiple myeloma, malignant lymphom
  • the active compound can be prepared in a form suitable for administration by any appropriate route, and the active compound is preferably in a unit dose form, or a form in which the patient can self-administer in a single dose.
  • the expression mode of the unit dose of the compound or composition of the present disclosure can be tablet, capsule, cachet, bottled syrup, powder, granule, lozenge, suppository, regenerating powder or liquid preparation.
  • the dosage of the compound or composition used in the treatment methods of the present disclosure will generally vary with the severity of the disease, the weight of the patient, and the relative efficacy of the compound.
  • a suitable unit dose can be 0.1-1000 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain one or more auxiliary materials selected from the following ingredients: fillers (diluents), binders, wetting agents, disintegrants or excipients Wait.
  • auxiliary materials selected from the following ingredients: fillers (diluents), binders, wetting agents, disintegrants or excipients Wait.
  • the composition may contain 0.1 to 99% by weight of the active compound.
  • the pharmaceutical composition containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, dragees, lozenges, water or oil suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or Elixirs.
  • Oral compositions can be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions. Such compositions can contain one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives, In order to provide pleasing and delicious medicinal preparations.
  • the tablet contains the active ingredient and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of tablets for mixing.
  • Aqueous suspensions contain the active substance and excipients suitable for the preparation of aqueous suspensions for mixing.
  • the aqueous suspension may also contain one or more preservatives such as ethyl paraben or n-propyl paraben, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents. Flavoring agent.
  • Oil suspensions can be formulated by suspending active ingredients in vegetable oils.
  • the oil suspension may contain thickening agents.
  • the above-mentioned sweeteners and flavoring agents can be added to provide a palatable preparation.
  • dispersible powders and granules suitable for preparing aqueous suspensions can be provided with active ingredients and dispersing or wetting agents for mixing, suspending agents or one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents can illustrate the above examples. Other excipients such as sweetening agents, flavoring agents and coloring agents may also be added. These compositions are preserved by adding antioxidants such as ascorbic acid.
  • composition of the present disclosure may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a sterile injectable aqueous solution.
  • Acceptable solvents or solvents that can be used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injection preparation may be a sterile oil-in-water injection microemulsion in which the active ingredient is dissolved in an oil phase.
  • the active ingredient is dissolved in a mixture of soybean oil and lecithin.
  • the oil solution is added to the mixture of water and glycerin to form a microemulsion.
  • the injection or microemulsion can be injected into the patient's bloodstream by local large injections.
  • a continuous intravenous delivery device can be used.
  • An example of such a device is the Deltec CADD-PLUS.TM. 5400 intravenous pump.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a sterile injection water or oil suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension can be formulated according to known techniques using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents mentioned above.
  • the sterile injection preparation may also be a sterile injection solution or suspension prepared in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent.
  • sterile fixed oil can be conveniently used as a solvent or suspension medium.
  • the compounds of the present disclosure can be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus will melt in the rectum to release the drug.
  • suitable non-irritating excipient include cocoa butter, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycols of various molecular weights and mixtures of fatty acid esters of polyethylene glycol.
  • the dosage of the drug depends on many factors, including but not limited to the following factors: the activity of the specific compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, and the behavior of the patient , The patient’s diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, etc.; in addition, the best mode of treatment such as the mode of treatment, the daily dosage of compound (I) or the amount of pharmaceutically acceptable salt
  • the type can be verified according to the traditional treatment plan.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms, more preferably containing 1 to 6 carbon atoms An alkyl group of carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • a lower alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Group, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Group, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents may be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably independently selected from H atom, D atom, halogen, and alkane. Is substituted by one or more substituents in the group, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • alkoxy refers to -O- (alkyl) and -O- (unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is defined as described above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from H atom, D atom, halogen, alkyl, and alkoxy , Haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl substituted by one or more substituents.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, preferably 3 to 8 (E.g. 3, 4, 5, 6, 7 or 8) carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Groups, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include spiro, fused, and bridged cycloalkyls.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between 5- to 20-membered monocyclic rings. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete conjugate ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (for example, 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • the spirocycloalkyl group is classified into a single spirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a single spirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyls, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group with any two rings sharing two carbon atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but no ring has complete Conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. It can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls according to the number of constituent rings, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring includes the cycloalkyl as described above (including monocyclic, spiro, fused, and bridged rings) fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein it is connected to the parent structure
  • the ring together is a cycloalkyl group, and non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, etc.; preferably phenylcyclopentyl, tetrahydronaphthyl.
  • Cycloalkyl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, Alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent which contains 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) z (where z is an integer of 0 to 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholine Base, homopiperazinyl, etc.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group sharing one atom (called a spiro atom) between monocyclic rings of 5 to 20 members, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) z (where z is an integer of 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system, one or more of the ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) z (where z is an integer from 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group with any two rings sharing two atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete common A conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) z (where z is an integer of 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring includes the heterocyclic group (including monocyclic, spiro heterocyclic, fused heterocyclic and bridged heterocyclic ring) as described above fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the group is
  • the structures linked together are heterocyclic groups, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, Alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene Base and naphthyl.
  • the aryl ring includes the aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples thereof include :
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, and alkyl groups.
  • One or more substituents of oxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, and heteroaryl are substituted.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl groups are preferably 5 to 10 members (for example, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 members), more preferably 5 members or 6 members, such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkane Pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc.
  • the heteroaryl ring includes the aforementioned heteroaryl group fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples thereof include :
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, Alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • cycloalkyloxy refers to cycloalkyl-O-, where cycloalkyl is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where the alkyl group is as defined above.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group substituted with one or more deuterium atoms, where the alkyl group is as defined above.
  • hydroxy refers to the -OH group.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • alkoxyalkyl refers to an alkyl group substituted with an alkoxy group, where alkoxy and alkyl are as defined above.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • hydroxy refers to the -OH group.
  • amino refers to -NH 2 .
  • cyano refers to -CN.
  • cyanoalkyl refers to an alkyl group substituted with a cyano group, wherein the alkyl group is as defined above.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • carboxylate group refers to -C(O)O(alkyl) or -C(O)O(cycloalkyl), wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • Organic acid refers to a compound that can accept electron pairs according to the broad acid-base theory.
  • Organic acids include carboxylic acids, halogenated acids, hydroxy acids, keto acids, amino acids, sulfonic acids, sulfinic acids, thiocarboxylic acids, phenolic acids, etc.
  • Non-limiting examples include formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid.
  • inorganic acid refers to the dissociation of hydrogen Ionic inorganic compounds, according to their composition, inorganic acids can be divided into oxo acids, anaerobic acids, complex acids, mixed acids, super acids, etc.
  • Non-limiting examples include hydrochloric acid, carbonic acid, nitric acid, nitrous acid, hypochlorous acid, Sulfuric acid or phosphoric acid, etc., preferably hydrochloric acid.
  • the present disclosure also includes compounds of formula (I) in various deuterated forms. Each available hydrogen atom connected to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom. Those skilled in the art can synthesize the compound of formula (I) in deuterated form with reference to relevant literature. Commercially available deuterated starting materials can be used when preparing the deuterated form of the compound of formula (I), or they can be synthesized using conventional techniques using deuterated reagents. Deuterated reagents include but are not limited to deuterated borane and tri-deuterated. Borane tetrahydrofuran solution, deuterated lithium aluminum hydride, deuterated ethyl iodide and deuterated methyl iodide, etc.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group .
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom with an unsaturated (eg, olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, and other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredients and thus the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present disclosure. Such salt is safe and effective when used in the body of a mammal, and has due biological activity.
  • the compounds of the present disclosure may also include isotopic derivatives thereof.
  • isotopic derivatives refers to compounds that differ in structure only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • isotopic derivatives refers to compounds that differ in structure only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • isotopic derivatives refers to compounds that differ in structure only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • isotopic derivatives refers to compounds that differ in structure only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • 18 F-fluorine label 18 F isotope
  • 11 C-, 13 C-, or 14 C-rich Compounds in which collective carbons ( 11 C-, 13 C-, or 14 C-carbon labels; 11 C-, 13 C-, or 14 C- isotopes) replace carbon atoms are within the scope of the present disclosure.
  • Such compounds can be used, for example, as analytical tools or probes in biological assays, or as tracers for in vivo diagnostic imaging of diseases, or as tracers for pharmacodynamics, pharmacokinetics, or receptor studies.
  • Deuterated compounds can generally retain activity comparable to that of non-deuterated compounds, and when deuterated at certain specific sites, they can achieve better metabolic stability, thereby obtaining certain therapeutic advantages (such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) ).
  • the compounds of the present disclosure may include all forms of rotamers and conformationally restricted states. Atropisomers are also included.
  • the term "atropisomers” refers to stereoisomers due to hindered rotation around a single bond, in which the energy difference due to steric strain or other contributing factors forms a sufficiently high rotation Barriers to allow the separation of individual conformers.
  • some of the compounds of the present disclosure may exist in the form of a mixture of atropisomers or in the form of a purified atropisomer, or exist in a form enriched in an atropisomer.
  • a further description of atropisomerism and axial chirality and configuration rules can be found in "Eliel, E.L. & Wilen, S. H. ‘Stereochemistry of Organic Compounds’ John Wiley and Sons, Inc. 1994".
  • the term "therapeutically effective amount” refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but can achieve the desired effect.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, and depends on the age and general conditions of the recipient, as well as the specific active substance. The appropriate effective amount in a case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
  • the preparation method of the mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt includes the following steps:
  • the compound of general formula (I-1) is reacted with thionyl chloride, the reaction solution is concentrated and ammonia is added to react to obtain the compound of general formula (I-2);
  • the compound of general formula (I-2) is reacted with an acylating reagent (preferably oxalyl chloride). After the reaction solution is concentrated, the compound of general formula (I-3) is added to obtain the compound of general formula (I-4).
  • an acylating reagent preferably oxalyl chloride
  • the compound of general formula (I-5) is reacted under basic conditions (the reagent providing basic conditions is preferably sodium hydride), and then the compound of general formula (I-4) is added to react to obtain general formula (I -6) compound;
  • the compound of general formula (I-6) is in the presence of a condensation reagent (preferably benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate) in the presence of alkaline Conditions (reagents providing basic conditions are preferably 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) to obtain a compound of general formula (I-7);
  • a condensation reagent preferably benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate
  • alkaline Conditions reagents providing basic conditions are preferably 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
  • the reagent is preferably sodium carbonate) to obtain the compound of the general formula (I-9); or the compound of the general formula (I-7) and boric acid or a borate compound (preferably pinacol biborate), in
  • a catalyst preferably [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium dichloride
  • the reaction is obtained under alkaline conditions (the reagent providing alkaline conditions is preferably potassium acetate).
  • the compound of general formula (I-9) is subjected to acidic conditions (the reagent providing acidic conditions is preferably a 1,4-dioxane solution of hydrogen chloride) to remove the amino protecting group to obtain general formula (IA) compound of;
  • the compound of general formula (IA) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a compound of general formula (IB) are reacted under alkaline conditions (the reagent providing alkaline conditions is preferably triethylamine) to obtain a compound of general formula (I) or its hindrance Transisomers, tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R w is an amino protecting group; preferably tert-butoxycarbonyl
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, ring B, Y, W 1 , W 2 , G 1 , G 2 , R 1 to R 6 , r, s, and t are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (II) of the present disclosure or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer or mixture thereof includes the following steps:
  • the compound of general formula (II-1) is reacted with thionyl chloride, the reaction solution is concentrated and ammonia water is added to react to obtain the compound of general formula (II-2);
  • the compound of general formula (II-2) is reacted with an acylating reagent (preferably oxalyl chloride). After the reaction solution is concentrated, the compound of general formula (II-3) is added to obtain a compound of general formula (II-4).
  • the compound of general formula (II-5) is reacted under alkaline conditions (the reagent providing alkaline conditions is preferably sodium hydride), and then the compound of general formula (II-4) is added to react to obtain general formula (II -6) compound;
  • the compound of general formula (II-6) is in the presence of a condensation reagent (preferably benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate) in the presence of alkaline Conditions (reagents providing basic conditions are preferably 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) to obtain a compound of general formula (II-7);
  • a condensation reagent preferably benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate
  • alkaline Conditions reagents providing basic conditions are preferably 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
  • the reagent is preferably sodium carbonate) to obtain a compound of general formula (II-9); or a compound of general formula (II-7) with boric acid or a borate compound (preferably pinacol biborate), in
  • a catalyst preferably [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium dichloride
  • the reaction is obtained under alkaline conditions (the reagent providing alkaline conditions is preferably potassium acetate).
  • the compound of general formula (II-9) is subjected to acidic conditions (the reagent providing acidic conditions is preferably a 1,4-dioxane solution of hydrogen chloride) to remove the amino protecting group to obtain the general formula (II- A) the compound;
  • acidic conditions the reagent providing acidic conditions is preferably a 1,4-dioxane solution of hydrogen chloride
  • the seventh step the compound of general formula (II-A) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a compound of general formula (IB) are reacted under alkaline conditions (the reagent providing alkaline conditions is preferably triethylamine) to obtain a compound of general formula (II) or Its atropisomers, tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R w is an amino protecting group; preferably tert-butoxycarbonyl
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 to R 8 , R 10 , R 11 , r and s are as defined in the general formula (II).
  • the preparation method of the body, its mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt includes the following steps:
  • the compound of the general formula (Ib-A) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof , Or its pharmaceutically acceptable salt reacts with the compound of general formula (IB) under basic conditions to obtain the compound of general formula (Ib) or its atropisomer, tautomer, meso , Racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, ring B, Y, W 1 , W 2 , G 1 , G 2 , R 1 to R 6 , r, s, and t are as defined in the general formula (I).
  • the preparation method of the mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt includes the following steps:
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in general formula (IIM).
  • the preparation method of the body, its mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt includes the following steps:
  • the compound of the general formula (IIMa-A) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof , Or its pharmaceutically acceptable salt reacts with the compound of general formula (IB) under alkaline conditions to obtain the compound of general formula (IIMa) or its atropisomer, tautomer, meso , Racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • the compound of general formula (IIMb-A) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof , Or its pharmaceutically acceptable salt reacts with the compound of general formula (IB) under basic conditions to obtain the compound of general formula (IIMb) or its atropisomer, tautomer, meso , Racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in general formula (IIM).
  • the preparation method of enantiomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof includes the following steps:
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in the general formula (IIMa-1).
  • the preparation method of racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, includes the following steps:
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in general formula (IIM).
  • the method for preparing racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof or their pharmaceutically acceptable salts includes the following steps:
  • the compound of the general formula (IIMa-6-A) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a compound of general formula (IB) are reacted under alkaline conditions to obtain a compound of general formula (IIMa-6) or atropisomer, tautomer, Meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in the general formula (IIMa-1).
  • the preparation method of the body or its mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt comprises the following steps:
  • the compound of the general formula (IIa-A) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof , Or its pharmaceutically acceptable salt reacts with the compound of general formula (IB) under alkaline conditions to obtain the compound of general formula (IIa) or its atropisomer, tautomer, meso , Racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • the compound of the general formula (IIb-A) or its atropisomer, tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof , Or its pharmaceutically acceptable salt reacts with the compound of general formula (IB) under alkaline conditions to obtain the compound of general formula (IIb) or its atropisomer, tautomer, meso , Racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 to R 8 , R 10 , R 11 , r and s are as defined in the general formula (II).
  • the preparation method of racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, includes the following steps:
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in general formula (IIM).
  • the preparation method of racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, includes the following steps:
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in the general formula (IIMa-1).
  • the preparation method of enantiomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof includes the following steps:
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in the general formula (IIMb-7).
  • the preparation method of racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, includes the following steps:
  • X is halogen, preferably chlorine
  • M is an inorganic acid or an organic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • n 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1;
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in the general formula (IIMb-7).
  • the preparation method of racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, includes the following steps:
  • the pharmaceutically acceptable salts are chirally prepared to obtain compounds of general formula (IIMb-3) and general formula (IIMb-4) or atropisomers, tautomers, mesoisomers, and exogenous Rotators, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • the pharmaceutically acceptable salts are chirally prepared to obtain compounds of general formula (IIMb-5) and general formula (IIMb-6) or atropisomers, tautomers, mesoisomers, and exogenous Rotators, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • Ring A, Y, W 1 , G 3 ⁇ G 5 , R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3a , R 3b , R 4 ⁇ R 6 , R 8 , R 10 , R 11 , p and r As defined in the general formula (IIMb-7).
  • Reagents that provide acidic conditions include, but are not limited to, hydrogen chloride, 1,4-dioxane solution of hydrogen chloride, ammonium chloride, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, nitric acid, phosphoric acid, p-benzene Methanesulfonic acid and TMSOTf.
  • the reagents that provide alkaline conditions include organic bases and inorganic bases.
  • the organic bases include, but are not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, and lithium diisopropylamide.
  • the inorganic bases include but are not limited to sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, hydrogenation Sodium, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the catalyst includes, but is not limited to, palladium/carbon, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium dichloride, palladium acetate, bis(dibenzylideneacetone) palladium, chlorine (2-dicyclohexylphosphino-2) ',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium, [1,1'-bis( Diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride, 1,1'-bis(dibenzylphosphorus)dipentyliron palladium or tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent.
  • the solvents used include but are not limited to: acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, tert-butanol, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, Methyl sulfoxide, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR was measured with Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • HPLC High performance liquid chromatography analysis uses Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD and Waters HPLC e2695-2489 high pressure liquid chromatograph.
  • HPLC preparation uses Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP and Gilson GX-281 preparative chromatographs.
  • CombiFlash rapid preparation instrument uses Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the size of thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica as the carrier.
  • the known starting materials of the present disclosure can be synthesized by or according to methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Darui Chemicals and other companies.
  • reaction can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • the argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the pressure hydrogenation reaction uses Parr 3916EKX hydrogenator and Qinglan QL-500 hydrogen generator or HC2-SS hydrogenator.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, filled with hydrogen, and repeated three times.
  • the microwave reaction uses the CEM Discover-S 908860 microwave reactor.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • the monitoring of the reaction progress in the examples adopts thin-layer chromatography (TLC).
  • the developing reagent used in the reaction, the eluent system of column chromatography used in the purification of the compound and the developing reagent system of thin-layer chromatography include: A: Dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether/ethyl acetate system, D: acetone, E: dichloromethane/acetone system, F: ethyl acetate/dichloromethane system , G: ethyl acetate/dichloromethane/n-hexane, H: ethyl acetate/dichloromethane/acetone, I: methanol/ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound. It can be adjusted by adding a small amount of alkaline or acidic reagents such
  • reaction solution was added with water and extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 2), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product. Purified by silica gel column chromatography with eluent system B to obtain the title product 1c (11.5g), yield: 85%.
  • reaction solution was added with saturated ammonium chloride solution and extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 2), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product. Purified by silica gel column chromatography with eluent system C to obtain the title product 1d (4.8 g), yield: 66%.
  • the crude compound 2b (107mg, 0.204mmol) was dissolved in 5mL of dichloromethane, and acryloyl chloride (19.0mg, 0.204mmol, Anaiji) was added dropwise to the reaction solution at 0°C, and then triethylamine (62.0mg, 0.612 mmol, Titan). The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was quenched with water (20 mL), extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purified by high performance liquid chromatography to obtain the title product 2 (24.92 mg), yield: 22%.
  • 1,8-Dibromonaphthalene 3a (5.0 g, 17.5 mmol, Shanghai Bi De Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) was dissolved in dry 100 mL tetrahydrofuran, and the reaction solution was cooled to 0° C. under an argon atmosphere. Methyl lithium (1.6M tetrahydrofuran solution, 13.1 mL, 21 mmol, damas-bata) was added dropwise to the reaction solution, and then the reaction solution was stirred at 0°C for 30 minutes. Iodomethane (734 mL, 119 mmol, Longsheng) was added dropwise to the reaction solution. Then the reaction solution was slowly heated to 25°C and stirred for 1 hour.
  • reaction solution was cooled to 0°C, and then 100 mL of water was slowly added, extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was spin-dried.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography with eluent system B to obtain the title product 3b (2.1 g), yield: 54%.
  • reaction solution was quenched with water (50 mL), extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purified by silica gel column chromatography with eluent system C to obtain the title product 4a (7.0 g), yield: 89%.
  • reaction solution was quenched with water (50 mL), extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 2), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product. Purified by silica gel column chromatography with eluent system C to obtain the title product 4b (8.6g), yield: 83%.
  • the crude product 4f (490 mg, 1.00 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, acryloyl chloride (91.0 mg, 1.00 mmol, Anaiji) was added dropwise to the reaction solution at 0°C, and then triethylamine (303 mg, Titan) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was quenched with water (50 mL), extracted with dichloromethane (50 mL ⁇ 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purified by high performance liquid chromatography to obtain the title product 4 (230 mg), yield: 42%.
  • reaction solution was quenched with water (50 mL), extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purified by silica gel column chromatography with eluent system C to obtain the title product 5d (6.8g), yield: 81%.
  • reaction solution was quenched with water (50 mL), extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purified by silica gel column chromatography with eluent system C to obtain the title product 5e (6.1 g), yield: 62%.
  • the crude compound 5i (370mg, 0.719mmol) was dissolved in 10mL of dichloromethane, and acryloyl chloride (65.0mg, 0.719mmol, Anaiji) was added dropwise to the reaction solution at 0°C, and then triethylamine (218mg, Titan) was added. .
  • the reaction was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was quenched with water (50 mL), extracted with dichloromethane (50 mL ⁇ 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purified by high performance liquid chromatography to obtain the title product 5 (90 mg), yield: 22%.
  • the second step raw material 2-isopropylaniline was replaced with 2-methyl-6-isopropylaniline
  • the third step raw material 3-(hydroxymethyl)piperazine-1- Replace tert-butyl formate with tert-butyl (S)-3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylate, and replace the raw material (5-methyl-1H-indazol-4-yl)boronic acid in the fifth step with
  • the title product 6 (240 mg) was prepared by 2-fluoro-6-hydroxyphenylboronic acid, and the yield was 27.1%.
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine (3.35g, 23.70mmol, Titan) was dissolved in dry 50mL tetrahydrofuran, and the reaction solution was cooled to -78°C under an argon atmosphere.
  • N-butyllithium 2.5M n-hexane solution, 9.5 mL, 23.75 mmol, Warren Chemical
  • 1-Bromo-2,3,5-trifluorobenzene 7a (5.0g, 23.70mmol, Shanghai Hanhong Technology) was added dropwise to the reaction solution, and the reaction was stirred at -78°C for 2 hours.
  • reaction solution was added with water and extracted with dichloromethane (50 mL ⁇ 3), the combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title product 7c (1.2 g, yield: 86%).
  • the reaction solution was quenched with water (100 mL), extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product 8d (200mg) was purified with the eluent system dichloromethane/methanol using CombiFlash rapid preparation instrument, yield: 75.7%.
  • the second step raw material 2-isopropylaniline was replaced with 1-isopropyl-2-isothiocyanobenzene (using the well-known method "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17( 14), 4030-4034" prepared)
  • the third step raw material 3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is replaced with (S)-3-(hydroxymethyl)piperazine- 1-tert-butyl carboxylate
  • the fifth step raw material (5-methyl-1H-indazol-4-yl)boronic acid is replaced by (2-fluoro-6-hydroxyphenyl)boronic acid to obtain the title product 9( 145mg).
  • D-alanine methyl ester hydrochloride 10a (10.0g, 71.64mmol, finished), N-benzyloxycarbonyl-D-serine 10b (17.2g, 71.89mmol, finished), 1-(3-di Methylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (16.5g, 86.07mmol, Shaoyuan) was dissolved in dichloromethane (400mL, Sinopharm), cooled in an ice bath, and N,N-diiso Propyl ethylamine (28 g, 216.64 mmol, Adamas) was returned to room temperature and stirred for 18 hours, the reaction was stopped, and the reaction solution was concentrated.
  • the title compound 10-2 52mg, yield: 13.0%).
  • the third step is the same as in Example 1, except that the raw material tert-butyl 3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylate is replaced with (R)-3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl Ester, the title product 11a (4.66g) was obtained, yield: 80.7%.
  • the crude product 11b (2.8g, 5.0mmol), 5-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-Dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole 11c (prepared by the well-known method "Science, 2018, 359, 429-434") (1.9g, 5.5mmol), tetrakis ( Triphenylphosphine) palladium (400mg, 0.35mmol, Adamas), anhydrous sodium carbonate (1g, 9.4mmol, Sinopharm) were dissolved in a mixed solvent of 20mL dioxane and 6mL water, and reacted under argon atmosphere.
  • reaction solution was poured into ice water, and extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2).
  • reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water and ethyl acetate, extracted with ethyl acetate (50mL ⁇ 3), the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (30mL ⁇ 1), anhydrous sulfuric acid Sodium is dry. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the product 12c (580 mg).
  • Example 2 Using the synthetic route of Example 1, the second step raw material 2-isopropylaniline was replaced with 1-isopropyl-2-isothiocyanobenzene (using the well-known method "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17( 14), 4030-4034" prepared), the third step raw material 3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is replaced with (S)-3-(hydroxymethyl)piperazine- Tert-butyl 1-carboxylate, the title product 14 (77 mg) was obtained.
  • the reaction solution was quenched with water (150 mL), extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product 15c (8g) was purified by CombiFlash rapid preparation device with eluent system dichloromethane/methanol.
  • the reaction solution was quenched with water (100 mL), extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product 15d (960mg) was purified by CombiFlash rapid preparation device with eluent system dichloromethane/methanol.

