WO2005095327A1 - アニリン誘導体 - Google Patents

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hydrogen atom
lower alkyl
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Munetaka Tokumasu
Masayuki Sugiki
Haruko Hirashima
Hideki Matsumoto
Toshihiko Yoshimura
Yasuko Nogi
Mitsuo Takahashi
Manabu Kitazawa
Akiko Oonuki
Naoyuki Fukuchi
Yoichiro Shima
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
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    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
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    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel aryl derivative or a salt thereof, a method for producing the same and a synthetic intermediate, and use of the aniline derivative as a pharmaceutical. Furthermore, the present invention relates to a kininogenase inhibitor (enzyme inhibition) and an agent for preventing or treating various diseases in which the enzyme inhibition is effective.
  • the kallikrein-kinin system performs various physiological functions in vivo, and the enhanced function of the kallikrein-cucum production system is associated with inflammatory and allergic diseases such as asthma, rhinitis and arthritis, pain, sepsis and tissue injury. It is thought to be deeply involved in the disease state (Kyun and angiotensin: molecular mechanisms of bioregulation: supervised by Toshiyuki Matsuo, Nobuyoshi Katori, Kodansha Tokyo (1994)).
  • the enzyme kallikrein acts on the substrate kinogen to cause limited degradation, and firstly, kallidin and bradycun are produced, and then kininase I acts on these to produce des— A rg 1 .
  • a series of reaction systems that produce one kallidin, des-Arg 9 -prazicun.
  • These kallidin, bradykinin, des- A rg 10 - Power lysine, des -A rg 9 - Kyun such as Burajikyun is the active peptide is a biological endogenous physiologically active substances, these the type of kinin receptors Different sensitivities are known.
  • the kallikrein 'kinin-based reaction pathway depends on the type of enzyme-based reclein, depending on the type of enzymatic reclein: There are two types that are known. Kinins produced by these pathways act on the Kyun B2 receptor, which is constantly expressed in many tissues, exhibiting most physiological effects, and stimulate inflammatory reactions and tissue damage. Is thought to be involved in maintaining the inflammatory response and consequently enhancing the pain response by acting on the Kyun B 1 receptor, which induces expression (Biochomicaet Biophysica Acta 149 5, 69-77 (2000)). The B1 receptor is known to be expressed in the spinal cord of normal mice, and is known to be involved in acute pain during non-inflammation (PNAS 97, 8140-81) 45 (2000)).
  • Kyuns are peptides that are produced and released from kininogen by being limitedly degraded by kininogenase such as kallikrein, and are useful endogenous mediators in inflammatory reactions.
  • kininogenase such as kallikrein
  • kallidin, bradykinin, des one A rg 10 - Power lysine, des- A rg 9 - bradykinin and the like Its main effects are: 1) pain induction, 2) formation of exudate and edema due to increased vascular permeability, 3) contraction of bronchial and intestinal smooth muscle, 4) vasodilatory effect in arterioles. Decrease in blood pressure, increase in blood flow, etc.
  • kinins promote the production and release of mediators involved in several actions of cunes, such as prostaglandins (PGs), by the activating action of phosphorinose- 2 .
  • PGs prostaglandins
  • These PGs are found in inflamed tissues and do not cause pain or increase blood vessel permeation by themselves.However, coexistence of the above-mentioned Kyuns enhances pain and permeability-increasing effects. It is known to
  • kinins are involved in the following pathological conditions, for example. Reference examples are given below.
  • Conditions related to gastrointestinal diseases For example, inflammatory bowel disease (Immu nopha rni acology 43, 103-108 (1 99 9), Digestive Diseases and Sciences 44, 845—8 o 1 (1 9 9 9), Japanes J ournalof Pharmacology 90, 5 9-66 (200 2)), and acute pancreatitis (Brithish J ourna 1 of Pharmacology 1 39, 29) 9—308 (20 03), Brithish J ournalof Pharmacology 1 37, 6 9 2—700 (20 02)) 2) Pain-related conditions: For example, pain (: Life sciences 61, 125 3-1 259 (1997), Rain Research 969, 1 10-116 (2003))
  • Vasodilation-conditions associated with acute hypotension for example, sepsis, annaphylactic and circulatory hypovolemic shock; Carcinoid syndrome Syndrome (Ame rican J ournalof Physiology
  • Bleeding conditions For example, bleeding (An n Thorac Surg 68, 473 -478 (1 999))
  • Cell proliferative diseases (AmericanJourannalfPafthology159, 17977-1805)
  • Keratogenase is a type of serine protease that produces kiens by limited degradation of kininogen as a substrate. Several types of this kininogenase are known, and they are roughly classified into “tissue-type kallikrein” and “plasma-type kallikrein”. :
  • Tissue-type kallikrein is a protein with a molecular weight of about 30,000, and produces kallidine (KD) as a kinin by specifically acting on the substrate low molecular weight kienogen (LMWK). 'Released. Tissue-type kallikrein is not present in plasma, but is known to be present in various expression tissues. For example, human
  • PK “Plasma-type kallikrein”
  • PK is a protein with a molecular weight of about 100,000 and is present in plasma as an inactive enzyme. It is activated by blood coagulation factor XIIa and produces and releases bradykinin as kinin by acting on high-affinity kininogen as a substrate. Blood type kallikrein is C1 inactive It is rapidly and efficiently inhibited by endogenous' I "raw inhibitors, known as factor Oyobihi 2 macro glow purine.
  • Kinogen is an endogenous natural substrate of the enzyme kininogenase and is classified into two types.
  • LMWK Low molecular weight kininogen
  • HMWK High molecular weight kininogen
  • both mRNAs are translated from the same gene, and the H chain (Heavy ch ain or N-terminus), Kyun region and L chain
  • HMWK has a longer L chain (MW 45 K) than the LMWK L chain (MW 4.8 K), and both differ in this respect.
  • FIG. 1 the details of the sequence at the cleavage site of human kininogen by plasma-type kallikrein (PK) and tissue-type kallikrein (TK) are shown in FIG. 1, and the details of the cleavage site by Cunase I are shown in FIG.
  • PK and TK act on the same cleavage site (I) of Phe at position 389 and Arg at position 390 of human kininogen when releasing the C-terminal of Kyun.
  • PK acts on the cleavage site (II) of Lys at position 379 and Lys at position 380 to produce bradykinin;
  • cleavage site of the 380th Lys and the 380th Lys I
  • bradykinin and power lysine disconnect the A rg C-terminal by kininase I, respectively, des- A rg 9 -.
  • Bradykinin is ⁇ 1 Ichika lysine (3 ⁇ 4 6 8- production It exerts physiological effects mainly by acting on the kinin B1 receptor.
  • WO 2003/022809 pamphlet discloses a compound represented by the following formula. While the compound of the following formula has a ⁇ rare bond, the compound represented by the formula (A)
  • the corresponding portion is significantly different in that it is an amide bond, an ether bond or the like.
  • the patent document states that the following compound is useful as a therapeutic agent having an analgesic and inflammatory effect via a vanilloid receptor (VR1) antagonism, but the effect of the compound of the present invention is described. Is based on kininogenase inhibition and can be expected to have an effect different from VR1 antagonism.
  • VR1 vanilloid receptor
  • WO 2003/002553 pamphlet discloses a compound having an inhibitory effect on dipeptidyl peptidase IV represented by the following formula as a therapeutic drug for allergy, inflammation and asthma.
  • the compounds of the present invention represented by the formulas (A;), (B), (C) or (H) are structurally largely different in that the amine moiety is an amide bond, an ether bond, or the like.
  • the patent document does not describe nor suggest any action based on kininogenase inhibition.
  • WO2002 / 051836 pamphlet discloses a conjugate having an inhibitory action on dipeptidyl peptidase IV represented by the following formula as a remedy for inflammatory enteritis and rheumatoid arthritis.
  • the formulas (A), (B), (C) Alternatively, the compounds of the present invention represented by (H) are structurally significantly different in that the amine moiety is an amide bond, an ether bond, or the like.
  • this patent document does not disclose or suggest any action based on Jerusalemogenase inhibition.
  • WO 97/04779 pamphlet discloses a compound having a phosphodiesterase IV inhibitory activity represented by the following formula as a therapeutic agent for allergy and inflammation, but the formula (E) or The compounds of the present invention represented by ( ⁇ ') are structurally significantly different in that the quinolone moiety is reduced.
  • the patent document does not disclose or suggest any action based on kininogenase inhibition.
  • the following compound (CAS No. 2 59 1 96-60-6) is similar in structure to the compound of the present invention represented by the formula (E) or ( ⁇ '), and is a compound that can be purchased as a drug. However, its use as a medicine has not been reported. Various compounds having an aerin-like skeleton other than the above compounds have been reported.
  • the present invention relates to a novel compound having an action of inhibiting kininogenase, It is intended to provide use in medicine.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a compound having a Jerusalemogenase inhibitory activity including the compound of the present invention, and a disease in which kininogenase inhibition is useful [Examples: Gastrointestinal disease (inflammatory bowel disease)
  • IBD irritable bowel syndrome
  • IBS irritable bowel syndrome
  • kardash disease etc.
  • inflammatory diseases arthritis, gastritis, knee inflammation, burns, bruises, conjunctivitis, periodontal disease, chronic prostatitis, skin abnormalities (psoriasis, wet) Pain, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), etc.), fibrosis of organs (liver, kidney, lung, intestine, etc.), allergic diseases (asthma, nasal cavity, conjunctivitis (hay fever), rhinorrhea, deprived measles, etc.), pain
  • Cancer solid tumors, solid tumor metastasis, angiofibromas, myeloma, multiple myeloma, positiosarcoma, etc.
  • the present inventors synthesized an aniline derivative and evaluated its inhibitory activity in the evaluation system described in the present book (for example, evaluation of the enzyme inhibitory activity of human activated tissue kallikrein). As a result, the present inventor unexpectedly found that a series of compounds exhibited strong inhibitory activity against cunogenase, and confirmed that the compounds were useful as pharmaceuticals, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a novel arin derivative or a salt thereof that inhibits kininogenase activity, and use of the arin derivative as a medicament.
  • One of the subjects of the present invention is the treatment of various diseases in which inhibition of kininogenase activity is considered to be effective (the various indications described above), particularly inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, knee inflammation, asthma, pain, and edema disease.
  • an effective amount of the novel aurin derivative, a chiogenase inhibitor, described in the present specification may be administered to a subject suffering from the above-mentioned disease or having the risk of becoming the above-mentioned disease state. It is intended for local or systemic administration to patients. .
  • the present invention relates to the preparation of a medicament for the local or self-medication of pathological conditions such as the above-mentioned conditions, particularly inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, knee inflammation, asthma, pain, edema disease and the like. Manufacturing methods are also included.
  • the drug contains as its component a pharmaceutically acceptable diluent or carrier in combination with the kininogenase inhibitors described herein.
  • the present invention provides a pharmaceutical use of a compound having a kininogenase activity inhibitory activity, selectively inhibits kininogenase, blocks kinin release from kininogen, and processes various growth factors or processes of these enzymes. Novel compounds that block all other effects of
  • the present invention provides a therapeutic agent for inflammatory bowel disease, comprising a tissue type force recruin inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention is as follows.
  • M is a hydrogen atom, a halogeno group, a lower alkyl group which may have a substituent
  • ⁇ represents an integer of 0 to 2
  • 10 and 11 are independently a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an alkyl group which may have a substituent.
  • B represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a lower alkyl group, or a group represented by the general formula (D);
  • ring b represents a cycloalkyl group, a heterocyclic group, or aryl
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogeno group, a cyano group, an etro group, an ammonium group
  • An alkyl group which may have a group, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and a group which has a substituent
  • An aralkyl group which may have — Q or R 20 (where Q ′ is one O—, one S (O) p , —, one S (O) O—, one NH ⁇
  • R 20 and R 21 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent
  • R 20 and R 21 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or a aryl group which may have a substituent, or R 3 is bonded to B to form a hydroxy group, Nitrogen-containing group optionally substituted with a substituent selected from an alkylamino group, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent and an aryl group which may have a substituent A 5- to 6-membered ring (which may contain a hetero atom in addition to the nitrogen atom in the ring and may form a ring);
  • Y represents one C (O) one or one SO 2 —
  • R la and R 1 a ′ independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, and R la and R la ′ are May combine to form a 3- to 6-membered ring (optionally having a hetero atom in the ring) which may have a substituent;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (here, R la (or R la ') and R 2 may be bonded to each other and have a substituent. Which may contain atoms).
  • n 0 or 1
  • 16 and 16 ′ independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted dialkyl group, an amino group, an aminoalkyl group, or an alkoxy group;
  • Y represents one C (O) one or one S 0 2 —;
  • R 1 b represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Ring a represents a 5- to 6-membered nitrogen-containing ring which may have a substituent (may further contain a hetero atom in the ring in addition to the nitrogen atom);
  • R 1c and R lc ′ independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, and R lc and R 1c ′ are May combine to form a 3- to 6-membered ring (which may contain a hetero atom in the ring) which may have a substituent;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (here, R lc (or R 1 c ′) and R 2 may be bonded to each other and may have a substituent. Which may contain a heteroatom); 1 represents 0 or 1; -R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an amino group, an aminoalkyl group, or an alkoxy group. ⁇
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • B represents any one of a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, and a group represented by the general formula (D);
  • ring b represents a cycloalkyl group, a heterocyclic group, or an aryl group
  • R4 and R5 each independently represent a hydrogen atom, a halogeno group, a cyano group, a nitro group, an ammonium group, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, An alkynyl group which may have a group, a cycloalkyl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a substituent.
  • R 20 and R 21 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent Alkyl group which may be substituted, cycloalkyl group which may be substituted, heterocyclic group which may be substituted, aryl group which may be substituted, A cycloalkylalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an aralkyl group, R 2 0 and R 2 1 are but it may also be bonded to form a ring)));
  • R 3 represents either a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Y represents one C (O) — or one SO 2 —;
  • R 1a and R la ′ independently represent a hydrogen atom or a substituted alkyl group which may have a substituent, and R 1a and R 1a ′ are bonded to each other to have a substituent. ⁇ may form a 3- to 6-membered ring (which may contain a heteroatom in the ring);
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (here, R la (also ftR la ′) and R 2 may be bonded to each other and may have a substituent. (Which may contain te atoms));
  • n 0 or 1
  • 16 ⁇ 16 ′ independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an amino group, an aminoalkyl group, or an alkoxy group;
  • Y represents one C ( ⁇ ) one or one S 0 2 —;
  • R 1 b represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Ring a represents a 5- to 6-membered nitrogen-containing ring which may have a substituent (may further contain a hetero atom in the ring in addition to the nitrogen atom);
  • At least 1 £ 3 independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, and R 1 c and R 1 c ′ are bonded to each other to form a substituent.
  • a 3- to 6-membered ring (which may include a heteroatom in the ring);
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (here, R lc (or R 1 c ′) and R 2 may be bonded to each other and have a substituent; A heteroatom).
  • 1 represents 0 or 1
  • R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an amino group, an aminoalkynole group, or an alkoxy group.
  • ⁇ is a hydrogen atom, a halogeno group, a lower alkyl group which may have a substituent, one (CH 2 ) m OR a, one (CH 2 ) m NR a R a ′, one (CH 2 ) m C0 2 R a,-
  • X represents a carbon atom
  • n 0, and R 2, R 3, 16 ⁇ 16, independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent As described in (6) above Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X represents a carbon atom
  • n 0, and R 2, R 3, 16 ⁇ 16, independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent (7)
  • R b and R b ′ each independently represent a hydrogen atom, a halogeno group, a nitro group, a cyano group, an ammonium group, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkenyl group
  • An optionally substituted aryl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl group Represents a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, a heterocyclic alkyl group which may have a substituent, an aralkylene group which may have a substituent, or one of QR 10 (where Q Is one O—, one S (O) p —, one S (O) p O—,
  • ring b represents a cycloalkyl group, a heterocyclic group, or an aryl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogeno group, a cyano group, a nitro group, an ammonium group
  • substituent Represents an aralkyl group optionally having one of Q ′ R 20 (where Q, is one O—, one S (O) p , —, -S (O) p ′ O—, One, one NR 21—, one C ( ⁇ ) one,
  • R 1a and R 1a ′ independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, and R la and R la ′ are , May combine to form a 3- to 6-membered ring which may have a substituent (which may contain a heteroatom in the ring);
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (here, R la (or R 1 a ′) and R 2 may be bonded to each other and have a substituent; A heteroatom may be included).
  • n 0 or 1
  • 1 ⁇ 6 and 16 independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an amino group, an aminoalkyl group, or an alkoxy group.
  • M is a hydrogen atom, a halogeno group, a lower alkyl group which may have a substituent, one (CH 2 ) m OR a, one (CH 2 ) m NR a R a ⁇ -(CH 2 ) m C0 2 R a, _C
  • R la and R la ′ independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, and R la and R la ′ are bonded to each other to have a substituent. May form a 3- to 6-membered ring (which may contain a heteroatom in the ring).
  • n 0, R 2,! 6, 1 and 6, independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, and Z represents one CH (R b) — or one CH (R b) -CH (R b ′) —
  • (2 3) B is a group represented by the general formula (D), and ring b is a phenyl group, pyridinyl go,
  • R 12 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 13 represents a hydrogen atom (where R 12 and R 13 are taken together with an adjacent nitrogen atom and carbon atom, A piperidine ring which may be substituted with one or two substituents selected from a halogeno group, a lower alkyl group and an alkoxycarbol group);
  • L is an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, A heterocyclic group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, and a heterocyclic alkyl which may have a substituent Group, aralkyl group which may have a substituent, group represented by general formula (F), general formula
  • B represents any one of a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, and a group represented by the general formula (D);
  • ring b represents a cycloalkyl group, a heterocyclic group, or an aryl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogeno group, a cyano group, a nitro group, an ammonium group,
  • R 3 represents either a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Y represents one C ′ (O) —or one S 0 2 —;
  • R 1a represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent; n represents 0 or 1;
  • R 6 and R 6 ′ each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an amino group, an aminoalkyl group, or an alkoxy group;
  • R 1c represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent
  • 1 represents 0 or 1
  • R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an amino group, an aminoalkyl group, or an alkoxy group;
  • R 12 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 13 represents a hydrogen atom
  • R 12 and R 13 are taken together with an adjacent nitrogen atom and carbon atom, L may form a piperidine ring which may be substituted with one or two substituents selected from a halogeno group, a lower alkyl group and an alkoxycarbol group); Alkenyl group, alkyl group optionally having substituent (s), alkyl group optionally having substituent (s), cycloalkyl group optionally having substituent (s), having substituent (s) Heterocyclic group which may be substituted, aryl group which may have a substituent, cycloalkylalkyl group which may have a substituent, heteroalkyl group which may have a substituent, and substitution
  • An aralkyl group which may have a group, a group represented by the general formula (F), a general formula
  • Optionally substituted alkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted aryl group Any of a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, a heterocyclic group / alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, and an acyl group. And R 10 and R 11 may combine to form a ring)));
  • B represents any one of a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, and a group represented by the general formula (D);
  • ring b represents a cycloalkyl group, a heterocyclic group, or an aryl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogeno group, a cyano group, a nitro group, an ammonium group Group, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent
  • a heterocyclic group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent Represents an alkyl group, an optionally substituted arylalkyl group, or one of Q and R20.
  • R 3 represents either a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • ⁇ represents one C ( ⁇ ) one or _so 2 —;
  • R 1a represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent; n represents 0 or 1;
  • R 6 and R 6 ′ each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an amino group, an aminoalkyl group, or an alkoxy group;
  • R 1c represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent
  • 1 represents 0 or 1
  • R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an amino group, an aminoalkyl group, or an alkoxy group.
  • a medicament comprising the compound of any one of the above (1) to (25) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising a tissue-type kallikrein inhibitor as an active ingredient.
  • tissue-type kallikrein inhibitor is the drug according to (30) above,
  • the present invention relates to a compound having an action of inhibiting a kinase, or a pharmaceutically acceptable compound thereof.
  • These compounds are useful for preventing or treating Jerusalemogenase, specifically, gastrointestinal diseases (inflammatory bowel disease (IBD), irritable bowel syndrome (IBS), knee disease, etc.), inflammation Sexual diseases (arthritis, gastritis, knee inflammation, burns, bruises, conjunctivitis, periodontal disease, chronic prostatitis, skin abnormalities (psoriasis, eczema, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), etc.)), organs (liver, kidney, lung) , Intestines, etc.), allergic diseases (asthma, nasal cavity and conjunctivitis (hay fever), rhinorrhea, rash, etc.), pain (hyperalgesia, migraine, abdominal pain, burns, wounds, cutting, rash, stings, insects) ), Smooth muscle spasticity, excessive peristals
  • gastrointestinal diseases inflammatory diseases, allergic diseases, pain, edema diseases, and cell proliferative diseases.
  • inflammatory bowel diseases In particular, inflammatory bowel diseases, irritable bowel syndrome, knee inflammation, asthma It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for pain and edema.
  • inflammatory bowel diseases include Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • FIG. 1 shows the details of the sequence of the cleavage site of human kinogen by plasma-type kallikrein (P K) and tissue-type kallikrein (TK).
  • FIG. 2 is a diagram showing details of the sequences of cleavage sites of kallidin and bradycun by kininase I.
  • substituent means “substituted or unsubstituted”.
  • position and number of substituents are arbitrary, There is no particular limitation. When substituted with two or more substituents, those substituents may be the same or different.
  • substituents include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogeno group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group, a heterocyclicoxy group, an aryloxy group, and an aralkyloxy group.
  • the definition of each exemplified substituent will be described later.
  • halogeno group examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • alkyl group refers to a linear or branched chain having 118 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 318 carbon atoms.
  • lower alkyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms among the above-mentioned “alkyl groups”.
  • Alkenyl group refers to an alkenyl group having 2 to 9 carbon atoms including each isomer. Examples thereof include a bier group, an aryl group, a propyl group, a butyr group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, and the like, and preferably a buryl group, an aryl group, a propyl group and the like.
  • alkyl group refers to an alkynyl group having 2 to 9 carbon atoms including each isomer. Examples thereof include ethur, propynyl, butynyl, and pentyl groups, and preferably include ethur and propynyl groups. No.
  • Cycloalkyl group refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms.
  • a cyclopropyl group, a cyclobutynole group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like can be mentioned.
  • R 2, R 3, R 6 and L indicate, a cyclopropyl group and a cyclobutyl group are preferred.
  • the ring formed by combining R 10 and R 11 indicates, or when the ring formed by combining R 20 and R 21 indicates, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group A cyclohexyl group is preferred.
  • Heterocyclic group means a 5- to 8-membered monocyclic to tricyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen as ring atoms. Show You.
  • any carbon atom which is a ring atom may be substituted with an oxo group, and a sulfur atom or a nitrogen atom may be oxidized to form an oxide. Further, it may be condensed with a benzene ring.
  • Aryl group refers to a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a funanthryl group and the like can be mentioned.
  • a 5- to 8-membered cycloalkyl ring may be condensed with the phenyl group. The condensation allows the formation of an indanyl group ⁇ ⁇ tetrahydronaphthyl group and the like.
  • Preferable examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Cycloalkylalkyl group refers to an alkyl group (as defined above) substituted by a cycloalkyl group (as defined above). Examples include a cyclopentylmethyl group, a cyclopentylethyl group, a cyclohexylmethizole group, a cyclohexinoleethyl group, and the like, and preferably a cyclopentylmethyl group, a cyclohexynolemethyl group, a cyclopentylethyl group, a cyclohexylethyl group, and the like.
  • Heterocyclic alkyl group refers to an alkyl group substituted by a heterocyclic ring (as defined above)
  • aralkyl group refers to an alkyl group (as defined above) substituted by an aralkyl group (as defined above).
  • a phenylmethyl group (benzyl group), a triphenylinolemethyl group (trityl group), a diphenylmethyl group, a 2-phenylethynole (phenethyl group) 3-phenylpropyl group, a 2-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, And a phenylmethyl group (benzyl group) and a diphenylmethyl group.
  • valeryl group isovaleryl group, bivaloyl group, hexanoyl group, attaryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonyl group, benzoyl group And a naphthoyl group, and preferably an acetyl group, a propioyl group, a butyryl group, an isopyryl group, a valeryl group, an isopallyl group, a bivaloyl group, a benzoyl group and the like.
  • Aminoalkyl group refers to an alkyl group (as defined above) substituted with an amino group or an alkylamino group (as defined below).
  • aminomethyl group amino Examples include an ethyl group, an aminopropyl group, an aminoisopropyl group, a dimethinoleaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, and the like, and preferably, an aminomethynole group, an aminoethyl group, a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, and the like. Is raised.
  • alkoxy group refers to an alkoxy group having a linear or branched chain having 1 to 18 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 18 carbon atoms.
  • halogenoalkoxy group refers to an alkoxy group (as defined above) substituted with a halogeno group (as defined above), for example, a chloromethoxy group, a fluoromethoxy group, a chloroethoxy group, a fluoroethoxy group, a dichloromethoxy group.
  • a chloromethoxy group for example, a chloromethoxy group, a fluoromethoxy group, a chloroethoxy group, a fluoroethoxy group, a dichloromethoxy group.
  • Group, difluoromethyoxy group, trichloromethyoxy group, trifluoromethyoxy group, bromomethyoxy group, etc. preferably chloromethyoxy group, dichloromethoxy group, trichloromethyoxy group, trifluoromethyoxy group, more preferably chloromethyoxy group. ,. And a trifluoromethoxy group.
  • heterocyclic oxy group is a group having a heterocyclic group (as defined above) on an oxygen atom.
  • aryloxy group is a group having an aryl group (as defined above) on an oxygen atom. Examples thereof include a phenoxy group, an 11-naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group, a tetrahydronaphthyloxy group, and the like, and preferably an S group such as a phenoxy group.
  • an “aralkyloxy group” is a group having an aralkyl group (as defined above) on an oxygen atom. Examples include a benzyloxy group, a trityloxy group, a diphenylmethyloxy group, a phenethyloxy group and the like, and preferably a benzyloxy group and a diphenylmethyloxy group.
  • alkylthio group is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms or 3 carbon atoms.
  • alkylthio group having from 6 to 6 cyclic alkyl groups.
  • Heterocyclic thio group is a group having a heterocyclic group (as defined above) on a sulfur atom.
  • a 2-pyridylthio group preferably a 2-pyridylthio group, a 3-pyridylthio group, a 4-pyridylthio group, a 3-pyrrolidylthio group, a 4-piperidyl-thio group, and the like.
  • arylthio group is a group having an aryl group (as defined above) on a sulfur atom.
  • a phenylthio group, a 1-naphthylthio group, a 2-naphthylthio group and the like can be mentioned, and a phenylthio group and the like are preferable.
  • alkylamino group is an amino group that is mono- or di-substituted with an alkyl group, and examples of the alkyl group include those described above for the “alkyl group”. Examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a ethylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, a methylethylamino group, and the like, preferably a methylamino group, an ethylamino group. Group, dimethylamino group, getylamino group and the like.
  • Alkylsulfoyl group refers to an alkylsulfoyl group having a linear or branched chain having 1 to 12 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms.
  • methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propinolesulfonyl group, butylsnorrefhonole group, pentinolesulfonole group, hexinolesulfenole group, heptinolesnolehonyl group, octylsulfonyl group examples thereof include a noelsulfonyl group, a decylsulfonyl group, a pendecylsulfonyl group, a dodecylsulfonyl group, and the like, and preferred examples include a methylsulfonyl group and an ethylsulfony
  • methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbon group, n-butoxycarbonyl group, isopoxycarbonyl group, sec_butoxycarbonyl group, te An rt-butoxycarboell group and the like are preferable, and a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbol group, an isopropoxycanoleponinole group and the like are preferable.
  • Is a compound having 1 or 2 carbon atoms on the nitrogen of the carbamoyl group, a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms ( lower anoalkyl group; as defined above). It may be a rubamoyl group.
  • N-methylcarbamoy group ⁇ -dimethinolecanolebamoinole group, ⁇ -ethylcarbamoyl group, ⁇ -pyrrolidylcanolepol group, and ⁇ -piperidylcarbol group. And the like.
