WO2005095373A1 - ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 - Google Patents

ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 Download PDF

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WO2005095373A1
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alkoxy
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Hideki Fujikura
Nobuhiko Fushimi
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a naphthylene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a medicinal use thereof, which are useful as a pharmaceutical.
  • the present invention has an inhibitory effect on human SGLT activity, which is useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia such as diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications or obesity.
  • the present invention relates to a naphthalene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the naphthalene derivative, and a pharmaceutical use thereof.
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases due to changes in dietary habits and lack of exercise. Therefore, diabetic patients are given dietary and exercise therapies, but if adequate control and continuous administration are difficult, pharmacotherapy is also used.
  • large-scale clinical studies have confirmed that long-term, strict glycemic control is necessary to prevent the onset and progression of chronic complications by treating diabetes (for example, see References 1 and 2 below). 2).
  • many epidemiological studies on glucose intolerance--major vascular disorders show that, in addition to diabetes, borderline glucose intolerance is also a risk factor for macrovascular disorders, and it is necessary to correct postprandial hyperglycemia. (See, for example, Reference 3 below).
  • ⁇ -Darcosidase inhibitors which delay the digestion and absorption of carbohydrates in the small intestine, are used to improve postprandial blood glucose. It has been reported that it has an effect of preventing or delaying the onset of diabetes (for example, see Reference 4 below).
  • ⁇ -darcosidase inhibitors do not affect the rise of blood glucose due to ingestion of glucose, which is a monosaccharide (see, for example, Reference 5 below).
  • SGLT1 sodium-dependent glucose transporter 1
  • Tang people with dysfunction due to congenital abnormalities of human SGL-1 have poor absorption of darcos and galactose (see, for example, References 8 to L0 below).
  • Has been confirmed to be involved in the absorption of glucose and galactose see, for example, References 11 and 12 below.
  • SGLT1 mRNA and protein increase in OLETF rats and streptozotocin-induced diabetic rats.
  • the absorption of glucose and the like has progressed (for example, see the following references 13 and 14).
  • diabetes patients generally have enhanced digestion and absorption of carbohydrates.
  • mRNA and protein of SGLT1 are highly expressed in human small intestine (for example, Sentence See page 15). Therefore, by inhibiting human SGLT1, it is possible to inhibit the absorption of carbohydrates such as darcos in the small intestine and suppress the rise in blood glucose level. It is considered possible to correct postprandial hyperglycemia. Therefore, in order to reduce or eliminate the above-mentioned problems, early development of a therapeutic agent for diabetes having a new mechanism of action and having a human SGLT activity inhibitory effect has been desired.
  • the naphthalene derivative according to the present invention is a completely novel compound, which has an SGLT1 inhibitory activity and an SGLT2 inhibitory activity, and inhibits the absorption of Darcos galactose in the small intestine. Alternatively, it has not been reported to be useful as a drug that suppresses reabsorption of excessive glucose in the kidney.
  • Literature 3 Makoto Tominaga, "Endocrine 'Diabetes'", 2001: I January, Vol. 13, No. 5,' p. 534-542;
  • Literature 8 Tadao Ba, et al., “Separate Volume Japanese Clinical Domain Syndrome Series”, 1998, No. 19,. 552-554;
  • Literature 9 Michihiro Kasahara, et al., “Latest Medicine”, January 1996, Vol. 51, No. 1, p. 84-90;
  • the present inventors have studied to find a compound that exhibits a human SGLT activity inhibitory action.
  • a certain naphthalene derivative represented by the following general formula (I) was converted into human SGL as described below.
  • the present inventors have found that they are excellent drugs that exhibit T1 and Z or SGL T2 inhibitory activity and have an effect of suppressing blood sugar level elevation or having a blood glucose lowering action, and have accomplished the present invention.
  • the present invention provides a novel compound exhibiting a human SGLT activity inhibitory action, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • R ⁇ R 6 is independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, ⁇ preparative 6 Al kill group, C M alkoxy, Shiano group, Karupokishi group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, force Rubamoiru group , Mono or di (C alkyl) amino group, halo (C 1H; alkyl
  • R 7 and R 8 are independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, CH; alkyl group, c 2 _ 6 alkenyl group ,, c 2 _ 6 alkynyl, C M alkoxy group, c 2 _ 6 Arukeniruo alkoxy group, C, _ 6 alkylthio groups, C 2 _ 6 alkenylthio group, a halo (C ⁇ alkyl) group, a halo 6 alkoxy) group, a halo (C, _ 6 alkylthio) group, a hydroxy (CM alkyl) group, a hydroxy ((2 - 6 Arukeniru) group, a hydroxy alkoxy) group, hydrin proxy (C w alkylthio) group, Karupokishi group, carboxy (Cw alkyl) group, Karupokishi (C 2 - 6 alkenyl) groups, Karupokish
  • Aryl group (ii) C 6 — 1 () aryl — O—, (iii). Ariru - S-, (iv) C 6 - 10 Ariru (C alkyl) group, (v) C 6 - 10 Ariru (C,.
  • U is —O—, '—S— or a single bond (however, when U is —O— or —S—, V and W are not simultaneously a single bond);
  • V is an alkylene group which may have a hydroxyl group, a C 2 _ 6 akenylene group or a single bond 0;
  • Z is a hydrogen atom, a C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, C 6 — ⁇ .
  • Ariru (C 2 - 7 alkoxy Shikaruponiru) group, a formyl group, - R A, - COR B , -S0 2 R B, -CON (R c) R D, one CSN (R c) R ⁇ - S0 2 NHR A Or one C ( NR E ) N (R F ) R G
  • R 9 , R A , R e and RD are each independently a hydrogen atom, a C 6 alkyl group optionally having 1 to 5 arbitrary groups selected from the following substituent group 3, or The following substituents (XX i X) to (X XX ii) which may have 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent groups;
  • Z and R 9 combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group optionally having 1 to 3 optional groups selected from the following substituent groups;
  • RC and RD combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group optionally having 1 to 3 optional groups selected from the following substituent group ⁇
  • R B is, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl alkenyl group, C M alkylsulfonyl ⁇ amino group, C 6. 10 ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino group, any group selected from the following substituent group) 3 1 To 5 CH (s) which may have; an alkyl group, or the following substituents which may have 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group ⁇ (xxxiii) to (xxxvi) by and; (xxx iii) C fH0 Ariru group, (xxx iv) Heteroariru group, (xxx v) C 3 _ 7 cycloalkyl or (xxxv i) heterocycloalkyl group
  • R E, R F and R G are independently a hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C M 7 sills group, C M alkoxycarbonyl alkenyl group, C 6 _ 1D Ariru (C M alkoxy Cal Poni Le) group A nitro group, an alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, a carbamimidyl group, or a C6 alkyl group optionally having 1 to 5 arbitrary groups selected from the following substituent groups; ,
  • R E and F combine to form an ethylene group
  • R F and R G combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group which may have an arbitrary group selected from the following substituent group a;
  • Q is - alkylene -, - C 2 _ 6 alkenylene - one C 2 _ 6 alkynylene - one C, - 6 alkylene one hundred and one, - C, - 6 alkylene - S-, single 0-alkylene mono-, - S - CM alkylene one, single C [delta] alkylene one O-C, - 6 alkylene mono-, - C DOO 6 alkylene down one S- alkylene one, single CON (R 10) -, one N (R 10) CO-, one 6 Arire Killen one CON (R 10) one or -CON (R 10) -CM alkylene -, and; R L () is a hydrogen atom or an alkyl group;
  • Ring A is An aryl group or a heteroaryl group
  • E 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a hydroxyl group
  • E 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxymethyl group; [Substituent group ⁇ ]
  • Halogen atom a hydroxyl group, an amino group, - 6 alkoxy groups, C 6 alkylthio group, a halo (C ⁇ alkoxy) group, a halo (C ⁇ alkylthio) group, a hydroxy (C ⁇ an alkoxy) group, hydroxy (Cw alkylthio) group, amino 6 alkoxy) group, amino (C, _ R alkylthio) group, a mono- or di (C Hi alkyl) amino group, mono- or di [hydroxy (c, _ 6 alkyl)] amino group, a ureido group, Surufuamido group, mono- or di (Cw alkyl) ureido group, a mono or di [hydroxy (C alkyl)] urethane id group, mono- or di (Cw alkyl) Surufuamido group, mono- or di [hydroxy (_ 6 alkyl)] Surufuamido group, C M Ash
  • R H and R 1 are each independently a hydrogen atom or a C 6 alkyl group optionally having 1 to 3 optional groups selected from the following substituent group a; ;
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, 6 alkoxy group, halo (Cw alkoxy) group
  • Halogen atom, 7K acid group an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, halo (C Preparative 6 alkyl) group, a halo (C alkoxy) group, hydroxy (C, - 6 alkyl) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (C alkyl) group, a hydroxy (C, - 6 alkoxy) group, amino (CM alkyl) group, amino (CM alkoxy) group, a mono- or di ((: preparative 6 Al kill) amino group, mono- or di [hydroxy (C, _ 5 alkyl)] amino group, DOO 6 Al alkylsulfonyl group, C Eta;.
  • C Preparative 6 alkyl a halo (C alkoxy) group, hydroxy (C, - 6 alkyl) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (C alkyl) group, a hydroxy (C, - 6 alk
  • alkylsulfonyl ⁇ amino group an alkylsulfonyl ⁇ Mino ⁇ (Cw alkyl) group, Karupokishi group, C 2 - 7 alkoxycarbonyl group, sulfa carbamoyl group And one CON (R J ) R K
  • R3 ⁇ 4 beauty R K is independently hydrogen atom, or a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (C w alkyl) amino group, any group that is selected from C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, and force Rubamoiru group 1 to 3 may have C, a is either _ 6 alkyl group; together with the nitrogen atom adjacent or both in combination, a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (C
  • _ 6 alkyl amino group, C, _ 6 alkyl, hydroxy (C M alkyl) group, C 2 - 7 ⁇ Rukokishikarubo alkenyl group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (C M alkyl) group, and Cal Bamoiru group Forming a cyclic amino group optionally having 1 to 3 arbitrary groups selected from
  • Q is a methylene group, an ethylene group, - ⁇ _CH 2 -, _CH 2 ⁇ -, -SCH 2 - or one CH 2 is S-, wherein [1] or [2], wherein the naphthalene derivative or its A pharmacologically acceptable salt of, or a prodrug thereof;
  • R 7 and R 8 are independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, alkyl Le group, c 2 - 6 alkenyl group, c 2 _ 6 alkynyl group,.
  • a pharmaceutical composition comprising the naphthalene derivative according to any of [1] to [6] or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient;
  • a human S GLT activity inhibitor comprising, as an active ingredient, the naphthalene derivative according to any one of the above [1] to [6], a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • composition according to the above [7] which is an agent for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia.
  • [1 2] Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceride
  • the pharmaceutical composition according to [11] which is a disease selected from the group consisting of bloodemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout;
  • Hyperglycemia comprising administering an effective amount of the naphthylene derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any one of the above [1:] to [6].
  • Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism
  • naphthalene derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above [1:] to [6] for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia.
  • [223 Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, Group consisting of: man, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout
  • diabetes impaired glucose tolerance
  • diabetic complications Group consisting of: man, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout
  • the use according to [21] which is a disease selected from the group consisting of:
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, triptidyl Peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase Inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinotol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1-analogue, glucagon-like peptide-1 agonist , Amylin, amylin analogs, amylin Linagonist, Aldose reductase inhibitor, Advanced glycation
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tritoxins Putidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose phosphatase inhibitor, fructos bis Phosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1 _ analog, glucagon-like peptide — 1 agonist, amylin, amylin analog, a Linagonist, Aldose reductase inhibitor, Advanced glyc
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, Triptidyl peptidase II inhibitor, diptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose-1 6 — Phosphatase inhibitor, Fluk!
  • Subbisphosphatase inhibitor pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthetic melamine kinase 1-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like peptide 1-analog , Glucagon-like peptide-11 agonist, amylin, amylin analog, amirinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation end product formation inhibitor, protein kinase C inhibitor, araminobutyric acid receptor antagonist, sodium thiocyanate Nervous agonist, transcription factor NF- ⁇ inhibitor, lipid peroxide inhibitor, -acetylated- ⁇ -linked-acid-dipeptidase inhibitor, insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor , Platelet-derived growth factor analog, epidermal growth factor, nerve growth factor, carnitine derivative Urijin, 5-hydroxy-one 1-methyl Hidan
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, Tribeptidylpeptidase II inhibitor, dipeptidylpeptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose-1 6-phosphatase Inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-force ilionositol, daricogen synthase kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1—analog, glucagon-like peptide 11 agonist, amylin, amylin analog, a Linagonist, aldose reductase inhibitor,
  • Insulin sensitizers include sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, Triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1 inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor, fructose 1 Bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1-analog, Glucagon-like peptide-1agonist, amylin, amylin analog, Amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation end product formation inhibitor, protein kinas
  • a method for producing a pharmaceutical composition for suppressing postprandial hyperglycemia comprising the steps of:
  • naphthalene derivative described in any of [6] or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof and ( ⁇ ) an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide drug, insulin Secretagogue, SGLT 2 activity inhibitor, insulin, insulin or insulin tooth, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor Drug, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor, fructos-1-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic glucose Newborn inhibitor, D-kai Leinositore, daricogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-11, glucagon-like peptide 1-analog, glucagon-like peptide-11agonist, amy
  • naphthalene derivative or the pharmacology thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by high ⁇ L saccharidosis.
  • Physiologically acceptable salts or their prodrugs and (B) insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues Body, glucagon receptor antagonist, Insulin receptor kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein mouth syn phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-1 6 —Phosphatase inhibitor, Fructose-bisphosphatase inhibitor, Pyruvate dehydrogenase inhibitor, Hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, Daricogen synthase kinase-3 inhibitor, Gluca
  • [3 1] for producing a pharmaceutical composition for preventing transition of abnormal glucose intolerance to diabetes (A) The above [1 :! Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and (B) an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide drug, or an insulin secretion enhancer.
  • Drug SGLT 2 activity inhibitor, insulin or insulin analog, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV Inhibitor, protein tyrosine phosphatase-11B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, m neogenesis inhibitor Drug, D-Kaironositol, Glycogen synthase kinase-3 inhibitor, Glucagon-like Bepti — 1, glucagon-like peptide 1—analog, glucagon-like peptide-tide—1agonist, amylin, amylin analog, amylinagonist, aldose reductase inhibitor, terminal saccharification product formation inhibitor, protein kinase c Inhibitors, r-aminobutyric acid receptor antagonists, sodium
  • the alkyl group means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ferf-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, ter-pentyl
  • C 6 alkylene or —Cw alkylene refers to a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group. Refers to an alkylene group.
  • One (Bok 5 Alkylene primary, methylene down group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, propylene group, 1, 1-dimethylethylene group linear or branched alkylene group having a carbon number 1-5 such as 1 C M alkylene is a linear or branched alkylene having 1 to 4 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • a hydroxy (C ⁇ alkyl) group refers to the above alkyl group substituted by a hydroxyl group
  • an amino (Ci- 6 alkyl) group refers to an amino group such as an aminomethyl group or a 2-aminoethyl group; in refers to substituted the CM alkyl group.
  • the Shiano (_ 6 alkyl) group said substituted with Shiano group C, refers to _ 6 alkyl group.
  • force Rubamoiru (6 Al The Le) group refers to substitution has been the C alkyl group with a force Rubamoiru group carboxy (C, -.
  • the 6 alkyl) group is substituted with a force Lupo alkoxy group means the above C Bok 6 alkyl group.
  • the hydroxy (C alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with a ZK acid group.
  • the carboxy (C Hi alkoxy) group refers to the above-mentioned CH; alkoxy group substituted by a carboxy group. What is an amino (CM alkoxy) group? And the above C w alkoxy group substituted with an amino group.
  • the term “rubamoyl” (Cw alkoxy) group refers to the above-mentioned alkoxy group substituted with a term “rubamoyl” group.
  • the hydroxy (C t _ 6 alkylthio) group means the above substituted with a hydroxyl group C, and _ 6 alkylthio group.
  • the term “carboxy (C w alkylthio) group” means the above alkylthio group substituted with a carboxy group.
  • the Amino (C ⁇ alkyl Chio) group means the above CI_ 6 alkylthio group substituted by Amino groups.
  • C 2 - 6 The alkenyl group, Biel group, Ariru group, 1-propenyl group, isopropenyl base two group, 1 Buarticulu, 2-butenyl, 2-Mechiruariru carbon number 2 to 6 straight such groups A chain or branched alkenyl group.
  • the C 2 _ 6 alkenylene group or —C 2 _ 6 alkylene- refers to a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms such as a vinylene group and a propenylene group.
  • C 2 _ 5 and alkenylene one will have a vinylene group, a straight-chained or branched alkenylene group having a carbon number 2-5 such as flop port Bae ylene group.
  • C M 7 lucenylene— refers to a linear or branched alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, such as a vinylene group and a propenylene group.
  • the hydroxy (C 2 _ 6 alkenyl) group refers to the above C 2 _ 6 alkenyl group substituted with a ⁇ acid group.
  • the Karupokishi (C 2 _ 6 an alkenyl) group means the above C 2 _ 6 alkenyl group substituted with Karupokishi group.
  • C 2 - 6 The ⁇ Rukeniruokishi group, Biniruokishi group, Ariruokishi group, 1 one propenyl Niruokishi group, isopropenyl Niruokishi group, 1 Buparentuokishi group, 2-Buparuokishi group, 2-methyl ⁇ carbon atoms such as Lil O alkoxy group 2 A straight-chain or branched alkenyl group of from 6 to 6;
  • a C 2 _ 6 alkenylthio group refers to a group having 2 carbon atoms such as a pinylthio group, an arylthio group, a 1-probenylthio group, an iso-probenylthio group, a 1-butenylthio group, a 2-butenylthio group, a 2-methylarylthio group, and the like.
  • the C 2 _ 6 alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethynyl group and a 2-propynyl group.
  • One C 2 _ 6 Arukini means a linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as an ethynylene group and a propynylene group.
  • ren- means a linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as an ethynylene group and a propynylene group.
  • As one C 2 _ 5 alkynylene one refers to Echiniren group, pro Piniren straight-chained or branched alkynylene group having a carbon number 2-5 such groups.
  • _ C 2 _ 4 alkynylene - refers to a Echiniren group, a linear or branched alkyny
  • the mono- or di- (C M alkyl) amino group refers to an amino group mono-substituted with the above-mentioned alkyl group or an amino group di-substituted with the above-mentioned alkyl group of the same or different kind.
  • the mono or di (C w alkyl) amino (C w alkyl) group means the above alkyl group substituted by the above mono or di (C 6 alkyl) amino group.
  • the mono or di (C w alkyl) amino (C w alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with the above mono or di (alkyl) amino group.
  • a mono- or di- (Cw alkyl) ureido group refers to a perido group monosubstituted with the above alkyl group or a ureido group disubstituted with any of the above alkyl groups.
  • the di [hydroxy 6 alkyl)] ⁇ raid group one had monosubstituted ureido group in the above hydroxy (_ 6 alkyl) group means a disubstituted ureido groups in any of the above hydroxy (C w alkyl) group
  • the term “mono- or di (C alkyl) sulfamide group” means a sulfamide group monosubstituted with the above alkyl group or a sulfamide group disubstituted with any of the above C alkyl groups. Refers to bromide group.