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Abstract

一种通式(I)所示的喹唑啉酮类衍生物，其制备方法，含有该衍生物的药物组合物，以及该衍生物作为治疗剂，特别是作为KRAS抑制剂的用途。

Description

喹唑啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的喹唑啉酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为KRAS抑制剂的用途。
背景技术
RAS(Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)家族属于小GTP酶超家族，广泛表达于各类真核生物。人体中有三种RAS基因(HRAS、KRAS和NARS)，可表达为四种高度相关的RAS小GTP酶(HRAS、KRAS4A、KARS4B和NRAS)。其作为GDP-GTP调控的二元开关发生作用。通常情况下它们有两种表现形式：非激活状态下的GDP(二磷酸鸟苷)结合形式和激活状态下的GTP(三磷酸鸟苷)结合形式。RAS蛋白通过在两种活性状态间切换，来调控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在内的多个下游通路，从而影响细胞的生长、增殖和分化(Nat Rev Cancer,2007,7,295-308)。RAS基因在胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中突变率较高，激活的突变RAS蛋白会促进异常信号转导，从而导致癌症发生和发展，以及对靶向药产生耐药性。其中KRAS突变是人类致癌基因中突变率最高的基因，占所有肿瘤的20～30％。
对于KRAS蛋白的突变形式和信号通路研究，近年来分子生物学已取得重大进展，然而开发相关的靶向药物却依然挑战重重。在化学药开发方面，由于KRAS和GTP的亲和力非常高，达到60pM，而且细胞内GTP浓度在mM水平，因此这类直接竞争的分子对化合物亲和力要求极高，目前为止还没有成功的案例。在生物药开发方面，抗体药穿透细胞膜靶向KRAS蛋白，药物递送效率比较低下。所以不少研究者曾试图另辟蹊径，希望抑制KRAS下游信号通路中RAF、MEK和ERK等激酶的活性，达到抑制KRAS通路的目的。这类化合物有一定疗效，但是由于下游抑制剂不能完全阻断KRAS信号，而且靶点相关毒副作用很大，导致这些化合物在KRAS突变肿瘤上药效欠佳。因此，开发新作用机理的KRAS抑制剂有非常大的临床应用价值。
KRAS突变以点突变为主，包括12、13和61位氨基酸的突变。其中12位的甘氨酸突变成半胱氨酸(G12C)最为常见，该突变在肺癌、尤其是非小细胞肺癌中比例较大(14％)，此外还在一些结直肠癌(4％)、胰腺癌(2％)患者体内表达。在美国癌症人群中，该基因突变发生率甚至大于ALK、RET、TRK基因突变总和。
面对KRAS蛋白成药性的难点，加州大学旧金山分校Kevan Shokat教授率先验证了某些特殊的化合物可通过共价键绑定KRAS G12C突变蛋白。通过进一步研究发现，这些共价化合物可与KRAS突变蛋白12位的半胱氨酸结合，并占据II 号分子开关区域(switch-II regions)一个疏水别构调节口袋，被绑定的KRAS G12C突变体会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力(Nature 2013，503,548–551)。KRAS G12C小分子抑制剂ARS-1620在多种KRAS G12C突变肿瘤模型上都能有效抑制肿瘤生长，甚至使肿瘤完全消退。由于KRAS G12C是肿瘤细胞中的突变蛋白，而野生型KRAS并没有这个突变位点，因此提供了一个完美的肿瘤选择性靶标(Cell,2018,572,578-589)。以Araxas、Amgen和Mirati为代表的公司发表了若干KRAS G12C抑制剂的专利(WO2014152588、WO2016164675、WO2017087528、WO2017201161、WO2018119183等)。目前还没有KRAS G12C的抑制剂药物被批准上市，进展最快的Amgen和Mirati的小分子KRAS G12C抑制剂分别在2018年9月和12月进入临床一期试验，因此相关病患人群中存在重大未满足的医学需求。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
Figure PCTCN2020099690-appb-000001
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Y为O或S；
W 1为N或CR 7；
W 2为N或CR 8；
G 1选自O、S(O) m和NR 9；
G 2选自CR 10R 11、CR 10R 11CR 10aR 11a、C＝O和C(O)CR 10R 11；
R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立 地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-(CH 2) qNR 12R 13、环烷基和杂环基；
R 5和R 6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-(CH 2) qNR 12R 13、环烷基和杂环基；
R 7选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
R 8选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
R 9选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
R 10、R 11、R 10a和R 11a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者，R 10和R 11与相连的C原子一起形成环烷基；或者，R 10a和R 11a与相连的C原子一起形成环烷基；
R 12和R 13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者，R 12和R 13与相连的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
r为0、1、2、3、4或5；
s为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3或4；
m为0、1或2；且
q为0、1、2、3或4。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(Ia)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或 其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000002
其中：
环A、环B、Y、W 1、W 2、G 1、G 2、R 1～R 6、r、s和t如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(Ib)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000003
其中：
环A、环B、Y、W 1、W 2、G 1、G 2、R 1～R 6、r、s和t如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为芳基或杂芳基，优选为C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基，更优选苯基、吡啶基和嘧啶基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环B为芳基或杂芳基，优选为苯基或吡啶基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构 体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Y为O。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中，
W 1为N或CR 7；W 2为CR 8；
R 7和R 8如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中W 1为N；W 2为CR 8；R 8如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中W 1为CR 7；W 2为CR 8；R 7和R 8如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G 1为O。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G 2为CR 10R 11；R 10和R 11如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIM)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000004
其中：
G 3、G 4和G 5相同或不同，且各自独立地为N或CH，条件是G 3、G 4和G 5中 最多两个为N；
R 2a、R 2b和R 2c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 3a和R 3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
p为0、1、2或3；
环A、Y、W 1、R 1、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIMa)或(IIMb)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000005
其中：
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIMa-1)或(IIMa-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000006
其中：
R 3a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，优选为烷基，更优选为C 1-6烷基；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIMb-7)或(IIMb-8)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000007
其中：
R 3a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，优选为烷基，更优选为C 1-6烷基；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异 构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIMa-3)、(IIMa-4)、(IIMb-1)或(IIMb-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000008
其中：
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIMa-5)、(IIMa-6)、(IIMa-7)或(IIMa-8)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000009
其中：
R 3a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选为烷基；更优选为C 1-6烷基；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIMb-3)、(IIMb-4)、(IIMb-5)或(IIMb-6)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000010
其中：
R 3a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选为烷基；更优选为C 1-6烷基；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IIM)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G 3和G 5相同或不同，且各自独立地选自N或CH，G 4为CH；优选G 3、G 4和G 5为CH。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000011
其中：
R 3a和R 3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环A、R 1、R 2、R 4～R 8、R 10、R 11、r和s如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIa)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000012
其中：
R 3a和R 3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环A、R 1、R 2、R 4～R 8、R 10、R 11、r和s如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIb)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000013
其中：
R 3a和R 3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环A、R 1、R 2、R 4～R 8、R 10、R 11、r和s如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为芳基或杂芳基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基、或
Figure PCTCN2020099690-appb-000014
其中环D为芳基或杂芳基，环D优选为苯基或5元杂芳基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为苯基或
Figure PCTCN2020099690-appb-000015
其中环D为芳基或杂芳基，环D优选为苯基或5元杂芳基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为
Figure PCTCN2020099690-appb-000016
其中环D为芳基或杂芳基，环D优选为苯基或5元杂芳基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构 体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基、萘基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自苯基、萘基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自：
Figure PCTCN2020099690-appb-000017
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自：
Figure PCTCN2020099690-appb-000018
优选选自
Figure PCTCN2020099690-appb-000019
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2020099690-appb-000020
选自：
Figure PCTCN2020099690-appb-000021
Figure PCTCN2020099690-appb-000022
R 1a、R 1b、R 1c、R 1d和R 1e相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
j为0、1、2或3；且
k为0、1、2、3或4；
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1a和R 1b相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基和氨基；优选R 1a为卤素，且R 1b为羟基或氨基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1c为氢原子或卤素，且j为0、1或2；j优选为0。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1d为烷基，优选为C 1-6烷基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1e为氢原子或烷基，优选地，R 1e为氢原子或C 1-6烷基且k为0或1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2020099690-appb-000023
为
Figure PCTCN2020099690-appb-000024
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、羟基和氨基，优选地，R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、羟基和氨基；且r为0、1、2、3或4，r优选为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基，优选选自氢原子、卤素、烷基和羟基；且r为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和环烷基，优选地，R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C 1-6烷基和C 3-6环烷基；且s为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 7为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 8为氢原子或卤素，优选为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 10和R 11各自独立地选自氢原子或烷基；或者，R 10和R 11与相连的C原子一起形成环烷基；R 10和R 11优选为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子或烷基，且t为0、1或2；优选为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 3a和R 3b各自独立地选自氢原子或烷基，优选地，R 3a和R 3b为氢原子或R 3a为C 1-6烷基，且R 3b为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IIM)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 3a为烷基，优选为甲基，且R 3b为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 4为氢原子或卤素，优选为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 5和R 6为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IIM)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 2a为烷基或环烷基，优选地，R 2a为C 1-6烷基或C 3-6环烷基，更优选R 2a为异丙基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IIM)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 2b选自氢原子、烷基和环烷基，优选地R 2b选自氢原子、C 1-6烷基和C 3-6环烷基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IIM)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 2c为氢原子。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2020099690-appb-000025
Figure PCTCN2020099690-appb-000026
Figure PCTCN2020099690-appb-000027
Figure PCTCN2020099690-appb-000028
Figure PCTCN2020099690-appb-000029
Figure PCTCN2020099690-appb-000030
Figure PCTCN2020099690-appb-000031
Figure PCTCN2020099690-appb-000032
Figure PCTCN2020099690-appb-000033
Figure PCTCN2020099690-appb-000034
Figure PCTCN2020099690-appb-000035
Figure PCTCN2020099690-appb-000036
Figure PCTCN2020099690-appb-000037
Figure PCTCN2020099690-appb-000038
Figure PCTCN2020099690-appb-000039
Figure PCTCN2020099690-appb-000040
Figure PCTCN2020099690-appb-000041
Figure PCTCN2020099690-appb-000042
Figure PCTCN2020099690-appb-000043
Figure PCTCN2020099690-appb-000044
Figure PCTCN2020099690-appb-000045
Figure PCTCN2020099690-appb-000046
Figure PCTCN2020099690-appb-000047
Figure PCTCN2020099690-appb-000048
Figure PCTCN2020099690-appb-000049
Figure PCTCN2020099690-appb-000050
Figure PCTCN2020099690-appb-000051
Figure PCTCN2020099690-appb-000052
Figure PCTCN2020099690-appb-000053
Figure PCTCN2020099690-appb-000054
Figure PCTCN2020099690-appb-000055
Figure PCTCN2020099690-appb-000056
Figure PCTCN2020099690-appb-000057
Figure PCTCN2020099690-appb-000058
Figure PCTCN2020099690-appb-000059
Figure PCTCN2020099690-appb-000060
Figure PCTCN2020099690-appb-000061
Figure PCTCN2020099690-appb-000062
或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及一种通式(I-A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020099690-appb-000063
其中：
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Y为O或S；
W 1为N或CR 7；
W 2为N或CR 8；
G 1选自O、S(O) m和NR 9；
G 2选自CR 10R 11、CR 10R 11CR 10aR 11a、C＝O和C(O)CR 10R 11；
R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 7选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
R 8选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
R 9选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
R 10、R 11、R 10a和R 11a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者，R 10和R 11与相连的C原子一起形成环烷基；或者，R 10a和R 11a与相连的C原子一起形成环烷基；
r为0、1、2、3、4或5；
s为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3或4；
m为0、1或2；且
n为0、1、2或3。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I-A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混 合物形式、或其可药用的盐，其为通式(Ia-A)或(Ib-A)所示的化合物：
Figure PCTCN2020099690-appb-000064
其中：
环A、环B、Y、W 1、W 2、G 1、G 2、R 1～R 3、M、n、r、s和t如通式(I-A)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I-A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIM-A)所示的化合物：
Figure PCTCN2020099690-appb-000065
其中：
G 3、G 4和G 5相同或不同，且各自独立地为N或CH，条件是G 3、G 4和G 5中最多两个为N；
R 2a、R 2b和R 2c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 3a和R 3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
p为0、1、2或3；
环A、Y、W 1、R 1、R 8、R 10、R 11、M、n和r如通式(I-A)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I-A)所示的化合物或其阻转 异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIMa-A)或(IIMb-A)所示的化合物：
Figure PCTCN2020099690-appb-000066
其中：
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 8、R 10、R 11、M、n、p和r如通式(IIM-A)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I-A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIMa-1-A)或(IIMa-2-A)所示的化合物：
Figure PCTCN2020099690-appb-000067
其中：
R 3a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，优选为烷基；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3b、R 8、R 10、R 11、M、n、p和r如通式(IIM-A)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I-A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中n为0或1，优选为1。
本公开通式(I-A)的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2020099690-appb-000068
Figure PCTCN2020099690-appb-000069
Figure PCTCN2020099690-appb-000070
Figure PCTCN2020099690-appb-000071
Figure PCTCN2020099690-appb-000072
Figure PCTCN2020099690-appb-000073
Figure PCTCN2020099690-appb-000074
Figure PCTCN2020099690-appb-000075
Figure PCTCN2020099690-appb-000076
Figure PCTCN2020099690-appb-000077
Figure PCTCN2020099690-appb-000078
Figure PCTCN2020099690-appb-000079
Figure PCTCN2020099690-appb-000080
Figure PCTCN2020099690-appb-000081
Figure PCTCN2020099690-appb-000082
Figure PCTCN2020099690-appb-000083
Figure PCTCN2020099690-appb-000084
Figure PCTCN2020099690-appb-000085
Figure PCTCN2020099690-appb-000086
Figure PCTCN2020099690-appb-000087
Figure PCTCN2020099690-appb-000088
Figure PCTCN2020099690-appb-000089
Figure PCTCN2020099690-appb-000090
或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000091
通式(I-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(I)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、环B、Y、W 1、W 2、G 1、G 2、R 1～R 6、r、s和t如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000092
通式(II-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(II)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4～R 8、R 10、R 11、r和s如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备用于抑制KRAS的药物中的用途，优选在制备用于抑制KRAS G12C的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备用于治疗或预防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途；所述的癌症优选选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤。
本公开还涉及一种抑制KRAS的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗或预防KRAS介导的疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗或预防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的方法，优选治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物；其中所述的癌症优选选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤。
本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药 用盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作KRAS抑制剂，优选作为KRAS G12C抑制剂的用途。
本公开还涉及通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其治疗或预防KRAS介导的疾病，优选作为治疗或预防KRASG12C介导的疾病。
本公开还涉及通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防癌症、炎症、或其它增殖性疾病，优选用于治疗或预防癌症；其中所述的癌症优选选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基 己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7或8)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000093
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000094
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000095
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)z(其中z是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子，其中1-3是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) z(其中z是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000096
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) z(其中z是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000097
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) z(其中z是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000098
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000099
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000100
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基 中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020099690-appb-000101
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“烷氧基烷基”指被烷氧基取代的烷基，其中烷氧基和烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“氰基烷基”指被氰基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
“有机酸”指按照广义的酸碱理论，能接受电子对的化合物。有机酸包括羧酸、卤代酸、羟基酸、酮酸、氨基酸、磺酸、亚磺酸、硫羧酸、酚酸等，非限制性实施例包括甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、十二烷基苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、羟乙基磺酸等，优选三氟乙酸；“无机酸”指能解离出氢离子的无机化合物，按照组成成分，无机酸可分成含氧酸、无氧酸、络合酸、混酸、超酸等，非限制性实施例包括盐酸、碳酸、硝酸、亚硝酸、次氯酸、硫酸或磷酸等，优选盐酸。
本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用 18F-氟标记( 18F同位素)代替氟，或者用 11C-、 13C-、或者 14C-富集的碳( 11C-、 13C-、或者 14C-碳标记； 11C-、 13C-、或者 14C- 同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。
本公开的化合物可包含其所有方式的旋转异构体和构象上受限的状态。还包括阻转异构体，术语“阻转异构体”为由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中归因于立体应变或其他促成因素的能量差异形成足够高的旋转壁垒以允许个别构象异构体分离。例如，某些本公开化合物可以以阻转异构体的混合物的形式存在或经纯化的一种阻转异构体的形式存在或富集存在一种阻转异构体的形式存在。阻转异构和轴向手性及构型排布规则的进一步描述可以在“Eliel,E.L.&Wilen,S.H.‘Stereochemistry of Organic Compounds’John Wiley and Sons,Inc.1994”中找到。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000102
第一步，通式(I-1)的化合物和氯化亚砜反应，反应液浓缩后加入氨水反应得到通式(I-2)的化合物；
第二步，通式(I-2)的化合物和酰化试剂(优选为草酰氯)反应，反应液浓缩后加入通式(I-3)的化合物，反应得到通式(I-4)的化合物；
第三步，通式(I-5)的化合物在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为氢化钠)下反应，而后加入通式(I-4)的化合物，反应得到通式(I-6)的化合物；
第四步，通式(I-6)的化合物在缩合试剂(优选为苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)存在下，在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)下反应得到通式(I-7)的化合物；
第五步，通式(I-7)的化合物与通式(I-8)的化合物，在催化剂(优选为四(三苯基膦)钯)作用下，在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为碳酸钠)下反应，得到通 式(I-9)的化合物；或者通式(I-7)的化合物与硼酸或硼酸酯类化合物(优选为联硼酸频那醇酯)，在催化剂(优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)作用下，在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为醋酸钾)下反应得到通式(I-8a)的化合物，通式(I-8a)的化合物与通式(I-8b)的化合物，在催化剂(优选为四(三苯基膦)钯)作用下，在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为碳酸钠)下反应，得到通式(I-9)的化合物；
第六步，通式(I-9)的化合物在酸性条件(提供酸性的条件的试剂优选为氯化氢的1,4-二氧六环溶液)下脱去氨基保护基，得到通式(I-A)的化合物；
第七步，通式(I-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为三乙胺)下发生反应，得到通式(I)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
R w为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、环B、Y、W 1、W 2、G 1、G 2、R 1～R 6、r、s和t如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000103
第一步，通式(II-1)的化合物和氯化亚砜反应，反应液浓缩后加入氨水反应得到通式(II-2)的化合物；
第二步，通式(II-2)的化合物和酰化试剂(优选为草酰氯)反应，反应液浓缩后加入通式(II-3)的化合物，反应得到通式(II-4)的化合物；
第三步，通式(II-5)的化合物在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为氢化钠)下反应，而后加入通式(II-4)的化合物，反应得到通式(II-6)的化合物；
第四步，通式(II-6)的化合物在缩合试剂(优选为苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)存在下，在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)下反应得到通式(II-7)的化合物；
第五步，通式(II-7)的化合物与通式(I-8)的化合物，在催化剂(优选为四(三苯基膦)钯)作用下，在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为碳酸钠)下反应，得到通式(II-9)的化合物；或者通式(II-7)的化合物与硼酸或硼酸酯类化合物(优选为联硼酸频那醇酯)，在催化剂(优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)作用下，在 碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为醋酸钾)下反应得到通式(II-8a)的化合物，通式(II-8a)的化合物与通式(I-8b)的化合物，在催化剂(优选为四(三苯基膦)钯)作用下，在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为碳酸钠)下反应，得到通式(II-9)的化合物；
第六步，通式(II-9)的化合物在酸性条件(提供酸性的条件的试剂优选为氯化氢的1,4-二氧六环溶液)下脱去氨基保护基，得到通式(II-A)的化合物；
第七步，通式(II-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件(提供碱性条件的试剂优选为三乙胺)下发生反应，得到通式(II)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
R w为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4～R 8、R 10、R 11、r和s如通式(II)中所定义。
方案三
本公开通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000104
通式(Ia-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(Ia)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(Ib-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(Ib)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、环B、Y、W 1、W 2、G 1、G 2、R 1～R 6、r、s和t如通式(I)中所定义。
方案四
本公开通式(IIM)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000105
通式(IIM-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIM)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、 p和r如通式(IIM)中所定义。
方案五
本公开通式(IIMa)或(IIMb)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000106
通式(IIMa-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMa)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMb-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMb)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIM)中所定义。
方案六
本公开通式(IIMa-1)或(IIMa-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000107
通式(IIMa-1-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMa-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMa-2-A)的化合物与或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMa-2)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIMa-1)中所定义。
方案七
本公开通式(IIMa-3)、(IIMa-4)、(IIMb-1)或(IIMb-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000108
Figure PCTCN2020099690-appb-000109
通式(IIMa-3-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMa-3)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMa-4-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMa-4)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMb-1-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMb-1)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMb-2-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMb-2)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIM)中所定义。
方案八
本公开通式(IIMa-5)、(IIMa-6)、(IIMa-7)或(IIMa-8)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000110
Figure PCTCN2020099690-appb-000111
通式(IIMa-5-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMa-5)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMa-6-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMa-6)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMa-7-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMa-7)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMa-8-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMa-8)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIMa-1)中所定义。
方案九
本公开通式(IIa)或(IIb)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000112
通式(IIa-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIa)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIb-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIb)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4～R 8、R 10、R 11、r和s如通式(II)中所定义。
方案十
本公开通式(IIMa-3)、(IIMa-4)、(IIMb-1)或(IIMb-2)所示的化合物或其阻 转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000113
通式(IIMa)或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐进行手性制备，得到通式(IIMa-3)和通式(IIMa-4)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMb)进行手性制备，得到通式(IIMb-1)和通式(IIMb-2)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIM)中所定义。
方案十一
本公开通式(IIMa-5)、(IIMa-6)、(IIMa-7)或(IIMa-8)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000114
通式(IIMa-1)或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐进行手性制备，得到通式(IIMa-5)和通式(IIMa-6)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMa-2)或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐进行手性制备，得到通式(IIMb-7)和通式(IIMb-8)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIMa-1)中所定义。
方案十二
本公开通式(IIMb-7)或(IIMb-8)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000115
通式(IIMb-7-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMb-7)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMb-8-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMb-8)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIMb-7)中所定义。
方案十三
本公开通式(IIMb-3)、(IIMb-4)、(IIMb-5)或(IIMb-6)所示的化合物或其阻 转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000116
Figure PCTCN2020099690-appb-000117
通式(IIMb-3-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMb-3)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMb-4-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMb-4)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMb-5-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMb-5)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMb-6-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IIMb-6)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
n为0、1、2或3，优选为0或1；
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIMb-7)中所定义。
方案十四
本公开通式(IIMb-3)、(IIMb-4)、(IIMb-5)或(IIMb-6)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2020099690-appb-000118
通式(IIMb-7)或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐进行手性制备，得到通式(IIMb-3)和通式(IIMb-4)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
通式(IIMb-8)或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐进行手性制备，得到通式(IIMb-5)和通式(IIMb-6)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如通式(IIMb-7)中所定义。
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化铵、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和TMSOTf。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、 醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
所述的催化剂包括但不限于钯/碳、四(三苯基膦)钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1'-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)；waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)；THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱层析色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮体系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，I：甲醇/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮1
Figure PCTCN2020099690-appb-000119
Figure PCTCN2020099690-appb-000120
第一步
4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺1b
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸1a(10.0g，42.29mmol，毕得)溶于氯化亚砜(50mL，泰坦)中，在70℃搅拌反应5小时，停止反应，将反应液浓缩。接着向反应液中加入40mL 1,4-二氧六环，降至0℃加入氨水(65mL，泰坦)，搅拌反应1小时。将反应液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。得到标题产物1b(8.5g)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：237.9[M+1]。
第二步
4-溴-2,6-二氟-N-((2-异丙基苯基)氨基甲酰基)苯甲酰胺1c
将化合物1b(8.0g，33.89mmol)溶于500mL 1,2-二氯乙烷中，加入草酰氯(50mL，Admas)，反应液在80℃搅拌5小时，停止反应，将反应液浓缩。接着向残余物中加入100mL二氯甲烷，降至0℃加入2-异丙基苯胺(5.5g，40.68mmol，毕得)，搅拌反应30分钟。将反应液加水后用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品。用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物1c(11.5g)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：396.9[M+1]。
第三步
3-(((7-溴-1-(2-异丙基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1d
将3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.4g，25.18mmol，韶远)溶解于250mL N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在氩气氛下搅拌并用冰浴降温。接着向反应液中缓慢加入氢化钠(3.0g，125.9mmol，60％纯度，泰坦)，加完后将反应液保持0℃搅拌反应5小时。而后将化合物1c(5.0g，12.59mmol)溶解50mL在N,N-二甲基甲酰胺 中，缓慢注入反应液中，室温反应16小时。将反应液加饱和氯化铵溶液后用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品。通过用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物1d(4.8g)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：573.4[M+1]。
第四步
10-溴-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯1e
在0℃将化合物1d(4.5g，7.86mmol)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(10.4g，23.50mmol，上海韶远试剂有限公司)溶解于乙腈/四氢呋喃(150mL/150mL)中，反应液在氩气氛下搅拌10分钟，接着向反应液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(7.2g，47.16mmol，安耐吉)，加完后将反应液升至室温搅拌反应16小时。将反应液浓缩得粗产品，通过用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物1e(3.0g)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：557.3[M+1]。
第五步
8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯1f
将化合物1e(300mg，0.541mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(142mg，0.810mmol，毕得)、四(三苯基膦)钯(62mg，0.054mmol，格林凯默)和碳酸钠(172mg，1.623mmol，泰坦)溶解于N,N-二甲基甲酰胺/水(2mL/0.2mL)中，氩气氛下，在120℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物1f(162mg)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：607.2[M+1]。
第六步
8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐1g
将化合物1f(162mg，0.267mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，向反应液滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M，5mL，Chemart)，反应在室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩得到标题产物粗品1g(130mg)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：507.3[M+1]。
第七步
2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮1
将粗品化合物1g(130mg，0.257mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，于0℃向反应液滴加丙烯酰氯(23.0mg，0.257mmol，安耐吉)，然后加入三乙胺(78.0mg，泰坦)。反应在室温搅拌30分钟。向反应液中加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃 取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。通过高效液相色谱法纯化，得到标题产物1(29.09mg)，产率：20％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.09(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.38-7.30(m,3H),7.18-7.16(m,2H),6.91-6.82(m,2H),6.21(d,1H),5.95(dd,1H),5.77(dd,1H),4.77-4.62(m,3H),4.45-4.07(m,3H),3.56-3.46(m,2H),3.24-3.14(m,1H),2.72-2.64(m,1H),2.13(d,3H),1.12-1.09(m,3H),1.05-0.98(m,3H)。
MS m/z(ESI)：561.6[M+1]。
实施例1-1,1-2,1-3,1-4
(8S,4S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体1-1
(8S,4R)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体1-2
(8R,4S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体1-3
(8R,4R)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体1-4
Figure PCTCN2020099690-appb-000121
将化合物1(110mg)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012)，柱型号：0.46cm I.D.×15cm L；流动相：甲醇＝100％，流速：2.0mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到一个标题产物(20.33mg，保留时间：8.413分钟)和混合物。再将混合物进行第二次手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK OZ-H(OZH0CD-VF004)，柱型号：0.46cm I.D.×15cm L；流动相：甲醇＝100％，流速：4.0mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到3个标题产物(15.11mg，保留时间6.133分钟)、(15.55mg，保留时间6.962分钟)、(17.72mg，保留时间9.343分钟)。
单一构型化合物(保留时间6.133分钟)：
手性HPLC分析方法：保留时间6.133分钟(色谱柱：CHIRALPAK OZ-H(OZH0CD-VF004)，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：甲醇＝100％)。
MS m/z(ESI)：561.6[M+H]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.09(s,1H),7.48(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.19-7.16(m,2H),6.89-6.82(m,2H),6.22-6.18(d,1H),5.94-5.94(d,1H),5.78-5.76(dd,1H),4.72-4.06(m,6H),3.53-3.40(m,2H),3.24-3.17(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.13(s,3H),1.12-1.10(d,3H),0.97-0.95(d,3H)。
单一构型化合物(保留时间6.962分钟)：
手性HPLC分析方法:保留时间6.962分钟(色谱柱：CHIRALPAK OZ-H(OZH0CD-VF004)，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：甲醇＝100％)。
MS m/z(ESI)：561.6[M+H]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.09(s,1H),7.47-7.47(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.32-7.32(m,1H),7.22-7.18(m,2H),6.89-6.83(m,2H),6.23-6.18(d,1H),5.96-5.95(d,1H),5.78-5.75(dd,1H),4.75-4.06(m,6H),3.49-3.44(m,2H),3.20-3.17(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.13(s,3H),1.11-1.09(d,3H),1.00-0.98(d,3H)。
单一构型化合物(保留时间8.413分钟)：
手性HPLC分析方法：保留时间8.413分钟(色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D.×15cm L；流动相：甲醇＝100％)。
MS m/z(ESI)：561.6[M+H]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.09(s,1H),7.49(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.22-7.18(m,2H),6.90-6.82(m,2H),6.22-6.18(d,1H),5.96-5.95(d,1H),5.78-5.75(dd,1H),4.78-4.05(m,6H),3.49-3.39(m,2H),3.25-3.17(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.13(s,3H),1.09(d,3H),1.00-0.98(d,3H)。
单一构型化合物(保留时间9.343分钟)：
手性HPLC分析方法：保留时间9.343分钟(色谱柱：CHIRALPAK OZ-H(OZH0CD-VF004),0.46cm I.D.×15cm L；流动相：甲醇＝100％)。
MS m/z(ESI)：561.5[M+H]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.09(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.21-7.18(m,2H),6.91-6.82(m,2H),6.22-6.18(d,1H),5.94-5.94(d,1H),5.78-5.75(dd,1H),4.72-4.06(m,6H),3.53-3.40(m,2H),3.21-3.18(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.13(s,3H),1.12-1.10(d,3H),0.97-0.95(d,3H)。
实施例2
2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮2
Figure PCTCN2020099690-appb-000122
第一步
10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯2a
将化合物1e(300mg，0.541mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(168mg1.083mmol叮当化学)、四三苯基膦钯(62mg，0.054mmol，格林凯默)和碳酸钠(172mg，1.623mmol，泰坦)分散在N,N-二甲基甲酰胺/水(2mL/0.2mL)中，氩气氛下，反应在120℃搅拌16小时。将反应液浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物2a(150mg)，产率：47％。
MS m/z(ESI)：587.1[M+1]。
第二步
10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮盐酸盐2b
将化合物2a(130mg，0.221mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，向反应液滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M，5mL，Chemart)，反应在室温搅拌30分钟。将反应液浓缩得到标题产物粗品2b(107mg)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：487.1[M+1]。
第三步
2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮2
将粗品化合物2b(107mg，0.204mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，于0℃向反应液滴加丙烯酰氯(19.0mg，0.204mmol，安耐吉)，而后加入三乙胺(62.0mg，0.612mmol，泰坦)。反应在室温搅拌30分钟。将反应液用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20 mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。通过高效液相色谱法纯化得到标题产物2(24.92mg)，产率：22％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.52-7.47(m,2H),7.31-7.30(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.09-7.06(m,1H),6.97-6.58(m,3H),6.43-6.35(m,2H),5.87-5.84(d,1H),5.12-5.10(m,1H),4.73-4.70(m,1H),4.57-4.47(m,2H),4.01-4.00(m,2H),3.53-3.51(m,1H),3.50-3.33(m,1H),2.70-2.66(m,1H),1.23-1.20(m,3H),1.09-1.07(m,3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl 3):δ-75.88(s,1F),-114.70(d,1F).