  • a formyloxy group formyloxy group, an acetinoleoxy group, a propioeroxy group, an isopropioeroxy group, a petyryloxy group, an isobutyryloxy group, a valeryloxy group, an isovaleryloxy group, a vivinyloxy group, a hexanoyloxy group, an atalyloyloxy group, a methacryloxy group, Reoxy, crotonyloxy, isocrotonyloxy, benzoyloxy, naphthoyloxy and the like, preferably acetyloxy, propionyloxy, isopropionyloxy, butyryloxy, isobutylyloxy, benzoyl and the like.
  • Eramino group for example, methylsulfuramino, ethylsulfonylamino, propionylsulfo-amino, isopropion / sulfo
  • Examples include a ninoleamino group, a ptyrylsulfonylamino group, an isoptyrylsulfonylamino group, and the like, and preferably, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, and the like.
  • arylsulfuramino group refers to a sulfonylamino group substituted with an aryl group (as defined above), and includes, for example, a phenylsulfonylamino group and a naphthinolesulfo-amino group. Represents a phenylsulfonylamino group.
  • “Hydroxyalkyl group” refers to a C 1 to C 6 branched or branched alkyl group substituted with a hydroxy group, such as a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and the like. And preferably a hydroxymethyl group.
  • Alkoxyalkyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is completely substituted by an alkoxy group (as defined above), for example, a methoxymethyl group, a 1-methoxyl group, or a 2-methoxyl group. And an ethoxymethyl group, and preferably a methoxymethyl group.
  • a ring formed by bonding R 10 and R 11 is a nitrogen-containing 5- to 6-membered ring formed together with an adjacent hydrogen atom, and specifically a piperidine Ring, pyrrolidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring and the like.
  • the ring may have a substituent (as defined above).
  • the ring formed by bonding of R 20 and R 21 is a nitrogen-containing 5- to 6-membered ring formed together with an adjacent atom atom, and specifically, piperidine Ring, pyrrolidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring and the like.
  • the ring may have a substituent (as defined above).
  • substituent as defined above
  • Examples thereof include a lahydropyran ring, a piperidine ring, a tetrahydrothiopyran ring, a cyclopronone ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, and a cyclohexane ring.
  • Rla (or Rla ') and R2 are formed by bonding
  • a 5- or 6-membered ring which may have a substituent means that it may have a substituent (as defined above), or 1 or 2 in the ring
  • a 5- or 6-membered ring which may contain a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • Specific examples include a tetrahydropyran ring, a piperidine ring, a tetrahydrothiopyran ring, a pyrrolidine ring, a morpholine ring, and a thiomorpholine ring.
  • the “optionally substituted 3- to 6-membered ring (optionally containing a hetero atom in the ring)” formed by bonding R 1 c and R 1 c ′ is A 3- to 6-membered ring which may have a substituent (as defined above) and which may contain 1 to 2 heteroatoms (selected from oxygen, sulfur and nitrogen) in the ring Show.
  • Specific examples include a trihydropyran ring, a piperidine ring, a tetrahydrothiopyran ring, a cyclopronon ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring and the like.
  • R l c (or R l c ′) and R 2 are formed by bonding.
  • a 5- or 6-membered ring which may have a substituent means that it may have a substituent (as defined above), and 1 to 2 in the ring Represents a 5- to 6-membered ring which may contain a hetero atom (selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom).
  • Specific examples include a tetrahydropyran ring, a piperidine ring, a tetrahydrothiopyran ring, a pyrrolidine ring, a morpholine ring, and a thiomorpholine ring.
  • the "nitrogen-containing 5- to 6-membered ring which may have a substituent (may further contain a heteroatom in addition to the nitrogen atom in the ring)" for ring a " Good (as defined above) is a 5- to 6-membered nitrogen-containing ring, and the ring may further contain a hetero atom ⁇ an oxygen atom or a sulfur atom in addition to the nitrogen atom.
  • the ring includes piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • a nitrogen-containing 5- to 6-membered ring (which may contain a hetero atom in addition to a nitrogen atom in the ring) formed by the bonding of R 3 and B is a nitrogen-containing 5 to 6 It is a member ring,
  • the ring may further contain a hetero atom (an oxygen atom or a sulfur atom) in addition to the nitrogen atom.
  • Preferable examples of the ring include piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 2-piberidinone, 3-piperidinone, 4-piperidinone, 2-pyrrolidinone, and 3-pyrrolidinone.
  • X is preferably a carbon atom.
  • M is a hydrogen atom, one (CH 2 ) m OR a, one (CH 2 ) m NR a R a ⁇ one (CH 2 ) m C0 2 R a, it is preferred.
  • R a and R a ′ a hydrogen atom and a lower alkyl group are preferable, and a hydrogen atom and a methyl group are particularly preferable.
  • M is preferably 0 or 1.
  • “Z” is preferably a single bond, —CH (R b) —, —CH (R b) —CH (R b ′) one, or _CH two CH—, A single bond, —CH (Rb) one, —CH (Rb) —CH (Rb,) one is particularly preferred.
  • R b and Rb are each preferably a hydrogen atom, an alkyl group (such as a methyl group), -QR 10 (preferably, Q is 1 O— or 1 NR 11 _), and has a substituent. Also preferred are lower alkyl groups. It is preferred that R 10 and R 11 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group. It is also preferred that R10 and R11 combine to form a cyclopropane ring.
  • “Z” is preferably a single bond, one CH (Rb) —, one CH (R b) —CH (Rb,) one, and one CH (Rb) —, —CH (Rb) -CH (Rb ') is particularly preferred.
  • R b and R b ′ a hydrogen atom and one QR 10 (preferably, Q is one O— or one NR 11 1—) are preferable. It is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • One OR 10 and one NR 10 R 11 are preferred, and R 10 and R 11 are each independently preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • “B” may preferably have a substituent.
  • Preferred examples of the "optionally substituted lower alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • Examples of the "substituent” include a phenyl group, a hydroxy group, and an oxo group. , Amino group, alkylamino group, heterocyclic group (piperidyl group, pyridyl group, chelyl group, imidazolyl group, indolyl group, quinolyl group, benzothiazolyl group, piberidier group, tetrahydroquinolyl group, benzimidazolyl group, aza Benzoimidazolyl group, isoquinolyl group, etc.).
  • the ring b is preferably a heterocyclic group or an aryl group, and the heterocyclic group is particularly a piperidyl group, a pyridyl group, a cheel group, an imidazolyl group, an indolyl group, a quinolyl group, a benzothiazolyl group, a piperidinyl group, a tetrahydroquinolyl group, A benzimidazolyl group, an azabenzimidazolyl group and an isoquinolyl group are preferred, and a phenyl group is preferred as the aryl group.
  • ⁇ R 2 '' may have a hydrogen atom or a substituent.
  • a lower alkyl group is preferred, and a hydrogen atom is particularly preferred.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 1a and R 1a each preferably represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and include a hydrogen atom, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert- group. Butyl groups are particularly preferred. '
  • Fn in the formulas ( ⁇ ) and ( ⁇ ) is preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
  • R 1 b is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 c and “R 1 c” are preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group. . 13 ⁇ 4 1 ⁇ : and 1 1. When, and form a ring, cyclopentane, cyclohexane and tetrahydrothiopyran are preferred.
  • “1” is preferably 0 or 1, and particularly preferably 1.
  • R 12 in the formula (E) or the formula ( ⁇ ′) is preferably combined with a nitrogen atom or a carbon atom adjacent to R 13 to form a piperidine ring.
  • 12 is preferably a hydrogen atom.
  • L is preferably an alkyl group or a cycloalkyl group which may have a substituent, and more preferably an alkyl group or a cycloalkyl group.
  • an ⁇ -propynole group, an ⁇ -ptynole group, an isobutyl group, an ⁇ -pentyl group, a cyclopropylmethyl group and a cyclobutylmethyl group are particularly preferred.
  • the “kininogenase inhibitor” in the present invention refers to an agent that substantially inhibits “kininogenase”.
  • the kininogenase includes tissue type kallikrein or plasma type kallikrein.
  • the kininogenase is preferably tissue-type force recrein.
  • tissue-type kallikrein inhibitor in the present invention refers to an agent that substantially inhibits “tissue-type kallikrein”.
  • tissue-type kallikrein inhibitor in the evaluation system of Test Example 1 of the present specification, a compound having a pIC50 of 5 or more is preferable, and a compound having a pIC50 of 6 or more is particularly preferable.
  • the “tissue-type kallikrein inhibitor” includes, for example, the following compounds in addition to the compounds described in the specification of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferred.
  • Such pharmaceutically acceptable salts include, for example, for compounds having an acidic group such as lipoxyl group, salts with a / remetals such as ammonium salt, sodium and potassium, calcium, Salts with alkaline earth metals such as magnesium, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, salts with organic amines such as dicyclohexylamine, arginine, Salts with basic amino acids such as lysine can be mentioned.
  • an acidic group such as lipoxyl group
  • salts with a / remetals such as ammonium salt, sodium and potassium, calcium
  • Salts with alkaline earth metals such as magnesium, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, salts with organic amines such as dicyclohexyl
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, cunic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid Acids, tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, techolic acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, salts with organic carboxylic acids such as malic acid, trifluoroacetic acid, and methanesulfonic acid And benzenesulfonic acid and salts with organic sulfonic acids such as p-toluenesnolephonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, cunic acid, benzoic acid, maleic acid, fuma
  • a compound of the present invention and a required acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or dispersant, or cation exchange or anion exchange is performed depending on the state of another salt. It is also obtained by doing.
  • the compounds of the present invention also include solvates thereof, for example, hydrates and alcohol adducts.
  • the i-conjugated product of the present invention when present, includes optical isomers, stereoisomers, positional isomers, tautomers, rotamers, and mixtures thereof in any ratio. .
  • Each of these can be obtained as a single product by a synthesis method and a separation method known per se.
  • the optical isomer can be obtained by using an optically active synthetic intermediate, or by optically resolving the racemate of the synthetic intermediate or the final product according to a conventional method.
  • the compound of the present invention can also be made into a prodrug.
  • the prodrug in the present invention refers to a compound which is converted in the body to produce the compound of the present invention.
  • the active substance contains a carboxyl group or a phosphate group
  • examples thereof include esters and amides.
  • the active substance contains a carboxyl group
  • a group that can be converted into a carboxyl group by oxidative metabolism For example, a hydroxymethyl group and the like can be mentioned.
  • the active substance contains an amino group
  • examples thereof include amides and carbamates.
  • the active substance contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention is converted into a prodrug, it may be conjugated to an amino acid or a saccharide.
  • the conjugation compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, simply referred to as the compound of the present invention) is useful for humans, mammals such as dogs, dogs, dogs, mice and rats. It has an excellent activity to inhibit the physiological activity of kininogenase, and can be used as a medicament. Orally or parenterally, as it is or as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier according to a method known per se. (Eg, intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, ointment, patch, sublingual, eye drops, inhalation, etc.).
  • the dosage used for the above purpose is determined by the target therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., but is usually administered orally or parenterally per adult day.
  • the dose is ljug ⁇ : LO g for oral administration and 0.01 ⁇ g ⁇ : Lg for parenteral administration, and is administered once to several times a day.
  • the content of the compound of the present invention the pharmaceutical composition is about 0. 0 1% to 1 0 0 wt 0/0 of the composition as a whole.
  • the pharmaceutically acceptable carrier in the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid formulations.
  • Agents water-soluble polymers, basic inorganic salts; solvents in liquid preparations, dissolution aids I Suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, conventional additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweetening agents, sour agents, foaming agents, flavors and the like can also be used.
  • Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragées, depots, syrups, suspensions, emulsions, and troches. Preparations, sublingual preparations, patches, orally disintegrating agents (tablets), inhalants, enemas, ointments, patches, tapes, and eye drops. It can be manufactured according to the law.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method commonly used in the technical field of formulation, for example, a method described in Japanese Pharmacopoeia. Hereinafter, the specific production method of the drug product will be described in detail.
  • the ligament of the present invention after adding excipients and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc.
  • excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, putose, sorbitol, crystal cell mouth, and the like.
  • Binders include, for example, polybutyl alcohol, polybutyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, and gum arabic.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a preservative, and the like are added as necessary, and a subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection is prepared by an ordinary method.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs as appropriate for the desired purpose.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • a commercially available IBD therapeutic agent such as an anti-TNF preparation, steroid preparation, or 5-aminosalicylic acid preparation.
  • a commercially available therapeutic drug for asthma for example, a bronchodilator preparation such as [3] stimulant or theophylline, an anti-tumor agent such as a leukotriene ⁇ tropoxan antagonist or the like can be used.
  • the compound of the present invention can be used in combination with allergic preparations, chemical mediator release inhibitor preparations, steroid preparations, etc., and when the compound of the present invention is used in the treatment of knee inflammation, a commercially available therapeutic drug for knee inflammation, such as a protease inhibitor
  • a cancer therapeutic agent that can be used for the treatment. It is possible to have.
  • the dose is appropriately determined depending on the type and efficacy of the concomitant drug, the administration method, the treatment period, the age, the body weight, etc., but there is an advantage that the mutual dose can be reduced. Side effects can be reduced.
  • the method for producing the compound of the present invention will be described, but the method for producing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • functional groups other than the sites involved in the reaction may be protected in advance if necessary, and may be deprotected at an appropriate stage.
  • the reaction may be performed by a usual method, and the isolation and purification may be performed by a commonly used method such as crystallization, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, high-performance liquid chromatography (HPLC), or the like. May be appropriately selected, or may be combined.
  • Ha 1 represents a halogen atom or a pseudohalogen group (for example, triflate).
  • LG represents a leaving group
  • P represents a protecting group
  • a 1 ky 1 represents lower alkyl.
  • an amino acid derivative (1) and, for example, an aromatic halide or an aromatic pseudohalogenide (2) are converted into a solvent such as dimethylacetamide which does not adversely affect the reaction, for example, using potassium carbonate or the like as a base.
  • n 0 or 1
  • the ⁇ -phosphorus derivative or the 2-aminoviridine derivative (3) can be obtained by reacting with a solvent such as tetrahydrofuran which does not adversely affect the reaction, for example, in the presence of triethylamine as a base, for example, after reacting ethyl chloroformate,
  • the alcohol derivative (4) can be derived by reacting a suitable reducing agent such as sodium borohydride.
  • the alcohol derivative (4) does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride.
  • a solvent for example, in the presence of triethylamine as a base, for example, by the action of methanesulfonyl chloride, LG is converted to a compound (5) having a leaving group represented by a methanesulfoeroxy group or a halogeno group in the figure. be able to.
  • n 0 or 1
  • the compound (5) having a leaving group can be induced to the azide derivative (6) by the action of, for example, sodium azide in a solvent such as dimethylformamide which does not adversely affect the reaction.
  • the azide derivative (6) can be converted to the amide derivative (7) by treatment with, for example, 10% palladium carbon in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as methanol, for example, in a hydrogen atmosphere.
  • n 0 or 1
  • the compound (5) can be induced to a cyano derivative (8) by, for example, reacting the compound with dimethylformamide, for example, by using sodium cyanide.
  • the amine derivative (7) or (9) and, for example, a carboxylic acid derivative (10, Y represents C O) in a solvent such as methylene chloride which does not adversely affect the reaction, for example, triethylamine as a base, for example,
  • the desired compound (A) can be obtained by reacting 1-ethyl- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride as a condensing agent, for example, 1-hydroxybenzotriazole as a condensation scavenger. it can.
  • a sulfonyl chloride derivative (10, Y represents so 2 ) may be used instead of the carboxylic acid derivative (10), for example, a sulfonyl chloride derivative (10, Y represents so 2 ) may be used.
  • a solvent such as methylene chloride which does not adversely affect the reaction for example, Can be synthesized by stirring in the presence of triethylamine.
  • compound (A) is an aromatic nucleophilic substitution reaction of compound (11) previously amidated or sulfonamide with aromatic halide or aromatic pseudohalide (2). You can also get it.
  • ⁇ 0 or 1 'Method for synthesizing compounds of general formula ( ⁇ )
  • a diamine derivative (12) and an aromatic halide or an aromatic pseudohalogenide (2) are added to a solvent that does not adversely affect the reaction, for example, 2-propanol, and potassium phosphate as a base is added.
  • an aromatic nucleophilic substitution reaction can be carried out using ethylene dalicol as an additive and copper iodide as a catalyst, for example, to obtain an arylene derivative (13) (Org. Lett., 4 (4), 5 8 1 — 584, (2002)).
  • the protecting group P is a ter "t-butoxycarbol group
  • the protecting group P is removed by reacting a dioxane solution containing 4N hydrogen chloride with the phosphorus derivative (13).
  • the amine derivative (14) can be obtained.
  • Compound (B) can also be obtained by subjecting a compound which has been amidated or sulfonamided in advance to an aromatic nucleophilic substitution reaction in the same manner as compound (A).
  • the cyano derivative (8) shown in the synthesis method of the general formula (A) should be heated and stirred at 80 ° C to 120 ° C in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as a 50% aqueous sulfuric acid solution.
  • a solvent that does not adversely affect the reaction such as a 50% aqueous sulfuric acid solution.
  • the carboxylic acid derivative (15) can be derived.
  • the desired compound (C) is obtained from the carboxylic acid derivative (15) or the compound (3) shown in the synthesis method of the general formula (A) and, for example, the amine acid derivative (16) in the same manner as described above. Can be.
  • the compound (C) can be obtained by subjecting a previously amidated or sulfonamide-containing compound to an aromatic nucleophilic substitution reaction in the same manner as the compound (A).
  • halogenated a-phosphorus or pseudo-halogenated aniline (17) can be prepared in a carbon monoxide atmosphere, for example, in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as methanol, for example, in the presence of triethylamine as a base, for example, as a palladium catalyst
  • a solvent that does not adversely affect the reaction such as methanol
  • triethylamine as a base for example, as a palladium catalyst
  • the compound is heated and stirred at 50 ° C to 100 ° C in the presence of tetrakistriphenylphosphine.
  • Compound (18) is derivatized to compound (20) by the action of an appropriate acid chloride (19) in a solvent such as methylene chloride that does not adversely affect the reaction, for example, in the presence of triethylamine as a base. it can.
  • L ′ is an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, a cycloalkyl which may have a substituent Group, a heterocyclic group which may have a substituent, an arylene group which may have a substituent, a cycloanoalkylalkyl group which may have a substituent, and a group which may have a substituent.
  • Telocyclic alkyl group, aralkyl group which may have a substituent is an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, a cycloalkyl which may have a substituent Group, a heterocyclic group which may have a substituent, an arylene group which may have a substituent, a cycloanoalkylalkyl group which may have a
  • the compound (20) is reacted with a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran, which does not adversely affect the reaction, to give R12 and R12 in the general formula '(E).
  • a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran, which does not adversely affect the reaction, to give R12 and R12 in the general formula '(E).
  • Compound (E-1) in which 13 does not form a ring can be obtained.
  • a solvent that does not adversely affect for example, N, N-dimethylaniline as a base
  • the amide compound (22) can be derived by stirring with T ".
  • the amide compound (22) can be converted to a base, for example, in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as a suitable mixed solvent of methylene chloride and acetonitrile.
  • Azetidinone derivative (23) can be synthesized by treatment with potassium hydroxide, for example, tert-butylammonium ester as a phase transfer catalyst (Chem. Pharm.
  • the azetidinone derivative (23) undergoes an intramolecular Friedel-Crafts reaction in 1,2-dichloroethane, for example, with trifluoromethanesulfonic acid. (Org. Lett., 4 (3), 459-461, (2002)) to obtain a dihydroquinolone derivative (24).
  • the tetrahydroquinoline derivative (25) can be synthesized by reacting an appropriate reducing agent such as sodium borohydride in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the tetrahydroquinoline derivative (25) and the appropriate aldehyde or ketone (26), (F'), (G ') can be combined with, for example, methylene chloride in a weak acid such as acetic acid, for example, triacetoxy sodium borohydride.
  • a suitable reducing agent such as the above, the compound (E- 2) in which R 12 and R 13 together form a ring in general formula (E) can be obtained. ) Is obtained.
  • the alcohol derivative (4) and an appropriate aryl alcohol are mixed in a solvent such as tetrahydrofuran which does not adversely affect the reaction, for example, triphenylphosphine as a phosphorus reagent or diisopropyl azodioxide as an azo reagent.
  • a solvent such as tetrahydrofuran which does not adversely affect the reaction, for example, triphenylphosphine as a phosphorus reagent or diisopropyl azodioxide as an azo reagent.
  • the above alcohol derivative (4) with sodium hydride as a base, for example, a compound having an appropriate leaving group and a solvent such as dimethylformamide which does not adversely affect the reaction are used.
  • the compound (H) can be induced by heating and stirring at ° C to 100 ° C.
  • the ordinary method refers to a method generally used in organic synthesis represented by separation operation, drying, filtration, and concentration.
  • the purification step A means that the obtained crude product is subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadecyl-group chemically-bonded silica gel (ODS) as a filler and containing 0.1% of trifluoroacetic acid. (V / v), eluting with a mixed solution of water and acetonitrile, and freeze-drying the desired fraction.
  • Purification step B refers to a purification method using water and aceto-tolyl that do not contain trifluoroacetic acid in purification step A.
  • Trifrenoleolomethinoleodobenzene 0.27 g (1.0 mmol), D-norin 0.12 g (1.0 mmo1), potassium carbonate O.21 g ( 1.5 mmo 1), 19 mg (0.1 Ommo 1) of copper (I) iodide and 1 ml of dimethylacetamide were charged into a test tube with a screw, and heated and stirred at 90 ° C. for 2 days. After post-treatment according to a conventional method, the target compound was eluted by silica gel column chromatography (20% to 40% ethyl acetate / hexane mixed solvent), and the title compound 0.12 g (0.46 mM 1, 4 6%).
  • Example 1 2.15 g (8.23 mmo 1) of N- [4- (trifluoromethyl) /-phenyl] -D-valine obtained in Step 1 was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. 1.71 ml (12.3 mmo 1) of triethylamine and 0.94 ml (9: 88 mmo 1) of ethyl chloroformate were added under cooling. After the precipitated salt was filtered off, 0.62 g (16.4 mmol) of sodium borohydride and ice were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 3 0.2 g (0.78 mmo 1) of N — [(1 R) 1-11 (cyanomethyl) -12-methylpropyl] —4— (trifluoromethyl) aniline obtained in Step 1 was added to 0 Dissolved in 10 ml of an ethanol solution containing 5.5 N hydrogen chloride, a catalytic amount of 10% palladium / carbon was added, the system was replaced with hydrogen, and the mixture was stirred overnight. After filtration of the palladium Z carbon, the solvent was distilled off to obtain a crude product.
  • Step 2 2-phenylene Lou N- ⁇ (3 R) - 1 - [4 one (triflate Ruo ii methyl) off Eniru] pyrrolidine one 3 Iru ⁇ Asetoami de Torifuruoro obtained in Step 1.
  • Example 7 e The crude tert-butyl [(1R) _1- (aminomethyl) -12-methylpropyl] olebamate obtained in Figure 2 5 Omg (0.25 mmo1) and A crude product of tert-butyl ((1R) -2-methyl-11- ⁇ [(phenylacetyl) amino] methyl ⁇ propyl) propylbamate was obtained from diphenylacetic acid in the same manner as in Step 1 of Example 1. The obtained crude product was dissolved in 5 ml of a dioxane solution containing 4 N hydrogen chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the obtained crude product was dissolved in 5 ml of methanol, a catalytic amount of 10% palladium / carbon was added, and the system was replaced with hydrogen. After stirring at room temperature overnight, the catalyst was separated by filtration, the solvent was distilled off, and the residue was purified in purification step A to obtain 10.1 mg (0.020 mmo1, 8%) of the title compound. .
  • Example 8 instead of acetic acid, It was synthesized in the same manner as in Example 8 (A-56) using the corresponding carboxylic acid.
  • Example 9 Synthesis of ⁇ 2- (cyclopropylmethyl) amino-5-trifluoromethyl ⁇ pheninolemethanol (E-1)
  • Example 7 0.20 g (0.91 mmo 1) of 2-amino-5- (trifluoromethyl) benzoate, obtained as an intermediate in Step 1, was dissolved in 1 Om 1 of methylene chloride, and 0 ° In C, 0.25 ml (1.82 mmol) of triethylamine and 0.1 llg (1.lmmol) of cycloprononcarboxylic acid chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After-treatment according to the usual method, silica gel column chromatography (1
  • the obtained crude product was dissolved in 10 Om1 of a mixed solvent of methylene chloride Zacetonitrile (20Z1), and 2.28 g (40.6 mmol) of potassium hydroxide and 3.26 g of tetrabutyltinoleam-bromobromide ( 6. 76 mmo1) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporating the solvent, the residue was worked up according to a conventional method, and purified by silica gel column chromatography to obtain 4.6 g (21.4 mmo 1, 71%) of the title compound. .
  • step 1 cycloleucine was used instead of D-valine.
  • Example 1 By using the corresponding amino acid or the like in place of D-valine in step 1, and using the corresponding carboxylic acid instead of fuunyl acetic acid in step 2 of Example 2, the procedure of Example 2 (A- It was synthesized in the same manner as in 1).
  • Example 4 a synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (A-47) by using the corresponding carboxylic acid instead of benzoic acid.
  • Example 7 In step 3, 3-dimethylaminomethyl-14-odobenzotrifluoride was used in place of [2-odo-5- (trifluoromethyl) phenole] methanol.
  • A Synthesized in the same manner as in 5).
  • Example 6 instead of 3- (2-pyridyl) acrylic acid, the corresponding force It was synthesized in the same manner as in Example 6 (B-8) using rubonic acid.
  • Example 3 (C-40) was obtained by using D-proline instead of D-parin in Step 1 and using the corresponding amine instead of benzylamine in Step 2 of Example 3. Synthesized similarly.
  • TFA indicates trifluoroacetic acid.
  • the analytical values described are actual measured values.
  • the purified human tissue recruitment was obtained by purifying a nickel chelate column (Ni-NTA, Qiagen), TPCK trypsin digestion, and a nickel chelate column purification.
  • 50 ⁇ L of a solution of the test compound adjusted to the above in Atsushi buffer (containing 2% DMSO) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 10 minutes.
  • Test example 2 Evaluation of efficacy in acetic acid writhing model
  • the acetic acid rising model was carried out according to the method of EuropeanJournalofPharamcolology352, 47-52 (1998). That is, I.CR male mice (Nippon Chariser Slipper Co., Ltd.) were orally administered at 5 mL / kg a solution of the evaluation compound adjusted to the target concentration with 0.5 (w / v)% tragacanth rubber solution. 60 minutes after the administration, a 0.9% acetic acid solution adjusted using a physiological saline solution was intraperitoneally administered at 5 mL and kg. The number of writing for 15 minutes from 5 minutes to 20 minutes after administration of the 0.9% acetic acid solution was counted, and the number was used as the number of times of evaluation compound writhing. An individual to which a 0.5 (w / v)% tragacanth (TG) solution was orally administered at 5 mL / kg instead of the evaluation compound was used as a control. Suppression rate
  • Dextran sodium sulfate (DSS) -induced colitis models include Gastrone, Terology 98, 694—702 (1990) and Cytokine.
  • the solution was allowed to freely drink for a certain period of time to induce enteritis.
  • the test compound was orally administered at a concentration of 5 mL / kg, adjusted to a target concentration with a 0.5 (w / v)% tragacanth (TG) solution.
  • TG tragacanth
  • the length and weight of the large intestine were evaluated and used as an index for the development of inflammatory enteritis.
  • An individual to which a 0.5 (w / v)% TG solution was orally administered at 5 mL / kg instead of the evaluation compound was used as a control. Colon length and colon weight are the mean of the untreated group
  • Table 5 shows the results of suppression of representative compounds in the DSS-induced enteritis model.
  • a positive control was used instead of the evaluation compound. Shown are the values when the drug, salazosulfaviridine, is administered orally. Data are expressed as the standard error of the mean. Significance test is performed using Dunnett's t-test. If statistically significant at ⁇ 0.01, this is indicated in the table by * and **.
