UA78221C2 - Похідні піримідинів, що інгібують віл - Google Patents

Похідні піримідинів, що інгібують віл Download PDF

Info

Publication number
UA78221C2
UA78221C2 UA2004031903A UA2004031903A UA78221C2 UA 78221 C2 UA78221 C2 UA 78221C2 UA 2004031903 A UA2004031903 A UA 2004031903A UA 2004031903 A UA2004031903 A UA 2004031903A UA 78221 C2 UA78221 C2 UA 78221C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
formula
group
substituted
compound
Prior art date
Application number
UA2004031903A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Jerome Emil George Guillemont
Lucien Maria Henricus Coimans
Hendrick Maarten Vinckers
Frederick France Desire Deiert
Aken Cohen Jeanne Alfonse Van
Paulus Johannes Levi
Paul Adrian Jan Janssen
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26076978&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA78221(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
US case filed in Delaware District Court litigation https://portal.unifiedpatents.com/litigation/Delaware%20District%20Court/case/1%3A20-cv-00189 Source: District Court Jurisdiction: Delaware District Court "Unified Patents Litigation Data" by Unified Patents is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA78221C2 publication Critical patent/UA78221C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Винахід належить до інгібіторів реплікації ВІЛ формули (І), їх N-оксидів, фармацевтично прийнятних солей приєднання, четвертинних амінів та стереохімічно ізомерних форм, де кільце, що включає –а1=а2-а3=а4- та –b1=b2-b3=b4-, являє собою феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл; n дорівнює 0-5; m дорівнює 1-4; R1 являє собою водень; арил; форміл; С1-6алкілкарбоніл; С1-6алкіл; С1-6алкілоксикарбоніл, заміщений С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл; R2 являє собою гідрокси, гало, заміщений, при потребі, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, заміщений, при потребі, С1-6алкеніл, заміщений, при потребі, С2-6алкініл, С1-6алкілокси, С1-6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, полігалометил, полігалометокси, полігалометилтіо, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 або 5-членний гетероцикл; Х1 є -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, С1-4алкандіїл, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -Х2-С1-4алкандіїл- або –С1-4алкандіїл-Х2; R3 є NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; заміщений С1-6алкіл; заміщений, при потребі, С1-6алкілоксіС1-6алкіл; заміщений С2-6алкеніл; заміщений C2-6алкініл; С1-6алкіл, заміщений гідрокси та другим замісником; -С(=N-О-R8)-С1-4алкіл; R7; або –Х3-R7; R4 є гало, гідрокси, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С1-6алкілокси, ціано, нітро, полігалоС1-6алкіл, полігалоС1-6алкілокси, амінокарбоніл, С1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкілкарбоніл, форміл, аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно; їх використання як ліків, способів їх одержання та фармацевтичних композиції, що містять ці сполуки. EMBED ISISServer

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується піримідинових похідних, що мають інгібуючі властивості щодо реплікації ВІЛ 2 (вірус імунодефіциту людини). Крім того, даний винахід стосується способів їх одержання та фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки. Даний винахід також стосується використання зазначених сполук у виробництві медикаментів для запобігання або лікування ВІЛ інфекції.
Сполуки, що структурно споріднені зі сполуками даного винаходу, розкриті у попередніх публікаціях.
МО 99/50250 та УМО 00/27825 розкривають амінопіримідини, що мають інгібуючі властивості щодо реплікації 70 віл.
МО 97/19065 розкриває заміщені 2-анілінопіримідини, придатні як інгібітори протеїнкінази.
МО 00/62778 стосується циклічних інгібіторів протеїн-тирозин кінази.
МО 98/41512 описує заміщені 2-анілінопіримідини, придатні як інгібітори протеїнкінази. 5691364 описує бензамідинові похідні та їх використання як антикоагулянтів. 12 МО 00/78731 описує 5-ціано-2-амінопіримідинові похідні як інгібітори КОК кінази або Рог кінази, корисні для профілактики та лікування захворювань, що пов'язані з ангіогенезом.
Сполуки даного винаходу відрізняються від відомих із попереднього доробку у даній галузі за своєю структурою, фармакологічною активністю та/або фармакологічною ефективністю.
Як було досить несподівано знайдено, сполуки даного винаходу мають поліпшену здатність інгібувати реплікацію вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), зокрема, вони мають поліпшену здатність інгібувати реплікацію мутантних штамів, тобто штамів, котрі стали резистентними щодо відомих у даній галузі ліків (ВІЛ штами, резистентні щодо лікарських або мультилікарських засобів).
Даний винахід стосується сполуки формули
І с 3 Кк
І | 4 (В о
Де а в вв 7 Ж й я 3
КУ | я () х 4 М ' - рог| тв ше ее сеІ (Вт сч її М-оксидів, фармацевтично прийнятних солей приєднання, четвертинних амінів або стереохімічно ізомерних форм, де со -а!-а2-аЗ-а?- являє собою бівалентний радикал формули ча -СНАСН-СНАСН- (а-1); -МАСНА-СНАСН-А (а-2); -МАСНАМАСН-А (а-3); « -МЕСНАСНАМ- (ай); - с -МАМАСНАСН-А (а-5); ;» -р1-р2-63-ра. являє собою бівалентний радикал формули -сн-СснН-СснН-Ссн- (р-1); -І -МАСНАСНАСН-А (р-2); -МАСНАМАСН-А (р-3); со -МАСНАСНАМ- (р-4); ко -МАМАСНеСН-А (р-5); ма 70 : «: 1-82 4З-д4 : . п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і у випадку -а -а--а?-а"- є (а-1), п може також дорівнювати 5; -М т дорівнює 1, 2, З і у випадку -51-62-63-р1.- є (р-1), т може також дорівнювати 4;
В являє собою водень; арил; форміл; С /4.валкілкарбоніл; С. валкіл; С. валкілоксикарбоніл; С..валкіл, заміщений формілом, С. валкілкарбонілом, Сі валкілоксикарбонілом, Сі валкілкарбогнілокси;
Сі валкілоксисС 4 валкілкарбоніл, заміщений С. валкілоксикарбонілом; о кожна К2 являє собою, незалежно, гідрокси, гало, С 4. валкіл, заміщений, при потребі, ціано або -(5о Кв,
С. /циклоалкіл, С. валкіл, Со валкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів ді або ціано, Со валкініл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів або ціано,
С. валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано. нітро, аміно, моно- або ді(С.івалкіл)даміно, полігалометил, 60 полігалометилтіо, -В(хО)р?. -МН-8(-О)рВЯ, -С(-О)А5, «-МНе(ЗО)Н, -С(-О)МНМН», -«МНО(-О)К? або радикал формули б5 кА те м, (с)
Анни і де кожна А; є, незалежно, М, СН або сві
Аг є МН, О, 5 або МЕ;
Х, є -МЗ-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -Ф-0)-, С. далкандіїл, -СНОН-, -5-, -3(2Ор-, -Хо-Сі.лалкандіїл- або - 70 С. далкандіїл-Х 2-;
Хо є -«МЕ2-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -С(-0)-, -СНОН-, -8-, -(5Ор-;
ВЗ є МН; МАЯ; «с(50)3-МНА З; -С(-0)-Мв Зв; «с(203-К75;. «СНАМ-МН-С(-0)- 15; С. валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МК зво, 75. -Ф(50)-МА УВО, -С(50)-С. валкілу або КВ"; С. валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МЕ 879, -с(50)-МАУв 9, -с(50)-С. валкілу або В і де 2 атоми водню при тому самому вуглецевому атомі заміщені С..алканділом; С. валкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що вибирається із ціано, МЕ 9279, -С(50)-МАУВ 79, -С(50)-С. валкілу або К 7; С. валкілоксиС. валкіл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МАУВО, -С(х0)-МВЗВО9, -С(х0)-С. валкілу або В"; Со валкеніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, МЕ 9879, -с(-50)-МЕ?В 9, -с(50)-С. валкілу або К 7; Со.валкініл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, МЕУВ "9, -С(-0)-МЕВ 9, -С(-0)-С. валкілу або К 7; -С(-М-0О-88)-С. далкіл; КЕ" або -Ха-В7; сч
Ха є -МЕУ, -МН-АМН-, -М-М-, -0-, -0(50)-, -5., -З(2О)р-, -Хо-Сі лалкандіїл-, -С..лалкандіїл-хХ га, о -С. далкандіїл-Х у-С--4алкандіїл, -с(-М-ОК8)-С малкандіїл-; де Хоа є -МНАМН-, -«МАМ-, -О-, -Ф(50)-, -5-, -8(5О)р-; та де Хоь є -МН-МН-, -«МеМ-, -С(20)-, -5-, -8(5О)р-; 7 є гало, гідрокси, С. валкіл, СзУциклоалкіл, С. валкілокси, ціано, нітро, полігалос. валкіл, -- полігалоС. валкілокси, амінокарбоніл, С. валкілоксикарбоніл, С). валкілкарбоніл, форміл, аміно. моно- або су ді(С. далкіл)аміно або ВК 7; сч
ВО являє собою водень; арил; форміл; С /4.валкілкарбоніл; С. валкіл; С. валкілоксикарбоніл; С..валкіл, заміщений формілом, С. валкілкарбонілом, С. валкілоксикарбонілом або С. валкілкарбонілокси; 00
С. валкілоксиС 4 валкілкарбоніл, заміщений С. валкілоксикарбонілом; їм 25 являє собою С. далкіл, аміно, моно- або ді(С. далкіл)аміно або полігалос. далкіл;
В являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл чи моноцикл, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем може « бути, при потребі, заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьома замісниками, кожен із яких - с вибирається, незалежно, із гало, гідрокси, меркапто, С ..валкілу, гідроксиС..валкілу, аміноС. валкілу, моно або ц ді(С-. валкіл)амінос 4 валкілу, формілу, С. валкілкарбонілу, Сз /циклоалкілу, С. валкілокси, "» Су валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалоС. валкілу, полігалоС.- валкілокси, амінокарбонілу, -снН(-М-О-88), тк 79, -Х3-К 72 або К"2-С. далкілу;
Ва являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або і ароматичний карбоцикл чи моноцикл, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або оо ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем може бути, при потребі, заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен із яких вибирається, їмо) незалежно, із гало, гідрокси, меркапто, С.-валкілу, гідроксиС.- валкілу, аміноС.івалкілу, моно або
Ге 20 ді(С. валкіл)амінос /.валкілу, формілу, С. валкілкарбонілу, Сз /циклоалкілу, С. валкілокси,
С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалоС. валкілу, полігалоС. валкілокси, амінокарбонілу, ть -СН(-М-О-в 8);
Е8 є воднем, Су. далкілом, арилом або арилес. далкілом;
ВО та В'9 являють собою, незалежно, водень; гідрокси; Со 4-валкіл; Сі валкілокси; С. валкілкарбоніл;
С. валкілоксикарбоніл; аміно; моно- або ді(Сі валкіл)аміно; моно- або ді(С; валкіл)амінокарбоніл; -сСН(-Ме 7)
ІФ) або В", де кожна із вищезазначених С. валкільних груп може бути, при потребі, та кожна окремо заміщена одним ко або двома замісниками, кожен із яких вибирається, незалежно, із гідрокси, С 4 валкілокси, гідроксиС. валкілокси, карбоксилу, Сі валкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, моно- або ді(С.алкіл)аміно, полігалометилу, бо полігалометилокси, полігалометилтіо, -5(-О)рА?, -МН-8(О)рВ?, -0(-0)5, -МНе(ЗОН, -С(-О)МНМНЬ, -МНО(-ОК 6 р; або
В? та КО можуть бути взяті разом з утворенням бівалентного або тривалентного радикала формули -СНо-СНо-СНо-СНо- (4-7) б5 -СНо-СНо-СНо-СНо-СНо- (а-2)
-СНо-СНо-О-СНо-СНо- (4-3) -СНо-СНо-8-СНо-СНо- (4-3 -СнНо-СНо-МА 12-сНо-СНо- (9-5) 2 -СНно-СНАСН-СНо- (а-6) -снАСНАСН-СН-СН- (9-7)
В" являє собою ціано; С 4.алкіл, заміщений, при потребі, С. алкілокси, ціано, аміно, моно- або ді(С. далкіл)аміно або амінокарбонілом; С. далкілоксикарбоніл; амінокарбоніл; мМоно- або ді(С--лалкіл)амінокарбоніл;
В"? являє собою водень або С. далкіл;
ВЗ та вВ'ї являють собою, кожна незалежно, С 1-далкіл, заміщений, при потребі, ціано або амінокарбонілом, Со валкеніл, заміщений, при потребі, ціано або амінокарбонілом, С» валкініл, заміщений, при потребі, ціано або амінокарбонілом;
В "5 являє собою С. валкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом;
В "5 являє собою С. валкіл, заміщений, при потребі, ціано або амінокарбонілом, або В 7; р дорівнює 1 або 2; арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, го кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, гідрокси, меркапто, С 4-валкілу, гідроксиС. валкілу, аміноСі валкілу, моно або ді(С..валкіл)аміноС..валкілу, С. валкілкарбонілу, Сз циклоалкілу, С..валкілокси,
С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалоС. валкілу, полігалоС. валкілокси, амінокарбонілу, В / або -Х3-В7.
Як застосовується у даному тексті, Си ілалкіл як група або частина групи визначає насичені вуглеводневі с радикали з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, такі як метил, етил, о пропіл, 1-метилетил, бутил; С-.валкіл як група або частина групи визначає насичені вуглеводневі радикали з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 6 вуглецевих атомів, такі як групи, що визначені для
С..лалкілу, та пентил, гексил, 2-метилбутил і таке подібне; Совалкіл як група або частина групи визначає насичені вуглеводневі радикали з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 2 до б вуглецевих /ж7 атомів, такі як етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил і таке подібне; С 4.4алкандіїл с визначає бівалентні насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, такі як метилен, 1,2-етанділ або 1,2-етиліден, 1,3-пропанділ або 1,3-пропіліден, с 1,4-бутанділл або 1,4-буталіден і таке подібне; Сзциклоалкіл є дженериком до циклопропілу, циклобутилу, со циклопентилу, циклогексилу та циклогептилу; Совалкеніл визначає вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 2 до 6 вуглецевих атомів, котрі містять подвійний зв'язок, такі як в. етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл і таке подібне; Совалкініл визначає вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 2 до 6 вуглецевих атомів, котрі містять потрійний зв'язок, такі як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і таке подібне; моноциклічний, біциклічний або « трициклічний насичений карбоцикл являє собою кільцеву систему, що складається із 1, 2 або З кілець, зазначена кільцева система складається лише із вуглецевих атомів і зазначена кільцева система містить лише прості т с зв'язки; моноциклічний, біциклічний або трициклічний частково насичений карбоцикл являє собою кільцеву "» систему, що складається із 1, 2 або З кілець, зазначена кільцева система складається лише із вуглецевих " атомів і містить принаймні один подвійний зв'язок, за умови, що дана кільцева система не є ароматичною кільцевою системою; моноциклічний, біциклічний або трициклічний ароматичний карбоцикл являє собою ароматичну кільцеву систему, що складається із 1, 2 або З кілець, зазначена кільцева система складається лише - із вуглецевих атомів; вираз ароматичний добре відомий фахівцеві у даній галузі і означає циклічно спряжену оо систему із 4п2 електронів, тобто із 6, 10, 14 і т.д. л-електронів (правило Гюккеля); моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений гетероцикл являє собою кільцеву систему, що складається із 1, 2 або З кілець, і ко включає принаймні один гетероатом, котрий вибирається із О, М та 5, зазначена кільцева система містить лише г 20 прості зв'язки; моноциклічний, біциклічний або трициклічний частково насичений гетероцикл являє собою кільцеву систему, що складається із 1, 2 або З кілець і включає принаймні один гетероатом, котрий вибирається "6 із О, М або 5, і принаймні один подвійний зв'язок, за умови, що дана кільцева система не є ароматичною кільцевою системою; моноциклічний, біциклічний або трициклічний ароматичний гетероцикл являє собою ароматичну кільцеву систему, що складається із 1, 2 або З кілець і включає принаймні один гетероатом, котрий 22 вибирається із О, М або 5.
Ф! Окремими прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних насичених карбоциклів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло|4,2,0|октаніл, циклононаніл, о циклодеканіл, декагідронафталеніл, тетрадекагідроантраценіл і таке подібне.
Окремими прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних частково насичених карбоциклів є 60 циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, біцикло|4,2,Ф|октеніл, циклононеніл, циклодеценіл. октагідронафталеніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, 1,2,3,4,4а2,9,9а2,10-октагідро-антраценіл і таке подібне.
Окремими прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних ароматичних карбоциклів є феніл, нафталеніл, антраценіл. бо Окремими прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних насичених гетероциклів є тетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксоланіл, імідазолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідротієніл,
дигідрооксазоліл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, оксадіазолідиніл, триазолідиніл, тіадіазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, гексагідропіримідиніл, гексагідропіразиніл, діоксаніл, морфолінил, дитіаніл, тіоморфолінил, піперазиніл, тритіаніл, декагідрохінолінил, октагідроіндоліл і таке подібне.
Окремими прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних частково насичених гетероциклів є піролініл, імідазолініл, піразолініл, 2,3-дигідробензофураніл, 1,3-бензодіоксоліл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, індолініл і таке інше.
Окремими прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних ароматичних гетероциклів є азетил, оксетиліденіл, піроліл, фурил, тіоніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 70 триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, піраніл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, ізобензотієніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, індазоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензопіразоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хінолізиніл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, нафтиридініл, птеридиніл, бензопіраніл, піролопіридил, тієнопіридил, фуропіридил, ізотіазолопіридил, тіазолопіридил, ізоксазолопіридил, ооксазолопіридил, піразолопіридил, імідазопіридил, піролопіразиніл, тієнопіразиніл, фуропіразиніл, ізотіазолопіразиніл, тіазолопіразиніл, ізоксазолопіразиніл, оксазолопіразиніл, піразолопіразиніл, імідазопіразиніл, піролопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, ізотіазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, ізоксазолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіримідиніл, піролоріридазиніл, тієнопіридазиніл, фуропіридазиніл. ізотіазолопіридазиніл, тіазолопіридазиніл, ізоксазолопіридазиніл, оксазолопіридазиніл, піразолопіридазиніл, імідазопіридазиніл, оксадіазолопіридил, тіадіазолопіридил, оксадіазолопіразиніл, тіадіазолопіразиніл, триазолопіразиніл, оксадіазолопіримідиніл. тіадіазолопіримідиніл, триазолопіримідиніл. оксадіазолопіридазиніл, тіадіазолопіридазиніл, триазолопіридазиніл, імідазооксазоліл, імідазотіазоліл, імідазоімідазоліл, ізоксазолотриазиніл, ізотіазолотриазиніл, піразолотриазиніл, оксазолотриазиніл, тіазолотриазиніл, сч імідазотриазиніл, оксадіазолотриазиніл, триазолотриазиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл і таке подібне. (8)
Як застосовувалось у даному тексті вище, група (0) утворює карбонільну складову, коли вона приєднана до вуглецевого атому, сульфоксидну складову, коли вона приєднана до атому сірки та сульфонільну складову, коли до атому сірки приєднані дві зазначених групи. «- зо Термін гало є дженериком до фторо, хлоро, бромо та йодо. Як застосовувалось у даному тексті вище та буде застосовано у подальшому викладі, полігалометил як група або частина групи визначається як моно- або с полігалозаміщений метил, зокрема метил з одним або більшою кількістю атомів фтору, наприклад, с дифторометил або трифторометил; полігалоС.-.алкіл або полігалоСі-валкіл як група або частина групи визначається як моно- або полігалозаміщений С 4,алкіл або С. валкіл, наприклад, групи, визначені у со галометилі, 1,1-дифторо-етил і таке подібне. У випадку, коли до алкільної групи приєднано більше одного атома ї- галогену, у межах визначення полігалометилу, полігалосС -.лалкілу або полігалоС-валкілу вони можуть бути однаковими або різними.
Під виразом гетероцикл у визначенні Б/ або БК" мається на думці, що він включає всі можливі ізомерні « форми даних гетероциклів, наприклад, піроліл включає 1Н-піроліл та 2Н-піроліл.
Якщо окремо не зазначено, карбоцикл або гетероцикл у визначенні БК або Б/2 може бути приєднаний до - с залишку молекули формули (І) через будь-який відповідний кільцевий вуглецевий атом або гетероатом. Так, а наприклад, коли даним гетероциклом є імідазоліл, він може бути 1-імідазолілом, 2-імідазолілом, 4-імідазолілом ,» і таким подібним.
Коли будь-яка змінна (наприклад, К "7, Хо) зустрічається у будь-якій складовій більше одного разу, кожне визначення є незалежним. - Риски, котрі проведені на малюнках від замісників усередину кільцевих систем, вказують, що даний зв'язок о може буї и приєднаний до будь-якого придатного кільцевого атома.
Для терапевтичного застосування солі сполук формули (І) є такими, у яких протиїон є фармацевтично їмо) прийнятним. Проте, солі кислот та основ, що не є фармацевтично прийнятними, можуть також знайти з 50 застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними, включені в обсяг даного винаходу. -З Фармацевтично прийнятні солі приєднання, як згадувались вище, включають, як мається на думці, терапевтично активні нетоксичні кислі форми солей приєднання, котрі здатні утворювати сполуки формул (1).
Останні можуть звичайно одержуватись обробкою основної форми такими придатними кислотами як неорганічні
Кислоти, наприклад, галогеноводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота і таке
Ге! подібне; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота і подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, 2-гідроксипропанова, 2-оксопропанова, щавлева, малонова, де бурштинова, малеїнова, фумарова, молочна, винна, 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбонова, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, 4-метилбензолсульфонова, циклогексансульфамінова, 60 2-гідроксибензойна, 4-аміно-2-гідроксибензойна і подібні кислоти. Навпаки, зазначені сольові форми можуть бути перетворені обробкою лугом у форму вільної основи.
Сполуки формул (І), що містять кислотні протони, можуть бути перетворені в їх терапевтично активні нетоксичні металічні або амінні форми солей приєднання обробкою відповідною органічною та неорганічною основами. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних та 65 лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і таке подібне, солі з органічними основами, наприклад, первинні, вторинні та третинні аліфатичні та ароматичні аміни, такі як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири бутамінові ізомери, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діїзопропіламін, ди-п-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолін, бензатин, М-метил-О-глюкамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол, гідрабамінові солі та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і таке подібне.
Вираз сіль приєднання включає також гідратні та сольватні сольові форми, котрі здатні утворювати сполуки формул (І). Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і таке подібне.
Вираз "четвертинний амін", як застосовується вище, визначає солі четвертинного амонію, які здатні 7/0 утворювати сполуки формули (І) шляхом реакції між азотистою основою сполуки формули (І) та відповідним агентом кватернізації таким як, наприклад, заміщений, при потребі, галоїдоалкіл, галоїдоарил або галоїдоарилалкіл, наприклад, метилиодид або бензилйодид. Можуть також використовуватись інші реагенти з групами, що легко відщеплюються, такі як алкілтрифторометансульфонати, алкілметансульфонати та алкіл р-толуолсульфонати. Четвертинний амін має позитивно заряджений азот. Фармацевтично прийнятні протиїони /5 Включають хлоро, бромо, йодо, трифтороацетат та ацетат. Протиіон за вибором може бути уведений з використанням іонообмінних смол.
Мається на думці, що М-оксидні форми даних сполук включають сполуки формули (І), де один або кілька третинних атомів азоту є окисненими до так званого М-оксиду.
Зрозуміло, що деякі сполуки формули (І) та їх М-оксиди, солі приєднання, четвертинні аміни та 2о стереохімічні ізомерні форми можуть містити один або більше хіральних центрів та існувати як стереохімічно ізомерні форми.
Вираз "стереохімічно ізомерні форми", що застосовувався у попередньому викладі, визначає всі можливі стереоіїзомерні форми, котрі можуть мати сполуки формули (І) та їх М-оксиди, солі приєднання, четвертинні аміни або фізіологічно функціональні похідні. Якщо окремо не зазначено або не вказано, хімічне позначення сч ов сполук відповідає суміші всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, зазначені суміші містять усі діастереомери та енантіомери базової молекулярної структури, так само як і кожну із окремих ізомерних форм і) формули (І) та їх М-оксидів, солей, сольватів або четвертинних амінів у суттєво вільній формі, тобто асоційованих з менше 1095, краще, менше 595, ще краще, менше 295 і найкраще, менше 195 інших ізомерів. Так, коли сполука формули (І) позначається, наприклад, як (Е), це означає, що дана сполука є суттєво вільною від «- зо ХД ізомеру.
Зокрема, стереогенні центри можуть мати К- або 5-конфігурацію; замісники на бівалентних циклічних с (частково) насичених радикалах можуть мати цис- або транс-конфігурацію. Сполуки, що мають подвійні зв'язки, с можуть мати Е (епідедеп) або 7 (2изаттеп)-стереохімію при зазначеному подвійному зв'язку. Терміни транс, цис, К, 5, Е та 7 добре відомі фахівцям у даній галузі. со
Очевидно, що стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) входять до обсягу даного винаходу. ї-
Для деяких сполук формули (І), їх промедикаментів, М-оксидів, солей, сольватів, четвертинних амінів або металічних комплексів та проміжних сполук, що використовуються при їх одержанні, абсолютна стереохімічна конфігурація експериментально не визначалась. У таких випадках та стереоїзомерна форма, що виділялась першою, позначається як "А" і друга як "В", без додаткового посилання на фактичну стереохімічну конфігурацію. «
Проте, зазначені "А" та "В" стереоізомерні форми можуть бути однозначно ідентифіковані за, наприклад, їх пт) с оптичним обертанням у випадку, коли "А" та "В" мають енантіомерне співвідношення. Фахівець у даній галузі . здатен визначити абсолютну конфігурацію таких сполук з використанням відомих у даній галузі методів, таких и?» як, наприклад, рентгенівська дифракція. У випадку, коли "А" та "В" є стереоїзомерними сумішами, вони можуть додатково розділюватись, і відповідні перші виділені фракції позначаються як "АТ" та "В1" і другі як "А2" та 45. "В без додаткового посилання на фактичну стереохімічну конфігурацію. -І Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати у своїй таутомерій формі. Такі форми, хоча вони й не зазначені у явному вигляді у вищенаведених формулах, також входять в обсяг даного винаходу. со Вираз "сполуки формули (1І)", як мається на думці, у даному тексті охоплює також їх М-оксидні форми, солі, ко четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми. Особливий інтерес являють ті сполуки формули (І), що є стереохімічно чистими. о Як застосовується у даному тексті, замісники можуть вибиратись незалежно із переліку множинних - визначень, таких як, наприклад, для К З та ВО ії при цьому, як мається на думці, передбачені всі хімічно можливі комбінації, котрі ведуть до хімічно стабільних молекул.
Особливою групою сполук є такі сполуки формули (І), де ВЕ? являє собою С 4 валкіл, заміщений принаймні одним замісником, що вибирається із ціано, амінокарбонілу, МЕ УВО або В"; С. валкіл, заміщений принаймні
ГФ) одним замісником, що вибирається із ціано, амінокарбонілу, МА ВО або В і де 2 атоми водню, що зв'язані з тим самим вуглецевим атомом, замінені на С..4алкандіїл; С. валкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, о що вибраний із ціано, амінокарбонілу, МЕУВ'О або ВК"; С. валкілоксиС і валкіл, заміщений принаймні одним во замісником, що вибирається із ціано, амінокарбонілу, МЕ УВО або КК"; Со валкеніл, що заміщений принаймні одним замісником, що вибирається із ціано, амінокарбонілу, МА УВО або 2"; Совалкініл, що заміщений принаймні одним замісником, що вибирається із ціано, амінокарбонілу, МЕУВ"О або 27; -С(-М-О-88)-С. залкіл; В! або -Ха-87; ВО являє собою гало, гідрокси, С 4валкіл, СзУциклоалкіл, С. валкілокси, ціано, нітро, полігалоС, валкіл, полігалоС. валкілокси, амінокарбоніл, С. валкілоксикарбоніл, С. валкілкарбоніл , форміл, 65 аміно, моно- або ді(Сі далкіл)яаміно; К" являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл, або моноциклічний, біциклічний чи трициклічний насичений,
частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем може бути, при потребі, заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен із яких вибирається незалежно із гало, гідрокси, меркапто, С..валкілу, гідроксиС. валкілу, аміносС. валкілу,
Моно або ді(С- валкіл)аміносС і валкілу, Сі валкілкарбонілу, Сз /уциклоалкілу, С. валкілокси,
С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалоС. валкілу, полігалоС. валкілокси, амінокарбонілу,
Ве, -Х3-К/2 або в"а-С. лалкілу; Б"? являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл, або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений чи ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних 70 кільцевих систем може бути, при потребі, заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен із яких вибирається незалежно із гало, гідрокси, меркапто, С..валкілу, гідроксиС. валкілу, аміносС. валкілу, моно або ді(С- валкіл)аміносС і валкілу, Сі валкілкарбонілу, Сз /уциклоалкілу, С. валкілокси,
С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалоС. валкілу, полігалоС. валкілокси, амінокарбонілу; В? та В" являють собою, кожна, незалежно, водень; гідрокси; С 4 валкіл; С. валкілокси; С. валкілкарбоніл;
С. валкілоксикарбоніл; аміно; моно- або ді(Сі валкіл)даміно; моно- або ді(Сі валкіл)ламінокарбоніл або БК, де кожна із вищезазначених С..валкільних груп може, при потребі, та кожна окремо бути заміщена одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із гідрокси, С -.валкілокси, гідроксиС. валкілокси, карбоксилу,
С. валкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, моно- або ді(С.-.алкіл)аміно, полігалометилу, полігалометокси, полігалометилтіо, -5(-О)ре, -МН-8(-:О0)Ье, -в(їхов8, -«МНе(с-он, -СК(-оМнМНн», -«МНе(-Ов5, -С(-МН в, В.
Інтересну групу сполук складають сполуки формули (І), де -а"-а?-аЗ-а?- репрезентують бівалентний радикал формули -«СНАСН-СНАСН- (а-1).
Крім того, інтересну групу сполук складають сполуки формули (І), що мають формулу 3 п сч , Ї | 4 (85 о) і ра Ме о ву п
У С 0) х 2 рігртьй ль іш у п - зо з алта
Кт ся та їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, четвертинні аміни або стереохімічно ізомерні с форми, де -а"-а?-аЗ-ха"-, -р1-7р2-рЗ-р-, В, 2, З, В, т та Х. є такими, як визначено вище; п'дорівнює 0,1, с 2 або 3, і у випадку -а -а?-аЗ-а"- є (а-1) п' може також дорівнювати 4; ча 22 являє собою гало, С 4.валкіл, тригалометил, ціано, амінокарбоніл, С. валкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом; за умови, що 22 знаходиться у пара положенні відносно складової МА.