MS m/z(ESI)：541.5[M+1]。
实施例3
2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮3
Figure PCTCN2020099690-appb-000123
第一步
1-溴-8-甲基萘3b
将1,8-二溴萘3a(5.0g，17.5mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于干燥的100mL四氢呋喃中，在氩气氛下将反应液降温至0℃。将甲基锂(1.6M四氢呋喃溶液，13.1mL，21mmol，damas-bata)滴加入反应液中，随后反应液在0℃搅拌30分钟。将碘甲烷(734mL，119mmol，隆盛)滴加入反应液。然后将反应液缓慢升温至25℃搅拌1小时。将反应液降温至0℃，然后缓慢加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，用饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。粗产品用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产 物3b(2.1g)，产率：54％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.22(t,J＝10.0Hz,1H),3.12(s,3H)。
第二步
(2-(叔丁氧基羰基)-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-1,2,3,4,7,8,13,13a-八氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-10-基)硼酸3c
将化合物1e(1.0g，1.80mmol)、联硼酸频那醇酯(548mg，2.16mmol，毕得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(132mg，0.18mmol，格林凯默)、醋酸钾(529mg，5.40mmol，泰坦)溶解于20mL二甲基亚砜中，氩气氛下，反应在120℃搅拌16小时。将反应液冷却浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物3c(500g)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：521.0[M+1]。
第三步
8-(2-异丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯3d
将化合物3c(500mg，0.96mmol)、化合物3b(212mg，0.64mmol)、四(三苯基膦)钯(74mg，0.064mmol，格林凯默)和碳酸钠(204mg，1.92mmol，泰坦)溶解于N,N-二甲基甲酰胺/水(10mL/1mL)中，氩气氛下，反应在100℃搅拌16小时。将反应液冷却浓缩得粗产品，通过硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物3d(300mg)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：617.1[M+1]。
第四步
8-(2-异丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐3e
将化合物3d(300mg，0.49mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，向反应液滴加氯化氢(4M，1,4-二氧六环溶液，10mL，Chemart)，反应在室温搅拌1小时。将反应液浓缩得到标题产物3e(250mg)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：517.1[M+1]。
第五步
2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮3
将化合物3e(250mg，0.48mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，于0℃向反应液滴加丙烯酰氯(52.3mg，安耐吉)，而后加入三乙胺(145mg，泰坦)。反应在室温搅拌1小时。将反应液加饱和碳酸氢钠水溶液后，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。通过高效液相色谱法纯化得到标题产物3(80mg)，产率：28％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.41(m,4H),7.28-7.23(m,2H),7.12-7.08(m,2H),6.93-6.89(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.23-6.18(m,1H),5.86-5.83(m,1H),5.77(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),4.78-4.03(m,6H),3.50-3.44(m,2H),3.24-3.21(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.04-2.00(m,3H),1.10(t,J＝5.8Hz,3H),0.98-0.95(m,3H)。
MS m/z(ESI)：571.3[M+1]。
实施例4
2-丙烯酰基-10-(8-甲基萘-1-基)-8-(邻甲苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮4
Figure PCTCN2020099690-appb-000124
第一步
4-溴-2,6-二氟-N-((邻甲苯基)氨基甲酰基)苯甲酰胺4a
将化合物1b(5.0g，21.18mmol)溶于300mL 1,2-二氯乙烷中，加入草酰氯(30mL，Admas)，反应液在80℃搅拌5小时，停止反应，将反应液浓缩。接着向反应液中加入80mL二氯甲烷，降至0℃加入邻甲基苯胺(2.3g，21.18mmol，毕得)，搅拌反应30分钟。将反应液用水(50mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物4a(7.0g)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：366.9[M-1]。
第二步
(3-(((7-溴-1-(邻甲苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4b
将3-羟基甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.2g，37.94mmol，韶远)溶解于250mL N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在氩气氛下搅拌并用冰浴降温。接着向反应液中缓慢加入氢化钠(4.5g，189.7mmol，泰坦)，加完后将反应液保持0℃搅拌反应5小时。而后将化合物4a(7.0g，18.97mmol)溶解在50mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢注入反应液中，室温反应16小时。将反应液用水(50mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品。用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物4b(8.6g)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：545.5[M+1]。
第三步
10-溴-7-氧代-8-(邻甲苯基)-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯4c
在0℃，将化合物4b(8.6g，15.77mmol)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(20.9g，47.33mmol，韶远)溶解于乙腈/四氢呋喃(200mL/200mL)中，反应液在氩气氛下搅拌10分钟，接着向反应液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(14.4g，94.67mmol，安耐吉)，加完后将反应液升至室温搅拌反应16小时。将反应液浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物4c(5.1g)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：526.9[M+1]。
第四步
(2-(叔丁氧基羰基)-7-氧代-8-(邻甲苯基)-1,2,3,4,7,8,13,13a-八氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-10-基)硼酸4d
将化合物4c(2.0g,3.80mmol)、联硼酸頻那醇酯(1.1g，4.56mmol，毕得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(278mg，0.38mmol，格林凯默)和醋酸钾(1.1g，11.4mmol，泰坦)溶解于20mL二甲基亚砜中，在氩气氛下，反应在80℃搅拌16小时。将反应液浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物粗品4d(1.0g)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：493[M+1]。
第五步
10-(8-甲基萘-1-基)-7-氧代-8-(邻甲苯基)-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯4e
将粗品化合物4d(1.0g，2.03mmol)、化合物3b(449mg，2.03mmol)、四(三苯基膦)钯(234mg，0.203mmol，格林凯默)和碳酸钠(645mg，6.09mmol，泰坦) 溶解于N,N-二甲基甲酰胺/水(10mL/1mL)中，氩气氛下，反应在80℃搅拌16小时。将反应液浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物4e(600mg)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：589[M+1]。
第六步
10-(8-甲基萘-1-基)-8-(邻甲苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮盐酸盐4f
将化合物4e(600mg，1.02mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，向反应液滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M，10mL，Chemart)，反应在室温搅拌1小时。将反应液浓缩得到标题产物粗品4f(490mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：489[M+1]。
第七步
2-丙烯酰基-10-(8-甲基萘-1-基)-8-(邻甲苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮4
将粗品4f(490mg，1.00mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，于0℃向反应液滴加丙烯酰氯(91.0mg，1.00mmol，安耐吉)，而后加入三乙胺(303mg，泰坦)。反应在室温搅拌1小时。将反应液用水(50mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。通过高效液相色谱法纯化得到标题产物4(230mg)，产率：42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.92(d,1H),7.81(d,1H),7.43-7.37(m,3H),7.30-7.28(m,3H),7.18-7.17(m,2H),6.93-6.78(m,2H),6.21(d,1H),5.84-5.75(m,2H),4.69-4.02(m,6H),3.53-3.45(m,2H),3.26-3.09(m,1H),2.04-1.97(m,6H)。
MS m/z(ESI)：543.3[M+1]。
实施例5
2-丙烯酰基-8-(2-环丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮5
Figure PCTCN2020099690-appb-000125
Figure PCTCN2020099690-appb-000126
第一步
1-环丙基-2-硝基苯5b
将1-溴-2-硝基苯5a(20.0g，99.0mmol，阿拉丁)、环丙基硼酸(17.0g，198.0mmol，药明览博)、醋酸钯(665mg，2.97mmol，浙江省冶金研究院)和2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-联苯(S-Phos)(1.6g，3.96mmol，格林凯默)溶解于甲苯/水(20mL/1mL)中，氩气氛下，反应在100℃搅拌3小时。将反应液浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物5b(12.0g)，产率：74％。
MS m/z(ESI)：164[M+1]。
第二步
2-环丙基苯胺5c
将化合物5b(5.0g，30.67mmol)溶解于100mL四氢呋喃中。接着向反应液中缓慢加入锌粉/氯化铵(20.0g/16.0g，300.67mmol/300.67mmol，泰坦/泰坦)，加完后将反应液在80℃搅拌反应1小时。将反应冷却至室温，用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩得标题产物粗品5c(4.0g)，产物未经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：134.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ6.87(t,1H),6.79(d,1H),6.60(dd,1H),6.45(t,1H),4.91(s,2H),1.66-1.60(m,1H),0.86-0.80(m,2H),0.48-0.43(m,2H)。
第三步
4-溴-N-((2-环丙基苯基)氨基甲酰基)-2,6-二氟苯甲酰胺5d
将化合物5c(5.0g，21.18mmol)溶于300mL 1,2-二氯乙烷中，加入草酰氯(30mL，Admas)，反应液在80℃搅拌5小时，停止反应，将反应液浓缩。接着向反应液中加入80mL二氯甲烷，降至0℃加入化合物1b(2.8g，21.18mmol)，搅拌反应30 分钟。将反应液用水(50mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物5d(6.8g)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：396.8[M+1]。
第四步
3-(((7-溴-1-(2-环丙基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5e
将3-羟基甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.4g，34.43mmol，韶远)溶解于200mL N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在氩气氛下搅拌并用冰浴降温。接着向反应液中缓慢加入氢化钠(4.1g，60％，172.15mmol，泰坦)，加完后将反应液保持0℃搅拌反应5小时。而后将化合物5d(6.8g，17.21mmol)溶解在50mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢注入反应液中，室温反应16小时。将反应液用水(50mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物5e(6.1g)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：570.9[M+1]。
第五步
10-溴-8-(2-环丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯5f
在0℃将化合物5e(6.1g，10.67mmol)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(14.1g，32.02mmol，韶远)溶解于乙腈/四氢呋喃(200mL/200mL)中，反应液在氩气氛下搅拌10分钟，接着向反应液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(9.7g，64.04mmol，安耐吉)，加完后将反应液升至室温搅拌反应16小时。将反应液浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物5f(4.7g)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：554.9[M+1]。
第六步
(2-(叔丁氧基羰基)-8-(2-环丙基苯基)-7-氧代-1,2,3,4,7,8,13,13a-八氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-10-基)硼酸5g
将化合物5f(2.0g，3.62mmol)、联硼酸頻那醇酯(1.09g，4.34mmol，毕得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(265mg，0.36mmol，格林凯默)和醋酸钾(1.06g，10.85mmol，泰坦)溶解于20mL二甲基亚砜中，在氩气氛下，反应在100℃搅拌16小时。将反应液浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题产物粗品5g(850mg)，产率：45％。
MS m/z(ESI)：519.0[M+1]。
第七步
8-(2-环丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4-叔 丁基][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯5h
将粗品化合物5g(850mg，1.64mmol)、化合物3b(363mg，1.64mmol)、四(三苯基膦)钯(189mg，0.164mmol，格林凯默)和碳酸钠(520mg，4.92mmol，泰坦)溶解于N,N-二甲基甲酰胺/水(10mL/1mL)中，氩气氛下，反应在80℃搅拌16小时。将反应液浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物5h(450mg)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：615.3[M+1]。
第八步
8-(2-环丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮盐酸盐5i
将化合物5h(450mg，0.73mmol)溶解5mL至二氯甲烷中，向反应液滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M，10mL，Chemart)，反应在室温搅拌1小时。将反应液浓缩得到标题产物粗品5i(370mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：515.3[M+1]。
第九步
2-丙烯酰基-8-(2-环丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮5
将粗品化合物5i(370mg，0.719mmol)溶解至10mL二氯甲烷中，于0℃向反应液滴加丙烯酰氯(65.0mg，0.719mmol，安耐吉)，而后加入三乙胺(218mg，泰坦)。反应在室温搅拌1小时。将反应液用水(50mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。通过高效液相色谱法纯化得到标题产物5(90mg)，产率：22％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.91(d,1H),7.81(d,1H),7.43-7.39(m,2H),7.27-7.23(m,3H),7.16-7.13(m,2H),7.01-6.76(m,3H),6.20(d,1H),5.88(d,1H),5.77(d,1H),4.74-4.03(m,6H),3.50-3.39(m,2H),3.14-3.08(m,1H),2.04(t,3H),1.55-1.53(m,1H),0.84-0.71(m,3H),0.42-0.35(m,1H)。
MS m/z(ESI)：569.5[M+1]。
实施例6
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-羟基-6-甲基苯基)-8-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮6
Figure PCTCN2020099690-appb-000127
采用实施例1的合成路线，将第二步原料2-异丙基苯胺替换为2-甲基-6-异丙基苯胺，将第三步原料3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换为(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,将第五步原料(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸替换为2-氟-6-羟基苯硼酸制得标题产物6(240mg)，产率：27.1％。
MS m/z(ESI)：555.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.03(s,1H),7.34(s,1H),7.33-7.20(m,3H),7.15-6.80(m,2H),6.71-6.64(m,2H),6.20(d,1H),5.99(s,1H),5.76(d,1H),4.73(s,1H),4.62(s,2H),4.58-4.55(m,2H),4.33-4.02(m,2H),3.22(s,2H),2.22(s,1H),1.89(t,3H),1.45(s,1H),1.08-1.01(m,4H),0.75(t,1H)。
实施例7
(13aS)-2-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮7
Figure PCTCN2020099690-appb-000128
第一步
4-溴-2,3,6-三氟苯甲酸7b
将2,2,6,6-四甲基哌啶(3.35g，23.70mmol，泰坦)溶于干燥的50mL四氢呋喃中，在氩气氛下将反应液降温至-78℃。将正丁基锂(2.5M正己烷溶液，9.5mL，23.75mmol，华伦化工)滴加至反应液中，反应液在-78℃搅拌1小时。将1-溴-2,3,5-三氟苯7a(5.0g，23.70mmol，上海瀚鸿科技)滴加入反应液后将反应在-78℃搅拌2小时。接着向反应液中通入二氧化碳，搅拌30分钟。将反应加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，将水相用1M盐酸调至pH约1后再用乙酸乙酯(30mL×2) 萃取，合并后的有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物7b(1.4g，产率：23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ14.40(br,1H),7.82-7.77(m,1H)。
第二步
4-溴-2,3,6-三氟苯甲酰胺7c
将7b(1.4g，5.49mmol,8070309-A1)溶于氯化亚砜(8.2g，27.45mmol，5mL，泰坦)中，在70℃搅拌5小时，停止反应，将反应液浓缩。接着向反应液中加入1,4-二氧六环(5mL,润捷)，降至0℃加入氨水(2.73g，16.47mmol,3mL，泰坦)，搅拌1小时。将反应液加水后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物7c(1.2g，产率：86％)。
MS m/z(ESI)：254[M+1]。
第三步
4-溴-2,3,6-三氟-N-((2-异丙基苯基)氨基甲酰基)苯甲酰胺7d
将7c(1.2g，3.51mmol)溶于1,2-二氯乙烷(50mL，泰坦)中，加入草酰氯(2.1g,16.54mmol,5mL,泰坦)，反应液在80℃搅拌5小时，停止反应，将反应液浓缩。接着向残余物中加入二氯甲烷(10mL,润捷)，降至0℃加入2-异丙基苯胺(745mg,5.51mmol,安耐吉)，搅拌30分钟。将反应液加水后用二氯甲烷(30mL X 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱以洗脱剂体(乙酸乙酯:石油醚)纯化得到标题产物7d(1.2g，产率：52％)。
MS m/z(ESI)：415.2[M+1]。
第四步
(S)-3-(((7-溴-6-氟-1-(2-异丙基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯7e
在氩气氛下，将(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.25g,5.78mmol,南京药石)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃。接着向反应液中缓慢加入氢化钠(693mg，17.34mmol，60％纯度，泰坦)，加完后将反应液保持0℃搅拌反应5小时。而后将化合物7d(1.2g,2.89mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL，恒岳化工)溶液缓慢加入反应液中，室温搅拌16小时。将反应液加饱和氯化铵水溶液后用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，通过CombiFlash分离(洗脱剂乙酸乙酯:石油醚＝0:1-1:10)得到标题产物7e(900mg，产率：52％)。
MS m/z(ESI)：593.2[M+1]。
第五步
(S)-10-溴-11-氟-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮7f
将化合物7e(500mg,0.845mmol)溶解于三氯氧磷(4mL,泰坦)中，将反应液 升至120℃反应5小时。将反应液加冰水淬灭，浓缩得粗产品，通过CombiFlash分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇(含1％三乙胺)＝1:3)得到标题产物7f(170mg，产率：42％)。
MS m/z(ESI)：473.3[M+1]。
第六步
(13aS)-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮7g
在氩气氛下，将化合物7f(170mg,0.359mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(155mg,1.08mmol,药明康德)、四(三苯基膦)钯(41.5mg,0.036mmol,格林凯默)、碳酸钠(114mg,1.08mmol,泰坦)溶解于11mL N,N-二甲基甲酰胺和水(V/V＝10:1)的混合溶剂中，加热至110℃搅拌16小时。将反应液冷却浓缩得粗产品，通过CombiFlash分离(洗脱剂二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到标题产物7g(80mg，产率：44％)。
MS m/z(ESI)：505.1[M+1]。
第七步
(13aS)-2-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮7
将化合物7g(80mg,0.158mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，于0℃向反应液滴加丙烯酰氯(14mg,毕得)，而后加入三乙胺(48mg,0.474mmol泰坦)。反应在室温搅拌1小时。将反应液加饱和碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷(50mL X 3)萃取，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，通过高效液相制备色谱分离(分离条件：制备柱OD，5um，4.6*250(Daicel)；流动相：二氧化碳：甲醇＝60：40，流速：2.8mL/min)得到标题产物7(8.53mg，产率：9.6％)。
MS m/z(ESI)：559.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.34(brs,1H),7.54-7.52(m,1H),7.43-7.37(m,2H),7.33-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.72-6.65(m,2H),6.20(d,1H),5.92-5.84(m,1H),5.76(d,1H),4.71-4.03(m,6H),3.53-3.51(m,2H),3.12-3.04(m,1H),2.76-2.61(m,1H),1.01-0.99(m,6H)。
实施例8
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮8
Figure PCTCN2020099690-appb-000129
Figure PCTCN2020099690-appb-000130
第一步
4-溴-2,6-二氟-N-((2-异丙基吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺8a
与实施例1的第二步相同，除了将原料2-异丙基苯胺替换为2-异丙基吡啶-3-胺，制得标题产物8a(1.29g)，收率：95.6％。
MS m/z(ESI)：397.8[M+1]。
第二步
(S)-3-(((7-溴-1-(2-异丙基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯8b
与实施例1的第三步相同，除了将原料3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换为(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将化合物1c替换成化合物8a，制得标题产物8b(565mg)，收率：78.3％。
MS m/z(ESI)：573.8[M+1]。
第三步
(S)-10-溴-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯8c
与实施例1的第四步相同，除了将化合物1d替换成化合物8b，制得标题粗产物8c(558mg)。
MS m/z(ESI)：555.8[M+1]。
第四步
(S)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯8d
将粗产品8c(60mg，0.55mmol)、2-氟-6-羟基苯硼酸(100mg，0.64mmol乐妍)、四(三苯基膦)钯(180mg，0.05mmol，阿达玛斯)、无水碳酸钠(100mg，0.94mmol，国药)溶解于6mL二氧六环和2mL水的混合溶剂中，在氩气氛下，反应在80℃搅拌16小时。将反应液用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系二氯甲烷/甲醇纯化所得粗产品8d(200mg)，收率：75.7％。
MS m/z(ESI)：587.9[M+1]。
第五步
(S)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐8e
与实施例1的第六步相同，除了将1f替换为化合物8d，制得标题粗产物8e(165mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第六步
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮8
与实施例1的第七步相同，除了将化合物1g替换为化合物8e，制得标题产物8(95mg)，收率：51.8％。
MS m/z(ESI)：542.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4):δ8.70-8.62(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.18-7.07(m,1H),6.97(s,1H),6.91-6.78(m,1H),6.68-6.53(m,2H),6.29(d,1H),6.20(d,1H),5.82(d,1H),5.10-4.07(m,7H),3.70-3.35(m,2H),2.95-2.81(m,1H),1.27-1.18(m,3H),1.17-1.07(m,3H)。
实施例9
(S)-1-(10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-7-硫代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮9
Figure PCTCN2020099690-appb-000131
采用实施例1的合成路线，将第二步原料2-异丙基苯胺替换为1-异丙基-2-异硫氰基苯(采用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2007,17(14),4030-4034”制备而得)，将第三步原料3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换为(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将第五步原料(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸替换为(2-氟-6-羟基苯基)硼酸，制得标题产物9(145mg)。
MS m/z(ESI)：557.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.17(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.02-7.00(m,1H),6.94-6.84(m,2H), 6.76-6.74(m,1H),6.65-6.61(m,1H),6.23-6.18(m,1H),6.04-6.02(m,1H),5.78-5.75(m,1H),4.93-4.82(m,1H),4.67-4.58(m,2H),4.38-4.32(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.62-.41(m,3H),2.63-2.55(m,2H),1.21-1.18(m,3H),0.99-0.97(m,3H)。
实施例10-1、10-2
(12S,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体10-1
(12R,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体10-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000132
Figure PCTCN2020099690-appb-000133
第一步
(R)-2-((R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟丙酰胺基)丙酸甲酯10c
将D-丙氨酸甲酯盐酸盐10a(10.0g，71.64mmol，毕得)、N-苄氧羰基-D-丝氨酸10b(17.2g，71.89mmol，毕得)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16.5g，86.07mmol，韶远)溶于二氯甲烷(400mL，国药)中，冰浴冷却滴加N,N-二异丙基乙胺(28g，216.64mmol，阿达玛斯)，恢复室温搅拌反应18小时，停止反应， 将反应液浓缩。接着向残余物中加入400mL水，将反应液用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗品标题产物10c(18.5g，产率：79.6％)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：325.0[M+1]。
第二步
(R)-2-((R)-2-氨基-3-羟基丙胺基)丙酸甲酯10d
在氢气氛下，将化合物10c(18.5g，57.04mmol)溶于200mL甲醇中，加入10％钯/碳(3g，韶远，含水量50％)，搅拌反应48小时。反应液垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩得标题化合物10d(10.8g，产率：99.5％)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：191.1[M+1]。
第三步
(3R,6R)-3-(羟甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮10e
将化合物10d(10.8g，56.78mmol)溶解于200mL甲醇中，加热回流反应18小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩得标题化合物10e(9.0g，产率：100.2％)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：159.1[M+1]。
第四步
((2S,5R)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇10f
将化合物10e(9.0g，56.90mmol)溶于硼烷的四氢呋喃溶液(290ml，1M，阿达玛斯)，加热回流反应16小时。将反应液冷却至室温后加入9mL甲醇，再加入盐酸(3mL，5M，国药)，将反应液加热至70℃搅拌2小时。待反应液冷却至室温，减压浓缩得标题化合物10f(7.4g，产率：99.8％)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：130.9[M+1]。
第五步
(2R,5S)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯10g
将化合物10f(7.4g，56.84mmol)溶于200mL甲醇中，加入三乙胺(28g，276.70mmol，国药)、二碳酸二叔丁酯(25g，114.54mmol，韶远)，搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩后，加入150mL乙醇、150mL水和氢氧化钠(11g，275.01mmol，国药)，反应液回流搅拌16小时。待反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物在冰浴冷却下滴加盐酸至反应液pH为7～8，将反应液用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物10g(4.38g，产率：33.4％)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：231.3[M+1]。
第六步
(2R,5S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯10h
将化合物10g(1.76g，7.64mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(2g，13.26mmol，韶远)、N,N-二甲氨基吡啶(100mg，818.5μmol，韶远)、三乙胺(1.97g，19.46mmol，2.7mL，国药)，搅拌反应16小时。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物10h(1.86g，产率70.6％)。
第七步
1-(2-异丙基苯基)脲10j
将2-异丙基苯胺10i(26.24g,194.07mmol，安耐吉)溶于300mL水和乙酸(V/V＝1:1)中，滴加入氰酸钠(25.23g,388.11mmol，阿达玛斯)的100mL水溶液，搅拌反应2小时。将反应液倒入水中，过滤，滤饼水洗，真空干燥得到目标化合物10j(31.8g，产率：91.9％)。
第八步
6-氨基-1-(2-异丙基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮10k
将化合物10j(31.8g，178.42mmol，采用公知的方法“Tetrahedron,1997,53(13),4601-4610”制备而得)、氰基乙酸乙酯(20.3g，179.46mmol,19.2mL，阿达玛斯)、叔丁醇钠(20.6g，214.35mmol，韶远)依次加入至250mL甲醇中，加热至70℃反应4小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。将残余物溶于1L水中，再加入乙酸调节pH<7，有固体析出，过滤，滤饼水洗，真空干燥得到标题化合物10k(32.8g,产率：74.9％)。
MS m/z(ESI)：246.6[M+1]。
第九步
3-(6-氨基-1-(2-异丙基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氧代丙腈10l
将氰基乙酸(28g,329.17mmol，阿达玛斯)溶于乙酸酐(116.64g,1.14mol,108mL，国药)中，加热至80℃反应10分钟，再加入化合物10k(40g,163.08mmol)，于80℃反应1小时。将反应液倒入水中，搅拌10分钟。过滤，滤饼水洗，真空干燥，得标题化合物10l(42.8g，产率：84.0％)。
MS m/z(ESI)：313.2[M+1]。
第十步
1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮10m
将化合物10l(45g,144.08mmol)加入至250mL氢溴酸中，加热至90℃反应45分钟。将反应液冷却至室温后倒入1.5L水中，加入氨水调节pH至7，搅拌10分钟，过滤，滤饼水洗，真空干燥，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物10m(31.4g，产率：69.5％)。