  • the C 2 _ 7 Ashiruamino group, the C 2 - refers to 7 Ashiru an amino group substituted with group.
  • Amino (C 2 - 7 Ashireamino) A group, 2-amino-acetyl ⁇ amino group, 3- ⁇ amino propionyl Rua such amino group, the C 2 _ 7 substituted with Amino group Ashiru Refers to an amino group.
  • the C M alkylsulfinyl group refers to methylsulfinyl group, a linear or branched Arukirusurufu Iniru group of from 1 to 6 carbon such as E Ji Rusurufieru group.
  • the C Hi alkylsulfonylamino group refers to an amino group substituted with the above C w alkylsulfonyl group.
  • the force Rubamoiru (( ⁇ _ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino) group such as the force Luba moil methanesulfonyl ⁇ amino group, a force Rubamoiru upper Symbol CH substituted with groups;.
  • _ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino (C,. 6 alkyl) and the group refers to the ⁇ alkyl group substituted by the above C M alkylsulfonyl ⁇ amino group.
  • a halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a banned atom or an iodine atom.
  • the term “c (C w alkyl) group” means the above-mentioned alkyl group substituted with 1 to 3 of any of the above octogen atoms.
  • Halo 'and (C alkoxy) group refers to 1-3 substituted the C, _ 6 alkoxy group at any of the above halogen atom.
  • the /, mouth (C alkylthio) group refers to the above CM alkylthio group substituted with 1 to 3 of any of the above halogen atoms.
  • C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group means methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, ter C 2-7 carbon atoms such as butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl group means methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, ter C 2-7 carbon atoms such as butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, isopenty
  • the C M Al Kokishikaruponiru (C M alkoxy) group means the above CM alkoxy group substituted with _h Symbol C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group.
  • the cull Poni Le (C alkyl thio) group means the above C i_ 6 alkyl Chio group substituted by the above C 2 _ 7 alkoxy force Ruponire group.
  • the - (6 alkenyl C 2) group, the C 2 - C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le refers to 7 ⁇ Le Koki deer Lupo sulfonyl above c 2 _ 6 alkenyl group substituted with a group.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl or C 3 _ 7 cycloalkyl refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl
  • the C 3 _ 7 cycloalkyl (alkyl) groups means the above alkyl group substituted by the above C 3 _ 7 cycloalkyl group.
  • the heterocycloalkyl (C alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with the above heterocycloalkyl group.
  • the heterocycloalkyl (C alkoxy) group refers to the above C alkoxy group substituted with the above heterocycloalkyl group.
  • the aryl means an aromatic cyclic hydrocarbon group having 6 or 10 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the C 6 — 1 () aryl (CH ⁇ alkyl) group is the above C 6 _ ,.
  • the above alkyl group substituted with an aryl group.
  • C 6 - 10 Ariru The (C alkoxy) group, the CH substituted by the above C 6 _ 1 Q ⁇ Li Ichiru group; Les alkoxy group ⁇ . C M.
  • the aryl (CH; alkylthio) group is the above c ,.
  • the c substituted with Ariru group, - refers to 6 alkylthio group.
  • the C 6 _ 1Q ⁇ reel sulfonyl ⁇ amino group had such benzene sulfonyl ⁇ amino group, a Suruhoniruamino group having the c MC Ariru group Guess.
  • c 6 — The Ariru (c 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group means the replacement has been the C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group above c 6 _ lfl Ariru group.
  • a heteroaryl group or a heteroaryl is a thiazole, an oxazole, an isothiazole, an isoxazole, a pyridine, a pyrimidine, a pyrazine, a pyridazine, a furan, a pyrrole, a thiophene, an imidazole, a pyrazole, an oxaziazole, a thiodazole, To a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from oxygen, sulfur and noble atoms derived from tetrazole, furazane, etc.
  • the heteroaryl (C 6 alkyl) group refers to the above C alkyl group substituted with the above heteroaryl group.
  • the heteroaryl (C alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with the above heteroaryl group.
  • Heteroariru - The (c! 6 alkylthio O) group refers to substituted the alkylthio group heteroaryl groups described above.
  • the alicyclic amino group is a binding site such as a morpholino group, a thiomorpholino group, a 1-aziridinyl group, a 1-azetidinyl group, a 1-pyrrolidinyl group, a piperidino group, a 1-imidazolidinyl group, a 1-piperazinyl group, and a virazolidinyl group.
  • a 5- or 6-membered alicyclic amino group which may have one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring in addition to the nitrogen atom.
  • An aromatic cyclic amino group is a compound having one to three nitrogen atoms in addition to the nitrogen atom at the binding site, such as a 1-imidazolyl group, a 1-pyrrolyl group, a pyrazolyl group, and a 1-tetrazolyl group.
  • the aromatic cyclic amino (_ 6 alkyl) group means the above C, _ 6 alkyl group substituted by the above aromatic cyclic amino group.
  • the aromatic cyclic amino (C alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with the above aromatic cyclic amino group.
  • the aromatic cyclic amino (_ 6 alkylthio) group, the aromatic cyclic amino group Refers to the above alkylthio group substituted with
  • Hydroxyl protecting groups are generally organic groups such as methyl, benzyl, methoxymethyl, acetyl, pivaloyl, benzoyl, ter-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, and aryl groups.
  • a hydroxyl-protecting group used in a synthesis reaction.
  • the term "protecting group for an amino group” refers to a protecting group for an amino group generally used in an organic synthesis reaction, such as a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, an acetyl group, and a trifluoroacetyl group.
  • protecting group for a carbonyl group means a protecting group for a carbonyl group commonly used in organic synthesis reactions, such as a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a tert-butyldimethylsilyl group and an aryl group.
  • the bonding site on the left side means a bond with a naphthylene ring
  • the bonding site on the right side means a bond with a ring.
  • the compound of the present invention include 7- (iS-D-darcopyranosyl) -11- (2_phenylenyl) 'naphthalene, 11-benzyloxy-17 _ (— D-glucopyranosyl) naphthylene, 7 -(/ 3-D-Darcopyranosyl) -111-phenoxymethylnaphthalene, 7-(/ 3-D-Darcopyranosyl)-1- (4-methylthiobenzyl) naphthylene, and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method or a method analogous thereto, or a method described in other documents or a method analogous thereto.
  • E la is a hydrogen atom,, a fluorine atom or a benzyloxy group
  • E 2a is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a benzyloxymethyl group
  • L 1 is a chlorine atom, a bromine
  • L 2 is a lithium atom, M g C 1, M g Br or M g I
  • M is a benzyl group
  • G 1 is a compound of the formula
  • G 2 is the above G in which a hydroxyl group is protected by a benzyl group; Ri to R 8 , G, Q and ring A have the same meaning as described above. However, in each compound, a hydroxyl group, an amino group, and In the case where a thio group is present, a group having a protecting group may be used as appropriate.
  • the solvent used for preparing the rignard reagent includes, for example, tetrahydrofuran, geethylether, a mixed solvent thereof, and the like, and the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is used. The time is usually 30 minutes to 5 hours, depending on the raw materials, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (IV) is condensed with a sugar lactone represented by the general formula (Ga) or (Gb) in an inert solvent in an inert solvent.
  • a sugar lactone represented by the general formula (Ga) or (Gb) in an inert solvent in an inert solvent.
  • the solvent to be used include tetrahydrofuran, getyl: Q-tel, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C. to room temperature, and the reaction time is the starting material used. The time is usually 5 minutes to 5 hours, depending on the temperature, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the above general formula (IV) is reduced with an agent such as triethylsilane or triisopropylsilane in an inert solvent in the presence of a trifluoride-borane'ethyl ether complex to give a 1
  • the compound represented by the general formula (V) can be produced by removing the hydroxyl group.
  • the solvent used include acetonitrile, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to room temperature
  • Time is the raw material used The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the substance, solvent, reaction temperature, etc.
  • the solvent used in the catalytic reduction for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is used. The time is usually 1 hour to 2 days, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc. Examples of the solvent used in souring include methylene chloride, 1,2-dichloro: pentane, acetate nitrile, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • the starting material used in the above-mentioned production method can be produced according to the method described in the literature or a method analogous thereto. Further, among the compounds represented by the general formula (II), the compounds represented by the following general formulas (IIa), (IIb) or (IIc) are obtained by the following steps 5 to 6 and steps 7 to 9 Alternatively, it can be produced according to steps 10 to 13.
  • the compound represented by the general formula (VI) is subjected to a Friedel-Craft reaction using the compound represented by the general formula (VI I) in an inert solvent in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, By the acylation, the compound represented by the general formula (VI II) can be produced.
  • the solvent used include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, nitrobenzene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IIa) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (VI II) in an inert solvent in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid using a reagent of triethylsilane.
  • an acid such as trifluoroacetic acid
  • a reagent of triethylsilane can be reduced by S £ 5t.
  • the solvent used include trifluoroacetic acid, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and The time is usually 30 minutes to 3 days, depending on the starting material, solvent and anti-temperature.
  • L 3 is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group;
  • Q 2 is —C 6 alkylene—;
  • L 1 and A are It has the same meaning as the above.
  • the compound represented by the general formula (VI) is subjected to a Friedel-Crafts reaction using the compound represented by the general formula (IX) in an inert solvent in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, By subjecting the compound to acylation, the compound represented by the general formula (X) can be produced.
  • the solvent to be used include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, nitrobenzene, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to a reflux temperature.
  • the time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes ⁇ 1 day.
  • the compound represented by the above general formula (X) is converted to a baeyer in an inert solvent in the presence of a peracid such as perbenzoic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, pertrifluoroacetic acid, etc. -vi 11 After performing the iger oxidation, 2) performing alkaline hydrolysis using sodium hydroxide, 7K potassium oxide, or the like in an inert solvent to obtain the above-mentioned general formula.
  • the compound represented by (XI) can be produced.
  • the solvent used in the reaction 1) for example, methylene chloride, acetic acid, water, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is the starting material or solvent used. The reaction time is usually 1 hour to 2 days, depending on the reaction temperature.
  • the solvent used in the reaction 2) for example, methylene chloride methanol, ethanol, water, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned, and the reaction temperature is usually 0 to reflux temperature, and the reaction time is used. The time is usually 10 minutes to 1 day, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (XII) is converted to a compound represented by the general formula (XII) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the compound represented by the above general formula (lib) can be produced by O-alkylation.
  • the solvent used include tetrahydrofuran, N, iV_dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is ⁇ , usually 30 minutes to 1 day
  • the compound represented by the above formula (XII I) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (X) with NaOBr prepared from sodium oxide and bromine in an inert solvent.
  • the inert solvent used include 1,4-dioxane, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on the used starting compound, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XI ⁇ ) is reduced in an inert solvent using a reducing agent such as a porane tetrahydrofuran complex, a porane dimethyl sulfide complex, or lithium aluminum hydride.
  • a reducing agent such as a porane tetrahydrofuran complex, a porane dimethyl sulfide complex, or lithium aluminum hydride.
  • the compound represented by V) can be produced.
  • Solvents used for the reduction reaction include tetrahydrofuran,
  • the reaction temperature is usually from o ° C to the reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, etc. 1 hour to 2 days.
  • the compound represented by the general formula (XIV) may be 1) halogenated using a halogenating reagent generally used in organic aging, or 2) tri: ditylamine, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine
  • a sulfonylating reagent such as methanesulfonyl chloride and toluenesulfonyl chloride in the presence of a base such as the above
  • a base such as the above
  • halogenating reagent used for the halogenation reaction examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, and thionyl chloride.
  • solvent used examples include water and chloride. Examples include methylene, toluene, and their combined solvents.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on the halogenating reagent used, the starting compound, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • Solvents used in the sulfonylation reaction include, for example, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, N, -dimethylformamide, and a mixed solvent thereof, and the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature. It is.
  • the reaction time varies depending on the starting compound used, but is usually 1 hour to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XV I) is prepared by mixing the compound represented by the general formula (XV) in a solvent in the presence of a base such as sodium bromoide, cesium carbonate, potassium carbonate, or potassium tert-butoxide.
  • a base such as sodium bromoide, cesium carbonate, potassium carbonate, or potassium tert-butoxide.
  • the compound represented by the general formula (IIc) can be produced.
  • Examples of the kagyu used for the condensation reaction include, for example, tetrahydrofuran, toluene, ⁇ , iV "-dimethylformamide, dimethyl sulfide, acetone, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time is usually from 0 ° C. to reflux.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting compound used, the solvent and the reaction temperature.
  • a compound having a hydroxyl group, an amino group and a Z or carboxy group The product can be subjected to a reaction after optionally introducing a protecting group according to a conventional method as needed.
  • the protecting group can be appropriately removed in a later step according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method. Can be isolated and purified.
  • the naphthalene derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, ⁇ acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p —Toluenesulfonic acid, propionic acid
  • Salts with inorganic bases such as N-methyl-D-talcamine, N, N, dibenzylethylenediamine, 2-aminoenol, tris (hydroxymethyl), organic bases such as aminomethane, arginine, lysine ⁇ Salt can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • compounds having an unsaturated bond include cis ( ⁇ ) isomers and trans which are two geometric isomers There are compounds in the () form, and in the present invention, any of those compounds may be used.
  • compounds having an asymmetric carbon atom except for the sugar moiety are two kinds of optical isomers.
  • optical isomers There are compounds having the R configuration and the compound having the S configuration.
  • any of the optical isomers may be used, or a mixture of these optical isomers may be used.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a corresponding halogenated compound.
  • a prodrug-forming reagent such as a halide
  • the compound represented by the general formula (I) can be appropriately converted into one or more arbitrary groups selected from a hydroxyl group and an amino group by a conventional method according to a conventional method.
  • a group forming a prodrug s 3 and Ru is used in a hydroxyl group or an amino group, e.g., C 2 _ 7 Ashiru groups, C WINCH 6 alkoxy (
  • C 2 - 7 Ashiru) Koge group c 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (c 2 _ 7 Ashiru) group, c 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru groups, c, _ 6 alkoxy (c 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group It can be.
  • the C t _ 6 alkoxy (C 2 _ 7 acyl) group refers to the aforementioned c 2 _ 7 alkoxy group substituted with ( ⁇ _ 6 alkoxy), and a c 2 _ 7 alkoxycarbonyl (c 2 _ 7 acyl) group and refers to the C 2 _ 7 Ashiru group substituted with an C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, an alkoxy - the (C 2 7 alkoxy force Ruponiru) groups were ⁇ conversion by the C Hi alkoxy group wherein c 2 -.
  • the naphthylene derivative represented by the general formula (I) of the present invention exhibits a potent human SGLT 1 or SGLT 2 activity inhibitory activity in the following test for inhibiting human SGLT 1 or SGLT 2 activity.
  • the naphthalene derivative represented by the general 5t (I) of the present invention exhibits an excellent inhibitory effect on SGLT1 activity in the small intestine or an inhibitory effect on SGLT2 activity in the kidney.
  • an increase in blood sugar level can be significantly suppressed or a blood sugar level can be significantly reduced.
  • the naphthalene derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof and a prodrug thereof are a postprandial hyperglycemic inhibitor, a diabetic patient with impaired glucose tolerance.
  • Migration inhibitors and SGLT 1 activity in the small intestine and SGLT 2 activity in the kidney such as diabetes, impaired glucose tolerance, Angiopathy), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerotic sclerosis, hypertension It is extremely useful as a preventive or therapeutic agent for hyperglycemia such as pressure, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout.
  • the compound of the present invention can be used in combination with at least one of the following drugs.
  • drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucan receptor antagonists, Insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor , Glucose 16-phosphophosphate inhibitor, fructose bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chloinositol (D-ch iroinosito 1), glycogen Synthase kinase-3 inhibitor, glucagon II peptide-1, glucagon-like peptid
  • the present invention provides for simultaneous administration as a single formulation, co-administration as a separate formulation through the same or different routes of administration, and separate administration as separate formulations.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug may be administered in the form of a single preparation, as described above, including any of the administration forms of the same or different administration routes at different intervals as a preparation. And administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases. Or, similarly, the amount of use can be reduced as compared with the case of using alone, or the side effect of the concomitant drug can be avoided or reduced.
  • Insulinsi sensitizers include Torodari evening, hydrochloride, rosiglyuma maleate, darglitazone sodium, GI-262570, isaglitazone, LG-100641, NC- 2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1992, Ciglitazone, Englyzone sodium, Peroxysole such as NI P-221 —Masuto Activated Receptor Agonist, GW—9578, BM—170744, etc.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ -agonist GW—409544, KRP-297, ⁇ —622, CLX-0940, LR—90
  • SB Peroxisome-activated receptors such as 219994, DRF-4158, DRF-MDX8, etc.
  • Insulin sensitivity enhancers are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism, atherom It is preferable for the treatment of atherosclerosis and improves abnormalities of the insulin stimulatory transmission mechanism in the peripheral region, thereby increasing the uptake of blood glucose into tissues and lowering the blood glucose level. More preferred for the treatment of hyperinsulinemia.
  • sugar absorption inhibitors examples include acarpoose, poglibose, miglitol, CKD-711, emiglitrate, MDL-25, 637, migrigose, MDL-73, 945, etc.
  • Amylase inhibitors WO02 / 098893 pamphlet, WO 2004/0 14932 pamphlet, WO02004 / 01849 pamphlet, International publication WO 2004/019958 Pamphlet, etc. The compound of.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia.In addition, they inhibit enzyme digestion of carbohydrates contained in food in the digestive tract, Since it delays or inhibits the absorption of glucose and the like into glucose, it is more preferable for treating glucose intolerance.
  • biguanides include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.
  • the biguanide drug is particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and hyperinsulinemia. Since it lowers the blood sugar level due to its ameliorating effect, it is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
  • Insulin secretagogues include tolpumidamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glyburide (daribenclamide), dali clazide, 1_butyl_3-methanilylprea, carptamide, glipornidride, glipizidolidide, glipizidolidide Glibuthiazole, dalibazole, glyhexamide, glymidine sodium, dalipinamide, fenbumid, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repadalinide, etc., and R'O-28 Also included are darcokinase activators such as -1675. Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications, and act on beta cells of the spleen to reduce insulin levels, thereby lowering blood sugar levels. It is more preferable for the
  • S GLT 2 activity inhibitors include JP 1095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, International Publication WO 01/16147, International Publication WO 01/27128, Japanese International Publication Publication WOO 1 Z68660 pamphlet, international publication WO01 / 74834 pamphlet, international publication WOO 1/74835 pamphlet, international publication WO 02Z28872 pamphlet, international publication WO02 / 36602 pamphlet, international publication WO 02/44192 pamphlet, International Publication No. WO02 / 53573; ⁇ fret, compounds described in International Publication WO03 / 000712, pan fret, and International Publication WO03 / 020737, pan fret and the like.
  • S GLT 2 activity inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, and by inhibiting reabsorption of glucose in renal tubules. Decrease blood sugar level, treat diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, hyperinsulinemia preferable.