Іншою інтересною групою сполук є сполуки формули (І), що мають формулу « д7 в! (ЕХ , - -000о Їду . Ж з» 0 аТу сх / 7 у
КА Ф
4 М ш-Щ -1 воерть й со Кв т та їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, четвертинні аміни або стереохімічно ізомерні форми, де ва 70 -Б17р2. р-р. в, в, ВУ, ВУ, т та Х. є такими, як визначено вище; ще п' дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 22 являє собою гало, С 4.валкіл, тригалометил, ціано, амінокарбоніл, С. валкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом.
Ще однією інтересною групою сполук є сполуки формули (І), що мають формулу в! (Ф) з ох ре Хі ММ "пе ш- е-; е 60 || | | ре (Кк Ж (7 у. ря -М -п як 4 В (Кот та їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, четвертинні аміни або стереохімічно ізомерні бо форми, де
В", 2, 3, В та Хі є такими, як визначено вище; п' дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
В? являє собою гало, С 1-валкіл, тригалометил, ціано, амінокарбоніл, С. валкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом.
Крім того, особливими сполуками є такі сполуки формул (І), (І), (17) або (І"), де задовольняються одна або де це можливо кілька наступних умов: а) т дорівнює 1, 2 або 3, зокрема 2 або 3, більш конкретно, 2, і ще більш конкретно т дорівнює 2, і зазначені два 7 замісники знаходяться у положеннях 2 та 6 (орто положення) відносно складової Х.;
Б) т дорівнює 1, 2 або 3, і З знаходиться у положенні 4 (пара положення) відносно складової Х.; с) Хі являє собою -МЕ 5-, -МН-МН-, -МеМ-, -О-, -Ф(-0)-, С. далкандіїл, -СНОНУ-, -3(2Ор-, -Хо-Сі4 лалканділ або -С. далкандіїл-Х 5-; 4) де це може бути застосовано, п' дорівнює 0; /5 е) де це може бути застосовано, п дорівнює 1, і зазначений К2 замісник знаходиться у положенні 4 (пара положення) відносно Ме -лінкера;
У В? являє собою гідрокси, гало, С 4 валкіл, заміщений, при потребі, ціано або -С(-О)КЗ, Сз 7циклоалкіл,
С, далкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів або ціано, С» валкініл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів або ціано, С. валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С.і-валкіл)аміно, полігалометил, полігалометилтіо, -(-О)ре, -мМнН-8(-0)685, -МНе(-ОН, -С(ОМНМН», -«МНО(-Ов5, -С(-МНВ? або радикал формули шеА те м (с) д
Анд, Ге) де кожна А; є, незалежно, М, СН або сеї
А» є МН, 0, 5 або МЕ; 2 й й й й - о, й й , - зо 9) К- являє собою гало, С..валкіл, тригалометил, ціано, С. валкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом;
М) В? являє собою ціано, амінокарбоніл або С. валкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом, зокрема, ціано, с ї) 2? являє собою ціано, амінокарбоніл або С. валкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом, зокрема, ціано. с
Варіант, якому віддається перевага, охоплює ті сполуки формул (І), (І), (І) або (І"), де В З являє собою
Мне, Ме'Звя; «с(50)-МНЕ 3; -с(50)-М Зв; -с(50)-875; «СН-М-МН-С(-0)-8715; Со валкіл, заміщений ціано со або амінокарбонілом; С. валкіл, заміщений МАУВ'9, -с(50)-МКЗаВО, -0(-0)-С. валкіл або БК; Сівалкіл, ї- заміщений двома або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МК зво, -Ф(50)-Ме 879, -С(50)-С. валкілу або КК"; С. валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МВ 9879, -С(50)-МВУВ 79, -сС(50)-Сі.валкілу або В7 і де 2 атоми водню, дю приєднані до того самого атому вуглецю, заміщені С. лалканділлом; С..валкіл, заміщений гідрокси та другим з с замісником, що вибирається із ціано, МЕ 9279, -С(50)-МАУВ 79, -С(50)-С. валкілу або К 7; С. валкілоксиС. валкіл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ;» ціано, МЕ "О, -с(-0)-МЕВ 9, -с(-0)-С. валкілу або ВК"; Со валкеніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, МЕ 9879, -сС(50)-МУВ 0, -с(50)-С. валкілу або Кт, Со. валкініл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, і із гало, ціано, МЕ" 9, -С(50)-МАУВ 79, -С(50)-С. валкілу або К 7; -«С(-М-0О-К8)-С. далкіл; В" або -Х3-К"; при КЗ, со що репрезентує гідрокси; Сі.валил; Сі валкілокси; С..валкілкарбоніл; С. валкілоксикарбоніл; аміно; моно- або ді(Сі валкіл)даміно; моно- або ді(С- валкіл)амінокарбоніл, -СН(І-МА") або БК", де кожна із вищезазначених о С. валкільних груп у визначенні ва може, при потребі, та кожна окремо, бути заміщена одним або двома ко 50 замісниками, кожен із яких вибирається, незалежно, із гідрокси, С 4 валкілокси, гідроксисС. валкілокси, щ карбоксилу, Сі валкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, моно- або ді(С.алкіл)аміно, полігалометилу, полігалометокси, полігалометилтіо, -5(50)р82, -МН-5(тО)рА?, -С(-О)18, МНне(-о)Н, -С(ОМНМНн», -«МЧНО(-Ове, -свДеМН 6, 7; вза може також бути взята сумісно з В"О з утворенням бівалентного або тривалентного радикалу в формули (4-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6) або (а-7) як визначено вище.
Ще одна інтересна група сполук включає сполуки формули (І), (І), (І) або (І"), де ВЗ являє собою МНЕ "У, о МАТЗВЛЯ; -с(-50)-МНеЗ; -с(50)-Мв ЗВ; -с(50)-875;. -СНАМ-МН-С(-0)-К16; С. валкіл, заміщений МеВ, о -Ф(50)-ме Зав 79, -С(50)-С. валкілом або В"; С. валкіл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МЕ" 79, -С(-0)-МЕУВ 9, -С(-0)-С. валкілу або К 7; Сі валкіл, заміщений 60 одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МК зво, -с(50)-Ме 870, -с(50)-С. валкілу або К' і де 2 атоми водню, що приєднані до того самого атому вуглецю, заміщені С. лалкандіілом; С. .валкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що вибирається із ціано, МеВ о, -Ф(50)-Мв 979, -с(50)-Сі валкілу або КК"; -С(50)-Сі валкіл або КК"; С. валкілоксиС.і валкіл, заміщений, при 65 потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МА зво, -Ф(50)-Ме 979, -С(50)-С. валкілу або К"; Со валкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, МЕ 9879, -с(-50)-МЕ?В 9, -с(50)-С. валкілу або К7; Сі валкініл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, МЕУВ 9, -с(50)-МАУВ 9, -С(50)-С. валкілу або К 7; -С(-М-О-К8)С. далкіл; 2 В або -Ха-В7; при доза, що репрезентує гідрокси; С.валкіл; Сі валкілокси; С. валкілкарбоніл;
С. валкілоксикарбоніл; аміно; моно- або ді(С.і-валкіл)даміно; моно- або ді(С. валкіл)амінокарбоніл, -сСН(-Ме 7) або В", де кожна із вищезазначених С. валкільних груп у визначенні КУ2 може, при потребі, та кожна окремо, бути заміщена одним або двома замісниками, кожен із яких вибирається, незалежно, із гідрокси, С 4 валкілокси, 70 гідроксиС..валкілокси, карбоксилу, С. валкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, моно- або ді(С..4алкіл)аміно, полігалометилу, полігалометокси, полігалометилтіо, -В(5О)рА, -Мн-8(5О)рА, -б(2-5х2о3)тб, Мне(с-он, -в(хоО)МНМН», -«ЧНС(-ОКе, -С(-МН)В, 7; За може також бути взята сумісно з КО з утворенням бівалентного або тривалентного радикалу формули (а-1), (а-2), (а-3), (а-43, (а-5), (а-6) або (а-7) як визначено вище.
Крім того, інтересну групу сполук складають ті сполуки формул (1), (І), (І) або (І"), де ВЗ являє собою 75 -СНАМ-МН-С(-0)-879; С. валкіл, заміщений МАО, -сС(50)-МАЗаВ'о, -С(-0)-С. валкіл або КК"; С. валкіл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МК зво, -Ф(50)-Ме 879, -С(50)-С. валкілу або КК"; С. валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МЕ 9879, -С(50)-МАУВ 79, -С(50)-С. валкілу або ВК" і де 2 атоми водню, що приєднані до того самого атому вуглецю, заміщені С. 4алкандіілом; С. валкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що вибирається із ціано, МЕ УВ 79, -с(50)-МУВ 79, -с(-0)-С. валкілу або В"; Сі валкілоксисС валкіл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МАУВ"9, -сС(50)-МУВО, -с(-0)-Сі валкілу або КК"; Со валкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, МЕ 9879, -с(50)-МАУВ 9, с -б(50)-С. валкілу або БК"; Со валкініл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен (5) із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, МЕ 989, -С(50)-МАУВ"9, -с(-0)-Сі валкілу або В"; -С(5М-О-8 83-С. далкіл; В" або -Х3-В7; при Б: як визначено вище.
Ще одну інтересну групу сполук складають ті сполуки формули (1), (І), (І) або (І"), де ВЗ являє собою зо Мне", Ме Зв'Я; -с(-0)-К75; С. валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких -- вибирається, незалежно, із ціано, МЕУВО, -С(50)-МВУВ9, -С(50)-С. валкілу або В"; С. вбалкіл, заміщений одним. /-ЄМ або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МА УВО, -С(-0)-МА?ВО, су -С(-0)-Сівалкілу або К' і де 2 атоми водню, що приєднані до того самого атому вуглецю, заміщені
С. далкандіїлом; Сі валкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що вибирається із ціано, МК зво, со -б(50)-МВ9В 0, -с(х0)-С. валкілу або ВК"; Сі валкілоксиС. валкіл, заміщений, при потребі, одним або більшою /Ї- кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МЕ 879, -сС(50)-МАУВ 9, -с(-0)-С. валкілу або В"; Со валкеніл, заміщений, при потребі одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, МВ 99, -с(-0)-МЕУВ'"О, -с(-0)-Сі валкілу або ВК"; С»валкініл, « 20 заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із - с гало, ціано, МЕ? 9, -С(50)-МАЕУВ 9, -С(-0)-С. валкілу або К 7; -С(-М-О-28)-С. далкіл; КБ або-Ха-В 7. хз Являють інтерес також сполуки формул (І), (І), (17 або 1 де ВЗ являє собою С-валкіл, заміщений мае м, и -б(-50)-МК ар, -б(50)-С. валкілом або Ге С..валкіл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МАВ "9, -с(50)-МЕУВ9, -С(-50)-Сі валкілу або В 7; Сі валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МК 9ро, - -Ф(50)-Ме 979, -С(50)-С. валкілу або К' і де 2 атоми водню, що приєднані до того самого атому вуглецю, (ее) заміщені С. лалкандіілом; С. .валкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що вибирається із ціано, МАВ о, т -Ф(50)-Ме в 79, -С(-0)-С. валкілу або ВК"; Сі валкілоксиС. валкіл, заміщений, при потребі, одним або більшою юю кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МЕ 9879, -С(-0)-МЕУВ 79, -С(50)-С. валкілу або БК"; Совалкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких "-ь вибирається, незалежно, із гало, ціано, МЕ 989, -с(-0)-МЕУВ'О, -с(-0)-С- валкілу або В"; С» валкініл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, МЕУВ9, -«с(50)-МУВ 79, -с(50)-С. валкілу або В 7; -С(-М-О-К8)-С. далкіл; В" або -Ха-К"; при Ка як визначено вище.
ГФ! Являють інтерес також сполуки формул (І), (І), (17) або (І"), де К являє собою С..валкіл, заміщений одним або юю більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МК 9ВО або В"; С» валкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, МА?В'О або В"; Сі валкілоксиС. валкіл, заміщений ціано; Сі. валкіл, заміщений гідрокси та другим бо замісником, що вибирається із ціано або К 7; -С(-М-О-28)-С. далкіл; Б або -Ха-К 7.
Ще одна інтересна група сполук складається із сполук формул (І), (І), (17) або (1І"), де ЕЗ являє собою ВК".
Ще одна інтересна група сполук складається із сполук формул (І), (І), (І) або (І"), де В З являє собою
С. валкіл, заміщений ціано, зокрема, Со-валкіл, заміщений ціано, більш конкретно, етил або пропіл, заміщений 65 Ціано; або Со валкеніл, заміщений ціано. Перевага віддається С». валкенілу, заміщеному ціано.
Крім того, інтересну групу сполук складають сполуки формул (І), (І), (І) або (І"), де ВЗ являє собою
С, валкіл, заміщений ціано та ЕТ, або Со валкеніл, заміщений ціано та В".
Крім того, інтересну групу сполук складають сполуки формул (І), (І), (І) або (І"), де ВЗ являє собою
С. валкіл, заміщений ціано та в". 95 Ще одна інтересна група сполук складається із сполук формул (І), (І), (І) або (І"), де В З являє собою -с(-М-0-8 8)-С. далкіл.
Крім того, інтересну групу сполук складають сполуки формул (І), (І), (І) або (І"), де КЗ являє собою
С. валкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що вибирається із ціано або в. 10 Крім того, інтересну групу сполук складають сполуки формул (І), (І), (17) або (І"), де ЕК? або ВК? являє собою ціано або амінокарбоніл, і КЕ! являє собою водень.
Ще одну інтересну групу сполук являють сполуки формул (І), (І), (І") або (І"), де т дорівнює 2 або З, і Х 4 являє собою -МЕ2-, -О-, -С(х0)-, -Сно-, -СНОНУ, -5-, -5(50)р-, зокрема, де Х, являє собою -МВ З-, або -О-.
Крім того, інтересну групу сполук складають сполуки формул (І), (І), (І) або (І"), де діють одне або 19 більше, краще всі із наступних обмежень: а) п дорівнює, принаймні, 1, конкретно, 1; або п' дорівнює 0;
Ь) 2? або В? являє собою ціано; с) т дорівнює 1, 2 або 3; 20 а) К являє собою С. далкіл, особливо, метил; нітро; аміно; гало; С. валкілокси або ее е) ВЗ являє собою ЖК 7, МАВ, -с(5О)В!5, -СНАМ-МН-С(-ОВ, -С(ОМНА З, -С(ОМА ЗВУ, -с(-М-О28)-С. лалкіл, С. валкіл, заміщений ціано, С. валкіл, двічі заміщений ціано, С. валкіл, заміщений
МеВ о, С..валкіл, заміщений гідрокси та ціано, С. валкіл, заміщений гідрокси та в, С. валкілоксиС. валкіл,
С. валкілоксиС валкіл, заміщений ціано, Совалкеніл, заміщений 2", Совалкеніл, заміщений двічі ціано, СМ 25 С. далкеніл, заміщений ціано та 2", Со валкеніл, заміщений ціано та -С(-0)-С. валкілом, Со валкеніл, заміщений Ге) ціано та гало, Со валкеніл, заміщений -в(х0)-МАеУВ о, Со валкеніл, заміщений гало, Со. валкеніл, заміщений двічі гало, або Со валкеніл, заміщений МАВ 79;
У Хз являє собою -С(-0)-, -СНо-С(50)-, або -«С(-М-ОКВ)-С. залкандіїл-; «-- 30 9) Хі являє собою МН або 0;
М) В" являє собою водень або С. далкіл. с
Сполуками формул (І), (І), (17) або (І"), яким віддається перевага, є сполуки 1, 25, 84, 133, 152, Ге 179, 233, 239, 247, 248 (див. Таблиці 3, 4 та 5), їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, со четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми. 35 Загалом, сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ІІ), де МУ 4 ї- являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, гало, трифлат, тозилат, метилсульфоніл і таке подібне, з проміжною сполукою формули (ІП). Дана реакція може бути проведена при підвищеній температурі. ї й ! « 40 ху Її й-й (ех уже М й х Ї я вв
І 7 н шкудн! о ножа жнив и"? щі М діжу им вреья ЕМ шт? шк (за 45
В. (1) со (Чу () т Як альтернатива, вищенаведена реакція може проводитись у присутності придатного розчинника. 50 Придатними розчинниками є, наприклад, ацетонітрил, спирт, такий як, наприклад, етанол, 2-пропанол, ко 2-пропанол-НСЇ; М,М-диметилформамід; М,М-диметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон; 1,4-діоксан, ще пропіленгліколь монометилефір. Краще, коли розчинником є 2-пропанол, 6М НСЇ у 2-пропанолі або ацетонітрилі, особливо, ацетонітрил. При потребі може бути присутнім гідрид натрію.
У цій та наступних методиках приготування реакційні продукти можуть бути виділені із реакційного середовища і при потребі піддані додатковому очищенню згідно з методами, що загалом відомі у даній галузі, такими, наприклад, як екстракція, кристалізація, дистиляція, розтирання та хроматографія. (Ф. Сполуки формули (І), де КЗ являє собою К ", що репрезентує моноциклічну, біциклічну або трициклічну ко ароматичну кільцеву систему, зазначена КЗ подана КВК", і зазначені сполуки подані формулою (І-4), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ІМ), де ММ» являє собою придатну групу, що бо Відщеплюється, таку як, наприклад, гало, гідрокси, трифлат, тозилат, тіометил, метилсульфоніл, трифторометилсульфоніл і таке подібне, з проміжною сполукою формули (М), де ВЗ являє собою боронат або три(С..лалкіл)станан, такий як трибутилстанан, у присутності придатного каталізатора, такого як, наприклад, паладій тетракіс (трифенілфосфін), придатної солі, такої як, наприклад, динатрій карбонат, дикалій карбонат та С55СО5, та придатного розчинника, такого як, наприклад, діоксан, диметиловий ефір, толуол або суміш 65 спирт/вода, наприклад, МеонН/НьО. КУ може також являти гало, наприклад, бромо, і у цьому випадку дана реакція проводиться у присутності 4, 4, 4, 4,5, 5, 5, 5-октаметил-2,2"-61-1, 3, 2-діоксаборолану.
Ї ' ї о й м М М г ме оч х а ДК "п я вух я М ях ї- г Ех с . ні М. ря | Ге «ов --к Її й 7 ї
В у; и я ре Р дь іш? мідня "
Ь сь ше
ІК зт б (У) (М; (а)
Сполуки формули (І), де БЕЗ являє собою Б ", що репрезентує моноциклічну, біциклічну або трициклічну насичену кільцеву систему, зазначена ВЗ подана КВ", і зазначені сполуки подані формулою (І-5), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ІМ) з проміжною сполукою формули (МІ). к к! з І 2 у. М М а АК вої. Х М М 4 Дх , т- в ях
І. шк 7 ра . 7 -Е і р ух з вл т.з а В-цо-- 1 А, | й ва Ха
У М : х, трі я - в 4 до дід Г ід: абта- іх Те Пен ) й (МІ) ре (М) (-5) с
Сполуки формули (І), де КЗ репрезентує Сі валкіл, заміщений ціано, зазначена КЗ подана С. валкіл-СМ, і (о) зазначені сполуки подані формулою (І-с), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (МІЇ), де М/з являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, гало, наприклад, хлоро, з придатною ціанідною сіллю, такою як, наприклад, ціанід натрію або ціанід калію, у присутності придатного розчинника, «- такого як, наприклад, М,М-диметилформамід або диметилсульфоксид.
СМ с
У 1 І , г! 16 М М 4 л Їх ам Мона АК 1. І ча и ра Й к . 2 що і 7 а. (ее) ножа НО ч , нини щі , че ся ) дк кіш? Бог|етьи М іш ь рев 4ч й (В іт (Кт « лп (МІ) З с (-с) . Сполуки формули (І), де ЕЗ являє собою С. валкіл, заміщений ВК"; МАУВ 9 або С. валкілокси, заміщений, при "» потребі, СМ, В" або МЕРЕ 9, зазначена КЗ подана С. валкіл-С), де С) являє собою ВК "7; МАВ "З або С. валкілокси, що заміщений, при потребі, СМ, Б/ або МАВ", і зазначені сполуки подані формулою (І-4), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (МІ) з проміжною сполукою формули (МІ), при потребі, у -| присутності придатної солі, такої як, наприклад, дикалій карбонат, ціанід калію, йодид калію, та придатного со розчинника, такого як, наприклад, ацетонітрил. ї й Мо в С-ваіку |; в і ІКУї ! а (КУ ві їх у М Ї а ВВ, витку М Мн п вихо у лиш
І. хх ку ОК хе ри ах р Б | М - ра З о вф-н -- ся у; | Ка Ха 2 в 7 а у ЕМ іа? вер ть? ж іш вч|еи (Кт (Ка СОЛІ)
Ф) юю (МІ) П-9)
Сполуки формули (І), де ЕЗ являє собою -С(-М-О-К 8)-С. залкіл, зазначені сполуки подані формулою (І-е), бо можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ІХ) з проміжною сполукою формули (Х) у присутності придатного розчинника, такого як спирт, наприклад, етанол. б5
З алкіл
Січ зякіл 1 г -і Ї ТЯ вто і « (85 і-ї Хі зр ва М и А чх ле я А, | і Аж к-с0-Мн. нар Б / | і « ? ж " з ЩО чані) Жк. ро|ть (Ку (К ю їв 0 1х) (ів)
Сполуки формули (І), де Б являє собою СЕ 7-СВ2-СМ, де ВО являє собою водень або С /лалкіл, і БУ. є воднем, С.-.алкілом або В, за умови, що СсвВо-С2 обмежена Со валкенілом, зазначені сполуки подані 12 формулою (І-ї, можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ) з реагентом Віттіга або
Горнера-Еммонса формули (ХІЇ), де К?- репрезентує, наприклад, (Рпепу|)зР"-СІ- або (СНУСНо-О)5Р(-0)-, що може розглядатись як придатний попередник фосфористого іліду, у присутності придатної солі, такої як, наприклад, калій трет-бутоксид, і придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. см
І в ! сс
Й : їре т гає Мои Моя МК ії ! ч (ВУ »-Їх Хі г лу м Е в є І: Нр Кеш Ше і; р й Га у З | й « а; ше --- і У | Вау о х до дішта" - хи -й роя ї- 5 вогрев см и Віта? 4 ас (Кв «- (хі) (ХИ) сч 0-5
Сполуки формул (І--1) та (І41-2), як зображено нижче, можуть бути одержані шляхом реакції проміжної см сполуки формули (ХХХІХ) або її придатної солі приєднання, де МУ 5 являє собою придатну групу, що (се) відщеплюється, з акрилонітрилом або акриламідом у присутності придатного паладієвого каталізатора, "а придатної основи та придатного розчинника.
Н Н сна-СсНАСМ Нв Кк
М д і щі я « ! -ї- | 2 м М с ще . не змо | й; "» І
СМ я (-- - ООХІХ сна-снА-С(і-ОМН, н н со н Н М М М
М М М іме) т М М що - Ме Б | зм се
Ї (нг) (ХХХЮ МН о Придатними групами у вищезазначеній реакції, що відщеплюються, є, наприклад, гало, трифлат, тозилат, їмо) мезилат і таке подібне. Краще, коли Муз являє собою гало, більш конкретно, йодо або бромо.
Паладієвим (Ра) каталізатором може бути гомогенний Ра каталізатор, такий як, наприклад, РК(ОАс)», Расі», бо РЯЦ(РРПз)4, РЯ(РРНЗ)5Сі», бісідибензилиден ацетон)паладій, паладій тіометилфенілглутарамід металацикл і таке подібне, або гетерогенний Ра каталізатор, такий як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, паладій на металічних оксидах, паладій на цеолітах. Краще, коли паладієвий каталізатор є гетерогенним Ра каталізатором, ще краще, коли він є паладієвим каталізатором на деревному вугіллі (Ра/С). Ра/С - відновлювальний каталізатор, стабільний та відносно дешевий. Він може бути легко відокремлений (фільтрація) від реакційної 65 суміші, що зменшує ризик внесення слідів Ра у кінцевий продукт. При використанні Ра/С зникає також потреба у лігандах, таких як, наприклад, фосфінові ліганди, котрі дорогі, токсичні і є забруднювачами синтезованих продуктів.
Придатними основами у вищенаведеній реакції є, наприклад, ацетат натрію, ацетат калію,
М,М-діетилетанамін, кислий вуглекислий натрій, гідроксид натрію і таке подібне.
Придатними розчинниками у вищенаведеній реакції є, наприклад, ацетонітрил, М,М-диметилацетамід, іонна рідина, наприклад, (ртіт|РЕв, М,М-диметилформамід, вода, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, 1 -метил-2-піролідинон і таке подібне.
Сполуки формули (І), де ВЗ являє собою СВ С-СВЗ-СМ, при такому КО як визначено вище, і Б, що репрезентує МАЕУВ"9, -С(50)-МУВ9, -С(-0)-С. валкіл або К", зазначені сполуки, що подані формулою (1-9), 70 можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІІІ) у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт та алкоголят, наприклад, метанол та етилат натрію. їй є "вай
Кк І в! й дні Ї (п) Ті | (ку
М. М яй- п ьі- ЧУКІ Ме Ми у п і. Ше ї я, - п р Її -
Е я фе 5 ою ви-ксж У фі Ка
Кк ) дм діжа" с уерее де діа 20» Чеь (В (ЮК (ХП (ХІ-аі (на) с
Сполуки формули (І), де КЗ являє собою СНАС(СМ)-СН 5-СМ, зазначені сполуки подані формулою (І-Й), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ-5) з 2-бутендінитрилом у присутності і9) трибутилфосфіну та придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран.
М
? -
С-сМ ії й в" й о-с М а (фв3У | з їли а СМ І. 4 (КЗ ану ЗО ШО Убити
Ж |і де нен -жв 7 | ль іх у; ЕМ п Н / тн М у - віг| ть ата Мо Ь з|сь 4 в'штде
Бе ге
ФК т « (ХІ-Б) (і-п) - - Сполуки формули (І), де КЗ являє собою СН-С(СМ) 5, зазначені сполуки подані формулою (І-й), можуть а бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ-б) з пропандинітрилом у присутності придатної основи, такої як, наприклад, піперидин, та придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, дв етанол і таке подібне. -І МО, уст (ее) Н ' Ії їх) о | Ї (7) ін їй 2 "-- М 4 ч як й (454 а й АХ й: ьо х ра Я Гра й: п х юю й х | | с ж сн т р р; | « 3 ї х . в ж ї - М іх М ша з ща хан і - іш Мет СМ вог| ть ря зігшу! б ге «Км (Ку 1- . о (хів) пт о Сполуки формули (І), де КЗ являє собою -«СНОН-СН о-СМ, зазначені сполуки подані формулою (І-ї), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ-в) з СНУЗ-СМ у присутності придатного агента, що 60 відщеплює протон, такого як бутиллітій, наприклад, М-(1-метилетил)-2-пропанамін, та у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. б5
Гой
Ї Ї т
Кк оте | 4 (83 ще
М. оаМ ит п | з 1 лк т. є ДВ мес по но у ь У р: « ! Й Ж СН. сМ.-- з к р; | « та - ї вер алте вот я М ре Я то (Кві (В тп (ХІ-В) (0)
Сполуки формули (І), де ЕЗ являє собою СВУ СВ -гало, де ВЕ: являє собою водень або С. далкіл, і КО являє собою водень, С.і.алкіл або В, за умови, що СсвВо-Ссвг обмежена Со валкенілом, зазначені сполуки подані формулою (І-ї), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ) з реагентом Віттіга або
Горнера-Еммоса формули (ХІ!), де К"- репрезентує, наприклад, (Рпепу)зР "-СІ- або (СНУСН»-О)5Р(-О)-, що може розглядатись як придатний попередник фосфористого іліду, у присутності Ви і, та придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. г.по
Ф І е і ї їй 1 , І с
Ос | 41 (ВУ ве
М М й і 2
І й, Я І. я ДХ Го) ь р М ту рай о й р Ко Ме за п
Шк аж дА-спЕ У дня з ил ша пк -як ЗІ | Сх - а-та І- М - в'|ни гапо Б |» ж піша? - (В Ком с (ХІ) (Хі см 0 со
Сполуки формули (І), де ЕЗ являє собою СВС-СВ С -гало, де ВЕ є такою як зазначено вище і БО являє собою Її» см, МУ, -с(-0)-МеУВ 9, -с(-0)-Сі валкіл або БК", зазначені сполуки подані формулою (І-К), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (Хі-а) з проміжною сполукою формули (ХІЇІІ-а) у присутності реагента Горнера-Еммоса, такого як, наприклад, (сн зСНо-О)2Р(2О)-СІ, пВиі, « 1,1,1-триметил-М-(триметилсиліл)-силанамін, та придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. З про с де С-й-7 2» | ін Й є в!
Ош-со М І 4 А і м 41 (ВЗ і с ва . ВУ мила й 5 Іон що у» Как 1 и ТА - І ь: у; М и Що! і й т : и зішед? гала віг|тье ря М у! ш- 4 (Кот ко (7 о) (ХІ-в) (НІ) -х (кю)
Сполуки формули (І), де КЗ являє собою СН-С(Вг) », зазначені сполуки подані формулою (І-1), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХМІІ) з СВг у, у присутності придатного каталізатора-солі, такої як, наприклад, (СисСІі)», та у присутності придатної основи, такої як, наприклад, МН з, та придатного розчинника, такого як, наприклад, диметилсульфоксид. о ф іме) 60 б5
" м с--Вг 1 ІЇ в! й їв Ї і (83 й | з
Їм. Ме ин п і. 4 ДЕ та ВХ им Мета
УК те ра ; чх 4 р
АНІ яв -к а
В У ж М Іл- и з мя 4 М ї іо) нь ше Ь Те -4 з'ята" 4 Кк (В Зт ( Іу
ХМ і 0-1)
Сполуки формули (І-т) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІМ) з СІЬ-С-5 у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, діоксан.