  • the arin derivative of the present invention or a salt thereof has a cynogenase activity inhibitory activity, and various diseases in which kininogenase inhibition is considered to be effective (gastrointestinal diseases, inflammatory diseases, allergic diseases, pain, edema diseases, The prophylaxis of cell proliferative disease, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, knee inflammation, asthma, etc. is effective as a therapeutic agent.
  • diseases in which kininogenase inhibition is considered to be effective gastrointestinal diseases, inflammatory diseases, allergic diseases, pain, edema diseases, The prophylaxis of cell proliferative disease, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, knee inflammation, asthma, etc. is effective as a therapeutic agent.
  • This application is based on a patent application No. 2004-107368 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Abstract

キニノゲナーゼを阻害する作用を有する新規化合物、ならびにその医薬用途を提供する。一般式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）または（Ｈ）で示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。　（式中の各記号の定義は明細書中と同義である。）

Description

明細書
ァ-リン誘導体
技術分野
本発明は、 新規ァ-リ ン誘導体またはその塩、 その製造方法と合成中間体、 お よび医薬品としての該ァニリン誘導体の使用に関する。 さらに本発明は、 キニノ ゲナーゼ阻害薬 （酵素阻害） およぴ該酵素阻害が有効な各種疾患の予防 ·治療剤 に関する。
背景技術
カリクレイン 'キニン系は、 生体内において種々の生理学的機能を果たしてお り、 カリクレイン■ キュン産生系の機能亢進は、 喘息、 鼻炎、 関節炎等の炎症 性 ·アレルギー疾患、 疼痛、 敗血症や組織傷害等の病態に深く関与していること が考えられている （キュンとアンギオテンシン一生体調整の分子機構：松尾寿之、 鹿取信 監修、 講談社 東京 （1 9 9 4))。 このカリクレイン 'キエン系は、 酵 素カリクレインが基質のキ-ノーゲンに作用して限定分解することにより、 まず、 カリジンおよびブラジキュンが産生され、 次いで、 これらにキニナ一ゼ Iが作用 することにより d e s — A r g 1。一カリジン、 d e s—A r g 9—プラジキュン が産生される一連の反応系である。 これらカリジン、 ブラジキニン、 d e s— A r g 10—力リジン、 d e s -A r g 9—ブラジキュン等のキュン類は、 生体内生 理活性物質である活性ぺプチドであるが、 キニン受容体の種類によりこれらに対 する感受性が異なることが知られている。 このカリクレイン 'キニン系反応経路 は、 酵素力リクレインの種類によって、 血漿力リクレイン 'キュン系 （高分子キ エノーゲンに血漿型力リクレインが作用する系) と組織力リクレイン ' キュン系 (低分子キュノーゲンに組織型力リクレインが作用する系） の 2種類が知られて いる。 これらの経路により産生されるキニン類は、 多くの組織で恒常的に棻現し ているキュン B 2受容体に作用し大部分の生理作用を示し、 また、 炎症反応や組 織の傷害等の刺激により発現誘導が引き起こされるキュン B 1受容体に作用する ことで炎症反応の維持やそれに伴う発痛反応の増強への関与が考えられている (B i o c h i m i c a e t B i o p h y s i c a Ac t a 149 5、 69- 77 (2000))。 なお、 正常マウスの脊髄では B 1受容体が発現してい ることが知られており、 非炎症時での急性疼痛に関与することが知られている (PNAS 9 7、 8 1 40— 8 1 45 (2000))。
キュン類は、 上記カリクレイン等のキニノゲナーゼにより限定分解されること により、 キニノーゲンから産生 ·遊離されるペプチドであり、 炎症反応において 有用な内在性メディエーターである。 例えば、 カリジン、 ブラジキニン、 d e s 一 A r g 10—力リジン、 d e s— A r g 9—ブラジキニンがあげられる。 その主 な作用を示すと、 1) 痛みの誘発、 2) 血管透過性の上昇による滲出液および浮 腫の形成、 3) 気管支平滑筋や腸管平滑筋の収縮、 4) 細動脈における血管拡張 作用による血圧の減少、 血流の増カロ等である。
なお、 キニン類には、 ホスホリノ 一ゼ 2の活性化作用による、 プロスタグラ ンジン （PG) 類等、 キュン類の幾つかの作用に関与するメディエーターの産 生 ·遊離を促すことが知られている。 この PG類は、 炎症組織においてみられる 濃度で、 単独では痛みや血管透過†生上昇作用は引き起こさないが、 上記のような キュン類が共存することにより、 特に、 痛みや透過性亢進作用を増強することが 知られている。
また、 例えば以下の様な病的状態においてキニン類が関与することが示されて いる。 文献例を挙げる。
1) 消化管疾患に関する状態：例えば、 炎症性腸疾患 （I mmu n o p h a rni a c o l o g y 43、 10 3— 1 08 (1 9 9 9)、 D i g e s t i v e D i s e a s e s a n d S c i e n c e s 44、 845— 8 o 1 (1 9 9 9)、 J a p a nes e J o u r n a l o f P h a r ma c o l o g y 9 0、 5 9- 66 (200 2))、 および、 急性の瞵臓炎 （ B r i t h i s h J o u r n a 1 o f Ph a rma c o l o g y 1 3 9、 29 9— 308 (20 03)、 B r i t h i s h J o u r n a l o f P h a rma c o l o g y 1 37, 6 9 2— 700 (20 02)) 2) 疼痛に関連した状態：例えば、 疼痛 （： L i f e S c i e n c e s 6 1、 1 25 3— 1 259 (1 997)、 B r a i n R e s e a r c h 96 9、 1 10- 1 1 6 (2003))
3) 気管支収縮に関する状態：例えば、 喘肩、初期の急性アレルギー反応や喘息の 炎症性相に見られる気管支炎およびその結果生じる気管支閉塞 （Eu r o p e a n J o u r n a 1 o f P h a r m a c o 1 o g y 46 7、 1 9 7- - 20
3 (2 00 3)、 Am J P h y s i o L u n g C e 1 1 Mo 1 P h y s i o 1 286、 L 7 34 - L 740 (2004)、 Am R e s R e s
P i r D i s 14 2、 1 36 7 ( 1 9 90)、 Am R e s R e s p i r
D i s 143、 7 67 (1 9 9 1))
4) アレルギー性炎症に関する状態：例えぱ、 特にアレルギー性の鼻炎 （Am R e v R e s p i r D i s 1 37、 6 1 3 (1 988)、 J o u r n a l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n 72、 1 6 78 (1 983)、 J o u r n a l o f I mmii n o 1 o g y 1 3 7、 1 3 23 ( 1 986 ) ) および結膜炎 （ I n f e c t i o n a n d I mm u n i t y 55、 2 509 (1 987)、 N a t u r e 3 3 7、 385 (1 98 9))
5) 炎症性疾患に関する状態：例えば、 関節炎 （S c a n d J Rh e uma t o 1 3 1、 38— 40 (200 2)、 P h a r ma c o l T h e r 94、 1 - 34 (2002))
6 ) 浮腫性疾患に関する状態：例えば、 脳浮腫 （B r a i n R e s 950、 268- 278 (2002)) _
7) 臓器の線維症に関する状態： コラーゲン産生を伴う繊維化の亢進 （Am J P h y s i o l He a r t C i r c P h y s i o l 279, H 282
9 -H 28 37 (2000)、 J o u r n a l B i o l o g i c a l Ch e m i s t r y 275、 12475— 1 2 480 (2000))
8) 血管拡張おょぴ急激な低血圧に関連した状態：例えば、 敗血症、 ァナフイラ キシー性および循環血流量減少性のショック ；カルチノィド症候群おょぴダンピ ング症候群 (Ame r i c a n J o u r n a l o f P h y s i o l o g y
260、 G21 3 (1 99 1)、 C i r c S h o c k 27、 9 3 (1 98 9))
9) 出血に関する状態：例えば、 出血 （An n Th o r a c S u r g 68、 473 -478 (1 999))
10) 細胞増殖性疾患に関する状態：例えば、 胞増殖性疾患 （Ame r i c a n J o u r n a l o f P a t h o l o g y 1 59、 1 7 9 7— 1 805
(2001)、 I d r u g s 6、 58 1— 58 6 (200 3)) および、 新脈管 开$成阻害 (L a b o r a t r y I n v e s t i g a t i o n 8 2、 8 7 1 - 880 (2002))
「キニノゲナーゼ」 は、 基質であるキニノーゲンを限定分解することにより、 キエン類を産生するセリンプロテアーゼの一種である。 このキニノゲナーゼには 幾つかの種類が知られており、 大きく、 「組織型カリクレイン」 と 「血漿型カリ クレイン」 に分類される。 ：
(1) 「組織型カリクレイン」 （TK) は、 分子量が約 30, 000のタンパク質 で、 基質である低分子キエノーゲン （LMWK) に特異的に作用することで、 キ ニンとしてカリジン （KD) を産生 '遊離する。 組織型カリクレインは血漿中に は存在せず、 種々の発現組織中に存在することが知られている。 例えば、 ヒ ト
(En d o c r i n e R e v i e w s 22、 1 84— 204 (200 1)、 B i o c h em i c a l J o u r n a l 30 7、 48 1— 486 (1 9 9
5)) やラット (J o u r n a l o f B i o l o g i c a l C h em i s t r y 271、 1 3 6 84— 1 3 6 90 ( 1 9 9 6)) では、 瞵臓、 腎臓、 腸、 唾液腺および尿中等に見出される。
(2) 「血漿型カリクレイン」 （PK) は、 分子量約 1 00， 000のタンパク質 で不活性型酵素として血漿中に存在する。 血液凝固第 X I I a因子により活性化 され、 基質としてはより親和性の高い高分子キニノーゲンに作用することで、 キ ニンとしてブラジキニンを産生 ·遊離する。 血赎型カリクレインは、 C 1不活性 化因子およびひ 2マクログロプリンとして知られる内在' I"生阻害因子により速やか にかつ効率的に阻害される。
キ-ノーゲンは、 酵素キニノゲナーゼの内在性天然基質であり、 2種類に分類 される。 ： （1) 低分子キニノーゲン （LMWK) は、 起源種や糖鎖の形成過程に 応じて 50, 000から 70， 000の範囲の分子量を有する。 （2) 高分子キ ニノ一ゲン （HMWK) は、 88， 000から 1 14， 000の範囲の分子量を 有するタンパク質であり、 キュンの前駆体としての他にシスティンプロテアーゼ 阻害因子としての役割を果たす。
上記で示した 2種類のキニノーゲンは、 双方の mRNAが同一遺伝子から翻訳 され、 H鎖 （He a v y c h a i nまたは N末端）、 キュン領域および L鎖
(L i g h t c h a i nまたは C末端） で構成される。 HMWKは、 LMWK の L鎖 （分子量 4. 8 K) よりも長い L鎖 （分子量 45 K) を有しており、 両者 はこの点で異なっている。
例えば、 血漿型カリクレイン （PK) および組織型カリクレイン （TK) によ るヒトキニノ一ゲンの開裂部位における配列の詳細を図 1に、 キュナーゼ Iによ る開裂部位の詳細を図 2に記載した。
図 1で示したように、 キュン C末端を遊離する際には、 PKおよび TKはヒ ト キニノーゲンの 38 9番目の P h eと 390番目の A r gの同一開裂部位 ( I ) に作用する。 一方、 キュン N末端を遊離する際には、 P Kの場合には 3 79番目 の Me tと 380番目の L y sの開裂部位 （ I I ) に作用しブラジキニンが産生 され、 TKの場合には 3 79番目の Me tと 380番目の L y sの開裂部位 （ I
I I ) に作用し力リジンが産生される。 この様に産生されたプラジキュンやカリ ジンはキ ン B 2受容体へ作用することで生理作用を発揮する。 さらに、 図 2で 示したように、 ブラジキニンや力リジンはキニナーゼ Iにより C末端の A r gを 切り離し、 それぞれ、 d e s— A r g 9—ブラジキニン、 （¾ 6 8— で § 1。一カ リジンが産生され、 これは主にキニン B 1受容体に作用することで生理作用を発 揮する。 . ところで、 トリフルォロメチルァ二リン様骨格を有する化合物として、 例えば、 国際公開第 2003/022809号パンフレツトに、 下式で表されるような化 合物が開示されている。 下式化合物がゥレア結合を有するのに対し、 式 （A)、
(B)、 (C) あるいは （H) で表される本発明化合物 （後述） においては対応部 分がアミ ド結合やエーテル結合等であることが大きく異なる。 また、 当該特許文 献には下式化合物がバニロイド受容体 （VR 1) 拮抗作用を介した鎮痛、 炎症効 果を有する治療薬として有用である旨を記載しているが、 本発明化合物の作用は、 キニノゲナーゼ阻害に基づくものであり、 VR 1拮抗作用とは異なる効果が期待 できる。
Figure imgf000008_0001
また、 国際公開第 2003/0025 5 3号パンフレツ トに、 下式で表される ようなジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害作用を有する化合物が、 アレルギー、 炎症、 喘息に対する治療薬として開示されているが、 式 （A；)、 （B)、 (C) ある いは （H) で表される本発明化合物は、 ァミン部分がアミ ド結合やエーテル結合 等になっている点で構造的に大きく異なる。 また、 当該特許文献には、 キニノゲ ナーゼ阻害に基づく作用については一切記載されていないし示唆もない。
Figure imgf000008_0002
また、 国際公開第 2002/05 1 836号パンフレツ トに、 下式で表される ようなジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害作用を有するィ匕合物が、 炎症腸炎、 慢 性関節リウマチに対する治療薬として開示されているが、 式 （A)、 （B)、 (C) あるいは （H) で表される本発明化合物は、 ァミン部分がアミ ド結合やエーテル 結合等になっている点で構造的に大きく異なる。 また、 当該特許文献 ^こは、 キエ ノゲナーゼ阻害に基づく作用については一切記載されていないし示唆あない。
Figure imgf000009_0001
また、 国際公開第 97/04779号パンフレッ トに、 下式で表されるような ホスホジエステラーゼ I V阻害作用を有する化合物が、 アレルギー、 炎症に対す る治療薬として開示されているが、 式 （E) あるいは （Ε') で表さ る本発明 化合物は、 キノロン部分が還元されている点で構造的に大きく異なる。 また、 当 該特許文献には、 キニノゲナーゼ阻害に基づく作用については一切記翁されてい ないし示唆もない。
Figure imgf000009_0002
また、 下記化合物 （CASNo. 2 59 1 96-60- 6) は、 その構造上、 式 （E) あるいは （Ε') で表される本発明化合物と近似しており、 薬として 購入できた化合物であるもののその医薬としての用途については報告されていな
Figure imgf000010_0001
上記した化合物以外にもァエリン様骨格を有するものが種々報告されて ヽる
(米国特許出願公開第 2003ZO 05503 1号明細書、 ダウエイ マ （D a w e i Ma) ら， 「ジャーナル ォブ ザ アメリカン ケミカル ソサェテ ィー (J o u r n a l o f t h e Ame r i c a n C h em i c a l S o c i e t y )」， （米国）， 1 9 98年， 第 1 20卷， 第 48号， p. 1 2 45 9一 1 2467、 フク ィー クオング （ F u k Ye e K w o n g ) ら， 「オーガニック レターズ （O r g a n i c L e t t e r s)], (米国） , 20 02年， 第 4卷， 第 4号， p. 58 1— 584、 ヒロキ タカハタ （H i r o k i T a k a h a t a) ら， 「ケミカノレ アンド ファーマシューティカノレ プ レチン (Ch em i c a l & p h a rma c e u t i c a l b u l l e t i n)」， （日本）， 1 98 1年， 第 29巻， 第 4号， p: 1 06 3— 1068、 ケ ビン ダプリユー. アンダーソン （Ke v i n W. An d e r s o n) ら 「オーガニック レターズ （O r g a n i c L e t t e r s)」， （米国）， 20 02年， 第 4卷， 第 3号， ρ . 4 59— 46 1、 ドロレス エドモント （D o 1 o r e s E dmo n t) ら， 「バイオオーガニック アンド メディシナノレ ケミストリー レターズ (B i o o r g a n i c & Me d i c i'n a l C h em i s t r y L e t t e r s)」， （英国）， 2000年， 第 10卷， 第 1 6 号， p. 1 83 1— 18 34) 力 本発明化合物と構造的に異なる。 さらに、 い ずれもその用途は医薬と異なり、 また本発明化合物の有するキエノゲナーゼ阻害 作用を想起させるものではない。
発明の開示
本発明は、 キニノゲナーゼを阻害する作用を有する新規化合物、 ならびにその 医薬への使用を提供することを目的とする。 具体的には本発明化合物を含むキエ ノゲナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する医薬組成物の提供 ならびにキニノゲナーゼの阻害が有用な疾患 〔例：消化管疾患 （炎症性腸疾患
( I B D)、 過敏性腸症候群 （ I B S )、 縢臓疾患等）、 炎症性疾患 （関節炎、 胃 炎、 膝炎、 熱傷、 挫傷、 結膜炎、 歯周病、 慢性前立腺炎、 皮膚異常 （乾癬、 湿疼、 全身性炎症反応症候群 （S I R S ) 等））、 臓器 （肝臓、 腎臓、 肺、 腸等） の線維 症、 アレルギー疾患 （喘息、 鼻腔，結膜炎 （枯草熱）、 鼻漏、 奪麻疹等）、 疼痛
(痛覚過敏、 片頭痛、 腹痛、 火傷、 創傷、 切断、 発疹、 刺傷、 虫さされ等）、 平 滑筋痙縮 （喘息、 蠕動運動の過剰な亢進、 呼吸困難症候群 （R D S ) 等）、 浮腫 性疾患 （火傷、 脳の損傷 （脳浮腫）、 血管神経性浮腫等）、 低血圧症 （出血、 敗血 症あるいはアナフィラキシーに起因するショック症状、 カルチノィド症候群、 ダ ンビング症候群等）、 出血 （手術中の過剰な血液損失の防止等）、 細胞増殖性疾患
(癌 （固形腫瘍、 固形腫瘍転位、 血管線維腫、 骨髄腫、 多発性骨髄種、 力ポジ肉 腫等） 等）〕 を治療または予防することを目的とする。
本発明者らは、 上記課題を解決するために、 ァニリン誘導体を合成し、 本明糸田 書に記載された評価系 （例えば、 ヒ ト活性化組織型カリクレインの酵素阻害活性 評価） においてその阻害活性を調べた結果、 思いがけず、 一連の化合物がキュノ ゲナーゼに対して強い阻害活性を示すことを見出し、 医薬として有用であること を確認して本発明を完成するに至った。
本発明は、 キニノゲナーゼ活性を阻害する新規ァ-リン誘導体またはその塩、 および、 医薬品としてのァ-リン誘導体の使用を提供する。 本発明の主題の一つ は、 キニノゲナーゼ活性の阻害が有効と考えられる各種疾患 （上記した各種適応 症）、 特に炎症性腸疾患、 過敏性腸症候群、 膝炎、 喘息、 疼痛、 浮腫性疾患の
(予防的治療を含む） 治療方法を提供することにある。 治療方法の一例として ίま、 本明細書に記載される新規ァユリン誘導体であるキ-ノゲナーゼ阻害薬の有効量 を、 上記した疾患等の状態に苦しんでいるか上記した疾患状態になる危険性のあ る患者に、 局所的または全身的に投与することを想定している。 . さらに、 本発明は上記状態、 特に炎症性腸疾磨、 過敏性腸症候群、 膝炎、 喘息、 疼痛、 浮腫性疾患等の病的状態の局所的または会身的治療を目的とした薬剤の調 製方法も含まれる。 該薬剤は、 その成分として医薬学的に許容な希釈剤または担 体を、 本明細書に記載のキニノゲナーゼ阻害薬と組み合わせて含有する。
また、 本発明はキニノゲナーゼ活性阻害作用を有する化合物の医薬用途を提供 するとともに、 選択的にキニノゲナーゼを阻害することでキニノーゲンからのキ ニン放出をプロックし、 かつ種々の成長因子のプロセシングまたはこれらの酵素 のその他の全ての作用をブロックする新規な化合物を提供する。
また、 本発明は、 組織型力リクレイン阻害剤を有効成分として含有する炎症性 腸疾患の治療剤を提供する。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
(1) 一般式.（A)、 （B)、 (C) のいずれかで表される化合物またはその医薬的 に許容され得る塩。
Figure imgf000012_0001
{式中、
は、 炭素原子または窒素原子を示し；
Mは水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有しても よい低級アルキル基、 一 （CH
2) mOR a、 - CH (OR a ) (OR a，）、 ― (CH2) mNR a R a \ 一 (C
H2) mC02R a、 一 (CH2) mC ONR a R a '、 -CH=CHC02R a , 一 (CH2) mCOCO2R a、 一 (C H2) mPO (OR a ) (OR a ') のいず れかを示し （ここで、 mは 0〜2の整数を示し、 R a、 R a ' は独立して水素原 子または低級アルキル基を示す） ；
Zは単結合、 — CH (Rb) —、 -C H (R b) — CH (R b ') ―、 -CH = CH—、 -C (O) —のいずれかを示し （ここで、 R b、 Rb ' は、 独立して水 素原子、 ハロゲノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アンモニゥム基、 置換基を有しても よいアルキル基、 置換基を有してもょレ、アルケニル基、 置換基を有してもよいァ ルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへ テロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアル キルアルキル基、 置換基を有してもょレ、ヘテロ環アルキル基、 置換基を有しても よいァラルキル基、 —QR 1 0のい " れかを示し （ここで、 Qは一 0_、 一 S (O) p—、 一 S (O) pO—、 — NHC—、 -NR 1 1—、 一 C (=0) 一、 一 C ( = 0) O_、 一 C (=0) NH—、 一 C (=O NR 1 1 _、 一 S (O) p NH—、 一 S (O) PNR 1 1—、 - HC ( = θ) ―、 -NR 1 1 C (=0) 一、 -NHS (O) p―、 一 R 1 1 S (O) p—のいずれかを示し （ここで、 ρ は 0〜 2の整数を示し、 1 0ぉょび£¾ 1 1は独立して、 水素原子、 置換基を有 してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケュル基、 置換基を有しても よいアルキ-ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有しても よいへテロ環基、 置換基を有してもょレ、ァリール基、 置換基を有してもよいシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有 してもよいァラルキル基、 ァシル基のレ、ずれかを示し、 また R 10および R 1 1 は結合して環を形成してもよい）） ；
Bは、 水素原子、 置換基を有してもょレ、低級アルキル基、 一般式 （D) で表され る基のいずれかを示し；
Figure imgf000014_0001
(D)
(式中、 環 bはシクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ァリール のいずれかを示し、 R 4および R 5は、 独立して水素原子、 ハロゲノ基、 シァ ノ基、 エトロ基、 アン モユウム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニ ル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有して もよぃァリール基、 置 換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 — Q， R 20のいずれかを示 し （ここで、 Q' は一 O—、 一 S (O) p, —、 一 S (O) O—、 一 NH―、 一 NR 21—、 一 C (=0) ―、 -C (=0) O—、 一 C (=θ) NH―、 一 C (=0) NR 2 1—、 一 S (O) p, NH—、 一 S (O) ^ . NR 2 1 -N -NH C (=0) 一、 ― NR 2 1 C (=θ) 一、 一 NHS (O) p, —、 一 NR 2 1 S (O) p，一のいずれかを示し （ここで p ' は 0〜2の整徵を示し、 R 20およ び R 2 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有 してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキ-ノレ基、 置換基を有して もよぃシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有しても よいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有 してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァ ラルキル基、 ァシル基、 ヒ ドロキシル基のいずれかを示し、 また、 1 20ぉょぴ1 21は結合して環を形 成してもよい））） ；
R 3は、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有して もよぃァリール基のいずれかを示し、 あるいは R 3は Bと結合して、 ヒ ドロキシ 基、 アルキルアミノ基、 ァシル基、 置換基を有してもよいへテロ環基および置換 基を有してもよいァリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい含窒素 5〜6員環 （窒素原子以外にさらにへテロ原子を環中に含んでぃズもよい） を形 成してもよく ；
式 （A) において、
Yは、 一 C (O) 一または一 S O 2—を示し；
R l aおよび R 1 a ' は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキ ル基または置換基を有してもよいァリール基を示し、 また R l a と R l a ' は、 結合して置換基を有してもよい 3〜 6員環 （環中にヘテロ原子を んでもよい） を形成してもよく ；
R 2は、 水素原子または低級アルキル基を示し （ここで、 R l a (または R l a ') と R 2は、 結合して置換基を有してもよい 5〜6員環 （環^にヘテロ原子 を含んでもよい） を形成してもよく） ；
nは、 0または 1を示し；
1 6ぉょび1 6' は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいィ氐級アルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 アルコキシ基のいずれかを示し；
式 （B) において、
Yは、 一 C (O) 一または一 S 02—を示し；
R 1 bは、 水素原子または低級アルキル基を示し；
環 aは、 置換基を有してもよい含窒素 5〜6員環 （窒素原子以外にさらに環中に ヘテロ原子を含んでもよい） を示し；
式 (C) において、
R 1 cおよび R l c ' は独立して、 水素原子、 置換基を有しても よい低級アルキ ル基または置換基を有してもよいァリール基を示し、 R l cと R 1 c ' は、 結合 して置換基を有してもよい 3〜6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形 成してもよく ；
R 2は、 水素原子または低級アルキル基を示し （ここで、 R l c (または R 1 c ') と R 2は、 結合して置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にヘテロ原子 を含んでもよい） を形成してもよく） ； . 1は、 0または 1を示し； - R 6は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアル キル基、 アルコキシ基のいずれかを示す。}
(2) 一般式 （A)、 （B)、 (C) のいずれかで表される上記 （1) 記載の化合物 またはその医薬的に許容され得る塩。
Figure imgf000016_0001
{式中、
Xは、 炭素原子または窒素原子を示し；
Mは水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一 （CH 2) mOR a、 一 CH (OR a ) (OR a，）、 一 (CH2) mNR a R a \ ― (C H2) mC〇 2R a、 - (CH2) mCONR a R a 's — CH= CHC02R a、 ― (CH2) mCOC02R a、 一 (CH2) mPO (O R a ) ( OR a ') のいず れかを示し （ここで、 mは 0〜2の整数を示し、 R a、 R a ' fま独立して水素原 子または低級アルキル基を示す） ；
Zは単結合、 —CH (R b) —、 -CH (R b ) -CH (R b ') 一、 一 CH = CH—のいずれかを示し （ここで、 Rb、 Rb' は、 独立してヌ 素原子、 ハロゲ ノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アンモユウム基、 置換基を有して ¾よいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいァ レキニル基、 置換 基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへヲロ環基、 置換基 を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一 Q R 1 0のいずれかを示し （ここで、 Qは一O—、 _ S (O) p―、 一 S (O) pO—、 一 NH—、 — NR 1 1—、 一 C (=θ) ―、 一 C (=0) O—、 一 C (=θ) NH—、 - C ( = θ) NR 1 1 _、 一 S (O) pNH—、 一 S (O) PNR 1 1—、 -NHC ( = O) 一、 一 NR 1 1 C (=θ) 一、 一 NHS (O) p―、 -R 1 1 S (O) p—のいずれかを示し （ここで、 pは 0〜2の整 数を示し、 R 1 0および R 1 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいァ ルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキ- ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルァ ルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァ ラルキル基、 ァシル基のいずれかを示し、 また R 10および R 1 1は結合して環 を形成してもよい）） ；
Bは、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一般式 （D) で表され る基のいずれかを示し；
Figure imgf000017_0001
(D)
(式中、 環 bはシクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ァリール基のいずれかを示し、
R 4および R 5は、 独立して水素原子、 ハロゲノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アン モェゥム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニ ル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置 換基を有してもよいシク口アルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一 Q， R 20のいずれかを示 し （ここで、 Q' は一 O—、 一 S (O) p, —、 一 S (O) p' 0—、 一 NH—、 一 NR 2 1—、 一 C (=0) 一、 -C (=θ) O—、 一 C (=0) NH—、 一 C (=0) NR 2 1—、 一 S (O) p, NH―、 一 S (O) P, NR 21—、 一 NH C (=0) —、 一 NR 2 1 C (=O) 一、 -NHS (O) p. —、 一 NR 2 I S (O) p, —のいずれかを示し （ここで p， は 0〜 2の整数を示し、 R 2 0 およ ぴ R 2 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換 を有 してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換基を して もよぃシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有しても よいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換 ^を有 してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 ァ、ンル基 のいずれかを示し、 また、 R 2 0および R 2 1は結合して環を形成して もよ い））） ；
R 3は、 水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し；
式 （A) において、
Yは、 一C (O) —または一 S O2—を示し；
R 1 aおよび R l a ' は独立して、 水素原子または置換基を有してもよい ί£級ァ ルキル基を示し、 また R 1 aと R 1 a ' は、 結合して置換基を有してもよ!ヽ 3〜 6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形成してもよく ；
R 2は、 水素原子または低級アルキル基を示し （ここで、 R l a (また ftR l a ' ) と R 2は、 結合して置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にへテ 原子 を含んでもよい) を形成してもよく） ；
nは、 0または 1を示し；
1 6ぉょぴ1 6 ' は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アル^ル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 アルコキシ基のいずれかを示し；
式 （B) において、 '
Yは、 一 C (〇） 一または一 S 02—を示し；
R 1 bは、 水素原子または低級アルキル基を示し； . 環 aは、 置換基を有してもよい含窒素 5〜6員環 （窒素原子以外にさらに環中に ヘテロ原子を含んでもよい） を示し；
式 （C) において、
1¾ 1 £：ぉょび1 1 £3， は独立して、 水素原子または置換基を有してもよい低級ァ ルキル基を示し、 R 1 cと R 1 c ' は、 結合して置換基を有してもよい 3〜 6員 環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形成してもよく ；