  • insulin or insulin analogues examples include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogues. These drugs are particularly preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance and diabetic complications, and more preferably for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Examples of dalgongon receptor antagonists include BAY-27-9955 and NNC-92-1687, and examples of insulin receptor kinase stimulants include TER-17411, L-783281, and KRX-613.
  • Tribeptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397 and the like, and dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP728A, TSL-225, P-32 / 98 and the like.
  • fructose-bisphosphatase inhibitors examples include R-132917 and the like
  • examples of pyruvate dehydrogenase inhibitors include AZD-7545
  • examples of hepatic gluconeogenesis inhibitors FR-225659, etc.
  • Exendin-4 (exend inn-4), CJC-1131 and the like can be mentioned as the analogs of the peptide-like peptide-11
  • AZM-134 and LY-315902 can be mentioned as the dalgongon-like peptide-11 agonists.
  • amylin, amylin analogs or amylin agonists include pramlintide acetate and the like.
  • glucose-16-phosphatase inhibitor D-potency-iron-inositol
  • daricogen synthase kinase-3 inhibitor and glucagon-like peptide-11 are especially useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, He is well-suited for the treatment of hyperinsulinemia, more preferably for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Aldose il3 ⁇ 4 enzyme inhibitors include ascorpyl gamolenate, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-AR I8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidalstat, solvinyl, Ponareres evening (pona lrestat), risarestatto (risare) stat), Zenares evening (zena restat), Minarestat (mina 1 restat), Methosol vinyl, AL-1567, Imirestat (imirestat), M-16209, TAT, AD-5467, Zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, and lindole lrestat.
  • Aldose reductase inhibitors reduce intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhancement of the polyol metabolic pathway in sustained hyperglycemia observed in diabetic complication tissues, by inhibiting aldose reductase. It is particularly preferred for treating diabetic complications.
  • terminal glycation endproduct inhibitor examples include pyridoxamine, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous inhibitor is particularly preferred for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in diabetic conditions, thereby reducing cell damage.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY-333531, midostaurin and the like.
  • the protein kinase C inhibitor is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it suppresses the increase in protein kinase C activity observed due to continuous hyperglycemia in the diabetic state.
  • r-Aminobutyric acid receptor antagonists include topiramate and the like; sodium channel antagonists include mexiletine hydrochloride and oxcarbazepine; potam) and the like, and lipid peroxidase inhibitors include tilirazado mesylate and the like. GPI-5693 and the like; and carnitine derivatives include carnitine, levasecarnin hydrochloride, lepocarnitine chloride, repocarnitine, ST-261 and the like.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epidermal growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-11-methylhydantoin EGB-761
  • bimoclomol Sulodex And Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Antidiarrheals or laxatives include polycarbophil calcium, albumin tannate, bismuth subnitrate and the like. These drugs are particularly preferable for treatment of diarrhea and constipation associated with diabetes and the like.
  • Hydroxymethyl dal lucorenzyme reductase inhibitors include ceribas quintinium, pravasin chinnadium, oral basin chin (1ova statin), simbas quintin, flubas quintin sodium, atorvastatin calcium hydrate, SC 45355, SQ—33600, CP—83101, BB—476, L—669262, S—2468, DMP—565, U—20685, BAY_x—2678, BAY-10-2987, Pitapastatin calcium, Rossbath , Cholestron (c 01 e st o 1 on e), Darvas evening chin (da 1 V astatin), Acimate, Mebas evening chin, Crillus evening chin (cri 1 vastatin>, BMS-180431, BMY-21950, Glen bath evening Chin, calvasin, BMY-22089, bervastatin, etc.
  • Hydroxymethyldaltalylchoenzyme A reductase Inhibitors are particularly preferred for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and atherosclerosis, and inhibit hydroxymethyl gluleylcoenzyme A reductase. By doing so, it lowers blood cholesterol, which is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis.
  • fibrate-based compounds include bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, crofibrate aluminum, clofibric acid, ethofibrate, fenofibrate, gemibil, Nikofibrate, Pirifibrate, Ronifibrate, Simfibrate, Theofibrate, AHL-157 and the like.
  • Fibrate compounds are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoprotein lipase in the liver. Activation of blood and fatty acid oxidation It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis because it lowers glycerides.
  • Adrenergic receptor agonists include BRL—28410, SR-58611 A, ICI—198157, ZD—2079, BMS—194449, BRL-37344, CP—331679, CP—114271, L-750355, BMS—187413, SR—59062 A, BMS—210285, LY—3 77604, SWR—0342 SA, AZ_40140, SB—226552, D-1114, BRL-35135, FR—149175, BRL-26830A, CL ⁇ 1316243, AJ — 9677, GW—427353, N—5984, GW—2696, YM 178, etc.
  • Adorenarin receptors Agonisuto are used preferably for obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, high cholesterol Ichiruchisho, high triglycerides hypertriglyceridemia, preferably for the treatment of dyslipidemia and i3 in adipose 3 —Since it stimulates adrenergic receptors and consumes energy by increasing fatty acid oxidation, it is more preferable for the treatment of hypertension and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme A As cholesterol-transyltransferase inhibitors, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676 , P-06139, CP-1138 18, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755 , FCE-28654, YIC-C8-434, Avasimib (av as imi be) CI- 976, RP-64477, F_1394, Elda simib (eld ac imi be;), CS-505, CL-283546, YM- 17 E, lecimi bide, 447 C 88, 50, E—
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferred for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormalities in lipid metabolism. A: It inhibits cholesterol acyltransferase and lowers blood cholesterol. More preferred for the treatment of hypertension and hypercholesterolemia.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothyroxine sodium, KB-2611, etc.
  • cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, etc.
  • lipase inhibitors include: Orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004, etc.
  • carnitine palmitoyltransferase inhibitors include etomoxil
  • the nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, nicomol, niceritro
  • bile acid adsorbents such as cholestyramine, cholestyrane, colesevelam hydrochloride, GT-102-279, and the like, and 264W94 as a sodium conjugate bile acid transport inhibitor.
  • S-8 bile acid adsorbents such as cholestyramine, cholestyrane, colesevelam hydrochloride, GT-102-279, and the like, and 264W94 as a sodium conjugate bile acid transport inhibitor.
  • Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, serotonin release stimulants, 'serotonin agonists (especially 5HT 2C -agonist), norepinephrine reuptake inhibitors, norepinephrine release stimulants, and monoadrenaline receptor Agonisuto, 2 -.
  • Adorenari emissions receptor Agonisuto de one Paminagonisu Bok, force N'nabinoido receptor en evening agonist, Aamino acid receptor en evening agonist, H 3 one histamine en evening agonist, L one histidine, Rebuchin, leptin analogs Body, Lev.
  • Chin receptor agonist melanocortin receptor agonist (especially MC 3—R agonist, MC4—R agonist), ⁇ —melanocyte stimulating hormone, cocaine-and-anhue-min, regi-yu-le-de-transcript, mahogany protein, hen Therosin chinagonist, calcitonin, calcitonin gene-related peptide, bombesin, cholecystokininagonist (especially CCK-A agonist), corticotropin, oral pin-releasing hormone, analogs of corticotropin-releasing hormone, corticotropin-releasing hormone agonist, perocortin, Chin, somatosintin analogue, somatosintin receptor agonist, pituitary adenylate-to-cyclase-activating peptide, brain-derived nerve growth factor, serialinotropic factor, thyrotropin-releasing hollimon, neurotensin , Sorvadin, New mouth peptide Y antagonist, Op
  • monoamine reuptake inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reuptake inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride and the like.
  • Serotonin agonists include inotripnine, (+) norfenfluramine, etc.
  • noradrenaline reabsorption inhibitors include bupropion, GW-320659, etc.
  • nora-drenaline release stimulants include rolipram.
  • 3 2 -adrenergic receptor agonists include amphetamine, dextraamphetamine, phentermine, benzhuemin, methamphetamine, fendimetrazine, phenmetrazine, getylpropion, hue Nilpropanolamine, kubenzorex and the like, and dopaminegonist include ER-230, dobrexin, and buguchimocriptine mesylate, and cannapinoid receptor antagonists include rimonabant and the like.
  • Examples of the ⁇ -aminobutyric acid receptor antagonist include topiramate, and examples of-/ 3 -histamine receptor include GT-2394.
  • the receptor agonists include LY-355101 and the like, and the cholecystokinin agonists (especially CCK agonists) are SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL- 15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71 378 etc., and as neuropeptide Y antagonists, SR-120 819-1 A, PD-160170, NGD-95-1, ⁇ ⁇ ⁇ -3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIB No. 3304, CP-671906-01, J-115814 and the like.
  • Appetite suppressants include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism, atherosclerosis, and hypertension. It is suitable for treating congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout, and suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamine ⁇ bioactive peptide in the brain in the central appetite control system, It is more preferred for the treatment of obesity because it reduces energy intake.
  • Angiotensin-converting enzyme inhibitors include captopril, enarubril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidapril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinopril sodium, perindopril erbumin Examples include tipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandolapril, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moeXipri1), and lentil april.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • neutral endopeptidase inhibitors examples include omapatrilat, MDL-1002 40, fasidotril (fasi do tri 1), sampatrilat, GW-66 051 IX, mixampril (mixanpril), SA-7060, E-4030, SLV-306, ecadotril and the like.
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • angiotensin II receptor antagonists examples include dexartartin direxetil, dexartartan cilexetil Z hydrochloride oral thiazide, oral sultan potassium, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L -158809, EXP-3312, olmesartan, evening sosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly Suitable for treating pathological complications and hypertension.
  • endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-350666, SM-19712, and the like
  • endocrine receptor antagonists include L-749805, TBC-3214, BMS-3182874, BQ-610.
  • Diuretics include chlorthalidone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, ventilhydrochlorotiazide, penflutizide, meticlothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, trazodide, semitamide, equatemide, nixamide, nixamide Meuide Nide, Methiclane, Potassium Canrenoate, Spironolactone, Triamterene, Aminophylline, Cycureyunin Hydrochloride, LLU-a, PNU-80873A, Isosorbide, D-Manni!
  • Diuretics are particularly suitable for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and also to increase urine output to lower blood pressure and improve edema, to increase blood pressure, congestion More preferred for the treatment of heart failure and edema.
  • Calcium antagonists include aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, dissol dipine, nitrendipine, difuedipin, nilvadipine, fuerodipine, amlodipine besylate, pranidipine hydrochloride , Isradipine, ergodipine , Azelnidipine, lacidipine, panadinidipine hydrochloride, remildipine, diltiazem hydrochloride, clentiazem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, fasudil hydrochloride, bepridyl hydrochloride, gallopamil hydrochloride, etc.
  • Examples include indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine and the like.
  • Examples of the sympatholytics include amosralol hydrochloride, terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, doxazosin hydrochloride, and probrasine hydrochloride.
  • 2 _ adrenergic receptor agonists include clonidine hydrochloride, methyldopa, CHF-1035, guanabene acetate, guanfacine hydrochloride, ⁇ quinol and the like. These agents are particularly preferred for the treatment of hypertension.
  • antiplatelet agents include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, syrosyl benzoyl, icosapentate ethyl, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, travigil, beraprost sodium, aspirin and the like.
  • Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include aloprinol, oxypurinol, etc., uric acid excretion enhancers include benzbromarone, probenecid, etc., and urinary alcohols such as sodium bicarbonate, Potassium citrate, sodium citrate and the like. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitizers When used in combination with the compound of the present invention, in treating diabetes, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin Analogs, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, triptydyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1 B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, darco-sugar 6-phosphorase inhibitor, fructose-bisphos Fatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1
  • it is combined with at least one drug selected from the group consisting of analogs, glucagon-like bep
  • insulin sensitizers in the treatment of diabetic complications, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor agonites, Insulin receptor kinase inhibitor, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-1 6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency ioinositol, glycogen synthase kinase 3 Inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-11 analog, glucagon-like peptide-11 agonist, amylin, amylin analog, amylinagonist, aldose reductase
  • zease inhibitors and angiotensin II receptor antagonists.
  • insulin sensitivity enhancers In the treatment of obesity, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor agonists, insulin receptors Body kinase inhibitor, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-ho Sphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glukagodi-like peptide-1 analog, glucagon-
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, various dosage forms are used depending on the usage. Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. Or it is administered parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a sustained-release preparation containing a preparation adhering to the digestive tract mucosa (for example, International Publication No. WO99 / 10010 pamphlet, International Publication No. (Japanese Patent Publication No. 26606 pamphlet, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-25767).
  • compositions may be used in the form of appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing or diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent, and a solubilizing agent, and dispensing according to a conventional method. When used in combination with other drugs, they can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
  • the dose of the active ingredient, a compound represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is determined as follows. It is determined as appropriate depending on the age, sex, weight, disease and degree of treatment of the patient.Adults for oral administration are generally in the range of 0.1 to 100 mg per day, and adults for parenteral administration are adults. It can be administered once or several times as appropriate in the range of approximately 0.01 to 30 mg per day. When used in combination with another drug, the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug.
  • Example 1 Example 1
  • Trifluoroacetic acid (1. OmL) was added to a mixture of 1- (7-bromonaphthalene-1-yl) 1-2-phenyl-1-ethanone (0.22 g) and triethylsilane (0.43 mL) at room temperature. . After stirring at room temperature for 2 hours, water was added to the reaction mixture, and extracted with getyl ether. The organic layer was washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution with hexane) to obtain the title compound (0.15 g).
  • Total RNA (Ori gene) derived from the human small intestine was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • a cDNA library for PCR amplification.
  • the nucleotide sequence from No. 1 to No. 2005 of human S GLT 1 (ACC ESS ION: M24847) reported by Hediger et al. was amplified by PCR, and pcDNA3.1 (- ) (Invitrogen) at the multicloning site.
  • the nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the human SGLT1 expression vector was digested with ScaI to obtain linear DNA, and then introduced into CHO—K1 cells by the lipofection method (Effectene Tranesfeetion: Reagent: QIAGEN).
  • Neomycin-resistant cell lines were obtained using lmgZmL G418 (LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl- ⁇ -D-darcoviranoside was measured by the method described below.
  • the strain showing the strongest uptake activity was selected as CS1-5-11D, and subsequently cultured in the presence of 200 g / mL G418.
  • Uptake buffer 14 OmM sodium chloride, Buffer containing 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 1 OmM 2- (4- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl) ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxymethyl) aminoamino acid pH7.
  • the test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer containing ImM ⁇ -MG to prepare a buffer for measurement.
  • Total RNA (Ori gene) derived from human kidney was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • This cDNA live Using the rally as type ⁇ , the base sequence of human SGLT2 (A CCESS ION: M95549, M95299) from No. 2 to No. 2039 reported by RG We 11 s et al. was amplified by PCR method, and p cDNA 3. 1 (—) (Invitrogen) was inserted into the multiple cloning site. The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the human SGLT2 expression vector was digested with ScaI to obtain linear DNA, and then introduced into CHO-K1 cells by the lipofection method (Effectene Tranfection Reagent: QIAGEN). Neomycin-resistant cell lines were obtained using lmgZmL G418. (LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl- ⁇ -D_darcopyranoside was measured by the method described below. The strain showing the strongest uptake activity was selected as CS2-5 C and subsequently cultured in the presence of 200 gZmL of G18.
  • Buffer for incorporation 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM2— [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxymethyl) aminome
  • the non-radioactive label Sigma
  • the 14C- labeled Amersh am Pharmamacia Biotech
  • a measurement buffer containing no test compound was prepared, and for the basal uptake measurement, a basal uptake buffer containing 140 mM choline chloride was used instead of sodium chloride.
  • the medium of the cultured cells was removed, and a buffer for pretreatment (a buffer for basal uptake without ⁇ -MG) was added at 180 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes. After repeating the same procedure again, remove the uptake buffer and remove the measurement buffer or basal uptake buffer. Was added at 75 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C.
  • the naphthylene derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof exhibit a human SGLT activity inhibitory activity, and exhibit a sugar such as glucose in the small intestine.