Не
Як
МАМ ї / о-і Ї в ЕМ "й
ІЧ ес у а К
І тА 5 --х М 4 АК кору, г та | Ки ит й д ож в- У | « З хі гай діжа а7бта я зі-я ДА: т-ї сч ваг ть Інь ата 1 (Ел о) т (ХУ) (чкв) т
Сполуки формули (І-п) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХМ) з проміжною СМ сполукою формули (ХМІ) у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт або алкоголят, сч наприклад, етанол або метилат натрію. с
ІК ї- 0-7 Сг валкіл в! дя ШИ ві п і з С І а о- М М 4 Ак 7 ! 4 АК ящ г 2 на |») - гу Ку М М ї са Їх
А Я ж яз в у -Ш- :
М Щі рах піша - МН рах|тья мМ ішла? - с ні Че (Вт . (Кв и? 1 (ХУ) (ХМ) (І-лпу -І Сполуки формули (І), де КЗ являє собою С 5 валкеніл, заміщений С(-О)МЕУВ О, та, при потребі, заміщений додатково ціано, зазначені сполуки подані формулою (І-0), де Со валкеніл' репрезентує Со валкеніл, заміщений,
Со при потребі, ціано, можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХІХ) з проміжною ко сполукою формули (ХХХ) у присутності гідроксибензотриазолу та етилдиметиламінопропіл карбодіїміду та 5р придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид або тетрагідрофуран, та, при потребі, у о присутності придатної основи, такої як, наприклад, М,М-діетилетанамін, МНАОН і таке подібне. -З мЕТві? ток в! ит Я - | 2 С-валкеніл ї
Со-є апкеніл М 4 ДВ 1 а (В
Ім - Мт й а т 1 М Те! я-к п о і ся ( Хо я 00 МН ся у х СО Є Ха і: М - х ; м ее п піша? в'оревй М ніша?
КЕ во ( м ( т (ХХІХ) (ХХХІ (ко)
Сполуки формули (І), де КЗ являє собою -С(-О)МЕ ЗВ"? або -С(-О)МНЕА З, зазначені сполуки подані б5 й - й . формулами (І-р-1) та (І-р-2), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХХІ) з проміжною сполукою формули (ХХХІІ-1) або (ХХХІІ-2) у присутності гідроксибензотріазолу та етилдиметиламінопропілкарбодіїміду та придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид або тетрагідрофуран, та, при потребі, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, М,М-діетилетанамін. у во-і в оо, ПИ д-й Ах и Ї хм 4 (ВУ ак ЧУХ. тА
Х - Ш-еке ра пох ке я о я х І | « уся а масд!: ші 3 х | Ка о о злші шт м діштдо ріки т М і-ї вг|сь (в (В
ХХХ
(ХХХІ) й (0-1)
І н Ош: в!
Я х Ше х р У; -х о
КТ увняз о -- м У т Ка х, ї / ле ді-а він ше М тай с віть (КЗ (о) (Кт й (ХХХІ (ХХХН-2) «(р-г2) -
Сполуки формули (І), де В являє собою СН-М-МН-С(-0)-К 75, зазначені сполуки подані формулою (1-4), с можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ-б) з проміжною сполукою формули (ХХХІ) у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид та спирт, наприклад, метанол, с етанол і таке подібне. со ріє | і -
Її" -о
Н І щ-ч Н бі І ї -2 й ; ч - М М 4 ДК І. 4 (Е вд х ш- о ля ра І р к М а а - с Є А | « р м МН -ь-к | « чи і М ш- За - з ніорена піша? (-о кре дей пісну «т, Кі н ч тк -І
Хі) со (Хід) (ХХХ) (і-9) г) Сполуки формули (І), де КЗ являє собою М(СН 3)», зазначені сполуки подані формулою (І-ї), можуть бути одержані шляхом відновлювального метилування проміжної сполуки формули (ХХХІМ) формальдегідом у іме) присутності придатного каталізатора, такого як, наприклад, придатної кислоти, тобто оцтової кислоти, і таке щк подібне, паладію на деревному вугіллі, нікелю Рені, та у присутності придатного відновлювального агента, такого як, наприклад, ціаноборогідриду натрію або Н 5, та придатного розчинника, такого як, наприклад, ацетонітрил. в В 7 кн ! а КВ зе | « ДВЗ (ФІ 2 М Ма иа ' БУК и Ми п - Ше ї ра лу Ше «ЩЕ щ у; М шкой вог| ве ди де і-ї 4 во | (2 4 т (К ль (ХХХІМ) (-в 65 Сполуки формули (І), де КЗ являє собою пірол, зазначені сполуки подані формулою (І-5), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХХІМ) з 2,5-диметокситетрагідрофураном у присутності придатної кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота. мно "! "й-ї- «Фо, | Ї Її 4 сх вх 4 ря ві-Ї хр А ам я ; з НЯ Ка. свому г Со о - що и де -в ю (Ка
ІМ
(ХХХІМ) (в)
Сполуки формули (І), де ВЗ являє собою СНАСН-В 7", зазначені сполуки подані формулою (І-Ю), можуть бути 75 одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХХМ) (Рпи означає феніл) з проміжною сполукою формули (ХХХМУ/І) у присутності пВиГі та придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран.
Кк / вк-Мо о Рі и СІ І Кк! си Ї 4 (КЕ ЧЕ | в «17 - ок ші: р щЙ оте ше не у 5 | « ОО юм-сютя в 7 ГЯ « уся ри а аа" вв й" в'я" сч (Кв (Кт Ге) у (ХХХМ) (0-) -
Сполуки формули (І) можуть також бути одержані шляхом перетворення сполук формули (І) одна в одну згідно з відомими у даній галузі реакціями перенесення груп. с
Сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні М-оксидні форми з допомогою відомих у даній с галузі способів для перетворення тривалентного азоту у його М-оксидну форму. Зазначена реакція М-окиснення може, загалом, проводитись шляхом реакції вихідного матеріалу формули (І) з відповідним органічним або со неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди ч- лужних або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати перкислоти, такі як, наприклад, пербензойна кислота або гало заміщена пербензойна кислота, наприклад, З-хлоропербензойна кислота, пералканові кислоти, наприклад, пероцтова « кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутил гідропероксид. Придатними розчинниками слугують, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол і таке подібне, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, щей с наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорометан, та суміші таких розчинників. и Наприклад, сполука формули (І), де КЗ включає ціано, може бути переведена у сполуку формули (І), де КЗ ,» включає амінокарбоніл. шляхом реакції з НСООН, у присутності придатної кислоти, такої як соляна кислота.
Сполука формули (І), де ЕЗ включає ціано, може також бути далі перетворена у сполуку формули (І), де КЗ включає тетразоліл, шляхом реакції з азидом натрію у присутності хлориду амонію та М,М-диметилацетаміду. - Сполуки формули (І), де ЕЗ включає амінокарбоніл, можуть бути перетворені у сполуку формули (І), де ВЗ
Го) включає ціано, у присутності придатного агента дегідратування. Дегідратація може бути проведена згідно з методологіями, що добре відомі фахівцеві у даній галузі, такими як ті, що викладені у роботі |"Сотргепепзіме о Огдапіс Тгапеїогтайопв. А диіде (о Типсіопа! дгоир ргерагайопе" ру Кіспага С. І агосК, дойп УМПеу 5 5опв, Іпс, ко 20 1999, р.1983-1985, на яку в даному тексті робиться посилання). У зазначеній роботі поданий перелік різних реагентів, таких як, наприклад, ЗОСІ 5, НОБЗООМН»о, СІЗОМСО, МеОоСМЗООМЕБ, РИЗО»СІ, ТесСі, РеобОвБв, "З (РАзРОЗЗСЕ53)О0535СЕз, поліфосфатний ефір, (ЕС)ОРОР(ООЕЮО», (БЕФК)5РІ», /2-хлоро-1,3,2-діоксафосфолан, 2,2,2-трихлоро-2,2-дигідро-1,3,2-діоксафосфолан, РОСІ»з, РР», Р(МСІ2)з, РІМЕБЄ)з, СОСІ», МАСІ.АІСІз, СІСОСОСІ,
СІСОоМе, СІЗССОСІ, (СР53СО)20О, СІЗСМ-ССІ», 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазин, Масі.АїЇІСіІз, НМ(ЗІіМе»)л, М(ЗіМе»)а, 22 |іАІН; і таке подібне. На усі реагенти, котрі перелічені у зазначеній публікації, у даному тексті робиться
ГФ) посилання. юю Сполуки формули (І), де ЕЗ включає Совалкеніл, можуть бути перетворені у сполуку формули (І), де КЗ включає С. валкіл, шляхом відновлення у присутності придатного агента відновлення, такого як, наприклад, Н 5, у присутності придатного каталізатора, такого як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, та у присутності 60 придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол.
Сполуки формули (І), де ЕЗ являє собою СН(ОН)-К 75, можуть бути перетворені у сполуку формули (І), де ВЗ репрезентує С(-О0)-К76, шляхом реакції з реагентом Джонса у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, 2-пропанон. 65 Сполука формули (І), де ЕЗ являє собою С(-О)-СНо-В 192, де В 92 являє собою ціано або амінокарбоніл, може бути перетворена у сполуку формули (І), де ЕЗ репрезентує С(СІ)-СН-В. шляхом реакції з РОСІз.
Сполуки формули (І), де ЕЗ являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл чи моноцикл, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, що заміщений формілом, може бути перетворений у сполуки формули (І), де БЕЗ являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл, або моноциклічний. біциклічний чи трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, що заміщений СН(-М-О-КЗУ), шляхом реакції з МН ОБУ у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідроксид натрію, та придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол і таке подібне. Сполуки формули (І), де БЕЗ являє собою моноциклічний, біциклічний чи 70 трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл, або моноциклічний, біциклічний чи трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, що заміщений СН(-М-О-В8), можуть бути перетворені у сполуку формули (І), де ВЗ являє собою моноциклічний, біциклічний чи трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл, або моноциклічний, біциклічний чи трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, що заміщений СМ, шляхом реакції з карбодіїмідом т5 у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран.
Сполуки формули (І), де КЕ" являє собою нітро, можуть бути перетворені у сполуку формули (І), де К7 являє собою аміно, у присутності придатного відновлювального агента, такого як, наприклад, Н 5, у присутності придатного каталізатора, такого як, наприклад, нікель Рені, та у присутності придатного розчинника, такого гр як, наприклад, спирт, наприклад, метанол.
Сполуки формули (І), де Б! являє собою водень, можуть бути перетворені у сполуку формули (І), де В! являє собою С 46алкіл, шляхом реакції з придатним алкілувальним агентом, таким як, наприклад, йодо-Сівалкіл, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, та придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. с
Деякі зі сполук формули (І) та деякі з проміжних сполук даного винаходу можуть містити асиметричний вуглецевий атом. Чисті стереохімічно ізомерні форми зазначених сполук та зазначених проміжних сполук можуть і) бути одержані з використанням відомих у даній галузі способів. Наприклад, діастереоїзомери можуть бути відокремлені за допомогою фізичних методів, таких як селективна кристалізація, або хроматографічних методів, наприклад, протиточного розподілу, рідинної хроматографії і подібних. Енантіомери можуть бути одержані із п зо рацемічних сумішей шляхом, по-перше, перетворення зазначених рацемічних сумішей з допомогою придатних агентів розщеплення, таких як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; потім с фізичного розділення зазначених сумішей діастереомерних солей або сполук шляхом, наприклад, селективної с кристалізації або хроматографічними способами, наприклад, рідинною хроматографією і схожими способами; і нарешті, перетворенням зазначених розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. со
Чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також одержані із чистих стереохімічно ізомерних форм ї- відповідних проміжних сполук та вихідних матеріалів, за умови, що поточні реакції протікають у стереоспецифічний спосіб.
Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) та проміжних сполук включає рідинну хроматографію, зокрема, рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. «
Деякі проміжні сполуки та вихідні матеріали є відомими сполуками і можуть бути у продажу або можуть бути в) с одержані згідно з відомими у даній галузі способами, або деякі сполуки формули (І) чи описані проміжні сполуки можуть бути одержані згідно з методиками, описаними у УУО 99/50250 та УМО 00/27825. ;» Проміжні сполуки формули (Ії) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХМІЇ) з агентом формули (ХІХ), котрий вводить групу, що відщеплюється, де МУ; являє собою групу, що відщеплюється, і К являє собою залишок агента, котрий вводить групу, що відщеплюється, такий як, наприклад, РОСІ». - Є к'
ФО Ю а А се Ц а Дн ср -еЕт п. І и вла с хм З з СЮ зи - («ЛО ОК ко п ціа ша сід - (ХХ) (ХМ) ()
Ф! Проміжні сполуки формули (Ії), де Хі являє собою МН, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ПІ-а), можуть бути одержані із проміжної сполуки формули (ХХ) у присутності 7пСі» та у присутності придатного о розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол. 60 б5
З в | Ї ; рани 2 Х зг| 2 4 в'явь Ь ци к )т ( Їїт (ХХ) (НІ-а)
Проміжні сполуки формули (ІІ-а), як зображено нижче, можуть бути одержані із проміжної сполуки формули (ХХ), де ВЗ являє собою С 5 валкеніл, заміщений СМ, зазначена проміжна сполука подана формулою (ХхХ-а), у присутності 2пСі; та у присутності придатного С..алкіл-ОН. такого як, наприклад, етанол.
Її
М сС-с апкід ю і тв алкеніл тб алезнІл і-ї р. -УМН» ух х У АХ 4 | щуя 1 о з: ші Ь (ть ; : рі (Вт Ов «- с (хха) (Ш-а) с
Проміжні сполуки формул (ПІ-6-1) та (П-б-2), як зображено нижче, можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ І) або її придатної кислої солі приєднання, де МУб являє собою придатну групу, г) з5 ЩО відщеплюється, з акрилонітрилом або акриламідом у присутності придатного паладієвого каталізатора, їм придатної основи та придатного розчинника. п неснсм сн. СнН-АСМ « п - с з не МГ -І со (Хі) (ПІ-5-1) ще м снасНнеееоічНе му сна СснНЯ-ОЮН. - М ання клин. ми чи
Ф) іме) (ху (1-23 во Придатними групами, що відщдеплюються, у вищенаведеній реакції є, наприклад, гало, трифлат, тозилат, мезилат і таке подібне. Краще, коли М/С являє собою гало, ще краще, йодо або бромо.
Паладієвим (Ра) каталізатором може бути гомогенний Ра каталізатор, такий як, наприклад, РІ(ОАс)», РаСсІ»,
РЯ(РРз)4, РФ(РРП»)5СІі», біс(дибензилиден ацетон)паладій, паладій тіометилфенілглутарамід металацикл і таке подібне, або гетерогенний Ра каталізатор, такий як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, паладій на 65 металічних оксидах, паладій на цеолітах. Краще, коли паладієвий каталізатор є гетерогенним Ра каталізатором, ще краще, коли він є паладієвим каталізатором на деревному вугіллі (Ра/С). Ра/С - відновлювальний каталізатор, стабільний та відносно дешевий. Він може бути легко відокремлений (фільтрація) від реакційної суміші, що зменшує ризик внесення слідів Ра у кінцевий продукт. При використанні Ра/С зникає також потреба у лігандах, таких як, наприклад, фосфінові ліганди, котрі дорогі, токсичні і є забруднювачами синтезованих продуктів.
Придатними основами у вищенаведеній реакції є, наприклад, ацетат натрію, ацетат калію,
М,М-діетилетанамін, кислий вуглекислий натрій, гідроксид натрію і таке подібне.
Придатними розчинниками у вищенаведеній реакції є, наприклад, ацетонітрил, М,М-диметилацетамід, іонна рідина, наприклад, (ртіт|РЕв, М,М-диметилформамід, вода, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, 70 1-метил-2-піролідинон і таке подібне.
Проміжні сполуки формули (111-6-2) можуть бути перетворені у проміжну сполуку формули (ПІ-Б-1) у присутності придатного агента дегідратування. Дегідратація може бути проведена згідно з методологіями, що добре відомі фахівцеві у даній галузі, такими як ті, що викладені у роботі ("Сотргепепзіме Огдапіс
Тгапвіогтаййопе. А диіде (о їТопсіопа! дгоир ргерагайопве" ру Кіспага С ГагосК, дойп УМйеу 5 5Бопв, Іпс, 1999, 7/5 р.1983-1985, на яку в даному тексті робиться посилання. У зазначеній роботі поданий перелік різних реагентів, таких як, наприклад, ОСІ 5, НОБООМНо, СІ5О»МСО, МеОоСМ5ЗООМЕБ, РИБЗО»СІ, ТеСіІ, РоОрБ, (РАзРОЗЗСЕ53)О0535СЕз, поліфосфатний ефір, (ЕС)ОРОР(ООЕЮО», (БЕФК)5РІ», /2-хлоро-1,3,2-діоксафосфолан, 2,2,2-трихлоро-2,2-дигідро-1,3,2-діоксафосфолан, РОСІ»з, РР», Р(МСІ2)з, РІМЕБЄ)з, СОСІ», МАСІ.АІСІз, СІСОСОСІ,
СІСОоМе, СІЗССОСІ, (СР53СО)20О, СІЗСМ-ССІ», 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазин, Масі.АїЇІСіІз, НМ(ЗІіМе»)л, М(ЗіМе»)а,
МАН, ї таке подібне. На усі реагенти, котрі перелічені у зазначеній публікації у даному тексті робиться посилання.
Проміжні сполуки формули (ХХ), де ВЗ являє собою СЕ 7-СВ2-СМ, при таких ВО та БУ як описано вище, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ХХ-Б), можуть бути одержані із проміжної сполуки формули (ХХІ) шляхом реакції, що описана вище для одержання сполуки формули (І-ї). Га у о їй «е
Ї ес -
І сч (-- "зі Я нь в/-Ї дум де-сне Оу сч їй ре в. ні І Мощі К хо т ж со
ЛЕ 4 ї-
Е о СК )д (Кж (Х") (ХК) « (ХХІ) З с Проміжні сполуки формули (ХХІ) можуть бути одержані шляхом окиснення проміжної сполуки формули (ХХІЇ)
Із» у присутності придатного окисника, такого як, наприклад, КМпО 4, у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид та трісі2-(2-метоксиетокси)етиліамін. . «с ве КЕ - | |! со 0 КО-СН ос
І. -і ю Ь |у, І пекли юю А М-- окиснення 7 ія щ-- ібн Дін» х | 4 -х 4 зір вч|ев 5
Ф (ХХ) (ХХІ) іме) '
Проміжні сполуки формули (ХХІ), де КУ являє собою Н, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ХХІ-а), во можуть також бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХІ), де МУ; являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як гало, наприклад, бромо, з М,М-диметилформамідом у присутності пВиїі та у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. б5
Ї
Ума Ощ-о ь'-і ьі їх рн їм рн х | х віг|ть в 70 4 4 (Кв КО (ХХ) (ХХІ-а) 19 Проміжні сполуки формули (ХХІЇ), де ВО являє собою С. далкіл, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ХХІІ-а), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХІ) з проміжною сполукою формули (ХХІМ) у присутності пВшиїі та у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран.
Ма Н в! І 1 р т --С--сІ -4 алкІЛ хи | я Сузалітм-СьОН І Бонн х - ЛЮТЬ ж- нин й ій рез й в, у; ш- ю«ч
ЕЗ 2І-ья (Ка вог| ть о (ХІМ) от (ХХ) «- з (ОК а) с
Проміжні сполуки формули (ХІ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХУ) з проміжною сполукою формули (ІІ), при потребі, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, с 1-метил-піролідин-2-он, або придатної кислоти, такої як, наприклад, соляна кислота. со в с
І в! Ї в! їм те п: дю 00 оо т: -й МК
Я де Же й і. КЕ: : и п о С А; си во во У Коооян-- о із , хг М іш? у мМ їш- З что в|еь аа взх| сьо а 7
З 4 с (Кв (Вт ;» (ХХУ) (1) (ХІ)
Проміжні сполуки формули (ХМ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХМІ) з - І проміжною сполукою формули (Ії) у присутності придатної основи, такої як, наприклад, 1-метил-піролідин-2-он та гідрид натрію, та придатного розчинника, такого як, наприклад, діоксан. бо ; І заакіті-и АЛКІЛ 1 ще Фе алкіл ї | і й 3 . - ЕТ О0щ-с 4 (В
ЖЕ щі М. Митна а М ря ів іме) 1 ! - ва У ві-|-х х ш- Мо ра ж у ош Ш ут и пох Ин и -З ва ра й 7 А й є З гм - д- М Іншу? х а-а зн ал, пігреня ь че 4 (Вп ж о (1) Хм юю АТ (ХМ)
Проміжні сполуки формули (МІ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХМІЇ) з бо агентом формули (ХІХ), котрий уводить групу, що відщеплюється, таким як, наприклад, ОСІ», у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид. б5 он є г ї
З м. "6 алкіл М а АК ув апкіл 4 АЛЬ
Ї Ме. а 1. 7 й ние и пи і рю з У ша нн У їх с дм айта? з х мі- а а віта? вг| кій вчіть (Кп (КО ь (ХХ) 10 (ХАМУ НІ (М
Проміжні сполуки формули (ХХМІЇ), де Сівалкіл являє собою СН 5, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ХХМІІ-а), можуть бути одержані шляхом відновлення проміжної сполуки формули (ХМ) або формули (ХХХІ) придатним відновлювальним агентом, таким як, наприклад, ГіАІН,, у присутності придатного розчинника, 75 такого як, наприклад, тетрагідрофуран. пет алкіл щі 4 сл- М 1 4 (7 1 сл вух зи ту г ра | « т 20 Х р; и іга М пі--аї рогрнь: - он ї (КЕ си» 4 ДВ з М Мина п 1 (4 що відновлЕННЯ Ім -І-х Хі г ва х с з (хм) "А | Си оо і: і; мм - чної ал
Ь «Іс
ОН І (КО в т »ю от ! (87 І т М М НН п с ві-Г ук ве Я (ХХМ-а) | 72 сч
Ь у М І--з ь «|в ща (Км (ХХХІ) «
Проміжні сполуки формули (ХХМІІ-а) можуть бути перетворені у проміжну сполуку формули (ХХХІ) шляхом реакції з реагентом Джонса у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, ацетон. -
ОН І
І» сн в О- я ду ру
Ім чук Їх р з 2, ра ! /й Кк
У АХ | « у реагент Джонса У У « ус чі опр рр - сх у; Роду іш? К М ве
Ши Заі- Е | п. вогрее ьз фе (ее) 4 (В (Кі іме)
ХХХ дк ПОСМИ-8) їх) - М Проміжні сполуки формули (ХІ-Ю) можуть бути одержані шляхом окиснення проміжної сполуки формули (ХХМІІ-а) у присутності придатного окисника, такого як, наприклад, МпО», у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид, М,М-диметилформамід. ї" к! ї ;
ФІ ст М ї а У о- Ї Кк : - Минтай МК зо рр ши А зр к ) дк м сії К У рок) ша бо и ьзг|еь (Бл Фу (ХКМИ-а) (ХІ-5) бо Проміжні сполуки формули (ХІМ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХМ) з
Нь.М-МН» у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол і таке подібне.
МЕ-МН. ві
Фев адкіл в! и І з п- 2 Ощ-С а
Ос | 4 (83 М М с п
М М а Ти -х й пек ши я я ко і А | ч « ож вА-МНУ -- 5 у; мМ і-?
Б 1 - цінна? Бод) алта воіть (вх (Кк Їм " (хм (ХМ)
Проміжні сполуки формул (ІХ) та (ХіІ-а) можуть бути відновлені до проміжних сполук формул (ХХМІ/!-а) та (ХХМІІ-В) у присутності придатного відновлювального агента, такого як, наприклад, Мавн у, ПАН, або Ви, та 19 придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран або спирт, наприклад, метанол, етанол і таке подібне. т алкіл Я січ алкіл в! о (83
М Ме ит п пОо-сн (н? і. в те відновлення ХМ и Фа 7 2 р | М Ка Хо ян тя Рух | г ва
Кн ин КО ша, ве їі. 4 -4 ат 4 Гі ін т
ІХ о (5 (ХХМа) й І д-і Ії в: їй в! ч- к ХЕ Яке тую ра відновлення но пЯй М М я-Ннж ех с ц М УА ту
С - -й У м чі інт З й у со й ан м. пе (кл (ХІ-а) СОС -ву «
Проміжна сполука формули (ХІ-Б) може бути перетворена у проміжну сполуку формули (ХХМІ/-а) шляхом реакції з Сі .4алкіл-йодидом у присутності Мо та придатного розчинника, такого як, наприклад, діетиловий ефір - с та тетрагідрофуран. "з Н в! ГО алкілі в! : но--сн | ? а ЛЕ йш- я АЮ І й Мет " в уні и чи Ма Хо -І й х | « й піна р в У ж І Н ці М - аю
Со ві -о 4 дня Сі-азлкілйодид в|еь о (В зда (кю ко) ми-а а (х-в) роса)
Проміжні сполуки формули (ХМІІІ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ-Б) з
Нь.М-МН» у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол і таке подібне. и МН н ' М в!
Ф! | КЕ ЇЇ | ? т О-с М ій я (В сн Ми М БУ м
З, Ше ч і-ї у г ЗО со ни-нчв И ох | м Си во | А -- о у; М ї ь- У МІ І 7 ж дО ц-у х 4 що по-я Біт віх|еь ЦЕ т (ів
Проміжні сполуки формул (ХХІХ) або (ХХХІ) можуть бути одержані шляхом гідролізу проміжної сполуки формули (ХХХМІЇ), де Совалкенілл репрезентує Совалкеніл, заміщений, при потребі, ціано, або проміжної сполуки формули (ХМ) у присутності придатного водного кислотного розчину, такого як, наприклад, 2М розчину боляної кислоти, і таке подібне, та у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, ізопропанол, і таке подібне. и Су -ваіку шик
Со-балкенід' К Са-є алкеніл 2 ві 2 бу Ма ти в і 2 б Мо, Мои, (КЕ ів 2 Х 1 | ре кислота й Х ' г лй Со поттю ножик рн го / е У ; х ) до цін? в дж М Іс? в)нья вх) аа 4 4
Кт пічия (ХХХМІЇ) (ХХІХ) р м -с івалкл в Е І п-о в оон | 2
М Мои МО М «учи й ХНИ МО 00 кислота Зк кн М Я
А си 5 | С
Ї тт і ї и
К ; жд інд? ще » ди -й сч
Зреей р ра аа 25. МВ | в'є|ть о (Кп т (ХМ) (ХО) -
Проміжні сполуки формули (ХХХМІЇ), де Со. валкеніл являє собою СН-АСН, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ХХХМІІ-4), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ-Б) з реагентом сч
Віттіга або Горнера-Еммонса формули (ХІї), де БК? являє собою, наприклад, (Рпепу) 8Р'-СІ або С (СНУСН.-О),Р(-О)-, що може розглядатись як придатний попередник фосфористого іліду, у присутності со придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. й ук: алкіл -
Геши но в! І « -і | 2 їн я. з 0пж мом « ДВ | ?
КУЩ (4 й ра 1. М й (Кк а - ? ух | з пу у з д---СН і: ох з ою и ав - 5 ві|тьй аа 5-5 ши 2 діжка" 1 -1 45 (К в 0о-сь алкід ( в со (ХІ-Б) (ХІ") ще ХХІ)
Проміжні сполуки формули (ХХХМІЇ), де Совалкеніл. являє собою -СНАС(СМ)-, зазначені проміжні сполуки ко подані формулою (ХХХМІІ-Б), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХіІ-Б) з шк МО-СНо-С(-0)0-С.і валкілом у присутності придатної основи, такої як, наприклад, піперидин, та придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол.
Ф) іме) 60 б5
Ав алкіл
Гщ и в! г
Кк о0-с м Ї я-пий (в ! си І ;
Мер р Руж чит вин "
Р У її « я ЖМс Те - зв к у; | Я З 0 Уміщі 4 аіята? - Зт|шьві шо їз -? ьег|еь Її іх т|гь аа
Кк
О-суввюй я (ХВ) (ХХХМІ-Ь)
Проміжні сполуки формули (ХХХІМ) можуть бути одержані шляхом відновлення проміжної сполуки формули (ХХХМІЇ) у присутності Но та придатного каталізатора, такого як, наприклад, паладій на деревному вугіллі або нікель Рені, та у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол, і таке подібне. і к мн. | 4 (КЗ "
МО, Ї а АК. І.І х Мо Мои ї; ра й ві-І-у нь М відновлення Р р і Й А "Ах | « й су у; дм ї- с
В у; ям з-,З зі а-та ми дієта грн о віг|ь ЦИ 4 (т (Ко (КІВ (ХХХІМ) х-
Проміжні сполуки формули (ХХХУ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (МІІ-а) У с присутності трифенілфосфіну та придатного розчинника, такого як, наприклад, ацетонітрил. сі ак де й 09
Р Е ге ї в шо А для
Но "ще а (в рух й в ра в. ЗК, Ме т Я т у; | х й 7 А | « о х 3 дм іш? «
Щ; ри; і- ьіеу 2 зані да 4 ес ь г|еь Кк (Кп ;» (ХХХ) (МІ-а)
Проміжні сполуки формули (ХХХІХ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ) з -і проміжною сполукою формули (ІІ-а), де МУ5 та МУ. є такими, як визначено вище. (ее) Це! Н н
Ма Му М ї М М М ко й ссай ва 70 й Ї, Ї,
З Ж м ще 5 зе м. У їж (П-а) 52 (ХХХІХ) (ФІ Сполуки формули (І), що одержують за допомогою розглянутих вище процесів, можуть бути синтезовані як юю суміш стереоізомерних форм, зокрема у формі рацемічних сумішей енантіомерів, котрі можуть бути відокремлені один від одного за допомогою відомих у даній галузі способів розщеплення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми шляхом реакції з придатною хіральною 60 кислотою. Потім зазначені діастереомерні сольові форми розділяють, наприклад, селективною або дробною кристалізацією, і енантіомери вилучають звідти лугом. Альтернативний спосіб розділення зазначених енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також отримані із відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, за умови, що дана реакція протікає у бо стереоспецифічний спосіб. Краще, коли потрібний специфічний стереоіїзомер синтезується за допомогою стереоспецифічних способів приготування. У цих способах переважно використовуються енантіомерно чисті вихідні матеріали.
Фахівцеві у даній галузі зрозуміло, що в описаних вище процесах може виникнути потреба у блокуванні деяких функціональних груп проміжних спрлук захисними групами.
Функціональні групи, які бажано захистити, включають гідрокси, аміно та карбонові кислоти. Придатні захисні групи для гідрокси включають триалкілсилільні групи (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл), бензил та тетрагідропіраніл. Придатні захисні групи для аміно включають трет-бутилоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Придатні захисні групи для карбонової кислоти 7/0 Включають С|.-валил або бензилові ефіри. Протектування та депротектування функціональних груп може проводитись до або після реакційної стадії.