R 2は、 水素原子または低級アルキル基を示し （ここで、 R l c (または R 1 c ' ) と R 2は、 結合して置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にヘテロ原子 を含んでもよい) を形成してもよく） ；
1は、 0または 1を示し；
R 6は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアル キノレ基、 ァ コキシ基のいずれかを示す。 }
(3) Xが炭素原子である、 上記 （2) 記載の化合物またはその医薬的に許容さ れ得る塩。
(4) Βが一般式 （D) で表される基である、 上記 （2) または （3) 記載の化 合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(5) Μが水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一 (C H2) mOR a、 一 (C H2) mNR a R a ' 、 一 （CH2) mC02R a、 -
CH=CHC02R aのいずれかを示す （ここで、 mは 0〜2の整数を示し、 R aおよび R a ' は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）、 上記 （2) 〜 （4) のいずれか 1つに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(6) 一般式 （A) で表される上記 （1) 記載の化合物またはその医薬的に許容 され得る塩。
(7) Bが一般式 （D) で表される基である、 上記 （6) 記載の化合物またはそ の医薬的に許容され得る塩。
(8) Xが炭素原子で、 nは 0を示し、 R 2, R 3、 1 6ぉょぴ1 6， は独立し て、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す上記 （6) 記載 の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(9) Mが水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基のいず れかを示す上記 （6) 記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(10) Yがー C (O) 一を示す上記 （6) 記載の化合物またはその医薬的に許 容され得る塩。
(1 1) Zが単結合または一 CH (Rb) 一を示す上記 （6) 記載の化合物また はその医薬的に許容され得る塩。
(1 2) 1 &ぉょぴ 1 & ' が独立して、 水素原子または置換基を有してもよ い低級アルキル基を示し、 また R l aと R l a ' は、 結合して置換基を有しても よい 3〜6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形成してもよい上記 (6) 記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(1 3) Bが一般式 （D) で表される基で、 環 bがフエニル基、 ピリジ-ル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記 （6) 記載の化合物 またはその医薬的に許容され得る塩。
(14) Xが炭素原子で、 nは 0を示し、 R 2、 R 3、 1 6ぉょぴ1 6， は独立 して、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す上記 （7) 記 載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(1 5) Mが水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基のい ずれかを示す上記 （14) 記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(1 6) Bが一般式 （D) で表される基で、 環 bがフエュル基、 ピリジ-ル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記 （1 5) 記載の化合 物またはその医薬的に許容され得る塩。
(1 7) 一般式 （H) で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
Figure imgf000020_0001
(H) {式中、
は、 炭素原子または窒素原子を示し；
Mは水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一 （CH 2) mOR a、 一 CH (OR a ) (OR a，）、 - (CH2) mNR a R a，ヽ 一 (C H2) mC 02R a、 一 (C Hz) mCONR a R a \ _CH=CHCO2R a、 一 (CH2) mC O C 02R a、 一 (CH2) mP O (OR a ) (OR a ') のいず れかを示し （ここで、 mは 0〜2の整数を示し、 R a、 R a ' は独立して水素原 子または低級アルキル基を示す） ；
Zは単結合、 — CH (R b ) ―、 -CH (R b) 一 CH (R b，） ―、 —CH = CH—、 一 C (O) —のいずれかを示し （ここで、 R b、 R b ' は、 独立して水 素原子、 ハロゲノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アンモ-ゥム基、 置換基を有しても よいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいァ ルキエル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへ テロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアル キルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有しても よいァラルキノレ基、 一QR 1 0のいずれかを示し （ここで、 Qは一 O—、 一 S (O) p―、 一 S (O) pO—、 —NH—、 —NR 1 1—、 一 C (=0) 一、 一 C ( =◦) O—、 一 C ( = 0) NH—、 一 C (=O) NR 1 1—、 一 S (O) p NH—、 ― S (O) PNR 1 1—、 -NHC ( = 0) 一、 —NR 1 1 C (=O) ―、 一 NH S (O) 一、 - R 1 1 S (O) p—のいずれかを示し （ここで、 は 0〜 2の整数を示し、 R 1 0および R 1 1は独立して、 水素原子、 置換基を有 してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケエル基、 置換基を有しても よいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有しても よいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有 してもよいァラルキル基、 ァシル基のいずれかを示し、 また R 1 0および R 1 1 は結合して環を形成してもよい）） ； . , Bは、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一般式 （D) で表され る基のいずれかを示し；
Figure imgf000022_0001
(式中、 環 bはシクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ァリール基のいずれかを示し、 R 4および R 5は、 独立して水素原子、 ハロゲノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アン モニゥム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいァルケ- ル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置 換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一 Q' R 20のいずれかを示 し （ここで、 Q， は一O—、 一 S (O) p, —、 - S (O) p' O—、 一ΝΗ―、 一 NR 21—、 一 C (=θ) 一、 -C (=θ) Ο—、 一 C (=〇） ΝΗ―、 _C (=0) NR 2 1—、 - S (O) p, NH—、 - S (O) P, NR 2 1—、 一 NH C (=0) ―、 —NR 2 1 C (=0) —、 -NH S (O) p, ―、 一 NR 2 1 S (O) p, —のいずれかを示し （ここで ρ ' は 0〜2の整数を示し、 R 20およ び R 2 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有 してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有して もよぃシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有しても よいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有 してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 ァシル基、 ヒ ドロキシル基のいずれかを示し、 また、 R 20および R 2 1は結合して環を形 成してもよい））） ；
R 1 aおよび R 1 a ' は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキ ル基または置換基を有してもよいァリール基を示し、 また R l aと R l a ' は、 結合して置換基を有してもよい 3〜 6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形成してもよく ；
R 2は、 水素原子または低級アルキル基を示し （ここで、 R l a (または R 1 a ') と R 2は、 結合して置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にヘテロ原子 を含んでもよい） を形成してもよく） ；
nは、 0または 1を示し；
1^ 6ぉょび1 6， は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 アルコキシ基のいずれかを示す。 }
(1 8) Xが炭素原子で、 Bが一般式 （D) で表される基である、 上記 （1 7) 記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
( 1 9) Mが水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一 (CH2) mOR a、 一 (CH2) mNR a R a \ - (CH2) mC02R a、 _C
H = CH C02R aのいずれかを示す （ここで、 mは 0〜 2の整数を示し、 R a および R a ' は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）、 上記 （1 7) または （ 1 8) に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(20) Bが一般式 （D) で表される基で、 環 bがフエエル基、 ピリジュル基、 インドリル基、 ベンズィミダゾリル基のいずれかを示す上記 （ 1 9 ) 記載の化合 物またはその医薬的に許容され得る塩。
(2 1) R l a および R l a' が独立して、 水素原子または置換基を有してもよ い低級アルキル基を示し、 また R l a と R l a' は、 結合して置換基を有しても よい 3〜 6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形成してもよい上記 （2
0) 記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(2 2) nは 0を示し、 R 2、 ！ 6ぉょぴ1¾ 6， は独立して、 水素原子または置 換基を有してもよい低級アルキル基を示し、 Zは一 CH (R b) —または一 CH (R b) -CH (R b ') —を示す上記 （2 1) 記載の化合物またはその医薬的 に許容され得る塩。
(2 3) Bが一般式 （D) で表される基で、 環 bがフエニル基、 ピリジニル碁、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記 （22) 記載の化合 物またはその医薬的に許容され得る塩。
(24) —般式 （E) で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
Figure imgf000024_0001
{式中、 R 1 2は水素原子または低級アルキル基を示し、 R 1 3は水素原子を示 す （ここで R 1 2と R 1 3は隣り合う窒素原子および炭素原子と一緒になつて、 ハロゲノ基、 低級アルキル基およびアルコキシカルボ-ル基から選ばれる 1また は 2の置換基で置換されていてもよいピぺリジン環を形成してもよい） ；
Lは、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を 有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキ ル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一般式 （F) で表される基、 一般式
(G) で表される基のいずれかを示す。
Figure imgf000024_0002
(F) (G)
(式中、
Zは単結合、 一 CH (R b) ― -CH (R b ) 一 CH (R b，） 一、 -CH =
CH—のいずれかを示し （ここで、 R b R b'は、 独立して水素原子、 ハロゲ ノ基、 エトロ基、 シァノ基、 アンモニゥム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換 基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置搀基 を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一 Q R 1 0のいずれかを示し （ここで、 Qは一 O—、 一 S (O) p—、 一 S (O) pO_、 一 NH—、 一 NR 1 1—、 一 C (=O) 一、 — C (=0) O—、 - C ( = O) NH-S 一 C (= O) NR 1 1—、 一 S (O) PNH—、 一 S (O) PNR 1 1 _、 一 NHC (=0) 一、 一 NR 1 1 C (=0) —、 一 NHS (O) p―、 一 R 1 1 S (O) p—のいずれかを示し （ここで、 pは 0〜2の整 数を示し、 R 1 0および R 1 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいァ ルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニ ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルァ ルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァ ラルキル基、 ァシル基のいずれかを示し、 また R 10および R 1 1は結合して環 を形成してもよい））) ；
Bは、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一般式 （D) で表され る基のいずれかを示し；
Figure imgf000025_0001
(式中、 環 bはシクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ァリール基のいずれかを示し、 R 4および R 5は、 独立して水素原子、 ハロゲノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アン モユウム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニ ル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置 換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一 Q'R 20のいずれかを示 し （ここで、 Q'は一 O—、 一 S (O) ρ'—、 一 S (O) p'0—、 一 NH—、 一 N R 2 1 _、 一 C (=O) 一、 — C (=0) O—、 -C (=θ) NH—、 — C (= O) NR 2 1 _、 一 S (O) p'NH—、 一 S (O) P'NR 2 1—、 一 NHC (= O) ―、 -NR 2 1 C ( = 0) 一、 -NHS (O) p'—、 一 NR 2 1 S (O) p' 一のいずれかを示し （ここで； p，は 0〜 2の整数を示し、 R 20および R 2 1は 独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよい ァルケ-ル基、 置換基を有してもよいアルキエル基、 置換基を有してもよいシク 口アルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリー ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよい ヘテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 ァシル基のいずれか を示し、 また、 R 20および R 2 1は結合して環を形成してもよい））） ；
R 3は、 水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し；
式 （F) において、
Yは、 一 C ' (O) —または一 S 02—を示し；
R 1 aは、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し； nは、 0または 1を示し；
R 6および R 6'は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 アルコキシ基のいずれかを示し；
式 （G) において、
R 1 cは、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
1は、 0または 1を示し；
R 6は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアル キル基、 アルコキシ基のいずれかを示す；
但し、 R 1 2と R 1 3が一緒になつて無置換のピぺリジン環を形成し、 Lがェチ ル基である場合を除く。）
(25) Bが一般式 （D) で表される基である、 上記 （24) 記載の化合物また はその医薬的に許容され得る塩。 (26) —般式 （Ε') で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を 有効成分として含有する医薬。
Figure imgf000027_0001
{式中、 R 1 2は水素原子または低級アルキル基を示し、 R 1 3は水素原子を示 す （ここで R 1 2と R 1 3は隣り合う窒素原子および炭素原子と一緒になつて、 ハロゲノ基、 低級アルキル基およびアルコキシカルボ-ル基から選ばれる 1また は 2の置換基で置換されていてもよいピぺリジン環を形成してもよい） ； Lは、 置換基を有してもよいアルキ /レ基、 置換基を有してもよいァルケ-ル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を 有してもよいシクロアルキルアルキ /レ基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキ ル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一般式 （F) で表される基、 一般式
(G) で表される基のいずれかを示す。
Figure imgf000027_0002
(F) (G)
(式中、
Zは単結合、 一CH (R b) —、 一 CH (R b ) 一 CH (R b ') ―、 CH =
CH—のいずれかを示し (ここで、 R b、 R b，は、 独立して水素原子 ハロゲ ノ基、 ニトロ基、 シアノ基、 アンモユウム基、 置換基を有してもよいアルキル基 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換 基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置 ¾基 を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一 Q R 1 0のいずれかを示し （ここで、 Qfま一 O—、 一 S (O) p—、 一 S (O) pO—、 一 NH—、 — NR 1 1—、 — C (=0) 一、 一 C (=0) O—、 — C (= O) NH—、 - C (= O) N R 1 1一、 一 S (O) PNH—、 一 S (O) PNR 1 1—、 -NHC ( = θ) 一、 一 NR 1 1 C (=0) 一、 -NH S (O) p—、 -R 1 1 S (O) p—のいずれ力、を示し （ここで、 pは 0〜2の整 数を示し、 R 1 0および R 1 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいァ ルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキエ ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルァ ルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環ァ /レキル基、 置換基を有してもよいァ ラルキル基、 ァシル基のいずれかを示し、 また R 10および R l 1は結合して環 を形成してもよい））) ；
Bは、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一般式 （D) で表され る基のいずれかを示し；
Figure imgf000028_0001
(式中、 環 bはシクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ァリール基のいずれかを示し、 R 4および R 5は、 独立して水素原子、 ハロゲノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アン モ -ゥム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいァルケ- ル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置 換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキノレ基、 一 Q，R 20のいずれかを示 し （ここで、 Q，は一O—、 _S (O) ρ'―、 一 S (O) p'0—、 一 NH—、 一 N R 21—、 一 C (=θ) ―、 -C (=O) O—、 - C (=0) NH—、 一 C (= O) NR 2 1—、 — S (O) P'NH—、 - S (O) p'NR 2 1—、 一 NHC (= O) 一、 一 NR 2 1 C (=O) 一、 -NHS (O) p'—、 一 NR 2 1 S (O) ρ' —のいずれかを示し （ここで ρ，は 0〜 2の整数を示し、 R 20および R 2 1は 独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキノレ基、 置換基を有してもよい ァルケ-ル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換基を有してもよいシク 口アルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリー ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよい ヘテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 ァシル基のいずれか を示し、 また、 R 20および R 2 1は結合して環を开成してもよい））） ；
R 3は、 水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し；
式 （F) において、
Υは、 一 C (Ο) 一または _so2—を示し；
R 1 aは、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し； nは、 0または 1を示し；
R 6および R 6'は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 アルコキシ基のいずれかを示し；
式 （G) においで、
R 1 cは、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
1は、 0または 1を示し；
R 6は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキ 基、 アミノ基、 アミノアル キル基、 アルコキシ基のいずれかを示す。）
(27) Βが一般式 （D) で表される基である、 上記 （26) 記載の医薬。
(28 ) 上記 （1) 〜 （25) のいずれか 1つに記载の化合物またはその医薬的 に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬。
(29) キ -ノゲナーゼ阻害剤である上記 （26) 〜 （28) のいずれか 1つに 記載の医薬。
(30) キニノゲナーゼが組織型カリクレインである上記 （ 2 9) 記載の医薬。 (3 1) キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防剤または治療剤である上記 （2 9) または （30) 記載の医薬。
(32) 消化管疾患、 炎症性疾患、 アレルギー疾患、 疼痛、 孚腫性疾患および細 胞増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも 1種の疾患の予防剤または治 療剤である上記 （26)、 （28)、 （3 1) のいずれか 1つに言己載の医薬。
(33) 炎症性腸疾患、 過敏性腸症候群、 縢炎、 喘息、 疼痛および浮腫性疾患か らなる群より選択される少なくとも 1種の疾患の予防剤または治療剤である上記 (26 )、 （ 28)、 （ 31 ) のいずれか 1つに記載の医薬。
(34) 有効成分としての上記 （1) に記載される一般式 （A)、 （B)、 （C)、 上記 （1 7) に記載される一般式 （H)、 上記 （24) に記載される一般式 （E)、 上記 （26) に記載される一般式 （E，） のいずれかで表される化合物またはそ の医薬的に許容し得る塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。 (35) キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防用または治療用である上記 （3 4) 記載の医薬組成物。
(36) 消化管疾患、 炎症性疾患、 アレルギー疾患、 疼痛、 孚腫性疾患および細 胞増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも 1種の疾患の予防用または治 療用である上記 （34) または （35) 記載の医薬組成物。
( 37) 炎症性腸疾患、 過敏性腸症候群、 睥炎、 喘息、 疼痛および浮腫性疾患か らなる群より選択される少なくとも 1種の疾患の予防用または治療用である上記 (34) または （3 5) 記載の医薬組成物。
(38) 組織型カリクレイン阻害剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患の治 療剤。
( 39 ) 組織型カリクレイン阻害剤が上記 （30) 記載の医薬である、 上記 （3
8) 記載の炎症性腸疾患の治療剤。
本発明はキ-ノゲナーゼを阻害する作用を有する化合物またはその医薬的 許 容され得る塩を提供する。 当該化合物は、 キエノゲナーゼの阻害がその予防や治 療に有用な疾患、 具体的には、 消化管疾患 （炎症性腸疾患 （I B D )、 過敏性腸 症候群 （I B S )、 膝臓疾患等）、 炎症性疾患 （関節炎、 胃炎、 膝炎、 熱傷、 挫傷、 結膜炎、 歯周病、 慢性前立腺炎、 皮膚異常 （乾癬、 湿疹、 全身性炎症反応症候群 ( S I R S ) 等））、 臓器 （肝臓、 腎臓、 肺、 腸等） の線維症、 アレルギー疾患 (喘息、 鼻腔 ·結膜炎 （枯草熱)、 鼻漏、 奪麻疹等）、 疼痛 （痛覚過敏、 片頭痛、 腹痛、 火傷、 創傷、 切断、 発疹、 刺傷、 虫さされ等）、 平滑筋痙縮 息、 蠕動 運動の過剰な亢進、 呼吸困難症候群 （R D S ) 等）、 浮腫性疾患 （火傷、 脳の損 傷 （脳浮腫）、 血管神経性浮腫等）、 低血圧症 （出血、 敗血症あるいはァナフイラ キシ一に起因するショック症状、 カルチノィド症候群、 ダンピング症候群等）、 出血 （手術中の過剰な血液損失の防止等）、 細胞増殖性疾患 （癌 （固 腫瘍、 固 形腫瘍転位、 血管線維腫、 骨髄腫、 多発性骨髄種、 力ポジ肉腫等）） の治療剤ま たは予防剤として有用である。
中でも、 消化管疾患、 炎症性疾患、 アレルギー疾患、 疼痛、 浮腫性疾患、 細胞 増殖性疾患の治療剤または予防剤として有用であり、 特に、 炎症性腸疾患、 過敏 性腸症候群、 膝炎、 喘息、 疼痛、 浮腫性疾患の治療剤または予防剤として有用で める。
なお、 上記において炎症性腸疾患としてはクローン病、 潰瘍性大腸炎が含まれ る。
図面の簡単な説明
図 1 血漿型カリクレイン （P K ) および組織型カリクレイン （T K) によ るヒトキ-ノーゲンの開裂部位の配列の詳細を示す図である。
図 2 キニナーゼ Iによるカリジンおよびブラジキュンの開裂部位の配列の 詳細を示す図である。
' 発明を実施するための最良の形態
本明細書において 「置換基を有してもよい」 とは、 「置換または無置換であ る」 ことを意味する。 特に断りのない限り置換基の位置およぴ数は任意であって、 特に限定されるものではない。 2個以上の置換基で置換されている場合、 それら の置換基は同一であっても異なっていてもよい。 置換基としては、 例えば、 アル キル基、 ァルケ-ノレ基、 アルキニル基、 ハロゲノ基、 シクロアルキル基、 ヘテロ 環基、 ァリール基、 アルコキシ基、 ハロゲノアルコキシ基、 ヘテロ環ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 アルキルチオ基、 ヘテロ環チォ基、 ァ リールチオ基、 二 トロ基、 シァノ基、 ヒ ドロキシル基、 ァシル基、 ォキソ基、 ァ ミノ基、 アルキルァミノ基、 アルキルスルホ-ル基、 スルファモイル基、 カルボ キシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 アルキル力ルバモイル基、 ァシルォキシ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 ヒ ドロキシルアルキル基、 アルコキシアルキル基等があげられる。 例示された各 置換基の定義は後 する。
「ハロゲノ基」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙 げられる。
「アルキル基」 とは、 炭素数 1 1 8の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数 3 1 8の環状のアルキル基を示す。 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピノレ基、 n—ブチル基、 n —ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—才クチ ル基、 n—ノニル基、 n一デシル基、 n—ゥンデシル基、 n _ドデシル基、 ィソ プロピル基、 ィソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—プチル基、 イソペン チル基、 t e r t —ペンチノレ基、 ネオペンチル基、 2—ペンチノレ基、 3 ンチ ル基、 2 キシノレ基、 t e r t—ォクチル基、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基、 シク口へキシル基、 1—ァダマンチル基等が挙げられ、 好ましくは n キシル基、 n プチル基、 n—ォクチル基、 n—ノ-ノレ基、 n—デシル基、 nーゥンデシル基、 n -ドデシル基、 イソプロピル基、 イ ソプチ ノレ基、 s e cーブチル基、 t e r t _ブチル基、 イソペンチル基、 t e r t—ぺ ンチル基、 ネオペンチノレ基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 2—へキシル基、 t e r tーォクチノレ基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 1—ァダマンチル基等が挙げられ、 より好ましくは、 ィ プ 口ピル基、 t e r t—ブチル基、 t e r t—ォクチル基、 1ーァダマンチル基等 が挙げられる。
「低級アルキル基」 とは、 上記した 「アルキル基」 のうち、 炭素数 1 ~ 6の直 鎖もしくは分岐鎖のアルキル基または炭素数 3 〜 6の環状のアルキル基を示す。 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシノレ基、 イソプロピノレ基、 ィ ソブチノレ基、 s e c 一ブチル基、 t e r t 一ブチル基、 イソペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 2 —ぺ ンチル基、 3—ペンチル基、 n—へキシノレ基、 2 —へキシル基、 シクロプロピル 基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシノレ基等が挙げられ、 好ま しくはメチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 n—プチル基、 n—ペンチル基、 n —へキシノレ基、 イソプロピ/レ基、 ィ ソプチノレ基、 s e c _ブチル基、 t e r t
—プチル基、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基等が挙げられる。
「アルケニル基」 とは、 各異性体を む炭素数 2 〜 9のアルケニル基を示す。 例えば、 ビエル基、 ァリル基、 プロぺ-ル基、 プテュル基、 ペンテ-ル基、 へキ セニル基、 ヘプテニル基等が挙げられ、 好ましくはビュル基、 ァリル基、 プロぺ ニル基等が挙げられる。
「アルキュル基」 とは、 各異性体を"^む炭素数 2 〜 9のアルキニル基を示す。 例えばェチュル、 プロピニル基、 プチニル基、 ペンチュル基等が挙げられ、 好ま しくはェチュル、 プロピニル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3 〜 1 0個の非芳香族環状炭化水素基を示 す。 例えば、 シクロプロピル基、 シク ロブチノレ基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基等が挙げられる。 R 2 、 R 3 、 R 6 、 Lが示す場合、 シクロプロピル基、 シクロプチル基が好ましい。 R 1 0と R 1 1が結合して形成される環が示す場合、 または、 R 2 0と R 2 1が結合して形威される環が示す場合、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましい。