MS m/z(ESI)：312.0[M-1]。
第十一步
6,6-二氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮10n
将化合物10m(10g，31.91mmol)溶解于80mL 1,4-二氧六环中，加热至40℃，搅拌下滴加入磺酰氯(13g，96.31mmol，7.8mL，国药)，保持40℃反应1小时。将反应液冷却至室温后倒入冰水中，有固体析出，过滤，真空干燥得标题化合物10n(9.3g，产率：76.2％)。
MS m/z(ESI)：382.0[M+1]。
第十二步
6-氯-5,7-二羟基-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮10o
将化合物10n(4g，10.46mmol)加入至80mL乙酸、乙醇和1,4-二氧六环(V/V/V＝3:10:3)的混合溶剂中，再加入锌粉(3.42g，52.30mmol)，加热至90℃反应30分钟。冷却至室温，过滤，滤饼用50mL甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩。残余物加500mL水搅拌10分钟，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，再用正己烷洗涤，真空干燥得标题化合物10o(2.46g，产率：67.5％)。
MS m/z(ESI)：348.1[M+1]。
第十三步
5,6,7-三氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮10p
将化合物10o(2.46g，7.07mmol)加入至15mL氯化亚砜中，再加入0.7mL N,N-二甲基甲酰胺，加热至80℃反应3小时。将反应液冷却至室温后倒入500mL冰水中搅拌10分钟。混合物用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物10p(2.51g，产率：92.2％)。
MS m/z(ESI)：384.0[M+1]。
第十四步
4,5,6,7-四氯-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮10q
将化合物10p(1.2g，3.11mmol)加入至30mL乙腈中，加入三氯氧磷(2.31g，15.06mmol,1.4mL)和N,N-二异丙基乙胺(2.041g，15.79mmol，2.8mL)，加热至80℃反应2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物得到标题化合物10q(3.2g，产率：254.46％)，产物不经纯化直接用于下一步。
第十五步
(2R,5S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯10r
将化合物10q(3.2g，7.93mmol)溶于40mL二氯甲烷中，冷却至0℃，依次加入化合物10h(1.3g，3.77mmol)和三乙胺(2.187g，16.92mmol，3mL)，搅拌反应1小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物10r(1.53g，产率：27.0％)。
第十六步
(5aS,8R)-2,3-二氯-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯10s
将化合物10r(1.53g，2.15mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M，6.5mL)，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，残余物用100mL乙酸乙酯溶解后水洗(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷：乙酸乙酯)纯化得到标题化合物10s(655mg，产率：54.3％)。
MS m/z(ESI)：560.1[M+1]。
第十七步
(12S,5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯 阻转异构体10t-1
(12R,5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯 阻转异构体10t-2
在氩气氛下，将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(273mg，1.75mmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)、化合物10s(655mg，1.16mmol)、碳酸氢钠(294mg，3.49mmol)、四三苯基膦钯(135mg,116.82μmol)加入至24mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:10)的混合溶剂中，加热至90℃反应1小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，在残余物中加入50mL二氯甲烷溶解，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系F纯化得到标题化合物10t-1(213mg，产率：18.2％)和10t-2(136mg，产率：28.6％)。
单一构型化合物10t-1：(保留时间：1.38分钟)
MS m/z(ESI)：636.1[M+1]。
UPLC分析方法：保留时间：1.38分钟，(色谱柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm，流动相：乙腈：0.1％甲酸＝30:70-95:5(2min)，流速：0.5mL/min)。
单一构型化合物10t-2：(保留时间：1.40分钟)
MS m/z(ESI)：636.1[M+1]。
UPLC分析方法：保留时间：1.40分钟，(色谱柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm，流动相：乙腈：0.1％甲酸＝30:70-95:5(2min)，流速：0.5mL/min)。
第十八步
(12S,5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 三氟乙酸盐  阻转异构体10u-1
将化合物10t-1(213mg，334.8μmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物10u-1(486mg，产率：270.7％)，产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：537.0[M+1]。
第十九步
(12S,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体10-1
将化合物10u-1(486mg，906.7μmol)溶解于15mL二氯甲烷，加入三乙胺(729mg，7.20mmol，1mL)和丙烯酰氯(58mg，640.8μmol，52μL)，搅拌反应1小时。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用15mL甲醇溶解，加入250mg碳酸氢钠，加热至60℃搅拌反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝20:1)的混合物溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱法(色谱柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流动相：水(10mmol碳酸氢铵)：乙腈＝40％-60％(15min)，流速：30mL/min)纯化得标题化合物10-1(50mg,产率：9.3％)。
以第十七步保留时间为1.38分钟的产物为原料合成的单一构型化合物(保留时间较短)10-1：
MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间4.700分钟，手性纯度：99.62％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷/乙醇＝50/50(v/v)，流速：1.0mL/min)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.98-10.04(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.17-7.20(m,2H),6.98-7.00(m,1H),6.82-6.92(m,1H),6.60-6.68(m,2H),6.15-6.22(m,1H),5.73-5.76(m,1H),4.84-4.85(m,2H),4.31-4.64(m,3H),4.01-4.10(m,1H),3.75-3.78(m,1H),3.17-3.63(m,1H),2.61-2.63(m,1H),1.21(d,3H),1.05(s,3H),0.96(m,3H)。
第二十步
(12R,5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 三氟乙酸盐 阻转异构体10u-2
将化合物10t-2(136mg，213.7μmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物10u-2(362mg，产率：315.8％)，产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：537.0[M+1]。
第二十一步
(12R,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体10-2
将化合物10u-2(362mg，675.3μmol)溶解于15mL二氯甲烷，加入三乙胺(364mg，3.59mmol，0.5mL)和丙烯酰氯(38mg，419.8μmol，34μL)，搅拌反应1小时。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用15mL甲醇溶解，加入250mg碳酸氢钠，加热至60℃搅拌反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝20:1)的混合物溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱法(色谱柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流动相：水(10mmol碳酸氢铵)：乙腈＝40％-60％(15min)，流速：30mL/min)纯化得标题化合物10-2(52mg,产率：13.0％)。
以第十七步保留时间为1.40分钟的产物为原料合成的单一构型化合物(保留时间较长)10-2：
MS m/z(ESI)：590.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间6.614分钟，手性纯度：99.36％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷/乙醇＝50/50(v/v)，流速：1.0mL/min)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.00(s,1H),7.35-7.37(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.18-7.20(m,2H),6.99-7.00(m,1H),6.78-6.92(m,1H),6.60-6.68(m,2H),6.18(t,1H),5.71-5.76(m,1H),4.77-4.91(m,2H),4.43-4.62(m,2H),4.31-4.34(m,1H),4.14-4.19(m,2H),4.04-4.05(m,1H),3.26-3.71(m,1H),1.15-1.20(m,3H),1.03(d,3H),0.96(d,3H)。
实施例11
(R)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮11
Figure PCTCN2020099690-appb-000134
Figure PCTCN2020099690-appb-000135
第一步
(R)-3-(((7-溴-1-(2-异丙基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯11a
与实施例1的第三步相同，除了将原料3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换为(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制得标题产物11a(4.66g)，产率：80.7％。
MS m/z(ESI)：572.8[M+1]。
第二步
(R)-10-溴-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸叔丁酯11b
与实施例1的第四步相同，除了将化合物1d替换为化合物11a，制得标题产物11b(4.5g)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：554.8[M+1]。
第三步
(13aR)-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸叔丁酯11d
将粗产品11b(2.8g，5.0mmol)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑11c(采用公知的方法“Science,2018,359,429-434”制备而得)(1.9g，5.5mmol)、四(三苯基膦)钯(400mg，0.35mmol，阿达玛斯)、无水碳酸钠(1g，9.4mmol，国药)溶解于20mL二氧六环和6mL水的混合溶剂中，在氩气氛下，反应在80℃搅拌16小时。将反应液用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，制得标题粗产物11d(3.2g)。
MS m/z(ESI)：691.0[M+1]。
第四步
(R)-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐11e
与实施例1的第六步相同，除了将化合物1f替换为化合物11d，制得标题粗产物11e(2.2g)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第五步
(R)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮11
与实施例1的第七步相同，除了将化合物1g替换为化合物11e，制得标题产物11(100mg)，收率：9.0％。
MS m/z(ESI)：561.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.11(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.30(t,1H),7.23-7.15(m,2H),6.95-6.83(m,1H),6.82(s,1H),6.20(d,1H),5.95(d,1H),5.80-5.73(m,1H),4.83-4.00(m,6H),3.62-3.30(m,2H),3.28-3.01(m,1H),2.75-2.53(m,1H),2.13(s,3H),1.16-1.07(m,3H),1.02-0.93(m,3H)。
实施例12
(13aS)-2-丙烯酰基-11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮12
Figure PCTCN2020099690-appb-000136
Figure PCTCN2020099690-appb-000137
第一步
(S)-3-(((7-溴-1-(2-异丙基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯12a
在氩气氛下，将(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(21.74g,100.74mmol,药石)溶解于250mL N,N-二甲基甲酰胺中，将反应液冷却至0℃。接着向反应液中缓慢加入氢化钠(12.1g,302.04mmol,60％,泰坦)，加完后搅拌反应5小时。而后将化合物1c溶解在50mL N,N-二甲基甲酰胺中，再将其缓慢注入上述反应液中，升温至室温反应16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×5)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩得粗品。再经乙酸乙酯:石油醚(V/V＝1:10)打浆得到标题化合物12a(23g，产率：80％)。
MS m/z(ESI)：573.2[M+1]。
第二步
(S)-10-溴-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯12b
在氩气氛下，将化合物12a(23.3g,40.63mmol)溶解于1540mL乙腈和四氢呋喃(V/V＝1：1)的混合溶剂中，将反应液冷却至0℃。加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸盐(54.1g,121.89mmol,韶远)，搅拌反应10分钟，接着向反应液中加入1,8-二氮杂[5,4,0]双环十一碳-7-烯(36.6mL,243.78mmol,安耐吉)，加完后将反应液升至室温搅拌反应16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱以洗脱剂(乙酸乙酯：石油醚)纯化得到标题化合物12b(23.6g，产率：98％)。
第三步
(S)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂 卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮12c
将化合物12b(3.0g,5.4mmol)溶解于620mL异丙醇中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(793mg,5.94mmol,毕得)，升温至85℃搅拌16小时。反应液冷却至室温后再次加入N-氯代琥珀酰亚胺(793mg,5.94mmol,毕得)，再升温至85℃搅拌20小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用水和乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到产物12c(580mg)。
第四步
(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮12d
在氩气氛下，将化合物12c(450mg,918.76umol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(480mg,2.73mmol，毕得)，、碳酸钠(300mg,2.83mmol，泰坦)和四(三苯基膦)钯(100g,86.54mmol，格林凯默)加入至11mL N,N-二甲基甲酰胺和水(V/V＝10:1)中，加热至120℃搅拌16小时。冷却后的反应液加20mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色以洗脱剂A体系纯化得目标化合物12d(140mg，产率：28％)。
MS m/z(ESI)：541.2[M+1]。
第五步
(13aS)-2-丙烯酰基-11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮12
将化合物12d(140mg,258.76umol)溶解于5mL二氯甲烷中,冷却至0℃后滴加入丙烯酰氯(47mg,519.29μmol，泰坦),再加入三乙胺(60mg,592.94μmol，泰坦)。搅拌反应30分钟。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(20.21mg，产率：12.5％)。
MS m/z(ESI)：595.2[M+1]。
实施例13-1、13-2
(12S,5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体13-1
(12R,5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体13-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000138
Figure PCTCN2020099690-appb-000139
第一步
(S)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯13b
将(3S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯13a(5g，23.11mmol，韶远)溶解于150mL二氯甲烷中，加入N,N-二甲氨基吡啶(282mg，2.30mmol，阿达玛斯)、叔丁基二甲基氯硅烷(6.1g，40.47mmol，韶远)和三乙胺(5.9g,58.30mmol,8.1mL)，搅拌反应16小时。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物13b(7.3g，产率：95.5％)。
第二步
(S)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(5,6,7-三氯-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯13c
将化合物10q(1.25g，3.10mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入化合物13b(1g，3.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.6g，4.64mmol，823μL)，搅拌反应1小时。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物13c(739mg，产率：34.1％)。
第三步
(S)-2,3-二氯-12-(2-异丙基苯基)-11-oxo-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯13d
将化合物13c(1.08g，1.54mmol)溶解于40mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M，3.1mL，3.1mmol)，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，加入100mL 乙酸乙酯溶解后依次用水洗(30mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系F纯化得到标题化合物13d(497mg，产率：58.7％)。
MS m/z(ESI)：546.0[M+1]。
第四步
(12S,5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-11-oxo-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯 阻转异构体13e-1
(12R,5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-11-oxo-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯 阻转异构体13e-2
在氩气氛下将化合物13d(497mg，909.5μmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(212.71mg，1.36mmol，乐研)、碳酸氢钠(230mg，2.73mmol)、四三苯基膦钯(105mg，90.8μmol)加入至24mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:5)的混合溶剂中，加热至80℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温，加入40mL水后用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱以洗脱剂体系F纯化得粗品，再依次经薄层色谱法以展开剂体系A纯化后再经薄层色谱法以展开剂体系G得到两个目标化合物13e-2(78mg，产率：13.7％)和13e-1(123mg，产率：21.7％)。
单一构型化合物13e-2(较长保留时间)
MS m/z(ESI)：622.1[M+1]。
保留时间：1.35分钟，(色谱柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm，流动相：乙腈：0.1％甲酸＝30:70-95:5(2min)，流速：0.5mL/min)。
单一构型化合物13e-1(较短保留时间)
MS m/z(ESI)：622.1[M+1]。
保留时间：1.33分钟，(色谱柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm，流动相：乙腈：0.1％甲酸＝30:70-95:5(2min)，流速：0.5mL/min)。
第五步
(12S,5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 三氟乙酸盐 阻转异构体13f-1
采用实施例10-1、10-2的合成路线，将第十八步原料10t-1替换为化合物13e-1，制得标题化合物13f-1(240mg)。
第六步
(12S,5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体 13-1
采用实施例10-1、10-2的合成路线，将第十九步原料10u-1替换为化合物13f-1，制得标题化合物13-1(45mg)。
以第四步保留时间为1.33分钟的产物为原料合成的单一构型化合物13-1：
MS m/z(ESI)：576.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.97-10.02(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.29(t,1H),7.19-7.20(m,2H),6.96-6.98(m,1H),6.80-6.92(m,1H),6.59-6.67(m,2H),6.20(dd,1H),5.76(d,1H),4.89-4.94(m,1H),4.79-4.82(m,1H),4.35-4.85(m,2H),4.01-4.21(m,2H),3.54-3.57(m,2H),3.20-3.26(m,1H),2.61-2.69(m,1H),1.15-1.19(m,3H),0.97(d,3H)。
第七步
(12R,5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 三氟乙酸盐 阻转异构体13f-2
采用实施例10-1、10-2的合成路线，将第二十步原料10t-2替换为化合物13e-2，制得标题化合物13f-2(242mg)。
第八步
(12R,5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体13-2
采用实施例10-1、10-2的合成路线，将第二十一步原料10u-2替换为化合物13f-2，制得标题化合物13-2(45mg)。
以第四步保留时间为1.35分钟的产物为原料合成的单一构型化合物13-2：
MS m/z(ESI)：576.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.00(s,1H),7.35-7.37(m,1H),7.29(t,1H),7.18-7.19(m,2H),6.98(d,1H),6.78-6.91(m,1H),6.60-6.67(m,2H),6.20(dd,1H),5.76(d,1H),4.85(s,2H),4.33-4.53(m,2H),4.22-4.23(m,1H),4.04-4.10(m,1H),3.65-3.72(m,2H),3.31-3.32(m,1H),2.52-2.53(m,1H),1.05(d,3H),0.97(d,3H)。
实施例14
(S)-1-(8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-硫亚基-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-基)丙-2-烯基-1-酮14
Figure PCTCN2020099690-appb-000140
采用实施例1的合成路线，将第二步原料2-异丙基苯胺替换为1-异丙基-2-异硫氰基苯(采用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2007,17(14),4030-4034”制备而得)，将第三步原料3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换为(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得标题产物14(77mg)。
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.20(s,1H),7.48-7.42(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.21-7.19(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.94-6.85(m,2H),6.23-6.19(m,1H),5.98-5.96(m,1H),5.79-5.76(m,1H),4.90-4.86(m,1H),4.70-4.66(m,2H),4.38-4.35(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.63-3.49(m,3H),2.66-2.56(m,2H),2.11(s,3H),1.19-1.17(m,3H),0.89-0.84(m,3H)。
实施例15、15-1、15-2
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮15
(8S,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体15-1
(8R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体15-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000141
Figure PCTCN2020099690-appb-000142
第一步
(S)-3-(((7-溴-1-(2-异丙基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯15a
与实施例1的第三步相同，除了将原料3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换为(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得标题产物15a(1.8g)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：572.8[M+1]。
第二步
(S)-10-溴-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯15b
与实施例1的第四步相同，除了将化合物1d替换为化合物15a，制得标题产物15b(1.7g)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：554.8[M+1]。
第三步
(S)-8-(2-异丙基苯)-7-氧代-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯15c
将化合物15b(5.5g，9.9mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(700mg， 0.956mmol，百灵威)、联硼酸频那醇酯(3.8g，14.9mmol，韶远)、乙酸钾(2g，20.4mmol，国药)溶解至50mL二氧六环中，氩气氛下加热至100℃搅拌16小时。将反应液用水(150mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系二氯甲烷/甲醇纯化所得粗产品15c(8g)。
第四步
(S)-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯15d
将粗产品15c(1.0g，1.6mmol)、2-溴-3-氟苯胺(450mg，2.3mmol，毕得)、四(三苯基膦)钯(180mg，0.15mmol，阿达玛斯)、无水碳酸钠(350mg，3.3mmol，国药)溶解于8mL二氧六环和2mL水的混合溶剂中，在氩气氛下，反应在80℃搅拌16小时。将反应液用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系二氯甲烷/甲醇纯化所得粗产品15d(960mg)。
MS m/z(ESI)：585.9[M+1]。
第五步
(S)-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐15e
与实施例1的第六步相同，除了将化合物1f替换为化合物15d，制得标题粗产物15e(795mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第六步
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮15
与实施例1的第七步相同，除了将化合物1g替换为15e，制得标题产物15(99mg)，收率：11％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.52(d,1H),7.43(t,1H),7.36-7.31(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.95-6.80(m,1H),6.70(s,1H),6.45(d,1H),6.29(t,1H),6.24(d,1H),5.88(d,1H),5.80-5.72(m,1H),5.05-3.95(m,7H),3.55-3.39(m,1H),3.20-3.00(m,1H),2.75-2.50(m,1H),1.15-1.05(m,3H),1.03-0.90(m,3H)。
MS m/z(ESI)：540.1[M+1]。
第七步
(8S,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体15-1
(8R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体15-2
将化合物15(95mg,0.17mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱 CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)；流动相：正己烷：乙醇＝50：50，流速：1mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到两个标题产物：15-2(46mg)和15-1(39mg)。
单一构型化合物15-2(保留时间较长)：
MS m/z(ESI)：540.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间8.587分钟，手性纯度：99.1％(色谱柱：OD-H Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷/乙醇＝50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.52(d,1H),7.43(t,1H),7.32(t,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.95-6.80(m,1H),6.69(s,1H),6.45(d,1H),6.29(t,1H),6.20(d,1H),5.88(d,1H),5.80-5.72(m,1H),5.05-3.95(m,7H),3.55-3.39(m,1H),3.20-3.00(m,1H),2.75-2.50(m,1H),1.20-1.05(m,3H),1.05-0.96(m,3H)。
单一构型化合物15-1(保留时间较短)：
MS m/z(ESI)：540.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间6.009分钟，手性纯度：100％(色谱柱：OD-H Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷/乙醇＝50/50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.52(d,1H),7.43(t,1H),7.32(t,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.95-6.80(m,1H),6.70(s,1H),6.45(d,1H),6.29(t,1H),6.20(d,1H),5.88(d,1H),5.80-5.72(m,1H),5.05-3.95(m,7H),3.55-3.39(m,1H),3.20-3.00(m,1H),2.75-2.50(m,1H),1.18-1.04(m,3H),1.04-0.95(m,3H)。
实施例16
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮16
Figure PCTCN2020099690-appb-000143
采用实施例4的合成路线，将第一步原料2-甲基苯胺替换为4,6-二异丙基嘧啶-5-胺(采用专利申请“US201977801中说明书第46页的实施例7”公开的方法制备而得)，将第二步原料3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换为(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将第五步原料1-溴-8-甲基萘替换为2-溴-3-氟代苯胺，制得标题产物16(4mg)。
MS m/z(ESI)：584.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.15(s,1H),7.54-7.15(m,1H),7.00-6.77(m,4H),6.48-6.18(m,3H),5.78(m,2H),5.03-4.98(m,2H),4.65-4.59(m,3H),4.38-4.31 (m,2H),4.15-4.07(m,2H),2.81-2.72(m,2H),1.10-1.07(m,6H),1.02-1.00(m,6H)。
实施例17
(S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮17
Figure PCTCN2020099690-appb-000144
采用实施例1的合成路线，将第二步原料2-异丙基苯胺替换为2-异丙基-6-甲基吡啶-3-胺，将第三步原料3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换为(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制得标题化合物17(160mg,产率：12.0％)。
MS m/z(ESI)：576.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.52(d,1H),7.57(d,1H),7.38-7.40(m,1H),7.22-7.24(m,1H),7.15-7.16(m,1H),6.88(s,1H),6.60-6.67(m,1H),6.42(d,1H),6.09(s,1H),5.84(m,1H),5.15-5.19(m,1H),4.73-4.74(m,1H),4.50-4.73(m,2H),4.01-4.07(m,2H),3.57-3.60(m,1H),3.24-3.49(m,2H),2.87-2.92(m,1H),2.15(d,6H),1.25-1.28(m,3H),1.11(t,3H)。
实施例18
(3R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮18
(8R,3R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体18-1
(8S,3R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体18-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000145
第一步
(2R,5S)-5-(((7-溴-1-(2-异丙基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯18a
将化合物10g(2.07g，8.99mmol)溶解于80mL N,N-二甲基甲酰胺中，反应液冷却至0℃。反应液中缓慢加入氢化钠(901mg，22.53mmol，60％纯度，阿达玛斯)，搅拌反应1小时。而后将化合物1c(2.98g，7.49mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入反应液中，室温搅拌17小时。停止反应，反应液中加入150mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相依次用水(150mL×3)、 饱和氯化钠溶液(250mL×1)洗涤，所得有机相减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物18a(2.54g)，产率：57.7％。
MS m/z(ESI)：587.1[M+1]。
第二步
(3R,13aS)-10-溴-8-(2-异丙基苯基)-甲基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯18b.