Застосування захисних груп описано у повній мірі у роботах |"Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Спетізвігу", едіеа ру 0М/.Е. МсОтіеє, Ріепит Ргезз (1973), та "Ргоїесіїме Сгошрв іп Огдапіс Зупіпевів" 279 едйіоп, Т.М. Сгееп 8
Р.С.М. М/ще, УМіеу Іпіегесіепсе (1991).
Даний винахід також стосується нових сполук формул (МІЇ), (ХХМІЇ), (ХХІХ) та (ХХХМІЇ), котрі можуть бути використані як проміжні сполуки у синтезі сполук формули (І) і можуть виявляти також активність щодо інгібування реплікації ВІЛ.
Зокрема, даний винахід також стосується сполуки формули о в! | , І 2
Ст алкіл м 4 Ж Ь сл ве ухе-ц ур ра її ра 1 Ї « щи СІ,
Р. У , с
К ЕМ р-н зе 4 « «і Ге) ріг|ть (Вт її М-оксиду, фармацевтично прийнятної солі приєднання, четвертинного аміну та стереохімічно ізомерної «- форми, де в", 2, ВУ, Ху, т, п, -а"-а?-аЗ-аї. та -61-52-Ь3-54. є такими, як визначено вище для сполук формули (І),іММ3 ЄМ репрезентує придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, гало, наприклад, хлоро, і таке подібне. с
Даний винахід також стосується сполуки формули
Гой ді! со і -
Сутєалкіл.ї М і, шк! (87 ві-| Х ее Ша ра їх У і | З ді ча (ХХМИ) « ві р; М ї
Кк, і - діжа" о ше :з» (Км її М-оксиду, фармацевтично прийнятної солі приєднання, четвертинного аміну та стереохімічно ізомерної форми, де -І В", 2, в, Ху, т, п, -а"-а?-аЗ-а?- та -Б7р2-6З-рі. є такими, як визначено вище для сполук формули (1).
Даний винахід також стосується сполуки формули с оон І
Її ї з 50 Со-далкеніл' М М "у Ка ві-|-хх а Я (ХХІХ ах ря ря І | і чаї ш; М и х і й в'я" вог|ею
Ф, Кі де її М-оксиду, фармацевтично прийнятної солі приєднання, четвертинного аміну та стереохімічно ізомерної форми, де 60 В", в, В, Ху, т, п, -а'"-а?-аЗ-а?- та -Б1-62-р3-рі. є такими, як визначено вище для сполук формули (1), і
С. валкеніл' являє собою С» валкеніл, що заміщений, при потребі, ціано.
Даний винахід також стосується сполуки формули б5
Исв алкіл . й В й І 1 ! Їх: плкекіл М вс з (Ка р. - Х ча ' ра ( ) пр-т й Хо ххх
З
Ще р; З 7 0 М | 1 их я -е
І! ж -у " ' (Кк) п її М-оксиду, фармацевтично прийнятної солі приєднання, четвертинного аміну та стереохімічно ізомерної форми, де щі В", в, В, Ху, т, п, -а'"-а?-аЗ-а?- та -Б1-р62-р3-р. є такими, як визначено ви І), ї
КУ ОХ, т, п, , ще для сполук формули (І), і
С. валкеніл' являє собою С. валкеніл, що заміщений, при потребі, ціано.
Сполуки формули (ПІ-Ю), як зображено нижче, приймають участь у синтезі сполук формули (1).
Тому, даний винахід також стосується сполуки формули (ПІ-5) -
СМ бе апкеніл с щі 6) в С «- їй с
Н с (ее) і - (н-в) її М-оксиду, фармацевтично прийнятної солі приєднання, четвертинного аміну та стереохімічно ізомерної форми, де «
В" та Х. є такими, як визначено вище для сполук формули (1). - 70 Сполуками формули (ІІІ-рБ), яким віддається перевага, є сполуки, де Хі являє собою МН. Сполуками формули с (ПІ-Б), яким віддається більша перевага, є сполуки, де Х 4 являє собою МН, і С » валкеніл являє собою СНАСН. "» Сполуками формули (ПІ-5), яким віддається найбільша перевага, є сполуки формули (11-6-1) як описано вище. п . .
Сполуки формул (1), (3), (13, (173, (МІ), (ХХМІ!), (ХХІХ) та (ХХХМІІ) виявляють антиретровірусні властивості (інгібуючі властивості щодо зворотної транскриптази), зокрема, проти вірусу імунодефіциту людини - 45 (ВІЛ), що є етіологічним агентом синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) у людини. ВІЛ вірус переважно інфікує тТ-4 клітини людини та руйнує їх або змінює їх нормальну функцію, зокрема, координацію імунної системи. В (ее) результаті, інфікований пацієнт має постійне зниження кількості Т-4 клітин, поведінка яких стає все більше з аномальною. Отже, імунологічна захисна система нездатна протистояти інфекціям та неоплазмам, і
ВІЛ-інфікований суб'єкт звичайно вмирає через умовно-патогенні інфекції, такі як пневмонія, або через рак. ка 20 |нші стани, що зв'язані з ВІЛ-інфекцією, включають тромбоцитопенію, саркому Капоші та захворювання ах центральної нервової системи, котрі характеризуються прогресуючою демієлінізацією, що призводить до 7" деменції та появі таких симптомів як прогресуюча дизартрія, атаксія та дезорієнтування. Крім того,
ВІЛ-інфекція також асоціюється з периферичною невропатією, прогресуючою генералізованою лімфаденопатією (РОЇ) та СНІД-асоційованим комплексом (АКС).
Сполуки даного винаходу також виявляють активність проти ВІЛ штамів, резистентних щодо лікарських або
ГФ) мультилікарських засобів, зокрема, ВІЛ-1 штамів, резистентних щодо лікарських (мультилікарських) засобів, кю більш конкретно, сполуки даного винаходу виявляють активність проти ВІЛ штамів, особливо, ВІЛ-1 штамів, котрі набули резистентності до одного або більше відомих у даній галузі ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Відомі у даній галузі ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази є тими ненуклеозидними 60 інгібіторами зворотної транскриптази, що відрізняються від сполук даного винаходу та, зокрема, комерційних ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Сполуки даного винаходу мають також низьку зв'язувальну спорідненість до 4-1 кислотного глікопротеїду людини або зовсім не мають такої спорідненості; 0-1 кислотний глікопротеїд людини не впливає або впливає вельми слабо на анти-ВІЛ активність сполук даного винаходу.
Завдяки своїм антиретровірусним властивостям, зокрема, своїми анти-ВІЛ властивостям, особливо, 65 анти-ВІЛ-1 активності, сполуки формули (І), їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми корисні у лікуванні людей, інфікованих ВІЛ, та для профілактики даних інфекцій. Загалом, сполуки даного винаходу можуть бути корисними у лікуванні теплокровних тварин, інфікованих вірусами, існування яких пов'язане або залежить від зазначеної ензимної зворотної транскриптази.
Стани, котрим можна запобігти або котрі можна вилікувати з допомогою сполук даного винаходу, особливо стани, що асоціюються з ВІЛ та іншими патогенними ретровірусами, включають СНІД, СНІД-асоційований комплекс (АКС), прогресуючу генералізовану лімфаденопатію (РОЇ), як і захворювання центральної нервової системи, зумовлені ретровірусами, такі як, наприклад, пов'язана з ВІЛ деменція та розсіяний склероз.
Отже, сполуки даного винаходу або будь-яка їх підгрупа можуть використовуватись як ліки проти 7/0 Вищезазначених станів. Зазначене використання як ліків або способу лікування включає призначення
ВІЛ-інфікованим суб'єктам ліків у кількості що ефективна для боротьби зі станами, пов'язаними з ВІЛ та іншими патогенними ретровірусами, особливо, ВІЛ-1. Зокрема, сполуки формули (І) можуть використовуватись у виробництві ліків для лікування або запобігання ВІЛ інфекціям.
Маючи на думці застосування сполук формули (І), запроваджується спосіб лікування теплокровних тварин, /5 Включаючи людей, що потерпають від вірусних інфекцій, особливо ВІЛ інфекцій, або спосіб запобігання зазначеним вірусним інфекціям у теплокровних тварин, включаючи людей. Зазначений спосіб включає введення, краще перорально, ефективної кількості сполуки формули (І), її М-оксидної форми, фармацевтично прийнятної солі приєднання, четвертинного аміну або можливої стереоізомерної форми теплокровним тваринам, включаючи людину.
Даний винахід також запроваджує композиції для лікування вірусних інфекцій, що включають терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
Сполуки даного винаходу або будь-яка їх підгрупа можуть бути складені у різні фармацевтичні форми з метою їх призначення пацієнтам. Як придатні композиції можна назвати всі композиції, що звичайно використовуються для систематичного введення ліків. Для одержання фармацевтичних композицій даного с ов винаходу ефективна кількість конкретної сполуки, при потребі, у формі солі приєднання, як активний інгредієнт комбінується у тонкій суміші з фармацевтично прийнятним носієм, котрий може приймати широкий різновид і) форм у залежності від форми препарату, потрібного для введення. Зазначені фармацевтичні композиції бажано мати в унітарній лікарській формі, що придатна, зокрема, для перорального, ректального, черезшкірного введення або введення шляхом парентеральної ін'єкції. Наприклад, при приготуванні композицій для «- зо перорального введення може застосовуватись будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, і таке подібне, у випадку рідких препаратів перорального призначення, с таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, с розріджувачі, мастила, зв'язувальні речовини, дезінтегратори, і таке подібне, у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. Завдяки легкості уживання, таблетки та капсули являють собою найбільш зручні оральні со одиничні лікарські форми, в яких очевидно використовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних ї- композицій даний носій звичайно включає стерильну воду, принаймні у більшій своїй частині, хоча можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності. Розчини для ін'єкцій можуть готуватись, наприклад, таким чином, що носій включає сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Суспензії для ін'єкцій можуть готуватись таким чином, що містять відповідні рідкі носії, « агенти для суспендування і таке подібне. Включені також препарати твердих форм, котрі, як мається на думці, з с переводяться у препарати рідкої форми безпосередньо перед уживанням. У композиціях, придатних для
Й черезшкірного введення, носій включає, при потребі, агент, що поліпшує проникнення, та/або придатний а змочувальний агент, при потребі, у поєднанні з придатними добавками будь-якої природи у незначних пропорціях, котрі не дають значного шкідливого впливу на шкіру. Зазначені добавки можуть полегшити
Нанесення на шкіру та/або можуть бути корисними для приготування потрібних композицій. Ці композиції можуть -І застосовуватись у різні способи, наприклад, як черезшкірні петчі, мушки або як мазь. Сполуки даного винаходу можуть також уводитись шляхом інгаляції або інсуфляції з використанням способів та препаратів, що со застосовуються у даній галузі для введення за цією схемою. Так, сполуки даного винаходу можуть уводитись у ко легені в формі розчину, суспензії або сухого порошку. Будь-яка система, що розроблена для доставки розчинів, суспензій або сухих порошків шляхом пероральної або назальної інгаляції або інсуфляції, придатна для о введення сполук даного винаходу. як Для поліпшення розчинності сполук формули (І) у дані композиції можуть бути включені придатні інгредієнти, наприклад, циклодекстрини. Придатними циклодекстринами є с-, р-, уу циклодекстрини або їх ефіри та змішані ефіри, де одна або більше гідрокси груп ангідроглюкозних одиниць цикло декстрину заміщені Сівалкілом, зокрема, метилом, етилом або ізопропілом, наприклад, неупорядковано метилованим р-СО; гідроксиС.і.валкілом, зокрема, гідроксиетилом, гідроксипропілом або гідроксибутилом; карбоксисС. валкілом, і) зокрема, карбоксиметилом або карбоксиетилом; С..валкілкарбонілом, зокрема, ацетилом. Особливу увагу ко привертають як комплексоутворювачі та/або солюбілізатори 8В-СО, неупорядковано метилований р-СО, 2,6-диметил-Д-СО, 2-гідроксиметил-Д-СО, 2-гідроксиетил-Д-СО, 2-гідроксипропіл-Д-СО та 60 /(2-карбоксиметокси)пропіл- Д-СО, та, зокрема, 2-гідроксипропіл-Д-СО (2-НРД-СО).
Вираз змішаний ефір відповідає циклодекстриновим похідним, у яких принаймні дві гідрокси групи етерифіковані різними групами, такими як, наприклад, гідроксипропіл та гідроксиетил.
Середнє молярне заміщення (М.5.) використовується як міра середньої кількості молей алкокси одиниць на моль ангідроглюкози. Середній ступінь заміщення (0.5.) стосується середньої кількості заміщених гідроксилів 65 на одиницю ангідроглюкози. М.5 та Ю.5. значення можуть бути визначені за допомогою різних аналітичних способів, таких як ядерний магнітний резонанс (ЯМР), мас-спектрометрія (МС) та інфрачервона спектроскопія
(ІЧ). У залежності від застосованого способу для даної циклодекстринової похідної можуть бути отримані дещо відмінні значення. Згідно з вимірюваннями, проведеними методом мас-спектрометрії, величина М.5. варіює, переважно, від 0,125 до 10, а величина 0.5. - від 0,125 до 3.
Інші придатні композиції для перорального або ректального застосування включають частинки, що складаються із твердої дисперсії, котрі містять сполуку формули (І) та один або більшу кількість відповідних фармацевтично прийнятних водорозчинних полімерів.
Вираз "тверда дисперсія" у даному тексті визначає систему у твердому стані (у протилежність рідкому або газуватому стану), що включає принаймні два компоненти, у випадку сполуки формули (І) та водорозчинного 7/0 полімеру, де один компонент є диспергованим у більшій або меншій мірі рівномірно у другому компоненті або компонентах (у випадку, коли включені додаткові фармацевтично прийнятні складові агенти, що загалом відомі у даній галузі, такі як пластифікатори, консерванти і таке подібне). Коли зазначена дисперсія компонентів є такою, що дана система є хімічно та фізично однорідною або гомогенною, або складається з однієї фази, як це визначається у термодинаміці, така тверда дисперсія буде у подальшому називатись "твердим розчином".
Тверді розчини є фізичними системами, яким віддається перевага, оскільки їх компоненти є звичайно легко біодоступними для організмів, якими вони уживаються. Цю перевагу можна, вірогідно, пояснити легкістю, з якою зазначені тверді розчини можуть утворювати рідкі розчини при контактуванні з рідким середовищем, таким як шлунковий сік. Легкість розчинення можна пояснити, принаймні частково, тим фактом, що енергія, котра потрібна для розчинення компонентів із твердого розчину, менше, ніж та, що потрібна для розчинення компонентів із кристалічної або мікрокристалічної твердої фази.
Вираз "тверда дисперсія" також включає дисперсії що є менш гомогенними, аніж тверді розчини. Такі дисперсії не є хімічно та фізично однорідними або містять більше однієї фази. Наприклад, вираз "тверда дисперсія" також стосується системи, що містить домени або невеликі області, де аморфна, мікрокристалічна або кристалічна сполука формули (І), або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний водорозчинний с об полімер, або обидві фази дисперговані більш або менш рівномірно в другій фазі, що включає водорозчинний полімер або сполуку формули (І), або твердий розчин, котрий містить сполуку формули (І) та водорозчинний і) полімер. Зазначені домени являють собою області в об'ємі частинок твердої дисперсії, що помітно вирізняються деякими фізичними властивостями, мають малі розміри і рівномірно та випадково розподілені по даній твердій дисперсії. «- зо Для приготування твердих дисперсій існує різновид способів, включаючи екструзію із розплаву, розпилювальне сушіння та розчинення-випаровування. с
Процес розчинення-випаровування включає наступні стадії: с а) розчинення сполуки формули (І) та водорозчинного полімеру у відповідному розчиннику, при потребі, при підвищеній температурі; со
Б) нагрівання розчину, отриманого у п. а), при потребі, під вакуумом, до випаровування розчинника. Даний ї- розчин може бути також вилитий на велику поверхню для утворення тонкої плівки з наступним випарюванням із неї розчинника.
У способі розпилювального сушіння два компоненти також розчиняються у відповідному розчиннику, і утворений в результаті розчин потім розпилюють через сопло розпилювальної сушарки з наступним « 70 випаровуванням даного розчинника із утворених в результаті крапель при підвищених температурах. в с Способом одержання твердих дисперсій, якому віддається перевага, є процес екструзії із розплаву, котрий включає наступні стадії: ;» а) змішування сполуки формули (І) та відповідного водорозчинного полімеру, р) змішування, при потребі, добавок з отриманою у такий спосіб сумішшю, с) нагрівання та перемішування отриманої у такий спосіб суміші до одержання гомогенного розплаву, -І а) продавлювання одержаного у такий спосіб розплаву через одну або більше фільєр, е) охолодження даного розплаву до його твердіння. со Терміни "розплав" та "плавлення" мають інтерпретуватись у широкому сенсі. Ці терміни означають не тільки
ГІ перехід із твердого стану у рідкий стан, але можуть також стосуватись переходу у склоподібний стан або високоеластичний стан, і в якому один із компонентів даної суміші може бути включений більш-менш гомогенно в о об'єм другого. В особливих випадках один компонент плавиться, і другий компонент(и) розчиняється у даному
Кк розплаві, утворюючи у такий спосіб розчин, котрий при охолодженні може утворити твердий розчин з поліпшеними властивостями щодо розчинення.
Після приготування твердих дисперсій як описано вище, одержані продукти можуть бути піддані розмелюванню та просіванню.
Отриманий продукт може бути розмеленим або подрібненим до частинок, що мають розміри менше бООмкм,
Ф) краще, менше 40Омкм, і найкраще, менше 125мкм. ка Одержані у розглянутий вище спосіб частинки потім можуть бути використані для складання за допомогою звичайних способів фармацевтичних лікарських форм, таких як таблетки та капсули. во Зрозуміло, що фахівець у даній галузі зможе оптимізувати параметри способів одержання твердих дисперсій, що описані вище, такі як найбільш придатний розчинник, робоча температура, тип застосованого апарату, швидкість розпилення-сушіння, продуктивність екструдера.
Водорозчинні полімери у частинках являють собою полімери, уявна в'язкість яких, у водному розчині при 209С та 295 (вага/об'єм), дорівнює, переважно, від 1 до 500О0мПа.с, краще, від 1 до 7/0ОмПа.с, найкраще, від 1 65 до 100мПа.с. Наприклад, придатні водорозчинні полімери включають алкілцелюлози, гідроксиалкілцелюлози, гідроксиалкіл алкілцелюлози, карбоксиалкілцелюлози, солі лужних металів карбоксиалкілцелюлоз,
карбоксиалкілалкілцелюлози, карбоксиалкілцелюлозні ефіри, крохмалі, хітинові похідні, ди-, оліго-, та полісахариди, такі як трегалоза, альгінова кислота, або її амонійні солі та солі лужних металів, карагени, галактоманани, трагакант, агар-агар, гуміарабік, гуарова смола та ксантанова смола, поліакрилові кислоти та їх солі, метакрилатні сополімери, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, сополімери полівінілпіролідону та вінілацетату, комбінації полівінілового спирту та полівінілпіролідону, поліалкіленоксиди та сополімери етиленоксиду та пропіленоксиду. Перевага віддається таким водорозчинним полімерам як гідроксипропіл метилцелюлози.
Крім того, як водорозчинний полімер у приготуванні вищезазначених частинок може використовуватись один 70 або більше циклодекстринів як це розкрито у УМО 97/18839. Такі циклодекстрини включають фармацевтично прийнятні незаміщені та заміщені циклодекстрини, відомі у даній галузі, більш конкретно, о, В або у циклодекстрини, або їх фармацевтично прийнятні похідні.
Заміщені циклодекстрини, котрі можуть бути використані для одержання вищеописаних частинок, включають поліефіри, що описані у патенті США за номером 3459731. Додатково заміщеними циклодекстринами є ефіри, де 7/5 Водень однієї або кількох циклодекстринових гідрокси груп замінений С. валкілом, гідроксисС. валкілом, карбокси-С.і валкілом або С) валкілоксикарбонілСі-балкілом, або їх змішаними ефірами. Зокрема, такими заміщеними циклодекстринами є ефіри, де водень однієї або кількох циклодекстринових гідрокси груп замінений
Сізалкілом, гідроксиСолалкілом або карбоксиС. оалкілом. або. більш конкретно, метилом, етилом, гідроксиетилом, гідроксипропілом, гідроксибутилом. карбоксиметилом або карбоксиетилом.
Особливий інтерес являють р-циклодекстринові ефіри, наприклад, диметил-р-циклодекстрин, як описано у роботі |Огидз ої (пе Ршіцге, Мої.9, Мо.8, р.577-578 Бу М. Модгаді (1984)), та поліефіри, наприклад, гідроксипропіл. Д-циклодекстрин та гідроксиетил р-циклодекстрин. Такий алкіловий ефір може бути метиловим ефіром зі ступенем заміщення від приблизно 0,125 до 3, наприклад, від приблизно 0,3 до 2. Такий гідроксипропіловий циклодекстрин може бути, наприклад, одержаний за реакцією р-циклодекстрину з пропілен СМ оксидом і може мати М5 значення від приблизно 0,125 до 10, наприклад, від приблизно 0,3 до 3. о
Іншим типом заміщених циклодекстринів є сульфобутилциклодекстрини.
Співвідношення сполуки формули (І) та водорозчинного полімеру може варіювати у широких межах.
Наприклад, можуть застосовуватись співвідношення від 1/100 до 100/1.. Інтерес являють співвідношення сполуки формули (І) та циклодекстрину у межах від приблизно 1/10 до 10/1. Більш інтересні співвідношення варіюють від /ж7 приблизно 1/5 до 5/1. сч
Крім того, зручним може бути складання сполук формули (І) у формі наночастинок, котрі мають адсорбований на поверхнях модифікатор поверхні у кількості, достатній для зберігання ефективного середнього розміру с частинок менше 1000нм. Корисними модифікаторами поверхні є, як вважається, такі, що фізично прилипають до со поверхні сполуки формули (І), але хімічно не зв'язуються з даною сполукою.
Придатні модифікатори поверхні можуть вибиратися, переважно, із відомих органічних та неорганічних і - наповнювачів. Такі наповнювачі включають різні полімери, низькомолекулярні олігомери, природні продукти та поверхнево-активні речовини.
Ще один інтересний спосіб складання сполук формули (І) включає фармацевтичну композицію, де сполуки « формули (І) уводяться у гідрофільні полімери, і ця суміш наноситься як покривна плівка на множину невеликих гранул, що дає композицію, зручну для виробництва, котра придатна для приготування фармацевтичних т с лікарських форм перорального застосування. ч Такі гранули включають центральне округлене або сферичне ядро, покривну плівку із гідрофільного полімеру » та сполуку формули (І), і, при потребі, шар герметизуючого покриття.
Матеріалами, що придатні для використання як ядро у гранулах, може слугувати множина матеріалів, за умови, що зазначені матеріали є фармацевтично прийнятними та мають відповідні розміри і твердість. - Прикладами таких матеріалів є полімери, неорганічні речовини, органічні речовини, сахариди та їх похідні. о Особлива перевага віддається складанню вищезазначених фармацевтичних композицій в стандартній лікарській формі для легкості уживання та однорідності дозування. Стандартна лікарська форма в даному тексті іме) стосується фізично дискретних одиниць як уніфікованих дозових форм, кожна одиниця містить попередньо з 50 визначену кількість активного інгредієнта, що розрахована на отримання бажаного терапевтичного ефекту, сумісно з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких стандартних лікарських форм слугують "6 таблетки (включаючи таблетки з покриттям), капсули, пілюлі, порошкові упаковки, супозиторії, облатки, розчини для ін'єкцій або суспензії і таке подібне, та кратні їм сегреговані порції.
Фахівці у галузі лікування ВІЛ-інфекції можуть визначити ефективну добову кількість, виходячи із поданих в даному тексті результатів випробувань. Загалом, вважається, що ефективна добова доза може складати від
Ге! О,О01мг/кг до 5Омг/кг ваги тіла, краще, від 0,1мг/кг до 1Омг/кг ваги тіла. У деяких випадках доцільно потрібну дозу розділяти на дві, три, чотири або більше субдоз і вживати через відповідні інтервали часу протягом доби. ко Зазначені субдози можуть бути складені як стандартні лікарські форми, що містять, наприклад, від 1 до 100Омг, і, зокрема, від 5 до 200Омг активного інгредієнта на стандартну лікарську форму. 60 Точне дозування та частота вживання залежать від конкретної сполуки формули (І), що застосовується, конкретного стану, що піддається лікуванню, тяжкості стану, що піддається лікуванню, віку, ваги та загального фізичного стану конкретного пацієнта, як і від інших ліків, що може вживати пацієнт, як це добре відомо фахівцям у даній галузі. Крім того, зрозуміло, що зазначена ефективна добова кількість може бути знижена або підвищена у залежності від реакції суб'єкта, що піддається лікуванню, та/або у залежності від оцінки лікаря, 65 котрий приписує сполуки даного винаходу. Тому зазначені вище ефективні добові кількості слугують лише орієнтирами і не мають на меті обмежити у будь-якій мірі обсяг або застосування даного винаходу.
Сполуки формули (І) можуть використовуватись окремо або у комбінації з іншими терапевтичними агентами, такими як антивірусні агенти, антибіотики, імуномодулятори або вакцини для лікування вірусних інфекцій. Вони можуть також використовуватись окремо або у комбінації з іншими профілактичними агентами для запобігання
Вірусним інфекціям. Сполуки даного винаходу можуть застосовуватись у вакцинах та способах, призначених для захисту індивідуумів від вірусних інфекцій, протягом тривалого періоду часу. Дані сполуки можуть бути використані у таких вакцинах або окремо, або разом з іншими сполуками даного винаходу, або сумісно з іншими антивірусними агентами у спосіб, що відповідає звичайному застосуванню інгібіторів зворотної транскриптази у вакцинах. Таким чином, сполуки даного винаходу можуть комбінуватись з фармацевтично прийнятними /о адювантами, що звичайно використовуються у вакцинах, та призначатись у профілактично ефективних кількостях для захисту індивідуумів протягом тривалого періоду часу від ВІЛ інфекції.
Крім того, як ліки може використовуватись комбінація антиретровірусної сполуки та сполуки формули (1).
Таким чином, даний винахід стосується також продукту, що містить (а) сполуку формули (І), та (б) іншу антиретровірусну сполуку, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного використання 7/5 У лікуванні ВІЛ. Різні ліки можуть комбінуватись в єдиний препарат разом з фармацевтично прийнятними носіями. Зазначені інші антиретровірусні сполуки можуть являти собою відомі антиретровірусні сполуки, такі як сурамін, пентамідин, тімопентин, кастаноспермін, декстран (декстран сульфат), фоскарнет-натрій (тринатрій фосфоноформіат); нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, наприклад зидовудин (3'-азидо-3'-деокситимідин, АТ), диданозин (2",3'-дидеоксиінозин; аа), залцитабін (дидеоксицитидин, Час) або ламівудин (2'-3'дидеокси-3-тіацитидин, ЗТС), ставудин (2",3'-дидегідро-3'і-деокситимідин, 44т), абакавір і таке подібне; ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, такі як невірапін (11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6бН-дипіридо|З,2-6:2,3'-е)1,4)діазепін-б-он), ефавіренз, делавірдин,
ТМо-120, ТМО-125 і таке подібне; фосфонатні інгібітори зворотної транскриптази, наприклад, тенофовір і таке подібне; сполуки ТІВО (тетрагідро-імідазо|4,5,1-ік)(1,41-бензодіазепін-2(13)-он та тіон)-типу, наприклад, сч (5)-8-хлоро-4,5,6,7-тетрагідро-5-метил-6-(3-метил-2-бутеніл)імідазо|4,5,1-ІК111,бензодіазепін-2(1Н)-тіон; сполуки 2-АРА (о-аніліно феніл ацетамід)-типу, наприклад, о-К2-нітро-феніл)аміно|-2,6-дихлоробензол-ацетамід і) і таке подібне; інгібітори трансактивуючих протеїнів, такі як ТАТ-інгібітори, наприклад, КО-5-3335 або
КЕМ-інгібітори і таке подібне; інгібітори протеази, наприклад, індинавір, ритонавір, сакинавір, лопинавір (АВТ-378), нелфінавір, ампренавір, ТМО-126, ВМ5-232632, УХ-175 і таке подібне; інгібітори злиття, наприклад, «--
Т-20, Т-1249 і таке подібне; СХСКА4-рецепторні антагоністи, наприклад, АМО-3100 і таке подібне; інгібітори вірусної інтегрази; нуклеотидо-подібні інгібітори зворотної транскриптази, наприклад, тенофовір і таке с подібне; інгібітори рибонуклеотидної редуктази, наприклад, гідроксисечовина і таке подібне. Га
При застосуванні сполук даного винаходу сумісно з іншими антивірусними агентами, котрі впливають на інші події у вірусному життєвому циклі, терапевтичний ефект цих сполук може бути підсилений. Комбінаційна терапія, со як це описано вище, викликає синергічний ефект при інгібуванні ВІЛ реплікації, оскільки кожен компонент даної (р комбінації діє на різні сайти ВІЛ реплікації. Застосування таких комбінацій може знизити дозу даного звичайного антиретровірусного агента, котра була б потрібна для отримання бажаного терапевтичного або профілактичного ефекту, у порівнянні, коли цей агент застосовується як монотерапія. Зазначені комбінації можуть знизити або виключити побічні ефекти звичайної антиретровірусної монотерапії і в той же час не « перешкоджати антивірусній активності даних агентів. Ці комбінації знижують потенціал резистентності щодо с терапії, де використовуються окремі агенти, і у той же час мінімізують будь-яку асоційовану токсичність. Дані й комбінації можуть також підвищити ефективність звичайного агента без підвищення рівня асоційованої "» токсичності.