「ヘテロ環基」 とは、 環原子として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選 択されるヘテロ原子を 1 〜 4個含有する 5 〜 8員の単環〜 3環式へテロ環基を示 す。 なお、 環原子である任意の炭素原子がォキソ基で置換されていてもよく、 硫 黄原子または窒素原子が酸化されォキシドを形成してもよい。 また、 ベンゼン環 と縮環していてもよい。 例えば、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジル基 ( ピリミジニル基）、 ピラジュル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ィ ソォキサゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾ リル基、 ィミダゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾィ ル基、 テトラゾリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェエル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ベンズォキサゾリル基 （=ベンゾォキサゾリノレ基）、 ベンゾ チアゾリル基、 ベンズイミダゾリル基 （=ベンゾイミダゾリル基）、 インダゾリ ル基、 ベンズイソキザゾリル基、 ベンズイソチアゾリル基、 ベンゾフラザニル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 プリニル基、 キノリル基 （=キノリニル基）、 イソキ ノリル基、 シンノリエル基、 フタラジニル基、 キナゾリエル基、 キノキサリニル 基、 プテリジニル基、 ィミダゾォキサゾリル基、 ィミダゾチアゾリル基、 イミダ ゾイミダゾリル基、 ジベンゾフラュノレ基、 ジベンゾチェ二ル基、 カノレバゾリノレ基、 アタリジ-ル基、 ピロリジニル基、 ピラゾリジュル基、 ィミダゾリジニル基、 ピ 口リ -ル基、 ピラゾリニル基、 ィミダゾリエル基、 テトラヒドロフラニル基、 テ トラヒ ドロチェエル基、 チアゾリジエル基、 ピペリジ-ル基 （=ピペリジル基）、 ピぺラジェル基、 キヌタリジニル基、 テトラヒ ドロビラ-ル基、 テトラヒ ドロチ オビラエル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ジォキソラニル基、 ホモ ピペリジ-ル基 （=ホモピペリジル基）、 ホモピペラジニル基、 インドリニル基、 イソインドリエル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 テトラヒ ドロナフチリ ジエル基、 ァザィンドリル基、 ジォキソジヒ ドロインドリル基、 テトラヒ ドロキ ノリル基、 ベンゾトリアゾィル基、 ジォキソジヒ ドロプリニル基、 ァザべンズィ ミダゾリル基、 ォキソジヒ ドロピリ ドビラジニル基、 トリァゾロピリジニル基、 ナフチリジニル基、 ベンゾジォキソィル基等が挙げられ、 好ましくはピリジル基、 ピリミジル基 （=ピリミジ -ル基）、 チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ォキ サゾリル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ベンゾフラエル基、 ベンゾチェュ ル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ベンゾチアゾリル基、 キノリル基 （= キノリニル基）、 イソキノリル基、 ピロリニル基、 テト ヒ ドロフラュル基、 テ トラヒ ドロチェニル基、 ピペリジニル基 （=ピペリジル基）、 ピペラジ-ル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 テトラヒ ドロチォピラエル基、 モルホリエル基、 チォ モルホリニル基、 ホモピベリジエル基 （=ホモピベリジノレ基）、 ホモピぺラジュ ル基、 ジォキソジヒ ドロインドリル基、 テトラヒ ドロキノリル基、 ベンゾトリア ゾィル基、 ジォキソジヒ ドロプリニル基、 ァザべンズィ ミダゾリル基、 ォキソジ ヒ ドロピリ ドピラジニル基、 トリァゾロピリジニル基、 寸フチリジニル基、 ベン ズイミダゾリル基、 ベンゾジォキソィル基等が挙げられ、 より好ましくはピリジ ル基、 チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ベンゾチアゾリル基、 キノリル基 （=キノリニル基）、 ソキノリル基、 ピロリ ニル基、 ピペリジ-ル基 （=ピペリジル基）、 ピペラジ-ル基、 モルホリニル基、 ホモピベリジエル基 （=ホモピペリジル基）、 ホモピペラジニル基、 テトラヒ ド ロキノリル基、 ベンズィミダゾリル基、 .ァザべンズィミ ダゾリル基等が挙げられ る。
「ァリール基」 とは、 炭素数 6〜1 4の単環〜 3環式芳香族炭化水素基を示す。 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フユナントリル基等が挙げら れる。 また、 フエニル基に 5〜 8員のシクロアルキル環が縮環してもよい。 縮環 によりインダニル基ゃテトラヒ ドロナフチル基等が形成 きれる。 好ましくはフエ ニル基、 ナフチル基等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル基」 とは、 シクロアルキル基 （上述と同義） が置換 したアルキル基 （上述と同義） を示す。 例えばシクロペンチルメチル基、 シクロ ペンチルェチル基、 シク口へキシルメチゾレ基、 シクロへキシノレエチル基等が挙げ られ、 好ましくはシクロペンチルメチル基、 シクロへキシノレメチル基、 シクロべ ンチルェチル基、 シクロへキシルェチル基等が挙げられる。
「ヘテロ環アルキル基」 とは、 ヘテロ環 （上述と同義：） が置換したアルキル基
(上述と同義) を示す。 例えばピリジルメチル基、 ピリ ジルェチル基、 チェニル メチル基、 ベンゾチェ-ルメチル基、 ィンドリルメチル基、 インドリルェチル基 チアゾリルメチル基、 イソインドリルメチル基、 ベンゾチア ゾリルメチル基、 キ ノリルメチル基、 イソキノリルメチル基、 ピロリジルメチル基、 ピペリジニルメ チル基、 ピロリニルメチル基、 テトラヒ ドロフラエルメチル基、 テトラヒ ドロチ ェエルメチル基、 ピベリジ-ルメチル基、 ピぺラジュルメチノレ基等が挙げられ、 好ましくはピリジルメチル基、 チェニルメチル基、 インドリ ノレメチル基、 インド リルェチル基、 キノリルメチル基、 ピロリニルメチル基、 ピペリジエルメチル基 等が挙げられ、 より好ましくはピリジルメチル基、 チェュルメチル基、 インドリ ルメチル基、 ピペリジ-ルメチル基等が挙げられる。
「ァラルキル基」 とは、 ァリール基 （上述と同義） が置換 したアルキル基 （上 述と同義) を示す。 例えばフエニルメチル基 (ベンジル基）、 卜リフエニノレメチ ル基 （トリチル基）、 ジフエエルメチル基、 2—フエ二ルェチノレ （フエネチル基） 3 _フエ-ルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 4一フ エニルブチル基、 ナ フチルメチル基等が挙げられ、 好ましくはフエニルメチル基 (ベンジル基）、 ジ フエ-ルメチル基等が挙げられる。
「ァシル基」 とは、 ホルミル基、 あるいは炭素数 1〜6の直鎖もしくは分岐鎖 または炭素数 3〜6の環状のアルキル基 （=低級アルキル基 ；上述と同義） を有 するァシル基、 炭素数 2〜6のアルケニル基を有するァシル基、 または置換され ていてもよいァリール基 （上述と同義） を有するァシル基を す。 例えばホルミ ル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチ リ /レ基、 バレリル基 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 アタリロイル基、 メタクリロ ィル基、 クロ トノィル基、 イソクロ トノィル基、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等 が挙げられ、 好ましくはァセチル基、 プロピオ-ル基、 プチ リル基、 イソプチリ ル基、 バレリル基、 イソパレリル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基等が挙げられ る。
「ァミノアルキル基」 とは、 アミノ基またはアルキルアミ ノ基 （後述と同義） で置換されたアルキル基 （上述と同義） を示す。 例えばアミ ノメチル基、 ァミノ ェチル基、 ァミノプロピル基、 ァミノイソプロピル基、 ジメチノレアミノメチル基、 ジェチルァミノメチル基等が挙げられ、 好ましくはアミノメチノレ基、 アミノエチ ル基、 メチルァミノメチル基、 ジェチルァミノメチル基等が挙&ずられる。
「アルコキシ基」 とは、 炭素数 1 〜 1 8の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数 3 〜 1 8の環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示す。 例え メ トキシ基、 ェ トキシ基、 η—プロポキシ基、 η—ブトキシ基、 η—ペンチル^"キシ基、 η —へ キシルォキシ基、 η—ヘプチルォキシ基、 η—ォクチルォキシ 、 η—ノエルォ キシ基、 η—デシルォキシ基、 η—ゥンデシルォキシ基、 η— ドデシ/レオキシ基、 イソプロポキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ 基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シ ク口へキシノレォキシ基、 シク口へプチルォキシ基、 2ーシク口 Aキシノレエトキシ 基、 1ーァダマンチルォキシ基、 2—ァダマンチルォキシ基、 1ーァダマンチル メチルォキシ基、 2 - ( 1ーァダマンチル) ェチルォキシ基、 トリフノレオロメ ト キシ基等が挙げられ、 好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基、 n —プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 n一ペンチルォキシ基、 n 一へキシノレォキシ 、 n一ドデシノレ ォキシ基、 イソプロポキシ基、 ィソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シク口へキ シルォキシ基、 シク口へプチルォキシ基等が挙げられ、 より好ましくはメ トキシ 基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 n—へキシルォキシ基、 イソプロポキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—プトキシ 基等が挙げられる。
「ハロゲノアルコキシ基」 とは、 ハロゲノ基 （上述と同義） で置換されたアル コキシ基 （上述と同義） を示し、 例えば、 クロロメ トキシ基、 フルォロメ トキシ 基、 クロ口エトキシ基、 フルォロエトキシ基、 ジクロロメ トキシ基、 ジフルォロ メ トキシ基、 トリクロロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 プロモメ トキシ 基等が挙げられ、 好ましくはクロロメ トキシ基、 ジクロロメ トキシ基、 トリクロ ロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 より好ましくはクロ ロメ トキシ基、. ト リフルォロメ トキシ基等が挙げられる。
「ヘテロ環ォキシ基」 とは、 酸素原子上にヘテロ環基 （上述と同義） を有する 基である。 例えば、 2—ピリジルォキシ基、 3—ピリジルォキシ基、 4一ピリジ ルォキシ基、 2—ピリミジニルォキシ基、 6—キノリルォキシ基、 7—キノリ ！^ ォキシ基、 6—イソキノリルォキシ基、 7—イソキノリルォキシ基、 2—インド リルォキシ基、 3—インドリルォキシ基、 4一^ f ンドリルォキシ基、 5—イン P、 リルォキシ基、 6 f ンドリルォキシ基、 7—^ Tンドリルォキシ基、 4ーピペリ ジ-ルォキシ基、 3 _ピロリジニルォキシ基、 テトラヒ ドロビラニルォキシ基、 4 一べンズィミダゾリルォキシ基等が挙げられ、 好ましくは 4ーピベリジ-ノレ才 キシ基、 3 _ピロリジ-ルォキシ基、 4—ベンズィミダゾリルォキシ基等が挙 ίザ られる。
「ァリールォキシ基」 とは、 酸素原子上にァリール基 （上述と同義） を有する 基である。 例えば、 フエノキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ 基、 テトラヒ ドロナフチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはフエノキシ基等 S 挙げられる。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 酸素原子上にァラルキル基 （上述と同義） を有 する基である。 例えば、 ベンジルォキシ基、 トリチルォキシ基、 ジフエ二ルメチ ルォキシ基、 フエネチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはべンジルォキシ基、 ジフエニルメチルォキシ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」 とは、 炭素数 1〜6の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数 3
〜 6の環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 η—プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 η—プチルチオ基、 ィソプチルチオ基、 s e c一プチルチオ基、 t e r t—ブチルチオ基、 シクロプ ロピルチオ基、 シクロブチルチオ基、 シク口ペンチルチオ基、 シクロプチルチオ 基等が挙げられ、 好ましくはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチルチオ基等が挙げられ る。 ， 「ヘテロ環チォ基」 とは、 硫黄原子上にヘテロ環基 （上述と同義） を有する基 である。 例えば、 2—ピリジルチオ基、 3—ピリジルチオ基、 4 _ピリジルチオ 基、 2—ピリミジ-ルチオ基、 キノリルチオ基、 インドリルチオ基、 3—ピロリ ジニルチオ基、 4ーピペリジ-ルチオ基、 テトラヒドロピラエルチオ基等が挙げ られ、 好ましくは 2 _ピリジルチオ基、 3—ピリジルチオ基、 4 _ピリジルチオ 基、 3—ピロリジ-ルチオ基、 4ーピペリジ-ルチオ基等が挙げられる。
「ァリールチオ基」 とは、 硫黄原子上にァリール基 （上述と同義） を有する基 である。 例えば、 フエ-ルチオ基、 1一ナフチルチオ基、 2—ナフチルチオ基等 が挙げられ、 好ましくはフエ-ルチオ基等が挙げられる。
「アルキルアミノ基」 とは、 アルキル基で一置換もしくは二置換されたァミノ 基であり、 そのアルキル基の例は前記 「アルキル基」 で示したものがあげられる。 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルァ ミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプ 口ピルアミノ基、 メチルェチルァミノ基等が挙げられ、 好ましくはメチルァミノ 基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基等が挙げられる。
「アルキルスルホエル基」 とは、 炭素数 1〜 1 2の直鎖もしくは分岐鎖または 炭素数 3〜1 2の環状のアルキル基を有するアルキルスルホ -ル基を示す。 例え ばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニノレ基、 プロピノレスルホニル基、 プチルス ノレホェノレ基、 ペンチノレスルホュノレ基、 へキシノレスルホェノレ基、 ヘプチノレスノレホニ ル基、 ォクチルスルホニル基、 ノエルスルホニル基、 デシルスルホニル基、 ゥン デシルスルホエル基、 ドデシルスルホニル基等が挙げられ、 好ましくはメチルス ノレホニル基、 ェチルスルホニル基等が挙げられる。
「アルコキシカルボ二ル基」 とは、 炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖または 炭素数 3〜 6の環状のアルキル基を （=低級アルキル基；上述と同義） 有するァ ノレコキシカルボエル ¾を示す。 例えばメ トキシカルボ二ノレ基、 ェトキシカノレポ二 ル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボエル基、 n—ブトキシカ ノレポニノレ基、 イソプトキシカルポ-ノレ基、 s e c _ブトキシカルボ-ノレ基、 t e r t—ブトキシカルボエル基等が挙げられ、 好ましくはメ トキシカル^ニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ-ル基、 イソプロポキシカノレポ二ノレ基 等が挙げられる。
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とは、 力ルバモイル基の窒素上に炭素 #： 1〜6の 直鎖または分岐鎖または炭素数 3〜6の環状のアルキル基 （=低級ァノレキル基； 上述と同義） を 1もしくは 2個有してもよい力ルバモイル基である。 何えば N— メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N , N—ジメチノレカノレバモ ィル基、 N—ピロリジルカルボ-ル基、 N—ピペリジルカルボニル基、 N—モル ホリニルカルポ-ル基等が挙げられ、 好ましくは N—メチルカルバモイ 基、 Ν Ν—ジメチノレカノレバモイノレ基、 Ν—ェチルカルバモィル基、 Ν—ピロ リ ジルカノレ ポ-ル基、 Ν—ピペリジルカルボ-ル基等が挙げられる。
「ァシルォキシ基」 とは、 ホルミルォキシ基、 あるいは炭素数 1〜6 の直鎖も しくは分岐鎖または炭素数 3〜 6の環状のアルキル基 （=低級アルキル ；上述 と同義) を有するァシルォキシ基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基を有するアシノレ ォキシ基、 または置換されていてもよい （上述と同義） ァリール基 （上 3 ϋと同 義） を有するァシルォキシ基を示す。 例えばホルミルォキシ基、 ァセチノレオキシ 基、 プロピオエルォキシ基、 イソプロピオエルォキシ基、 プチリルォキシ基、 ィ ソブチリルォキシ基、 バレリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ビバ ィルォ キシ基、 へキサノィルォキシ基、 アタ リロイルォキシ基、 メタタリロイ レォキシ 基、 クロ トノィルォキシ基、 イソクロ トノィルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 ナフトイルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはァセチルォキシ基、 プロピオニル ォキシ基、 イソプロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソブチリ Λレオキシ 基、 ベンゾィルォキシ基等が挙げられる。
「アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 炭素数 1〜6の直鎖もしくは分岐鎖ま たは炭素数 3〜6の瘰状のアルキル基 （=低級アルキル基；上述と同義） で置換 されたスルホエルアミノ基を示し、 例えばメチルスルホュルァミノ基、 ェチルス ルホニルァミノ基、 プロピオニルスルホ -ルァミノ基、 イソプロピオ二/ スルホ ニノレアミノ基、 プチリルスルホ -ルァミノ基、 イソプチリルスルホニルァミノ 基 等が挙げられ、 好ましくはメチルスルホ -ルァミノ基、 ェチルスルホニルアミ ノ 基等が挙げられる。
「ァリールスルホュルァミノ基」 とは、 ァリール基 （上述と同義） で置換さ れ たスルホニルァミノ基を示し、 例えばフエニルスルホニルァミノ基、 ナフチノレス ルホ -ルァミノ基等が挙げられ、 好ましくはフエ-ルスルホニルァミノ基等が挙 げられる。
「ヒ ドロキシアルキル基」 とはヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1〜 6の ϋ鎖 もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、 例えばヒ ドロキシメチル基、 1ーヒドロ キ シェチル基、 2 —ヒ ドロキシェチル基等が挙げられ、 好ましくはヒ ドロキシメ チ ル基が挙げられる。
「アルコキシアルキル基」 とはアルコキシ基 （上述と同義） で置換きれた炭素 数 1〜6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、 例えばメ トキシメチル基、 1ーメ トキシェチル基、 2—メ トキシェチル基、 エトキシメチル基等が挙げら 好ましくはメ トキシメチル基が挙げられる。
本明細書において R 1 0および R 1 1が結合して形成される環は、 隣り合う望 素原子と一緒になつて形成される含窒素 5〜 6員環であり、 具体的にはピペリ ジ ン環、 ピロリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環等が挙 ず られる。 当該環は置換基を有していてもよい（上述と同義）。
本明細書において R 2 0および R 2 1が結合して形成される環は、 隣り合う望 素原子と一緒になって形成される含窒素 5〜 6員環であり、 具体的にはピペリジ ン環、 ピロリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環等が挙^ f られる。 当該環は置換基を有していてもよい（上述と同義）。
本明細書において R 1 aと R 1 a， とが結合して形成される、 「置換基を有し てもよい 3〜6員環 ' (環中にヘテロ原子を含んでもよい）」 とは、 置換基を有し てもよい （上述と同義）、 環中に 1〜2個のへテロ原子 （酸素原子、 硫黄原子 ¾L び窒素原子から選択される） を含んでもよい 3〜 6員環を示す。 具体的にはテ ラヒ ドロピラン環、 ピぺリジン環、 テトラヒ ドロチォピラン環、 シクロプロノ ン 環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環等が挙げられる。
本明細書において R l a (または R l a ' ) と R 2とが結合して形成される、
「置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい）」 とは、 置換基を有してもよい （上述と同義）、 環中に 1〜2個のへテロ原子 （酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選択される） を含んでもよい 5〜 6員環を示す。 具体 的にはテトラヒ ドロピラン環、 ピぺリジン環、 テトラヒ ドロチォピラン環、 ピロ リジン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環等が挙げられる。
本明細書において R 1 cと R 1 c ' とが結合して形成される、 「置換基を有 し てもよい 3〜6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい）」 とは、 置換基を有 し てもよい （上述と同義）、 環中に 1〜2個のへテロ原子 （酸素原子、 硫黄原子 ¾ び窒素原子から選択される） を含んでもよい 3〜6員環を示す。 具体的には ト ラヒドロピラン環、 ピぺリジン環、 テトラヒ ドロチォピラン環、 シクロプロノ ン 環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環等が挙げられる。
本明細書において R l c (または R l c ' ) と R 2とが結合して形成される、
「置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい）」 とは、 置換基を有してもよい （上述と同義）、 環中に 1 ~ 2個のへテロ原子 （酸素 子、 硫黄原子及ぴ窒素原子から選択される） を含んでもよい 5〜6員環を示す。 具体 的にはテトラヒ ドロピラン環、 ピぺリジン環、 テトラヒ ドロチォピラン環、 ピロ リジン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環等が挙げられる。
環 aの 「置換基を有してもよい含窒素 5〜6員環 (窒素原子以外にさらにへテ 口原子を環中に含んでいてもよい）」 とは、 置換基を有してもよい （上述と同 義） 含窒素 5〜6員環であって、 当該環は窒素原子以外にさらにへテロ原子 <酸 素原子または硫黄原子） を含んでいてもよい。 当該環として好ましくは、 ピペリ ジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン等が挙げられる。
R 3と Bとが結合して形成される、 「含窒素 5〜6員環 （窒素原子以外にざら にへテロ原子を環中に含んでいてもよい）」 とは、 含窒素 5〜6員環であっ 、 当該環は窒素原子以外にさらにへテロ原子 （酸素原子または硫黄原子） を含んで いてもよい。 当該環として好ましくは、 ピぺリジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 2-ピベリジノン、 3—ピペリジノン、 4ーピぺ リジノン、 2—ピロリジノン、 3—ピロリジノン等が挙げられる。
式 （A)、 （B)、 （C)、 (H) 中、 「X」 は、 炭素原子が好ましい。
式 （A)、 （B)、 （C)、 (H) 中、 「M」 は、 水素原子、 一 （CH2) mOR a、 一 (CH2) mNR a R a \ 一 (CH2) mC02R a、 が好ましい。 R a、 R a ' としては水素原子、 低級アルキル基が好ましく、 水素原子、 メチル基が特に 好ましい。 「m」 としては 0または 1が好ましい。
式 （A)、 (B) 中、 「YJ は、 一 C (O) ―、 一 S02—が好ましく、 一 C (O) —が特に好ましい。
式 （A)、 (B) 中、 「Z」 は、 単結合、 — CH (R b ) ―、 -CH (R b) — CH (R b ') 一、 _CH二 CH—のいずれも好ましく、 単結合、 ― CH (R b) 一、 -CH (Rb) -CH (Rb，） 一が特に好ましい。 R b、 Rb， とし ては、 水素原子、 アルキル基 （メチル基等）、 -QR 1 0 (好ましくは、 Qは、 一 O—または一 NR 1 1 _である） が好ましく、 置換基を有してもよい低級アル キル基もまた好ましい。 R 1 0および R 1 1としては、 それぞれ独立して水素原 子または低級アルキル基であるのが好ましい。 また R 10と R l 1が結合してシ クロプロパン環を形成することも好ましい。
式 （C)、 (H) 中、 「Z」 は、 単結合、 一 CH (Rb) —、 一 CH (R b) - CH (Rb，） 一が好ましく、 一CH (Rb) —、 -CH (Rb) ― CH (R b ') 一が特に好ましい。 R b、 R b' としては、 水素原子、 一 QR 10 (好ま しくは、 Qは、 一 O—または一 NR 1 1―である） が好ましく、 1 10ぉょび1 1 1としては、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有してもよい低級アル キル基であるのが好ましい。 一OR 10、 一 NR 1 0 R 1 1が好ましく、 R 10 および R 1 1としては、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基が好ましい。 式 （A)、 （B)、 （C)、 (H) 中、 「B」 は、 好ましくは置換基を有してもよ.い 低級アルキル基、 一般式 （D )
Figure imgf000044_0001
(D)
(式中の各記号の定義は上述の通りである）
であり、 「置換基を有してもよい低級アルキル基」 の好ましい例としては、 特に メチル基、 ェチル基、 プロピル基が挙げられ、 「置換基」 としてはフエエル基、 ヒ ドロキシル基、 ォキソ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヘテロ環基 （ピペリ ジ-ル基、 ピリジル基、 チェュル基、 イミダゾリル基、 インドリル基、 キノ リル 基、 ベンゾチアゾリル基、 ピベリジエル基、 テトラヒ ドロキノリル基、 ベンズィ ミダゾリル基、 ァザべンズィミダゾリル基、 イソキノリル基等） が好ましい。 環 bとして好ましくはへテロ環基、 ァリール基であり、 ヘテロ環基としては特 にピペリジエル基、 ピリジル基、 チェエル基、 イミダゾリル基、 インドリル基、 キノリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ピペリジニル基、 テトラヒ ドロキノリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ァザべンズィミダゾリル基、 イソキノリル基が好ましく、 ァリール基としてはフエニル基が好ましい。
環 bの置換基である R 4および R 5として好ましくは、 それぞれ独立して水素 原子、 ハロゲノ基 （フッ素原子、 塩素原子）、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいアルキル基 （特に低級 アルキル基）、 一 Q， R 2 0 (ここで Q ' は、 一 O—、 一 N R 2 1、 —C (= O ) N R 2 1—であるのが好ましく、 また R 2 0および R 2 1として好ましくは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基またはヒ ドロキシル基である） であ り、 ピペリジニル基、 フエニル基、 ピリジル基、 チェニル基、 ィミダゾリル基、 インドリル基、 キノリル基、 ベンゾチアゾリル基、 メチル基、 ェチル基が特に好 ましい。
式 、ヽ ( C )、 ( H) 中、 「R 2」 は、 水素原子または置換基を有してもよ.い 低級アルキル基が好ましく、 水素原子が特に好ましい。
式 （A)、 （B)、 (C) 中、 「R 3」 は、 水素原子が好ましい。
式 （A)、 (H) 中、 「R 1 a」 「R 1 a，」 は、 水素原子、 低級アルキル基が好 ましく、 水素原子、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチル基が特に好ましい。 '
R l a、 R 1 a ' においてどちらか一方が水素原子である場合、 好ましい立体 配置は下式 （Α') のようになる。
Figure imgf000045_0001
(式中の各記号の定義は上述の通りである）
式 （Α)、 （Η) 中の fn」 は 0または 1が好ましく、 0が特に好ましい。
式 （B) 中、 「R 1 b」 は、 水素原子が好ましい。
式 （C) 中、 「R 1 c」 「R 1 c '」 は、 水素原子、 低級アルキル基が好ましく、 水素原子、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t一プチ ル基が特に好ましい。 1¾ 1 <:と1 1。， が環を形成する場合、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 テトラヒドロチォピランが好ましい。
式 （C) 中、 「 1」 は、 0または 1が好ましく、 1が特に好ましい。
式 （C) 中、 R l c、 R 1 c ' においてどちらか一方が水素原子である場合、 好ましい立体配置は下式 （C') のようになる。
Figure imgf000046_0001
(C)
(式中の各記号の定義は上述の通りである）
式 （E) あるいは式 （Ε') 中の R 1 2は R 1 3と隣り合う窒素原子、 炭素原 子と一緒になつてピぺリジン環を形成することが好ましく、 形成しない場合には R 1 2は水素原子であるのが好ましい。 Lは置換基を有してもよいアルキル基、 シクロアルキル基であることが好ましく、 またアルキル基、 シクロアルキル基が 好ましい。 さらには η—プロピノレ基、 η—プチノレ基、 イソブチル基、 η—ペンチ ル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチルメチル基が特に好ましい。
本発明における 「キニノゲナーゼ阻害剤」 とは、 「キニノゲナーゼ」 を実質的 に阻害する薬剤をいう。 ここで、 キニノゲナーゼとしては、 組織型カリクレイン 若しくは血漿型カリクレインが含まれる。 また、 キニノゲナーゼとして好ましく は組織型力リクレインである。
また、 本発明における 「組織型カリクレイン阻害剤」 とは、 「組織型カリタレ イン」 を実質的に阻害する薬剤をいう。 組織型カリクレイン阻害剤としては、 本 明細書の試験例 1の評価系において、 p I C 50が 5以上を示す化合物が好まし く、 中でも p I C 50が 6以上を示す化合物が好ましい。 「組織型カリクレイン 阻害剤」 としては、 例えば、 本発明の明細書記載の化合物に加え、 下記化合物も 含まれる。
WO 95/07291公報の請求項 1中の化合物 （例えば、 実施例 1〜 366、 特に、 実施例 1 6 1である F Ε 9 99024等）、 WO 9 2/043 7 1公報の 請求項 1中の化合物 （例えば、 実施例 1〜 1 8 1)、 WO 2003/07645
8公報の請求項 1中の化合物 （例えば、 実施例 1〜58)、 J P 08- 5 96 5
8 Α公報の請求項 1中の化合物 （例えば、 実施例 1〜7)、 WO 94/2933 5公報の請求項 1中の化合物 （例えば、 実施例 1〜8)、 WO 94/29 336 公報の請求項 1中の化合物 （例えば、 実施例 1~90)、 WO 99/376 1 1 公報の請求項 1中の化合物 （例えば、 実施例 1〜26)、 WO 98/06 740 公報の請求項 1中の化合物、 WO 0 1/0 9 1 6 5公報の請求項 1中の化合物、 US 546 48 20公報の請求項 1中の化合物、 B r i t i s h J o u r n a 1 o f P h a rma c o l o g y, 1 30, 10 99 - 1 107, (200 0) 中のィ匕合物、 B i o l o g i c a l Ch em i s t r y、 383、 8 5 3 - 857, (2002) 中の化合物、 C e t r a x a t e、 ONO— 3307、 Me 1 a g a t r a n等が挙げられる。
本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、 医薬的に許容し得る塩が好ましい。 このような医薬的に許容し得る塩としては、 例えば、 力ルポキシル基等の酸性基 を有する化合物に対しては、 アンモェゥム塩、 ナトリウム、 力リゥム等のァ /レカ リ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミ ニゥム塩、 亜鉛塩、 トリェチルァミン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ピロリ ジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。
塩基性 £を有する化合物に対しては、 塩酸、.硫酸、 リン酸、 硝酸、 臭化水素酸 等の無機酸との塩、 酢酸、 クェン酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 タンニン酸、 酪酸、 ヒベンズ酸、 パモ酸、 ェナント酸、 デカン酸、 テ ォクル酸、 サリチル酸、 乳酸、 シユウ酸、 マンデル酸、 リンゴ酸、 トリフルォロ 酢酸等の有機カルボン酸との塩、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスノレホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。
塩を形成する方法としては、 本発明の化合物と必要な酸または塩基とを適当な 量比で溶媒、 分散剤中で混合することや、 他の塩の状態より陽イオン交換または 陰イオン交換を行うことによつても得られる。
また、 本発明の化合物には、 その溶媒和物、 例えば水和物、 アルコール付加物 等も含まれる。 本発明のィ匕合物には、 存在する場合には、 その光学異性体、 立体異性体、 位置 異性体、 互変異性体、 回転異性体、 あるいは、 それらの任意比率による混合物も 包含される。 これらは自体公知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品とし て得ることができる。 例えば、 光学異性体は、 光学活性な合成中間体を用いる、 または、 合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割すること により得ることができる。
本発明のィ匕合物は、 プロドラッグ化することもできる。 本発明におけるプロド ラッグとは、 体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。 例えば、 活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、 アミ ド等 が挙げられ、 活性本体がカルボキシル基を含む場合は、 酸化代謝によりカルボキ シル基に変換されるような基、 例えばヒドロキシメチル基等が挙げられる。 また、 活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミ ド、 カーバメート等が挙げられる。 活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、 カーボネート、 カーバメート等 が挙げられる。 本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、 糖類と結 合していてもよい。 ·
本発明の ί匕合物またはその医薬的に許容し得る塩 （以下、 単に本発明の化合物 と称する） は、 ヒ トをはじめゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 マウス、 ラット等の哺乳動物に 対し優れたキニノゲナーゼの生理活性を阻害する作用を有するため、 医薬として 使用することができ、 そのままあるいは自体公知の方法に従って、 医薬的に許容 し得る担体とともに混合した医薬組成物として、 経口もしくは非経口 （例えば、 静脈内、 皮下、 筋肉内、 坐薬、 注腸、 軟膏、 貼布、 舌下、 点眼、 吸入等のルー ト） により投与することができる。 上記目的のために用いる投与量は、 目的とす る治療効果、 投与方法、 治療期間、 年齢、 体重等により決定されるが、 経口もし くは非経口のルートにより、 通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合 で l ju g〜： L O g、 非経口投与の場合で 0 . 0 1 ^ g〜： L gを用い、 1日 1回〜 数回投与する。 また、 上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、 組成物全 体の約 0 . 0 1重量％〜 1 0 0重量0 /0である。 本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、 製剤素材とし て慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、 例えば、 固形製剤における 賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 水溶性高分子、 塩基性無機塩；液状製剤にお ける溶剤、 溶解補助斉 I 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等があげられる。 また、 必要に応じて、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 酸味剤、 発泡 剤、 香料等の添加物を用いることもできる。