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Description

明細書 ナフタレン誘導体、 それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 技術分野
本発明は、医薬品として有用なナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用 途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、糖尿病性合併 症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、ヒト S GL T活性阻害作用を有するナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 に関するものである。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故 、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや 継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。 また、糖尿病の治療により 慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロール が必要であることが大規模臨床試験により確認されている （例えば、下記文献 1及 び 2参照） 。 更にほ、 耐糖能異常ゃ大血管障害に関する多くの疫学研究は、 糖尿病 に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示してお り、 食後高血糖是正の必要性が着目されている （例えば、 下記文献 3参照） 。 現在、近 ¥の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発 されており、 ビグアナィド薬、 スルホニルゥレア薬、 ィンスリン感受性増強薬や a —ダルコシダーゼ阻害薬などの糖尿病治療薬が使用されている。 しかしながら、 ビ グァナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、インスリン 感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させ ることが懸念されている。 また、 小腸における糖質の消化 ·吸収を遅延させる α— ダルコシダーゼ阻害薬が食後髙血糖改善のために使用されており、その一つである ァカルポースには、耐糖能異常者に適応することにより、糖尿病の発症を予防又は 遅延させる効果があることが報告されている （例えば、 下記文献 4参照） 。 しかし ながら、 α—ダルコシダーゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇 には作用しないため （例えば、 下記文献 5参照） 、 最近における食事中の糖質構成 の変化に伴い、 更に広範な糖質吸収阻害作用が要請されている。
また、近年、腎臓において過剰なグルコースの再吸収を阻害することで尿糖の排 泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推 進されている （例えば、 下記文献 6参照） 。 また、 腎臓の近位尿細管の S 1領域に SGLT2 (ナトリウム依存性グルコース輸送担体 2)が存在し、 この SGLT2 が糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に主として関与していることが報告され ている （例えば、 下記文献 7参照） 。 それ故、 ヒト SGLT2を阻害することによ り腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制し、尿から過剰なグルコースを排泄さ せて血糖値を正常化することができる。また、 このような尿糖排泄促進薬は過剰な 血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防 止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。更には、 高血糖症に起因し、糖尿病や肥 満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
更には、糖質の吸収を司る小腸には、 SGLT1 (ナトリウム依存性グルコース 輸送担体 1 ) が存在することが知られている。 また、 ヒト S G L Τ 1の先天的異常 による機能不全の唐者ではダルコ一ス及びガラクト一スの吸収が不良となること が報告されており （例えば、 下記文献 8〜： L 0参照） 、 SGLT1はグルコースと ガラクトースの吸収に関与することが確認されている （例えば、下記文献 11及び 12参照） 加えて、 OLETFラットやストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットに おいて S GLT 1の mRNAや蛋白が増加し、グルコース等の吸収が 進している ことが確認されている （例えば、 下記文献 13及び 14参照） 。 また、糖尿病患者 は、 一般的に糖質の消化 ·吸収が亢進しており、 例えぱ、 ヒト小腸において、 SG LT1の mRNAや蛋白が高発現していることが確認されている （例えば、下記文 献 15参照）。それ故、 ヒト SGLT1を阻害することにより小腸でのダルコ一ス 等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機 作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。 従って、上述の問題を軽減又は解消すべく、 ヒト SGLT活性阻害作用を有する 、 新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が嘱望されている。
本発明記載のナフタレン誘導体は全く新規な化合物であり、当該誘導体が S G L T 1阻害活性及ぴン又は S GLT2阻害活性を有しており、小腸においてダルコ一 スゃガラクト一スの吸収を阻害する、或いは腎臓での過剰なグルコースの再吸収を 抑制する薬剤として有用であることは何ら報告されていない。
文献 1 ： The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「 Engl. J. Med. 」， 1993年 9月， 第 329巻， 第 14号， p. 977- 986 ； 文献 2 ： UK Prospective Diabetes Study Group, 「 ランセット (Lancet) 」 ， 1998年 9月， 第 352巻， 第 9131号， p. 837— 853 ;
文献 3：富永真琴， 「内分泌'糖尿病科」 ， 2001年： I 1月， 第 13巻， 第 5号,' p. 534-542 ；
文献 4： Jean-Louis Chiasson、 外 5名， 「 ランセット （Lancet) 」 ， 200 2年 6月， 第 359巻， 第 9323号， p. 2072-2077 ；
文献 5：小高裕之、 外 3名， 「 日本栄養 ·食糧学会誌」 ， 1992年， 第 45 巻， 第 1号， p. 27 ；
文献 6 ： LucianoRossetti、 外 4名， 「 J. CI in. Invest.」 ， 1987年 5月， 第 79巻， p. 1510-1515
文献 7 ： YoshikatsuKanai、 外 4名， 「 J. Clin. Invest.」 ， 1994年 1月, 第 93卷， p. 397 - 404 ·,
文献 8： 場忠雄、 外 1名， 「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」 ， 19 98年， 第 19号， . 552- 554 ;
文献 9：笠原道弘、 外 2名， 「最新医学」 ， 1996年 1月， 第 51巻， 第 1 号， p. 84-90 ；
文献 10 ：土屋友房、 外 1名， 「 日本臨牀」 ·， 1997年 8月， 第 55巻， 第 8号， p. 2131-2139 ;
文献 11 ：金井好克， 「腎と透析」 ， 1998年 12月， 第 45巻， 臨 B宇増刊 号, p. 232-237 ；
文献 12： E.Turk、 外 4名， 「ネィチヤ一 （Nature) 」 ， 1991年 3 ， 第 350巻， p. 354-356 ；
文献 13 ： Y. Fujita、 外 5名， 「 Diabetologia」 ， 1998年， 第 41卷， p. 1459-1466 ；
文献 14： J.Dyer, 外 5名， 「 Biochem. Soc. Trans. 」 ， 1997年， 第 25 巻， p. 479 S ；
文献 15 ： J.Dyer、 外 4名， 「 Am. J. Physiol. 」 ， 2002年 2月， 落 28 2巻， 第 2号， p. G241 -G248 発明の開示 ' '
本発明者らは、ヒト S G L T活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく 意検 討した結果、 下記一般式 (I) で表されるある種のナフタレン誘導体が、下言己の如 くヒト S GL T 1及び Z又は S GL T 2阻害活性を発現し、血糖値上昇抑制 用若 しくは血糖低下作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成 f~に至 つた。
本発明は、 ヒト SGLT活性阻害作用を発現する新規な化合物、それを含 ¾rする 医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。
即ち、 本発明は、'
[1] 下記一般式 (I) で表されるナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に午容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ： Ί
Figure imgf000007_0001
〔式中
R^R6は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 〇ト6アル キル基、 C Mアルコキシ基、 シァノ基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル 基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ (C アルキル) アミノ基、 ハロ (C1H;アルキル
) 基、 ヒドロキシ （C |_6アルキル） 基、 シァノ ( C アルキル) 基、 カルボキシ ( アルキル) 基、 C2_7アルコキシカルボニル （C アルキル） 基、 力ルバモイル ( C 6アルキル) 基、 ァミノ (C アルキル) 基、 モノ又はジ (C Wアルキル) ァ ミノ （< ト6アルキル） 基、 ハロ （C Mアルコキシ） 基、 ヒドロキシ (C ,— 6アルコキ シ） 基、 カルポキシ (Cト 6アルコキシ) 基、 C2_7アルコキシカルポニル （C H;アル コキシ） 基、 力ルバモイル （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （c ,_6アルコキシ） 基、 モノ又はジ（C アルキル）ァミノ (C wアルコキシ)基、 C3-7シクロアルキル基、 C3-7シクロアルキル一 0—、 C3_7シクロアルキル （Cwアルキル） 基、 又は C3-7シ クロアルキル （C ,— 6アルコキシ） 基であり；
R7及び R8は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 C H;アルキル基、 c2_6アルケニル基、， c2_6アルキニル基、 C Mアルコキシ基、 c2_6アルケニルォキシ 基、 C ,_6アルキルチオ基、 C2_6アルケニルチオ基、 ハロ （C^アルキル） 基、 ハロ 6アルコキシ) 基、 ハロ (C,_6アルキルチオ) 基、 ヒドロキシ (C Mアルキル ) 基、 ヒドロキシ （(：2-6ァルケニル） 基、 ヒドロキシ アルコキシ） 基、 ヒド ロキシ (C wアルキルチオ) 基、 カルポキシ基、 カルボキシ (Cwアルキル) 基、 カルポキシ (C2— 6アルケニル) 基、 カルポキシ (C ,— 6アルコキシ) 基、 カルボキシ
(C Hiアルキルチオ） 基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 C2_7アルコキシ力ルポ二 ル ( C アルキル) 基、 C2_7アルコキシカルボニル (C2-6アルケニル） 基、 C2_7ァ ルコキシカルポニル (Cト 6アルコキシ) 基、 C2_7アルコキシカルポニル (Cト 6アル キルチオ) 基、 C,_6アルキルスルフィエル基、 アルキルスルホニル基、 一 U— V-W-N (R9) 一 Z、 又は環置換基として下記置換基群 から選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 ( i) 〜 （X X V i i i) であり； (i) C6— ,。ァリール基、 (i i) C6—1()ァリール— O—、 （i i i) 。ァリール — S―、 (i v) C6— 10ァリール (C アルキル) 基、 (v) C6— 10ァリール (C,.6 アルコキシ) 基、 （V i ) 〇6-10ァリール (Ci_fiアルキルチオ) 基、 (V i i ) へテ ロアリール基、 (V i i i) ヘテロァリール— O—、 ( i x) ヘテロァリ一ルー S 一、 (x) ヘテロァリール (CMアルキル) 基、 (x i) ヘテロァリール (Cト 6ァ ルコキシ） 基、 （X i i) ヘテロァリール (C,— 6アルキルチオ） 基、 （X i i i) C3_7シクロアルキル基、 (X i V) C3-7シクロアルキル— 0—、 (X V) C3-7シク 口アルキル— S―、 (X V i ) C3— 7シクロアルキル （CMアルキル） 基、 (X V i i) C3-7シクロアルキル '(CMアルコキシ) 基、 (xv i i i) C3— 7シクロアルキ ル （C アルキルチオ） 基、 (x i x) ヘテロシクロアルキル基、 （X X) ヘテロ シクロアルキル—〇一、 (X X i) ヘテロシクロアルキル— S—、 （xx i i) へ テロシクロアルキル (C 6アルキル) 基、 (xx i i i) ヘテロシクロアルキル ( アルコキシ) 基、 (xx i v) ヘテロシクロアルキル （Cwアルキルチオ） 基 、 （X X V) 芳香族環状アミノ基、 （X X V i ) 芳香族環状アミノ （C アルキル ) 基、 （X X V i i) 芳香族環状アミノ （〇ト6アルコキシ） 基又は （X X V i i i ) 芳香族環状アミノ （CMアルキルチオ） 基
Uは、 ― O—、'— S—又は単結合であり （但し、 Uが— O—又は— S—の場合 、 V及び Wは同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい アルキレン基、 C2_6ア ケニレン基又は 単結合であ 0；
Wは、 —CO—、 -SO.-, -C (=NH) —又は単結合であり ；
Zは、 水素原子、 C2_7アルコキシカルポニル基、 C6—〖。ァリール (C 2— 7アルコキ シカルポニル） 基、 ホルミル基、 ― RA、 ― CORB、 —S02RB、 -CON (Rc) RD、 一 CSN (Rc) R\ — S02NHRA又は一 C (=NRE) N (RF) RGであり R9、 RA、 Re及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 ]3から選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい C卜6アルキル基、又は下記置換基群 から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（XX i X) 〜（X XX i i) であり ；
(xx i x) C6—10ァリール基、 (X XX) ヘテロァリール基、 (xxx i) C3— 7 シクロアルキル基又は (xxx i i) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Z及び R9が結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 から 選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しく は
RC及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群《から選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 C2_7アルコキシカルボ二ル基、 CMアルキルスルホニルァミノ基、 C6.10 ァリ一ルスルホニルァミノ基、下記置換基群 )3から選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい CH;アルキル基、又は下記置換基群《から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 (xxx i i i) 〜 （xxxv i) であり ； (xxx i i i) CfH0ァリール基、 (xxx i v)ヘテロァリール基、 (xxx v ) C3_7シクロアルキル基又は (xxxv i) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 CM7 シル基、 CMアルコキシカルボ二ル基、 C6_1Dァリール（CMアルコキシカルポニル ) 基、 ニトロ基、 アルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 力ルバミミドィ ル基、又は下記置換基群 ]3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C 6アルキル基であるか；或いは ,
RE及び Fが結合してエチレン基を形成し；若しくは
RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 aから選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Qは、 — アルキレン—、 — C2_6アルケニレン—、 一 C2_6アルキニレン—、 一 C,-6アルキレン一〇一、 — C,-6アルキレン— S―、 一 0— アルキレン一、 — S — CMアルキレン一、 一 C δアルキレン一 O— C ,-6アルキレン一、 — Cト 6アルキレ ン一 S— アルキレン一、 一CON (R10) ―、 一 N (R10) CO—、 一 6ァリレ キレン一 CON (R10) 一、 又は—CON (R10) —CMアルキレン—であり； RL()は、 水素原子又は アルキル基であり；
環 Aは、 。ァリ一ル基又はへテロアリール基であり；
Gは、 式
Figure imgf000010_0001
または式
Figure imgf000010_0002
で表される基であり；
E1は水素原子、 フッ素原子又は水酸基であり；
E2は水素原子、 フッ素原子、 メチル基又はヒドロキシメチル基であり ； 〔置換基群 α〕
ハロゲン原子、 7Κ酸基、 アミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ wアルキル) 基、 ハロ (Cwアルコキシ) 基、 ヒドロキシ (C,_6アルキル) 基、 C 2_7アルコキシカルポニル （Ci— 6アルキル） 基、 ヒドロキシ (Cwアルコキシ) 基、 ァミノ (Ci_f)アルキル) 基、 ァミノ (C,-5アルコキシ) 基、 モノ又はジ (( ト6ァリレ キル) アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （CMアルキル） 〕 アミノ基、 C1 Iアレ キルスルホニル基、 _6アルキルスルホニルァミノ基、 C アルキルスルホニル： ミノ (C Η;アルキル) 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 スルフ " モイル基、 及び—CON (RH) R1 〔置換基群 i3〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 —6アルコキシ基、 C 6アルキルチオ基、 ハロ (C^アルコキシ） 基、 ハロ （C^アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C^アルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （Cwアルキルチオ） 基、 ァミノ 6アルコキシ） 基、 アミ ノ (C,_Rアルキルチオ) 基、 モノ又はジ (C Hiアルキル) アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （c,_6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ （Cwアルキル） ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ （Cwアルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ _6アルキル) 〕 スルフアミド基、 CMアシレアミノ基、 ァミノ (C2-7ァシルアミ ノ） 基、 c,_6アルキルスルホニル基、 CMアルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル （c 6アルキルスルホニルァミノ） 基、 カルボキシ基、 c2_7アルコキシ力ルポ ニル基、 -CON (RH) R\ 及び!^置換基として前記置換基群ひから選択される 任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（xxxv i i) 〜 （xxxxv (XX XV i i) C6-1Qァリール基、 （XXXV i i i) C6— !。ァリール一 O—、 （ xx x i x) C6-1。ァリール（C アルコキシ）基、 （XX X X) C6— 1()ァリ一ル （C ト6アルキルチオ） 基、 （xxxx i) ヘテロァリール基、 (xxxx i i) ヘテロ ァリール—〇_、 (xxxx i i i) C3— 7シクロアルキル基、 (xxxx i v) C 3-7シクロアルキル—〇—、 (x x xxv) ヘテロシクロアルキル基、 (xx xx V i) ヘテロシクロアルキル— O—、 （xxxxv i i) 脂環式ァミノ基又は（xx
XX V i i i) 芳眷族環状アミノ基
RH及び R1は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群ァから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい C卜 6アルキル基であるか；或い^;
両者が | 合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群 τ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 6アルコキシ基、 ハロ （Cwアルコキシ） 基
、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （c,_ sアルコキシ） 基、 モノ又はジ （ アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （CHアルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （C アルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ (CHアルキル) 3 ウレイド基、 モノ又はジ (C,— 6アルキル) スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ (CMアルキル) 〕 スルフアミド基、 c2— 7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C2_7ァシルァミノ） 基、 C アルキルスルホニル基、 C,_6 アルキルスルホニルアミノ基、 力ルバモイル (C Hiアルキルスルホニルァミノ)基
、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルボニル基、 及び— CON (RJ) RK
〔置換基群
ハロゲン原子、 7K酸基、 アミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ （C ト 6アルキル） 基、 ハロ （C アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C,— 6アルキル） 基、 C 2_7アルコキシカルポニル （C アルキル） 基、 ヒドロキシ (C,— 6アルコキシ) 基、 ァミノ （CMアルキル） 基、 ァミノ （CMアルコキシ） 基、 モノ又はジ ((：ト6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ (C,_5アルキル) 〕 アミノ基、 。ト6アル キルスルホニル基、 C Η;アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ ·（Cwアルキル） 基、 カルポキシ基、 C2-7アルコキシカルボニル基、 スルファ モイル基及び一 CON (RJ) RK
R¾び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C wアルキル) アミノ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい C,_6アルキル基であるか；或いは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C
,_6アルキル) アミノ基、 C ,_6アルキル基、 ヒドロキシ (CMアルキル) 基、 C2— 7ァ ルコキシカルボ二ル基、 C2_7アルコキシカルボニル (CMアルキル) 基、 及びカル バモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい 環式ァミノ基 を形成する；
[2] Gが) 3— D—ダルコピラノシル基である、 前記 [1] 記載のナフタレン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[3] Qがメチレン基、 エチレン基、 —〇CH2 -、 _CH2〇—、 -SCH2- 又は一 CH2S—である、 前記 [1] 又は [2] 記載のナフタレン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[4] Qがエチレン基、 —〇CH2—又は—CH2〇—である、 前記 [3] 記載の ナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッ グ；
[5] R7及び R8が、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキ ル基、 c2—6アルケニル基、 c2_6アルキニル基、 。ト6アルコキシ基、 c2-6アルケニル ォキシ基、 CH;アルキルチオ基、 C2-6アルケニルチオ基、ハロ （C アルキル）基、 ハロ （C アルコキシ） 基、 ハロ （C,— 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C 6アル キル） 基、 ヒドロキシ （c2_6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （cwアルコキシ） 基又 はヒドロキシ （C アルキルチオ） 基である、 前記 [1] 〜 [4] の何れかに記載 のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラ ッグ；
[6] 環 Aがベンゼン環又はピリジン環である、 前記 [1] 〜 [5] の何れかに 記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、.或いはそれらのプロ ドラッグ；
[7] 前記 [1] 〜 [6] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組 成物；
[8] 前記 [1] 〜 [6] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S GLT活性阻害剤；
[9] 30 丁が30 丁1及ぴン又は30し丁2でぁる、 前記 [8] 記載のヒ ト SGLT活性阻害剤； -,
[1 0] 後髙血糖抑制剤である、 前記 [7] 記載の医薬組成物；
[1 1] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 [7] 記載の医 薬組成物；
[1 2] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記 [11]記載の 医薬組成物；
[13] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、 前記 [7] 記載の医薬組 成物；
[14] 剤形が徐放性製剤である、 前記 [7] 記載の医薬組成物；
[15] 剤形が徐放性製剤である、 前記 [8] 記載のヒト SGLT活性阻害剤；
[16] 前記 [1：] 〜 [6] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 食後高血糖の抑制方法；
[17] 前記 [1：] 〜 [6] の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
[18] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、.糖尿病性合併症、 肥 満症、 高ィンスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [17]記載の 予防又は治療方法；
[19] 前記 [1] 〜 [： 6] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる 、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；
[20] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 前記 [1] 〜 [6] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容さ^ Iる塩、或いはそ れらのプロドラッグの使用；
[21]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 前記 [1：] 〜 [6] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[223 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [ 2 1 ]記載の 使用；
[ 2 3 ] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 前記 [ 1 ] [ 6 ] の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[ 2 4 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコースー6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 .フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノ トール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化一ひ一リンクトーアシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、->止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキジメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フィブラート系化 合物、 · ]33_アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイル卜 ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニス卜、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 ーァドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 7 ] 記載の医薬組成物；
[ 2 5 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν- ァセチル化一 一リンクトーアシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上 増殖因子、 神経 成長因子、 ルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ2 一アドレナリン受容体ァゴニス卜、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 8 ] 記載のヒト S G L T活性阻害剤；
[ 2 6 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ剌激薬、. トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシン ホスファ夕ーゼ一 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルク！ スービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルピン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成醇素キナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—鎮縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリンァゴ二スト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化 素阻害薬、 Ν— ァセチル化一 α—リンクト一ァシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 j33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ 一レアシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイル卜 ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、' 前記 [ 1 6 ] 記載の食後高血糖の抑制方法；
[ 2 7 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニス卜、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 ダリコゲン 合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物丰成阻害薬、 プロ ティンキナ二ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化一 α—リンクト一アシッド一ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —フレアシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソーム卜リグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも.1種の薬剤を組合せ て投与すること力 ^らなる、 前記 [ 1 7 ]記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は 治療方法；
[ 2 8 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分?必促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシン ホスファターゼ一 ίί Β阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシト丁ル、 グリコゲン 合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ーひ一リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシスチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化 合物、 /3「アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一 レ吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 9 ]記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止 方法；
[ 2 9 ] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （A) 前記 [ 1 ] 〜