将化合物18a(2.54g，4.325mmol)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(3.83g，8.651mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶解于120mL四氢呋喃中，反应液冷却至0℃，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.64g，17.37mmol，上海韶远试剂有限公司)，升温至室温，搅拌反应17小时，终止反应。反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物18b(1.99g)，产率：80.7％。
MS m/z(ESI)：569.1[M+1]。
第三步
(3R,13aS)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯18c
在氩气氛下，将化合物18b(1.00g，1.76mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(302mg，1.94mmol，乐研)、四(三苯基膦)钯(203mg，0.18mmol，阿达玛斯)和碳酸钠(559mg，5.27mmol，国药)溶解于50mL1,4-二氧六环和水(V/V＝4:1)的混合溶剂中，加热至85℃，搅拌6小时，终止反应。反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物18c(970mg)，产率：92.0％。
MS m/z(ESI)：600.9[M+1]。
第四步
(3R,13aS)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮18d
将化合物18c(970mg，1.62mmol)溶解于50mL二氯甲烷和三氟乙酸(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌反应1小时，终止反应。将反应液减压浓缩得到标题产物粗品18d(770mg)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：501.0[M+1]。
第五步
(3R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮18
将化合物18d(770mg，1.54mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.194g，9.24mmol，阿达玛斯)溶解于50mL二氯甲烷中，反应液冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(139mg， 1.54mmol，TCI)，搅拌反应30分钟，终止反应。反应液中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，所得有机相减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物18(336.9mg)，产率：39.5％。
MS m/z(ESI)：555.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.05-10.04(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.08(m,2H),6.91-6.82(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.72-6.70(m,1H),6.66-6.61(m,1H),6.21-6.17(m,1H),6.03-6.00(m,1H),5.77-5.72(m,1H),4.87-4.48(m,5H),3.97-3.86(m,1H),3.62-3.53(m,1H),2.67-2.54(m,2H),1.20-1.08(m,6H),1.05-1.03(m,3H)。
第六步
(8R,3R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体18-1
(8S,3R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体18-2
将化合物18(336.9mg，0.608mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D.*15cm L,2um；流动相：甲醇＝100％，流速：1.0mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物单一构型化合物18-1(135mg)、18-2(140mg)。
单一构型化合物18-1(保留时间较长)：
MS m/z(ESI)：555.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间5.002分钟，手性纯度：99.9％(色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D.*15cm L,2um；流动相：甲醇＝100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.02(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.08(m,2H),6.91-6.82(m,1H),6.78(s,1H),6.71-6.61(m,2H),6.21-6.14(m,1H),6.00(s,1H),5.77-5.71(m,1H),4.75-4.47(m,5H),3.97-3.88(m,1H),3.62-3.54(m,2H),2.59-2.56(m,1H),1.20-1.13(m,3H),1.11-1.02(m,6H)。
单一构型化合物18-2(保留时间较短)：
MS m/z(ESI)：555.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间3.192分钟，手性纯度：99.9％(色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D.*15cm L,2um；流动相：甲醇＝100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.03(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.10(m,2H),6.91-6.85(m,1H),6.80(s,1H),6.71-6.62(m,2H),6.21-6.16(m,1H),6.03(s,1H),5.78-5.73(m,1H),4.87-4.48(m,5H),3.93-3.86(m,1H),3.59-3.53(m,2H),2.69-2.62(m,1H),1.19-1.11(m,3H),1.10-1.03 (m,6H)。
实施例19
(S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基-6-甲基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮19
Figure PCTCN2020099690-appb-000146
采用实施例1的合成路线，将第二步原料2-异丙基苯胺替换为2-甲基-6-异丙基苯胺，将第三步原料3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换为(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制得标题产物19(70mg),产率：9.1％。
MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.13(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.29-7.21(m,4H),7.19-6.23(m,2H),5.89(d,1H),5.79(s,1H),5.77(d,1H),4.75-4.07(m,6H),3.52(s,1H),2.61(s,1H),2.25(d,1H),2.13(s,3H),2.11(s,3H),1.95(d,1H),1.77(d,1H),1.08-1.06(m,2H),0.96(t,2H)。
实施例20
(S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮20
Figure PCTCN2020099690-appb-000147
采用实施例15的合成路线，将第四步原料2-溴-3-氟苯胺替换为4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑(南京药石)制得标题化合物20(3.18mg)
MS m/z(ESI)：561.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.13(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.40-7.40(m,1H),7.32(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.10(m,1H),7.0.3-7.02(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.37-6.36(m,1H),6.22-6.18(m,1H),5.78-5.75(m,1H),4.78-4.05(m,6H), 3.50-3.46(m,2H),3.22-3.20(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.41(m,3H),1.13(t,J＝6.8Hz,3H),1.01-1.00(m,3H)。
实施例21
(3R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮21
Figure PCTCN2020099690-appb-000148
第一步
(3R,13aS)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-7-氧代-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯21a
与实施例15的第三步相同，除了将化合物15b替换为化合物18b，制得标题粗产物21a(2.38g)。
第二步
(3R,13aS)-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯21b
与实施例15的第四步相同，除了将化合物15c替换为21a，制得标题粗产物21b(2.38g)。
MS m/z(ESI)：600.0[M+1]。
第三步
(3R,13aS)-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮盐酸盐21c
与实施例1的第六步相同，除了将化合物1f替换为化合物21b，制得标题粗 产物21c(795mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第四步
(3R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮21
与实施例1的第七步相同，除了将化合物1g替换为21c，制得标题产物21(26mg)，收率：2.4％。
MS m/z(ESI)：554.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.51(d,1H),7.43(t,1H),7.31(t,1H),7.18-7.05(m,1H),7.02-6.95(m,1H),6.93-6.80(m,1H),6.71(d,1H),6.45(d,1H),6.29(t,1H),6.24-6.15(m,1H),5.90(d,1H),5.80-5.70(m,1H),5.01(s,2H),4.90-4.21(m,5H),4.00-3.81(m,1H),3.72-3.20(m,2H),2.70-2.51(m,1H),1.25-0.95(m,9H)。
实施例22、22-1、22-2
(3S,13aS)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮22
(8R,3S,13aS)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体22-1
(8S,3S,13aS)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体22-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000149
Figure PCTCN2020099690-appb-000150
第一步
(S)-2-((R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酰胺基)丙酸甲酯22b
将L-丙氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，35.82mmol，毕得)、N-苄氧羰基-D-丝氨酸(8.57g，35.82mmol，毕得)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.24g，42.99mmol，韶远)溶于400mL二氯甲烷中，反应液冷却至0℃，滴加N,N-二异丙基乙胺(14.82g，114.64mmol，阿达玛斯)，升温至室温搅拌反应17小时。停止反应，反应液减压浓缩，加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，将反应液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相依次用2M盐酸溶液(200mL×2)、饱和氯化钠溶液(200mL×2)洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥15分钟，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(8.60g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：325.2[M+1]。
第二步
(3R,6S)-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮22c
将化合物22b(7.41g，22.85mmol)溶于250mL甲醇中，加入湿钯/碳(2.43g，韶远)，氢气置换六次，搅拌17小时，停止反应。反应液过滤，滤液减压浓缩得到白色固体，将所得固体溶于150mL甲醇中，回流搅拌24h，停止反应。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(3.60g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：159.1[M+1]。
第三步
((2S,5S)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇22d
将化合物22c(3.60g，22.76mmol)溶于硼烷的四氢呋喃溶液(151.8ml，0.9M，TCI)，反应液升温至70℃，搅拌17小时，终止反应。反应液冷至0℃，加入约3.5mL甲醇，再加入盐酸(1mL，5M，国药)，将反应液升温至70℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物(3.28g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：131.1[M+1]。
第四步
(2S,5S)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯22e
将化合物22d(2.80g，13.79mmol)溶于120mL甲醇中，反应液冷却至0℃，加入三乙胺(6.976g，68.94mmol，国药)和二碳酸二叔丁酯(6.319g，28.95mmol，韶远)，室温搅拌17小时。反应液减压浓缩，残留物中加入60mL乙醇、60mL水和氢氧化钠(2.76g，68.98mmol，国药)，反应液回流搅拌17小时，终止反应。反应液冷却至室温，滴加盐酸至反应液PH约等于9，将反应液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(150mL×2)洗涤，再用无水硫酸钠干燥15分钟，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(2.75g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：231.1[M+1]。
第五步
(2S,5S)-5-(((7-溴-1-(2-异丙基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯22f
将化合物22e(2.75g，11.92mmol)溶解于120mL N,N-二甲基甲酰胺中，反应液冷却至0℃，缓慢加入氢化钠(1.301g，32.53mmol，60％纯度，阿达玛斯)，搅拌反应1小时，而后将化合物1c(4.31g，10.84mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入反应液中，室温搅拌17小时。停止反应，反应液中加入150mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相依次用水(150mL×3)、饱和氯化钠溶液(250mL×1)洗涤，所得有机相减压浓缩，残余物用CombiFlash快 速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物22f(4.20g)，产率：66.0％。
MS m/z(ESI)：587.1[M+1].
第六步
(3S,13aS)-10-溴-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯22g.
将化合物22f(4.20g，7.15mmol)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.323g，14.30mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶解于140mL四氢呋喃中，反应液冷却至0℃，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(4.35g，28.59mmol，上海韶远试剂有限公司)，升温至室温，搅拌反应17小时，终止反应。反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物22g(3.70g)，产率：90.8％。
MS m/z(ESI)：569.1[M+1]。
第七步
(3S,13aS)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯22h
在氩气氛下，将化合物22g(800mg，1.40mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(272mg，1.55mmol，毕得)、四(三苯基膦)钯(163mg，0.141mmol，阿达玛斯)和碳酸钠(447mg，4.22mmol，国药)溶解于50mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝4:1)的混合溶剂中，加热至85℃，搅拌17小时，终止反应。反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物22h(800mg)，产率：91.7％。
MS m/z(ESI)：621.3[M+1]。
第八步
(3S,13aS)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮22i
将化合物22h(800mg，1.29mmol)溶解于40mL二氯甲烷和三氟乙酸(V/V＝1:1)的混合溶剂中，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，得到标题产物粗品22i(695mg)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：251.2[M+1]。
第九步
(3S,13aS)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮22
将化合物22i(670mg，1.29mmol)、N,N-二异丙基乙胺(998mg，7.72mmol，阿达玛斯)溶解于40mL二氯甲烷中，反应液冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(117mg， 1.29mmol，TCI)，搅拌反应30分钟，终止反应。反应液中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，所得有机相减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物22(203mg)，产率：27.5％。
MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.09(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.83-6.76(m,2H),6.24-6.20(m,1H),5.92-5.90(m,1H),5.78-5.76(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.52-4.30(m,4H),3.99-3.82(m,2H),2.74-2.55(m,2H),2.14-2.12(m,3H),1.28-1.23(m,3H),1.11-1.08(m,3H),1.01-0.93(m,3H)。
第十步
(8R,3S,13aS)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体22-1
(8S,3S,13aS)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体22-1
将化合物22(203mg，0.353mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D.*15cm L,100ul；流动相：乙醇＝100％，流速：0.5mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物22-1(13.9mg)、22-2(95mg)。
单一构型化合物22-1(保留时间较长)：
MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间10.865分钟，手性纯度：99.6％(色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D.*15cm L,100ul；流动相：乙醇＝100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.10(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.21-7.17(m,2H),6.83-6.76(m,2H),6.24-6.20(m,1H),5.90(s,1H),5.78-5.75(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.43-4.39(m,3H),3.96-3.89(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.12(m,3H),1.25-1.23(m,3H),1.11-1.09(m,3H),0.94-0.93(m,3H)。
单一构型化合物22-2(保留时间较短)：
MS m/z(ESI)：575.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间8.458分钟，手性纯度：99.8％(色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D.*15cm L,0.5ul；流动相：乙醇＝100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.07(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.83-6.76(m,2H),6.24-6.20(m,1H),5.92(s,1H),5.77-5.75(m,1H),4.67-4.64(m,1H),4.52-4.40(m,3H),4.35-4.30(m,1H), 4.01-3.97(m,1H),3.85-3.79(m,1H),2.74-2.60(m,2H),2.14(m,3H),1.26-1.25(m,3H),1.10-1.08(m,3H),1.01-0.99(m,3H)。
实施例23
(S)-2-丙烯酰基-10-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮23
Figure PCTCN2020099690-appb-000151
第一步
(S)-10-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯23a
与实施例15的第四步相同，除了将原料2-溴-3-氟苯胺替换为7-溴-1,6-二甲基-吲唑，制得标题粗产物23a(675mg)。
MS m/z(ESI)：621.0[M+1]。
第二步
(S)-10-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐23b
与实施例1的第六步相同，除了将化合物1f替换为化合物23a，制得标题粗产物23b(566mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第三步
(S)-2-丙烯酰基-10-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮23
与实施例1的第七步相同，除了将化合物1g替换为化合物23b，制得标题产物23(99mg)。
MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.96(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.50-7.42(m, 1H),7.40-7.25(m,2H),7.18-7.07(m,1H),7.02-7.65(m,1H),6.95-6.83(m,1H),6.81(s,1H),6.20(d,1H),5.86-5.72(m,2H),4.80-4.01(m,6H),3.62-3.03(m,6H),2.71-2.56(m,1H),2.06-1.98(m,3H),1.16-1.05(m,3H),1.00-0.88(m,3H)。
实施例24
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-4-氟吡啶-3-基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮24
Figure PCTCN2020099690-appb-000152
第一步
(S)-10-(2-氨基-4-氟吡啶-3-基)-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯24a
与实施例15的第四步相同，将原料2-溴-3-氟苯胺替换为3-溴-4-氟吡啶-2-胺，制得标题粗产物24a(142mg)。
MS m/z(ESI)：587.2[M+1]。
第二步
(S)-10-(2-氨基-4-氟吡啶-3-基)-8-(2-异丙基苯)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐24b
与实施例1的第六步相同，将化合物1f替换为化合物24a，制得标题粗产物24b(117mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第三步
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-4-氟吡啶-3-基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮24
与实施例1的第七步相同，将化合物1g替换为化合物24b，制得标题产物24(44mg)，收率：33.8％。
MS m/z(ESI)：541.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.95-7.85(m,1H),7.52(d,1H),7.44(t,1H), 7.32(t,1H),7.15-7.06(m,1H),6.95-6.82(m,1H),6.74(s,1H),6.49-6.40(m,1H),6.20(d,1H),5.87-5.84(m,3H),5.80-5.70(m,1H),4.79-3.93(m,6H),3.55-3.32(m,2H),3.27-3.00(m,1H),2.70-2.55(m,1H),1.15-1.05(m,3H),1.05-0.96(m,3H)。
实施例25
(S)-2-丙烯酰基-10-(2,6-二甲基-2H-吲唑-7-基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮25
Figure PCTCN2020099690-appb-000153
第一步
(S)-10-(2,6-二甲基-2H-吲唑-7-基)-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸叔丁酯25a
与实施例15的第四步相同，除了将原料2-溴-3-氟苯胺替换为7-溴-2,6-二甲基-2H-吲唑(采用专利申请“WO2014144747中说明书第117页的实施例5”公开的方法制备而得)，制得标题粗产物25a(820mg)。
MS m/z(ESI)：621.0[M+1]。
第二步
(S)-10-(2,6-二甲基-2H-吲唑-7-基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐25b
与实施例1的第六步相同，除了将化合物1f替换为化合物25a，制得标题粗产物25b(687mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第三步
(S)-2-丙烯酰基-10-(2,6-二甲基-2H-吲唑-7-基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮25
与实施例1的第七步除了将化合物1g替换为化合物25b，制得标题产物25(164mg)，收率：21.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.24(s,1H),7.54(d,1H),7.52-7.45(m,1H),7.39(t,1H),7.28(t,1H),7.14-7.06(m,1H),6.95-6.85(m,2H),6.82(d,1H),6.20(d,1H),6.01(d,1H),5.76(d,1H),4.86-3.00(m,12H),2.75-2.61(m,1H),1.90(s,3H),1.16-0.99(m,6H)。
MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。
实施例26
(S)-2-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮26
Figure PCTCN2020099690-appb-000154
采用实施例1的合成路线，将第二步原料2-异丙基苯胺替换为4,6-二异丙基嘧啶-5-胺(采用专利申请“US201977801中说明书第46页的实施例7”公开的方法制备而得)，将第三步原料3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换为(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将第五步原料(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸替换为(2-氟-6-羟基苯基)硼酸，制得标题产物26(64.9mg)。
MS m/z(ESI)：585.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.14(brs,1H),9.16(s,1H),7.18-7.12(m,1H),6.93-6.83(m,2H),6.73-6.71(m,1H),6.66-6.62(m,1H),6.22-6.18(m,1H),5.98-5.96(m,1H),5.78-5.75(m,1H),4.80-4.72(m,1H),4.65-4.30(m,4H),4.09-4.04(m,2H),3.58-3.39(m,2H),2.81-2.68(m,2H),1.11-1.08(m,6H),1.03-0.99(m,6H)。
实施例27
(3R,13aS)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮27
Figure PCTCN2020099690-appb-000155
采用实施例18的合成路线，将第三步原料(2-氟-6-羟基苯基)硼酸替换为(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(毕得医药)，制得标题产物27(243.3mg)。
MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.09(s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.21-7.17(m,2H),6.92-6.82(m,2H),6.23-6.15(m,1H),5.98-5.94(m,1H),5.78-5.72(m,1H),4.78-4.49(m,4H),4.05-3.93(m,1H),3.70-3.48(m,2H),2.73-2.57(m,2H),2.14-2.13(m,3H),1.24-1.21(m,3H),1.11-1.09(m,3H), 0.99-0.95(m,3H)。
实施例28
(5aS)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮28
Figure PCTCN2020099690-appb-000156
第一步
6,6-二氟-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮28a
将化合物10m(5.5g，17.55mmol)和N-氟代双苯磺酰胺(11.63g，36.89mmol)溶解于500mL四氢呋喃中，冷却至0℃，滴加入六甲基二硅基胺基锂(1M,55mL)，加毕搅拌反应2小时。加入100mL饱和氯化铵水溶液淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品 目标化合物28a(16g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：350.0[M+1]。
第二步
6-氟-5,7-二羟基-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮28b
将粗品化合物28a(16g，45.80mmol)加入至80mL乙酸中，加入锌粉(6g，91.75mmol)，加热至85℃反应2小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，在残余物中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(5.2g，产率：34.2％)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：330.0[M-1]。
第三步
5,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮28c
将粗品化合物28b(5.2g,15.69mmol)加入至40mL氯化亚砜中，加入1mLN,N-二甲基甲酰胺，加热至80℃反应2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将残余物倒入100mL冰水中，加入二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL×2)，水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物28c(2.2g，产率：38.0％)。
MS m/z(ESI)：368.0[M+1]。
第四步
4,5,7-三氯-6-氟-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮28d
将化合物28c(1.3g，.53mmol)溶解于10mL乙腈中，加入三氯氧磷(2.64g，17.21mmol，1.6mL)和N,N-二异丙基乙胺(2.33g，18.05mmol，3.2mL)，加热至80℃反应1.5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩得到粗品目标化合物28d(3.2g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
第五步
(S)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(5,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯28e
将粗品化合物28d(1.2g，3.10mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入化合物13b(0.64g，1.93mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(802mg，6.20mmol，1.1mL)，搅拌反应1小时。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物28e(634mg，产率30.0％)。
第六步
(S)-2-氯-3-氟-12-(2-异丙基苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五 氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯28f
将化合物28e(634mg，931.3μmol)溶解于40mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M，2.5mL)，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯溶解后水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱过柱以洗脱剂体系F得到目标化合物28f(96mg，产率：19.4％)。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1]。
第七步
(5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯28g
在氩气氛下，将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(42mg,269.3μmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)、化合物28f(96mg,181.1μmol)、碳酸氢钠(46mg,547.5μmol)、四三苯基膦钯(21mg,18.1μmol)加入至12mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:5)的混合溶剂中，加热至90℃反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入50mL二氯甲烷溶解后过滤，旋干减压浓缩，残余物经薄层色谱法以展开剂A纯化得到目标化合物28g(120mg，产率：109.3％)。
MS m/z(ESI)：606.1[M+1]。
第八步
(5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 三氟乙酸盐28h
化合物28g(120mg,198.1μmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩得到粗品标题化合物28h(286mg，产率：285.5％)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：506.1[M+1]。
第九步
(5aS)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮28
将粗品化合物28h(286mg，565.7μmol)溶解于15mL二氯甲烷中，再加入丙烯酰氯(40mg，441.9μmol，36μL)和三乙胺(364mg，3.59mmol，0.5mL)，搅拌反应1小时。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物溶于30ml甲醇中，加入250mg碳酸氢钠，加热至50℃反应30分钟。将反应液冷却至室温后，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝10:1)的混合溶剂溶解，过滤，滤液减压浓缩，残余物经薄层色谱法以展开剂A纯化得到粗品，再经高效液相色谱(色谱柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流动相：水(10mmol碳酸氢铵)：乙腈＝40％-60％(15min)，流速：30mL/min)
Figure PCTCN2020099690-appb-000157
纯化得到目标化合物28(25mg，产率：7.89％)。
MS m/z(ESI)：559.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.12(s,1H),7.37-7.39(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.19-7.24(m,2H),6.98(t,1H),6.78-6.91(m,1H),6.63-6.70(m,2H),6.21(d,1H),5.77(d,1H),4.77-4.87(m,2H),4.55-4.62(m,1H),4.33-4.46(m,1H),4.23-4.23(m,1H),4.04-4.13(m,1H),3.57-3.72(m,2H),3.29-3.30(m,1H),2.63-2.67(m,1H),1.05(d,3H),0.98(t,3H)。
实施例29
(S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1’:3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮29
Figure PCTCN2020099690-appb-000158
第一步
(S)-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯29a
在氩气气氛下，将化合物12b(500mg,0.902mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(477mg，2.71mmol,毕得)、四三苯基膦钯(104mg,0.09mmol，格林凯默)、碳酸钠(287mg，2.71mmol，泰坦)加入至11mL N,N-二甲基甲酰胺和水(V/V＝10:1)的混合溶剂中，加热至120℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱以洗脱剂体系C纯化，得到标题化合物29a(450mg，产率：82％)。
MS m/z(ESI)：607.1[M+1]。
第二步
(S)-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a六氢吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐29b
将化合物29a(300mg,0.4945mmol)溶解于5mL 1,4-二氧六环中，向反应液滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,5mL,Chemart)，搅拌反应30分钟。将反应液减压浓缩得到粗品标题化合物29b(210mg)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：507.3[M+1]。
第三步
(S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1’:3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮29
将粗品化合物29b(214mg，0.42mmol)溶解于4.0mL二氯甲烷中，于0℃向反应液中滴加丙烯酰氯(42mg,0.46mmol,安耐吉)，再加入三乙胺(90mg,0.888mmol,泰坦)。反应搅拌30分钟。加入20mL水淬灭，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经高效液相色谱法(色谱柱：Sharpsil-T Prep C18 5um 21.2*250mm；流动相:A-水(10mmol NH4OAc)：B-乙腈，37％-57％B within 14min梯度洗脱，流速：18mL/min)纯化，得到标题化合物29(35.00mg，产率：15％)。
MS m/z(ESI)：561.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.10(s,1H),7.48(d,2H),7.40(dd,2H),7.31(t,1H),7.19(dd,2H),7.00-6.76(m,2H),6.21(d,1H),5.95(dd,1H),5.77(dd,1H),4.88-3.93(m,6H),3.64-3.36(m,2H),3.28-3.07(m,1H),2.75-2.61(m,1H),2.14(d,3H),1.11(dd,3H),0.98(dd,3H)。
实施例30，30-1，30-2
(5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮30
(12S,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体30-1
(12R,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体30-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000159
Figure PCTCN2020099690-appb-000160
第一步
1-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲30b
将2-异丙基-6-甲基苯胺30a(25g，167.5mmol)加入至300mL水和乙酸(V/V＝2:1)的混合溶剂中，再加入氰酸钠(21.8g，335.3mmol)的300mL水溶液，再补加入500mL水，搅拌反应2小时。将反应液过滤，滤饼用水洗，真空干燥得目标化合物30b(30.5g，产率：94.6％)。
第二步
2-氰基-N-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰基)乙酰胺30c
将氰基乙酸(19.24g，226.1mmol)加入至50mL乙酸酐中，加热至80℃反应10分钟，再加入化合物30b(29g，150.8mmol)，加热至80℃反应1小时。将反应液冷却至室温，加入1L水，搅拌1小时。过滤，滤饼水洗，抽滤至干得至目标化 合物30c(46g，产率：>100％)，直接用于下一步反应无需进一步干燥。
第三步
6-氨基-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮30d
将化合物30c(46g，177.3mmol)加入至氢氧化钠(13.6g，340.0mmol)的200mL水溶液中，加热至80℃反应15分钟。将反应液冷却至室温，加入1L水，再加入乙酸调节反应液pH约等于7，过滤，滤饼水洗，真空干燥得目标化合物30d(35g，产率：76.0)。
第四步
3-(6-氨基-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氧代丙腈30e
将氰基乙酸(23.6g，277.4mmol)加入至80mL乙酸酐中，加热至80℃反应10分钟，再加入化合物30d(36g，138.8mmol)，加热至85℃反应1小时。将反应液冷却至室温，然后倒入1L水中，搅拌15分钟。过滤，得到目标化合物30e(76g，产率：>100％)，无需进一步干燥，直接用于下一步反应。
第五步
1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮30f
将化合物30e(76g，232.8mmol)加入至250mL氢溴酸中，加热至85℃反应1小时。将反应液冷却至室温，加入1L水，再用氨水调节反应pH约等于7，过滤，滤饼水洗，真空干燥得目标化合物30f(35.5g，产率：46.6％)。
第六步
6,6-二氯-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮30g
将化合物30f(35.5g，108.4mmol)加入至200mL1,4-二氧六环中，加热至40℃，滴加入磺酰氯(43.34g，321.1mmol，26mL)，加毕，40℃反应1小时。将反应液冷却至室温后倒入冰水中，搅拌10分钟，过滤，滤饼水洗，真空干燥得目标化合物30g(40.55g，产率：94.3％)。
第七步
6-氯-5,7-二羟基-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮30h
将化合物30g(40.55g，102.3mmol)加入至200mL乙酸中，加入锌粉(14.6g,223.2mmol)，加热至90℃反应2小时。趁热过滤，滤液减压浓缩，将所得残余物倒入水中，搅拌10分钟，过滤，滤饼水洗真空干燥得目标化合物30h(35.5g，产率：95.8％)。
第八步
5,6,7-三氯-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮30i
将120mL氯化亚砜加入至化合物30h(35.5g，98.12mmol)中，再加入10mLN,N-二甲基甲酰胺，加热至80℃反应过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩后将 残余物倒入冰水中，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(200mL×2)和水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱过柱以洗脱剂体系B得到目标化合物30i(43g，产率：>100％)。
第九步
4,5,6,7-四氯-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮30j
将化合物30i(20g，50.1mmol)加入至350mL乙腈中，加入三氯氧磷(23.1g，150.6mmol，14mL)和N,N-二异丙基乙胺(20.42g，157.9mmol，28mL)，加热至85℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩得到目标化合物30j(45g，产率：>100％)，其无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
第十步
(2R,5S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧杂-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯30k
化合物30j(45g，107.8mmol)溶于350mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入化合物10h(18.75g，54.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(20.41g，157.9mmol,28mL)，搅拌反应1小时。再加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到目标化合物30k(23.6g，产率：30.1％)。
第十一步
(5aS,8R)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯30l
将化合物30k(17.5g,24.13mmol)溶于300mL四氢呋喃，加入72mL 1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液，搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物用800mL乙酸乙酯溶解后水洗(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系F纯化得到目标化合物30l(8.11g，产率：58.5％)。
MS m/z(ESI)：574.0[M+1]。
第十二步
(5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯30m