このような医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 液剤、 糖衣剤、 デポー剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 乳剤、 トロ ーチ剤、 舌下剤、 貼付剤、 口腔内崩壊剤 （錠）、 吸入剤、 注腸剤、 軟膏剤、 貼り 布剤、 テープ剤、 点目艮剤にしてよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造 することができる。
本発明の医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方 に記載の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法に ついて詳述する。
例えば、 本発明の ί匕合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、 さらに 必要に応じて結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤等を加えた後、 常法 により例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 デポー剤、 またはシロップ剤等とする。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンス ターチ、 白糖、 プトウ糖、 ソルビット、 結晶セル口 tス等が、 結合剤としては例 えば、 ポリビュルァ レコール、 ポリビュルエーテル、 ェチルセルロース、 メチル セルロース、 アラビアゴム、 トラガカント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシ プロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 ポリビエルピロリ ドン等が、 崩壌剤としては例え【 デンプン、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カル シゥム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストラン、 ぺクチン等 力 S、 滑沢剤としては例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タノレク、 ポリエチレン グリコール、 シリカ、 硬化植物油等が、 着色剤としては医薬品に添加することが 許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ノヽ ッカ油、 竜脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤または顆粒剤には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえ ない。
注射剤を調製する場合には必要により p H調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 保存剤 等を添加し、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内注射剤とする。
本発明の化合物は、 所望する目的に応じて適宜他の医薬と併せて用いることが できる。 例えば、 炎症性腸疾患 （I B D ) に対して本発明の化合物を用いる場合 には、 市販の I B D治療薬、 例えば、 抗 T N F製剤、 ステロイ ド製剤、 5—アミ ノサリチル酸製剤等と併せて治療に用いることができ、 喘息治療で本発明の化合 物を用いる場合には、 市販の喘息治療薬、 例えば、 ]3刺激薬やテオフィリン等の 気管支拡張性の製剤、 ロイコ トリェンゃトロンポキサン拮抗薬等の抗アレルギー 製剤、 ケミカルメディエーター遊離抑制製剤、 ステロイド製剤等と併せて治療に 用いることができ、 膝炎治療で本発明の化合物を用いる場合には、 市販の膝炎治 療薬、 例えば、 タンパク質分解酵素阻害薬と併せて治療に用いることができ、 癌 に対して本発明の化合物を用いる場合には、 治療に用いることが可能な癌治療薬 と併せて治療に用いることができる。 併用する場合にもその投与量は、 併用する 医薬の種類や薬効、 投与方法、 治療期間、 年齢、 体重等により適宜決定されるが、 互いの服用量を低減し得るという利点があり、 それに伴って生じる副作用も軽減 することができる。
次に、 本発明の化合物の製造法を説明するが、 本発明の化合物の製造法はこれ に限定されるものではない。 また、 後述の反応を行う際に、 反応に関与する部位 以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、 適当な段階にお いてこれを脱保護してもよい。 更に、 各工程において、 反応は通常行われる方法 で行えばよく、 単離精製は結晶化、 再結晶化、 カラムクロマトグラフィー、 薄層 クロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー （H P L C ) 等の慣用される 方法を適宜選択し、 または ,且み合わせて行えばよい。
製造法の説明において使用する記号を以下に示す。 また、 各記号は、 特に言及 されている場合を除き、 上記と同義である。
Ha 1 ：ハロゲン原子または擬ハロゲン原子団 （例えばトリフラート等） を示 す。
LG ：脱離基を示す。
P ：保護基を示す。
a 1 k y 1 ：低級アルキルを示す。
一般式 （A) に示す化合物の合成法
例えばアミノ酸誘導体 （1) と、 例えば芳香族ハロゲン化物または芳香族擬ハ ロゲン化物 （2) を、 例えばジメチルァセトアミ ド等の本反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒中、 例えば炭酸カリウム等を塩基として加え、 例えばヨウ化銅の様な銅 触媒存在下、 芳香族求核置換反応を行うことによりァ-リン誘導体 （3， X = C) を合成できる ( J . Am. C h e m. S o c .， 1 20 (48), 1 2459 - 1 246 7, (1 998))。
Figure imgf000051_0001
n=0または 1
また、 Xが窒素原子を示す場合には、 例えばエタノール等の本反応に悪影響を 及ぼさない溶媒中、 例えばトリェチルァミンを塩基として用い、 5 t)°C〜1 2 0°Cで加熱攪拌することで 2—アミノビリジン誘導体 (3, X = N) が合成でき る。 ァ-リン誘導体または 2—アミノビリジン誘導体 （3) は、 例えばテトラヒ ドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 例えば塩基としてトリェチ ルァミン存在下、 例えばクロ口蟻酸ェチルを作用させた後、 例えば水素化ホウ素 ナトリゥムのような適当な還元剤を作用させることにより、 アルコール誘導体 (4) へ誘導することができる。
アルコール誘導体 （4) は例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中、 例えば塩基としてトリェチルァミン存在下、 例えばメタンスルホニル クロリ ドを作用させることで図中 LGがメタンスルホエルォキシ基またはハロゲ ノ基で示される脱離基を有する化合物 （5) へ誘導することができる。
Figure imgf000052_0001
n=0または 1
脱離基を有する化合物 （5) は、 例えばジメチルホルムアミ ド等の本反応に悪 影響を及ぼさない溶媒中、 例えばアジ化ナトリゥムを作用させることでアジド誘 導体 （6) へ誘導することができる。 アジド誘導体 （6) は、 例えば水素雰囲気 下、 例えばメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 例えば 10%パ ラジウムノ炭素で処理することで、 ァミン誘導体 （7) へと誘導できる。
Figure imgf000052_0002
n=0または 1
また、 n = 0の時、 化合物 (5) は、 例えは'ジメチルホルムアミ ド中、 例えば シアン化ナトリウムを作用させることでシァノ誘導体 （8) へ誘導することがで きる。 シァノ誘導体 （8) は、 例えば水素雰囲気下、 例えば 0. 5規定塩化水素 を含有するエタノール中、 例えば 10%パラジウム/炭素で処理することで、 n = 1を示すようなァミン誘導体 （9) へと誘導することもできる。
Figure imgf000052_0003
ァミン誘導体 （7 ) または （9 ) と例えばカルボン酸誘導体 （1 0， Yが C = Oを示す） を、 例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 例 えば塩基としてトリェチルァミン、 例えば縮合剤として 1 —ェチルー （3—ジメ チルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩、 例えば縮合捕助剤として 1ーヒ ド ロキシベンゾトリアゾールを作用させることにより目的とする化合物 （A) を得 ることができる。 また、 カルボン酸誘導体 （1 0 ) の代わりに、 例えばスルホ二 ルクロリ ド誘導体 （1 0， Yが s o 2を示す） を用い、 例えば塩化メチレン等の 本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 例えば塩基としてトリェチルァミン存在下 で撹拌することによりスルホエル誘導体を合成することもできる。
Figure imgf000053_0001
(7)または (9) (10) (A)
n=0または 1 また、 化合物 (A) は、 予めアミド化またはス /レホンァミド化した化合物 ( 1 1 ) と芳香族ハロゲン化物または芳香族擬ハロゲン化物 （2 ) とを芳香族求核置 換反応することでも得られる。
なお、 一般式 （E ) における R 1 2と R 1 3が澴を形成しない場合で、 かつ、 Lが一般式 （F ) で表される場合は、 一般式 （A) におけるにおける Mがヒ ドロ キシメチル基の場合に該当するため、 そのような ί匕合物は、 上記方法によって合 成できる。
Figure imgf000053_0002
η=0または 1 ' 一般式 （Β ) に示す化合物の合成法 例えばジァミン誘導体 （1 2) と、 芳香族ハロゲン化物または芳香族擬ハログ ン化物 （2) を、 例えば 2—プロパノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒 中、 例えば塩基としてリン酸カリゥムを加え、 例えば添 ¾tl剤としてエチレンダリ コール、 例えば触媒としてヨウ化銅を用い、 芳香族求核置換反応を行い、 ァ-リ ン誘導体 （1 3) を得ることができる （O r g. L e t t., 4 (4)， 5 8 1 — 584, (2002))。 また、 Xが窒素原子を示す場合には、 例えばジメチル ホルムアミ ド中、 例えば塩基として炭酸カリウムを用い、 100°C〜1 60°Cで 加熱攪拌することで 2—アミノビリジン誘導体 （1 3， X = N) が合成できる。
Figure imgf000054_0001
ァ-リン誘導体 （1 3) は、 例えば保護基 Pが t e r "t一ブトキシカルボ-ル 基を示す場合、 例えば 4規定塩化水素を含有するジォキサン溶液を作用させるこ とで、 保護基 Pを除去し、 ァミン誘導体 （14) を得ることができる。
ァミン誘導体 （14) とカルボン酸誘導体 （10， Y力 C = 0を示す） から前 述と同様の方法で目的とする化合物 (B) を得ることができる。
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
(B) また、 化合物 (B) は、 化合物 (A) と同様に予めアミ ド化またはスルホンァ ミド化した化合物を芳香族求核置換反応に付すことによつても得られる。
一般式 （C) に示す化合物の合成法
一般式 （A) の合成法に示されたシァノ誘導体 （8) は、 例えば 50%硫酸水 溶液等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 80°C〜1 20°Cで加熱撹拌する ことで、 カルボン酸誘導体 （1 5) へと誘導することもできる。
Figure imgf000055_0003
カルボン酸誘導体 （1 5) または一般式 （A) の合成法に示された化合物 (3) と例えばアミン酸誘導体 （16) から前述と同様の方法で目的とする化合 物 (C) を得ることができる。
Figure imgf000055_0004
n=0または 1 また、 化合物 （C) は、 化合物 （A) と同様に予めアミ ド化またはスルホンァ ミド化した化合物を芳香族求核置換反応に付すことによって得られる。
なお、 一般式 （E) における R 1 2と R 1 3が環を形成しない場合で、 ： ^つ、 Lが一般式 （G) で表される場合は、 一般式 （C) における Mがヒドロキシメチ ル基の場合に該当するため、 そのような化合物は、 上記方法によって合成できる c 一般式 （E) に示す化合物の合成法
例えばハロゲン化ァ-リンまたは擬ハロゲン化ァニリン （1 7) を一酸化炭素 雰囲気下、 例えばメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 例えば塩 基としてトリエチルァミン存在下、 例えばパラジウム触媒としてテトラキストリ フエニルフォスフィン存在下、 5 0°C〜 1 00°Cで加熱撹拌することで化合物
(1 8) へと誘導できる。 化合物 （1 8) は、 例えば塩化メチレン等の本反応に 悪影響を及ぼさない溶媒中、 例えば塩基としてトリェチルァミン存在下、 適当な 酸クロリ ド （1 9) を作用させることで化合物 （20) へと誘導できる。
Figure imgf000056_0001
(式中 L' は置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニ ル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリーノレ基、 置 換基を有してもよいシクロアノレキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を示す）
化合物 （20) を例えばテ トラヒ ドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない 溶媒中、 例えば水素化リチウムアルミニウムのような適当な還元剤を作用させる ことによって一般式' （E) における R 1 2と R 1 3が環を形成しない場合の化合 物 （E— 1) を得ることができる。
Figure imgf000057_0001
p—トリフルォロメチルァエリン （2 1) と例えば 3—ブロモプロパン酸クロ リ ドを例えば塩化メチレン等の本反応^:悪影響を及ぼさない溶媒中、 例えば塩基 として N, N—ジメチルァニリン存在 T"で撹拌することによりアミド化合物 （2 2) に誘導できる。 アミド化合物 （22) は、 例えば塩化メチレンとァセトニト リルの適応な混合溶媒等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 例えば塩基とし て水酸化力リウム、 例えば相関移動触媒として t e r t一プチルアンモニゥムブ 口ミ ドで処理することによりァゼチジノン誘導体 （23) を合成できる （C h e m. P h a rm. B u l l ., 29 (4 )， 106 3— 1 068， （1 98 1))。 ァゼチジノン誘導体 (23) は、 例えば 1 , 2—ジクロロェタン中、 例えばトリ フルォロメタンスルホン酸で、 分子内フリ一デルクラフツ反応を行うことにより ジヒ ドロキノロン誘導体 （24) を合成できる （O r g. L e t t., 4 (3)， 459 -46 1 , (2002))。 ジヒ ドロキノ口ン誘導体 （24) に例えばエタ ノール等の本反応に悪影響を及ぼさなレヽ溶媒中、 例えば水素化ホウ素ナトリウム のような適当な還元剤を作用させることにより、 テトラヒ ドロキノリン誘導体 (25) を合成できる。
Figure imgf000058_0001
フリーデルクラフツ反応
Figure imgf000058_0002
'テトラヒ ドロキノリン誘導体 （25) と適当なアルデヒ ドまたはケトン （2 6)、 （F')、 (G') を例えば塩化メチレン中、 例えば酢酸のような弱酸、 例えば 水素化ホウ素トリァセトキシナトリゥムのような適当な還元剤で還元的ァミノ化 を行うことにより、 一般式 （E) におレヽて R 1 2と R 1 3とが一緒になつて環を 形成した場合の化合物 (E- 2) が得られる。
還元的ァミノ化
Figure imgf000058_0003
(式中 L， は置換基を有してもよいァ /レキル基、 置換基を有してもよいアルケニ ル基、 置換基を有してもよいアルキ二/レ基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置 換基を有してもよいシクロアルキルァ / キル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を示す） 一般式 （E) において R l 2と R l 3とが一緒になっズ形成した環が置換基を 有する場合の化合物は、 特許文献 （US 200300 5 5 03 1)、 非特許文献 (D o l o r e s E dmo n tり B i o o r g. M e d., C h e m. L e t t . 10， 1 83 1— 1 8 34, (2000)) によつズ合成できる。
一般式 （H) に示す化合物の合成法
上記アルコール誘導体 （4) と適当なァリールアルコールを、 例えばテトラヒ ドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 例义ばリン試薬としてトリ フエ-ルフォスフィン、 ァゾ試薬して例えばァゾジカル ン酸ジィソプロピル存 在下で光延反応を行うことで、 ァリールエーテル化合物 (H) が得られる。
Figure imgf000059_0001
または、 上記アルコール誘導体 （4) を例えば塩基と して水素化ナトリウムで 処理した後、 適当な脱離基を有する化合物と、 例えばジメチルホルムアミ ド等の 本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 20°C〜1 00°Cで加熱撹拌することで化 合物 （H) へと誘導できる。
Figure imgf000059_0002
実施例
以下に、 実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 これらは本発明を 限定するものではない。
なお、 実施例中に A— 1、 A— 2等の化合物番号で示されている化合物の構造 式は、 後述の表中に記載する。 本明細書において、 常法とは、 分液操作、 乾燥、 濾 、 濃縮に代表される一般 的に有機合成で用いられる手法を言う。
本明細書において、 精製工程 Aとは、 得られた粗製 をォクタデシル基化学結 合型シリカゲル （OD S) を充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付 し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v)、 水とァセトニトリルの混 合溶液で溶出し、 目的のフラクションを凍結乾燥する方法をいう。 精製工程 Bと は、 精製工程 A中、 トリフルォロ酢酸を含有しない水およびァセト-トリルを用 いる精製方法をいう。
実施例 1 N1- ( 2 _フエニルェチル) — N2— [4 - (トリフルォロメチ ル） フエニル] 一 D—パリンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 （C一 1) 工程 1 N— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] —D—バリンの合成
4一 トリフノレオロメチノレョードベンゼン 0. 2 7 g ( 1. Omm o l )、 D— ノ リン 0. 1 2 g ( 1. 0 mm o 1 )、 炭酸カリ ウム O . 2 1 g ( 1. 5 mm o 1 )、 ヨウ化銅 （I ) 1 9mg (0. 1 Ommo 1 ) およびジメチルァセトアミ ド 1 m 1をネジ付き試験管に仕込み、 90°Cで 2日間加熱攪拌した。 常法に従い 後処理した後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （2 0%〜4 0 %酢酸ェチ ル へキサン混合溶媒） で目的物を溶出し、 表題化合物 0. 1 2 g (0. 4 6m mo 1 , 4 6%) を得た。
'H-NMR ( 3 0 OMH z , CD C 1 3) 8 = 1. 0 6 - 1. 1 0 ( 6 H, m)， 2. 1 7 - 2. 2 4 ( 1 H, m), 3. 9 4 ( L I-I, d , J = 5. 4 H z ), 6. 6 6 (2H， d, J = 8. 4H z), 7. 24 (2 H， d， J = 8. 4H z). 工程 2 N1- (2—フエエルェチル） 一 N2— [4— (トリフルォロメチル) フエニル] —D—バリンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた N— [4 - (トリフルォロメチノレ） フエニル] — D—バリン 2 0 m g (0. 0 7 7 mm o 1 )、 フエネチノレアミン： I 1 μ 1 (0. 0 8 7 mm o l )、 1ーェチルー （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド塩酸塩 1
8 m g (0. 1 2mmo 1 ) および 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和物 2 2mg (0. 1 2mmo 1 ) を塩化メチレン 3m 1中に混合し、 室温にて終夜 撹拌した。 溶媒を留去した後、 下記に示す精製工程 Aを用い、 表題化合物 8. 4 8 m g ( 0. 0 1 8 mm o 1， 2 3%) を得た。
化合物 C— 2〜C— 3 9は、 工程 1において D—バリンの代わりに、 対応する アミノ酸などを用い、 又、 工程 2においてフエネチルァミンの代わりに、 対応す るァミンを用いることで、 実施例 1 (C一 1) と同様にして合成した。
実施例 2 N— (( 2 R) — 3—メチルー 2— {[4一 （トリフ /レオロメチル） フ ェエル] アミノ } プチル） 一 2 _フエ-ルァセトアミ ド トリフルォロ酢酸塩の 合成 （A— 1)
工程 1 ( 2 R) — 3—メチル一 2— {[4 _ (トリフノレオロメ チル） フエ二 ル] アミノ } プタン一 1—オールの合成
実施例 1 工程 1で得られた N— [4- (トリフルォロメチ / ） フエニル] - D—バリン 2. 1 5 g (8. 2 3 mm o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 5 0 m l に溶 解し、 トリェチルァミン 1. 7 1 m l (1 2. 3mmo 1 ) およびクロ口蟻酸ェ チル 0. 94m l ( 9： 88 mm o 1 ) を冷却下加えた。 析出した塩を濾別した 後、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 6 2 g (1 6. 4mmo 1 ) および氷を加え、 室温にて終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 常法に従い後処理し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （3 0%酢酸ェチル Zへキサン混合溶媒） で精製し、 表 題化合物 0. 9 5 g (3. 8 4mm o 1 4 7%) を得た。
工程 2 ( 2 R) — 3—メチルー N2— [4 - (トリフノレオロメ チノレ） フエ- ル] ブタン一 1 , 2—ジァミンの合成
工程 1で得られた (2 R) — 3—メチルー 2— {[4一 （トリ フルォロメチ ノレ） フエ二ノレ] アミノ } プタン一 1—ォーノレ 1. 6 7 g ( 6. 7 6 mm o 1 ) を 塩化メチレン 3 0m 1およびトリエチルァミン 1. 2 0m l (S . 6 7 mm o 1 ) に溶解し、 冷却下メタンスルホユルクロリ ド 0. 6 3m l (8. 1 4mm o 1 ) を滴下した。 終夜撹拌した後、 常法に従い後処理し、 N— [( 1 R) — 1—
(ク口ロメチノレ) 一 2 _メチルプロピル] 一 4一 （トリフルォロメチル） ァニリ ンの粗製物を得た。 得られた粗製物をジメチルホルムアミド 2 Om 1に溶解し、 アジ化ナトリウム 0. 40 g (6. 1 5mmo 1 ) を加え、 80°Cで終夜撹拌し た。 溶媒を留去した後、 常法に従い後処理して粗製物を得た。 得られた粗製物を 酢酸ェチル 2 Om 1に溶解し、 触媒量の 1 0%パラジウム/炭素を加え、 系内を 水素置換した。 室温にて終夜撹拌した後、 パラジウム Z炭素を濾別、 溶媒を留去 して表題化合物 1. 50 g (6. 09mmo 1 , .90%) を得た。
^-NMR (30 OMH z , CDC ") δ = 0. 92— 1. 00 (6H， m), 1. 8 5 - 1. 94 ( 1 H, m) , 2. 74 (1 H， d d, J = 7. 2, 1 2. 9 Hz), 2. 88 (1 H, m)， 2： 94 ( 1 H, d d， J = 1 2. 9, 6. 3Hz), 3. 20 - 3. 28 ( 1 H, m), 3. 98— 4. 08 ( 1 H, m),
6. 6 3 (2H， d, J = 8. 4 H z ), 7. 3 7 (2H， d, J = 8. 4H z). MS (E S I ) m/ z 247 (M + H) +
工程 3 N— ((2 R) 一 3—メチル一 2一 {[4 - (トリフルォロメチル） フエ -ル] アミノ } ブチル） 一 2—フエ-ルァセ トアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合 成 '
工程 2で得られた (2 R) - 3—メチルー N2— [4 - (トリフルォロメチ ノレ） フエ二ノレ] ブタン一 1， 2—ジァミン 8 m g (0. 033 mm o 1 )、 フエ ニル酢酸 5 m g (0. 037mmo l )、 1ーェチル一 （3—ジメチルアミノプ 口ピル） 力ノレポジイミ ド塩酸塩 1 Om g (0. 052 mm o 1 ) N 1—ヒ ドロキ シベンゾト リァゾーノレ 1水和物 8 m g (0. 05 2 mm o 1 ) およびト リェチノレ ァミン 9 1 (0. 06 6mmo 1 ) を塩化メチレン 3 m 1中混合し、 室温にて 終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 精製工程 Aで精製し、 表題化合物 4. lmg (0. 00 9mmo 1 , 26 %) を得た。
化合物 Α— 2〜Α— 46は、 実施例 2の工程 3で用いた （2 R) — 3—メチル -Ν2- [4 - (トリフルォロメチル) フエニル] ブタン一 1, 2—ジァミンの 代わりに、 対応するァミンを用い、 又、 フエュル酢酸の代わりに、 対応するカル ボン酸を用いることで、 実施例 2 (Α— 1)と同様にして合成した。 実施例 3 ( 3 S) 一 N—べンジルー 4ーメチルー 3― { [4一 (トリフノレオ メチル) フエニル]アミノ } ペンタンァミ ドの合成 (C一 40)
工程 1 N—[ (1 R) — 1一 （シァノメチル） 一 2—メチルプロピル ]ー 4一
(トリフルォロメチル） ァニリンの合成
実施例 2工程 2の中間体として得られた N— [(1 R) - 1 - (クロロメチ ル） 一 2—メチルプロピル] ー4一 （トリフルォロメチル） ァニリン 1. O g
(3. 76 mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド 30 m 1に溶解し、 シアン化 tト リウム 0. 22 g (4. 5 lmmo 1 ) を加え、 90 °Cで終夜撹拌した。 溶県を 留去した後、 常法に従い後処理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （2 0%〜 40%酢酸ェチル /へキサン混合溶媒） を用いて精製し、 表題化合物 O. 5 7 g (2. 22mmo 1 , 59 %) を得た。
工程 2 ( 3 S) —Ν—ベンジル一 4—メチル _ 3— {[4_ (トリフルォロ メ チル） フエニル] アミノ} ペンタンアミ ドの合成
工程 1で得られた Ν— [( 1 R) 一 1— (シァノメチル） 一 2—メチルプロ ピ ノレ] — 4_ (ト リフノレ^ロメチル） ァニリ ン 0. l g (0. 3 9 mm o 1 ) ¾r 5
0%硫酸水溶液に溶解し、 1 00°Cで終夜撹拌した。 反応液を氷に注ぎ、 pH3 〜 5に調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。 常法に従い後処理し、 粗製物を得た。 得られた粗製物のうち 3 2m g、 ベンジルァミン 20 /i 1 (0. 1 8 mm o 1 )、
1ーェチル— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 20m g (0. 10 mm o 1 ) および 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 2 O m g (0. 1 3mmo 1 ) を塩化メチレン 3 m 1中に混合し、 室温にて終夜撹洋し た。 溶媒を留去した後、 精製工程 Aを用い、 表題化合物 3. 45mg (0. O 0
7mm o 1 ) を得た。
化合物 C一 4 1〜C— 43は、 実施例 3の工程 2においてベンジルァミン (O代 わりに、 対応するァ'ミンを用いることで、 実施例 3 (C— 40) と同様にして合 成した。
実施例 4 N— (( 3 S)) 一 4ーメチルー 3― {[4一 （トリフルォロメチル〕 フエニル] アミノ} ペンチル） ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 （A_ 47)
実施例 3工程 1で得られた N— [(1 R) 一 1一 （シァノメチル） 一 2—メチ ルプロピル] —4— (トリフルォロメチル） ァニリン 0. 2 g (0. 78mmo 1 ) を 0. 5規定塩化水素を含有するエタノール溶液 10m 1に溶解し、 触媒量 の 10%パラジウム/炭素を加え、 系中を水素で置換し、 終夜撹拌した。 パラジ ゥム Z炭素を濾別した後、 溶媒を留去して粗製物を得た。 得られた粗製物のうち 10mg (0. 032mm o 1 ) を安息香酸 8m g (0. 064mmo l )、 1 ーェチル一 （3^ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 1 2m g (0. 064mmo l )、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ 1水和物 10 m g (0. 064 mm o 1 ) およびトリエチルアミン 0. 02m l (0. 14mm o 1 ) を 塩化メチレン 2m 1中混合し、 室温にて終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 常法 に.従い後処理し、 精製工程 Aを用いて精製し、 表題化合物 4. 1 8mg (0. 0 09mmo l、 27%) を得た。
化合物 A— 48〜A— 54は、 実施例 4において、 安息香酸の代わりに、 対応 するカルボン酸を用いることで、 実施例 4 (A— 47)と同様にじて合成した。 実施例 5 2—フエニル一 N— {(3 R) - 1 - [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] ピロリジン一 3—ィル } ァセトアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 (B - 1)
工程 1 t e r t一プチノレ {( 3 R) — 1一 [4― (トリフルォロメチル) フ ェュル] ピロリジン一 3—ィル } 力ルバマート の合成
4一 (トリフルォロメチル) ョ一ドベンゼン 145 1 (1. 0 mm o 1 )、 t e r t—ブチル ( 3 R) —ピロリジン一 3—ィルカルバマート 0. 22 g
( 1. 2 mm o 1 )、 リン酸カリウム 0. 43 g (2. 0 mm o 1 )、 エチレング リコール 0. 1 1m l (2. Ommo 1 )、 ョゥ化銅 （I ) 1 9mg (0. 10 mmo 1 ) および 2—プロパノール 1 m 1をネジ付き試験管中に仕込み、 80°C で終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 常法に従い後処理した。 得られた粗製物を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （1 5 %酢酸ェチル Zへキサン混合溶媒） を用いて精製し、 表題化合物 0. 07 g (0. 2 lmmo 1 , 21%) を得た。 工程 2 2—フエ二ルー N— {(3 R) - 1 - [4一 （トリフルォロメチル） フ ェニル] ピロリジン一 3ーィル } ァセトアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1で得られた t e r t—プチル {(3 R) — 1 _ [4— (トリフルォロ メチル) フエ二ノレ] ピロ リジン一 3—ィル } 力ルバマート 0. 07 g (0. 2 1 mmo 1 ) を、 4規定塩化水素を含有するジォキサン溶液中に溶解した後、 2時 間室温で撹拌して溶媒を留去した。 得られた粗製物のうち約 1 Omgと、 フエ二 ル酢酸 4. Omg (0. 03 Ommo 1 ) 1ーヒ ドロキシー 7—ァザべンゾト Vァゾール 7. Omg、 トリェチルァミン 20 μ 1およびジイソブロピルカルボ ジイミ ド 1 0 1をジメチルホルムァミ ド 1 m 1に溶解し、 終夜撹拌した。 溶媒 を留去した後、 精製工程 Aで精製し、 表題化合物 10. lmgを得た。
化合物 B— 2〜B— 7は、 実施例 5の工程 2において、 フエ-ル酢酸の代わり に、 対応するカルボン酸を用いることで、 実施例 5 (B— 1)と同様にして合成し た。
実施例 6 (2 E) 一 3— (ピリジン一 2 _ィル） 一 N_ { 1一 [5— (トリフ ルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ピロリジン一 3—ィル } アクリルアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 （B— 8)
2—クロロー 5— トリフルォロメチノレピリジン 1 8 m g (1. Omm o 1 )s t e r tーブチノレ ( 3 R) —ピロリジン一 3—ィノレ力/レバマー ト 0. 22 g
(1. 2 mm o 1 )、 トリェチルァミン 1 m 1およびエタノール 3 m 1をネジ付 き試験管に仕込み、 1 30°Cで終夜撹拌した。 溶媒を留去後、 常法に従い後処理 し、 0. 3 2 gの粗製物を得た。 得られた t e r t—プチル {(3R) — 1—
[5― (トリフルォロメチル) ピリジン一 2—ィル] ピロ リジン一 3—ィル } 力 ルバマートの粗製物 Ό. 32 gを、 4規定塩化水素を含有するジォキサン溶液 3 m lに溶解し、 室温にて 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物のうち
1 5mg、 3 - (2—ピリジル） アタ リル酸 7. 3 m g (0. 049 mm o 1 )■ ジイソプ.口ピルカルボジイミ ド 1 0 μ 1 (0. 059 mm o 1 ), 1ーヒ ドロキ シ一 7—ァザべンゾトリアゾール 8. Omg (0. 0 5 9 mm o 1 ) およびトリ ェチルァミン 20 μ 1 (0. 148 mm o 1 ) をジメチルホルムァミ ド 1 m 1中 混合し、 室温にて終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 精製工程 Aで精製し、 表題 ィ匕合物 6. 6 9 m g (0. 0 14mmo l ) を得た。
実施例 7 N— ((2 R) - 2 - {[2 - (ヒドロキシメチル） _ 4— (トリフル ォロメチル） フエニル] ァミノ） 一 3 _メチルブチル) 一 2 _フエ二ルァセトァ ミ ドの合成 （A— 55)
工程 1 [2—ョード一 5— (トリフルォロメチル) フエニル] メタノールの合 成
2—ョードー 4— (トリフノレオロメチノレ） ァニリン 8. 0 g (27. 9 mm o
1 )、 メタノール 5 m 1およびトリェチルァミン 1 0m lをジメチルホルムァミ ド 5 Om lに溶解し、 一酸化炭素雰囲気下、 テトラキス （トリフエ-ルホスフィ ン） パラジウム 1. 6 g (1. 4 mm o 1 ) を加え、 50 °Cで 5日間撹拌した。 溶媒を留去した後、 常法に従い後処理し、 2—ァミノ一 5— (トリフルォロメチ ル） 安息香酸メチルの粗製物を得た。 得られた粗製物をテトラヒドロフラン 20 m 1に溶解し、 冷却下水素化アルミニウムリチウム 1. 0 g (26. 3 mm o
1 ) を加え、 2時間撹拌した。 水 1 m 1、 30。/。水酸化ナトリゥム水溶液 1 m 1、 水 3m lを順次加えた後、 析出物を濾過、 濾液を濃縮し、 [2—アミノー 5—
(トリフルォロメチル） フ -ル] メタノールの粗製物を得た。 濃硫酸 0. 77 m 1中に亜硝酸ナトリウム 5 9m g (0. 86mmo 1 ) を溶解し、 冷去!]後、
[2—アミノー 5— (トリフルォロメチル) フエニル] メタノールの粗製物 0.