[ 6 ]の何れかに言 δ載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或 いはそれらのプロドラッグ、および（Β)インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ,ィンスリン又は インスリン齒縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ 刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V 阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ ーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスフ ァ夕ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイ ロイノシトーレ、 ダリコゲン合成酵素キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド 一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終 末糖化産物生成阻害薬、 プロティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体ァン 夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 一ァセチル化一ひ一リンクトーァシッド一ジぺプチダー ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子 類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロ キシ— 1—メチリレヒダントイン、 E GB—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y- 1 2 8、 止瀉薬、,.瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵 素阻害薬、 フィブラー卜系化合物、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシル コェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺 ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロ ソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食 欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 ァ ンジォテンシン I I受容体拮抗藥、エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受 容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、交換神経遮 断薬、 中枢性降圧寨、 《2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小 «、 尿酸生 成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なく とも 1種の薬剤の使用； ,
[ 3 0 ]高^ L糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （A) 前記 [ 1 ] 〜 [ 6 ] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受 性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S GL T 2活 性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺ プチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチ口シンホスファターゼー 1 B阻害 薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害 薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様 ペプチド一 1ァゴニス卜、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アル ド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転 写因子 N F - κ 阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化— α—リンクト —ァシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長 因子、 血小板由来成長园子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導 体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕 リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ）33—アドレナリン 受容体ァゴニスト、ァシレコェンザィム A：コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害 薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファ一プロティン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフエラーゼ阻害薬、ス クアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁 酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、 コレステロールエステ ル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェン ドぺプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗藥、ェン iドセリン変換酵 素阻害薬、 ンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管 拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニ スト、抗血小 、尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；
[ 3 1 ] 耐糖能異常音の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (A) 前記 [ 1：！ 〜 [ 6 ] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受性増 強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻 害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 イン スリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチ ジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシンホスファターゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フル クト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 m 新生阻害薬、 D—カイロイノシト一ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ぺプ - チド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一 ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ c阻害薬、 r - ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因 子 N F— κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化ー α—リンクトーァ シッ'ドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類緣体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 ）3「アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ ーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポ キシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラー 阻害薬、スクァ レン合成酵 阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸 着薬、ナトリゥム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダ一ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小 、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；等に関するものである。
本発明において、 アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 f e r f —ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r —ペンチル基、 へキシル 基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 C卜 6アルキレ ン基又は—Cwアルキレン一とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1ージメチルエチレン基等の炭素数 1〜6の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 一（卜5アルキレン一とは、 メチレ ン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1— ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基 をいう。 一 C Mアルキレン一とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜4の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 ヒドロキシ （C ^アルキル） 基と は、 水酸基で置換された上記 アルキル基をいう。 ァミノ （Ci— 6アルキル） 基と は、 アミノメチル基、 2—アミノエチル基等の、 ァミノ基で置換された上記 C M アルキル基をいう。 シァノ （ _6アルキル） 基とは、 シァノ基で置換された上記 C ,_6アルキル基をいう。 力ルバモイル （ 6アルキル） 基とは、 力ルバモイル基で置 換された上記 C アルキル基をいう。 カルボキシ ( C ,-6アルキル) 基とは、 力ルポ キシ基で置換され 上記 C卜6アルキル基をいう。
c,_6アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキ シ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e —ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t - ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数：！〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルコキシ基をいう。 ヒドロキシ （C アルコキシ） 基とは、 ZK酸基で置換され た上記 アルコキシ基をいう。 カルポキシ （C Hiアルコキシ） 基とは、 カルポキ シ基で置換された上記 C H;アルコキシ基をいう。 ァミノ （C Mアルコキシ） 基とは 、 ァミノ基で置換された上記 Cwアルコキシ基をいう。 力ルバモイル （Cwアルコ キシ） 基とは、 力ルバモイル基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 δァ ルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピル チォ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t e r t—ブ チルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r t—ペンチルチオ基、へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルキルチオ基をいう。 ヒドロキシ （Ct_6アルキルチオ） 基とは、 水酸基で置換 された上記 C,_6アルキルチオ基をいう。 カルポキシ (C wアルキルチオ) 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 アルキルチオ基をいう。 ァミノ （C^アルキル チォ） 基とは、 ァミノ基で置換された上記 Ci_6アルキルチオ基をいう。
C2— 6アルケニル基とは、 ビエル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロべ二 ル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニリレ基をいう。 C2_6アルケニレン基又は— C2_6ァ ルケ二レン—とは、 ビニレン基、プロぺニレン基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または 枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 一 C2_5アルケニレン一とは、 ビニレン基、 プ 口ぺニレン基等の炭素数 2〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をい う。 — CM7ルケ二レン—とは、 ビニレン基、 プロぺニレン基等の炭素数 2〜4の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 ヒドロキシ （C2_6アルケニル） 基とは、 τΚ酸基で置換された上記 C 2_6アルケニル基をいう。 カルポキシ （C2_6アル ケニル） 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 C2_6アルケニル基をいう。 C2— 6ァ ルケニルォキシ基とは、 ビニルォキシ基、 ァリルォキシ基、 1一プロぺニルォキシ 基、 イソプロぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 2 ーメチルァリルォキシ基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分か 状のアルケニ ルォキシ基をいう。 C2_6アルケニルチオ基とは、 ピニルチオ基、 ァリルチオ基、 1 一プロべ二ルチオ基、イソプロべ二ルチオ基、 1—ブテニルチオ基、 2—ブテニル チォ基、 2—メチルァリルチオ基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のァ ルケ二ルチオ基をいう。 C2_6アルキニル基とは、 ェチニル基、 2—プロピニル基等 の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。 一 C2_6アルキニ レン—とは、ェチニレン基、 プロピニレン基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分 かれ状のアルキニレン基をいう。 一 C 2_5アルキニレン一とは、 ェチニレン基、 プロ ピニレン基等の炭素数 2〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。 _ C2_4アルキニレン—とは、 ェチニレン基、 プロピニレン基等の炭素数 2〜4の直 鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。
モノまたはジ （CMアルキル） ァミノ基とは、 上記 アルキル基でモノ置換さ れたァミノ基或いは異種又は同種の上記 アルキル基でジ置換されたアミノ基 をいう。 モノまたはジ ( C wアルキル) ァミノ (C wアルキル) 基とは、 上記モノ またはジ （C 6アルキル） ァミノ基で置換された上記 アルキル基をいう。 モノ またはジ （C wアルキル） ァミノ （C wアルコキシ） 基とは、 上記モノまたはジ （ アルキル） ァミノ基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ (C ,_6アルキル) 〕 ァミノ基とは、 上記ヒドロキシ (C ,— 6アルキル) 基でモノ置換されたァミノ基或いは任意の上記ヒド fciキシ （(^„6アルキル）基でジ 置換されたァミノ基をいう。 モノまたはジ （Cwアルキル） ウレイド基とは、 上記 アルキル基でモノ置換されたゥレイド基或いは任意の上記 アルキル基で ジ置換されたウレイド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ 6アルキル） 〕 ゥ レイド基とは、 上記ヒドロキシ （ _6アルキル）基でモノ置換されたウレイド基或 いは任意の上記ヒドロキシ （C wアルキル） 基でジ置換されたウレイド基をいう。 モノまたはジ （C アルキル） スルフアミド基とは、 上記 アルキル基でモノ置 換されたスルフアミド基或いは任意の上記 C アルキル基でジ置換されたスルフ アミド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 スルフアミド基と は、 上記ヒドロキシ （c,_6アルキル） 基でモノ置換されたスルフアミド基或いは任 意の上記ヒドロキシ 6アルキル）基でジ置換されたスルファ ド基をいう。 C
2— 7ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バ レリル基、 ピバロイル基、へキサノイ レ基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分か れ状のァシル基をいう。 C2_7ァシルァミノ基とは、 上記 C 2— 7ァシル基で置換された アミノ基をいう。 ァミノ (C 2—7アシレアミノ) 基とは、 2—アミノアセチルァミノ 基、 3—ァミノプロピオニルァミノ基等の、 ァミノ基で置換された上記 C2_7ァシル アミノ基をいう。 C Mアルキルスルフィニル基とは、 メチルスルフィニル基、 ェチ ルスルフィエル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルフ ィニル基をいう。 C Mアルキルスルホニル基とは、 メタンスルホニル基、 エタンス ルホニル基等の炭素数 1 ~ 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基 をいう。 C Hiアルキルスルホニルァミノ基とは、 上記 C wアルキルスルホニル基で 置換されたァミノ基をいう。 力ルバモイル（(^_6アルキルスルホニルァミノ）基と は、力ルバモイルメタンスルホニルァミノ基等の、 力ルバモイル基で置換された上 記 C H;アルキルスルホニルァミノ基をいう。 C ,_6アルキルスルホニルァミノ ( C ,.6 アルキル） 基とは、 上記 C Mアルキルスルホニルァミノ基で置換された上記 ァ ルキル基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭禁原子またはヨウ素原子をいう。ハ 口 （C wアルキル） 基とは、 任意の上記八ロゲン原子で 1〜 3置換された上記 アルキル基をいう。 ハロ '( C アルコキシ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1 〜3置換された上記 C ,_6アルコキシ基をいう。 /、口 （C アルキルチオ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜3置換された上記 C Mアルキルチオ基をいう。 C 2_7 アルコキシカルボニル基とは、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プ 口ポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィ ソプチルォキシカルボ二ル基、 s e c—ブトキシカルポニル基、 t e r卜ブ卜キ シカルポニル基、ぺンチルォキシカルポニル基、 イソペンチルォキシカルポニル基 、 ネオペンチルォキシカルポニル基、 t e r t一ペンチルォキシカルポニル基、 へ キシルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコ キシカルボニル基をいう。 C Mアルコキシカルボニル ( C ,— 6アルキル) 基とは、 上 記 C 2_7アルコキシカルポニル基で置換された上記 C H;アルキル基を う。 CMアル コキシカルポニル （C Mアルコキシ） 基とは、 _h記 C2_7アルコキシカルポニル基で 置換された上記 C Mアルコキシ基をいう。 C2— 7アルコキシカルポニル （C アルキ ルチオ） 基とは、 上記 C2_7アルコキシ力ルポニレ基で置換された上記 C i_6アルキル チォ基をいう。 C 2_7アルコキシカルポニル ( C 2—6アルケニル) 基とは、 上記 C 2-7ァ ルコキシカルポニル基で置換された上記 c2_6アルケニル基をいう。 C 3_7シクロアルキル基又は C3_7シクロアルキル一とは、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基またはシクロへプチル基をいう
。 C3_7シクロアルキル （ 6アルキル） 基とは、 上記 C 3_7シクロアルキル基で置換 された上記 アルキル基をいう。 C3_7シクロアルキル ( C ,-6アルコキシ)基とは、 上記 C3_7シクロアルキル基で置換された上記 C H;アルコキシ基をいう。 C 3— 7シクロ アルキル （c 6アルキルテオ） 基とは、 上記 c3— 7シクロアルキル基で置換された上 記 C卜 Rアルキルチオ基をいう。ヘテロシクロアルキル基又はへテロシクロアルキル
—とは、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン 、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ィミダゾリジン、 ォキサゾリン、 ピペリ ジン、 ピペラジン、 ピラゾリジン、 ピロリン、 イミダゾリン等から派生される、 酸 素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 2個結合 部位以外の環内に含む 3〜 7員環の脂肪族へテロ環基、又はィンドリン、ィソィン ドリン、 テトラヒドロインドリン、 テトラヒドロイソインドリン、 へキサヒドロイ ンドリン、 へキサヒドロイソインドリン等から派生される、酸素原子、 硫黄原子お よび窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以外の環内に 含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した脂肪族へテロ環基をいう。ヘテロシクロアル キル （C アルキル） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 アルキル基をいう。 ヘテロシクロアルキル (C アルコキシ) 基とは、 上記へテロ シクロアルキル基で置換された上記 C アルコキシ基をいう。ヘテロシクロアルキ ル（〇卜6アルキルチオ） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 C
Hiアルキルチオ基 いう。
<36-1()ァリール基又は 。ァリ一ルーとは、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6又は 1 0の芳香族環状炭化水素基をいう。 C 6— 1 ()ァリール（C H^ルキル）基とは 、上記 C6_,。ァリール基で置換された上記 アルキル基をいう。 C6— 10ァリール（C アルコキシ）基とは、 上記 C 6_1 Qァリ一ル基で置換された上記 C H;アルコキシ基を レ^。 CM。ァリール（C H;アルキルチオ）基とは、 上記 c ,。ァリール基で置換され た上記 c,—6アルキルチオ基をいう。 C6_1Qァリールスルホニルァミノ基とは、ベンゼ ンスルホニルァミノ基等の、上記 cMCァリール基を有するスルホニルァミノ基をい う。 c6— ,。ァリール（c2_7アルコキシカルボ二ル）基とは、 上記 c6_lflァリール基で置 換された上記 C 2_7アルコキシカルポニル基をいう。ヘテロァリ一ル基又はへテ口ァ リール一とは、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 フラン、 ピロール、 チォフェン、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 ォキサジァゾール、 チォジァゾール、 テトラゾール、 フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および望素原子から選択される任 意のへテロ原子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環の芳香族へテ 口環基、 又はインドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベ ンゾチォフェン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾ一 レ、 インダゾ一ル、 ベンゾ イミダゾ一ル、 キノリン、 ィソキノリン、 フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン 、 シノリン、 インドリジン、 ナフチリジン、 プテリジン等から派生される、 酸素原 子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜4個結合部位 以外の環内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した芳香族へテロ環基をいう。へテ ロアリール （C 6アルキル） 基とは、 上記へテロァリ一 レ基で置換された上記 C アルキル基をいう。 ヘテロァリール （C アルコキシ）基とは、 上記へテロアリー ル基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 ヘテロァリール （c!— 6アルキルチ ォ） 基とは、 上記へテロアリール基で置換された上記 アルキルチオ基をいう。 脂環式ァミノ基とは、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1一アジリジニル基、 1一ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 1—イミダゾリジニル 基、 1—ピペラジニル基、 ビラゾリジニル基等の、結合部位の窒素原子の他に酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選択される 1個のへテロ原子を環内に有してい てもよい、 5又は 6員環の脂^ ¾環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ基とは、 1—イミダゾリル基、 1—ピロリル基、 ピラゾリル基、 1一テト ゾリル基等の、 結合部位の窒素原子の他に窒素原子を 1〜 3個環内に有していてもよい 5員環の 芳香族環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ （ _6アルキル） 基とは、 上記芳香 族環状アミノ基で置換された上記 C ,_6アルキル基をいう。 芳香族環状アミノ （C アルコキシ）基とは、 上記芳香族環状アミノ基で置換された上記 アルコキシ基 をいう。 芳香族環状アミノ （ _6アルキルチオ）基とは、 上記芳香族環状アミノ基 で置換された上記 アルキルチオ基をいう。
水酸基の保護基とは、 メチル基、 ベンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 t e r —ブチルジメチルシリル基、 t e r t—ブ チルジフエニルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる 水酸基の保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベンジルォキシカルポニル基、 t e r 一ブトキシカルポニル基、ベンジル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル 基等の一般的に有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。力ルポ キシ基の保護基とは、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 t e r 一ブチルジメチ ルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる力ルポキシ基 の保護基をいう。 また、置換基 Qにおいて、 左側の結合部位がナフ夕レン環との結 合を意味し、 右側の結合部位が環 Αとの結合を意味する。
本発明の化合物としては、 具体的には、 7— ( iS— D—ダルコピラノシル） - 1 一 ( 2 _フエニルェチル） 'ナフタレン、 1一ベンジルォキシ一 7 _ ( — D—グル コピラノシレ) ナフ夕レン、 7 - ( /3— D—ダルコピラノシル) 一 1一フエノキシ メチルナフタレン、 7― ( /3— D—ダルコピラノシル) — 1— ( 4—メチフレベンジ ル） ナフ夕レン等を例示することができる。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物は、 以下の方法或いはそれらに準じ た方法、又はその他文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造するこ とができる。
Figure imgf000031_0001
〔式中の Elaは水素原子、 ,フッ素原子又はべンジルォキシ基であり； E2aは水素原子 、 フッ素原子、 メチル基又はべンジルォキシメチル基であり.； L1は塩素原子、 臭 素原子又はヨウ素原子であり； L2はリチウム原子、 M g C 1、 M g B r又は M g Iであり； Mはべンジル基であり ； G1は、 式
Figure imgf000031_0002
(式中の M、 Ela及び E2aは前記と同じ意味をもつ。 ） で表される基であり ； G2は 水酸基がベンジル基で保護されている前記 Gであり ； Ri〜R8、 G、 Q及 Ό環 Aは 前記と同じ意味をもつ。但し、 各化合物中に水酸基、 アミノ基及びノ又はカルポキ シ基が存在する場合、 適宜 護基を有しているものを使用しても構わなレ ] 工程 1
前記一般式 （I I ) で表される化合物を、 1 )不活性溶媒中、 —ブヂレリチウ ム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r ί一ブチルリチウム等のリチウム化試薬を用 いてリチウム化する力、或いは、 2 ) 不活性溶媒中、 ヨウ素、 1， 2—ジブロモェ タン等の添加剤の存在下、マグネシウムを用いて G r i g n a r d試薬を調製する ことにより、 前記一般式 ( I I I ) で表される化合物を製造することができる。 リ チウム化反応に用いられる 媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチル エーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常— 1 0 0〜 o°cであり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1分間〜 3時間である。 r i g n a r d試薬の調製に用いられる溶媒として は、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 それらの混合溶媒などを挙 げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度など〖こより異なるが、 通常 3 0分間〜 5時間である。
工程 2
前記一般式 （I I I ) で麦される化合物を、 不活性溶媒中、 前記一般式 (G a) 又は （G b) で表される糖ラクトンと縮合することにより、 前記一般式（I V) で 表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 テト ラヒドロフラン、 ジェチル: Q—テル、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常一 1 0 0 °C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反 応温度などにより萬なるが、 通常 5分間〜 5時間である。
工程 3
前記一般式 ( I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 三フッ |ί匕ホウ素'ジェ チルエーテル錯体の存在下、 トリェチルシラン、 トリイソプロピルシラン等の試薬 を用いて還元し、 ァノマ一位の水酸基を除去することにより、 前記一般 (V) で 表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 ァセ トニトリル、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 それらの混合溶媒などを挙 げることができ、反応温度は ®常— 2 0 °C〜室温であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 4
前記一般式 (V) で表される化合物を、 1 )不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末 等のパラジウム系触媒を用いて接触還元するか、 或いは、 2 )不活性溶媒中、 エタ ンチオール等の試薬を用いて、三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体等の酸の存 在下に処理して、 ベンジル基を除去することにより、 本発明の前記一般式 ( I ) で 表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒として は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 酢酸、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °c〜還流温度であり 、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間 〜2日間である。酸匙理において用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン 、 1， 2—ジクロロ: ϋタン、 ァセ卜二トリル、 それらの混合溶媒などを挙げること ができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度などに り異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
前記製造方法におナる出発原料は、文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等 に従い製造することができる。 また、 前記一般式 ( I I ) で表される化合物の内、 下記一般式 （I I a) 、 （I I b) 又は （I I c ) で表される化合物は、 下記工程 5〜6、 工程 7〜9 いは工程 1 0〜1 3に従い製造することもできる。
Figure imgf000033_0001
(式中の Q1は単結合、 —C wアルキレン一、 — C2— 5アルケニレン一、 — C2-5ァルキ 二レン一、 一 C1-5ァレキレン一〇一、 —C ,-5アルキレン一 S―、 _ C,_ 5アルキレン 一 O— Cト 6アルキレン一又は— Cト 5アルキレン— S - Cト6アルキレン—であり ； R1 〜R8、 L 1及び Aは前記と同じ意味をもつ。 ） 工程 5
前記一般式 (VI) で表される化 物を、 不活性溶媒中、 塩化アルミニウム等の ルイス酸の存在下に前記一般式 (VI I)で表される化合物を用いてフリーデルク ラフッ反応を行い、 ァシル化することにより、 前記一般式 (VI I I) で表される 化合物を製造することができる。用 られる溶媒としては、 例えば、塩化メチレン 、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ニトロベンゼン、 それらの混合溶媒 などを挙げることができ、反応温度 通常一 20°C〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度 どにより異なるが、通常 30分間〜 1日間で ある。
工程 6
前記一般式 (VI I I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 トリフルォロ酢酸 等の酸の存在下、 トリェチルシラン寧の試薬を用いて還元することにより、前記一 般式（I I a)で表される化合物を S£5tすることができる。用いられる溶媒として は、 例えば、 トリフルォロ酢酸、塩ィ匕メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 それら の混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、反応 時間は使用する原料物質や溶媒、反^温度などにより異なるが、通常 30分間〜 3 日間である。
Figure imgf000035_0001
(式中の L3は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ 基等の脱離基であり； Q2は— Cト 6アルキレン—であり； 〜 、 L1及ぴ Aは前 記と同じ意味をもつ。 ）
工程 7
前記一般式 (V I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩化アルミニウム等の ルイス酸の存在下に前記一般式（I X)で表される化合物を用いてフリーデルクラ フッ反応を行い、 ァシル化及することにより、 前記一般式（X) で表される化合物 を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ニトロベンゼン、それらの混合溶媒などを 挙げることができ、反応温度は通常— 2 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間 ^ 1日間である。 工程 8 J
前記一般式 (X) で表される化合物を、 1 ) 不活性溶媒中、 —クロ口過安息香 酸、 過安息香酸、 過酢酸、 過酸化水素、 過トリフルォロ酢酸等の過酸の存在下に b a e y e r - v i 1 1 i g e r酸化を行つた後、 2 )不活性溶媒中、水酸化ナトリ ゥム、 7K酸化カリウム等を用いてアルカリ加水分解を行うことにより、前記一般式 (X I )で表される化合物を製造することができる。反応 1 ) において用いられる 溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 酢酸、水、 それらの混合溶媒などを挙げる こと力でき、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質 や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。 反応 2 ) にお いて用いられる溶媒としては、 例えば、塩化メチレンメタノール、 エタノール、 水 、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反 温度は通常 0 〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 1 0 分間〜 1日間である。