在氩气氛下，将2-氟-6-羟基苯硼酸(3g，19.2mmol)、化合物30l(8.11g，14.1mmol)、十二水合磷酸氢二钠(15.2g，42.4mmol)、四三苯基膦钯(3.26g，2.82mmol)加入至200mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:4)的混合溶剂中，加热至100℃反应过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用500mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减 压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系E纯化得到目标化合物30m(4g，产率：43.5％)。
MS m/z(ESI)：650.0[M+1]。
第十三步
(5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸盐30n
将化合物30m(715mg,1.09mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩得到目标化合物30n(1.2g，产率：>100％)，直接用于下一步反应无需进一步纯化。
第十四步
(5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮30
将化合物30n(1.2g，2.18mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺(1.093g，10.8mmol，1.5mL)，再滴加入丙烯酰氯(140mg，1.54mmol，0.125mL)，反应1小时。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经制备色谱法纯化得目标化合物30(95mg，产率：7.2％)
MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3CN):δ7.61(brs,1H),7.23-7.30(m,3H),7.13-7.14(m,1H),6.65-6.78(m,3H),6.25(t,1H),5.75(t,1H),4.70-4.77(m,3H),4.55-4.58(m,1H),4.17-4.42(m,1H),3.93-4.01(m,2H),3.24-3.70(m,1H),2.59-2.79(m,1H),1.79-1.99(m,3H),1.22-1.29(m,3H),1.10-1.12(m,3H),0.97-0.98(m,3H)。
第十五步
(12S,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体30-1
(12R,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体30-2
将化合物30(106.6mg，0.176mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK IG,5.0cm I.D.*25cm L,10μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物30-1(28mg)、30-2(30mg)。
单一构型化合物30-2(保留时间较长)：
MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间4.981分钟，手性纯度：99.9％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,CD 3CN):δ7.60(brs,1H),7.24-7.31(m,3H),7.13-7.15(m,1H),6.66-6.80(m,3H),6.25(t,1H),5.75(t,1H),4.71-4.79(m,3H),4.57-4.59(m,1H),4.18-4.42(m,1H),4.00-4.10(m,2H),3.27-3.71(m,1H),2.72-2.79(m,1H),1.95(s,3H),1.21-1.30(m,3H),1.11-1.13(m,3H),0.98-0.99(m,3H)。
单一构型化合物30-1(保留时间较短)：
MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间4.417分钟，手性纯度：99.8％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,CD 3CN):δ7.60(brs,1H),7.24-7.30(m,3H),7.14-7.15(m,1H),6.66-6.80(m,3H),6.22-6.25(m,1H),5.75(t,1H),4.70-4.77(m,3H),4.48-4.59(m,1H),4.17-4.43(m,1H),3.91-4.05(m,2H),3.24-3.65(m,1H),2.59-2.64(m,1H),2.00(s,3H),1.23-1.31(m,3H),1.11-1.12(d,3H),0.97-0.99(m,3H)。
实施例31
(S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮31
Figure PCTCN2020099690-appb-000161
第一步
(S)-(2-(叔丁氧羰基)-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代1,2,3,4,7,8,13,13a-八氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-10-基)硼酸31a
在氩气氛下将化合物12c(1.6g,2.88mmol)、双联硼酸频哪醇酯(877mg,3.46mmol,毕得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(210mg,0.288mmol,格林凯默)、醋酸钾(848mg,8.64mmol,泰坦)加入至10mL二甲基亚砜中，加热至120℃搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到目标化合物31a(800mg,，产率：53％)。
MS m/z(ESI)：521.1[M+1]。
第二步
(S)-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯31b
在氩气氛下将化合物31a(400mg，0.768mmol)、4-溴-5-甲基-1H-吲哚(107mg，0.512mmol，毕得医药)、四(三苯基膦)钯(59mg，0.051mmol，格林凯默)和碳酸钠(163mg，1.54mmol，泰坦)加入至12mL N,N-二甲基甲酰胺和水(V/V＝5:1)的混合溶剂中，反应在120℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱以洗脱剂体系C纯化得到目标化合物31b(250mg，产率：80％)。
MS m/z(ESI)：606.4[M+1]。
第三步
(S)-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮31c
将化合物31b(225mg,0.371mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，向反应液滴加5mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩得到粗品标题化合物31c(187mg)。产物未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：506.3[M+1]。
第四步
(S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮31
将化合物31c(187mg,0.369mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，于0℃向反应液中滴加丙烯酰氯(33.5mg,毕得医药)，再加入三乙胺(112mg,泰坦)。反应搅拌1小时。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱纯化(色谱柱：Sharpsil-T Prep C18 5um 21.2*250mm；流动相:A-水(10mmol NH4OAc)：B-乙腈，37％-57％B within 14min梯度洗脱，流速：18mL/min)，得到标题化合物31(13.51mg，产率：6.5％)。
MS m/z(ESI)：560.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.08(s,1H),7.47(d,1H),7.36(d,1H),7.26-7.21(m,3H),7.14(m,1H),6.93-6.89(m,2H),6.75-6.74(m,1H),6.22-6.18(m,1H),5.94-5.93(m,1H),5.90-5.89(m,1H),5.78(dd,1H),4.76-4.06(m,5H),4.05-4.05(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.30-3.17(m,2H),2.69-2.65(m,1H),2.08-2.08(m,3H),1.10(t,3H),1.01-0.98(m,3H)。
实施例32、32-1、32-2
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮32
(8S,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体32-1
(8R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体32-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000162
采用实施例29的合成路线，将第一步原料(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸替换为(2-氟-6-羟基苯基)硼酸制得标题化合物32(170mg，产率：38％)。
MS m/z(ESI)：541.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.01-10.00(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.17-7.07(m,2H),6.89-6.86(m,1H),6.77-6.77(m,1H),6.70-6.61(m,2H),6.22-6.17(d,1H),6.00-6.00(m,1H),5.78-5.75(d,1H),4.74-4.15(m,5H),4.00-4.00(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.27-3.13(m,2H),2.64-2.62(m,1H),1.12-1.09(m,3H),1.05-1.02(m,3H)。
第一步
(8S,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体32-1
(8R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 阻转异构体32-2
将化合物32(173mg)经超临界流体色谱手性拆分(分离条件：手性制备柱:CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)；柱型号:0.46cm I.D.×15cm L；进样量:1.0微升；流动相：乙醇＝100％；流速:1.0毫升/分钟；波长:紫外214纳米；温度:35℃；仪器型号：Shimadzu LC-20AD CP-HPLC-05)得到目标化合物32-1(47.81mg),32-2(79.62mg)。
单一构型化合物32-1(较短保留时间)：
MS m/z(ESI)：541.5[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间6.102分钟，手性纯度：99％(CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)；柱型号:0.46cm I.D.×15cm L；进样量:1.0微升；流动相：乙醇＝100％；流速:1.0毫升/分钟；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.01-10.00(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.45-7.44(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.89-6.87(m,1H),6.78-6.78(m,1H),6.70-6.61(m,2H),6.21-6.17(d,1H),6.01-6.01(m,1H),5.78-5.74(d,1H),4.74-4.74(m,1H),4.60-4.16(m,4H),4.01-4.01(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.32-3.13(m,2H),2.67-2.64(m,1H),1.10-1.09(m,3H),1.05-1.04(m,3H)。
单一构型化合物32-2(较长保留时间)：
MS m/z(ESI)：541.5[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间7.787分钟，手性纯度：99％(CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)；柱型号:0.46cm I.D.×15cm L；进样量:1.0微升；流动相：乙醇＝100％；流速:1.0毫升/分钟；)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.00(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.45-7.44(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.90-6.87(m,1H),6.77-6.77(m,1H),6.70-6.63(m,2H),6.22-6.17(d,1H),6.00-6.00(m,1H),5.77-5.74(d,1H),4.76-4.68(m,1H),4.58-4.57(m,2H),4.46-4.12(m,2H),4.03-4.00(m,1H),3.54-3.46(m,1H),3.22-3.10(m,2H),2.62-2.57(m,1H),1.12-1.10(m,3H),1.04-1.02(m,3H)。
实施例33
(3S,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮33
Figure PCTCN2020099690-appb-000163
采用实施例22的合成路线，将第七步原料(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸替换为(2-氟-6-羟基苯基)硼酸，制得标题产物33(423.9mg)。
MS m/z(ESI)：555.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.03-10.01(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.06(m,2H),6.82-6.69(m,3H),6.65-6.61(m,1H),6.24-6.19(m,1H),5.98-5.96(m,1H),5.77-5.74(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.48-4.28(m,4H),3.96-3.78(m,2H),2.70-2.53(m,2H),1.26-1.23(m,3H),1.10-0.99(m,6H)。
实施例34
(5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34
(12R,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34-1
(12S,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000164
Figure PCTCN2020099690-appb-000165
第一步
6,6-二氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮34a
与实施例28的第一步相同，除了将化合物10m替换为化合物30f制得标题化合物34a(14.5g，产率：>100％)。
第二步
6-氟-5,7-二羟基-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮34b
与实施例28的第二步相同，除了将28a替换为化合物34a制得标题化合物34b(6.2g，产率：44.9％)。
第三步
5,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮34c
与实施例28的第三步相同，除了将化合物28b替换为化合物34b制得标题化合物34c(1.1g，产率：16.0％)。
第四步
4,5,7-三氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮34d
将化合物34c(1.6g，4.18mmol)溶于20ml乙腈中，依次加入三氯氧磷(1.5g，9.78mmol，0.9ml)和N,N-二异丙基乙胺(1.4g，10.83mmol，1.9mL)，加热至80℃反应1.5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩得到粗品目标化合物34d(1.74g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
第五步
(2R,5S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(5,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯34e
将粗品化合物34d(1.74g，4.34mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入化合物10h(1.50g，4.35mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.0g，7.73mmol，1.3mL)，搅拌反应1小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物34e(2.7g，产率87.7％)。
第六步
(5aS,8R)-2-氯-3-氟-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯34f
将化合物34e(1.0g，1.41mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M，4.4mL)，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯溶解后水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层
析色谱法以洗脱剂体系F得到目标化合物34f(273mg，产率：34.6％)。
MS m/z(ESI)：558.1[M+1]。
第七步
(5aS,8R)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯34g
将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(100mg，0.64mmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)、化合物34f(273mg，0.49mmol)、十二水合磷酸氢二钠(400mg，1.11mmol)、四三苯基膦钯(50mg,0.043mmol)加入至10mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:4)的混合溶剂中，在氩气氛下加热至95℃反应18小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，在残余物中加入100mL二氯甲烷溶解，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系F纯化得到标题粗品化合物370mg。
MS m/z(ESI)：634.1[M+1]。
第八步
(5aS,8R)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 盐酸盐34h
将化合物34g(370mg，0.58mmol)溶解于2mL1,4-二氧六环溶液中，向反应液滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M，4mL，Chemart)，反应在室温搅拌60分钟。将反应液浓缩得到标题产物粗品34h(311mg)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
第九步
(5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34
将化合物34h(311mg，2.07mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入三乙胺(180mg，1.78mmol，0.25mL)和丙烯酰氯(50mg，0.55mmol，45μL)，搅拌反应1小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用15mL甲醇溶解，加入250mg碳酸氢钠，加热至60℃搅拌反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝20:1)的混合物溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱法(色谱柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流动相：水(10mmol碳酸氢铵)：乙腈＝40％-60％(15min)，流速：30mL/min)纯化得标题化合物34(180mg，产率：18.9％)。
MS m/z(ESI)：588.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.06(s,1H),7.28-7.14(m,3H),7.07(d,1H),6.92-6.75(m,1H),6.69(d,1H),6.65(t,1H),6.26-6.10(m,1H),5.80-5.70(m,1H),4.84(d,2H),4.66-4.52(m,1H),4.46(s,1H),4.31(d,1H),4.23-3.98(m,2H),3.69(t,1H),2.50-2.40(m,1H),1.94-1.77(m,3H),1.30-1.15(m,3H),1.04(t,3H),0.96-0.89(m,3H)。
第十步
(12R,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34-1
(12S,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34-2
将化合物34(50mg，0.085mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝60/40(v/v)，流速：1mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物34-1(21mg)、34-2(23mg)。
34-1：
MS m/z(ESI)：588.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间6.461分钟，手性纯度：96.1％(色谱柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷/乙醇＝60/40(v/v),流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.07(s,1H),7.28-7.15(m,3H),7.12-7.03(m,1H),6.96-6.78(m,1H),6.69(d,1H),6.65(t,1H),6.25-6.10(m,1H),5.80-5.68(m,1H),4.90-4.76(m,2H),4.64-4.53(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.23-4.02(m,2H),3.69(t,0.5H),3.31-3.25(m,0.5H),2.48-2.40(m,1H),1.90(d,3H),1.24-1.09(m,3H),1.03(d,3H),0.91(d,3H)。
34-2：
MS m/z(ESI)：588.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间5.082分钟，手性纯度：99.1％(色谱柱：CHIRALPAK  IF 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷/乙醇＝60/40(v/v),流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.08(s,1H),7.29-7.14(m,3H),7.10-7.03(m,1H),6.93-6.78(m,1H),6.69(d,1H),6.65(t,1H),6.24-6.12(m,1H),5.78-5.69(m,1H),4.90-4.75(m,2H),4.65-4.41(m,2H),4.36-4.25(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.69(t,0.5H),3.31-3.25(m,0.5H),2.70-2.57(m,1H),1.82(s,3H),1.23-1.09(m,3H),1.05(d,3H),0.93(d,3H)。
实施例35
(S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮35
Figure PCTCN2020099690-appb-000166
第一步
(S)-8-(2-异丙基苯基)-10-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸叔丁酯35a
与实施例15的第四步相同，除了将原料2-溴-3-氟苯胺替换为7-溴-6-甲基-1H-吲唑(毕得)，制得标题粗产物35a(710mg)。
MS m/z(ESI)：607.0[M+1]。
第二步
(S)-8-(2-异丙基苯基)-10-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐35b
与实施例1的第六步相同，除了将化合物1f替换为化合物35a，制得标题粗产物35b(592mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第三步
(S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基苯基)-10-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮35
与实施例1的第七步相同，除了将化合物1g替换为化合物35b，制得标题产物35(102mg)，收率：15.6％。
MS m/z(ESI)：561.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.54(s,1H),7.99(s,1H),7.59(d,1H),7.52-7.43(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.25(m,1H),7.12-7.03(m,1H),6.96(d,1H),6.95-6.85(m,1H),6.79(s,1H),6.21(d,1H),5.88(d,1H),5.82-5.73(m,1H),4.85-4.01(m,6H),3.61-3.32(m,2H),3.25-3.00(m,1H),2.75-2.56(m,1H),2.09(s,3H),1.15-1.03(m,3H),1.01-0.90(m,3H)。
实施例36
(S)-2-丙烯酰基-10-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮36
Figure PCTCN2020099690-appb-000167
第一步
2-溴-4-氯-3-氟苯胺36a
2-溴-6-氯-3-氟苯胺36b
将化合物2-溴-3-氟苯胺(500mg，2.63mmol，毕得)和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)(280mg，2.09mmol，毕得)溶解于乙腈(10mL)中，反应液在氩气氛下于70℃搅拌16小时。反应液浓缩得粗产品，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系正己烷/乙酸乙酯纯化得到标题产物36a(361mg)，产率：61％；36b(200mg)，产率：34％。
36a： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.20(t,1H),6.61(dd,1H),5.81(br,2H)。
36b： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.30(dd,1H),6.58(t,1H),5.76(br,2H)。
第二步
(S)-10-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸叔丁酯36c
与实施例15的第四步相同，除了将原料2-溴-3-氟苯胺替换为36a，制得标题粗产物36c(412mg)。
MS m/z(ESI)：620.2[M+1]。
第三步
(S)-10-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐36d
与实施例1的第六步相同，除了将化合物1f替换为化合物36c，制得标题粗产物36e(345mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第四步
(S)-2-丙烯酰基-10-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮36
与实施例1的第七步相同，除了将化合物1g替换为36d，制得标题产物36(29mg)，收率：7.6％。
MS m/z(ESI)：574.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.52(d,1H),7.52-7.40(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.18-7.06(m,2H),6.98-6.80(m,1H),6.87(s,1H),6.47(d,1H),6.20(d,1H),5.86(d,1H),5.83-5.71(m,1H),5.17(s,2H),4.73-3.98(m,6H),3.56-3.31(m,2H),3.25-2.97(m,1H),2.71-2.55(m,1H),1.15-1.05(m,3H),1.05-0.95(m,3H)。
实施例37，37-1，37-2
(5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮37
(12S,5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体37-1
(12R,5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体37-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000168
第一步
采用实施例30的合成路线，将第十步原料10h替换成13b，制得标题化合物37(116mg)。
MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3CN):δ7.68(brs,1H),7.23-7.31(m,3H),7.13-7.15(m,1H),6.65-6.77(m,3H),6.27(dd,1H),5.77(dd,1H),4.67-4.82(m,3H),4.00-4.53(m,3H),3.52-3.65(m,2H),3.35-3.38(m,1H),2.62-2.73(m,1H),1.98-1.99(m,3H),1.11-1.12(m,3H),0.97-0.98(m,3H)。
第二步
(12S,5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体37-1
(12R,5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体37-2
将化合物37(99.7mg，0.168mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK IC,2.5cm I.D.*25cm L,10μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：30mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物37-1(25mg)、37-2(28mg)。
单一构型化合物37-2(保留时间较长)：
MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间4.715分钟，手性纯度：99.8％(色谱柱：AY-H  Phenomenex Lux Amylose-2 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,CD 3CN):δ7.59(brs,1H),7.24-7.31(m,3H),7.14-7.15(m,1H),6.66-6.77(m,3H),6.27(d,1H),5.77(d,1H),4.66-4.82(m,3H),4.01-4.57(m,3H),3.63-3.74(m,2H),3.35-3.38(m,1H),2.65(pant,1H),1.96(s,3H),1.11(d,3H),0.97(d,3H)。
单一构型化合物37-1(保留时间较短)：
MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间3.622分钟，手性纯度：99.8％(色谱柱：AY-H Phenomenex Lux Amylose-2 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,CD 3CN):δ7.59(brs,1H),7.24-7.31(m,3H),7.14-7.15(m,1H),6.66-6.81(m,3H),6.27(d,1H),5.77(d,1H),4.67-4.82(m,3H),4.01-4.56(m,3H),3.66-3.80(m,2H),3.40-3.41(m,1H),2.70(pant,1H),1.96(s,3H),1.11(d,3H),0.97(d,3H)。
实施例38
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-3-氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮38
Figure PCTCN2020099690-appb-000169
第一步
(S)-10-(2-氨基-3-氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸叔丁酯38a
与实施例15的第四步相同，除了将原料2-溴-3-氟苯胺替换为化合物36b，制得标题粗产物38a(381mg)。
MS m/z(ESI)：620.2[M+1]。
第二步
(S)-10-(2-氨基-3-氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐38b
与实施例1的第六步相同，除了将化合物1f替换为化合物38a，制得标题粗产物38b(319mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第三步
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氨基-3-氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮38
与实施例1的第七步相同，除了将化合物1g替换为化合物38b，制得标题产物38(76mg)，收率：21.6％。
MS m/z(ESI)：574.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.52(d,1H),7.48-7.40(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.27-7.18(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.96-6.80(m,1H),6.71(s,1H),6.42(t,1H),6.20(d,1H),5.85(d,1H),5.80-5.70(m,1H),5.08(s,2H),4.80-3.98(m,6H),3.56-3.30(m,2H),3.25-2.99(m,1H),2.70-2.52(m,1H),1.15-1.05(m,3H),1.03-0.95(m,3H)。
实施例39
(S)-2-(2-氟丙烯酰基)-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮39
Figure PCTCN2020099690-appb-000170
第一步
将粗产品29b(60mg，0.55mmol)、2-氟丙烯酸(65mg，0.72mmol，毕得)、卡特缩合剂(560mg，1.2mmol，毕得)溶解于10mL四氢呋喃和5mL乙腈的混合溶剂中，冰浴冷却下滴加N,N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol，阿达玛斯)，反应 在室温搅拌16小时。将反应液用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。通过高效液相色谱法(色谱柱：Sharpsil-T Prep C18 5um 21.2*250mm；流动相:A-水(10mmol NH4OAc)：B-乙腈，37％-57％B within 14min梯度洗脱，流速：18mL/min)纯化，得到标题产物39(140mg)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：579.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.10(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.22-7.07(m,2H),6.82(s,1H),6.00-5.90(m,1H),5.45-5.20(m,2H),4.80-4.00(m,6H),3.45-3.25(m,3H),2.80-2.58(m,1H),2.13(s,3H),1.20-1.03(m,3H),1.02-0.90(m,3H)。
实施例40
(S)-7-丙烯酰基-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮40
Figure PCTCN2020099690-appb-000171
第一步
5,7-二氯-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮40a
将化合物10m(1.6g,5.10mmol)加入至20mL氯化亚砜中，再加入1mL N,N- 二甲基甲酰胺，加热至80℃反应3小时。将反应液冷却至室温，将残余物倒入200mL冰水中，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)、水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物40a(490mg，产率：27.3％)。
第二步
(S)-3-(((7-氯-1-(2-异丙基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯40b
将化合物40a(216mg,616.7μmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入(3S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(134mg,619.5μmol，毕得)，冷却至0℃，加入氢化钠(75mg,1.87mmol,纯度60％)，搅拌反应1小时。加入20mL氯化铵水溶液淬灭，有固体析出，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经薄层色谱法以展开剂A纯化得到目标化合物40b(166mg，产率50.7％)。
MS m/z(ESI)：530.3[M+1]。
第三步
(S)-2-氯-12-(2-异丙基苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯40c
将化合物40b(166mg，313.1μmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸盐(416mg，940.5μmol，韶远)和1,8-二氮杂[5,4,0]双环十一碳-7-烯(285mg，1.87mmol,280μL，韶远)，反应搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物溶于50mL乙酸乙酯，依次用1N盐酸(40mL×2)、水(25mL×1)、饱和氯化钠水溶液(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经薄层色谱法以展开剂A纯化得到目标化合物40c(20mg，产率：12.4％)。
MS m/z(ESI)：512.2[M+1]。
第四步
(S)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯40d
在氩气氛下，将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(15mg，96.2μmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)、化合物40c(40mg，78.1μmol)、四三苯基膦钯(12mg，10.3μmol)、碳酸氢钠(17mg，160.3μmol)加入至12mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:5)的混合溶剂中，加热至90℃反应2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用50mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物经薄层色谱法以展开剂A纯化得到目标化合物40d(40mg，产率：87.1％)。
MS m/z(ESI)：588.1[M+1]。
第五步
(S)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 三氟乙酸盐40e
将化合物40d(40mg，68.0μmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入0.75mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩得到目标化合物粗品40e(95mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
第六步
(S)-7-丙烯酰基-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮40
将化合物40e(95mg，194.8μmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺(29mg，286.5μmol，40μL)和丙烯酰氯(5.6mg，61.8μmol,5.0μL)，搅拌反应1小时。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经薄层色谱法以展开剂A纯化得到目标化合物40(15mg，产率：14.2％)。
MS m/z(ESI)：542.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.90-11.94(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.25-7.35(m,3H),7.13-7.15(m,1H),6.78-6.91(m,1H),6.69-6.74(m,1H),6.55-6.57(m,1H),6.21(d,1H),5.77(d,1H),4.57-4.78(m,3H),4.43-4.60(m,1H),4.22-4.23(m,1H),4.03-4.05(m,1H),3.60-3.79(m,2H),3.40-3.42(m,1H),2.57-2.69(m,1H),1.09-1.11(m,3H),0.93-0.98(m,3H)。
实施例41
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-胺-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮41
Figure PCTCN2020099690-appb-000172
Figure PCTCN2020099690-appb-000173
第一步
2-溴-4,6-二氯-3-氟苯胺41a
将2-溴-3-氟苯胺(1g，5.3mmol，毕得)、N-氯代丁二酰亚胺(1.45g，10.8mmol韶远)溶解于20mL乙腈中，在氩气氛下，反应在70℃搅拌16小时。将反应液用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品41a(1.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.59(d,1H),5.94(s,2H)。
第二步
(S)-10-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯41b
与实施例15的第四步相同，除了将原料2-溴-3-氟苯胺替换为41a，制得标题粗产物41b(645mg)。
MS m/z(ESI)：654.1[M+1]。
第三步
(S)-10-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐41c
与实施例1的第六步相同，除了将化合物1f替换为化合物41b，制得标题粗产物41c(546mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第四步
(S)-2-丙烯酰基-10-(2-胺-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮41
与实施例1的第七步相同，除了将化合物1g替换为化合物41c，制得标题产物41(135mg)，收率：22.5％。
MS m/z(ESI)：608.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.55-7.45(m,2H),7.40-7.30(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.13-7.04(m,1H),6.76(s,1H),6.70-6.56(m,1H),6.40(d,1H),6.15(s,1H),5.82(d,1H),5.15-3.05(m,11H),2.78-2.65(m,1H),1.28-1.18(m,3H),1.13-1.02(m,3H)。
实施例42
(3R,13aS)-2-丙烯酰氯-10-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮42
Figure PCTCN2020099690-appb-000174
第一步
(3R,13aS)-10-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯42a
将粗产品21a(1.19g，1.9mmol)、化合物41a(450mg，1.7mmol)、四(三苯基膦)钯(200mg，0.17mmol，阿达玛斯)、无水碳酸钠(400mg，3.7mmol，国药)溶解于8mL二氧六环和2mL水的混合溶剂中，在氩气氛下，反应在80℃搅拌16小时。将反应液用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化所得粗产品42a(1.17g)。
MS m/z(ESI)：667.8[M+1]。
第二步
(3R,13aS)-10-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮 盐酸盐42b
与实施例1的第六步相同，除了将化合物1f替换为化合物42a，制得标题粗产物42b(546mg)，产物未经纯化直接用于下步反应。
第三步
(3R,13aS)-2-丙烯酰氯-10-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮42
与实施例1的第七步相同，除了将化合物1g替换为42b，制得标题产物42(33mg)，收率：3.0％。
MS m/z(ESI)：622.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.58-7.40(m,3H),7.38-7.26(m,1H),7.15-7.05(m,1H),6.98-6.80(m,1H),6.74(d,1H),6.25-6.13(m,1H),5.85(d,1H),5.80-5.70(m,1H),5.26(br,2H),4.85-3.40(m,7H),3.30-3.10(m,1H),2.70-2.55(m,1H),1.25-0.95(m,9H)。
实施例43-1、43-2
(12S,5aS)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体43-1
(12R,5aS)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体43-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000175
Figure PCTCN2020099690-appb-000176
第一步
(12S,5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯 阻转异构体43a-1
(12R,5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯 阻转异构体43a-2
在氩气氛下，将化合物28f(530mg，1.00mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(233.9mg，1.50mmol，乐研)、碳酸氢钠(210mg,2.49mmol)、四三苯基膦钯(116mg,100.3μmol)加入至24mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:5)的混合溶剂中，加热至80℃反应1小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入50mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱机体系F纯化，再经薄层色谱法以展开剂F纯化得到标题化合物43a-1(193mg)、43a-2(136mg)。
单一构型化合物43a-1(保留时间较短)：
MS m/z(ESI)：606.1[M+1]。
保留时间：2.38分钟，(色谱柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm， 流动相：乙腈：水(5mM碳酸氢铵)＝30:70-95:5(3.5min)，流速：0.5mL/min)。
单一构型化合物43a-2(保留时间较长)：
MS m/z(ESI)：606.1[M+1]。
保留时间：2.41分钟，(色谱柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm，流动相：乙腈：水(5mM碳酸氢铵)＝30:70-95:5(3.5min)，流速：0.5mL/min)。
第二、三步
(12S,5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯丙[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐 阻转异构体43b-1
(12R,5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯丙[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐 阻转异构体43b-2
与实施例28的第八步相同，除了将化合物28g替换为化合物43a-1/43a-2，制得标题化合物43b-1(403mg/43b-2(263mg)。
第四、五步
(12S,5aS)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体43-1