1 5 g (0. 78mmo 1 ) を酢酸 1. 72 m 1に溶解した溶液を加えた。 30 分撹拌した後 1 0 %ヨウ化力リウム水溶液 4. 64m lを加えた。 70でで 30 分間加熱攪拌した後、 常法に従い後処理し、 得られた粗製物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （5%〜7. 5%酢酸ェチル /へキサン） で精製して表題化 合物 9 6m g (0. 32 mm o 1 , 40%) を得た。 工程 2 t e r t—プチル （（1 R) — 2—メチル一 1— {[ (フエニルァセチ ル） ァミノ] メチル } プロピル) 力ルバマートの合成
t e r t—ブチル [(1 R) - 1 - (ヒ ドロキシメチル） 一2—メチルプロ ピル] 力ルバマート 4. 1 g (20. 2mmo 1 ) を塩化メチレン 3 Om 1に溶 し、 トリエチルァミン 3. 6m l (26. 2 mm o 1 ) およびメタンスルホ- ルクロリ ド 1. 7m l (22. 2 mmo 1 ) を加え、 室温で終夜撹拌した。 溶媒 を留去した後、 常法に従い後処理して粗製物を得た。 得られた粗製物のうち 1. 5 g (5. 3 3 mmo 1 ) およびアジ化ナトリウム 0. 42 g (6. 46 mmo 1 ) をジメチルホルムァミ ド 20 m 1に溶解し、 80 °Cで終夜撹拌した。 溶媒を 留去した後、 常法に従い後処理し、 粗製物を得た。 得られた粗製物のうち 0. 4 4 gをメタノールに溶解し、 触媒量の 1 0 °/0パラジウム/炭素を加え、 系中を水 素で置換し、 終夜撹拌した。 パラジウム Z炭素を濾別した後、 溶媒を留去して粗 製物を得た。 得られた粗製物 0. 20 g、 フエ-ル酢酸 0. 14 g (0. 9 9m mo l )、 1ーェチルー （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド塩酸塩 0. 23 g ( 1. 1 9 mm o 1 )、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 0. 1 8 g (1. 1 9mmo 1 ) およびトリェチルァミン 0. 21m l (1. 4 8 mmo 1 ) を塩化メチレン 3 m 1中混合し、 室温にて終夜撹拌した。 溶媒を留 去した後、 常法に従い後処理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (3 5% 〜45%酢酸ェチル Zへキサン混合溶媒） で精製し、 表題化合物 0. 26 g (0. 8 Ommo 1、 8 1 %) を得た。
工程 3 N- ((2 R) 一 2— {[2— (ヒ ドロキシメチル) 一 4一 （トリフルォ ロメチル） フエエル] アミノ } 一 3—メチルプチル) - 2—フエ二ルァセトアミ ドの合成 '
工程 2で得られた t e r t一ブチル (( 1 R) ― 2—メチルー 1 - { [(フエ ニノレアセチノレ） ァミノ] メチノレ } プロピル） 力ルバマート 0. 24 g (0. 75 mmo 1 ) を 4規定塩化水素を含有するジォキサン溶液 3 m Γに溶解し、 室温に て 2時間撹拌した。 溶媒を留去して 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 および塩化 メチレンを加え、 常法に従い後処理し、 N— [(2 R) 一 2—ァミノ _ 3—メチ ルブチル] _ 2—フエ-ルァセトアミ ドの粗製物 0. 24 gを得た。 得られた粗 製物 4 Om g ( 0. 1 8 mm o 1 )、 工程 1で得られた [2—ョードー 5— （ト リフノレオ口メチル) フエエノレ] メタノ一ノレ 4 5 m g (0. 1 5 mm o 1 )、 リ ン 酸力リゥム 6 3mg (0. 3 Ommo 1 ) およびエチレンダリコーノレ 1 7 μ 1
(0 . 3 Ommo 1 ) を 2—プロパノール 1 m 1に溶解し、 8 0°Cで終夜加熱攪 拌した。 溶媒を留去した後、 常法に従い後処理し、 精製工程 Bを用いて精製する ことで表題化合物を 1 0. 6mg (0. 0 2 7 mm o 1 , 1 8 %) を得た。 実施例 8 Ν— ((2 R) - 2 - {[2—アミノー 4_ (トリフルォロメチル） フ ェニノレ] アミノ } — 3—メチノレブチル） 一 2—フエ-ルァセトアミ ド トリフル ォロ酢酸塩の合成 （Α— 5 6)
実施例 7ェ椁 2で得られた t e r t—プチル [( 1 R) _ 1— （アミノメチ ル） 一 2—メチルプロピル] 力ルバマートの粗製物 5 Om g (0. 2 5 mm o 1 ) およぴフヱニル酢酸から実施例 1工程 2と同様の方法で t e r t一プチル (( 1 R) - 2—メチルー 1一 {[ (フエエルァセチル) ァミノ] メチル } プロピ ル） 力ルバマートの粗製物を得た。 得られた粗製物を、 4規定塩化水素を含有す るジォキサン溶液 5m 1に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去して得ら れた粗製物、 1 一クロロー 2—二トロー 4— (トリフルォロメチル) ベンゼン 3 0 UL 1 (0. 2 Omm o 1 ) および炭酸力リウム 5 7mg (0. 4 1 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド ·水混合溶媒 2. 2m 1に溶解し、 4 0°Cで終夜撹拌し た。 溶媒を留去した後常法に従い後処理し、 N— ((2 R) 一 3—メチル一 2— {[ 2一- トロー 4— (トリフルォロメチル) フエニル] アミノ } ブチル） 一 2 一フエ-ルァセ トアミ ドの粗製物を得た。 得られた粗製物をメタノール 5m 1に 溶解し、 触媒量の 1 0%パラジウム/炭素を加え、 系中を水素置換した。 室温に て終夜撹拌した後、 触媒を濾別、 溶媒を留去して精製工程 Aで精製し、 表題化合 物 1 0. l mg (0. 0 2 0 mm o 1 , 8 %) を得た。
ί匕合物 Α— 5 7〜Α— 6 1は、 実施例 8において、 フエ-ル酢酸の代わりに、 対応するカルボン酸を用いることで、 実施例 8 (A— 56 )と同様にして合成した。 実施例 9 { 2― (シク口プロピルメチル) ァミノ一 5—トリフルォロメチル } フエ二ノレメタノールの合成 （E— 1)
工程 1 { 2— (シクロプロピル力ルポニル） アミノー 5—トリフルォロメチ ル} 安息、香酸メチルの合成
実施例 7工程 1の中間体として得られた 2—アミノー 5— (トリフルォロメチ ル） 安息、香酸メチル 0. 20 g (0. 9 1 mmo 1 ) を塩化メチレン 1 Om 1に 溶解し、 0°Cでトリエチルァミン 0. 25m l (1. 82mmo l ) およぴシク ロプロノ ンカルボン酸クロリ ド 0. l l g (1. lmmo l ) を加えて室温で終 夜撹拌した。 常法に従い後処理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （1
0%〜3 0°/。酢酸ェチル Zへキサン混合溶媒） で精製し、 表題化合物 0. 10 g (0. 3 5 mm o 1 ) を得た。
工程 2 { 2 - (シクロプロピルメチル） アミノー 5—トリフルォロメチル} フ ェニルメタノ一ノレの合成
工程 1で得られた { 2— （シクロプロピル力ルポニル） アミノー 5_トリフル ォロメチル } 安息香酸メチル 0. 10 g (0. 3 5mmo 1 ) を THF 5m 1に 溶解し、 0°Cで水素化アルミニウムリチウム 66 mg (1. 74mmo 1 ) を加 えて室温で終夜撹拌した。 水 0. 066m l、 30 %水酸化ナトリゥム水溶液 0.
066m l、 水 0. 20m lを順次加えた後、 析出物を濾過、 濾液を濃縮し、 シ リカゲノレカラムクロマトグラフィー （ 35 %〜 45 %酢酸ェチル /へキサン混合 溶媒） で精製することで表題化合物 7. 4mg (0. 03 Ommo 1 , 9%) を 得た。
化合物 E— 2は、 実施例 9工程 1でシクロプロパン力ルボン酸ク口リ ドの代わ りに、 対応する酸クロリ ドを用いることで、 実施例 9 (E— 1) と同様にして合 成した。
実施例 1 0 1—プロピル _ 6— （トリフルォロメチル） 一 1 , 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロキノリン一 4一オール の合成 （E— 3) 工程 1 1 _ [4一 (トリフルォロメチル) フエエル] ァゼチジン一 2—オンの 合成
3—プロモプロパン酸クロリ ド 3. 1 3m l (3 1. Ommo l ) および N， N—ジメチルァニリン 3. 9 1m l (3 1. Ommo l ) を塩化メチレン 30m 1に溶解し、 4一トリフルォロメチルァ-リン 5 g (31. Ommo l ) を 0°C で滴下した後、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を常法に従い後処理し、 粗製物を 得た。 得られた粗製物を塩化メチレン Zァセトニトリル （20Z1) の混合溶媒 10 Om 1に溶解し、 水酸化カリウム 2. 28 g (40. 6mmo l ) およびテ トラブチノレアンモ-ゥムブロミ ド 3. 26 g (6. 76 mm o 1 ) を加えて、 室 温で終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 常法に従い後処理し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 4. 6 g (2 1. 4mmo 1 , 7 1%) を得た。.
工程 2 6一 ( トリフルォロメチル) — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ.ドロキノリン 一 4—オールの合成
1 - [4 - (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] ァゼチジン _ 2—オン 2. 3 g (10. 7 mm o 1 ) を 1， 2—ジクロ口エタン 2 Om 1に溶解し、 トリフルォ ロメタンスルホン酸 1 m 1を 0 °Cで加え、 3ひ分間室温で撹拌した。 反応液にト リエチルァミン 2. 2m 1を加えた後、 常法に従い後処理し、 粗製物を得た。 得 られた粗製物をエタノール 1 Om 1に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 0. ,8 1 g (2 1. 4mmo 1 ) を加え、 4時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 シリカゲ ルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 表題化合物 0. 3 5 g (1. 6mmo 1， 15 %) を得た。 ~
工程 3 1 _プロピル一 6— (トリフルォロメチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロキノリン一 4ーォーノレの合成 "
工程 2で得られた 6— （トリフルォロメチル） 一1， 2, 3, 4—テトラヒ ド 口キノリン _ 4ーォーノレ 3 Omg (0. 14mm o 1 ) を塩化メチレン 2 m lに 溶解し、 プロピノレアルデヒド 1 6 mg (0. 28 mm o 1 )、 酢酸 20 μ 1およ ぴ水素化ホウ素トリァセ トキシナトリウム 5 9mg (0. 28 mm o 1 ) を加え、 終夜撹拌した。 溶媒を留ま後、 ODSを充填剤とする逆相高速液体クロマトダラ フィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v)、 水とァセトニ トリルの混合溶液で溶出した。 目的のフラクションに炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加えた。 ァセト-トリルを減圧留去した後、 残った水層を酢酸ェチルで分配し、 溶媒を濃縮乾固して表題化合物 1 0. 4mg (0. 04mmo 1 , 29%) を得 た。
化合物 Ε— 4〜Ε_6は、 実施例 1 0工程 3でプロピルアルデヒドの代わりに、 対応するアルデヒドを用いることで、 実施例 10 (Ε— 3) と同様にして合成し た。
実施例 1 1 Ν— [(1 R) - 2—メチル一 1一 (フエノキシメチル) プロピ ル] _ 4一 （トリフルォ口メチノレ） ァエリンの合成 （Η— 1 )
実施例 2工程 1で得られた化合物 （2 R) — 3—メチル — 2— {[4一 （ト リフルォロメチノレ) フエ -ノレ] アミノ } プタン一 1—ォーノレ (50 m g , 0. 201 mm o 1 )、 フエノール ( 1 9 m g ) およびトリフエニルホスフィン ( 6
3mg) をテトラヒドロフラン （1m l ) に溶解し、 0°Cに冷却した後ァゾジ力 ルボン酸ジイソプロピル (0. 1 3m l ) を滴下した。 50°Cで終夜撹拌した後、 精製工程 Aを用い精製し、 表題化合物 2. 1 8mgを得た。
化合物 H— 2は、 実施例 1 1 (H— 1) において、 フエノールの代わりに、 対 応するアルコールを用いることで、 実施例 1 1 (H— 1)と同様にして合成した。 実施例 1 2 N- {(1 R) — 1一 [(ベンジルォキシ） メチル] — 2—メチルプ 口ピル } - 4 - (トリフノレオロメチル) ァニリンの合成 (H— 3)
水素化ナトリウム （1 Omg) および実施例 2工程 1で得られた化合物 （2
R) —3—メチル _ 2— {[.4— (ト リフルォロメチル） フエ-ル] アミノ } ブ タン— 1—オール (3 Omg) をジメチルホルムァミ ド 1 m 1に溶解し、 続い てべンジルプロミ ド （0. 052m l ) を加えた。 50 °Cで 3時間撹拌した後、 精製工程 Aで精製し、 表題化合物 3 7. 5mgを得た。 化合物 H_4、 H— 5は、 実施例 1 2 (H— 3)において、 ベンジルブロミ ドの 代わりに、 対応するハロゲン化物を用いることで、 実施例 1 2 (H— 3)と同様に して合成した。
実施例 1 3 N- {(1 R) — 2—メチルー 1— [(2—フエ-ルエトキシ） メチ ノレ] プロピル } 一 4一 (トリフノレオロメチル） ァニリンの合成 (H- 6 )
実施例 2工程 1で得られた化合物 （2 R) — 3—メチルー 2— {[4一 （トリ フノレオロメチル) フエ-ノレ] アミノ} ブタン一 1ーォーノレ ( 50 m g , 0. 2
0 1 mm o 1 )、 フエネチルプロミ ド （0. 2 2m l , 2. 0 1 mm o 1 ) お よび触媒量のテトラプチルアンモニゥム硫酸水素塩をベンゼン 1 m 1および 5 0 %水酸化ナトリウム水溶液 1 m 1の混合溶媒に加え、 50でで 2日撹拌した。 常法に従い後処理した後、 精製工程 Aで精製し、 表題化合物を 4. 76mg得た。 実施例 14 化合物 H— 7の合成
実施例 1工程 1で D—バリンの代わりにシクロロイシンを用い、 続いて実施例
2工程 1と同様の操作を行うことで合成した。
実施例 1 5 化合物 A— 62〜 A— 2 1 9の合成
実施例 1工程 1において D—バリンの代わりに、 対応するアミノ酸などを用い、 又、 実施例 2工程 2においてフユニル酢酸の代わりに、 対応するカルボン酸を用 いることで、 実施例 2 (A— 1 ) と同様にして合成した。
実施例 1 6 化合物 A— 220〜A— 224の合成
実施例 4において、 安息香酸の代わりに、 対応するカルボン酸を用いることで、 実施例 4 (A— 47)と同様にレて合成した。
実施例 1 7 化合物 A— 225の合成
実施例 7工程 3において、 [ 2—ョードー 5— (トリフルォロメチル） フエ- ノレ] メタノールの代わりに、 3—ジメチルァミノメチル一 4—ョードベンゾトリ フルオリ ドを用いるととで、 実施例 7 (A— 5 5)と同様にして合成した。
実施例 1 8 化合物 B— 9〜B— 1 2の合成
実施例 6において、 3— （2—ピリジル） アクリル酸の代わりに、 対応する力 ルボン酸を用いることで、 実施例 6 (B— 8)と同様にして合成した。
実施例 1 9 化合物 C一 44〜C一 5 9の合成
実施例 1工程 1において D—パリンの代わりに、 D—プロリンを用い、 又、 実 施例 3工程 2においてベンジルァミンの代わりに、 対応するァミンを用いること で、 実施例 3 (C-40) と同様にして合成した。
合成例 1 (1一イソプロピルピぺリジ 一 4一ィル） 酢酸の合成
' 4ーピペリジン酢酸メチル 0. 6 g (3 . 82mmo 1 ) を塩化メチレン 20 m lに溶解し、 アセトン lm l、 酢酸 0. 26 m 1および水素化ホウ素トリァセ トキシナトリウム 1. 2 1 g (5. 73mmo 1 ) を加えて室温で終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 常法に従い後処理し、 粗製物を得た。 得られた粗製物を 6規 定塩化水素水溶液に溶解し、 80でで終夜撹拌した。 溶媒を留去して表題化合物 を得た。 本化食物は A— 22の合成に用いた。
合成例 2 [4一 （ピペラジン一 1一^ f'ル） ピリジン一 3—ィル]メタノール 塩 酸塩の合成
4—クロロー 3—ヒ 'ド口キシメチルピリ ジン ( J . Me d. C h e m. , 4 9
( 1 3), 28 3 2 - 2840, (200 2)) 14 3mg ( l mmo l )、 1 - ( t e r t—ブトキシカノレボェノレ） ピぺヲジン 1 86mg (lmmo l ) および トリェチルァミン 1 m l ( 7 mm o 1 ) をエタノール 3 m 1に溶解し、 ネジ付き 試験管中、 1 30°Cで終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 常法に従い後処理し、 粗製物を得た。 得られた粗製物を 4規定 化水素を含有するジォキサン溶液 5m 1に溶解し、 2時間撹拌した。 溶媒を留去し、 表題化合物を得た。 本化合物は C 一 22、 C— 3 7の合成に用いた。
合成例 3 4— （ピロリジン一 1 _ィル） フエニル酢酸の合成
工程 1 4一 （ピロリジン一 1一ィル） 7ェニル酢酸メチノレの合成
4ーァミノフエニル酢酸メチル 0. 4 g (2. 4mmo l )、 1， 4—ジブ口 モブタン 0. 2 9m l (2. 4mmo 1 ) および炭酸カリウム 0. 34 g (2.
6mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 3 O m 1に溶解し、 80°Cで終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 常法に従って後処理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製して表題化合物 0. 1 3 g (0. 59mmo 1 ) を得た。
工程 2 4— (ピロリジン一 1ーィノレ) フエ-ル酢酸の合成
工程 1で得られた 4一 （ピロリジン一 1一ィル） フエニル酢酸メチルを 0. 1 3 g (0. 59mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1. 2m lに溶解し、 1 M水酸 化リチウム水溶液 1. 2m lを加えて 5時間撹拌した。 1規定塩化水素水溶液 1 - 2m 1を加えて中和した後、 溶媒を留去し、 表題化合物の粗製物を得た。 得られ た粗製物を用いて A— 54を合成した。
実施例合成にあたり使用した中間体のうち、 入手困難であった化合物は、 表 1 に示す特許文献、 または、 非特許文献に基づいて合成した。
表 1
Figure imgf000075_0001
以下、 実施例記載の化合物構造と分析値を示す。 T F Aはトリフルォロ酢酸を示 す。 なお記載の分析値は実測値である。
Figure imgf000076_0001
τ一 s挲 l7C8900/S00Zdf/X3d .ZCS60/S00Z OAV
Figure imgf000077_0001
9Z
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ε - s ¾ l7C8900/S00Zdf/X3d Z,iCS60/S00i OAV LL
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一 S挲 .ZCS60/S00Z OAV
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6Z
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9一 S挲0/S00Zdf/X3d LZI
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OAV7:/fc>doz
00
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9一 S8
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0 "[— s挲 'C8900/S00idf/X3d
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¾211— 98
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/S00idf/X3d ■ S60膽 OAV 98
Figure imgf000088_0001
ε τ— s挲 t7C8900/S00Zdf/X3d .ZCS60/S00Z OAV 表 2— 1 4
Figure imgf000089_0001
以下の表において構造式中、 記号 XI、 X2および X3は結合部位を す。 また、 [M+H] +は質量分析 （MS (ESI) ) の実測値である。
また下記表中の実施例化合物には、 最終的な精製工程として精製工程 Aを採用 したものがあるため、 トリフルォロ酢酸塩であるものが含まれる力 、 表中、 塩の 記載は省略した。
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
06
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0003
l7C8900/S00Zdf/X3d .ZCS60/S00Z OAV 16
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Figure imgf000093_0002
Figure imgf000093_0003
2 τ-ζ^ l7C8900/S00rdf/X3d .ZCS60/S00i OAV
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表 2— 20 表 2— 2
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0003
Figure imgf000095_0004
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000096_0001
94 2— 2 4
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2 _ 2 5
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0001
表
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0003
表 2— 2 8
Figure imgf000099_0002
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表 2 _ 30
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
試験例 組織型力リクレイン阻害活性の測定
ヒ ト活性化組織型力リクレイン （発現および精製は A n g e rma n nの方法 (A. An g e rma n n e t a 1. , Eu r . J . B i o c h em., 20 6， 2 25 - 233 (1 99 2)) を参考に行った。 すなわち、 ヒト睥臓力リク レイン 伝子 (D. F u k u c h i ma e t a 1 , B i o c h em i s t r y , 24， 80 37-804 3 (1 985)) の C末端側に 6残基の H i s t i d i n eを付加した遺伝子を作成し、 バキュロウィルス一昆虫細胞 （S f 2 1) を用いたシステムにより組織型プロカリクレインの発現を行い、 培養上清からュ ッケルキレートカラム (N i— NTA、 キアゲン社) 精製、 TPCKトリプシン 消化、 さらにニッケルキレートカラム精製を行うことによって精製ヒ ト組織力リ クレインを得た) をアツセィバッファー (0. 2MN a C 1、 0. 02 % T w e e n 20、 および 0. 1 %PEG6000含有 100 mMトリス—塩酸塩緩衝 液 （pH8. 4)) で、 0. 062 5 μ gZmLに調整した溶液 100 μ Lに、 目的の濃度に調整した評価化合物のアツセィバッファー （2%DMSO含有） 溶 液 50 μ Lを加え 37°Cで 1 0分間インキュベートした。 次いで、 D—バリル一 L一口イシルー L一アルギニル一; —エトロアニリ ド塩酸塩 （BACHEM A G) をアツセィバッファーで調整した 4mMの溶液 50 μ Lを加え、 吸光度を測 定し、 反応速度を求めた。 評価化合物の代わりに DM SO溶液 50 μ Lを加えた ものをコント口一/レとした。 吸光度の測定は、 B e n c hma r k P l u s M i c r o l a t e R e a d e r (B I O RAD) を用レヽ、 405 nmの 波長において 60秒間隔で 90分間測定した。 評価化合物無添加時の活性化組織 型カリクレイン活性 （初速度） を 50%阻害するとき、 評価化合物濃度の負の対 数値を求め （ p I C 5。と略す）、 活性化組織型力リクレイン阻害活性の指標とし た。 代表的な化合物の活个生化組織型力リクレイン阻害活性を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000103_0001
試験例 2 酢酸ライジングモデルでの薬効評価
酢酸ライジングモデノレは、 E u r o p e a n J o u r n a l o f P h a rma c o l o g y 352, 47— 52 (1 9 98) の方法に準じて行った。 すなわち、 I.CR系雄性マウス （(株） 日本チヤ一ルスリパー） に、 0. 5 (w /v) %トラガカントゴム溶液で目的の濃度になるように調整した評価化合物の 溶液を 5mL/k gで経口投与し、 60分後に生理食塩液を用いて調整した 0. 9%酢酸溶液を 5 m L,k gで腹腔内投与した。 0. 9%酢酸溶液投与後 5分後 から 20分後までの 1 5分間のライジング回数を数え、 評価化合物のライジング 回数とした。 評価化合物の代わりに 0. 5 (w/v) %トラガカントゴム （T G) 溶液を 5mL/k gで経口投与した個体をコント口一ルとした。 抑制率
(%) は、 コントロール群の平均値を 1 00%としたときの相対値から各個体の 相対値を差し引いた抑制率で算出した。 代表的な化合物の酢酸ライジング抑制結 果を表 4に示す。 なお、 参考例として、 評価化合物の代わりに、 陽性対照薬であ るインドメタシンを経口投与した場合の値を示す。 データは、 平均値土標準誤差 で表し、 有意差検定は、 ダネッ トの t検定を用い、 TGコントロール群に対して それぞれ P< 0. 05および P< 0. 0 1で統計学的に有意な場合に、 *および * *で表中に記載した。
表 4
本発明化合物の酢酸ライジング抑制効果
Figure imgf000104_0001
試験例 3 PS S誘発腸炎モデルでの薬効評価
デキストラン硫酸ナトリウム （D S S) 誘発腸炎モデルは、 G a s t r o e n t e r o l o g y 98, 694— 7 02 (1 9 90) および C y t o k i n e
1 1， 8 90 - 8 96 (1 998) の方法を一部変更して行った。 すなわち、
CB A系雌性マウス ((株) 日本チヤ一ルスリバ一） に、 5 (w/v) %D S S
(S i gma社製、 MW5, 000) 溶液を一定期間自由飲水させることで腸炎 を惹起した。 評価化合物は、 0. 5 (w/v) %トラガカントゴム （TG) 溶液 で目的の濃度になるように調整した溶液を 5 m L/k gで経口投与した。 剖検時 には大腸の長さおよび重量等を評価し、 炎症性腸炎の発症の指標とした。 評価化 合物の代わりに 0. 5 (w/v) %T G溶液を 5mL/k gで経口投与した個体 をコントロールとした。 大腸長さおよび大腸重量は、 無処置群の平均値を 1 0
0 %としたときの相対値で表した。 代表的な化合物の D S S誘発腸炎モデルでの 抑制結果を表 5に示す。 なお、 参考例として、 評価化合物の代わりに、 陽性対照 薬であるサラゾスルフアビリジンを経口投与した場合の値を示す。 データは、 平 均値士標準誤差で表し、 有意差検定は、 ダネッ トの t検定を用い、 TGコント口 ール群に対してそれぞれ Pく 0. 05お ぴ？< 0. 0 1で統計学的に有意な場 合に、 *および **で表中に記載した。
表 5
本発明化合物の D S S腸炎改善効果
Figure imgf000105_0001
産業上の利用可能性
本発明のァ-リン誘導体またはその塩は、 キュノゲナーゼ活性阻害作用を有し、 キニノゲナーゼの阻害が有効であると考えられる各種疾患 （消化管疾患、 炎症性 疾患、 アレルギー疾患、 疼痛、 浮腫性疾患、 細胞増殖性疾患、 炎症性腸疾患、 過 敏性腸症候群、 膝炎、 喘息等） の予防まこは治療剤として有効である。 本願は日本で出願された特願 2004— 1 0736 8を基礎としており、 その + 内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （A)、 (C) のいずれかで表される化合物またはその医薬的【： 許容され得る塩。
Figure imgf000106_0001
{式中、
Xは、 炭素原子または窒素原子を示し；
Mは水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一 （CH 2) ^OR a , -CH (OR a ) (OR a，）、 一 (CH2) mNR a R a \ - (C
H2) mCO2R a、 - (CH2) mCONR a R CH=CHC02R a 一 （CH2) mCOC02R a 一 (C H2) m P O (O R a ) (O R a ') のいず れかを示し （ここで、 mは 0〜2の整数を示し、 R a、 R a ' は独立して水素原 子または低級アルキル基を示す) ；
Zは単結合、 — CH (R b) —、 -CH (R b ) 一 CH (R b ') 一、 一 CH =
CH—、 一 C (O) 一のいずれかを示し （ここで、 R b、 Rb ' は、 独立して水 素原子、 ハロゲノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アンモ-ゥム基、 置換基を有しても よいアルキル基、 置換基を有してもよいァルケ-ル基、 置換基を有してもよいァ ルキ-ル基、 置換基 有してもよいシクロアノレキル基、 置換基を有してもよいへ テロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアル キルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有し も よいァラルキル基、 一 QR 1 0のいずれかを示し （ここで、 Qは一0—、 一 S (0) p—、 — S (O) 。O—、 一 NH—、 -NR 1 1一、 一 C (=0) 一、 一 C (=O) O—、 -C (=O) NH—、 -C (=0) NR 1 1一、 一 S (O) p NH—、 一 S (O) PNR 1 1—、 — NHC ( = θ) 一、 -NR 1 1 C (=0) 一、 一NHS (O) p—、 一 R 1 1 S (O) p—のいずれかを示し （ここで、 p は 0〜 2の整数を示し、 R 10および R 1 1は独立して、 水素原子、 置換基を有 してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケ-ル基、 置換基を有しても よいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有しても よいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有 してもよいァラルキル基、 ァシル基のいずれかを示し、 また R 1 0および R 1 1 は結合して環を形成してもよい）） ；
Bは、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一般式 （D) で表され る基のいずれかを示し；
Figure imgf000107_0001
(D)
(式中、 環 bはシクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ァリール基のいずれかを示し、
R 4および R 5は、 独立して水素原子、 ハロゲノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アン モニゥム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニ ル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置 換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基 有してもよいァラルキノレ基、 一 Q， R 20のいずれかを示 し （ここで、 Q， は一 O—、 一 S (O) p, —、 一 S (O) ρ' O—、 一NH―、 一 NR 21—、 一 C (=0) —、 一 C ( = 0) O—、 -C (=0) NH—、 — C (=θ) NR 2 1—、 一 S (O) ρ, ΝΗ—、 - S (O) p, NR 2 1—、 一 NH C (=0) 一、 一 NR 2 1 C (=O) 一、 —NH S (O) p, —、 一 NR 2 1 S (O) p,—のいずれかを示し （ここで p， は 0〜2の整数を示し、 R 2 0およ び R 2 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有 してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有して もよぃシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有しても' よいァリール基、 置換基を有してもよいシクロア/レキルアルキル基、 置換基を有 してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 ァシル基、 ヒドロキシル基のいずれかを示し、 また、 R 20および R 2 1は結合して環を形 成してもよい））） ；
R 3は、 水素原子、 置換基を有してもよい低級ァ /レキル基または置換基を有して もよぃァリール基のいずれかを示し、 あるいは R 3は Bと結合して、 ヒ ドロキシ 基、 アルキルアミノ基、 ァシル基、 置換基を有してもよいへテロ環基および置換 基を有してもよいァリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい含窒素 5~6員環 （窒素原子以外にさらにへテロ原子を環中に含んでいてもよい） を形 ―成してもよく ；
式 （A) において、
Yは、 一C (O) —または一 S O2—を示し；
R l aおよび R l a ' は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキ ル基または置換基を有してもよいァリール基を示し、 また R l aと R l a ' は、 結合して置換基を有してもよい 3〜 6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形成してもよく ；
R 2は、 水素原子または低級アルキル基を示し （ここで、 R l a (または R l a ') と R 2は、 結合して置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にヘテロ原子 を含んでもよい） を ^成してもよく） ； .