Сполуки даного винаходу можуть також застосовуватись у комбінації з імуномодулюючими агентами, такими
ЯК, наприклад, левамізол, бропіримін, антитіло проти альфа інтерферону людини, інтерферон альфа, інтерлейкін -і 2, метіонін енкефалін, діетилдитіокарбамат, фактор пухлинного некрозу, налтрексон і таке подібне; антибіотики, наприклад, пентамідин ізетіорат і таке подібне; холінергічні агенти, наприклад, такрин, со ривастигмін, донпезил, галантамін і таке подібне ММОА блокатори каналів, наприклад, мемантин, для ко запобігання або боротьби з інфекціями та хворобами або симптомами хвороб, пов'язаних з ВІЛ інфекціями, 5р такими як СНІД та АКС, наприклад, деменція. Сполука формули (І) може бути також скомбінована з іншою де сполукою формули (1). - М Хоча даний винахід фокусується на використанні зазначених сполук для запобігання або лікування ВІЛ інфекцій, сполуки даного винаходу можуть також використовуватись як агенти інгібування для інших вірусів, обов'язкові події у життєвому циклі яких залежать від схожих зворотних транскриптаз.
Наступні приклади наведені з метою проілюструвати даний винахід.
У подальшому викладі скорочення "ОМЕ" відповідає М, М-диметилформам іду, "СІРЕ" відповідає іФ) діїізопропіловому ефіру, "ТНЕ" відповідає тетрагідрофурану, "ОМА" відповідає М,М-диметилацетаміду, "ОМ5О" ко відповідає диметилсульфоксиду, "ОМЕ" відповідає диметиловому ефіру, "Е(ОАс" відповідає етилацетату, "ЕОСІ" відповідає М'-««етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіаміну. во А. Одержання проміжних сполук
Приклад А1 а) Одержання проміжної сполуки 1 б5 вх Й ) У / о пВигі (0,012моль) додавали по краплях при -70 що) до суміші
М'«(4-бромо-2,6-диметилфеніл)-М,М-диметилметанімідаміду (0,0078моль) у ТНЕ (20мл) в атмосфері Мо. Дану суміш перемішували при -302С протягом З0 хвилин, потім охолоджували до -702С. Суміш ОМЕ (0,078моль) у ТНЕ (ЗОмл) додавали по краплях. Дану суміш перемішували при -702С протягом 2 годин, потім вертались до 02С, виливали у НьО та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5оО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: 1,8г проміжної сполуки 1. /5 В) Одержання проміжної сполуки 2 м Ох /й
Суміш діетил(ціанометил)уфосфонату (0,0037моль) у ТНЕ (1Омл) охолоджували до 59С в атмосфері М».
Порціями додавали калій трет-бутоксид (0,0037моль). Дану суміш перемішували при 59С протягом 30 хвилин, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Додавали суміш проміжної сполуки 1 . . . не й й с (0,0024моль) у ТНЕ (1Омл). Дану суміш перемішували. при кімнатній температурі протягом 1 години, потім виливали у НО та екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,), фільтрували, і (8) розчинник випарювали. Вихід: 0,82г (100965) проміжної сполуки 2. с) Одержання проміжної сполуки З та сполуки 22 1 0 о - | -к с -Е сч с і - «
Са ки, - с . т» Проміжнасполука3 Проміжна сполука 22
Суміш проміжної сполуки 2 (0,059моль) та 7пСі» (0,299моль) в етанолі (150мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім виливали у розчин КСО» (1095 у воді) та екстрагували -І СНоСІі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо95О),), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (9г) кристалізували із СІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,8г (695) проміжної сполуки 22. бо Фільтрат концентрували та піддавали рекристалізації із ОІРЕ з одержанням бг проміжної сполуки 3. г Як альтернатива, проміжну сполуку З одержували також у наступний спосіб. До розчину 159г 4-йодо-2,6-диметил-бензоламіну додавали 63,8г ацетату натрію. Дану суміш витримували під атмосферою ко азоту. Додавали 7г зволоженого паладію на деревному вугіллі (Ра/С 1095) та 64 4мл акрилонітрилу. Реакційну ке суміш нагрівали до 1309 та перемішували протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури додавали О,5л толуолу та 0,б5л М,М-диметилацетаміду. Дану реакційну суміш фільтрували через бісаїї, і фільтр промивали 0О,бБл толуолу. До суміші додавали воду (бл) і перемішували протягом 30 хвилин. Шари Відокремлювали. До водного шару додавали Тл толуолу, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Шари відокремлювали знову. Відокремлені органічні шари збирали, і розчинник випарювали з виходом 123г проміжної (Ф, сполуки 3. ка Проміжну сполуку З перетворювали у сіль хлористоводневої кислоти у наступний спосіб:
До суміші 123г проміжної сполуки З у бЗОмл етанолу додавали 1,25л діізопропілового ефіру. Реакційну суміш бр Витримували під атмосферою азоту. Дану суміш нагрівали до 602С та перемішували протягом ЗО хвилин.
Додавали 120 мл 6М розчину хлористоводневої кислоти у 2-пропанолі, і дану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували, і залишок промиввали 10О0мл 2-пропанолу. Утворений в результаті залишок висушували під зниженим тиском при 502. Вихід: 10Зг (7790) солі хлористоводневої кислоти (1:1) проміжної сполуки 3. 65 Проміжну сполуку З (Е) одержували у наступний спосіб: х) Одержання проміжної сполуки За (Е)
СНнеСНАеО-МН
МИ»
Проміжна сполука За (Е)
У 10мл безводного ацетонітрилу розчиняли 2,00г (10,О0моль) 4-бромо-2,6-диметиланіліну, 1,07г (1,беквів.) 75 акриламіду, 224мг (ОТеквів.) РаЯ(ОАс)», бООмг (0,2еквів.) тріс( 2-метилфеніл)фосфіну та /1,52г
М,М-діетилетанаміну. Дану суміш продували азотом протягом 20 хвилин та перемішували протягом ночі при температурі 709С. Суміш розводили 150мл метиленхлориду, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, осушували (Масі, Ма»5О),) та фільтрували. Розчинник випарювали, і залишок розмішували у діізопропіловому ефірі з наступною фільтрацією. Вихід: 1,51г (79,5965) проміжної сполуки За (Е). у) Одержання проміжної сполуки З (Е) скхСсНАсМ с о
МН. «- сч
Проміжна сполука ЗЕ) сч
РОСІ»з (Змл) охолоджували до 02С, і додавали 500мг (2,63ммоль) проміжної сполуки За (Е). За ЗО хвилин со охолоджувальну баню вилучали, і дану суміш перемішували протягом ночі при 202С. Дану суміш додавали по краплях до 15Омл діізопропілового ефіру при енергійному перемішуванні. Осад відфільтровували та промивали - діізопропіловим ефіром. Залишок додавали до 1О0Омл етилацетату/ЛООмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію та перемішували. Етилацетатний шар відокремлювали, осушували (нас. Масі, Ма»зО,) та фільтрували. Розчинник випарювали. Вихід: ЗвОмг (84965) проміжної сполуки З(Е). « а) Одержання проміжної сполуки 4 дю ) Одер р У з с ;» " н, Не
В. ї (с) ке
ГІ Суміш 4-бромо-2,6-диметилбензоламіну (0,024моль) у НьБзО) (ЗОмл) перемішували при -59С. Повільно 5о додавали КМО»з (0,024моль). Дану суміш перемішували при -59С протягом ЗО хвилин, виливали у воду та ді екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, відокремлювали, осушували (Ма5о)), - й фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,058г, 9596) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/(етилацетат; 70/30; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали.
Вихід: 4,1г проміжної сполуки 4.
Приклад АТА
Одержання проміжної сполуки 28 о би іме) 60
СІ
МІ, бо 1-хлоро-піролідин-2,5-діон (0,032моль) додавали при 6б09Сб до суміші етилового ефіру
4-аміно-3-метил-бензойної кислоти |(САЗ 40800-65-5) (0,029моль) у СНЗСМ (5Омл). Дану суміш перемішували та нагрівали повільно зі зворотним холодильником. Додавали К»СОз 1095. Дану суміш екстрагували СНьосСі».
Органічний шар випарювали. Залишок (6,б6г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/є(ОАс 85/15; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 5,2г проміжної сполуки 28 (8496).
Приклад А2
Суміш 4-К1,4-дигідро-4-оксо-2-піримідиніл)аміно|бензонітрилу (0,12моль) у РОСІЗ (9Омл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником під атмосферою аргону протягом 20 хвилин. Реакційну суміш повільно /0 Виливали на 750мл лід/вода, і тверді речовини відокремлювали шляхом фільтрації. Тверді речовини суспендували у 500мл води, і величину рН даної суспензії доводили до нейтральної шляхом додавання 2095 розчину МаоН. Тверді речовини знову відокремлювали фільтрацією, суспендували у 200мл 2-пропанону та додавали 1000мл СНоСі». Суміш нагрівали до розчинення всіх твердих речовин. Після охолодження до кімнатної температури водний шар відокремлювали, і органічний шар висушували. Підчас вилучення осушувача /5 шляхом фільтрації у фільтраті утворився білий осад. Додаткове охолодження фільтрату у холодильнику з наступною фільтрацією дало 21,38г (772905) (4-К4-хлоро-2-піримідиніл)аміно|бензонітрилу (проміжна сполука 5).
Приклад АЗ а) Одержання проміжної сполуки б и с й с. пвВигі (0,024моль) додавали по краплях при -7т0 90 до суміші Ге)
М'«(4-бромо-2,6-диметилфеніл)-М,М-диметилметанімідаміду (0,0157моль) у ТНЕ (5Омл) в атмосфері азоту. Дану суміш перемішували при -309С протягом ЗО хвилин, потім охолоджували до -70 «С. Додавали розчин 2-метилпропанолу (0,055моль) у ТНЕ (5Омл). Дану суміш перемішували при -709С протягом 2 годин, потім «- зо нагрівали до 09С, виливали у воду та екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (М9О,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (6,7г) очищали методом колонкової хроматографії на с силікагелі (елюент: СНоСІЛ/СНЗУОН/МНАОН 95/5/0,5; 15-40мкм). Дві фракції збирали, і розчинник випарювали. су
Фракція 1: вихід: 1,5г проміжної сполуки 6 (3890).
В) Одержання проміжної сполуки 7 со і - чо У ) « дю й ші с Трід(2-(2-метоксиетокси)етилІамін (0,0193моль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної з» сполуки 6 (0,0048моль) у СНЬСІ» (20мл). Порціями додавали КМпоО, (0,019Змоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім фільтрували через целіт та промивали СН 5Сі». Органічний шар промивали К»СОз 1095, відокремлювали, осушували (М9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: 1,2г (100965) проміжної сполуки 7. це. с) Одержання проміжної сполуки 8 (ее) іме) ко 0 Н, -х о
Суміш проміжної сполуки 7 (0,004Змоль) та 2пСіІ» (0,017моль) в етанолі (20мл) перемішували та нагрівали
Зі зворотним холодильником протягом ночі, виливали у воду та екстрагували СНоСІ/СНЗОН. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: 0,94г (8290) проміжної іФ) сполуки 8. км а-І) Одержання проміжної сполуки 9 "и 60 М З їх
М б5 М
Суміш проміжної сполуки 8 (0,0049моль) та проміжної сполуки 5 (0,0025моль) перемішували при 15020 протягом 2 годин і потім розчиняли у К 22О31095/СНоСІ./СНЗОН. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо95О,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,3г) кристалізували із СІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Материнський шар очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
СНоСІ/СНЗОН 98,5/1,5; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,21г проміжної сполуки 9. а-2) Одержання проміжної сполуки 29
С н н
М. Мн н М
М
Со.
Суміш проміжної сполуки 28 (0,02Змоль) та проміжної сполуки 5 (одержаної згідно з Аг) (0,025моль) у НОСІ 72 ЗМ (10мл) перемішували при 1052С, потім доводили до кімнатної температури та фільтрували. Осад промивали
ПІРЕ та висушували. Вихід: 8,4г проміжної сполуки 29 (96965). а-3) Одержання проміжної сполуки 30 с
Й М бег и м ден
М
0 с
Суміш етилового ефіру 4-аміно-3-хлоробензойної кислоти |(СА5 82765-44-4) (0,02моль) та проміжної сполуки (3 5 (одержаної згідно з А2) у 1-метил-піролідин-2-оні (4АОмл) перемішували при 1802 протягом 2 годин, потім виливали у воду та екстрагували три рази ЕІЮАс (8Омл). Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (10г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІ» 100; 15-3Омкм). Дві фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 1,7г Е1 та 1г Б2. Е2 -- розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: О0,95г проміжної сполуки ЗО (1296). Ге е-1) Одержання проміжної сполуки 17 сч н ЦЕ
М М М (се) о м. г де " « он
Мавн, (0,000моль) додавали порціями при 52С до суміші проміжної сполуки 9 (0,0001моль) в етанолі (7мл) т с в атмосфері азоту. Дану суміш перемішували при 593 протягом 1 години, виливали на лід та екстрагували "» СНоСІі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо95О),), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,1г) кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,044г проміжної сполуки 17. е-2) Одержання проміжної сполуки 32 з Й й іме) м М о и - М Ви 1,6М (0,009моль) додавали при -782С до суміші
М
М
Ф) м іме) (проміжна сполука 31) (одержана згідно з Ада) (0,0029моль) у ТНЕ (25мл) в атмосфері азоту. Дану суміш бо перемішували при -782С протягом 10 хвилин, потім доводили до кімнатної температури та перемішували протягом З годин. Додавали Н.О. Суміш екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (М9О,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,28г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ/СНЗзОнН/МН.ОН 98/2/0,1; 15-40мкм). Три фракції збирали, і розчинник випарювали.
Вихід: 0,189г фракції 1, 0,14г фракції 2 та О,5г фракції З (4895). Фракцію З піддавали очищенню методом 65 колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: Залишок (6,7г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІЛ/ЕЮАс 80/20; 10мкм). Дві фракції (Е1, Е2) збирали, і розчинник випарювали. Вихід:
0,251 1 (2490) та О1г 2. Е1 кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували.
Вихід: О0,21г проміжної сполуки 32 (20965). е-3) Одержання проміжної сполуки 34
Я м - Кк он
Розчин метилмагній йодиду (1,0М розчин у діетиловому ефірі) (О0,бмл) додавали до розчину н проміжної сполуки 33 (одержаної згідно з Аб.а) (0,000бмоль) о: м о 1 у ТНЕ (Змл). Дану суміш перемішували протягом 2 годин. Додавали Н 20. Суміш фільтрували через целіт
Додавали Н.О. Суміш екстрагували Е(ОАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма95О),), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,05г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
СНоСІ/СНЗОН 96/4; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,015г проміжної сполуки 34 (7,296).
Приклад А4 а) Одержання проміжної сполуки 10 с «І (о) «- с
Н с
М с м -
Суміш етил З3,5-диметил-4-гідрокси бензоату (0,0025моль) у 1,4-діоксані (2,5мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Додавали гідрид натрію (0,003Змоль). Дану суміш перемішували протягом 2 хвилин. Додавали проміжну сполуку 5 (0,0028моль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин. Додавали « 1-метил-2-піролідинон (2,5мл). Дану суміш перемішували при 15097 протягом 12 годин, виливали у воду та екстрагували СНЬСІЛ/СНаЗОН. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О),), фільтрували, і розчинник о) с випарювали. Залишок (1,7г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІ./СНЗОНн "» 92/8; 15-4Омкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,7г (70905). " рБ-1) Одержання проміжної сполуки 11 м) -І (ее) іме) з 50 н -М щік; Ва т н
За о м
Розчин проміжної сполуки 10 (0,0005моль) у ТНЕ (мл) додавали по краплях при 02С до суспензії ГіІА!НА ді (0,001моль) у ТНЕ (5мл) в атмосфері Мо. Дану суміш перемішували при 02 протягом 1 години та виливали у воду (0,5мл). Додавали СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (М9504), фільтрували, і 60 розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНЬСіІ» 100 до СНЬСІ»/СНЗОН 99/1; 5мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,1г) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,043г проміжної сполуки 11 (24905). р-2) Одержання проміжної сполуки 37 б5 с " ни М М
І СХ м
ПАН, (0,0196бмоль, 0,75г) додавали порціями при 52С до суміші проміжної сполуки 29 (одержаної згідно з
АЗа-2) у ТНЕ (100мл) в атмосфері азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у ЕОАс, потім у Н»О та фільтрували через целіт. Органічний шар відокремлювали, осушували (М95О,)), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: З,4г. Цю фракцію піддавали очищенню методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНоСІЛ/СНЗОнН/МН.ОН 97/3/0,1; 15-40мкм). Чисті фракції Збирали, і розчинник випарювали. Вихід: їг (2790). Дану фракцію кристалізували із СІРЕ/СНУСМ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,0Зг проміжної сполуки 37. с) Одержання проміжної сполуки 12
СІ с (8) «- н Н сч
Я с
М с м і -
Суміш проміжної сполуки 11 (0,004Змоль) у СНЬСІ» (5Омл) перемішували при 02С. По краплях додавали
ОСІ» (0,020бмоль). Дану суміш виливали у суміш льодяна вода/К»СОз. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Органічний шар відокремлювали, осушували (МозО )), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: 1,5г проміжної сполуки 12 (98965). « 20 4) Одержання проміжної сполуки 55 з с ;» -І (ее) ю й м з 50 -х М
Реагент Джонса (0,0084моль) додавали до суміші проміжної сполуки 19 (див. Таблицю 1) (одержаної згідно з
Адр-1) (0,0028моль) в ацетоні (бОмл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім виливали у воду та підлуговували МансСо», осад відфільтровували та висушували. Вихід: 1,39г. Залишок (01г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІЇ/СНЗОнН/МНАОН 85/15/1 потім о СНЗОН 100). Чисту фракцію кристалізували із суміші ізопропанол/ОІРЕ. Вихід: 0,071г проміжної сполуки 55. ко Приклад АБ а) Одержання проміжної сполуки 13 60 б5
С н нн М цу
М
, М
Суміш проміжної сполуки 19 (див. Таблицю 1) (одержану згідно з А4.Б-1) (0,0037моль) та МпО» (0,0185моль) у СНьЬсСІ» (10б0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім фільтрували через целіт. 72 Фільтрат випарювали. Вихід: 1,3г проміжної сполуки 13.
В) Одержання проміжної сполуки 21
НІ н нм М см о
М
М
Суміш проміжної сполуки 13 (одержаної згідно з АБ.а) (0,0029моль) та НоМ-МН», НьО (0,0058моль) 77 (0,0058моль) у ЕЮН (10мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали до с сухого стану. Вихід: 0,53г проміжної сполуки 21.
Приклад Аб с
Одержання проміжної сполуки 14 со н мк, і - ші с- н ;» ФІ -І
Го! Гідразин (0,0077моль) додавали до суміші (одержаної згідно з АЗ.а-1) (0, іме) іме)
Н
, й й й й
Об0О5моль) у ЕЮН (1Омл). Дану суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. (Ф) Додавали гідразин (0,028моль). Суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі.
ГІ Вихід: 0,28г проміжної сполуки 14.
Приклад А7 во а) Одержання проміжної сполуки 23 б5 ин / пе й
ЩО
Ше! /5 Суміш проміжної сполуки 35 (одержаної згідно з АЗ.а-1) н 1вш- Шк й но: сч н | о (0,005бмоль) у НСІ ЗМ (бОмл) та ІРОН (15мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Осад відфільтровували, промивали НО, розчиняли у СІРЕ та висушували. Вихід: 2,3г проміжної сполуки 23 (10096). --
В) Одержання проміжної сполуки 56 сч о Он с с м. "І а с М ч» Суміш проміжної сполуки 10 (одержаної згідно з А4.а) (0,0012моль) у НСІ ЗМ (2бмл) та ІРОН (4мл) " перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Розчинник випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у (СНз)2СО. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: О,4г (78,590). Дану фракцію перемішували при 602С протягом 20 хвилин. - Вихід: 0,19г. Дану фракцію кристалізували із НгО/2-пропанону. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: со 0,12г проміжної сполуки 56 (2695).
Приклад АВ де а) Одержання проміжної сполуки 24 г) 50 й з ОО
Ф) іме) 60 нн шк
С,
М бо Суміш проміжної сполуки 31 (одержаної згідно з А4.а) та етиловий ефір (трифенілфосфораніліден)оцтової кислоти |(СА5 1099-45-21 (0,000бмоль) у ТНЕ (мл) перемішували при 802С протягом 48 годин, виливали у воду та екстрагували СНьоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма50О4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,4г) кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,08г (3390).
Цю фракцію кристалізували із ОІРЕ/СНЗСМ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: проміжна сполука 24 (3396).
В) Одержання проміжної сполуки 25 о
М
Нн
М іх
Ко
Пежо
Мн
Піперидин (0,0011моль) уводили при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали проміжну сполуку 31 (одержану згідно з А4.а) (0,0005моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 с години, виливали у воду та екстрагували СНоСі». Осад відфільтровували та висушували. Залишок (0,27) (3 кристалізували із СНЗСМ/ОІРЕ. Даний осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,048г проміжної сполуки 25 (19905) (Тпл. 22225).
Приклад АЗ9
Одержання проміжної сполуки 26 -- 7 МН; см с
Нн с
І "о. І
М «
Суміш ин и (одержана згідно з АЗ.а-1) (0,001ї1моль) та Ра/С с Моя «7 :» ЩІ Ї р
Ше ч ко,
В (0,2г) у метанолі (ЗОмл) піддавали гідруванню при кімнатній температурі протягом 2 годин під тиском 1бар, (ее) потім фільтрували через целіт. Целіт промивали СНЗОН. Фільтрат випарювали до сухого стану. Залишок (0,Зг) кристалізували із суміші 2-пропанон/СНзОН/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,07г фракції 1. Фракцію 1 очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНоСІ!/СнНЗОон ко 99,5/0,5; 5мкм). Три фракції (Е1, 2 та ЕЗ) збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,0516бг Е1, 0,1г 2 та ще О,15г 3. Е1 розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,028г проміжної сполуки 26 (895) (Тпл. 27225).
Приклад А10
Одержання проміжної сполуки 27
Ф) іме) 60 б5 ь асп н ше 7
М
Суміш н Кк (одержана згідно з А4.с) (000005 моль) та " й й с у в!
М трифенілфосфін (0,0005моль) у СНЗСМ (1Омл) перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом уікенду. Розчинник випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у діетиловому ефірі. Осад сч відфільтровували та висушували. Вихід: 0,34г проміжної сполуки 27 (94905).
Приклад А11 о
Одержання проміжної сполуки 58 н Нн
М М М - 7 М сч " с
Вг
М
Суміш 4-бромо-2,6-диметилбензоламіну (0,01З3моль) та проміжної сполуки 5 (0,01З3моль) перемішували при со 15092 протягом 1 години. Суміш виливали у 1095 водний розчин К»СО»з та екстрагували СНЬСІМеоОн (95/5).
Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,5), і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із діззопропілового ефіру. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 2,3г (4595). Материнський шар очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНосСІ/СНЗзОнН-МНАОН 98,5/1,5; 15-40мкм). Чисті « фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,90г (1790). Загальний вихід проміжної сполуки 5 складав: 3,2г (6296). - с Проміжну сполуку 59 одержували у подібний спосіб. ; н н о М. ям. М
Шо м
Ї, -і Бе
І че
Го! М іме) му 0 о
Проміжна сполука 5а -З У Таблицях 1 та 2 подано перелік проміжних сполук, котрі використовувались при одержанні сполук даного винаходу.
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1 вк в х Ме я-0 о по тла |на Ха ШИ
МЕ Мо НИ 1 фа Іо рон СНІ ІС 1 45 фас о са «СНз Ста ші. ду 5 од. АЗе МА фснОнусь 0 1Сть 0 |СБв 7 Аз 1МНО ІсНнОНннСВСт СНІ |СВ пн
ІВ Аз Іми Іісношеснество (сн (св |. 19 Ай1І (МН сон СНУ ст 15. фас МН осн. 0000077 СВ |Свв рос 24 |Ава 0 існесворомоси, СН; ІСНУ о |талівбсцю
АВ о вач СН; СНІ 0) Гпе222суА) сч 25 У о 0 фАЗвІ |МН оспеснсо-озосн, |СН) СН Тпл. дО (В) 230 1АТа МИ ссп-ссооН. СН 0 |СВ - » 34 Аз омноісноюстю 3 |сСВ Би хівес | с 36 АНІ (МН тон 1777771 1сС н о мо сч зт... Айьо МН одстон с со 35 38 0 фАЯЖНІ МН фснонН//0/0/0000/ СС Н 11 39 |Азеї 10 ІснонУсн, сво |н 160 лаві |5 снуОоН СЯ СЕЗ ІТС « о мо лаві |Мноіснюоно 0/0 |В ес | з с 132 |АЗе2 0 осно13сть 0/0 |С5 сво | 0 юс г» яз |Аявл |мноЇснвюно «МНК: НИ ИН зов й 43. |в |Ммно ІЇснеон он н а - 44 ф|ачьл |мн о стоно 00 (но. |н п с со 45 дяь-і Імно Існуон Іо-ст |н ю 46 |лжа |мн о стон////// (св о но | лм. ма дяс |МНо існксї за св -» 48 да |МНО сс Н о ко бо 65 -А7-
пе Й о спалука мо Ма й 19, ДАЕ 10 СпкОп св 1 во фе о ЯН дов ІН
ДА МАЯ СОН ДОСІ у то 5201 Аяс 0 ІМНО ССС 00 |, 53 ТАБ |МНО ССНУОВН 0003002 фуракіл) СНУ и 54 дас мя 0 СНе-СІ ВІ СЕ тв 57 АЛЬ (8) н-сн-соон ст сн
Таблиця 2 з
К сн
М чн
Х | г й Я с
Сну о)
Проміжна | Приклад Х ІЗ «Фізичні лані сполука 1
Мо Мо ; «- » 20 снонсо
В. Одержання кінцевих сполук Ге
Приклад В1
Одержання сполуки 1 со і - н н
М М г!
Фі
Зх ші с . М "» Суміш проміжної сполуки З (0,034моль) та проміжної сполуки 5 (0,0174моль) перемішували при 150920 протягом 71 години і розчиняли у К 2СО3 1096/СНЬСІг/СНЗОН. Органічний шар відокремлювали, осушували (МазоО,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (10г) очищали методом колонкової хроматографії на - І силікагелі (елюент: СНьоСі/етилацетат 80/20; 15-40мкм). Фракцію 1 кристалізували із іРІОН. Осад со відфільтровували та висушували. Вихід: 1,9г 4-((4-((4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфеніл|аміно)|-2-піримідинілІіаміно|бензонітрилу Е (сполука 1) (20905). ко Приклад ВІА юю 50 Сполуку 1 одержували також у наступний спосіб:
Суміш 93,9г (0,45моль) солянокислої солі проміжної сполуки З, одержаної згідно з Прикладом Ас), та 109г - М (0,4725моль) проміжної сполуки 5 у 1,8л ацетонітрилу готували в атмосфері азоту. Дану суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 69 годин, потім охолоджували до 55920. Суміш фільтрували, і залишок промивали 200мл ацетонітрилу з наступним висушуванням під зниженим тиском при 5092 протягом ночі. 144 бг (0,366бмоль) отриманої твердої речовини помішували у Тл 1095 водного розчину К»СОз. Дану суміш о перемішували при кімнатній температурі з наступною фільтрацією. Одержаний залишок промивали два рази водою з наступним висушуванням при 50 9С під зниженим тиском. Даний залишок помішували у 6,55л/л о ізопропанолу, і суміш піддавали нагріванню зі зворотним холодильником, потім перемішували протягом ночі та фільтрували при кімнатній температурі. Залишок осушували при 502С під зниженим тиском. Вихід: 113,2г 60 (68696) 4-Ц4-((4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфеніл|аміно|-2-піримідинілІіаміно|бензонітрилу (Е) (сполука 1).
Приклад ВІВ
Як альтернатива, сполуку 1 готували також у наступний спосіб: а) Суміш проміжної сполуки 58 (0,00021моль), РЯ(ОАс)» (0,00004Змоль), М,М-діетилетанаміну (0,00004Змоль) та тріс(2-метилфеніл)фосфіну (0,00021моль) у СНьУСМ (7мл) перемішували у герметичній склянці при 150 2 бо протягом ночі. Додавали воду. Дану суміш екстрагували СН»-сСі». Органічний шар відокремлювали, осушували
(М9О,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,15г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСі/етилацетат 80/20; 15-40мкм). Фракцію 1 збирали, і розчинник випарювали з одержанням 0,045г 4-Ц4А-((-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфенілі|аміно|-2-піримідинілІаміно|Сбензонітрилу (Е/27-80/20). Тверду речовину кристалізували із діетилового ефіру. Вихід: 0,оЗ5г 4-((4-((4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфеніл|аміно)|-2-піримідинілІаміно|бензонітрилу (Е) (сполука 1) (55905). в) 441г (1О0ммоль) проміжної сполуки 59 та 15мл М,М-диметилацетаміду помішували у ТОО0мл колбу в атмосфері азоту. До цієї суміші додавали 0,98г ацетату натрію (12ммоль), 107мг (01ммоль Ра) Ра/С 1095 (вологий) та їмл (15ммоль) акрилонітрилу. Дану суміш нагрівали при 1402С, і за ходом реакції слідкували за 70 допомогою рідинної хроматографії. У результаті реакції утворився 4-Ц4А-((4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфенілі|аміно|-2-піримідиніл|іаміно|бензонітрил (Е/27-80/20), котрий може бути перетворений у 4-(Ц4-(4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфенілі|аміно|-2-піримідинілІіаміно|бензонітрил (Е) як описано вище у Прикладі В1Ва.
Приклад В2 а) Одержання сполуки 2
М т й о (З же ; с й й
Суміш н Нн (одержана згідно з АЗ.а-1) (о) м ай зо нд Іо т 2 м і с (0,0002моль), 2-бензофуранілборонову кислоту (0,0005моль), РЯ(РРПз)4 (0,0002моль) та Ма»гСО»з (0,0007моль) у с
ОМЕ (Змл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником у герметизованій пробірці протягом З годин. со
Додавали воду. Дану суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5оО)),
Зо фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,12бг) очищали методом колонкової хроматографії на в. силікагелі (елюент: СНЬСІЛ/СНЗОН 98/2; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,011г сполуки 2 (1096).
В) Одержання сполуки З « н н -
М Мн М
Є т ;» о н | | м -І со Суміш (одержана згідно з АЗ.а-1) (0,0002моль), нн н
ГІ іо г мо а нн " ' в м трибутил-2-фуранілстанан (0,0005моль) та РЯ(РРАз)а (0,00001моль) у діоксані (бмл) перемішували при 8026.
Розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
СНоСІ!/СнНЗОН 98/25; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,025Гг) о кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,021г сполуки З (2296). ко с) Одержання сполуки 104
Н Н бо У о й о в
І М б5
Суміш (одержана згідно з АЗ.а) (0,005моль), щі) н
Го й н
Ти
М
ІСАБ 73183-34-3| (0,0055моль), Ра(РРИз) (0,29г) та КСО» (2,8г, 0,02моль) у а в й х о толуолі (10Омл) і етанол/вода (5-10мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом уікенду. Додавали 5-бромо-фуран-2-карбальдегід (0,0055моль) та КоСОз5З (1,4г, О,01моль). Дану суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш (2,25г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІ./СНЗОН від 100/0 до 99/15; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,135г сполуки 104 (690).
Приклад ВЗ
Одержання сполуки 4
М с (8) «- сч ну МН їй а со | -
М
Суміш проміжної сполуки 15 (див. таблицю 1) (одержана згідно з А4.с) (О0,0005моль) та Масм (0,0011моль) у
ОМЕ (5мл) перемішували при 802С протягом ночі, виливали у воду та екстрагували етилацетатом. Органічний « шар відокремлювали, осушували (М9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,15г) очищали с методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНоСІЛ/СНЗзОНн 99/1; 10мкм). Чисті фракції збирали, і й розчинник випарювали. Залишок (0,024г) очищали методом колонкової хроматографії на гіперсилі (елюент: «» ацетонітрил/НоО 52/48; вмкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,02г сполуки 4 (10905).
Приклад В4 а) Одержання сполуки 5 - с (ее) іме) му М Ї ах М й
З
Ф)
Н о Ні М М ч-х 60 нм м б5 -БО0-
Суміш Ве ї (одержана згідно з АЗ.а) (0,000бмоль) та і. | бо нн не М Іх)
Й М
М
75 тіоморфолін (0,5г) перемішували при 12022 протягом 48 годин, розчиняли у СН 5Сі», і розчинник випарювали.
Залишок (0,44г) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНЬСІ//СНЗОН 99/1; 1Омкм).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,0бг (2095). Цю фракцію кристалізували із суміші діетиловий ефір/2-пропанон. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,035г сполуки 5.
В) Одержання сполуки 6 -щ ца . й т (8)
Ш-- «- сч с
НМ М я є | й -
ША «
М ші с Суміш проміжної сполуки 15 (див. Таблицю 1) (одержаної згідно з А4.с) (0,000137моль), ц М,М,М'-триметил-1,2-етандіаміну (2еквів., 0,000275моль) та КоСОз (2еквів., 0,000275моль) у СНЗзСМ (а.8.) ,» перемішували при 8092 протягом 12 годин. Додавали воду. Дану суміш екстрагували СН Сі». Розчинник екстрактів випарювали. Залишок очищали методом хроматографії. Отримані фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: О0,006бг сполуки 6 (10,1690). -і с) Одержання сполуки 7 со м а ко рака ко 0 М - о на чн й т бо с м
Суміш проміжної сполуки 15 (див. Таблицю 1) (одержаної згідно з А4.с) (00005моль) у
З-гідрокси-пропаннітрилі (2мл) перемішували протягом ночі, виливали у воду та екстрагували СН 5Сі».
Органічний шар відокремлювали, осушували (МозО),), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали бо методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ//СНЗОН/МНАОН 99/1/0,1; 15-4Омкм). Дві фракції (1, Е2) збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,034г 2. 2 промивали ЗМ НСЇ та екстрагували
СНоСІі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо95О),), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,039г сполуки 7 (18965). а) Одержання сполуки 105
М
Зо
М М
18 я
М
Суміш проміжної сполуки 50 (одержаної згідно з А4с) (0,001моль), КСМ (0,0011моль) та КІ (0,00005мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник випарювали до сухого 2о стану. Залишок розчиняли у СН 2СіІ2/Н2О. Дану суміш екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (М4950)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,31г) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 70/30; 1Омкм). Три фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,044г фракції 1, 0,11г фракції 2 та 0,055г фракції 3. Фракцію З кристалізували із СІРЕ.
Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,046г сполуки 105 (1295) (Тпл. 14020). с
Приклад В5 а) Одержання сполуки 8 о
Н н
М з - | сч
М сч д. со
М но -
Суміш проміжної сполуки 9 (0,0001моль) та гідроксиламіну (0,0002моль) у ЕН (7мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, виливали у 1095 розчин К»СО»з та екстрагували СНЬСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О),), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,1г) кристалізували із «
ПІРЕ/СНЗСМ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: О0,026бг сполуки 8. З
В) Одержання сполуки 9 с н н :» М
ЩІ В М
Ії у - м ! м ЛЕ со | ІВ Іде юю - 7 50 Суміш проміжної сполуки 9 (0,0002моль) та О-метилгідроксиламіну (0,000Змоль) у ЕЮН (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у воду та екстрагували СН 2Сі». Органічний шар -. відокремлювали, осушували (М95О,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,13г) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: циклогексан/РгОон/МН.АОН; Бмкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,06бг) кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,036г сполуки 9 (3496). о Приклад Вб а) Одержання сполук 1 та 10 іме) 60 б5
Н цу
М М м ще Кк й
Зх З м м т ль я -
Сполука 1-(5У; Сполука 10
Суміш (ціанометил)утрифенілфосфоній хлориду (0,0022моль) та калій трет-бутоксиду (0,0022моль) у ТНЕ (Умл) перемішували при 59С протягом ЗО хвилин в атмосфері азоту, потім при 592С протягом ЗО хвилин.
Додавали суміш проміжної сполуки 13 (0,0015моль) у ТНЕ (7мл). Дану суміш перемішували протягом 8 годин у 75 темноті, виливали у воду та екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5оО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,4г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: толуол/РгОН/МН.АОН 96/4/0,1; 15-40мкм). Дві фракції (1, Е2) збирали, і розчинник випарювали.
Вихід: 0,165г Е1 (Е/2-32/68) (30905) та 0,225г 2 (Е/2-90/10) (4195). Е2 кристалізували із суміші СНуУСМ/діетиловий ефір. Вихід: 0,03бг сполуки 1 (795). Е1 очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: толуол/ІРГОН 98/2; 5мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,029г сполуки 10 (5965).
В) Одержання сполуки 11 (2) та сполуки 103 (Е)
М Н Н
М М м сч 2 я й о с З М
М -
Калій трет-тербутоксид (0,0196бмоль) додавали порціями при 5 9С до суміші діетилового ефіру сч (1-ціаноетил)фосфонової кислоти (0,019бмоль) у ТНЕ (25мл) в атмосфері азоту. Дану суміш перемішували при 59 протягом 30 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали розчин проміжної с сполуки 13 (0,0130моль) у ТНЕ (25мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, со виливали у воду та екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо5О,), фільтрували,
Зо і розчинник випарювали. Залишок (5,8г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: - толуол/РгОнН/МН.АОН 92/8/0,5; 15-40мкм). Чотири фракції (Е1, 2, ЕЗ, Р4) збирали, і розчинник випарювали.
Вихід: 0,21г 1 (суміш 2/Е-90/10), 0,83бг 2 (суміш 2/Е-57/43), 0,9г БЕЗ та 0,87г Е4. ЕЗ кристалізували із
ПІРЕ/ЛРГОН з одержанням 0,7г сполуки 11 (14965). 4 кристалізували із ОІРЕ/РГОН з одержанням 0,67г сполуки « 103 (1396). с) Одержання сполук 12 та 13 в) с М М ї» -І (ее) іме) й: іме) -х НМ М ми шт пр
З
Ф) іме)
Сполука 12 - (Е) 60 ще ДИ
Сполука 13 - (7)
Калій трет-бутоксид (0,0008моль) додавали порціями при 5 С до суміші діетилового ефіру б (ціанометил)фосфонової кислоти (0,0005моль) у ТНЕ (20мл) в атмосфері азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. По краплях додавали розчин о (одержаний згідно з АЗ.а-1) (0,0005моль) у ТНЕ (4мл).
І ува н
НН М М
; т
М н І
Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, виливали у воду та екстрагували
СНоСІ». Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо950О,), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід:
О,Зг. Дану фракцію очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНЬСІ./СНЗОН 99/1;
Бмкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,21г. Цю фракцію очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: циклогексан/"етилацетат 50/50; 1Омкм). Дві фракції (Е1, Е2) збирали, і розчинник випарювали. Вихід: О,04г Е1 та 0,047г 2. Е1 висушували при 702С протягом 2 годин. Вихід: 0,038г сполуки 13 (1895). Е2 висушували при 702С протягом 2 годин. Вихід: 0,041г сполуки 12 (2096). а) Одержання сполуки 14 сч о в ч о
М! «- сч н с
М нм ки со | - си М " «
Калій трет-бутоксид (0,01З3моль) додавали при 59С до суміші діетилового ефіру (ціанометил)фосфонової кислоти (0,001Змоль) у ТНЕ (1Омл) в атмосфері азоту, дану суміш перемішували при 593 протягом ЗО хвилин. ші с Додавали суміш (одержану згідно з АЗ.а-1) г» |і о (З -І со і іме) іме)
Н а ни т нФ. їмо) (0,0009моль) у ТНЕ (1Омл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, виливали у воду та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,4), фільтрували, і 60 розчинник випарювали. Залишок (0,17г) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент:
СНоСІЬ 100 до СНЬСІ/СНЗОН 99/1; 5мкм). Дві фракції (Е1, Е2) збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,054г
Е1 та 0,05г 2. Е1 кристалізували із суміші ОІРЕ/СНЗСМ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,046бг сполуки 14 (1296). е) Одержання сполуки 15 б5 -Б4-
м 70 Ф і Е
Н
КО
М
4-фторобензолацетонітрил (1,2еквів., 0,000175моль) додавали до суміші проміжної сполуки 13 (0,00014бмоль) у СНЗОН (мл). При кімнатній температурі додавали МаосНУ/СНЗОН (1 2еквів., 0,000175моль).
Дану суміш перемішували при 602С протягом 2 годин, потім виливали на лід-воду та екстрагували СН Сі».
Розчинник випарювали. Залишок очищали методом хроматографії. Отримані фракції збирали, і розчинник с випарювали. Вихід: 0,009г сполуки 15 (13,4290).
У) Одержання сполуки 106 о нн «- сч с (0 г) м. н « 20 НН Мт ! -в ;» "М -і Суміш проміжної сполуки 13 (одержаної згідно з А5.а) (0,0005моль) та піперидину (0,0005моль) в етанолі (бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали 4,4-диметил-3-оксо-пентаннітрил бо (0,0011моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у воду та ка екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо950,;), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,3г) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНоСІ/СнНзОНн де 99/1; 1О0мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,2г) кристалізували із СІРЕ. Осад - М відфільтровували та висушували. Вихід: 0,141г сполуки 106 (5496) (Тпл. 19323).
Приклад В7
Одержання сполуки 16
Ф) іме) 60 б5 нь --- м
ОМ не М чн дк се ли
Суміш проміжної сполуки 14 (0,00005моль) та тіокарбондихлориду (0,00їмоль) у діоксані (1Омл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали воду. Дану суміш екстрагували СНьЬСІ». Цю фракцію очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІг//СНУОН/МНаОН 90/10/0,1;. 15-40Омкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,027г сполуки 16 (95,690).
Приклад В8
Одержання сполуки 17 - Ге!
Ї пл о ч- «- сч с с м. ни М не. «
Суміш МаОосСнНаз (0,00тмоль) та 2-(диметиламіно)-М-гідрокси-етанімідаміду (0,00їмоль) у ЕЮН (1Омл) З с перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. "» Додавали іх. (одержану згідно з АЗ.а-1) (0,0005моль). Суміш перемішували о не
Ш- - (ее) іме) з 50
Шо не М МН
С
М о й. кю та нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Додавали воду. Суміш екстрагували СН осі». Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬОСІІ/СНЗОН/МНАОН 95/5/0,1;. 15-40мкм).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: О,07г сполуки 17 (31965). бо Приклад В9
Одержання сполуки 18 б5 -58в-
но
М ни м 75 се, ли М пВигї (0,0038моль) додавали по краплях при -702С до суміші ІРгоМН (0,003вмоль) у ТНЕ (5мл) в атмосфері азоту. Дану суміш нагрівали до -202С, перемішували протягом ЗО хвилин та знову охолоджували до -7020. По краплях додавали розчин СНЗСМ (0,003вмоль) у ТНЕ (бмл). Температуру даної суміші підвищували до -202С, перемішували протягом 1 години, знову охолоджували до -70 «С. Додавали суміш проміжної сполуки 13 (0,0009моль) у ТНЕ (Імл). Дану суміш перемішували протягом 2 годин, виливали на лід при -30 С та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,433г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІІ/СНЗОН 98/25 35-7Омкм). Дві фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,056бг 7 та 0,23Зг Р2 (7895). 1 су Ккристалізували із ОІРЕ/СНЗСМ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,036г сполуки 18.
Приклад ВОА о а) Одержання сполуки 107 с с - сч с с
Н - ни М М ще он шк - с пвигі 1,6) (0О0,002бмоль) додавали по краплях при -7092С до суміші проміжної сполуки 13 (одержаної згідно з "» АбБ.а) (0,0008моль) у ТНЕ (1Омл) в атмосфері азоту. Дану суміш перемішували при -702С протягом ЗО хвилин. По " краплях додавали розчин (хлорометил)трифенілфосфоній хлориду (0,002бмоль) у ТНЕ (Бмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у воду та екстрагували Е(Ас. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо950)4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,7г) очищали методом - колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНоСІЛ/СНЗОнН 99/1; 1Омкм). Чисті фракції збирали, і
Го) розчинник випарювали. Залишок (0,155г) очищали методом колонкової хроматографії на С18 (елюент:
СНЗУСМ/МН.АС 0,595 60/40). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,051г) кристалізували із о ПІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,029г сполуки 107 (995). (Тпл. 25023). ка 20 В) Одержання сполук 108 та 109 -
Ф) іме) 60 б5 й та ІЙ ІЙ ' я
Мі | Ї м. ин о. ДИ в ТО
ЩІ
ЕМ АЙ
З Що
Сполука 108 Саолука 109 пВиі (1,6) (0,00261моль) додавали по краплях при -702С до суміші (хлорометил)трифенілфосфоній хлориду (0,00261моль) у ТНЕ (1Омл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 30 хвилин. По краплях додавали розчин проміжної сполуки З1 (одержаної згідно з А4.а) (0,00087моль) у ТНЕ (5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім виливали у воду та екстрагували ЕТАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,1г) очищали методом с колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ//СНнЗзОнН/МнНАОН 98/2/0,1; 15-40мкм). Чисті фракції (93 збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,3г) очищали методом колонкової хроматографії на гіперсилі С18 (елюент: СНЗОН/МН.Ас 0,590 70/30). Дві фракції (Е1, Е2) збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,097г Е1 та 0,085г Е2. Е1 кристалізували із СІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,045г сполуки 108 (14965) (Тпл. 1652С), Е2 кристалізували із СІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,049г сполуки 109 (1595). 77 (Тпл. 200С). сч с) Одержання сполуки 110 ) Одер У сч . с чех м- "Х м (Б) « ші - Н . а 0 | Май т со -і ч--т (ее) пвигі (1,6) (1,їмл, О0,0017моль) додавали по краплях при -709С до суміші 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану т (НМ(ТМ5)2 (0,0017моль) у ТНЕ (бмл). Дану суміш перемішували при -702С протягом ЗО хвилин. Додавали ціанофторометил (0,0017моль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали діетиловий ефір іме) фосфорилхлориду (0,0017моль). Дану суміш перемішували при -702С протягом 15 хвилин. По краплях додавали ке пвисі 1,6) (1,їмл, 0,0017моль). Суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Додавали розчин проміжної сполуки 31 (одержаної згідно з А4.а) (0, 000в8моль) у ТНЕ (4мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у воду та екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (МазО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,5г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІЛ/ЕОАс 95/5; 15-40мкм). Чотири фракції (Е1, 2, ЕЗ, Р4) збирали, і розчинник випарювали. (Ф. Вихід: 0,026г сполуки 110 (8905) (Тпл. 25420). ка а) Одержання сполуки 111 60 б5
Ве
ОВ
Н ніч ін М
Ів
М
Ок
Розчин (СисСі)» (0,00015моль) у водному МНьз (500мкл) додавали до суміші проміжної сполуки 21 (одержаної згідно з А5.в) (0,0014моль) у ОМ5О (мл). При 02С додавали розчин СВг. (0,0044моль) у ОМ5О (1,5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали на лід та фільтрували. Органічний шар промивали СНоСіІ», осушували (М95О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,73г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІ./СНЗОН від 100/0 до 99/1; 15-40мкм). Дві фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,007г фракції 1 та 0,11г фракції 2. Фракцію 2 кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,075г сполуки 111 (Тпл. 2232).
Приклад ВОВ Га а) ШИ сполуки 112 о
М
- «- не (ге с с с і - нм М Я
І і
М - с --н "з Суміш проміжної сполуки 23 (0,0005моль), 1-гідроксибензотріазолу (0,0007моль) та ЕОСІ (0,0007моль) у
СНьСІЬ (1Омл) та ТНЕ (2мл) піддавали перемішуванню. Додавали розчин МН(СН»з)».НСІ (0,000бмоль) та ЕБМ (0,0005моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Додавали воду. Суміш - 45 екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо950,;), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНЬСІО/СНЗОН від (оо) 100/0 до 90/10; 5мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,124г (5895). Цю фракцію очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНоСІ./СНЗОН 99/1; 5мкм). Чисті фракції збирали, і о розчинник випарювали. Вихід: О0,045г сполуки 112 (2195) (Тпл. »2642С). ко 50 В) Одержання сполуки 113 -
Ф) іме) 60 б5 а Мт
Ше (Е) н (о; М М
Шк й їх
М не по і
Суміш проміжної сполуки 57 (одержаної згідно з А7.Б) (0,0002моль), 1-гідроксибензотріазолу (0,000Змоль) та ЕОСІ (0,000Змоль) у СНЬСІ» (10мл) піддавали перемішуванню. Додавали М-метил-1-бутанамін |(СА5 110-68-91 20 (0,0002моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Додавали воду. Суміш екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо950,;), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: 0,149г. Цю фракцію очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент:
СНоСІО/СНЗОН від 100/0 до 90/10; 5мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,065г. Цю 25 фракцію розчиняли у СІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,035г сполуки 113 (3090) (Тпл. 21225). сч с) Одержання сполуки 114 (о) ше о Ше - 30 сч
ШЕ сч
Е
(Е) со 35 м. н «
М
40 М ! З шщ с п гм п и? чу
Суміш проміжної сполуки 23 (одержаної згідно з А7.а) (0,0005моль), 1-гідроксибензотріазолу (0,0007моль) -1 та БЕОСІ (000007моль) у СНЬСІ». (1Омл) та ТНЕ (2мл) піддавали перемішуванню. Додавали
З-(метиламіно)пропаннітрил (0,000бмоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 (ее) годин. Додавали воду. Суміш екстрагували СНьСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5оО)), 7 фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі елюент: 2Сіо/СНЗ від до ; Бмкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: ( СНЬСІ/СНЗОН від 100/0 90/10; мкм). Чисті ф її зб і Вихі ко 0,0бвг. Цю фракцію кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,032г сполуки 114 ще (1490) (Тпл. 1682). а) Одержання сполуки 115
Ф) іме) 60 б5
Нн ) Ф н ни. Мей
Ше)
Суміш а ГІ (0000195моль) та метиламіну (2еквів., 0,00039Омоль) у ТНЕ и І с (8) ща т - ! сч (Бмл) та ЕБМ (0,054мл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали ЕОСІ (2еквів., 0,00039Омоль) та с 1-гідроксибензотріазол (2еквів., 0,000390моль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі о протягом 12 годин та розчиняли у НО. Органічний шар відокремлювали, осушували, фільтрували, і розчинник
Зо випарювали. Даний продукт виділяли та очищали методом колонкової хроматографії. Вихід: 0,026бг сполуки 115 - (17,9296).
Приклад ВОС
Одержання сполуки 116 « іш 5 - сі й ;»
М
45. В м - н (ее) іме) т н -З н М фе Ж шт сс (Ф) Суміш проміжної сполуки 13 (одержаної згідно з Аб5.а) (0,000291моль) та гідразид ізонікотинової кислоти
ГІ (2,5еквів., 0,000728моль) в етанолі (їмл) та СНьЬСІ». (2мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Розчинник випарювали до сухого стану. Залишок очищали методом во хроматографії. Вихід: 0,033г сполуки 116 (24,50905).
Приклад ВОЮ а) Одержання сполуки 117 б5
М й АХ нн М й о т 70 м
Ем
Натрій ціаноборогідрид (0,0024моль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 26 (одержаної згідно з А9У) (0,0008моль) у формальдегіді (О,5мл) та СНУСМ (20мл) в атмосфері азоту. Додавали оцтову кислоту (0,5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливали у 19. НоО/К»СО» 1095 та екстрагували СНьЬСІ». Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,3г) очищали методом колонкової хроматографії на гіперсолі (елюент:
СНоСІ/СНЗОН 97/33; Бмкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: О0,08г. Цю фракцію кристалізували із суміші 2-пропанон/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,012г сполуки 117 (590) (Тпл. 13220).
В) Одержання сполуки 118
М с о нн -
М 15 зу сч
М що см
Ш-їк с з Суміш Ї (одержану згідно з АЗ) (0,0015моль) та М мн; ші с ;» з Мн -І й т й
Й де тетрагідро-2,5-диметоксифуран (0,0077моль) (0,0077моль) в оцтовій кислоті (1Омл) перемішували та нагрівали зі ке зворотним холодильником протягом 1 години, потім виливали у льодяну воду та КоСоО» і екстрагували СНоСі».
Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма95О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/г(ОАс 95/55 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,23г. Цю фракцію кристалізували із суміші ОІРЕ/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,075г. Цю фракцію кристалізували знову із суміші (Ф. ПСІРЕ/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,027г сполуки 118 (595). ко Приклад ВОЕ а) Одержання сполуки 119 60 б5 ли с зн
ТО лЖЕН
Ше
Ї н ну ік! М
СХ ув й
Ек
Трибутилфосфін (0,0015моль) додавали до суміші бут-2-ендинітрилу (0,0015моль) у ТНЕ (в8мл). Дану суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
Додавали (одержану згідно з Аб.а);) (0000бмоль). Дану суміш зв ни М
СГ о
М перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Додавали воду. Суміш екстрагували
СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок - (0,618г) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНоСІ» 100; 1Омкм). Дві фракції с збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,03Зг сполуки 119 (13965).
В) Одержання сполуки 120 с
Ж їй і - нал най аа Гр) ші с 2» Н
НМ М М
Ї й -і ем щ- іме) Проміжну сполуку 13 (одержану згідно з Аб5.а) (0,002моль) додавали до суміші пропандинітрилу (0,004моль) з 50 та піперидину (0,004моль) в етанолі (1Омл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у СНЬСіІо та очищали методом колонкової хроматографії на "6 силікагелі (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 98/2; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,бг сполуки 120.
Приклад ВУЕ 22 Одержання сполуки 122
Ф) іме) 60 б5
І пий н
М М ім ня м би --
Шин пвигі П1,6МІ (0,001бмоль) додавали по краплях при -782С до суміші проміжної сполуки 27 (одержаної згідно з А10) (0,0004моль) у ТНЕ (1Омл) в атмосфері азоту. Дану суміш перемішували при -782С протягом 1 години, потім повертали до кімнатної температури, перемішували протягом 30 хвилин та охолоджували до -78 260.
Додавали розчин 2-піридинкарбоксальдегіду (0,0004моль) у ТНЕ (1Омл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливали на лід та екстрагували Е(Ас. Органічний шар відокремлювали, Ге осушували (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,32г) очищали методом колонкової о хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ!/СНЗзОнН/МН.АОН 98/2/0,1; 10мкм). Дві фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,021г сполуки 122 (10,496) (Тпл. 12023).
Приклад В10
Одержання сполуки 20 -- н н с т й со но г Й пе шо - н о - с Мавн, (0,0015моль) додавали порціями при 52С до суміші сполуки 19 (див. Таблицю 3) (одержаної згідно з ч» ВІ) (0,0014моль) у СНЗОН (15мл) в атмосфері азоту. Дану суміш перемішували при 590 протягом 1 години, " виливали у воду та екстрагували СНьосСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма950О54), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,15г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоОСІМСНУОН 99/1; 1Омкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,068г, 12905) - кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,032г сполуки 20. со Приклад 811
Одержання сполуки 21 іме)
Н ко) Н сли М М -х но
І
| що
ГФ! М ко) З
Суміш сполуки 2 (див. Таблицю 3) (0,0002моль), З-тієнілборонової кислоти (0,0005моль), Ра(РРАз)А 6о («0,00002моль) та Ма»гСО» (0,0007моль) у ОМЕ (Змл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником у герметизованій трубці протягом З годин. Додавали воду Дану суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ./СНЗОН 98/27; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,04г сполуки 21 (4096). 65 Приклад 812
Одержання сполуки 23 й М
Мн, н ню 5) М 8 й
ЕМ
М
Суміш сполуки 22 (див. Таблицю 3) (одержаної згідно з В4.а) (0,0002моль) та нікелю Рені (0,1г) у СНЗОН (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин в атмосфері водню під тиском 2бар, потім фільтрували через целіт. Целіт промивали СНЗОН. Фільтрат випарювали. Вихід: О,48г. Дану фракцію очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНЬСІ/СНЗОН 99/1; 15-40мкм). Дві фракції (Е1, Е2) збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,13г Е1 та 0,13г Е2. Е2 кристалізували із діетилового ефіру. Осад.й СІ відфільтровували та висушували. Вихід: О,09г сполуки 23 (2096). (5)
Приклад В1З3
Одержання сполуки 24 н Н -
М де М сч й й ве їх со
М М м
Суміш сполуки 1 (0,0004моль) та Ра/С (0,07г) у СНЗОН (1Омл) піддавали гідруванню при кімнатній температурі протягом 5 годин в атмосфері водню під тиском Збар, потім фільтрували через целіт, промивали
СНеоСі», і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та « висушували. Залишок (0,7г) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНЬСІІ/СНЗОН з 40... | . в | ! ! від 100/О0 до 99/1; мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,06г) кристалізували із с ПІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: О,04г сполуки 24 (27905). :з» Приклад В14
Одержання сполуки 26
М
-І
Со М іме) з 50 -
Заще
Ф) по М М ст зе 60
Ман 60595 (0,0004моль) додавали при кімнатній температурі до суміші сполуки 25 (див. Таблицю 4) (одержаної згідно з Вб.с) (0,0004моль) у ТНЕ (ЗОмл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 65 години. Додавали розчин ІСНз (0,0004моль) у ТНЕ (ЗОмл). Суміш перемішували при б02С протягом 2 годин, потім охолоджували, виливали у воду та екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували
(М9О,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,12г) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНоСІЛ/СНЗОН 99/1; 10мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,049г сполуки 26 (3296).
Приклад В15 а) Одержання сполуки 123
М ц);
З не М чн й ді с М
Реагент Джонса (0,005бмоль) додавали при 59С до суміші сполуки 18 (одержаної згідно з ВУ) (0,0029моль) у 2-пропаноні (20мл) в атмосфері азоту. Дану суміш перемішували при 592С протягом 2 годин, потім виливали у воду, що була підлугована МанНСО»з та екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,5г) очищали методом колонкової хроматографії на сч 29 сулікагелі (елюент: СНоСІ//СНЗОнН/МН.ОН 98/2/0,1; 15-40мкм). Дві фракції (1, 2) збирали, і розчинник. (9 випарювали. Вихід: 0,122г Е1 (11905) та 0,19г Б2 (1796). 2 кристалізували із СІРЕ. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,034г сполуки 123 (Тпл. 15022).
В) Одержання сполуки 124 «- м сі 2 | сч
М см с м. ни сх н ші - Ї, 2 Зх
Суміш сполуки 123 (0,0005моль) у РОСІ» (1,5мл) перемішували при 802С протягом 24 годин, виливали на лід та КаСОЗ 1095 і екстрагували СНоСІЛ//СНЗОН. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мазо)), це. фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,14г) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі
Го) (елюент: СНоСІ./СНЗОН 99/1; 10мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0,026бг сполуки 124.
Приклад В16 о а) Одержання сполуки 125 з 50 -
Ф) іме) 60 б5
/Вн
М й !
Ї
10 15 ни М чн 7 Я
Маон 5М (2мл) додавали по краплях при 502 до суміші сполуки 104 (див. Таблицю 3) (одержаної згідно з
В2.с) (0,000Змоль) та МНООСН, НОЇ (0,0004моль) в етанолі (1Омл). Дану суміш перемішували при 502 протягом 2 годин. Дві третини даної суміші випарювали. Суміш виливали у воду та екстрагували СНоСі». Органічний шар сч 29 промивали КСО» 1095, осушували (Ма5зО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: О0,21г сполуки 125. Ге)
В) Одержання сполуки 126 ря й й - 30 с іх с с 35 і - « 40 ші с Не ;» х 45 За 1,1-карбонілдіїмідазол (0,0012моль) додавали до суміші сполуки 125 (0,000Змоль) у ТНЕ (20мл). Дану суміш (ее) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі, виливали у воду та екстрагували
СНоСІі». Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо95О),), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок о (0,177) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент: СНЬСІ./СНЗОН 98/2; 1Омкм). Дві ко 20 фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 0О,035г фракції 1 та О,05г фракції 2. Обидві фракції змішували х та кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: О,05г сполуки 126 (38965) 7" (Тпл. »2602С).
Приклад В17
Одержання сполуки 253 дер У
Нн Н о М.М. М
Й о
Й І бо -
НамА-С--сСН--СН СУ
Ше М с (Б) а) 2,53мл ацетонітрилу, 0,056г (0,253ммоль) РІ(ОАс)» та 0,154г (0,50бммоль) тріс(2-метилфеніл)фосфіну завантажували у 100мл колбу в атмосфері азоту, і суміш перемішували протягом 10 хвилин. До даної суміші додавали 1г (2,53ммоль) проміжної сполуки 58, О0,51мл (3З,8ммоль) М.М-діетилетанаміну та 0,36бг (5,0бммоль) акриламіду. Дану суміш нагрівали зі зворотним холодильником (8022) протягом 5 днів з одержанням 2890 сполуки 253.
Б) У 1О00О0мл колбу в атмосфері азоту вводили 0,8г (4,3З3ммоль; Теквів.) проміжної сполуки За (Е), 1г (4,33ммоль; Теквів.) проміжної сполуки 5 та 1бмл 2-пропанолу. До даної суміші додавали 0,72мл 6М НСЇІ у 2-пропанолі. Дану суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 72 годин і потім охолоджували з одержанням солі хлористоводневої кислоти сполуки 253, тобто сполуки 254. 70 Сполука 254 може бути перетворена у вільну основу згідно з відомими у даній галузі методологіями (див. також Приклад ВА).