工程 9
前記一般式 (X I ) で表される化合物を、不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 炭 酸カリウム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下に前言己一般式 (X I I )で表される化 合物を用いて O—アルキル化することにより、前言己一般式 ( l i b)で表される化 合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフ ラン、 N, iV_ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶媒 などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用 する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる^^、通常 3 0分間〜 1日間である
Figure imgf000037_0001
(式中の Yは塩素原子、臭素原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基で あり ； Q3は一〇一、 —S―、 — O— CH;アルキレン一、 一 S— C ,アルキレン一 であり、 R^R8 L1及び環 Aは前記と同じ意味を持つ。）
工程 1 0
前記一般式 (X)で表される化合物に不活性溶媒中、 酸化ナトリウム及び臭素 から調製される NaOBrを反応させることにより前記ー搬式 (X I I I) で表され る化合物を製造することができる。 用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 1， 4—ジォキサン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通 常 o°c〜還流温度であり、 反応時間は、 使用する原料化合物や溶媒、 反応温度など により異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 1 1 J
前記一般式 (X I I I) で表される化合物をポランテトラヒドロフラン錯体、 ポ ランジメチルスルフィド錯体、 水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて、 不活性溶媒中で還元することにより、前記一般式（X I ^V) で表される化合物を製 造することができる。 還元反応に用いられる溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエン、それらの混合溶媒を挙げることができ、 反応温度は 通常 o °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料ィ匕合物や溶媒、反応温度など により異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 1 2
前記一般式（X I V) で表される化合物を、 1 )有機令成で一般的に用いられる ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化するか、 2 ) トリ： ϋチルァミン、 ピリジン、 4 - (ジメチルァミノ) ピリジン等の塩基の存在下、 メタンスルホニルクロリド、 ト ルエンスルホニルク口リド等のスルホニル化試薬を用 てスルホニル化すること により、 前記一般式 (XV)で表される化合物を製造することができる。ハロゲン 化反応に用いられるハロゲン化試薬としては、 例えば、 塩化水素酸、 臭化水素酸、 五塩化りん、 ォキシ塩化りん、 チォニルクロリド等が挙げられ、 用いられる溶媒と しては、例えば、水、塩化メチレン、 トルエン、それらの昆合溶媒等が挙げられる。 反応温度は通常 0 °c〜還流温度であり、反応時間は使用するハロゲン化試薬や原料 化合物、 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 スル ホニル化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、塩化メチレン、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 N, ージメチル ルムアミド、 それらの混 合溶媒等が挙げられ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度である。反応時間は使用する 原料化合物により異なるが、 通常 1時間〜 1日間であ 。
工程 1 3
前記一般式 (XV) で表される化合物を各種溶媒中、 冰素化ナトリウム、 炭酸セ シゥム、 炭酸カリ ム、 t e r —ブトキシカリウム等の塩基の存在下、 前記一般 式（XV I ) で表される化合物と縮合することにより、 前記一般式 ( I I c ) で表 される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶舉としては、例え ば、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 Ν, iV"—ジメチルオルムアミド、 ジメチルス ルフィド、 アセトン、 それらの混合溶媒等が挙げられる。 反応時間は、 通常 0 °C〜 還流温度であり、反応時間は使用する原料化合物や溶媒、反応温度などにより異な るが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
前記製造方法において、水酸基、 アミノ基及び Z又はカルポキシ基を有する化合 物においては、必要に応じて、適宜常法に従い任意に保護基を導入した後反応に供 することができる。また保護基は後の工程にて適宜常法に従い除去することができ る。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 慣用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽 出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるナフタレン誘導体は、 常法により、 その薬 理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、塩酸、 臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ^酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸
、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、.フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン 酸、 乳酸、 リンコ 、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付カロ 塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 N一メチル一D—タルカミン 、 N, N, ージベンジルエチレンジァミン、 2—アミノエ夕ノール、 トリス (ヒド 口キシメチル） ァミノメタン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との付力 Π塩を挙げ ることができる。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物には、水やエタノール等 医薬品と して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 ( I )で表されるナフタレン誘導体およびそのブ ϋドラッグ のうち、 不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体である、 シス （Ζ) 体 の化合物及びトラ ス （ ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいず れの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 ( I )で表されるナフ夕レン誘導体およびそ )プ ドラッグ のうち、糖部"^分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 2種類の光学異性体であ る、 R配置の化合物及び S配置の化合物が存在するが、本発明において まそのいず れの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であつても構わな い。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲ ン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般 ( I ) で表され る化合物における水酸基及びアミノ基から選択される 1以上の任意の基に、常法に 従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、 常法に従い単 離精製することにより製造することができる。水酸基やアミノ基に 3いて使用され るプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C2_7ァシル基、 C卜 6アルコキシ （
C2-7ァシル) 基、 c2_7アルコキシカルポニル （c2_7ァシル） 基、 c2_7アルコキシ力 ルポニル基、 c,_6アルコキシ (c2_7アルコキシカルボニル) 基等を孝げることがで きる。 Ct_6アルコキシ （C2_7ァシル） 基とは、 前記 (^_6アルコキシ で置換された 前記 c2_7ァシル基をいい、 c2_7アルコキシカルポニル (c2-7ァシル） 基とは、 前記 C2_7アルコキシカルポニル基で置換された前記 C2_7ァシル基をいい、 アルコキ シ （C2— 7アルコキシ力ルポニル） 基とは、 前記 C Hiアルコキシ基で β換された前記 c2—7アルコキシカルボ二ル基をいう。 また、 プロドラッグを構成する基として、 グ ルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基を挙げることができ、 例えば、 ダルコ ピラノシルォキシ基又はガラクトピラノシルォキシ基の 4位又は 6>位の水酸基に 導入するのが好ましく、ダルコピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入 するのが更に好ましい。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるナフ夕レン誘導体は、例えば、 下記ヒト S G L T 1又は S G L T 2活性阻害作用確認試験において、強力なヒ 卜 S G L T 1又 は S G L T 2活性阻害作用を示した。 それ故、 本発明の前記一般 5t ( I ) で表され るナフタレン誘導体は、小腸において優れた S G L T 1活性阻害ィ 用を発現し、或 いは腎臓において^れた S G L T 2活性阻害作用を発現し、血糖値の上昇を顕著に 抑制し、若しくは血糖値を顕著に低下させることができる。それ 、 本発明の前記 一般式 ( I )で表されるナフタレン誘導体、その薬理学的に許容 ^ Lる塩及びそれ らのプロドラッグは、 食後高血糖抑制剤、 耐糖能異常者の糖尿病〜の移行阻止剤、 並びに小腸における S G L T 1活性並びに腎臓における S G L T 2活性に関連す る、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症 （例えば、 網〗眞症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症） 、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロ ール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動 硬ィ匕症、 高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾 の予防 または治療剤として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、少なくとも 1種の下記薬剤と ¾ϋ組み合わせて使用す ることもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤として〖 、例えば 、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 SGLT2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカ ン受容体 アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺフチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ 夕一ゼ— 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、グルコース一 6 —ホスフ ァ夕一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール (D—ch i r o i n o s i t o 1)、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン搽ペプチド ― 1、 グルカゴン様べプチド一 1類縁体、 グルカゴン様べプチド _ 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素 害薬、 終 末糖化産物 (advanc ed g 1 y c a t i on endp r odui c t s) 生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァ—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト 、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 NF— κΒ阻害薬、 J ^質過酸化 酵素阻害薬、 V—ァセチル化— α—リンクトーァシッドージべプチダ一ぜ (Ν- a c e t y l a t e d— α— 1 i nked— ac i d— d i pe p t i da s e)阻 害薬、 インスリン様成長因子 _ I、 血小板由来成長因子（PDGF) 、 1小板由来 成長因子 （PDGF) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF— BB、 PDG F-AB) 、 上皮増殖因子 （EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導 #=、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 EGB-761,,ビモク口モル （ b imo c 1 omo 1) 、 スロデキシド （s u l od ex i d e) 、 Y— 128、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素 &害薬、 フ ィブラ一ト系化合物、 ]33—ァドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容 体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグ リセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチン パルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ 蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トラ ンスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕 ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、 α2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗車小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アル力リ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、 本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与 経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔 をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わ せてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わ せた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて使用する ことにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることがで きる。 または、 同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり 、 或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体 的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を 含む。 >
インスリシ感受性増強薬としては、 トロダリ夕ゾン、塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレ ィン酸ロシグリ夕ゾン、 ダルグリタゾンナトリゥム、 GI— 262570、ィサグ リタゾン （i s ag l i t az one) 、 LG— 100641、 NC— 2100、 T— 174、 DRF— 2189、 CLX— 0921、 CS— 011、 GW— 192 9、 シグリタゾン、 エングリ夕ゾンナトリゥム、 N I P- 221等のペルォキシソ —ム増藤活性化受容体ァァゴニスト、 GW— 9578、 BM— 170744等の ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αァゴニスト、 GW—409544、 KRP 一 297、 ΝΝ— 622、 CLX - 0940、 LR— 90、 SB— 219994、 DRF-4158, DRF-MDX8等のペルォキシソ一ム増 活性化受容体 a Zァァゴ二スト、 ALRT—268、 AGN— 4204、 MX - 6054、 AGN — 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （b exa r o t ene)等 のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ONO— 5816、 MBX 一 102、 CRE— 1625、 FK_614、 CLX— 0901、 CRE- 163 3、 NN— 2344、 BM— 13125、 BM— 501050、 HQL— 975、 CLX— 0900、 MB X— 668、 MBX— 675、 S_15261、 GW_ 5 44、 AZ— 242、 LY— 510929、 AR - H 049020、 GW— 501 516等のその他のィンスリン感受性増強薬が挙げられる。ィンスリン感受性増強 薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、.脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるィンスリン剌激伝達機構 の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値 を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、 高インスリン血症の処置に更に好ま しい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリボース、 ミグリトール、 CKD— 711、 エミグリテ一卜、 MDL— 25， 637、 力ミグリポース、 MDL— 73 ， 945等のひ一ダルコシダーゼ阻害薬、 AZM—127等の《—アミラーゼ阻害 薬、国際公開 WO02/098893号パンフレツト、国際公開 WO 2004/0 14932号パンフレツト、国際公開 W02004/01849 号パンフレツト 、国際公開 W〇 2004/019958号パンフレツト等記載の S GLT 1活性阻 害薬等の化合物が挙げられる。糖吸収阻害薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿 病性合併症、肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また食物中に含まれる 炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコース等の吸収を遅延 または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。 ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン 等が挙げられる。 ビグアナィド薬は、 特には糖尿病、.耐糖能異常、 糖尿病性合併症 、高インスリン血症の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制作用や組織で の嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改善作用などによ り、 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高ィンスリン血症の処置 に更に好ましい。
ィンスリン分泌促進薬としては、 トルプ夕ミド、 クロルプロパミド、 トラザミド 、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリブリド （ダリベンクラミド） 、 ダリ クラジド、 1_ブチル _ 3—メタ二リルゥレア、 カルプタミド、 グリポルヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチアゾール、 ダリブゾール、 グ リへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブ夕ミド、 トルシク ラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリ二ドカルシウム水和物、 レパダリ ニド等が挙げられ、また R'O— 28-1675等のダルコキナーゼ活性化薬も含ま れる。 インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、.糖尿病性合併症の処 置に好ましく、また勝臓 β細胞に作用しィンスリン分泌を増加させることにより血 糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
S GLT 2活性阻害薬としては、 Τ一 1095を始め、特開平 10— 23708 9号公報、特開 2001— 288178号公報、国際公開 WO 01/16147号 パンフレツト、 国際公開 WO01/27128号パンフレツト、国際公開 WOO 1 Z68660号パンフレツト、 国際公開 WO01/74834号パンフレツト、国 際公開 WOO 1/74835号パンフレツト、国際公開 WO 02Z28872号パ ンフレツト、国際公開 WO02/36602号パンフレツト、 国際公開 WO 02/ 44192号パンフレツト、 国際公開 WO02/53573号パ;^フレツト、国際 公開 WO03/000712号パンフレツト、国際公開 WO03/020737号 パンフレツト等記載の化合物等が挙げられる。 S GLT 2活性阻害薬は、特には糖 尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく 、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低 下させること力ゝら、 糖尿病、 耐糖能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に 好ましい。
ィンスリン又はィンスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、動物由来のィンス リン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤は、特に は糖尿病、 耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、 糖尿病、耐糖能異常の 処置に更に好ましい。
ダル力ゴン受容体ァンタゴニス卜としては、 BAY— 27— 9955、 NNC— 92- 1687等が挙げられ、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬としては、 TER — 17411、 L— 783281、 KRX— 613等が挙げられ、 トリベプチジル ぺプチダ一ゼ I I阻害薬としては、 UCL- 1397等が挙げられ、ジぺプチジル ぺプチダーゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP 728A、 TSL— 225、 P -32/98等が挙げられ、プロテインチロシンホスファタ一ゼ一 1B阻害薬とし ては、 PTP— 112、 OC-86839、 PNU— 177496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬としては、 NN—4201、 CP— 368296 等が挙げられ、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬とレては、 R- 1329 17等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬としては、 AZD-754 5等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、 FR-225659等が挙げられ、 グ ルカゴン様ペプチド一 1類縁体としては、ェキセンジン一 4 (exend i n-4 ) 、 C J C— 1131等が挙げられ、 ダル力ゴン様ペプチド一 1ァゴニス卜として は、 AZM- 134、 LY- 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体 またはアミリンァゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これら の薬剤、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害藥、 D—力イロイノシトール、 ダリ コゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬及びグルカゴン様ペプチド一 1は、特には糖尿 病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症の処置に好専しく、 糖尿病、 耐糖能異常 処置に更に好ましい。
アルド一ス il¾酵素阻害薬としては、ガモレン酸ァスコルピル、 トルレスタツト 、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL-AR I 8、 ZD— 5522、 AD N— 311、 GP— 1447、 IDD— 598、 フィダレスタツト、 ソルビニール 、 ポナレレス夕ット （pona l r e s t a t) 、 リサレスタツト （r i s a r e s t a t ) 、 ゼナレス夕ット （z ena r e s t a t) 、 ミナルレスタツト （m i n a 1 r e s t a t) , メトソルビニール、 AL— 1567、 イミレスタツト （ i mi r e s t a t) 、 M— 16209、 TAT、 AD— 5467、 ゾポルレスタツ ト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG—210、 JTT— 811、 リンドルレ スタツト （l i ndo l r e s t a t)が挙げられる。 アルドース還元酵素阻害藥 は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール 代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵 素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ま しい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB-9195, ALT -946, ALT— 711、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻 害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻 害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ま しい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY- 333531、 ミドスタウリン等 が挙げられる。プロテインキナ一ゼ C阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖 により認められるプロティンキナ一ゼ C活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
rーァミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 ナ トリウムチャンネルアン夕ゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼ ピン等が挙げられ、'転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポタム （dex 1 i po t am)等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラ ザド等が挙げられ、 V—ァセチル化ー α—リンク卜一ァシッドー 5ぺプチダ一ゼ阻 害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチン誘導体としては、 カル 二チン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST—26 1等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因 子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒ ドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 EGB-761、 ビモクロモル、 スロデキシ ド及び Y— 128は、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、ポリカルボフィルカルシウム、 タンニン酸アルブ ミン、 次硝酸ビスマス等が挙げられる。 これらの薬剤は、特には糖尿病等に伴う下 痢、 便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬としては、セリバス 夕チンナトリゥム、 プラバス夕チンナトリゥム、 口バス夕チン (1 ova s t a t i n) 、 シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 アトルバスタチンカルシゥ ム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP— 83101、 B B - 47 6、 L— 669262、 S— 2468、 DMP— 565、 U— 20685、 BAY _x— 2678、 BAY- 10-2987, ピタパスタチンカルシウム、 ロスバス 夕チンカルシウム、 コレストロン （c 01 e s.t o 1 on e) 、 ダルバス夕チン ( d a 1 V a s t a t i n) 、 ァシテメート、 メバス夕チン、 クリルバス夕チン (c r i 1 v a s t a t i n> , BMS— 180431、 BMY-21950、 グレン バス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY-22089、 ベルバスタチン (b e r v a s t a t i n)等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元 酵素阻害薬は、特には高脂質血症、 高コレステロール血症、高トリグリセリド血症 、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬ィ匕症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチ ルグル夕リルコェンザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロール を低下させることから、高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテロ一ム性動脈硬 化症の処置に更に好ましい。
フィブラ一ト系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラート、 ビニフィ ブラ一ト、 シプロフイブラー卜、 クリノフィブラ一卜、 クロフイブラー卜、 クロフ イブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 Ίフエノフィブラ ート、 ゲム イブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフィブラー ト、 シムフイブラート、 テオフィブラ一ト、 AHL— 157等が挙げられる。 フィ ブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、 高コレステロール血 症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症の処置に好ま しく、また肝臓におけるリポ蛋白リパ一ゼの活性化や脂肪酸酸化宂進により血中ト リグリセリドを低下させることから、 高脂質血症、 高トリグリセリド血症、 ァテロ —ム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
/33—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL—28410、 SR-5 8611 A、 I C I— 198157、 ZD— 2079、 BMS— 194449、 B RL-37344, CP— 331679、 CP— 114271、 L-750355 、 BMS— 187413、 SR— 59062 A、 BMS - 210285、 LY— 3 77604、 SWR— 0342 SA, AZ_40140、 SB— 226552、 D 一 7114、 BRL- 35135, FR— 149175、 BRL-26830A, CL一 316243、 AJ— 9677、 GW—427353、 N— 5984、 GW — 2696、 YM 178等が挙げられる。 33_ァドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロ一ル血症、 高トリグ リセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また脂肪における i33—アドレナ リン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥 満症、 高インスリン血症の処置に更に好ましい。
ァシルコェンザィム A：コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害薬としては、 NT E— 122、 MCC— 147、 PD— 132301— 2、 DUP— 129、 U— 7 3482、 U— 76807、 RP— 70676、 P— 06139、 CP— 1138 18、 RP— 73163、 FR - 129169、 FY - 038、 EAB— 309、 KY-455、 LS— 3115、 FR— 145237、 T— 2591、 J - 104 127、 R— 755、 FCE-28654, Y I C一 C8— 434、 アバシミブ ( av a s imi b e) C I— 976、 RP— 64477、 F_1394、 エルダ シミブ（e l d ac imi be；) 、 CS— 505、 CL一 283546、 YM— 1 7 E、 レシミビデ（l e c imi b i de) 、 447 C 88, 50、 E—
5324、 KW- 3033、 HL— 004、 エフルシミブ ( e f 1 u c i m i b e )等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代 謝異常の処置に好ましく、 またァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血 症、 高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポチロ キシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、 コレステロール吸収阻害薬とし ては、 ェゼチミブ、 S CH-48461等が挙げられ、 リパーゼ阻害薬としては、 オルリスタツト、 ATL— 962、 AZM- 131、 RED— 103004等が挙 げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシ ル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS— 188494、 A— 87049、 RPR— 101821、 ZD— 9720 、 RPR— 107393、 ER-27856、 TAK-475等が挙げられ、 ニコ チン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 ニコモール、 ニセリトロ