(12R,5aS)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体43-2
与实施例28的第九步相同，除了将化合物28h替换为化合物43b-1/43b-2，制得标题化合物43-1(54mg)/43-2(52mg)。
以第一步保留时间为2.38分钟的产物为原料合成的单一构型化合物43-1：
MS m/z(ESI)：560.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.11(s,1H),7.37-7.39(m,1H),7.29-7.31(m,1H),7.19-7.24(m,2H),6.96(d,1H),6.79-6.91(m,1H),6.65-6.70(-1-m,2H),6.18-6.23(m,1H),5.76-5.79(m,1H),4.86-4.92(m,1H),4.96-4.81(m,1H),4.58-4.67(m,1H),4.33-4.49(m,1H),4.23-4.24(m,1H),4.04-4.16(m,1H),3.57-3.63(m,2H),3.28-3.32(m,1H),2.59-2.66(m,1H),1.05-1.09(m,3H),0.97-0.99(m,3H)。
以第一步保留时间为2.41分钟的产物为原料合成的单一构型化合物43-2：
MS m/z(ESI)：560.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.12(brs,1H),7.37-7.39(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.18-7.26(m,2H),6.98-7.00(m,1H),6.78-6.90(m,1H),6.62-6.70(m,2H),6.18-6.22(m,1H),5.75-5.79(m,1H),4.82-4.83(m,2H),4.52-4.59(m,2H),4.32-4.62,4.25-4.26(m,1H),4.03-4.13(m,1H),3.57-3.82(m,3H),2.53-2.55(m,1H),1.05-1.06(m,3H),0.96-0.98(m,3H)。
实施例44
(5aR)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮44
Figure PCTCN2020099690-appb-000177
第一步
(R)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯44b
与实施例13-1、13-2的第一步相同，除了将原料化合物13a替换为(R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(毕得医药)制得标题化合物44b(2.35g，产率：102.5％)。
第二步
6,6-二氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮44c
与实施例28的第一步相同，除了将化合物10m替换为化合物30f制得标题化合物44c(14.5g，产率：>100％)。
第三步
6-氟-5,7-二羟基-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮44d
与实施例28的第二步相同，除了将化合物28a替换为化合物44c制得标题化合物44d(6.2g，产率：44.9％)。
第四步
5,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮44e
与实施例28的第三步相同，除了将化合物28b替换为化合物44d制得标题化合物44e(1.1g，产率：16.0％)。
第五步
4,5,7-三氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮44f
与实施例28的第四步相同，除了将化合物28c替换为化合物44e制得标题化合物44f(3.2g，产率：>100％)。
第六步
(R)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(5,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯44g
与实施例28的第五步相同，除了将化合物28d替换为化合物44f制得标题化合物44g(1.617g，产率：29.1％)。
第七步
(R)-2-氯-3-氟-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯44h
与实施例28的第六步相同，除了将化合物28e替换为化合物44g制得标题化合物44h(356mg，产率：28.1％)。
第八步
(5aR)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯44i
与实施例28的第七步相同，除了将化合物28f替换为化合物44h制得标题化合物44i(376mg，产率：92.7％)。
第九步
(5aR)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 三氟乙酸盐44j
与实施例28的第八步相同，除了将化合物28g替换为化合物44i制得标题化合物44j(625mg，产率：>100％)。
第十步
(5aR)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮44
与实施例28的第九步相同，除了将化合物28h替换为化合物44j制得标题化合物44(64mg，产率：9.27％)。
MS m/z(ESI)：574.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.08(s,1H),7.18-7.24(m,3H),7.06-7.08(m,1H),6.78-6.90(m,1H),6.65-6.70(m,2H),6.18-6.22(m,1H),5.75-5.78(m,1H),4.79-4.89(m,2H),4.55-4.58(m,1H),4.26-4.45(m,2H),4.02-4.04(m,1H),3.56-3.72(m,2H),3.38-3.42(m,1H),2.58-2.67(m,1H),1.85(d,3H),1.05(d,3H),0.92(d,3H)。
实施例45，45-1，45-2
(5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮45
(12S,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体45-1
(12R,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体45-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000178
Figure PCTCN2020099690-appb-000179
第一步
(2R,5S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧代)甲基)-4-(5,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯45a
将化合物28d(3.8g，9.82mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入化合物10h(1.38g，4.00mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(2.26g，17.48mmol，3.1mL)，搅拌反应1小时。加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到目标化合物45a(1.92g，产率：28.1％)。
第二步
(5aS,8R)-2-氯-3-氟-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯45b
将化合物45a(1.92g，2.76mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入5.6mL 1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，残余物用150 mL乙酸乙酯溶解后依次用水(40mL×3)、饱和食盐水(25mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱法以洗脱剂体系F纯化得到目标化合物45b(731mg，产率：48.6％)。
MS m/z(ESI)：544.0[M+1]。
第三步
(5aS,8R)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯45c
在氩气氛下，将2-氟-6-羟基苯硼酸(314mg，2.01mmol)、化合物45b(731mg，1.34mmol)、碳酸氢钠(282mg，3.35mmol)、四三苯基膦钯(155mg，134.1μmol)加入至24mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:5)的混合溶剂中，加热至80℃搅拌反应3小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用100mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系F纯化得到目标化合物45c(702mg，产率：84.3％)。
MS m/z(ESI)：620.1[M+1]。
第四步
(5aS,8R)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 三氟乙酸盐45d
将化合物45c(703mg，1.13mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸TFA，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，得到目标化合物45d(1.3g，产率：>100％)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
第五步
(5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮45
将化合物45d(1.3g,2.50mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺(1.09g,10.7mmol,1.5mL)，再滴加入丙烯酰氯(159mg,1.7567mmol,142μL)，搅拌反应1小时。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用50mL甲醇溶解后加入250mg碳酸氢钠，加热至60℃搅拌反应1小时。将反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系(乙酸乙酯：甲醇)纯化得到粗品。再经制备色谱法纯化后得目标化合物45(180mg，产率：12.5％)。
MS m/z(ESI)：574.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.08(s,1H),7.21-7.37(m,4H),6.97-6.98(m,1H),6.84-6.87(m,1H),6.65-6.68(m,2H),6.12-6.22(m,1H),5.76-5.77(m,1H), 4.82-4.84(m,2H),4.49-4.57(m,2H),4.29-4.32(m,1H),3.90-4.04(m,2H),3.70-3.90(m,1H),2.65-2.66(m,1H),1.15-1.20(d,3H),0.97-1.04(d,6H)。
第六步
(12S,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体45-1
(12R,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体45-2
将化合物45(180mg，0.314mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK OD,5.0cm I.D.*25cm L,10μm；流动相：甲醇＝100％，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物45-1(80mg)、45-2(82mg)。
单一构型化合物45-2(保留时间较长)：
MS m/z(ESI)：574.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间7.621分钟，手性纯度：99.7％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷：乙醇＝50/50，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.08(d,1H),7.38(d,1H),7.31(t,1H),7.19-7.27(m,2H),7.02(d,1H),6.79-6.91(m,1H),6.64-6.72(m,2H),6.14-6.24(m,1H),5.72-5.78(m,1H),4.77-4.86(m,2H),4.41-4.63(m,2H),4.30-4.34(m,1H),4.06-4.23(m,2H),3.30-3.74(m,1H),2.49-2.51(m,1H),1.16-1.23(m,3H),1.06(d,3H),0.98(d,3H)。
单一构型化合物45-1(保留时间较短)：
MS m/z(ESI)：574.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间6.037分钟，手性纯度：99.8％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷：乙醇＝50/50，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.08(d,1H),7.38(d,1H),7.31(t,1H),7.20-7.25(m,2H),6.98(d,1H),6.85-6.92(m,1H),6.64-6.72(m,2H),6.16-6.24(m,1H),5.73-5.79(m,1H),4.78-4.89(m,2H),4.48-4.62(m,2H),4.31-4.38(m,1H),4.05-4.33(m,2H),3.25-3.69(m,1H),2.64-2.67(m,1H),1.15-1.21(m,3H),1.06(d,3H),0.99(d,3H)。
实施例46，46-1，46-2
(5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮46
(12R,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮  阻转异构体46-1
(12S,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体46-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000180
第一步
(2S,5R)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯46b
将化合物10q(2.0g，4.96mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，依次加入化合物46a(1.75g，5.08mmol，采用实施例10-1、10-2中间体10h的合成路线，将第一步原料10a替换为L-丙氨酸甲酯盐酸盐，10b替换为化合物N-苄氧羰基-L-丝氨酸制得)和N,N-二异丙基乙胺(1.2g，9.28mmol，1.53mL)，搅拌反应1小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物46b(2.52g，产率：71.4％)。
第二步
(5aR,8S)-2,3-二氯-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂 -1,7,9a,10,12-五氮杂并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯46c
将化合物46b(2.52g，3.54mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M，9.5mL)，搅拌反应6小时。将反应液减压浓缩，残余物用100mL乙酸乙酯溶解后水洗(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷：乙酸乙酯)纯化得到标题化合物46c(1.2g，产率：60.4％)。
MS m/z(ESI)：560.1[M+1]。
第三步
(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯46d
在氩气氛下，将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(500mg，3.20mmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)、化合物46c(1.2g，2.14mmol)、十二水合磷酸氢二钠(2g，5.58mmol)、四三苯基膦钯(200mg，173.08μmol)加入至10mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:10)的混合溶剂中，加热至90℃反应18小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，在残余物中加入50mL二氯甲烷溶解，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系F纯化得到标题化合物(1.31g，产率：96.7％)。
第四步
(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 盐酸盐46e
将化合物46d(1.32g，2.07mmol)溶解于6mL1,4-二氧六环溶液中，向反应液滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M，8mL，Chemart)，反应在室温搅拌60分钟。将反应液浓缩得到标题产物粗品46e(1.3g)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
第五步
(5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮46
将化合物46e(1.3g，2.07mmol)溶解于15mL二氯甲烷，加入三乙胺(800mg，7.90mmol，1.1mL)和丙烯酰氯(185mg，2.04mmol，165μL)，搅拌反应1小时。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用15mL甲醇溶解，加入250mg碳酸氢钠，加热至60℃搅拌反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝20:1)的混合物溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱法(色谱柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流动相：水(10mmol碳酸氢铵)：乙腈＝40％-60％(15min)，流速：30mL/min)纯化得标题化合物(265mg,产率：21.7％)。
MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.98(t,1H),7.36(d,1H),7.28(t,1H),7.19(t,2H),7.03-6.95(m,1H),6.92-6.76(m,1H),6.71-6.56(m,2H),6.25-6.11(m,1H),5.74(d,1H),4.95-4.75(m,2H),4.68-4.24(m,3H),4.21-3.97(m,2H),3.90-3.54(m,1H),2.69-2.56(m,1H),1.26-1.11(m,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H)。
第六步
(12R,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体46-1
(12S,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体46-2
将化合物46(262mg，0.444mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALCEL OZ-H(OZH0CD-VF004),5cm I.D.*25cm L,10um；流动相：正己烷:乙醇＝50/50(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物46-1(123mg)、46-2(126mg)。
单一构型化合物46-1(保留时间较短组分)：
MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间6.069分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷/乙醇＝60/40(v/v),流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.97(d,1H),7.36(d,1H),7.29(t,1H),7.19(t,2H),6.99(d,1H),6.93-6.79(m,1H),6.67(d,1H),6.62(t,1H),6.19(t,1H),5.75(t,1H),4.95-4.79(m,2H),4.72-4.27(m,3H),4.18-3.98(m,1H),3.88-3.67(m,1H),3.65-3.55(m,0.5H),3.25-3.15(m,0.5H),2.63(s,1H),1.23-1.13(m,3H),1.10-1.01(m,3H),0.97(d,3H)。
单一构型化合物46-2(保留时间较长组分)：
MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间6.951分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷/乙醇＝60/40(v/v),流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.97(s,1H),7.36(d,1H),7.29(t,1H),7.19(s,2H),6.99(s,1H),6.93-6.76(m,1H),6.70-6.55(m,2H),6.25-6.13(m,1H),5.80-5.67(m,1H),4.93-4.76(m,2H),4.65-3.62(m,6H),3.32-3.23(m,1H),1.28-1.19(m,3H),1.04(d,3H),0.97(d,3H)。
实施例47，47-1，47-2
(5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 47
(12R,5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体47-1
(12S,5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体47-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000181
第一步
(2S,5S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯47b
将化合物10q(5.099g，12.64mmol)溶于200mL二氯甲烷中，冷却到0℃，依次加入化合物(2S,5S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯47a(4.795g，13.91mmol,采用实施例10-1、10-2中间体10h的合成路线，将第一步原料10a替换为L-丙氨酸甲酯盐酸盐制得)和N,N-二异丙基乙胺(9.81g，75.9mmol，12.54mL)，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物47b(5.21g，产率：57.9％)。
第二步
(5aS,8S)-2,3-二氯-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯47c
将化合物47b(1.6g，2.25mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冷却到-10℃，加入四丁基氟化铵(1M，6.75mL)，搅拌反应1小时后升温到室温再继续搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，残余物用100mL乙酸乙酯溶解后水洗(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系F纯化得到标题化合物47c(181mg，产率：14.3％)。
第三步
(5aS,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯47d
在氩气气氛下，将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(93mg，0.596mmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)，化合物47c(234mg，0.417mmol)，十二水合磷酸氢二钠(449mg，1.25mmol)，四三苯基膦钯(123mg，106μmol)加入到10mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:4)的混合溶剂中，加热到80℃反应18小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物47d(291mg，产率：109.5％)。
第四步
(5aS,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮47e
将化合物47d(265mg,0.416mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，再加入10mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩后加入饱和碳酸氢钠水溶液至反应液pH大于7，再加入30mL二氯甲烷后分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物47e(223mg，产率：99.8％)。
第五步
(5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮47
将化合物47e(223mg，0.42mmol)溶解于15mL二氯甲烷，加入三乙胺(323mg，2.50mmol，0.78mL)，将反应液冷却到0℃，滴加入丙烯酰氯(36mg，0.40mmol，32μL)，搅拌反应30分钟。加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱法纯化得标题化合物47(16.5mg,产率：6.7％)。
MS m/z(ESI)：590.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ10.00-9.97(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.17(m,2H),7.02-6.93(m,1H),6.82-6.79(m,1H),6.69-6.59(m,2H),6.25-6.22(m,1H),5.78-5.76(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.74-4.60(m,1H),4.52-4.33(m,3H),4.19-3.96(m,3H),2.62-2.60(m,1H),1.25(s,3H),1.07-1.04(m,3H),0.98-0.96(m,3H)。
第六步
(12R,5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体47-1
(12S,5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体47-2
将化合物47(2.78g，4.71mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK AD,5.0cm I.D.×25cm L,10μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：30mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物47-1(1.17g)、47-2(1.31g)。
单一构型化合物47-1(保留时间较长)：
MS m/z(ESI)：590.3[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间19.788分钟，手性纯度：100％(色谱柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.95-9.97(m,1H),7.35-7.36(d,1H),7.27-7.30(m,1H),7.17-7.20(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.79(s,1H),6.60-6.68(m,2H),6.23(d,1H),5.77(d,1H),4.91-4.94(m,1H),4.60-4.64(m,1H),4.34-4.46(m,3H),4.05-4.09(m,2H),3.75-3.96(m,1H),2.60-2.65(m,1H),1.24-1.26(m,3H),1.02-1.06(m,3H),0.97-0.98(m,3H)。
单一构型化合物47-2(保留时间较短)：
MS m/z(ESI)：590.3[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间9.639分钟，手性纯度：100％(色谱柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.97-9.98(m,1H),7.35-7.38(d,1H),7.27-7.30(m,1H),7.16-7.22(m,2H),7.00-7.02(m,1H),6.80(s,1H),6.59-6.69(m,2H),6.23(d,1H),5.78(d,1H),4.88-4.90(m,1H),4.71-4.75(m,1H),4.34-4.47(m,3H),4.13-4.19(m,2H),3.90-3.91(m,1H),2.51-2.52(m,1H),1.24-1.30(m,3H),1.02-1.06(m,3H), 0.92-0.98(m,3H)。
实施例48，48-1，48-2
(5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮48
(12R,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体48-1
(12S,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体48-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000182
第一步
(2S,5R)-5-(羟甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯48b
将化合物30j(8.5g，20.38mmol)溶于100mL二氯甲烷中，冷却至0℃，依次加入化合物(2S,5R)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯48a(5.0g，21.7mmol, 采用实施例22中间体22e的合成路线，将第一步原料10b替换为化合物N-苄氧羰基-L-丝氨酸制得)和N,N-二异丙基乙胺(3g，23.2mmol，3.83mL)，搅拌反应1小时。加入300mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题粗品化合物48b(12.5g)。
MS m/z(ESI)：610.0[M+1]。
第二步
(5aR,8S)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯48c
将化合物48b(12.45g，20.37mmol)溶于200mL四氢呋喃中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(9.0g，59.11mmol,8.8mL)，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，残余物用300mL乙酸乙酯溶解后水洗(80mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物48c(8.99g，产率：76.8％)。
MS m/z(ESI)：574.1[M+1]。
第三步
(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯48d
将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(4.0g，25.65mmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)、化合物48c(8.99g，15.65mmol)、十二水合磷酸氢二钠(15.0g，41.88mmol)、四三苯基膦钯(2.0g,1.73mmol)加入至100mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:4)的混合溶剂中，在氩气氛下加热至95℃反应18小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，在残余物中加入100mL二氯甲烷溶解，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系F纯化得到标题粗品化合物48d(10.17g)。
MS m/z(ESI)：650.1[M+1]。
第四步
(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 三氟乙酸盐48e
将化合物48d(10.17g，15.64mmol)溶解于100mL二氯甲烷溶液中，向反应液加入50mL三氟乙酸，反应在室温搅拌2小时。将反应液将反应液减压浓缩得到标题产物粗品48e(1.3g)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：550.1[M+1]。
第五步
(5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基 -5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮48
将化合物48e(8.6g，15.63mmol)溶解于150mL二氯甲烷，加入三乙胺(3.5g，34.58mmol，4.8mL)和丙烯酰氯(1.4g，15.46mmol，1.25mL)，搅拌反应1小时。加入200mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用100mL甲醇溶解，加入3g碳酸氢钠，加热至60℃搅拌反应6小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝20:1)的混合物溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱法(色谱柱：Boston Phlex Prep C18 5um 30*150mm；流动相：水(10mmol NH 4HCO 3)：乙腈＝38％-58％(15min)，流速：30mL/min)纯化得标题化合物48(2.5g,产率：26.4％)。
MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.02-9.92(m,1H),7.25-7.13(m,3H),7.10-7.03(m,1H),6.94-6.78(m,1H),6.67(dd,1H),6.62(t,1H),6.19(t,1H),5.75(t,1H),4.90-4.80(m,2H),4.66-4.29(m,3H),4.22-3.84(m,2H),3.70-3.60(m,0.5H),3.30-3.20(m,0.5H),2.66-2.55(m,1H),1.93-1.79(m,3H),1.23-1.10(m,3H),1.04(t,3H),0.95-0.86(m,3H)。
第六步
(12R,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体48-1
(12S,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体48-2
将化合物48(2.08g，3.44mmol)进行手性制备((分离条件：手性制备柱CHIRALPAK IB N),5.0cm I.D.×25cm L,10μm；流动相：(MeOH80ACN20)/CO2＝30/70(V/V)，140ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(48-1:848mg、48-2:751mg)。
单一构型化合物48-1(保留时间较长组分)：
MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间15.883分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇＝85:15，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.98(d,1H),7.23-7.14(m,3H),7.09-7.02(m,1H),6.93-6.79(m,1H),6.70-6.58(m,2H),6.19(t,1H),5.75(t,1H),4.87(t,2H),4.66-4.27(m,3H),4.19-3.81(m,2H),3.68-3.60(m,0.5H),3.30-3.20(m,0.5H),2.66-2.56(m,1H),1.88-1.77(m,3H),1.22-1.10(m,3H),1.05(d,3H),0.92(d,3H)。
单一构型化合物48-2(保留时间较短组分)：
MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间13.978分钟，手性纯度：99.4％(色谱柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇＝85:15，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.98(d,1H),7.26-7.13(m,3H),7.06(s,1H),6.94-6.78(m,1H),6.70-6.65(m,1H),6.65-6.58(m,1H),6.18(t,1H),5.75(t,1H),4.93-4.79(m,2H),4.66-4.29(m,3H),4.19-3.83(m,2H),3.68-3.60(m,0.5H),3.30-3.20(m,0.5H),2.49-2.42(m,1H),1.89(s,3H),1.18(dt,3H),1.04(dd,3H),0.91(d,3H)。
实施例49，49-1，49-2
(5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮49
(12S,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体49-1
(12R,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体49-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000183
Figure PCTCN2020099690-appb-000184
第一步
1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)脲49b
将化合物2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺49a(10.8g，71.89mmol，毕得医药)溶解于500mL二氯甲烷中，加入三乙胺(36.45g，360.21mmol，50mL)，冷却至0℃，加入三光气(12.8g，43.13mmol)，搅拌反应1小时，再加入氨的1,4-二氧六环溶液(0.4M，220mL)，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，在残余物中加入1L水，搅拌10分钟，过滤，滤饼水洗，真空干燥得标题产物49b(9.73g，产率：70.0％)。
第二步
6-氨基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮49c
将化合物49b(9.2g，47.60mmol)加入至150mL甲醇中，再加入氰乙酸乙酯(5.913g，52.27mmol,5.6mL)和叔丁醇钠(5.490g，57.12mmol)，加热至75℃反应16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，在残余物中加入1M盐酸至pH值为7，搅拌10分钟后过滤，滤饼真空干燥得标题化合物49c(9.2g，产率：74.2％)。
第三步
3-(6-氨基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氧代丙腈49d
将氰基乙酸(6g，70.53mmol)加入至50mL乙酸酐中，加热至85℃反应5分钟，再将反应液倒入化合物49c(9.2g,35.34mmol)中，加热至85℃反应1小时。将反应液冷却至室温后倒入1L水中，搅拌10分钟。过滤干燥得标题化合物49d(9.03g，产率：70.8％)。
第四步
1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮49e
将化合物49d(12.5g,38.18mmol)加入至40mL氢溴酸中，加热至80℃反应1小时。将反应液冷却至室温后倒入1L冰水中，加入氨水至反应液pH值为7，过滤，滤饼水洗，真空干燥得标题化合物49e(9.03g，产率：72.0％)。
第五步
6,6-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮49f
将化合物49e(9.03g，27.50mmol)加入至100mL 1,4-二氧六环中，再加入磺酰氯(11.168g，82.75mmol，6.7mL)，加热至60℃搅拌反应2小时。将反应液倒入1L冰水中，搅拌10分钟，过滤，滤饼水洗，干燥得标题化合物49f(13.1g)，产物不经纯化直接用于下一步。
第六步
6-氯-5,7-二羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮49g
将化合物49f(13.1g，32.97mmol)加入至80mL乙酸中，加入锌粉(4.3g，65.75mmol)，加热至90℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物加入甲醇溶解后过滤，滤液减压浓缩后加入500mL水搅拌10分钟。过滤，滤饼水洗，干燥得标题化合物49g(12.04g)。
第七步
4,5,6,7-四氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮49h
将化合物49g(10.15g，27.97mmol)加入至200mL乙腈中，再加入三氯氧磷(20.625g，134.51mmol，12.5mL)和N,N-二异丙基乙胺(18.225g，141.01mmol,25mL)，加热至80℃搅拌反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩得到标题化合物49h(34g)，可直接用于下一步反应不必进一步纯化。
第八步
(2R,5S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1羧酸叔丁酯49i
将化合物49h(34g，81.31mmol)溶解于300mL二氯甲烷，冷却至0℃，加入 化合物13b(9.6g，27.86mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(18.225g，141.0mmol，25mL)，搅拌反应1小时。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物49i(7.2g，产率：12.1％)。
第九步
(5aS,8R)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯49j
将化合物49i(7.2g，9.91mmol)溶解于150mL四氢呋喃，再加入四丁基氟化铵(1M，30mmol，30mL)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩后用300mL乙酸乙酯溶解，水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物49j(1.27g，产率：22.2％)。
第十步
(5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯49k
在氮气氛下，将2-氟-6-羟基苯基硼酸(465mg，2.98mmol)、化合物49j(1.27g，2.20mmol)、四三苯基膦钯(510mg，441.34μmol)、十二水合磷酸氢二钠(2.37g，6.61mmol)加入至50mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:5)的混合溶剂中，加热至95℃反应16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩后加入150mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物49k(735mg，产率：51.1％)。
第十一步
(5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮49l
将化合物49k(735mg,1.12mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，再加入3mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩后加入饱和碳酸氢钠水溶液至反应液pH大于7，再加入30mL二氯甲烷后分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物49l(583mg，产率：93.7％)。
第十二步
(5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮49
将化合物49l(583mg，1.05mmol)溶解于25mL二氯甲烷，冷却至0℃，加入 三乙胺(364mg，3.59mmol,0.500mL)，再滴加入丙烯酰氯(134mg，1.48mmol，0.12mL)，搅拌反应1小时。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物溶于20mL甲醇中，再加入250mg碳酸氢钠，加热至60℃搅拌反应1小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化后再经制备色谱法纯化得到标题化合物49(210mg，产率：32.8％)。
MS m/z(ESI)：605.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.97-10.04(m,1H),8.34(s,1H),7.13-7.23(m,2H),6.81-6.92(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.16-6.23(m,1H),5.73-5.78(m,1H),4.86-4.90(m,2H),4.32-4.61(m,3H),4.00-4.18(m,2H),3.25-3.67(m,1H),2.61-2.79(m,1H),1.87-2.08(m,3H),1.14-1.24(m,3H),1.05-1.08(m,3H),0.91-0.95(m,3H)。
第十三步
(12S,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体49-1
(12R,5aS,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体49-2
将化合物49(210mg，0.347mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALCEL OZ,5.0cm I.D.×25cm L,10μm；流动相：正己烷：乙醇＝70/30，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物49-1(98.2mg)、49-2(103.9mg)。
单一构型化合物49-1(保留时间较短)：
MS m/z(ESI)：605.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间7.170分钟，手性纯度：97.9％(色谱柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流动相：正己烷：乙醇＝70/30，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.98(d,1H),8.34(d,1H),7.14-7.23(m,2H),6.81-6.92(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.15-6.23(m,1H),5.73-5.78(m,1H),4.86-4.91(m,2H),4.32-4.63(m,3H),4.00-4.18(m,2H),3.25-3.70(m,1H),2.61-2.66(m,1H),1.91-1.95(m,3H),1.15-1.22(m,3H),1.05-1.07(m,3H),0.88-0.94(m,3H)。
单一构型化合物49-2(保留时间较长)：
MS m/z(ESI)：605.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间10.236分钟，手性纯度：100％(色谱柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流动相：正己烷：乙醇＝70/30，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.00(d,1H),8.34(d,1H),7.13-7.23(m,2H), 6.81-6.92(m,1H),6.62-6.69(m,2H),6.16-6.23(m,1H),5.73-5.78(m,1H),4.86-4.91(m,2H),4.34-4.64(m,3H),3.97-4.21(m,2H),3.24-3.70(m,1H),2.77-2.81(m,1H),1.87-1.89(m,3H),1.14-1.21(m,3H),1.05-1.08(m,3H),0.92-0.94(m,3H)。
实施例50，50-1，50-2
(5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮50
(12S,5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体50-1
(12R,5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体50-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000185
第一步
采用实施例47的合成路线，将第一步原料10q替换为化合物30j制得标题化合物50(420mg)。
MS m/z(ESI)：604.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ9.99(s,1H),7.22-7.17(m,3H),7.08-7.06(m,1H),6.80-6.60(m,3H),6.26-6.22(m,1H),5.78-5.76(m,1H),4.92-4.89(m,1H),4.75-4.67(m,1H),4.50-4.37(m,3H),4.17-3.96(m,3H),2.60-2.57(m,1H),1.90-1.84(m,3H),1.25(s,3H),1.05-1.04(m,3H),0.94-0.91(m,3H)。
第二步
(12S,5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体50-1
(12R,5aS,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体50-2
将化合物50(420mg，0.347mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALCEL OZ,5.0cm I.D.×25cm L,10μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物50-1(130mg)、50-2(161mg)。
单一构型化合物50-1(保留时间较长)：