Сполука 253 може бути перетворена у сполуку 1 згідно зі способом, що описаний вище у Прикладі А 1с)у).
Наступні Таблиці 3, 4 та 5 дають перелік сполук формули (І), що одержані згідно з одним із вищенаведених прикладів (Приклад Мо).
Таблиця 3 н ц в. Мом. ОМ ще во їх Ів
М с
Сполука | Праклад во Фізнені лані о
Мо ма Тпл. "Сі ! (МмНаяє . «- зо 2 (Ва | беюшюфуванй 0000 Д 000 Нут ци с 21 |В 3. пісніл НН пор, 220 тр т пи ни ШО
З |В ох янанія/ н пр.д2 со 28 |Б2а З.тієціл. н тр. 235 з | |У... 21004010. 0-1 М
Ша (Ва офіс. 1 |вивва| СНСНОМ 111 Не 0 80 фа 0 | Ле пехлорюфени, СН (168) о) с ЗЕ ноя 2- бензо ГБ тієніл Н (445 з 32 Щ|В2а | іонакалня 0020 Ш1.....80..0 43. 083 вла 0) хорове, В с
Й
-І 34 |в2а /д- ппетилфеніл І н (434) со 233 |ВОао 03 метафел,ї 0000011... (106 о 36 Щ|В2а | нафталін 1) : ' т 37 |Вса | 4. хлорофеніл Ще ІН (426) -х 38 |Вга 4. метоксифеніл н (422) 39 |В?а (| 4-метнятіодениї н (438) Ш 40 |вга | 9-40 стщон Н
Ф. три ЩІ т 19. |Ві жа Н тр.220 бо 8 |Вза «СтееМ-ОН)-СН(СНЬ» н тр.156 н 70. ЇВІ0 Ка ІЗ. тр. 205 г. 65 27 |Ві нн Тпл. 193 он 01717110 010 -/-..- -.-- 5 1.0 н--
«Сполука | Приклал т! т Фиапчні лані
Мо Мо. Тлл. СИ й ши 00 | Ми 41. ВІ о, н тал, 200 панни я В ПО зшяшішни ше (Шу то 42 |В5а про Н тр.155 сш ше сш я 0000000 ди. тн. злак сно пшоліши- м . -ш 43 |Вль с, н тр. По - А ДІ да ІвВзь о Н тр. 110 ня М ко, ДИ о вища пи 45 |взя 8 оСМОшСВ с Но 00 пр.) 2 8 |В | -0-МО-СПУ)-СЩСН: 177. По Фюр./85 сив рев 46 1В5Ь ди н шр. 164 сч я вїь | спуменесну, В тр.) ях 48 |В4Ь тк н Тва.85 «- тловпо нини ип ж яжуДюяттиЕиинннниннишлшинннни налили чити сч
І5 |Ббе н (461) сч вв «АК о дн з ве тин івб «Аоу. н 487 е в: (487) « лю пиши нини НН ----2З- З с й 51 |Вбе н (4933 :з» Іа поь й ПІНИ ші.
ІЧ й 52 |Вбс КА тує н (173) щ - і нн пан со 53 |Вбе се н (443) юю ртуттю 8-5 це 54 |Вбе т не Н (446) -х ши прожи ни |Вбе Ач Н (449) й зе | Абую 000000 нови
Ге! та Но І Аг о ( )) І ко бо б5
Сполука | Приклад в І сріпечні дані ма Мо. Тал, щ- | мн
М сн, ЩІ 57 1862 ко н (4573 то б в фоспьмснесниснемМСвЬь | НЯ 58 |В я сн н (506) сел пива чини ни бо 22212102, я 0її щі их 59 ГВ45 | ет Н (428) 60 |в» Я «-тула н (5323 пи кл сл как о лю дв НИ Ми 61 |вчв а; н (504) оба |в І Шо н (503) сч с о 63 |ва» н (472) - влешншнш шо -
У - 65 |вав | снем(сно-снеАСН.СНСТ н 415 с ак щ бб6 |БФБ ЧТ осв н (4472) М ши ШИ. цих шия тт 67 |Вдь у н (410)
АК ни ОЙ « 6в вав 0 сСп.МСНОУсниСнЬсСЯ, | НО ОО) З - ве Ів ТК Н (399) и » ла т х з. сх жене. миня. стен с - Ко то |вдь | я Н (896) що 71 |ваь | сним(снАсСнНУО-сну, Но дві со 72 |ваь еру зі (485) ко пий па и жи шня зо" 73 |ваь ко уєть н (456) - й няння. я же 2 ЛА Я Л А Т ЛЯ - пра чи р НТТТТННЦШЦШЦТТТН негининннтівіваннний інніопів ав пеня Ніні вин та сіваь р, н (492) 75 |Ва» -снУМ(сНІ)-снУсСНне-сМ Н (412) (Ф. ко бо б5
Сполука | Приклад д в Фізичиї дані
Мо. Мо. Тил, щ | Щ (Ми ни ШИ пвх шу п ЛА з ходиш ра 76 вВаЬ хв Н (443) й ШІ ла ЧИНИ Ш ра толь Е З н (397) пики пр о тн пон пн 78 184» Її | н (417) ие тю |вдь 1 х Я, н (464) 80 Івль | снАМНоНеСНАМЩСНеСНуЬ Н пшр.105. я! Ві «Хо Н кр. 740 де Френе Я Я Я Я нн шй 82 |В «М Нн тр. 170 па п п по щі сч 7 34 |ВІ3.0 0 СсиСНМ 00000000 НО. одш8.МЯ 0 | о 83 88 ки н тр.» 250с п ПИ" лі: ПООЯ -- сч
І4 два че н тр.1І58 сч -т-ниетютю нини н.с птн. лнннетнх «лілея іл Р н--линклк лет тя, 3, -- «: - :2- 2 Ж Ж « З - ' - - (ее) з 84 Вб | сССсНнІАСНСМ н Шр.224С(В 18 89 фросшщошсноМ 000001 прис вів єв ШИ МА Шо - с зе ІВчь шле н (473)
І» ню
Он 87 1БлЬ а н (126) - 1 н-я пишна ІЛ ОХ й що шли - м л.с НИ мо питн -а 89: |ваь ут н (446) виш пи Ва І ВО с ди «М
ІЙ 90 |вїь | тн Н (397) (Ф) ко бо б5
Сполука | Приклад В в Фізачкі дані
Мо. ІМо. Талі й | мн» о 7 91 |вль яти н (4383 10 р лат 92 ІВль /є Н 438 --5е «НЯ С ЩЮ
І яв єю | нон
СЕ
94 |в мкл н (410) 20 чит А 95 |ВлЬ ї- н (478) ше: и Я чит У сі 25 об |вль м Нн (473) о 103 Івбь | снАС(СНОУСМ НИ: пір. 2012С з ІВ «сНес(СсНІ-СМ Н трасі 10 |Вба | «СН-СН-СМ но |трообвс с 4 |Вз -сне-СМ Нн о зв поовво | Себрсов Н тр.ІОС м я у - ве пору Н тр.7г40еС
І о-к я ОО « 40 Щ В? портр н тр.»2502С 2 с ВИШ ах ІННИ нина о оз 70 Вас | СнуУОсНнеСнЬСсТ н тр»260
Ва | 4. поморфолінал -МО5 000 впр. 268 4? 98 Ва | 4. морфоліннл -МО» о |щд2ю со 272 |Вд4а 1. пітеридиніл -МО0» тр. 252 ю 23 |ВІ2 | 1опіперндиняд/ -МН» тр. 262 во аховвб | -с(сну-сн-см (Б) (381) -з 13 |Вбб | й «(«сну-сНнсМ | (2) (381 127 |В! СН н тр. 2282
ВІза | --0)СНАСМ Н 0 |(шріБОЄ (Ф. ко бо б5
Сполука Приклад в? т Чизичні дані
Мо. / Ма. Тпл. СИ ? ши ПІІ ан (Минає 16 |вос А н (4633 28 |В9С ри н (480) сш ДМ 004 юн пи 00111010 --- 2-23. щ 129 ГВОС ши н (4573 нац ПИ падав о ПОМ 130 |вос | СНемочносоМсть 0 МНК Х їх «50; ДН
ЗІ ВС | сем ми сеОоУсНоМ 11 На
Іза зрос І «ВО ЩО н (ев) Шо зв 115 |вова | с(«-0УхН-СН, но |з о 134 |вова | -сеОммсна но т. 135 |ВоВЯ | сСеОММСНОСНнеСЬ но |) з 136 Вова сБОУМСНнеСНУ з ст БЗ В МИ і37 |вова |-сСОУМНоНеСЯ но.)
ІЗ8 (Вова «осо МНСНеСМ но |898) їй з їз9 |вовя |-сеоумснисниомМ 00100 поз й
І40о |вовч | с(еОУМНОНСеСН но (09 11 |ВоВЕ 00-50 МН-СН.СНеСН; НО. Ц398)
Й 42 вва | ссоухиснстю 2000108. 00015 - 43 |в: | МснеснсюМь 00010100 НО зтр.озвс г» 144 віз | снусн(ісчь Но 0 |шрібоє 16 |вбє о снессмУссоносю» оно ДБмлроюзс - 7 145 |Б9Е и н (ЕХ, тр. 22920 со папи нив папи шив НИК МИ ю ший вени Її о ва 7 Що МА: НК й | | ' щ 147, ВеБа | СНеС(СМУСНеСМ н ПІ ТЕ скол ін Дос Л Я Я «НЯ Я « ОС Я СЯ ЛЯ ЛА Я ЛЯ Р А... Я СЯ т. ЯН НИ о |! 148 Вб | сснУснунСНоМ Н Сх щей 9 149 |пбс | С(СН(СТмеСНеМ ШИ: Е), ар. ІЗ о оо (бос | сснсвинсноМ Но Іулеазкс ті ф|вббо|снеоснюємо 00100 НО 0 МОутроаєс бо б5
Сполука | Прнклод г! - Філичні дані
Мо. | Мо. Тел у 95 НИ ШИ пн й о ОО МИчує 152 |всь |-снЕССНІМ 0 ві (ЕХ тр. 20С 153 |віз | снАснСнІоОМ ////////77/ | Но | трів? с то 124 ІВі535 | -Б(СНСВСОМ н й 34 |в9ба | СНАСИ СОУ МСвУсСоОМ но Е с 112 |ноВа | -СНеСНСНОЗМСН,. 100 Ехтрбс ря 715 а і є 155 |воВе --и |з! (ЕХ тр. 1562 пе я ті і 156 |вопе ' Н (Е), пр. 1687С 157 ех 0 н и пове ту (Е) шо» 26520 сч -- '(':щ Ж 2 2 Ж - - 5 «- А 6 -. - «- -і| - Я - :----|- ------яя я я -- о 158 |веВс | Снеси сво МмонО снить | НО |(ЖЬ шрогоо 14 |воВе | снесно-оУМм(снІнсСнО СМ Нн Е), тр. 1682С 159 |ВоВе | -«СНАСНС(С-0О-АМСНАСНУ н ЕМтромеч! - зо Шо пу донеесне о се 160 |вВоЬ «(сну ссНІ-сМ н (Е) сч 107 |вода | сНАСНС Н (2 тр. 250с| со з5 161 вода | «СНеСН-Вг Що н т) трас Кк
ПІ |веАаЯ | СНІВ), Но 0 |вр 22 122 |ВаЕ ж, н (КЕ), тр. 1209С « лип тниличаваТТ т Й Й ин нти - ; (БУ, пр, с 162 |В9Е их, Й Н щ ШИ Ко плани 260 161 |ВоБ и н пр. ІС -2210100 0 - кі со ба 1в9ЕЕ тку н тшр. 1042С
По) Ц -кик ще 125 |віва |у н тя І04 (рос ки н по п 169 | цоє і, н шр. 12 о МИ ко бо б5
Стівлека Приклан З в Фізичні чапі
Ме. Мо. Тисі ннншиНАИАаАаАанаи на ан А ПН (Ми -ує я с нини ібб6 1вог Ме н тр. 19492 70 167 |В9К Кит Нн тр. 191927 сердито т т 6 |вібб |У Н пір. 22602С
Ів ІВяс о сноостьсть 0000 | Нв щ ловяра но СОСНУ» озшріє 120 |БОБЬ | СПАМУ пише з: ИН НН -29 двівь І енеоосвінь, ПИ ПИ ВО МВ 254 |БІТЬ -СНАСНАСООЖМН» н (ЕЕ НОСЇ
Ж (МН) відновідає масі протопованої сполуки; вона визначалась за допомогою мікромас- спектрометра, обладнаного слектророзпилювальним зондом з квадрупольним аналізатором см 7 Таблиця 4 (о) сі,
О.М МЕ! тб 30 з с
З Ш- (ее) 35 | Фізичні лзні - полукті Приклад
Мо. )/ Мо. тал (М
Гл юнкокех. ВИ Но |про « 7 св | вз існьсмо 01111101 4 Но ішеівис з» зо 1 БО -сСнемсноть 00777700 РЛС
І 102 | ВІЗ снюСНЬСМО с | Н фр с 101 вав снеАМСТВСНЬСНУЄМ 0001 НО |в ус -І 26 | В14 |-снеСсн-сМ СНУ |шр.199С со пили птн тн ТТ чн тн Й ю 169 |В9Ва)- соч» сНІ) 1. 4 НН ріс, 170 | в4о -сСнУумеьнснсМ 11 ке ---- ж «з іі | ва» тк ново 172 | В2а -Г НН |про ря че (Ф) ко 60 б5 -1ї5-
Сполука. Прик п Щщ д! «фізвені дані
Мо. | Мо. Ше | Тс / (МН й 173 | вль |-сАм(снІ-сНАСНУМ(СНу» Но |тр. 196 я рвль | слимснуснемоМ 70000 | Но |троис
ДВІ |з 0000 | СН |тр. 178 - 118 /ворь - | Но пес 176 | ВІ4 - СНзі тр. І88С тр пннижжтжчтнжччТлЕаидлилжлимняаялячалочтинини лот
АТ ВЗА СНЯСНВІ 00/00/0300) НО трлсс 110 |ВоАсіспесв))сМ Й 1 (В то 2548 158 | Вбь | сНнАС(СНОСМ не 7 179 | вБь |-снАс(СсНнІ-СМ о ле іо |вевь ер й н |в) шо в. сч » 181 | в9Ве | СН-СНАССО)ЗМН» никлопрапіл | Я |в сов о 182 |89Вс сНнеСН-СС-ОУМиСНеАСНиМСН» | Нових і183 |НеВс сн-сСи сС(-ОУМиснесСнУСН,ОС-сСяЯя, | Но ЕМАЗЮ) - то 84 | веВе|-СПеСИ-СсСОУМНСнУСН(СНІ); оно|вхає сч 185. | В9Вс | СНЕСНА-СТ-0-МНАСНАСНИСМ НН (Ему сч я ів |вове| КТ но |ЕХаЄВ) що - .-- с і - 187 |веБсеснАснс-ОУМнаснеснУсниМісну | НО Ел
І85 |в9Вс |СНеСНА-С ОМНІСНнІЬ О-СНеСНІ НОВУ | « ю 189 | 89Вс | СНАСН-С(«ОЗМНАСНУАСНУ н ЦЕХ з с 190 | ВоВе |-СНеСсн-С(-О2МНСНеАСНУО-СНа НЕЮ з» 191. | 898с |-СНАСН-С(-О-МН-СНІСНІ» НО ЕХЯ2В) и 192 ВЯВ| ди НО ЕХО) ч сіті. со 93 | вдь | -кЇ но Ех з й Із4 її В4ь |-СНАССН.М(СНІ)-СНАСНАСМ ОН ЕМ) ко «з 195 о У но |(Ехавз) 196 | вль |-СНУСснАСНАМ(СНЬСНО-СН;); Но |(ЕХАВУ) тв о " 197 | Ва | Лич Й но (ХА зе 498. |.БлЬ |-СНЕСПОСП,. СНУ СНеСНУ СИ, НО (428) 60 б5
Сполука | Прикл. д3 В Фізичні лані
Ме. Ме! 11 Тис ДМ у й 499 | ваь | снеСи-снеМ(Ссп)-СНеснемСНнесНОМ НОМ) 8 | ві сн-снесн.мснНеАСНІСЯ | НО |ЕХИ) 201 | вль -снеснснУмснеснистьь 000 | ною 000
ЕХ442 292 1 вль | снесн«сн.м(сНІ-СсНеСНСНСН, но 203 | вч ще ) но вхо 7 пвнититшниииитти -- й -- пня г. ток 204 | ва | - но ех 205 | В4Ь б не но (еха55) о Ши ние АН 206 | ВЛЬ | СНАСНСНОМорепгу їі СНеосСнНиМ(сСНу» | НОВЕ) у 2 )ВаБ |сНеСи СНоОМіСНУу» Н 208 | вав |-СН-СН-СН.-М ізолропіл 3 но |(вХа5о) сч 7 оі2і вовь|сн-сносюоюмио нів с о лі 209 |ВО9ВЬ ої Н І(Е), пр. 18 - п їз сч 210 | 8985 шаф но |у, тр. 25426 сч
СН
ЩІ нас: ше ШИ со з зі ів9вь сн-сносомщснуснусньон о | НО|Емтесис 212. | В9Ба |-СНеСН-о(СО-М(СНУСНАСМ Но (Б, р. овес зіз | Вбс | ССНуАСНСМ но | 4 214 воБс|снесне(-ОнмснусСнНесСНАсСМ 0 | НОо(бМтроомс -
Фо 215, | вовс | сн-сн.ст-ОММ(СНу-сНуСН Но МЕнтроЄс
Гл ,» - | 216 | ВОВС пу А НО КЕ тр. 2467 винна п нини 4? 217. | ВОвс |-СНеСНС(-ОМІСНеСНЬ» НО (Б), тр. 22620 со 215 1 вовс я Но (Еутр. 196"
Кк ю пиши ПИ сини в ЯВИ юю 219. | Б9Ва |-СНАСН-С(-ОУМ(СН); НО Е) тр.225"С й 220 ВоЕ | сн-ссмуєьсМ | н Кеутрлеєє 109 В9АБ СНАСТЬ НО (Бу, тр. 200?С
ІЙ 108 ВЗА СНеСИСЇ | Но Фмтрівє о 231 вва СНАСП.ОСОХМИСТЬХ/ 0/0 | Но бив, ще 222 ІВоВЬ. |-СНАСН-СтОХМ(СНАСНИО-СН» НО (ЕМ тр. 15820 бо 65
Сполука! Прикл. З в «ричні дані
Ше Мо. сш 20023020 Щ. |. Л2С/(МННх
Тоня У 223 |вовь г НО (ЕХ, тр. 28 тт ян ри пи -Щ й ст, я-- полотна я яма ня ок ння А | 5 - 5 ---| ня нт т я от. 224 |вовь ит у НО |У, тр. ВС й ІЗ Вовь | снесп-оеОУМосНУ-сНУСНУсНеС, | НО (ЕХ трів 225 влЬ |сСнЕМСНнеСнесСМУуЇ 00000 | Но |шрімс 326 2а 2. фураша Н |шроїібс пн нн щи Що й . (МН) відповідає масі протонованої сполуки; вона визначалась за лопомогою мікромас- спектрометра, обладнаного слектророзпилювальним зондом з квадрупольним аналізатором
Таблиця З т ваз т
Мох (о)
Спол. |Прикл. | рЗ Кк Фізичні паці
Мо, Тпле, -
Мо. й с віз|снесСсМ сь | но | -МН озшравос сч 228 |Бль стижщснустьсмо ОЇСб5 но | -МА трос С |, зв 229. Вс. сснесснисмМ 0000 0с| НО 0 МН |в
ЕВ ле ДнКОВ 0.000100 -0- |ЕМтр ас 231 вБь|сСНнесснЬсМ 000ДсНІ НО: |юрізос « й 232| Вос І-с(снучсисМ 0 |СБВ 0- ЦЕмтр.о3с с 105 вай |снеоснисЯ 0065 | Но 0004 |шрлятс
І» 2зз|вов|снессномМ 00/00/0000 ІС 1 СІ | -МБ шк у 234 | Віз |СНАСНАСХ СН, н -3- гар. 199927 щи 235 | Віз |-сн(іСНУ-СП»СМ СН Н -0- (тр. 952 бо 236. вв -СНАСН(СІ: СМ С | н -0- |тр.161С ю 237 Вбс|снясНоМ 00000 (С 1 но МН Ємтроовес м 338 ві снсмМ 00000000 0960 1) -МЯ трів -з 239 | Вес «СНеСТЬСМ 00000000 00 бфуртл | -МНОЦ5 трі 119 І ВОЕ |-СНеС(СМИ СМ СНУ | й-фити | МН! (Ф) т бо 65
Спал. | прик. в до нн" х Фізичні дані
Мо. Тпл С й Мо. тт ти но, пн й Я пн ня - нн а, ши п ши в ЕНН г; - -МНО тр. 24890 зв|вег| 1, сн» с Й 10 де/Е-50ОЛЮ ц з241іВсь|-снеАМН,снАСНАСМ |СН Вг -МНо |пю. 1489с . . (Е) 3096-(2 242 ВІ |«сНеСНСЬ н ізопропіл -Н ни МИ ос 243 |Ваь|сн.-місн.-снУСниСМ |Сб сі -МНО |тр. 8590 244|вбо|і-снеснос 00000000 ЦІН Ве -МНО (БЕ), тр. 720 345 Вбеіснеснсь 0000000 |но0 | ос, | -МНО (утро 246 Вб СНІ ть) СМ ство. .00НО 0 20- ДЕктр єс ат вбо|снессн: см. 00000400 Во | -ММ трі 248 ВбсіснесСВс 0000000СЬ Вт МН О Евро зв 249 Всвіснессть см о 0000 но 0 | СОСН, 3 МН дюрлввс, й со Вбоісназст см но) 30Вго0 | МН |шолівес о моли сниться 0000003 00 ЗОСН, МН |тороИСу 232 БВле|снеЕОсн.сСниСМ 0 ІН с ЗМН |шровє
І33! Вбс | СНеСН-Є СН, сі Емтрто5с | м с
С. Фармакологічний приклад со
Фармакологічну активність сполук даного винаходу вивчали з використанням наступного випробування.
Для іп міїго оцінки анти-ВІЛ агентів була застосована швидка, чутлива і автоматизована процедура аналізу. -
Клітинною лінією-мішенню слугувала ВІЛ-1 трансформована Т4-клітинна лінія, МТ-4, котра, як було показано попередньо |Коуападі еї аї., Іпї 9. Сапсег, 36, 445-451, 1985), є високочутливою та толерантною щодо ВІЛ інфекції. Як кінцева точка використовувалось інгібування ВіІЛ-індукованого цитопатичного ефекту. «
Життєздатність ВІЛ-інфікованих клітин і клітин з симульованим інфікуванням оцінювали у спектрофотометричний спосіб шляхом іп зіш відновлення 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифенілтетразолій - с броміду (МТТ). 5095 цитотоксична концентрація (ССво у М) визначалась як така концентрація даної сполуки, що и знижувала оптичну густину контрольної проби з симульованим інфікуванням на 5095. Відсоток захисту, що ,» досягався за допомогою даної сполуки у ВІЛ-інфікованих клітинах, обчислювали за наступною формулою: ! - 1 '
От Нм Ос Нм у 96 - -
Ос Моск 7 9Ос Ну со де (ООт)ну являє собою оптичну густину, що вимірювалась при даній концентрації випробував сполуки у ВІЛ ко інфікованих клітинах; (ООс)ну являє собою оптичну густину, що вимірювалась для контрольних необроблених юю 50о ВІЛ-інфікованих клітин; (ООс)моск являє собою оптичну густину, що вимірювалась для контрольних необроблених клітин із симульованим інфікуванням усі значення оптичних густин були визначені при 54Онм. - М Дозу, при якій досягається 5095 захист згідно з вищенаведеною формулою, визначали як 5095 інгібіторну концентрацію (ІСво у М). Відношення ССвьо до ІСво визначали як індекс селективності (51).
У Таблиці 6 нижче подано перелік величин ріСво (ІодіІСьо), рССво (-одСсСвьо) та разі (рССьо - рІСво) для сікиук формули (І). Наприклад, сполука з величиною ІСво 10М, тобто ріСво-9, і ССво 1029М, тобто рССьо-5, має 51 й УМ: , тобто різі 5-9--4, о 10 5М/109М-10000, тобто рі! 5-9--4 ю во я во з8з» б5 45 8,7 5,0 -3,8 в | во | 48 135 в | во воло в | во ва зт во я5 45 в | 84 в о ів вв вя з сч 2 о лю | вв яз 43 - з сч сч со 5 | вело сло т « б ле | ве зо со з є г» в - зе | ве 45 зт со ю зо в | 8 55 25 т к м | вв вл зв в | 9 845 м | в віз зв о ю во 2 |в 53 зт в 535 65 -во- 241 9,4 5,3 -41

Claims (53)

Формула винаходу
1. Сполука формули Е! | (0) З Е р І і з Дт, І! че т | й "' їх я Іі 1-- вот --ь й Е ве г, ю М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та її стереохімічно ізомерна форма, де 20 -а!-а2-аЗ-а?- означає бівалентний радикал формули -СНАСН-СНАСН- (а-1); -МАСНА-СНАСН-А (а-2); -МАСНАМ-СН- (а-3); с 25 -МАСНАСНАМ- -(а-4); -МАМАСНАСН-А (а-5); о -61-р62-рЗ-ри. означає бівалентний радикал формули «- 30 -сн-СснН-СснН-Ссн- (р-1); -МАСНАСНАСН-А (р-2); см -МАСНАМАСН-А (р-3); Ге! -МАСНАСНАМ- (р-4); -МАМАСНеСН-А (р-5); со 35 і - п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; та у випадку, коли -а'за?2-аЗзаї- є (а-1), п може також дорівнювати 5; т дорівнює 1, 2, 3; та у випадку, коли -5'-52-63-57- є (р-1), т може також дорівнювати 4; В означає водень; арил; форміл; С. валкілкарбоніл; С. валкіл; Сі. валкілоксикарбоніл; С..валкіл, заміщений « формілом, С. валкілкарбонілом, Сі валкілоксикарбонілом, Сі валкілкарбонілокси; 40 С. валкілоксісС / валкілкарбоніл, заміщений С. валкілоксикарбонілом; З с кожен К2 означає, незалежно, гідроксигрупу, атом галогену, С. валкіл, необов'язково заміщений ціаногрупою :з» або -С(-О)К5, Са 7циклоалкіл, Со валкеніл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену або ціаногрупою, Со.валкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену або ціаногрупою, Сі валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, моно- або - ді(С. валкіл)аміногрупу, полігалогенметил, полігалогенметилтіогрупу, -В(хО)рА, -Мн-8(5О)рА, -(5о в, со -МНессон, -с(о)МнМН», -МНОС(-О)В або радикал формули , (с) іме) нку ва 7 А ; А, -3 2 ТА, де кожна А; незалежно є М, СН або СЕ; та А» є МН, О, 5 або МЕ; о Хі є -МЕ5-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -Щ-0)-, С. алкандіїл, -СНОН-, -5-, -3(2Ор-, -Хо-Сі.лалкандіїл- або
-С. далкандіїл-Хо-; о Хо є -«МЕ2-, -МН-МН-, -«МАМ-, -О-, -С(-0)-, -СНОН-, -8-, -(Ор-; ВЗ є МНЕ, МА ЗВ; «с(503-МНЕ З; -с(50)-МВ ЗВ; «(203-875 «СНЕМ-МН-С(20)-8 15; Со валкіл, заміщений 60 ціаногрупою або амінокарбонілом; Сівалкіл, заміщений МАУВ'О, -с(-0)-МУа во, -с(-0)-С. валкілом або 87 Сі валкіл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із ціаногрупи, МАУ 9, -с(-0)-МВВ 79, -С(20)-С. валкілу або В 7; С. валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із ціаногрупи, МЕ В 79, -с(50)-МАУВ 9, -С(50)-С. валкілу або ВК", 65 де 2 атоми водню, приєднані до того самого атома вуглецю, замінені С. далкандіїлом; С. валкіл, заміщений гідроксигрупою та другим замісником, вибраним із ціаногрупи, МАУ 9, -С(50)-МАУВ 79, -С(50)-С. валкілу. або
27 -с(50)-Сі валкіл або В"; С. валкілоксісС; валкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із ціаногрупи, МЕ 9879, -с(50)-МВУВ'О, -с(-0)-С.і валкілу або Ге Со валкеніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із атома галогену, ціаногрупи, МОВО, -С(-0)-МВУВ'9, -с(50)-С. валкілу або БК"; С» валкініл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із атома галогену, ціаногрупи, МЕ 9, -С(50)-МАУВ 9, -сС(50)-С. валкілу або КК"; -С(-М-0О-К8)-С. далкіл; Б/ або -Ха-В 7; з Ка що означає гідроксигрупу; С..валкіл; С. валкілоксигрупу; С..валкілкарбоніл; С. валкілоксикарбоніл; 70 аміногрупу; моно- або ді(С- валкіл)аміногрупу; моно- або ді(С. валкілламінокарбоніл, -«СН(-МА") або ВК", де кожна із вищезазначених С. валкільних груп у визначенні Ка може необов'язково та кожна окремо бути заміщеною одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідроксигрупи,
С. валкілоксигрупи, гідроксіС- валкілоксигрупи, карбоксилу, С. валкілоксикарбонілу, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, моно- або ді(С.-.лалкіл)аміногрупи, полігалометилу, полігалометоксигрупи, полігалометилтіогрупи, -В(хО)рАх, -МН-8(-:О0)Ье, -в(ї5овт8, МмНне(с-он, -ск(-оМНМН», -МНе(-Ов5, -С(-МН В, В 7; та де КУ? може також бути узятим разом з К 79, щоб утворювати бівалентний або тривалентний радикал формули (4-1), (4-23, (а-3), (а-43, (а-5), (а-6) або (4-7), як визначено для КЗ та КО; Ха є -МЕУ, -МН-АМН-, -М-М-, -0-, -0(50)-, -5., -З(2О)р-, -Хо-Сі лалкандіїл-, -С. алкандіїл-Х за-,
-С. далкандіїл-хХУ-С.-лалкандіїл, -с(-М-О8)-С. далкандіїл-; де Хоа є -МНАМН-, -«МАМ-, -О-, -Ф(50)-, -5-, -8(5О)р-; та де Хоь є -МН-МН-, -«МеМ-, -С(20)-, -5-, -8(5О)р-; В" є огалоген, гідроксигрупа, С.івалкіл, СзУциклоалкіл, С. валкілоксигрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, полігалосС 1 валкіл, полігалоС. валкілоксигрупа, амінокарбоніл, С. валкілоксикарбоніл, С. валкілкарбоніл, форміл, сч ов аміногрупа, моно- або ді(С. двалкіл)аміно група або 7 ВЕ? означає водень; арил; форміл; С. валкілкарбоніл; С. валкіл; Сі. валкілоксикарбоніл; С..валкіл, заміщений і) формілом, С. валкіл карбонілом, С. валкілоксикарбонілом або Сі валкілкарбонілокси;
С. валкілоксіс 4 валкілкарбоніл, заміщений С. валкілоксикарбонілом; означає С. далкіл, аміногрупу, моно- або ді(Сі далкіл)аміногрупу або полігалогенс. далкіл; - В" означає моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний с карбоцикл чи моноцикл, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем необов'язково може СМ бути заміщеною одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із со атома галогену, гідроксигрупи, меркаптогрупи, С.-валкілу, гідроксіС- валкілу, аміноС.-валкілу, моно або ді(Сі-валкіл)амінос 4. валкілу, формілу, С. валкілкарбонілу, Сз 7циклоалкілу, Су валкілоксигрупи, в.