—ル、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁酸吸着薬としては、 コレス チラミン、 コレスチラン、塩酸コレセベラム、 GT— 102— 279等が挙げられ 、 ナトリゥム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬としては、 264W94、 S-8
921、 SD— 5613等が挙げられ、 コレステロールエステル転送タンパク阻害 薬としては、 PNU— 107368E、 SC— 795、 JTT— 705、 CP— 5
29414等が挙げられる。 これらの薬剤、 プロブコール、 ミクロソ一ムトリダリ セリドトランスファ一プロテイン阻害薬、リポキシゲナ一ゼ阻害薬及び低比重リポ 蛋白受容体増強薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリ ド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害藥、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロ トニン放出刺激薬、'セロトニンァゴニスト （特に 5HT2C—ァゴニスト） 、 ノルァ ドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 一アドレナリン受容 体ァゴニスト、 2—アドレナリ.ン受容体ァゴニスト、 ド一パミンァゴニス卜、 力 ンナビノイド受容体アン夕ゴニスト、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 H3 一ヒスタミンアン夕ゴニスト、 L一ヒスチジン、 レブチン、 レプチン類縁体、 レフ。 チン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト (特に MC 3— Rァゴニ スト、 MC4— Rァゴニスト） 、 《—メラニン細胞剌激ホルモン、 コカイン一アン ドアンフエ夕ミン一レギユレ一テドトランスクリプト、マホガニータンパク、ェン テロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド、 ボン ベシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に CCK—Aァゴニスト） 、 コルチコト 口ピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン放 出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴ'ニスト、下垂体アデニレ一トシクラ一ゼ活性化べプチド 、脳由来神経成長因子、 シリアリ一ニュ一トロピックファクター、 サイロトロピン 放出ホリレモン、 ニューロテンシン、 ソーバジン、 ニュ一口ペプチド Yアンタゴニス ト、 ォピオイドペプチドアン夕ゴニスト、 ガラニンアン夕ゴニスト、 メラニンーコ
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ン夕ゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収 阻害薬としては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルポキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンァゴニストとしては 、 イノトリプ夕ン、 (+) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアドレナリン 再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げられ、 ノルァ ドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が挙げられ、 32— ァドレナリン受容体ァゴニストとしては、アンフェタミン、デキス卜口アンフエ夕 ミン、 フェンテルミン、 ベンズフエ夕ミン、 メタアンフェタミン、 フェンジメトラ ジン、 フェンメトラジン、 ジェチルプロピオン、 フエニルプロパノールァミン、 ク 口べンゾレックス等が挙げられ、 ド一パミンァゴニストとしては、 ER-230、 ドブレキシン、 メシル酸ブ口モクリプチンが挙げられ、カンナピノィド受容体アン 夕ゴニストとしては、 リモナバント等が挙げられ、 γ—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴ 二ストとしては、 トピラマ一ト等が挙げられ、 -/3—ヒスタミンァ 夕ゴニス卜と しては GT— 2394等が挙げられ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受 容体ァゴニス卜としては、 LY- 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァ ゴニスト （特に CCK一 Αァゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP- 3. 200、 A - 71623、 FPL— 15849、 G I - 248573、 GW- 7178、 GI— 181771、 GW— 7854、 A— 71 378等が挙げられ、ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120 819一 A、 PD— 160170、 NGD - 95 - 1、 Β Ι ΒΡ - 3226、 12 29— U— 91、 CGP- 71683, B I B〇一 3304、 CP— 671906 — 01、 J— 115814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 耐糖能 異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高脂血症、 高コレステロ一ル血症、 高トリグリセ リド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮 腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節系における脳内モノ アミンゃ生理活性べプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑 制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の処置に更に好ましい。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸ェナラブ リル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、塩酸イミダプ リル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フオシノプリル ナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプ リル、塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラプリル、 ゾフエノプリル カルシウム、 塩酸モエキシプリル（mo e X i p r i 1 ) 、 レンチアプリル等が挙 げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の 処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬としては、ォマパトリラ一ト、 MD L— 1002 40、 ファシドトリル （f a s i do t r i 1) 、 サムパトリラート、 GW— 66 051 IX、 ミキサンプリル （mi xanp r i 1) 、 S A— 7060、 E— 40 30、 SLV— 306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性ェンドぺプチダーゼ阻 害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、力ンデサルタンジレキセチル、力 ンデサルタンシレキセチル Zヒドロクロ口チアジド、 口サルタンカリウム、 メシル 酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP-3 174、 L - 158809, EXP— 3312、 オルメサルタン、 夕ソサルタン、 KT— 3— 671、 GA— 0113、 RU— 64276、 EMD— 90423、 B R-9701等が挙げられる。アンジォテンシン I I受容体拮抗藥は、特には糖尿 病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS- 3506 6、 SM- 19712等が挙げられ、ェンドセリン受容体ァン夕ゴニストとしては 、 L— 749805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 BQ— 610、 TA-0201、 SB— 215355、 PD— 180988、 シ夕クセンタンナト リウム （s i t ax s e n t an) 、 BMS— 193884、 ダルセンタン （d a ru s en t an) 、 TBC - 3711、 ポセンタン、 テゾセンタンナトリウム ( t e z o s en t an) 、 J_104132、 YM - 598、 S - 0139、 SB 一 234551、 RPR— 118031 A、 AT Z - 1993、 R〇— 61— 17 90、 ABT—546、 ェンラセンタン、 BMS— 207940等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置 に更に好ましい。
利尿薬としては、 クロルタリドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリクロ ルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロク ロロチアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレタニド、 フロセミド、 ブメ夕ニド、 メチクラン、 カンレノ酸力リウム、 スピロノラク卜ン、 トリアムテレ ン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 LLU—a、 PNU-80873A、 ィ ソソルビド、 D—マンニ! ^一ル、 D—ソルビ 1 ル、 フルク 1 ス、 グリセリン、' ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 179544、 OPC— 31260、 リキ シバプタン （1 i x i vap t an) 、 塩酸コニバブタンが挙げられる。利尿薬は 、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また 尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸二カルジピ ン、 塩酸バルニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソル ジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二ルバジピン、 フエロジピン、 ベシル酸 アムロジピン、 プラニジピン、 塩酸レルカニジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン 、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸パ夕ニジピン、 レミルジピン、 塩酸ジルチア ゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラパミール、 S—べラパミール、塩酸フ ァスジル、塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬とし ては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒドララジン、 力ドララジン、 ブド ララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸ァモスラロ一ル、塩酸テラ ゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロブラ ノロ一ル、 ァテノロ一ル、 酒石酸メトプロロール、 カルベジロール、 二プラジロー ル、 塩酸セリプロ口一ル、 ネビポロ一ル、 塩酸べタキソロ一ル、 ピンドロ一ル、 塩 酸夕—夕トロール、塩酸べバントロール、 マレイン酸チモロ一ル、塩酸カルテオ口 — レ、 フマル酸ピソプロロール、 マロン酸ポピンドロール、 二プラジ口一ル、 硫酸 ペンブトロール、 塩酸ァセブトロール、 塩酸チリソロール、 ナドロール、 ゥラピジ ル、 インドラミン等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ
、 α; 2_アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 CH F - 1 0 3 5、 酢酸グアナべンズ、 塩酸グアンファシン、 ·モクソニジン （mo X o n i d i n e ) 、 ロフエキシジン （l o f e x i d i n e ) 、 塩酸タリぺキソ —ル等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、 塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロス夕ゾ一ル、 ィ コサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラビジル、 ベラプ ロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはァテローム 性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、 ァロプリノール、 ォキシプリノ一ル等が挙げられ、尿 酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿アル力 リ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナトリウム等 が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に好ましい。 f列えば、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては 、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 S GL T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 ァンタゴニス卜、インスリン受容体キナ一ゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ タ一ゼ一 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダルコ一スー 6—ホスフ ァ夕一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素 キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド— 1類縁 体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 アミリン ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と 組合わせるのが好ましく、 インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 S GL T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類 縁体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニス卜、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリ ぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロ ゼ一 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスフ y夕一ゼ阻害薬、フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトー ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカ ゴン様べプチドー 1類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 7 ミリン類縁体およびアミリンァゴニス卜からなる群より選択される少なくとも 1 種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬 、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 3 丁2活 阻害薬ぉょぴィンスリ ン又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが最も好ましい。 同様に、糖尿病性合併症の処置においては、 インスリン 感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス ト、 インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファタ一ゼー 1 B 阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害 薬、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害 薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシト一ル、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3 阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド一 1類縁体、 グルカゴ ン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害 薬、 ァ一ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト 、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 一ァセチルイ匕一ひ一リン クト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来 成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン 誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 濡下薬、 アンジォテンシン変 換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗 薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕ゴニストおよび利尿 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、ァ ルド一ス還元酵素阻害薬： アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ
—ゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 また、肥満症の処置におい ては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌 促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受 容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホス ファターゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホ スファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒ ドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成 酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴジ様べプチド— 1 類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミ リンァゴニス卜、 ）33—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制藥からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、糖吸収阻害 薬、 S GL T 2活性阻害薬、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好まし い。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが 使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシ ロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 座剤、 貼付剤などを挙げる ことがでぎ、 経口または非経口的に投与される。 また、 本発明の医薬組成物には、 消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、 国際公開第 WO 9 9 / 1 0 0 1 0号パンフレツト、 国際公開第 W〇 9 9 / 2 6 6 0 6号パンフレツト、特開 2 0 0 1 - 2 5 6 7号公報） も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈' 溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、他の薬剤と 組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様 に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式 ( I )で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロ ドラッグの投与量は患者の年齢、性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜 決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜1 0 0 O mgの範囲で 、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 0 1〜3 0 O mgの範囲で、 一回 または数回に分けて適宜投与することができる。 また、他の薬剤と組合わせて使用 する場合、 本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することが できる。 実施例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はその内容に限定されるものではない。
(参考例 1 )
1― ( 7—ブロモナフ夕レン一 1一ィル) 一 2—フエニル一 1—エタノン 2—ブ Dモナフタレン (0. 25 g) およびフエニルァセチルクロリド (0. 2 3 g) の塩化メチレン （12mL) 溶液に室温で塩化アルミニウム （0. 24g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 有機層を分取した。 有機 層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n- へキサン Z酢酸ェチル =15/1) で精製し、 標記化合物 (0. 22g) を得た。
(参考例 2)
7—ブロモ _1_ (2—フエニルェチル) ナフ夕レン
1 - (7—ブロモナフタレン一 1_ィル） 一2—フエニル— 1—エタノン (0. 22 g) とトリェチルシラン （ 0. 43 mL) の混合物に室温でトリフルォロ酢酸 (1. OmL) を加えた。 室温で 2時間撹拌後、 反応混合物に水を加え、 ジェチル エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出溶挺： 一へキサン） で精製し、 標記化合物 （0. 15 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ppm:
3.00-3.10 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 7.15-7.35 (6H， m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, i), 7.65-7.70 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m) (参考例 3)
2， 3， 4, 6—テトラー O—べンジルー 1一 〔1— (2—フエニルェチル) ナフ タレン一 7 _ィル〕 一 D—グルコピラノース
7ーブロモー 1一 (2—フエニルェチル) ナフタレン (0. 15 g) のテトラヒ ドロフラン (1 OmL) 溶液にアルゴン雰囲気下、 一 78°Cで、 _π—プチルリチウ ム (2. 44mo lZL、 テトラヒドロフラン溶液、 0. 2 lmL1) を加えた。 - 78 で 10分間撹拌し、 2, 3, 4， 6—テトラ一 (9—ベンジル一 D—ダルコノ — 1 5—ラクトン （0. 26 g) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液を加えた 。反応混合物を 0°Cに昇温し、 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶媒： 2 —へキサン Z酢酸ェチル =4Z1)で精製し、 標 記化合物 （0. l l g) を無色油状物として得た。
(参考例 4)
7— （2, 3, 4, 6—テトラー (9—ベンジルー jS— D—ダルコピラノシル） - 1 一 (2—フエニルェチル) ナフタレン
2， 3， 4, 6—テトラ— (9—ベンジル— 1— 〔1— (2—フエニルェチル) ナ フタレン一 7—ィル〕 —D—グルコピラノース (0. l l g) とトリエチルシラン (0. 046mL) のァセトニトリル （1 OmL)溶液に、 — 20°Cで三フッ化ホ ゥ素 ·ジェチルエーテル錯体 (0. 018mL) を加えた。 反応混合物を室温に昇 温し、 2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、室温で 30 分間撹拌後、 水中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を水および飽和食 塩水で洗？争し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 一へキサン/酢酸ェチル =8 Z 1) で精製し、 標記化合物 (0. 042 g) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ppm:
2.95-3.10 (2H, m), 3.20-3.45 (2H, m)， 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.95 (4H, m), 4.36 (1H, d, J^lO.lHz), 4.45 (1H, d, J-9.5Hz), 4.58 (1H, d, J-12.4Hz), 4.67 (1H， d, J=12.2Hz), 4.68 (1H, d， J=10.7Hz), 4.85-5.05 (3H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.05-7.15 (1H， m), 7.15-7.45 (22H, m), 7.60-7.7.66 (1H, ), 7.70-7.80 (1H, Hi), 7.85-7.95 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m)
(実施例 1)
マー (β一 D—ダルコピラノシル) 一 1― (2—フエニルェチル) ナフ夕レン
7— (2, 3， 4, 6—テトラ一 0—ベンジルー i3— D—ダル: ίピラノシル) - 1 - (2—フエニルェチル) ナフタレン (0. 042 g) を塩化メチレン (10m L) に溶解し、 エタンチオール （0. 082mL) および三フッ化ホウ素 ·ジェチ ルエーテル錯体 (0. 096mL) を室温で加えた。 反応混合物を室温で一晩撹拌 した後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメ 夕ノール =10/1) で精製した。 さらに逆相液体クロマトグラフィー （移動層： 水 メタノール =90ノ10〜10Z90 ；固定相： ODS)で精製し、 標記化合 物 （0. 0037 g) を得た。
Ή-NMR (CD3〇D) δ ppm:
2.95-3.10 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.70-3.80 (1H, m)， 3.94 (1H, dd, J=1.6， 12.0Hz), 4.36 (1H, d, J=9.2Hz), 7.10-7.20 (1H, m)， 7.20-7.30 (5H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m)， 7.80-7.90 (1H， m)， 8.10-8.20 (1H, m)
(試験例 1)
ヒ卜 S G L T 1活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT1のクロ一ニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総 RN A (Or i gene) を、 オリゴ d Tをプライマーとし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 He d i g e rらにより報告されたヒト S GLT 1 (ACC ESS ION:M24847)の 1番から 2005番までの塩基配列を P C R法に より増幅し、 pcDNA3. 1 (―) ( I n v i t r o g e n) のマルチクロ一二 ング部位に挿入した。挿入した DNAの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完 全に一致していた。
2) ヒト SGLT1安定発現株の樹立
ヒト SGLT 1発現べクタ一を S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CH O— K1細胞にリポフエクシヨン法（E f f e c t ene Tr ans f e e t i on Re a g e n t : Q I AGEN) にて導入した。 lmgZmL G418 ( L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチルー《— D—ダルコビラノシドの取り込み活性を測 した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して C S 1-5-11Dとし、以後、 200 g/ mLの G418存在下で培養した。
3) メチルー 一D—ダルコピラノシド （ひ一MG) 取り込み阻害活性の測定
96穴プレートに CS 1— 5—11Dを 3X 104個 Z穴で播種し、 2日間培養 した後に取り込み実験に供する。 取り込み用緩衝液 （14 OmM塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 1 OmM 2- (4 - (2—ヒドロキシェチル） 一1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5 mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) には、 非 方夂射ラベフレ体 （S i gma) と14 Cラベル体 (Ame r s ham Pha rmac i a B i o t e c h)の 一MG混合物を最終濃度が 1 mMとなるように混和し て添加する。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希 釈して ImM α—MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とする。対 照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナ トリゥムに替えて 140 mMの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調 製する。 培養した CS 1の培地を除去し、 前処置用緩衝液（ひ— MGを含まない基 礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37°Cで 10分間静置する。 同一操作をもう 1度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基 礎取り込み用緩衝液を 1 当たり 75 Lずつ加え 37 で静置する。 1時間後に 測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 ^ Lの洗浄用緩衝液 (1 OmM非ラベル 体 Q!_MGを含む基礎取り込み用緩衝液）で 2回洗浄する。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo lZL 酸ィ匕ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Pa c k a r d) に移した。 150 Lのマイクロシンチ 40 (Packa rd) を加 えて混禾ロし、マイクロシンチレーシヨンカウンター トップカウント (P a c k a r d)にて放射活性を計測する。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引い た値を 1 00 %として、試験化合物の各濃度におけるメチル一 一D—ダルコピラ ノシドの取り込み量を算出し、試験化合物がメチルー 一 D—ダルコピラノシドの 取り込みを 50%阻害する濃度 （I C5。値） を、 口ジットプロットにより算出する ことができる。 1
(試験例 2)
ヒト SGLT2活性阻害作用確認試験
1) ヒ卜 SGLT2のクローニングおよび発現べクタ一への組み換え
ヒト腎臓由来の総 RNA (Or i gene) を、 オリゴ d Tをプライマ一とし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 R. G. We 1 1 sらにより報告されたヒト SGLT2 (A CCESS I ON :M95549, M95299) の 2番から 2039番までの塩 基配列を PC R法により増幅し、 p cDNA3. 1 (—） (I nv i t r ogen ) のマルチクローニング部位に挿入した。挿入した DNAの塩基配列は、報告され ていた塩基配列と完全に一致していた。
2) ヒト SGLT2安定発現株の樹立
ヒト SGLT2発現べクタ一を S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CH O-K 1細胞にリポフエクシヨン法（E f f e c t ene Tr an s f e c t i on Re a g e n t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmgZmL G418. ( L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチルー α— D _ダルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して C S 2— 5 Εとし、以後、 2 0 0 gZmLの G 1 8存在下で培養し 。
3) メチル一ひ一 D—ダルコビラノシド （ひ一 MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS 2— 5Eを 3X 104個/穴で播種し、 2日間培養した後 に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液 (14 OmM塩化ナトリウム、 2mM 塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2— 〔 4— (2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMト リス (ヒドロキシメチル) アミノメ夕ンを含む緩衝液 p H 7. 4) には、 非放射ラ ベル体（S i gma)と14 Cラベル体（Ame r s h am Pha rmac i a B i o t e c h)のひ一 MGを最終濃度が ImMとなるように混和して添加した。試 験ィ匕合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて ¾ϋ希釈して 1 mM a—MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。 ¾照群用には試 験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替 えて 1 40 mMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を調製した。培養した細 胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液 （α—MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37°Cで 10分間静置した。同一操作をもう 1度繰 り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液 を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去 し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液 (1 OmM非ラべル体《—MGを含む基 礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 zLの 0. 2mo l/L水 酸化ナトリゥムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Packa rd)に移し た。 150 iLのマイクロシンチ 40 (Pac ka rd) を加えて混和し、 マイク 口シンチレーションカウンター トップカウント （Pac ka rd) にて放射活性 を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100%とし て、試験化合物の各濃度におけるメチル一ひ一 D—ダルコピラノシドの取り込み量 を算出した。試験化合物がメチル一 α— D—ダルコピラノシドの取り込みを 50 % 阻害する濃度 ( I c mを、 口ジットプロットにより算出した。 その結果は表 1 の通りである。