nは、 0または 1を示し；
尺6ぉょぴ1 6' は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 アルコキシ基のいずれかを示し；
式 (B) において、
Yは、 — C (O) 一または一 S〇2—を示し；
R 1 bは、 水素原子または低級アルキル基を示し、
環 aは、 置換基を有してもよい含窒素 5〜6員環 （窒素原子以外にさらに環中に ヘテロ原子を含んでもよい） を示し；
式 (C) において、
R l cおよび R l c ' は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキ レ基または置換基を有してもよいァリール基を示し、 尺 1 。と1^ 1 (3 ' は、 結合 して置換基を有してもよい 3〜6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形 成してもよく ；
； 2は、 水素原子または低級アルキル基を示し （ここで、 R l c (または R l c ') と R 2は、 結合して置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にヘテロ原子 を含んでもよい) を形成してもよく） ；
は、 0または 1を示し；
R 6は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアル キル基、 アルコキシ基のいずれかを示す。 }
2. —般式 （A：)、 （B)、 (C) のいずれかで表される請求項 1記載の化合物また fまその医薬的に許容され得る塩。
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
{式中、
Xは、 炭素原子または窒素原子を示し；
Mは水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 — (CH 2) mOR a、 -CH (OR a ) (OR a，）、 一 (CH2) mNR a R a \ 一 (C H2) mC02R a、 - (CH2) mC ONR a R a \ 一 CH=CHC02R a、 - (CH2) mCOC02R a、 一 (CH2) mPO (OR a ) (OR a ') のいず れかを示し （ここで、 mは 0〜2の整数を示し、 R a、 R a ' は独立して水素原 子または低級アルキル基を示す） ；
Zは単結合、 _CH (R b) —、 一 CH (R b) —CH (R b ') 一、 -CH = CH—のいずれかを示し （ここで、 R b、 R b， は、 独立して水素原子、 ハロゲ ノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アンモニゥム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいァルケ-ル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換 基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基 を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテ口環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、
—QR 1 0のいずれかを示し （ここで、 Qは一 O—、 一 S (O) p―、 一 S
(O) pO—、 一 NH―、 —NR 1 1—、 一 C (=θ) ―、 一 C (=θ) O—、 一 C (=O) NH—、 - C (=O) NR 1 1—、 一 S (O) PNH—、 ― S (O) PNR 1 1—、 -NHC (=0) 一、 —NR 1 1 C (=θ) ―、 一 NHS (O) p—、 一 R 1 1 S (O) p—のいずれかを示し （ここで、 pは 0〜2の整 数を示し、 R 1 0および R 1 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいァ ルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニ ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルァ ルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァ ラルキル基、 ァシル基のいずれかを示し、 また R 10および R 1 1は結合して環 を形成してもよレ、） ) ；
Bは、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一般式 （D) で表され る基のいずれかを示し；
Figure imgf000111_0001
(D)
(式中、 環 bはシクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ァリール基のいずれかを示し、 R 4および R 5は、 独立して水素原子、 ノヽロゲノ基、 シァノ基、 エトロ基、 アン モ -ゥム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニ ル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置 換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラノレキル基、 一 Q' R 20のいずれかを示 し （ここで、 Q， は _0—、 一 S (◦) p,—、 一 S (O) ρ' O—、 一NH―、
— NR 21—、 一 C (=0) —、 ― C ( = θ) O—、 -C (=0) NH―、 一 C
(=θ) NR 2 1 -、 - S (O) p, NH:—、 ― S (O) p, NR 2 1—、 ― NH
C (=O) 一、 -NR 2 1 C (=O) 一、 一 NHS (O) p, —、 一 NR 2 1 S
(O) p,—のいずれかを示し （ここで p ' は 0〜2の整数を示し、 R 20およ び R 2 1は独立して、 永素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有 してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有して もよぃシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有しても よいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有 してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 ァシル基 のいずれかを示し、 また、 R 2 0および R 2 1は結合して環を形成してもよ い)）） ；
R 3は、 水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し；
式 （A) において、
- Υ{'ま、 一 C (〇） 一または一 S Ο 2—を示し；
R l aおよび R l a ' は独立して、 水素原子または置換基を有してもよい低級ァ ルキル基を示し、 また R 1 aと R 1 a ' は、 結合して置換基を有してもよい 3〜 6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形成してもよく ；
R 2は、 水素原子または低級アルキル基を示し （ここで、 R l a (または R 1 a ' ) と R 2は、 結合して置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にヘテロ原子 を含んでもよい) を形成してもよく ) ；
nは、 0または 1を示し；
1 6ぉょび1 6， は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 ァミノアルキル基、 ァ /レコキシ基のいずれかを示し；
式 (B) において、
Yは、 一 C (O) —または一 so2—を示し；
R 1 bは、 水素原子または低級ァ /レキル基を示し；
環 aは、 置換基を有してもよい含窒素 5〜6員環 （窒素原子以外にさらに環中に へテ口原子を含んでもよい) を示し；
式 (C) において、 '
R l cおよび R l c， は独立して、 水素原子または置換基を有してもよい低級ァ ルキル基を示し、 R 1 cと R 1 c， は、 結合して置換基を有してもよい 3〜 員 環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形成してもよく ；
R 2は、 水素原子または低級アルキル基を示し （ここで、 R l c (または R 1 c ' ) と R 2は、 結合して置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にヘテロ原子 を含んでもよい） を形成してもよく） ；
1は、 0または 1を示し；
R 6は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアル キル基、 アルコキシ基のいずれかを示す。 }
3. Xが炭素原子である、 請求項 2記載の化合物またはその医薬的に許容され得 る塩。
4. Bが一般式 （D) で表される基である、 請求項 2または 3記載の化合物また はその医薬的に許容され得る塩。
5. Mが水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 ― (C H2) mOR a、 - (CH2) mNR a R a ' 、 - (CH2) raC02R a、 一 CH = CHC02R aのいずれ力 を示す （ここで、 mは 0〜2の整数を示し、 R aお よび R a ' は独立して水泰原子または低級アルキル基を示す）、 請求項 2〜4の いずれか 1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
6. 一般式 （A) で表される請求項 1記載の化合物またはその医薬的に許容され 得る塩。
7. Bが一般式 （D) で袠される基である、 請求項 6記載の化合物またはその医 薬的に許容され得る： fe。
8. Xが炭素原子で、 nは 0を示し、 R 2, R 3、 1 6ぉょび1 6' は独立レて、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す請求項 6記載の化合 物またはその医薬的に許容され得る塩。
9. Mが水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基のいずれ かを示す請求項 6記載のィ匕合物またはその医薬的に許容され得る塩。
10. Yが— C (O) —を示す請求項 6記載の化合物またはその医薬的に許容さ れ得る塩。
1 1. Zが単結合または一 CH (R b) 一を示す請求項 6記載の化合物またはそ の医薬的に許容され得る塩。
1 2. 1 1 &ぉょび111 a ' が独立して、 水素原子または置換基を有してもよい 低級アルキル基を示し、 また R l aと R l a， は、 結合して置換基を有してもよ い 3〜6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形成してもよい請求項 6記 載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
1 3. Bが一般式 （D) で表される基で、 環 bがフエ-ル基、 ピリジニル基、 ィ ンドリル基、 ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す請求項 6記載の化合物また はその医薬的に許容され得る塩。
14. Xが炭素原子で、 nは 0を示し、 R 2、 R 3、 尺6ぉょび1^ 6' は独立し て、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す請求項 7記載の 化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
1 5. Mが水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基のいず れかを示す請求項 14記载の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 ，
16. Bが一般式 （D) で表される基で、 環 bがフエニル基、 ピリジュル基、 ィ ンドリル基、 ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す請求項 1 5記載の化合物ま たはその医薬的に許容され得る塩。
17. —般式 （H) で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
Figure imgf000115_0001
{式中、
Xは、 炭素原子または窒素原子を示し；
Mは水素原子、 ノヽロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 — （CH 2) mOR a、 - C H (OR a ) (OR a，）、 一 (CH2) mNR a R a，、 一 (C H2) mC02R a、 - (C H2) mC ONR a R a \ 一 CH=CHC02R a、 一 (CH2) mCOC02R a、 - ( C H'2 ) mP O (OR a ) (OR a ') のいず れかを示し （ここで、 mは 0〜2の整数を示し、 R a、 R a， は独立して水素原 子または低級ァ/レキル基を示す) ；
Zは単結合、 一 CH (R b) —、 -CH (R b ) -CH (R b ') ―、 一 CH = CH—、 — C (〇) 一のいずれかを示し (ここで、 R b、 R b ' は、 独立して水 素原子、 ハロゲノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アンモニゥム基、 置換基を有しても よいアルキル基、 置換基を有してもよいァルケ-ル基、' 置換基を有してもよいァ ルキ-ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへ テロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアル キルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有しても よいァラルキ /レ基、 一 QR 1 0のいずれかを示し （ここで、 Qは一〇_、 一S (O) p—、 - S (O) nO—、 一 NH—、 一 NR 1 1—、 一 C (=0) 一、， 一 C ( = O) O—、 -C (=0) NH—、 一 C (=θ) NR 1 1—、 一 S (O) p NH—、 一 S (O) pNR l l—、 -NHC (=θ) 一、 一 NR 1 1 C (=0) 一、 -NHS (O) p—、 -R 1 1 S (O) p—のいずれかを示し （ここで、 p は 0〜 2の整数を示し、 1 1 0ぉょび1 1 1は独立して、 水素原子、 置換基を有 してもよいァノレキル基、 置換基を有してもよいァルケ-ル基、 置換基を有しても よいアルキニノレ基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有しても よいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシク 口アルキルァノレキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有 してもよいァラルキル基、 ァシル基のいずれかを示し、 また R 10および R 1 1 は結合して環を形成してもよい)） ；
Bは、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一般式 （D) で表され る基のいずれ力 を示し；
Figure imgf000116_0001
(D)
(式中、 環 bはシクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ァリール基のいずれかを示し、 R 4および R 5は、 独立して水素原子、 ハロゲノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アン モユウム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニ ル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置 換基を有してもよいシク口アルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 _Q， R 20のいずれかを示 し （ここで、 Q， は一 O—、 一 S (O) p, ―、 - S (O) p. O- s _NH—、 一 NR 21—、 一 C (=0) 一、 一 C (=θ) 0_、 一 C (=O) NH—、 — C
(=0) NR 2 1—、 — S (O) p, NH—、 — S (O) p, NR 2 1—、 — NH
C (=O) 一、 一 NR 2 1 C (=O) 一、 一 NHS (O) p, —、 -NR 2 1 S (O) p, —のいずれかを示し （ここで ， は 0~2の整数を示し、 R 20およ び R2 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有 してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有して もよぃシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有しても よいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有 してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 ァシル基、 ヒドロキシル基のいずれかを示し、 また、 R 20および R 21は結合して環を形 成してもよい））) ； '
R 1 aおよび R 1 a， は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキ ル基または置換基を有してもよいァリール基を示し、 また R l aと R l a ' は、 結合して置換基を有してもよい 3〜 6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） を形成してもよく ；
R 2は、 水素原子または低級アルキル基を示し （ここで、 R l a (または R 1 a ') と R 2は、 結合して置換基を有してもよい 5〜6員環 （環中にヘテロ原子 を含んでもよい） を形成してもよく） ；
nは、 0または 1を示し；
1 6ぉょび 6 ' は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 アルコキシ基のいずれかを示す。 }
1 8. Xが炭素原子で、 Bが一般式 （D) で表される基である、 請求項 1 7記載 の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
1 9. Mが水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一
(CH2) mOR a、 - (CH2) mNR a R a \ 一 (CH2) mC02R a、 _C H=C HC02R aのいずれかを示す （ここで、 mは 0〜 2の整数を示し、 R a および R a ' は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）、 請求項 1 7ま たは 1 8に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 ，
20. Bが一般式 （D) で表される基で、 環 bがフエニル基、 ピリジ-ル基、 ィ ンドリル基、 ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す請求項 1 9記載の化合物ま たはその医薬的に許容され得る塩。
2 1. R la および R la， が独立して、 水素原子または置換基を有してもよい 低級アルキル基を示し、 また R la と R la' は、 結合して置換基を有してもよ い 3〜6員環 （環中にヘテロ原子を含んでもよい) を形成してもよい請求項 20 記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
22. nは 0を示し、 R 2、 1 6ぉょび 6， は独立して、 水素原子または置換 基を有してもよい低級アルキル基を示し、 Zは _CH (R b) —または一 CH (R b) — CH (R b ') —を示す請求項 2 1記載の化合物またはその医薬的に 許容され得る塩。
23. Bが一般式 （D) で表される基で、 環 bがフエニル基、 ピリジニル基、 ィ ンドリル基、 ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す請求項 2 2記載の化合物ま たはその医薬的に許容され得る塩。
24. 一般式 （E) で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
Figure imgf000118_0001
{式中、 R 1 2は水^原子または低級アルキル基を示し、 R 1 3は水素原子を示 す （ここで R 1 2と R 1 3は隣り合う窒素原子および炭素原子と一緒になつて、 ハロゲノ基、 低級アルキル基およびアルコキシカルボ-ル基から選ばれる 1また は 2の置換基で置換されていてもよいピぺリジン環を形成してもよい） ；
Lは、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいァルケ-ル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を 有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキ ル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一般式 （F) で表される基、 一般式 (G) で表される基のいずれかを示す。
Figure imgf000119_0001
(式中、
Zは単結合、 一 CH (R b) 一、 一 CH (R b) _CH (R b，） ―、 — CH = CH—のいずれかを示し （ここで、 R b、 Rb'は、 独立して水素原子、 ハロゲ ノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アンモユウム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換 基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基 を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテ口環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 — Q R 1 0のいずれかを示し （ここで、 Qは一 O—、 一 S (O) p―、 一 S (O) pO—、 一 NH―、 -NR 1 1一、 一 C (=O) 一、 一 C (=0) O—、 一 C (= O) NH—、 一 C (= O) NR 1 1—、 一 S (0) pNH—、 一 S (O) PNR 1 1—、 一 NHC (=0) 一、 -NR 1 1 C (=0) 一、 一 NHS (O) p―、 -R 1 1 S (O) p—のいずれかを示し （ここで、 pは 0〜2の整 数を示し、 R 1 0および R 1 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいァ ルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニ ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテ π環 基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルァ ルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァ ラルキル基、 ァシル基のいずれかを示し、 また R 1 0および R l 1は結合して環 を形成してもよい））） ；
Bは、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一般式 （.D) で表され る基のいずれかを示し；
Figure imgf000120_0001
(式中、 環 bはシクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ァリール基のいずれかを示し、 R 4および R 5は、 独立して水素原子、 ハロゲノ基、 シァノ基、 エトロ基、 アン モニゥム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいァルケ- ル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置 換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 —Q，R 20のいずれかを示 し （ここで、 Q，は一 O—、 一S (O) ρ'―、 一 S (O) p'O—、 一 NH—、 一N R 2 1—、 一 C (=0) 一、 一 C (=θ) O—、 一 C (=θ) NH—、 — C (= O) NR 2 1—、 一 S (O) p'NH—、 - S (O) p'NR 2 1—、 — NHC (= O) ―、 一 NR 2 1 C (=θ) 一、 -NH S (O) p '—、 一 NR 2 1 S (O) ρ' 一のいずれかを示し （ここで; ，は 0〜2の整数を示し、 1¾ 20ぉょび1 2 1は 独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよい アルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいシク 口アルキル基、 置換 ¾を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリー ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよい ヘテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 ァシル基のいずれか を示し、 また、 R 20および R 2 1は結合して環を形成してもよい））） ；
R 3は、 水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し；
式 (F) において、
Yは、 一 C (O) —または一 S o2_を示し；
R l aは、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
11は、 0または 1を示し；
R 6および R 6，は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 アルコキシ基のいずれかを示し；
式 (G) において、
R 1 cは、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
1は、 0または 1を示し；
R 6は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアル キル基、 アルコキシ基のいずれかを示す；
伹し、 R 1 2と R 1 3が一緒になつて無置換のピぺリジン環を形成し、 Lがェチ ル基である場合を除く。）
25. Bが一般式 (D) で表される基である、 請求項 24記載の化合物またはそ の医薬的に許容され得る塩。
26. —般式 （Ε') で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を有 効成分として含有する医薬。 .
Figure imgf000121_0001
R 1 2は水素原子または低級アルキル基を示し、 R 1 3は水素原子を示 す （ここで R 1 2と R 1 3は隣り合う窒素原子および炭素原子と一緒になつて、 ハロゲノ基、 低級アルキル基おょぴアルコキシ力ルポエル基から選ばれる 1また は 2の置換基で置換されていてもよいピぺリジン環を形成してもよい） ；
Lは、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 置換基を有してもよいアルキ-ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を 有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキ ル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一般式 （F) で表される基、 一般式 (G) で表される基のいずれかを示す。
Figure imgf000122_0001
(式中、
Zは単結合、 _CH (R b) 一、 一 CH (R b ) -CH (R b，） 一、 一 CH = CH—のいずれかを示し （ここで、 R b、 R b，は、 独立して水素原子、 ハロゲ ノ基、 ュトロ基、 シァノ基、 アンモニゥム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケュル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換 基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基 を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 一 Q R 1 0のいずれかを示し （ここで、 Qは一 O—、 一 S (O) p―、 一 S (O) pO—、 一 NH―、 一 NR 1 1—、 - C (=0) 一、 一 C (=0) O—、 一 C ( = 0) NH―、 - C (= O) NR 1 1—、 ― S (O) pNH—、 一 S (O) PNR 1 1—、 -NHC (=O) 一、 ― NR 1 1 C (=θ) 一、 一 NHS (O) p—、 一 R 1 1 S (O) p—のいずれかを示し （ここで、 pは 0〜2の整 数を示し、 1 1 0ぉょび1 1 1は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいァ ルキル基、 置換基を有してもよいアルケュル基、 置換基を有してもよいアルキニ ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいシクロアルキルァ ルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァ ラルキル基、 ァシル基のいずれかを示し、 また R 10および R 1 1は結合して環 を形成してもよい））) ；
Bは、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 一般式 （D) で表され る基のいずれかを示し；
Figure imgf000123_0001
(式中、 環 bはシクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ァリール基のいずれかを示し、 R 4および R 5は、 独立して水素原子、 ハロゲノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アン モニゥム基、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケュ ル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいシクロアルキ ル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリール基、 置 換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環 アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 _Q'R 20のいずれかを示 し （ここで、 Q，は一 0_、 _S (Ο) ρ'—、 一 S (O) p'0—、 一 NH―、 -N R 2 1—、 一 C (=θ) 一、 一 C (=0) O—、 一 C (=0) NH—、 一 C (= O) NR 2 1 _、 一 S (O) P'NH—、 - S (O) p'NR 2 1—、 一 NHC (= O) 一、 一 NR 2 1 C (=0) 一、 -NHS (θ) p'—、 一 NR 2 1 S (O) p' 一のいずれかを示し （ここで: ，は 0〜2の整数を示し、 1 20ぉょぴ1 2 1は 独立して、 水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよい ァルケ-ル基、 置換基を有してもよいアルキュル基、 置換基を有してもよいシク 口アルキル基、 置換基を有してもよいへテロ環基、 置換基を有してもよいァリー ル基、 置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、 置換基を有してもよい ヘテロ環アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 ァシル基のいずれか を示し、 また、 R 2 0および R 2 1は結合して環を形成してもよい））） ；
R 3は、 水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し；
式 （F ) において、
Yは、 一C ( O ) —または _ S 0 2—を示し；
R l aは、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し； nは、 0または 1を示し；
R 6および R 6 'は独立して、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 アルコキシ基のいずれかを示し；
式 （G ) において、
R 1 cは、 水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
1は、 0または 1を示し；
R 6は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 アミノ基、 アミノアル キノレ基、 ァノレコキシ基のいずれかを示す。）
2 7 . Bが一般式 （D ) で表される基である、 請求項 2 6記載の医薬。
2 8 . 請求項 1〜2 5のいずれか 1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し 得る塩を有効成分として含有する医薬。
2 9 . キニノゲナーゼ阻害剤である請求項 2 6〜2 8のいずれか 1項に記載の医 薬。
3 0 . キニノゲナーゼが組織型カリクレインである請求項 2 9記載の医薬。
3 1 . キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防剤または治療剤である請求項？ 9 または 3 0記載の医薬,
3 2 . 消化管疾患、 炎症性疾患、 アレルギー疾患、 疼痛、 浮腫性疾患および細胞 増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも 1種の疾患の予防剤または治療 剤である請求項 2 6、 2 8、 3 1のいずれか 1項に記載の医薬。
3 3 . 炎症性腸疾患、 過敏性腸症候群、 眸炎、 喘息、 疼痛および浮腫性疾患から なる群より選択される少なくとも 1種の疾患の予防剤または治療剤である請求項
2 6、 2 8、 3 1のいずれか 1項に記載の医薬。
3 4 . 有効成分としての請求項 1に記載される一般式 （A)、 （B )、 （C )、 請求 項 1 7に記載される一般式 （H)、 請求項 2 4に記載される一般式 （E )、 請求項
2 6に記載される一般式 （Ε ') のいずれかで表される化合物またはその医薬的 に許容し得る塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
3 5 . キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防用または治療用である請求項 3 4 記載の医薬組成物。
3 6 . 消化管疾患、 炎症性疾患、 アレルギー疾患、 疼痛、 浮腫性疾患および細胞 増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも 1種の疾患の予防用または治療 用である請求項 3 4または 3 5記載の医薬組成物。
3 7 . 炎症性腸疾患、 過敏性腸症候群、 腌炎、 喘息、 疼痛および浮腫性疾患から なる群より選択される少なくとも 1種の疾患の予防用または治療用である請求項 3 4または 3 5記載の医薬組成物。
3 8 . 組織型力リクレイン阻害剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患の治療 剤。
3 9 . 組織型カリクレイン阻害剤が請求項 3 0記載の医薬である、 請求項 3 8記 載の炎症性腸疾患の治療剤。
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