MS m/z(ESI)：604.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间7.845分钟，手性纯度：100％(色谱柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.97-9.99(m,1H),7.16-7.21(m,3H),7.05-7.08(m,1H),6.80(s,1H),6.60-6.68(m,2H),6.63(d,1H),5.76-5.79(m,1H),4.89-4.92(m,1H),4.67-4.71(m,1H),4.50-4.53(m,1H),4.42-4.45(m,2H),4.08-4.12(m,2H),3.97(s,1H),2.55-2.59(m,1H),1.83-1.86(m,3H),1.24-1.26(m,3H),1.05-1.06(m,3H),0.92-0.94(m,3H)。
单一构型化合物50-2(保留时间较短)：
MS m/z(ESI)：604.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间5.760分钟，手性纯度：97.7％(色谱柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流动相：正己烷：乙醇＝60/40，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.95-9.99(m,1H),7.16-7.22(m,3H),7.05-7.08(m,1H),6.80(s,1H),6.60-6.68(m,2H),6.63(d,1H),5.76-5.79(m,1H),4.89-4.92(m,1H),4.71-4.74(m,1H),4.38-4.49(m,3H),4.11-4.17(m,2H),3.94(s,1H),2.47-2.50(m,1H),1.89(s,3H),1.24(s,3H),1.04-1.06(m,3H),0.91-0.93(m,3H)。
实施例51
(5aR,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮51
Figure PCTCN2020099690-appb-000186
第一步
(2R,5R)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯51b
将化合物30j(1.67g，4.00mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，依次加入化合物(2R,5R)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯51a(1.4g，4.06mmol，采用实施例10-1、10-2中间体10h的合成路线，将10b替换为化合物N-苄氧羰基-L-丝氨酸制得)和N,N-二异丙基乙胺(600mg，4.64mmol，0.77mL)，搅拌反应1小时。加入100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题粗品化合物51b(1.85g)。
第二步
(5aR,8R)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯51c
将化合物51b(1.85g，2.55mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M，6mL)，搅拌反应6小时。将反应液减压浓缩，残余物用100mL乙酸乙酯溶解后水洗(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷：乙酸乙酯)纯化得到标题化合物51c(131mg， 产率：8.9％)。
MS m/z(ESI)：574.0[M+1]。
第三步
(5aR,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯51d
将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(50mg，0.32mmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)、化合物51c(131mg，0.23mmol)、十二水合磷酸氢二钠(240mg，0.67mmol)、四三苯基膦钯(25mg,0.021mmol)加入至7.5mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:4)的混合溶剂中，在氩气氛下加热至95℃反应18小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，在残余物中加入50mL二氯甲烷溶解，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系F纯化得到标题粗品化合物51d(200mg)。
MS m/z(ESI)：650.0[M+1]。
第四步
(5aR,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 盐酸盐51e
将化合物51d(200mg，0.31mmol)溶解于2mL1,4-二氧六环溶液中，向反应液滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M，4mL，Chemart)，反应在室温搅拌60分钟。将反应液减压浓缩，得到标题产物粗品51d(2.1g)，产物未经纯化直接用于下一步反应。
第五步
(5aR,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮51
将化合物51e(169mg，0.31mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入三乙胺(90mg，0.89mmol，0.12mL)和丙烯酰氯(27mg，0.3mmol，0.024mL)，搅拌反应1小时。加入80mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用6mL甲醇溶解，加入100mg碳酸氢钠，加热至60℃搅拌反应6小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝20:1)的混合物溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱法(色谱柱：Boston Phlex Prep C18 5um 30*150mm；流动相：水(10mmol NH 4HCO 3)：乙腈＝38％-58％(15min)，流速：30mL/min)纯化得标题化合物51(72mg)，产率：37.8％。
MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.98(s,1H),7.24-6.99(m,4H),6.79(s,1H),6.70-6.55(m,2H),6.23(d,1H),5.77(d,1H),4.90(d,1H),4.78-4.63(m,1H),4.56-4.27(m,3H),4.22-4.04(m,2H),3.95(s,1H),2.62-2.50(m,1H),1.92-1.80(m,3H),1.24(s, 3H),1.04(d,3H),0.91(t,3H)。
实施例52
(3R,13aS)-2-丙烯酰基-10-(2,6-二氟苯基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧杂氮杂卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮52
Figure PCTCN2020099690-appb-000187
采用实施例18的合成路线，将第三步原料(2-氟-6-羟基苯基)硼酸替换为2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(韶远)，制得标题化合物52(27mg)。
MS m/z(ESI)：557.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ7.54-7.52(m,1H),7.46-7.43(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.17-7.11(m,3H),6.89-6.82(m,2H),6.21-6.15(m,1H),6.03-6.00(m,1H),5.77-5.71(m,1H),4.85-4.23(m,5H),4.01-3.89(m,1H),3.68-3.54(m,1H),3.45-3.17(m,1H),2.68-2.55(m,1H),1.20-1.08(m,6H),1.02-1.02(m,3H)。
实施例53
(5aR,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮53
Figure PCTCN2020099690-appb-000188
Figure PCTCN2020099690-appb-000189
第一步
(2R,5R)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯53a
将化合物10q(2.0g，4.96mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，依次加入化合物51a(1.80g，5.22mmol,)和N,N-二异丙基乙胺(1.3g，10.06mmol，1.66mL)，搅拌反应1小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物53a(2.75g，产率：77.9％)。
第二步
(5aR,8R)-2,3-二氯-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯53b
将化合物53a(2.75g，3.87mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M，8mL)，搅拌反应6小时。将反应液减压浓缩，残余物用200mL乙酸乙酯溶解后水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷：乙酸乙酯)纯化得到标题化合物53b(295mg，产率：13.6％)。
MS m/z(ESI)：560.1[M+1]。
第三步
(5aR,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯53c
将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(100mg，0.64mmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)、化合物53b(295mg，0.53mmol)、十二水合磷酸氢二钠(600mg，1.67mmol)、 四三苯基膦钯(70mg，60.57μmol)加入至10mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:4)的混合溶剂中，在氩气氛下加热至90℃反应18小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，在残余物中加入50mL二氯甲烷溶解，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系F纯化得到标题化合物(320mg，产率：95.57％)。
MS m/z(ESI)：636.0[M+1]。
第四步
(5aR,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 盐酸盐53d
将化合物53d(320mg，0.50mmol)溶解于2mL1,4-二氧六环溶液中，向反应液滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M，4mL，Chemart)，反应在室温搅拌60分钟。将反应液减压浓缩得到标题产物粗品53d，产物未经纯化直接用于下一步反应。
第五步
(5aR,8R)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮53
将化合物53d(269mg，0.50mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入三乙胺(150mg，1.48mmol，0.2mL)和丙烯酰氯(45mg，0.49mmol，38μL)，搅拌反应1小时。加入60mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用15mL甲醇溶解，加入200mg碳酸氢钠，加热至60℃搅拌反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝20:1)的混合物溶解后过滤，滤液减压浓缩，残余物经高效液相色谱法(色谱柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流动相：水(10mmol碳酸氢铵)：乙腈＝40％-60％(15min)，流速：30mL/min)纯化得标题化合物(98mg，产率：33.1％)。
MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.96(t,1H),7.40-7.32(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.24-7.14(m,2H),7.03-6.91(m,1H),6.79(s,1H),6.71-6.55(m,2H),6.23(d,1H),5.77(d,1H),4.95-4.85(m,1H),4.75-4.58(m,1H),4.54-4.26(m,3H),4.20-3.86(m,3H),2.66-2.56(m,1H),1.24(s,3H),1.11-1.00(m,3H),1.05-0.90(m,3H)。
实施例54
(5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮54
(12R,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘 -11(12H)-酮阻转异构体54-1
(12S,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻转异构体54-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000190
第一步
(2S,5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯54a
将化合物49h(23g，55.01mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，冷却到0℃，加入化合物(2S,5R)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯48a(5g，21.71mmol,采用实施例22中间体22e的合成路线，将第一步原料10b替换为化合物N-苄氧羰基-L-丝氨酸制得)，再加入N,N-二异丙基乙胺(10.206g，78.96mmol,14mL)，搅拌反应1小时。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌15分钟淬灭，分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物54a(19.1g，产率：56.7％)，可直接用于下一步反应无需进一步纯化。
MS m/z(ESI)：611.0[M+1]。
第二步
(5aR,8S)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯54b
将化合物54a(19.1g，31.21mmol)溶解于150mL四氢呋喃中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(10.18g，66.86mmol，10mL)，搅拌反应3小时。加入100mL水和150mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱以洗脱剂体系F纯化得到目标化合物54b(8.2g，产率：45.6％)。
MS m/z(ESI)：575.1[M+1]。
第三步
(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯54c
在氮气气氛下，将2-氟-6-羟基苯硼酸(2.8g,17.95mmol)，化合物54b(8.2g,14.24mmol)，十二水合磷酸氢二钠(15.3g,42.72mmol)，四三苯基膦钯(1.65g,1.42mmol)加入到200mL水和1,4-二氧六环(V/V＝1:4)中，加热到95℃反应16小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩，残余物用300mL二氯甲烷溶解后过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱以洗脱剂体系F纯化得到目标化合物54c(9.17g，产率：98.8％)。
MS m/z(ESI)：651.1[M+1]。
第四步
(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮54d
将化合物54c(8.97g,13.77mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液，再加入500mL二氯甲烷溶解后分液，水相用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物54d(7.82g，产率：103.0％)。
MS m/z(ESI)：551.1[M+1]。
第五步
(5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮54
将化合物54d(7.82g，14.19mmol)加入到200mL二氯甲烷中，冷却到0℃，加入三乙胺(2.916g，28.81mmol，4mL)，再滴加入丙烯酰氯(1.288g，14.23mmol， 1.15mL)，搅拌反应1小时。加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物溶解于100mL甲醇，再加入碳酸氢钠(3g,35.71mmol)，加热到60℃反应1小时。将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化后，再经高效液相色谱法(色谱柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流动相：A-水(10mmol碳酸氢铵)：B-乙腈＝30％-50％B(15min)，流速：30mL/min)纯化后得目标化合物54(3.5g，收率：40.7％)。
MS m/z(ESI)：605.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.97-10.04(m,1H),8.33-8.35(m,1H),7.13-7.23(m,2H),6.81-6.90(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.16-6.23(m,1H),5.73-5.78(m,1H),4.86-4.94(m,2H),4.32-4.64(m,3H),3.98-4.18(m,2H),3.27-3.70(m,1H),2.62-2.81(m,1H),1.87-1.95(m,3H),1.14-1.23(m,3H),1.05-1.08(m,3H),0.91-0.95(m,3H)。
第六步
(12R,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体54-1
(12S,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体54-2
将化合物54(1.15g，1.90mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK IC,5.0cm I.D.*25cm L,10μm；流动相：正己烷：乙醇＝50/50(V/V)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物54-1(573mg)，54-2(603mg)。
54-1：
MS m/z(ESI)：605.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间6.274分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IC,250*4.6mm,5μm；流动相：正己烷：乙醇＝50/50(V/V)，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.02(s,1H),8.34(d,1H),7.13-7.23(m,2H),6.81-6.92(m,1H),6.62-6.69(m,2H),6.19(t,1H),5.76(t,1H),4.86-4.94(m,2H),4.33-4.64(m,3H),3.97-4.21(m,2H),3.25-3.70(m,1H),2.77-2.81(m,1H),1.87-1.89(m,3H),1.14-1.21(m,3H),1.05-1.08(m,3H),0.93-0.95(m,3H)。
54-2：
MS m/z(ESI)：605.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间11.438分钟，手性纯度：99.9％(色谱柱：CHIRALPAK IC,250*4.6mm,5μm；流动相：正己烷：乙醇＝50/50(V/V)，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.01(d,1H),8.34(d,1H),7.14-7.23(m,2H),6.80-6.92(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.15-6.23(m,1H),5.73-5.78(m,1H),4.83-4.91(m,2H),4.32-4.63(m,3H),3.00-4.18(m,2H),3.24-3.69(m,1H),2.61-2.66(m,1H),1.93-1.95(m,3H),1.15-1.24(m,3H),1.05-1.07(m,3H),0.91-0.94(m,3H)。
实施例55，55-1，55-2
(5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮55
(12R,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体55-1
(12S,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体55-2
Figure PCTCN2020099690-appb-000191
第一步
(2S,5R)-4-(5,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯55a
将化合物44f(0.57g,1.43mmol)溶于二氯甲烷(5mL，国药)，加入化合物48a(0.3g,1.30mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液后，加N,N-二异丙基乙胺(0.38g,2.94mmol)，室温搅拌2h。20mL饱和碳酸氢钠淬灭后，分液；饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物55a(0.85g，产率：100％)，直接投下一步。
MS m/z(ESI)：594.2[M+1]。
第二步
(5aR,8S)-2-氯-3-氟-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯55b
将化合物55a(0.85g，1.43mmol)溶于四氢呋喃(5mL，Merck)，加入DBU(0.65g,4.27mmol)，室温搅拌16h。反应液加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)；分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物55b(0.46g，产率：57.5％)。
MS m/z(ESI)：558.3[M+1]。
第三步
(5aR,8S)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸叔丁酯55c
将化合物55b(0.46g，0.82mmol)、2-氟-6-羟基-苯硼酸(193mg,1.24mmol)、磷酸钾(612mg,2.88mmol)以及四(三苯基膦)钯(95mg,0.082mmol)加入到水(2.5mL)和1,4-二氧六环(12.5mL，国药)中，氮气置换三次，油浴加热到110℃反应2.5小时。降温至室温，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取一次，合并有机相，水洗(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产物55c(0.52g，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：634.3[M+1]。
第四步
(5aR,8S)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯基[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮55d
将化合物55c(0.52g,0.82mmol)溶于乙酸乙酯(4.6mL，国药)和盐酸的1,4-二氧六环4M溶液(0.92mL，adamas)，室温搅拌16小时。过滤，所得固体用3mL乙酸乙酯淋洗。将上述盐酸盐粗品分散于2-甲基四氢呋喃(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，分液，水相用2-甲基四氢呋喃(50mL)萃取一次。合并有机相，水(30mL)洗，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物55d(0.43g，产率：97.7％)。
MS m/z(ESI)：534.3[M+1]。
第五步
(5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮55
将化合物55d(0.43g,0.80mmol)溶于丙酮(5mL，国药)，加入无水碳酸钾(168mg,1.22mmol)，冰盐浴冷却。滴加3-氯丙酰氯(113mg,0.89mmol)，自然升温到室温搅拌10分钟。反应液用冰盐浴冷却，加入5mL水，0.4mL甲醇，加入氢氧化钠(129mg,3.22mmol)，室温搅拌30分钟。反应液冰浴下用6N盐酸调PH至6-7，用50mL水稀释后二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析色谱法以洗脱体系I纯化得到标题产物55(279mg，产率：58.9％)。
MS m/z(ESI)：588.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.09(s,1H),7.29–7.15(m,3H),7.11–7.05(m,1H),6.93–6.79(m,1H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),6.68–6.63(m,1H),6.19(ddd,J＝23.8,15.9,2.3Hz,1H),5.80–5.70(m,1H),4.85(d,J＝19.8Hz,2H),4.65–4.52(m,1H),4.47(s,1H),4.32(d,J＝14.2Hz,1H),4.25–4.06(m,2H),3.75–3.64(m,1H),2.49–2.39(m,1H),1.87(dd,J＝40.9,2.8Hz,3H),1.22–1.13(m,3H),1.05(dd,J＝8.3,6.8Hz,3H),0.96–0.88(m,3H)。
第六步
(12R,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体55-1
(12S,5aR,8S)-7-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 阻转异构体55-2
将化合物55(262mg，0.45mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK IF,2.0cm I.D.*25cm L,5μm；流动相：正己烷：乙醇＝75/25(V/V)，流速：30mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物55-1(111mg)，55-2(103mg)。
55-1：
MS m/z(ESI)：588.3[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间5.439分钟，手性纯度：98.2％(色谱柱：CHIRALPAK IF,150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷：乙醇(0.1％DEA)＝60/40(V/V)，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.09(s,1H),7.31–7.14(m,3H),7.07(dd,J＝5.7,3.3Hz,1H),6.93–6.79(m,1H),6.74–6.61(m,2H),6.26–6.13(m,1H),5.81–5.70(m,1H),4.84(d,J＝20.0Hz,2H),4.65–4.53(m,1H),4.47(s,1H),4.32(d,J＝ 13.7Hz,1H),4.14(d,J＝62.3Hz,2H),3.70(t,J＝12.5Hz,1H),2.46–2.42(m,1H),1.82(d,J＝2.3Hz,3H),1.17(dd,J＝23.5,6.0Hz,3H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)。
55-2：
MS m/z(ESI)：588.3[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间4.608分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IF,150*4.6mm,5μm；流动相：正己烷：乙醇(0.1％DEA)＝60/40(V/V)，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.10(s,1H),7.31–7.14(m,3H),7.08(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),6.85(ddd,J＝25.3,16.6,10.5Hz,1H),6.74–6.61(m,2H),6.24–6.12(m,1H),5.80–5.70(m,1H),4.85(d,J＝18.5Hz,2H),4.59(t,J＝12.5Hz,1H),4.46(s,1H),4.31(d,J＝13.7Hz,1H),4.23–3.98(m,2H),3.74–3.64(m,1H),2.46–2.42(m,1H),1.90(d,J＝3.3Hz,3H),1.18(dd,J＝26.5,6.2Hz,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(d,J＝6.9Hz,3H)。
测试例：
生物学评价
测试例1：H358细胞ERK磷酸化抑制实验生物学评价
一、测试目的
本实验通过检测化合物对H358细胞ERK磷酸化抑制作用，根据IC 50大小评价本公开化合物对KRAS靶点(含G12C突变)的抑制作用。
二、实验方法
H358细胞(ATCC，CRL-5807)用含有10％胎牛血清的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将H358细胞以25,000个/孔的密度种于96孔板，每孔190μL细胞悬液，放置37℃，5％CO 2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行6倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO 2的细胞培养箱孵育3个小时。3小时后，取出96孔细胞培养板，吸掉培养基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封闭液(blocking reagent，Cisbio，64KB1AAC)的裂解缓冲液(lysis buffer，Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振荡器上室温震荡裂解30分钟。裂解后用移液器吹打混匀，每孔各转移16μL裂解液分别至两块HTRF 96孔检测板(Cisbio，66PL96100)中，之后两块板分别加入4μL预混的phospho-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64AERPEG)或4μL预混的total-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板离心机中离心1分钟，室温避光孵育过夜。第三天，使用PHERAstar多功能酶标仪(BMG Labtech，S/N 471-0361)读取337nm波长激 发，665nm和620nm波长发射的荧光值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件根据化合物浓度和pERK/总ERK的比值计算化合物抑制活性的IC 50值，结果参见下表1。
表1本公开化合物对细胞ERK磷酸化抑制作用的IC 50值。
Figure PCTCN2020099690-appb-000192
Figure PCTCN2020099690-appb-000193
结论：本公开化合物对H358细胞ERK磷酸化具有很好的抑制作用。
测试例2： H358细胞增殖实验生物学评价
一、测试目的
通过测试本公开化合物对H358细胞的增殖抑制作用，评价本公开化合物对KRAS靶点(含G12C突变)的抑制作用。
二、实验方法
H358细胞(ATCC，CRL-5807)用完全培养基即含有10％胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培养基(Hyclone，SH30809.01)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将H358细胞以1500个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔100μL细胞悬液，放置37℃，5％CO 2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL 用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO 2的细胞培养箱培养120小时。第七天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL
Figure PCTCN2020099690-appb-000194
Luminescent Cell Viability Assay(发光细胞活性检测试剂)(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC 50值，结果参见下表2。
表2本公开化合物对H358细胞增殖抑制的IC 50值。
实施例编号 IC 50(nM)
1 96
1-1,1-2,1-3和1-4中保留时间为6.133分钟的化合物 29
2 182
10-2 5
13-2 13
15 13
15-2 15
18 39
18-1 22
19 64
21 27
22 29
25 33
26 34
27 35
28 39
29 48
30 17
30-2 5
30-1 94
31 49
32 83
32-2 59
36 92
37-1 56
37-2 6
43-2 28
44 24
45 39
45-2 11
46 4
46-1 1
47 5
47-1 8
48 5
49 11
49-2 10
50 6
50-2 6
52 82
54-1 2
54-2 14
55 55
55-1 48
55-2 109
结论：本公开化合物对H358细胞增殖具有很好的抑制作用。
药代动力学评价
测试例3、本公开化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定大鼠灌胃给予实施例10-2(10-1和10-2中较长保留时间的化合物)、实施例30-2化合物(30-1和30-2中较长保留时间的化合物)和实施例46-1化合物(46-1和46-2中较短保留时间的化合物)后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例10-2(10-1和10-2中较长保留时间的化合物)、实施例30-2化合物(30-1和30-2中较长保留时间的化合物)和实施例46-1化合物(46-1和46-2中较短保留时间的化合物)。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠12只，雌雄各半，购自维通利华实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取一定量药物，加入5％DMSO、5％吐温80和90％生理盐水配置成无色澄明溶液。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为10mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。
3.操作
大鼠灌胃给药实施例10-2化合物、30-2化合物和46-1化合物，于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于EDTA-K2抗凝(上海泰坦科技股份有限公司)试管中，4℃、10000转/分钟离心1分钟，1小时内分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
测定药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆25μL，加入内标溶液喜树碱(中国生物制品检定所)50μL、乙腈(默克公司)175μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3700转/分钟)，血浆样品取上清液1.0μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本公开化合物的药代动力学参数如下表3。
表3本公开化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2020099690-appb-000195
结论：本公开化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。

Claims (32)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2020099690-appb-100001
    其中：
    环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    Y为O或S；
    W 1为N或CR 7；
    W 2为N或CR 8；
    G 1选自O、S(O) m和NR 9；
    G 2选自CR 10R 11、CR 10R 11CR 10aR 11a、C＝O和C(O)CR 10R 11；
    R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-(CH 2) qNR 12R 13、环烷基和杂环基；
    R 5和R 6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-(CH 2) qNR 12R 13、环烷基和杂环基；
    R 7选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
    R 8选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
    R 9选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
    R 10、R 11、R 10a和R 11a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者，R 10和R 11与相连的C原子一起形成环烷基；或者，R 10a和R 11a与相连的C原子一起形成环烷基；
    R 12和R 13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者，R 12和R 13与相连的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    r为0、1、2、3、4或5；
    s为0、1、2、3、4或5；
    t为0、1、2、3或4；
    m为0、1或2；且
    q为0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1中所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2020099690-appb-100002
    其中：
    环A、环B、Y、W 1、W 2、G 1、G 2、R 1～R 6、r、s和t如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为芳基或杂芳基，优选C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基，更优选苯基、吡啶基和嘧啶基。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Y为O。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中，W 1为N或CR 7；W 2为CR 8；R 7和R 8如权利要求1中所定义。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G 1为O。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G 2为CR 10R 11；R 10和R 11如权利要求1中所定义。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIM)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2020099690-appb-100003
    其中：
    G 3、G 4和G 5相同或不同，且各自独立地为N或CH，条件是G 3、G 4和G 5中最多两个为N；
    R 2a、R 2b和R 2c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 3a和R 3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    p为0、1、2或3；
    环A、Y、W 1、R 1、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11和r如权利要求1中所定义。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIMa)或(IIMb)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2020099690-appb-100004
    其中：
    环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如权利要求8中所定义。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIMa-1)或(IIMa-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2020099690-appb-100005
    其中：
    R 3a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，优选为C 1-6烷基；
    环A、Y、W 1、G 3～G 5、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3b、R 4～R 6、R 8、R 10、R 11、p和r如权利要求8中所定义。
  11. 根据权利要求8至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G 3和G 5相同或不同，且各自独立地选自N或CH；G 4为CH。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2020099690-appb-100006
    其中：
    R 3a和R 3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    环A、R 1、R 2、R 4～R 8、R 10、R 11、r和s如权利要求1中所定义。
  13. 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基、或
    Figure PCTCN2020099690-appb-100007
    其中环D为苯基或5元杂芳基；环A优选选自苯基、吡啶基、萘基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
  14. 据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式、或其可药用的盐，其中环A选自：
    Figure PCTCN2020099690-appb-100008
  15. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、羟基和氨基；且r为0、1、2、3或4。
  16. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C 1-6烷基和C 3-6环烷基；且s为0、1或2。
  17. 根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 7为氢原子。
  18. 根据权利要求1至17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 8为氢原子或卤素。
  19. 根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 10和R 11为氢原子。
  20. 根据权利要求8、9、11至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 3a和R 3b为氢原子。
  21. 根据权利要求8至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构 体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 3a为C 1-6烷基，且R 3b为氢原子。
  22. 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 4为氢原子或卤素。
  23. 根据权利要求1至22中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 5和R 6为氢原子。
  24. 根据权利要求8至11、13至23中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 2a为C 1-6烷基或C 3-6环烷基，且R 2b选自氢原子、C 1-6烷基和C 3-6环烷基。
  25. 根据权利要求8至11、13至24中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 2c为氢原子。
  26. 根据权利要求1至25中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
    Figure PCTCN2020099690-appb-100009
    Figure PCTCN2020099690-appb-100010
    Figure PCTCN2020099690-appb-100011
    Figure PCTCN2020099690-appb-100012
    Figure PCTCN2020099690-appb-100013
    Figure PCTCN2020099690-appb-100014
    Figure PCTCN2020099690-appb-100015
    Figure PCTCN2020099690-appb-100016
    Figure PCTCN2020099690-appb-100017
  27. 一种通式(I-A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2020099690-appb-100018
    其中：
    M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
    环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    Y为O或S；
    W 1为N或CR 7；
    W 2为N或CR 8；
    G 1选自O、S(O) m和NR 9；
    G 2选自CR 10R 11、CR 10R 11CR 10aR 11a、C＝O和C(O)CR 10R 11；
    R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 7选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
    R 8选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
    R 9选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基；
    R 10、R 11、R 10a和R 11a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者，R 10和R 11与相连的C原子一起形成环烷基；或者，R 10a和R 11a与相连的C原子一起形成环烷基；
    r为0、1、2、3、4或5；
    s为0、1、2、3、4或5；
    t为0、1、2、3或4；
    m为0、1或2；且
    n为0、1、2或3。
  28. 根据权利要求27所述的通式(I-A)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自：
    Figure PCTCN2020099690-appb-100019
    Figure PCTCN2020099690-appb-100020
    Figure PCTCN2020099690-appb-100021
    Figure PCTCN2020099690-appb-100022
    Figure PCTCN2020099690-appb-100023
    Figure PCTCN2020099690-appb-100024
  29. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2020099690-appb-100025
    通式(I-A)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与通式(I-B)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(I)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：
    X为卤素；
    M为无机酸或有机酸，优选为盐酸或三氟乙酸；
    n为0、1、2或3，优选为0或1；
    环A、环B、Y、W 1、W 2、G 1、G 2、R 1～R 6、r、s和t如权利要求1中所定义。
  30. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～26中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  31. 根据权利要求1～26中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求30所述的药物组合物在制备用于抑制KRAS的药物中的用途，优选抑制KRAS G12C的药物中的用途。
  32. 根据权利要求1～26中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求30所述的药物组合物在制备用于治疗或预防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选为癌症；所述的癌症优选选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤。
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