[表 1]
Figure imgf000062_0001
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 (I)で表されるナフ夕レン誘導体、 その薬理学的に許容さ れる塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト SGLT活性阻害作用を発現し、小腸 でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、或いは腎臓でのグルコースの再吸収を抑制 して、 血糖値の上昇を抑制若しくは血糖値を低下することができる。それ故、本発 明により、 糖尿病、 食後高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症等の、 高血 糖症に起因 +る疾患に対する優れた予防または治療剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 ( I ) で表されるナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000063_0001
〔式中
R^R6は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 アルコキシ碁、 シァノ基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル 基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （C Mアルキル） アミノ基、 ハロ (C,— 6アルキル ) 基、 ヒドロキシ （C アルキル） 基、 シァノ (C アルキル) 基、 カルボキシ ( C,_6アルキル) 基、 C2_7アルコキシカルポニル （Cwアルキル） 基、 力ルバモイル (C1-6アルキル) 基、 ァミノ ( C アルキル) 基、 モノ又はジ (Cwアルキル) ァ ミノ (C wアルキル) 基、 ハロ ( < ,-6アルコキシ) 基、 ヒドロキシ (Cト 5アルコキ シ） 基、 カルボキシ (C Mアルコキシ) 基、 C 2_7アルコキシカルボニル ( C〖-5アル コキシ） 基、 力ルバモイル （C 6アルコキシ） 基、 ァミノ (C wアルコキシ) 基、 モノ又はジ (CMアルキル)ァミノ (C 6アルコキシ)基、 c3_7シクロアルキル基、 c3_7シク口アルキル一 O—、 C3_7シクロアルキル 6アルキル） 基、 又は c3_7シ クロアルキル ( -6アルコキシ) 基であり ； Ί
R7及び!^は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 C 6アルキル基、 C2— 5アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C,— 6アルコキシ基、 C2_6アルケニルォキシ 基、 6アルキルチオ基、 C 2-6アルケニルチオ基、 ハロ ( _6アルキル) 基、 ハロ
(d_6アルコキシ) 基、 ハロ （C H;アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ (C,-6アルキル ) 基、 ヒドロキシ （C2_6アルケニル） 基、 ヒドロキシ (C,_6アルコキシ) 基、 ヒド ロキシ （Cwアルキルチオ） 基、 カルポキシ基、 カルボキシ (Cwアルキル) 基、 カルボキシ (C2_6アルケニル） 基、 カルポキシ （CHアルコキシ） 基、 カルポキシ (CH;アルキルチオ） 基、 C2— 7アルコキシカルポニル基、 C2— 7アルコキシカルボ二 ル （C^アルキル） 基、 C2— 7アルコキシカルポニル （C2— 6アルケニル） 基、 C2— 7ァ ルコキシカルポニル （CH;アルコキシ） 基、 C2-7アルコキシカルポニル （C,— 6アル キルチ才） 基、 （：卜 6アルキルスルフィニル基、 _6アルキルスルホニル基、 -U- V-W-N (R9) _Z、 又は環置換基として下記置換基群ひから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （i) 〜 （XXV i i i) であり ； (i) C6— 10ァリール基、 (i i) C6—！。ァリ—ルー O—、 (i i i) C6—〖。ァリール — S―、 （ i v) C6— !。ァリール （Cト 6アルキル） 基、 （V) 。ァリール （〇ト 6 アルコキシ） 基、 （V i) C6_10ァリール （CMアルキルチオ） 基、 （V i i) へテ ロアリール基、 (v i i i) ヘテロァリール—〇—、 （i x) ヘテロァリール— S ―、 (x) ヘテロァリー'レ （( ト 6アルキル） 基、 （X i) ヘテロァリール （(ト6ァ ルコキシ） 基、 （X i i) ヘテロァリール （C アルキルチオ） 基、 （X i i i) C3— 7シクロアルキル基、 （X i V) C3-7シクロアルキル— O—、 （XV) C3— 7シク 口アルキル一 S—、 （X V i) C3_7シクロアルキル （C,— 6アルキル） 基、 （XV i i) C3-7シクロアルキル （CH;アルコキシ） 基、 （XV i i i) C3— 7シクロアルキ ル （Ct_6アルキルチオ） 基、 （X i x) ヘテロシクロアルキル基、 （XX) ヘテロ シクロアルキル— O—、 （XX i) ヘテロシクロアルキル— S—、 (xx i i ) へ テロシクロアルキル （Cwアルキル） 基、 （xx i i i) ヘテロシクロアルキル （ d_6アルコキシ） 基、 （xx i v) ヘテロシクロアルキル （CH;アルキルチオ） 基 (XX V) 芳香族環状アミノ基、 （XXV i ) 芳香族環状アミノ （Cwアルキル ) 基、 （X XV i i) 芳香族環状アミノ 6アルコキシ） 基又,は1 (xxv i i i ) 芳香族環状ァミノ アルキルチオ） 基
Uは、 ― O—、 —S—又は単結合であり （伹し、 Uが— O—又は—S—の場合
、 V及び Wは同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい アルキレン基、 c2_6アルケニレン基又は 単結合であり ； Wは、 一CO―、 _S〇2—、 一 C (=NH) —又は単結合であり；
Zは、 水素原子、 C2_7アルコキシカルポニル基、 。ァリ一ル (C2_7アルコキ シカルポニル） 基、 ホルミル基、 一 RA、 一 CORB、 _S〇2RB、 -CON (Rc) RD、 -C SN (Rc) RD、 一 S〇2NHRA又は一 C (=NRE) N (RF) RGであり ；
R9、 RA、 Rc及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 )3から選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい C Mアルキル基、又は下記置換基群 から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 (xx i x) 〜（XXX i i) であり ；
(xx i x) C6— ,。ァリール基、 (X XX) ヘテロァリール基、 (xxx i) C3一 7 シクロアルキル基又は (xxx i i) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Z及び R9が結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから 選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しく は
Rc反び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 から選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 C2_7アルコキシカルポニル基、 C ,_6アルキルスルホニルァミノ基、 C6.,0 ァリールスルホニルアミノ基、下記置換基群 ]3から選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい アルキル基、又は下記置換基群 αから選択される任意の基を 1〜3偭有していてもよい下記置換基 (xxx i i i) 〜 （xxxv i) であり ； ( xx i i i ) C6-i0ァリール基、 (x x x i v) ヘテロァリ一 Jレ基、 (x x x v ) C3-7シクロアルキル基又は （X X XV i ) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバ ΐィル基、 C2— 7ァ シル基、 CMアルコキシカルポニル基、 。6—10ァリール (C2_7アルコキシカルポニル ) 基、 二トロ基、 -6アルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 力ルバミミドィ ル基、又は下記置換基群 /3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C ト6アルキ レ基であるか；或いは
RE び RFが結合してエチレン基を形成し；若しくは RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Qは、 —C アルキレン一、 — C 2_6アルケニレン一、 — C2— 6アルキニレン一、 一 アルキレン一 O—、 一 6アルキレン一 S―、 一0— 6アルキレン—、 — S 一 アルキレン一、 一 アルキレン一〇一 C ,_6アルキレン一、 —C Hiアルキレ ン一 S— (：ト 6アルキレン一、 一 C ON (R10) 一、 一 N (R10) C O—、 — Cト 6アル キレン—C ON (R10) 一、 又は一C ON (R10) —Cwアルキレン一であり； R1()は、 水素原子又は C アルキル基であり；
環 Aは、 。ァリ一ル基又はへテロアリール基であり ；
Gは、 式
Figure imgf000066_0001
または式
Figure imgf000066_0002
で表される基であり ；
E 1は水素原子、 フッ素原子又は水酸基であり ；
E2は水素原子、 フッ素原子、 メチル基又はヒドロキシメチル基であり； 〔置換基群 〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 〇ト6アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ （C ,-6アルキル） 基、 ハロ 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C Mアルキル） 基、 C 2_7アルコキシカルポニル 6アルキル） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （C wアルキル） 基、 ァミノ （C wアルコキシ） 基、 モノ又はジ （C アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ (c,_6アルキル) 〕 アミノ基、 。ト6アル キルスルホニル基、 C ,_6アルキルスルホニルァミノ基、 C Hiアルキルスルホ二ルァ ミノ （ -6アルキル） 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 スルファ モイル基、 及び—CON (RH) R1
〔置換基群 /3〕
ハロゲン原子、 7酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ (C,— 6アルコキシ） 基、 ハロ （C,— 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （C!— 6アルキルチオ） 基、 ァミノ （CMアルコキシ） 基、 アミ ノ （CMアルキルチオ） 基、 モノ又はジ （C アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （C アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ （ 6アルキル） ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ （c^アルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ アルキル).〕 スルフアミド基、 c2— 7ァシルァミノ基、 ァミノ （c2_7ァシルアミ ノ） 基、 cwアルキルスルホニル基、 c,_6アルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル （C アルキルスルホニルァミノ） 基、 .カルポキシ基、 CMアルコキシ力ルポ ニル基、 -CON (RH) R 及ぴ焉置換基として前記置換基群 αから選択される 任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（xxxv i i)〜（xxxxv
(X X X V i i) (36—10ァリール基、 (xxx V i i i) C6一 10ァリール— O—、 （ xxx i x) C6—10ァリール（(：ト6アルコキシ）基、 （X X X X) C6— 10ァリール （C アルキルチオ） 基、 （xxxx i) ヘテロァリ一ル基、 （xxxx i i) ヘテロ ァリール—〇一、 （xxxx i i i) C3-7シクロアルキル基、 （xxxx i v) C
3一 7シクロアルキル _0—、 （X X X X V) ヘテロシクロアルキル基1、 （X X X X V i) ヘテロシクロアルキル一 O—、 （x x x x v i i) 脂環式ァミノ基又は（X X X X V i i i) 芳香族環状アミノ基
RH及び R1は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群了から選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい C アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群ァ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C H;アルコキシ基、 ハロ （C ,— 6アルコキシ） 基 、 ヒドロキシ （C ^アルコキシ） 基、 ァミノ （C Mアルコキシ） 基、 モノ又はジ （ アルキル) アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ (〇,-6アルキル) 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （C H;アルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ (C1 iアルキル) 〕 ゥレイド基、 モノ又はジ アルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2_7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C2_7ァシルァミノ） 基、 C,_6アルキルスルホニル基、 C ,_6 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル (C アルキルスルホニルアミノ)基 、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 及び—C ON (RJ) RK 〔置換基群 δ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 テミノ基、 アルキル基、 Ct— 6アルコキシ基、 ハロ （C ト6アルキル） 基、 ハロ ( アルコキシ) 基、 ヒドロキシ（ _6アルキル） 基.、 C 2_7アルコキシカルポニル (C1-6アルキル) 基、 ヒドロキシ 6アルコキシ） 基、 ァミノ （C T— 6アルキル） 基、 ァミノ （C Mアルコキシ） 基、 モノ又はジ （C アル キル) アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ ( C ,_6アルキル) 〕 アミノ基、 C アル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 CMアルキルスルホニルァ ミノ （C Mアルキル） 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 スルファ モイル基及び— C ON (RJ) RK
R¾び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C 卜 6アルキル) アミノ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい —6アルキル基であるか；或いは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ（C ,_6アルキル) アミノ基、 Cト 6アルキル基、 ヒドロキシ (C,-6アルキル) 基、 C2-7ァ ルコキシカルポニル基、 CMアルコキシカルボニル (C H;アルキル） 基、 及びカル バモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい月旨環式ァミノ基 を形成する。
2. Gが、) 3— D—ダルコピラノシル基である、 請求項 1記載のナフ夕レン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
3. Qがメチレン基、 エチレン基、 一〇CH2—、 — CH20—、 — SCH2— 又は一 CH2S—である、 請求項 1又は 2記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
4. Qがエチレン基、 — OCH「又は— CH2〇—である、請求項 3記載のナフ タレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
5. R7及び R8が、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 CMアルキル 基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C アルコキシ基、 C2-6アルケニルォ キシ基、 Ci_6アルキルチオ基、 c2— 6アルケニルチオ基、 ハロ （c Hiアルキル） 基、 ハロ (C アルコキシ) 基、 ハロ (C アルキルチオ) 基、 ヒドロキシ (C,— 6アル キル） 基、 ヒドロキシ （C2_6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （C アルコキシ） 基又 はヒドロキシ （C,_6アル车ルチオ） 基である、 請求項 1〜4の何れかに記載のナフ 夕レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
6. 環 Aがベンゼン環又はピリジン環である、 請求項 1〜5の何れかに記載の ナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッ グ。
7. 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
8. 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S GL T 活性阻害剤。
9. 30 丁が301^丁1及ぴ>/又は301^丁2でぁる、 請求 8記載のヒト SGLT活性阻害剤。
10. 食後高血糖抑制剤である、 請求項 7記載の医薬組成物。
1 1. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 請求項 7記載の医薬 組成物。
12. 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬ィ匕症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 1 1記載の医 薬組成物。
1 3. 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、 請求項 7記載の医薬組成 物。
1 4. 剤形が徐放性製剤である、 請求項 7記載の医薬組成物。
1 5. 剤形が徐放性製剤である、 請求項 8記載のヒト S GL T活性阻害剤。
1 6 . 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、食 後高血糖の抑制方法。
1 7. 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いは^"れらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高 血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
1 8. 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 1 7記載の予 防又は治療方法。
1 9. 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐 糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法。
2 0. 食舞高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 請 項 1〜 6の何れ かに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらの プロドラッグの使用。
2 1 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 2 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 2 1記載の使 用。
2 3. 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 4. インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグァナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロテインチロシン ホスファターゼ一 I B阻 薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒド口ゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 ダリコゲン 合成酵素キナ一ゼ _ 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルァンタゴニスト、転写因子 N F _ κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ーひ一リンクトーアシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カンレニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メ'チルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一ター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 7記載の医薬組成物。
2 5 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト：インスリン受容体キナ一ゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼー 1 Β阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチルイ匕了《—リンクト一ァシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、インスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化 合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリゥム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 8記載のヒト S G L T活性阻害剤。
2 6 . インスリン感 g性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 rーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 1ナトリゥムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化一ひ—リンクト—アシッド—ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ）33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロティン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 ― 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α2 ーァドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬か なる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 請求項 1 6記載の食後高血糖の抑制方法。
2 7. インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 Β阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 ミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、転写因子 N F—κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N- ァセチル化ー 一リンクト一ァシッド -ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ン、 E GB— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 jS 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイル卜 ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α2 —アドレナリン受容体ァゴニス卜、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 1 7記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は治 療方法。
2 8. インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 Β阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファ ーゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻 藥、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化一 Q!—リンクト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下案 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系ィ 合物、 /33—ァドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増弓 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利& 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 1 9記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方 法。
2 9 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （A) 請求項 1〜 6 の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそ れらのプロ ラッグ、 および（B) インスリン感受性増強薬、 糖吸1収阻害薬、 ビグ ァナイド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィン スリン類縁体、 グルカゴン受容体ァンタゴニス卜、インス1」ン受容体キナーゼ剌激 薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害 薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ 阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイ ノシトール、ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリ ン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニ スト、 ナトリウムチヤンネルァンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過 酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化— α—リンク卜—ァシッドージべプチダーゼ阻害 薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1 ーメチルヒダントイン、 E GB - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ- 1 2 8、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィ ム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受 容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリ グリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチ ンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リ ポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸ト ランスポ一夕一阻害薬、コレステロールエステル転送夕ンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕 ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、 《2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促準薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される なくとも 1種 の薬剤の使用。
3 0 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （A)請求項 1〜 6の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受性増強 薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害 薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インス リン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジ ルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グ リコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルク ト一ス一ビスホスファ夕一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新 生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グ ルカゴン様ぺプチド一 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 ダル力ゴン様ぺプチ ドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス 還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 7—ァ ミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリゥムチヤンネルァン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化ー α—リンクトーァシ ッドージべプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 )3「アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害禁、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ ーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリダリセリドトランスファ一プロティン阻害薬、 リポ キシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、胆 酸吸 着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク 害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害 、中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻 害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、. 抗血小 «、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
3 1 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (A)請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導 またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性攛強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S GL T 2活性 ¾害薬、 インスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニスト、ィンスリン 受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺ プチダーゼ I V阻害薬、 プロティンチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、グリコ ゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトー ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻 害薬、 D—力イロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 タルカ ゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様べプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元 酵素阻害薬、 終末糖化産 生成阻害薬、 プロテインキナーゼ c阻害薬、 ァ—: Tミノ 酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴ: スト、転写因子 N F — κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化一《—リンクト—ァシッド —ジぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小 板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェン ザィム Α還元酵素阻害藥、 フイブラート系化合物、 jS「アドレナリン受容 ί ァゴ 二スト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブ コール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リ Z\。一ゼ 阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロテイン ial害薬、 リ キシ ゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、スクフレン 合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、 fl旦汁酸吸着薬、 ナ卜リゥム共役胆汁酸卜ランスポ一夕一阻害薬、コレステロールエステル転送夕ン パク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ —ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗藥、 エンドセリン変換酵素 &害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、 カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血 小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる詳より選 択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
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