С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалогенсС. валкілу, полігалогенс 1 валкілоксигрупи амінокарбонілу, -СН(-М-О-К8), 72, -Х3-К 72 або К72-С. лалкілу; Ва означає моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний « карбоцикл чи моноцикл, біциклічно або трициклічно насичені, частково насичений або ароматичний гетероцикл, З 70 де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем необов'язково може бути с заміщеною одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із атома "з галогену гідроксигрупи, меркаптогрупи, С. валкілу, гідроксіС-алкілу, аміноС-валкілу, моно або ді(С-. валкіл)амінос 4 валкілу, формілу, С. валкілкарбонілу, Сз /циклоалкілу, С. валкілоксигрупи,
С. валктоксикарбоніл, С. валкілтіо, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалогенсС. валкілу, : : : : - вх. -1 полігалогенс 4 валкілоксигрупи, амінокарбонілу, -СН(-М-О-КУ); ЕЗ є воднем, Су. далкілом, арилом або арилес. далкілом; Со ВО та "9 незалежно означають водень; гідроксигрупу; С. валкіл; С. валкілоксигрупу; Сі валкілкарбоніл; ко С. валкілоксикарбоніл; аміногрупу; моно- або ді(С.- валкіл)аміногрупу; моно- або ді(С. валкіл)амінокарбоніл; 7 50 -СН(-МА ") або К", де кожна із вищезазначених Сі валкільних груп необов'язково та кожна окремо може бути заміщеною одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідроксигрупи, - Сі валкілоксигрупи, гідроксіС- валкілоксигрупи, карбоксилу, С. валкілоксикарбонілу, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, МОоно- або ді(С-.далкіл)аміногрупи, полігалогенметилу, полігалогенметилоксигрупи, полігалогенметилтіогрупи, -5(-0)585, -МН-5(5О)585, -С(-0)18, -МНе(-о)Н, -С(О)МНМН», -МНО(хОвВ, В"; або 52 В? та "9 узяті разом можуть утворювати бівалентний або тривалентний радикал формули о -СНо-СНо-СНо-СНо- (8-1); о -СНо-СНо-СНо-СНо-СНо- (4-2); -СНо-СНо-О-СНо-СНо- (4-3); 60 -СНо-СНо-8-СНо-СНо- (0-4); -СНо-СНо-МА 12-сНо-СНо- (9-5); -Сно-СНАСН-СНо- (9-6); -снАСНАСН-СН-СН- (9-7); б5 2" означає ціаногрупу; С. далкіл, необов'язково заміщений С. 4алкілоксигрупою, ціаногрупою, аміногрупою,
моно- або ді(С.-.алкіл)іуаміногрупою або амінокарбонілом; С. лалкілокарбоніл; С-і лалкілоксикарбоніл; амінокарбоніл; моно- або ді(С..лалкіл)амінокарбоніл; В"? означає водень або С. далкіл; ВЗ та й" кожен незалежно означає Сівалкіл необов'язково заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом, Совалкеніл необов'язково заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом, С ».валкініл, необов'язково заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом; В "5 означає С. валкіл, заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом; В "5 означає С. валкіл, необов'язково заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом, або В 7; р дорівнює 1 або 2; арил означає феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із атома галогену гідроксигрупи, меркаптогрупи, С ..валкілу, гідроксісС. валкілу, аміносС. валкілу, моно- або ді(С. валкіл)амінос 4. валкілу, Сі. валкілкарбонілу, Сз.7циклоалкілу, С. валкілоксигрупи,
С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалогенсС. валкілу, 19 полігалогенс 1 валкілоксигрупи, амінокарбонілу, Б 7 або -Х3-К 7.
2. Сполука, за п. 1, яка відрізняється тим, що К З означає Совалкіл, заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом; Сі.валкіл, заміщений МЕУВ'О або В"; С. валкіл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із ціаногрупи, амінокарбонілу, МЕ УВО або В"; С. валкіл, заміщений принаймні одним замісником, вибраним із ціаногрупи, амінокарбонілу, МЕУВ"О або В"; та де 2 атоми водню, зв'язані з тим самим атомом вуглецю, замінені на С ..лалкандіїл; Сі. валкіл, заміщений гідроксигрупою та іншим замісником, вибраним із ціаногрупи, амінокарбонілу, МЕУВ"О або КВ"; С. валкілоксіС валкіл, заміщений принаймні одним замісником, вибраним із ціаногрупи, амінокарбонілу, МЕУВ'"О або ВК"; Со валкеніл, заміщений принаймні одним замісником, вибраним із ціаногрупи, амінокарбонілу, МЕУВ "9 або ВК"; Со валкініл, заміщений с 29 принаймні одним замісником, вибраним із ціаногрупи, амінокарбонілу, МЕУВО або 27; -С(-М-О-88)-Сіалкіл; В! (3 або -Ха-В7; В означає атом галогену, гідроксигрупу, С. валкіл, Сз 7циклоалкіл, С. валкілоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, полігалогенс. валкіл, полігалогенсС. валкілоксигрупу, амінокарбоніл, С. валкілоксикарбоніл,
С. валкілкарбоніл, форміл, аміногрупу, моно- або ді(С- лалкіл)аміногрупу; КЕ" означає моноциклічний, біциклічний «- або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл, або моноциклічно, біциклічно чи трициклічно насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних СМ або гетероциклічних кільцевих систем необов'язково може бути заміщеною одним, двома, трьома, чотирма або сч п'ятьма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із атома галогену, гідроксигрупи, меркаптогрупи,
Сі. валкілу, гідроксіС- валкілу, аміноС.івалкілу, моно або ді(С. валкіл)аміноС. валкілу, С. валкілкарбонілу, (2,0) Сзциклоалкілу, С. валкілоксигрупи, С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, їч- полігалогенС валкілу, полігалогенС. валкілоксигрупи, амінокарбонілу, Б, -Х3-В"2 або та-С. лалкілу; Ва означає моноциклічно, біциклічно або трициклічно насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл, або моноциклічно, біциклічно або трициклічно насичений, частково насичений чи ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем необов'язково може « бути заміщеною одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із й) с атома галогену, гідроксигрупи, меркаптогрупи, С. валкілу, гідроксіС- валкілу, аміноС.і валкілу, моно- або ц ді(С-. валкіл)амінос 4 валкілу, С. валкілкарбонілу, Сз /уциклоалкілу, С. валкілоксигрупи, "» С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалогенсС. валкілу, полігалогенс 1 валкілоксигрупи, амінокарбонілу; КО та К"9 кожен незалежно означає водень; гідроксигрупу;
С. валкіл; С. валкілоксигрупу; Су валкілкарбоніл; Су валкілоксикарбоніл; аміногрупу; МОоно- або ш- ді(Сі-валкіл)аміно; моно- або ді(С4 валкіл)амінокарбоніл або В", де кожна із вищезазначених С. валкільних груп о необов'язково та кожна окремо може бути заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними із гідроксигрупи, С. валкілоксигрупи, гідроксіС.- валкілоксигрупи, карбоксилу, С. валкілоксикарбонілу, ціаногрупи, ю аміногрупи, іміногрупи, моно- або ді(С.і.алкіл)аміногрупи, полігалогенметилу, полігалогенметоксигрупи, Ма 79 полігалогенметилтіогрупи, -В(хО)р?, -МН-8(-О)рА?, -6(50)К5, -МНе(ЗО)Н, -С(-ОМНМНо, «-МНе(сов, що -СЩе.мМн А 6 др,
3. Сполука за пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що має формулу Е" ,( ЕЗ ' | аї (Ел о в ХМ МО и хо) и 5 аз р. | й бо - -- М аг --аги 3 в (Ки де бо -а'за?-аЗ-ай-, -р1-р2-63-ря., В, В, КЗ, В, т та Ху є такими, як визначено у п. 1; п' дорівнює 0, 1, 2 або 3,
та у випадку, коли -а -а?-аЗ-а"- є (а-1), п може також дорівнювати 4; В означає атома галогену, С.івалкіл, тригалогенметил, тригалогенметилоксигрупу, ціаногрупу, амінокарбоніл, С. валкіл, заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом; за умови, що БК знаходиться у о пара-положенні відносно складової МА.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що має формулу Е! нов) й | ; в! Х, М М (Кк І: в2 | Кк х пні ІМ Ж- - во - (Ки де -61-62-р3-р., В, в, ВУ, ВУ, т та Х. є такими, як визначено у п. 1; п'та К'є такими, як визначено уп. 3.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що має формулу Е! (У 3 | сч що д-хо М дж щ - (КУ) 7 Їй т с де В", 22, 3, В" та Ху. є такими, як визначено у п. 1; со п'та В? є такими, як визначено уп. 3. -
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що Б З означає МНЕ"З, МЕЗВЯ; -С(-0)-МНЕ 3; -С(х0)-МВ ЗЛ; 0 -с(50)-75; -СНАМ-МН-С(-0)-876: С. валкіл, заміщений МеВ", -с(-50)-Мва Во, -Ф(-0)-С. далкілом або В"; Сі валкіл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, кожен із яких « незалежно вибраний із ціаногрупи, МАУА о, «с(50)-МАРА М, -С(-0)-С. валкілу або К"; Сі. валкіл, заміщений одним 7 с або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із ціаногрупи, МЕ 9879, -с(50)-МАУВ 9, ц -б(50)-С. валкілу або 27; де 2 атоми водню, приєднані до того самого атома вуглецю, замінені С. лалкандіїлом; "» С. валкіл, заміщений гідроксигрупою та іншим замісником, вибраним із ціаногрупи, МОВУ, -С(50)-МАУВ У, -С(-0)-Сі валкілу або БК"; С. валкілоксіс- валкіл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із ціаногрупи, МЕ 9879, -С(50)-МУВО, -сС(50)-С. валкілу або і 87 Со валкеніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно со вибраний із атома галогену, ціаногрупи, МОВО, -С(50)-МУВ"9, -с(50)-С. валкілу або КК"; С» валкініл, т необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із атома галогену, ціаногрупи, МАУ, -с(-0)-Мев 79, -С(-0)-С. валкілу або К 7; -«С(-М-О-К8)-С. далкіл; КЕ" або -Ха-В7. де
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що ВЗ являє собою -снН-М-МН-С(-0)-8 75; С. валкіл, -х заміщений МОВУ, -С(50)-МЗав 10, -с(-0)-С. валкіл або КВ"; С. валкіл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із ціаногрупи, МЕ 9879, -С(-0)-МЕВ"9, -с(-0)-С. валкілу або 87 Сі. валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із 52 ціаногрупи, МВВ", -С(-0)-МЕУВ 9, -сС(50)-С. валкілу або ВК"; і де 2 атоми водню, що приєднані до того самого ГФ) атома вуглецю, заміщені С..лалкандіїлом; С. .валкіл, заміщений гідроксигрупою та іншим замісником, вибраним із юю ціаногрупи, МАУ "9, -С(50)-МАУВ 9, -С(50)-С. валкілу або ВК 7; С. валкілоксіС і валкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із ціаногрупи, МК зво, во -Ф(50)-Ме 879, -С(-0)-С. валкілу або ВК"; Со валкеніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із атома галогену, ціаногрупи, МЕ 9879, -с(50)-МАЗВО, -Ф(50)-С. балкілу або 27; Со валкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із атома галогену, ціаногрупи, МЕ 879, -с(50)-Мв 9, -с(-0)-С. валкілу або В 7; -с(-м-0-28)-С. далкіл; В" або -Х3-В7. бо
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що КЗ означає етил, заміщений ціаногрупою.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що КЗ означає Со валкеніл, заміщений ціаногрупою. 10, Сполука за будь-яким з пп. 3-9, яка відрізняється тим, що Б 2 означає ціаногрупу, амінокарбоніл або
С. валкіл, заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом.
11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що ВК? означає ціаногрупу.
12. Сполука за будь-яким з пп. 3-11, яка відрізняється тим, що п' дорівнює 0.
13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що т дорівнює 2.
14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що К 4 означає С. валкіл; нітро; 70 аміно; гало; Сі. валкілокси або Ге
15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що ВЕ означає метил.
16. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Ху означає МН або 0.
17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що Ху означає МН.
18. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що В означає водень або С. далкіл.
19. Сполука за п. 18, яка відрізняється тим, що В означає водень.
20. Сполука за п. 1 формули р Н Н МІ МІ МІ | 5 | ех -М я ща ЕЗ М сч о ВЗ ве -снАСН-СМ Н -снАСН-СМ н(а «- -сн-с(снЩЗнСсМ Н (Є) -сн-с(снЩЗнСсМ Н (Є) с -сн-с(СснНа)ЗСсМ Н (2) Га її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль та четвертинний амін. со
21. Сполука за п. 1 формули ї- сн, 1 о мМ МЕ « БИЙ Ше | | 3 М -і ВЗ в! бо -снАСН-СМ Н -сн-с(снЩЗнСсМ Н (Є) іме) -сн-с(снЩЗнСсМ Н (Є) з 50 її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма. "6 22. Сполука за п. 1 формули та я М М Ф) п Ше м бо З 46 Кк жу ех М вЗ3 да Ге іі9) х! б -Ссн-сС(СнЗУСМ СНУ сс -МН -снАСН-СМ сна 2-фураніл. -МН (Е)
-СНн-сС(СнЗУСМ СНУ Вб 0-МН -снАСН-СМ сну Вб -МН () -снАСН-СМ сну сі -МН (Є) її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма.
23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є 4-Ц4А-((4-(2-ціаноетиніл)-2,6-диметилфенілі|аміно|-2-піримідинілІаміно|бензонітрилом (Є), її М-оксидом, фармацевтично прийнятною адитивною сіллю та четвертинним аміном.
24. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є 4-Ц4А-((4-(2-ціаноетиніл)-2,6-диметилфенілі|аміно|-2-піримідинілІаміно|Їбензонітрилом (Е), або її фармацевтично прийнятною адитивною сіллю.
25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є солянокислою сіллю з 4-ЦА-((4-(2-ціаноетиніл)-2,6-диметилфенілі|аміно|-2-піримідинілІіаміно|Сбензонітрилом (Е).
26. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є 4-Ц4А-((4-(2-ціаноетиніл)-2,6-диметилфенілі|аміно|-2-піримідинілІаміно|бензонітрилом (Е), або її М-оксидом.
27. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є 4-ЦА-((4-(2-ціаноетиніл)-2,6-диметилфенілі|аміно|-2-піримідинілІіаміно|Сбензонітрилом (Е).
28. Сполука за будь-яким з пп. 1-27, яка відрізняється тим, що використовується як ліки.
29. Використання сполуки за будь-яким з пп. 1-27 для виробництва ліків, призначених для запобігання або лікування ВІЛ-інфекції.
30. Використання сполуки за п. 29, яке відрізняється тим, що вона застосовується для виробництва ліків, призначених для запобігання або лікування резистентної до ліків ВІЛ-інфекції.
31. Фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт Га терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-27.
32. Фармацевтична композиція за п. 31, яка відрізняється тим, що сполука формули за будь-яким з пп. 1-27 і) у формі наночастинок, котрі мають адсорбований на поверхнях модифікатор поверхні у кількості, достатній для підтримання ефективного середнього розміру частинок менше 1000 нм.
33. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 31, який характеризується тим, що терапевтично -- ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-27 ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм.
34. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який характеризується тим, що проводиться шляхом сч а) реакції проміжної сполуки формули (ІІ) з проміжною сполукою формули (ПІ) сі Е! ща З КЕ 4 (Е2)п 1 х --5-56Н х | аї (БЕ (ее) зво М. М п р в М пут Кк ваш я Щ жо ШИ я Ки у як а-е са ага? р3 те із те абта? (Ен (Ба « 7 (1 (1) () З с и » , " де Му означає придатну групу, що відщеплюється, і КЕ", К?, КЗ, В, Ху, т, п, -а'"-а?-аЗ-а?- та -Б1-р62-р3-ря. є такими, як визначено у п. 1; Б) реакції проміжної сполуки формули (ІМ) з проміжною сполукою формули (М) у присутності придатного - каталізатора, придатної солі та придатного розчинника со в в" Й , си ю м. м І щ- (у ій ША ра 20 1 м й шо ав т а -- - й | т те, я ко Б | М х к--Е Зв Б рах ки -х м й аей ти але ее (в (Б їм) (м (а) Ф) де де М/о означає придатну групу, що відщеплюється, і В", В2, ВУ, Ху, т, п, -а'"-а?-аЗ-а?- та -6'-62-Ь3-67. є такими, як визначено у п. 1, і БК / означає моноциклічну, біциклічну або трициклічну ароматичну кільцеву бо систему, і К? означає боронат або три(С. далкіл)станан; с) реакції проміжної сполуки формули (ІМ) з проміжною сполукою формули (МІ) б5
: в" Я (ге ет М М м а Ь ві Не М Шар х от, . Й ШИ 2 ри | М у аз в Н --ж ох, й КК у тве5Щ й ІЗ ря (Б (Б то Ям (М) (К-в) де М/о означає придатну групу, що відщеплюється, і Б", В, КУ, Ху, т, п, -а/"-а?-аЗ-а?- та -6'-62-63-67. є такими, як визначено у п. 1, і 27 означає моноциклічну, біциклічну або трициклічну насичену кільцеву систему; а) реакції проміжної сполуки формули (МІ) з придатною ціанідною сіллю у присутності придатного розчинника СМ му й ЕЕ Св апкіл Й ! 2) х а
С. в апкіл | а АХ ві М. ОМ т ціанідна сіль и я0-- ГО - й шо М - до ага Бех а! ве р Гед вт (Ред сч рі (в о Ф) СМ) де М/з означає придатну групу, що відщеплюється, і Б", В, КУ, Ху, т, п, -а/"-а?-аЗ-а?- та -6'-62-63-67. є - Зо такими, як визначено у п. 1; е) реакції проміжної сполуки формули (МІ) з проміжною сполукою формули (МІ), при потребі у СМ присутності придатної солі та придатного розчинника с с Ума | Е! Фо | ЕЕ Св ВІКУ М Саки є і а (2 ; жом у - (В 1-8 І х сш ярі / ШИ я ; МК а -- ж А « вх я агтер в ве З 7 сних (ве (2) Із й М СУ) (0-9) де М/з означає придатну групу, що відщеплюється, і КЕ", В, В", Ху, т, п, -а"-а?-аЗ-а?- та -61-62-63-р- є і такими, як визначено у п. 1, і 0 означає ЕК"; МЕУЕ "З або С. валкілоксигрупи заміщений, при потребі, СМ, ВК або (ее) МеВ о; т ТУ) реакції проміжної сполуки формули (ІХ) з проміжною сполукою формули (Х) у присутності придатного розчинника 7 50 Са алкіл - сла алкіл | в Ге) - о -М8-5 я ДР) х я ДЕ, п-с М М а п в 1 М М 25 1 з М ша й | Щ ж р рН о яе--0-- МН. В ри; чо о ех -4 діаг вв ага о ре те (мя (и бо у (о (І-е) де В", В, 27, 28, Ху, т, п, -а"-а?-аЗ-а?- та -6-62-63-5. є такими, як визначено у п. 1; 9) реакції проміжної сполуки формули (ХІ) з реагентами Віттіга або Горнера-Емонса формули (ХІЇ!), що б5 Можуть розглядатись як придатний попередник фосфористого іліду, у присутності придатної солі та придатного розчинника
С се й Ее Е" се о - ДЕ х | а (Б), ГО -- с п ри МІ М к-т о ше в ри | і в Б сне: --жк 2 М КИ / ЯМОоа-е | не аїе Ву сн вт (в 8 (о (Х) (ХІІ) (0-5 де В", В, КУ, Ху, т, п, -а'-а?-аЗ-аї- та -Б1-62-р3-р- є такими, як визначено у п. 1, КО означає водень або С..далкіл, Во означає водень, С..лалкіл або В, за умови, що Ссво-Ссвг обмежена Со валкенілом, і во означає (феніл)зР"-СІ- або (СНЗСНо-О)5Р(-О)-; Р) реакції проміжної сполуки формули (ХІ) з проміжною сполукою формули (ХІІ) у присутності придатного розчинника СМ с
С -0-7ттая Е с" о ! Ї Ї в" СЕ с Е -о (Б2) х, | а (ву 0 - с п рі М М Мер ; в ше Б ех вич г ! 7 | С МИ ок овсви ж ам - сч й м - авіа Бех а! Гсні | ЕВ Год со С яті» (вт ч- (е (хі-а) СОН) (0-9) де В", 2, 7, В", Ху, т, п, -а'-а?-аЗ-а?- та -61-62-653-51. є такими, як визначено у п. 1, КО означає водень « або С. далкіл, ВУ означає МАЕУВО, -с(50)-МЕУВ 79, -С(50)-С. валкіл або В 7; - с ї) реакції проміжної сполуки формули (ХІ-Ю) з 2-бутендинітрилом у присутності трибутилфосфіну та а придатного розчинника "» Мо у, со ю ! в сн й - ДЕ) м х, ее (в О- п р! М.
М ю п / з ин и | Суто ся-- сн ре мо - М / АМ - х до аг ех аа й Р'В тя по (я 29 (ве о (хІ-6) 0-й) о де В", В, В", Ху, т, п, -а!-а?-аЗ-а"- та -61-62-63-р.- є такими, як визначено у п. 1; Ї) реакції проміжної сполуки формули (ХІ-Б) з пропандинітрилом у присутності придатної основи та бо придатного розчинника б5
Ме СМ а С ше Е" сн е - (2) х | ее (83, С -- с п рі ІЧ М р 1 х зі / ун а а Од-є до тВвВ- а Юля а Мо тем вт ве нах (Б ' (1-8) 0-й 15, К) реакції проміжної сполуки формули (ХІ-в) з СНЗСМ у присутності придатного агента, що відщеплює протон, придатного субстрату для агента, що відщеплює протон, та у присутності придатного розчинника СМ сн, ! в снОн й а ДЕ) х ак з 5 я і Ж, Й ни ле хо св--ОМ ку НЯ Ки о у 4 аг от аг вт (т «- (Б ! (хі-в) (і-ї) сч ' с де В", В, В", Ху, т, п, -а!-а?-аЗ-а"- та -61-62-63-р.- є такими, як визначено у п. 1; І) реакції проміжної сполуки формули (ХІ) з реагентами Віттіга або Горнера-Еммонса формули (ХІ!), що со Зз5 Можуть розглядатись як придатний попередник фосфористого іліду, у присутності МЬриїі як придатного ча розчинника гепОо « сег Ї ші с ее ;з» | к све в п - ДЕ х | ее (РУ, й х, що ж Й | що ше ее -1 р | м й ВАН: о -як Ох ЯМ хи щі щЩ- діаг | ра ра а! -е (ог) х гапо ще в'я (З хо) (5) (ХГ (-) - , де В", В, КУ, Ху, т, п, -а'-а?-аЗ-аї- та -Б1-62-р3-р- є такими, як визначено у п. 1, КО означає водень або С..далкіл, 22 означає водень, С. лалкіл або В, за умови, що Ссво-Ссвг обмежена Со-валкенілом, і во 22 означає (феніл)зР"-СІ" або (СНУСНо-О)оР(-О)-; ГФ) т) реакції проміжної сполуки формули (ХіІ-а) з проміжною сполукою формули (ХІІ!) у присутності придатного кю реагента Горнера-Еммонса, пВиї і, 1,1,1-триметил-М-(триметилсиліл)-силанаміну та придатного розчинника 60 б5 гапо С- ве т в! Се г ее ЕЗ х | а (Рв), тя 5 3 шини С АОІ у 4 ай? | те ре аг гапо вті (т (Б) 15 схі-а) (ХП) п-кю де В", В, КУ, Ху, т, п, -а'-а?-аЗ-аї- та -Б1-62-р3-р- є такими, як визначено у п. 1, КО означає водень або С..лалкіл, КУ означає СМ, МВВ, -С(50)-МВУВ9, -С(50)-С. валкіл або В"; 20 п) реакції проміжної сполуки формули (ХМІІЇ) з СВІ; у присутності придатної каталітичної солі, придатної основи та придатного розчинника Б - с МН, сС-кнх 25 ща | о й Й і а ДЕК жом п а (В сн Мом р з - 30 в х | й ж й | г в ух / щі св, -- хо М - Ге! й рак - -4 ас ва Бр сч (В Тем (Б с 4 ше (- - (СМ о) реакції проміжної сполуки формули (ХІМ) з СІЬС-5З у присутності придатного розчинника « но 70 Ммн--ямн, у- щ 2 с | в я о. ям | (ва) ч | я (Б) Х СМ п и т пйпББ- С М М п р ІЧ ІЧ х й Шш- | й | що ш Б'яЯ р" | у си С -ж вх М М й М - -4 ага -І ре а! ЕЕ ра ЕВ ря а а со ре 1 я (Б (КУ де (хм (-ті з 50 ще де В", В, В", Ху, т, п, -а!-а?-аЗ-а?" - та -Б1-62-03-р. є такими як визначено у п. 1; р) реакції проміжної сполуки формули (ХМ) з проміжною сполукою формули (ХМІ) у присутності придатного розчинника о - - Св апкіп ПИ о шо й ше Й (22) о) | - ДЕ) он х, а т, х з ж й ї шк ж во р. | І н: х ---ь ВХ М чо М М - моих -4 аг Бех ага т МН, р | р вт (пе), ке 65 ом СМ) (-п)
де В", В, ВУ, Ху, т, п, -а!"-а?-аЗ-а?- та -61-р62-03-р. є такими, як визначено у п. 1; а) реакції проміжної сполуки формули (ХХІХ) з проміжною сполукою формули (ХХХ) у присутності гідроксибензотріазолу та етилдиметиламінопропілкарбодіїміду, придатного розчинника та, при потребі, у присутності придатної основи МНегеЕМО С- с сОоОон | в Ів Совалкеніл ; | а ДМ х з ДУ, Совалкюеніл мом а п р ' Ме М хв / ши р й й я МНОЮ -- жов ек х-й, ех с діля ваз ра а! а вт (Р (Р (ХХІХ) (ХХХ) (-о) 20, де В", 2, 7, ВЗ, о, Ху, т, п, -а!-а?-аЗ-аї- та -6-62-р3-р. є такими, як визначено у п. 1, і Со валкеніл" означає С» валкеніл, заміщений, при потребі, ціаногрупою; г) реакції проміжної сполуки формули (ХХХІ) з проміжною сполукою формули (ХХХІІ-1) або (ХХХІІ-2) у присутності гідроксибензотриазолу, етилдиметиламінопропілкарбодіїміду та придатного розчинника, і, при ЄМ потребі, у присутності придатної основи г) МЕЗЕЯ Е! по-- с що «- - ДР) х | «(в СсОосн " р! ММ -т иа / ж ся р! | аз в 1зрма Ки Х / МЕ Зе --жктл У М -- с й я - - аг а г в'я зт (ве) що З " їм- що І-р-ї ОС) СОСХ-Т) (в) МНеМз « | ші с Е! -- ГО щі о (ЕЗ) . з» | (Б 1 хм мМ п ' СсОосН М. ом Б Ім з шо / г ж б | й КОМА ок Мой и М - 4 аг -І вх асте Те (во (КУ) о й Й рост) роочі-2) (-р-з) іме) - де В", В, В", ВЗ, в, Ху, т, п, -а!-а?-аЗ-а"- та -6-62-653-р6- є такими, як визначено у п. 1; 8) реакції проміжної сполуки формули (ХІ-б) з проміжною сполукою формули (ХХХІЇЇ) у присутності придатного розчинника
Ф) іме) 60 б5
Ем па І 9 Н м-кн ї і ї - (Б х, ее дю) о0-с М М п ри МІ М -Е ше ш; ії | у ра - МН.- МН ех М чи Й се --Щи6 | 4 а Бех аг в -о віт» ї (тя (2 ре т (ХІ-в) СОС) (-о) де В", В, ВУ, 85, Ху, т, п, -а'-а?-аЗ-а?- та -6-62-63-57. є такими, як визначено у п. 1; Ю відновлювального метилування проміжної сполуки формули (ХХХІМ) з формальдегідом у присутності придатного каталізатора, придатного відновлювального агента та придатного розчинника 1 в місНЬ» й ЕХ х а (Б Мн, м у - ДЕ м м ' х г - й і | з Не Б'Я в) Ин ко НсНоу ку тя сч ще 2 але в» аг Ге) в'я пе (2) " рост (- «- сч де В", В, ВУ, Ху, т, п, -а!"-а?-аЗ-а?- та -61-р62-03-р. є такими, як визначено у п. 1; с и) реакції проміжної сполуки формули (ХХХІМ) з 2,5-диметокситетрагідрофураном у присутності придатної со кислоти і - щ х в М | 4 (р2 ЕІ х аз (У,
мн. мМ а ДЕ, те М. М о ше и ми що в сно трест, ої х но ТЕЖ « ня - пої Одна шани: на з - шт (в, . и » (Б (км А , 7 де В", В, В", Ху, т, п, -а!-а?-аЗ-а"- та -61-62-63-р.- є такими, як визначено у п. 1; (оо) м) реакції проміжної сполуки формули (ХХХУ) з проміжною сполукою формули (ХХХМУ/І) у присутності пВи і та придатного розчинника ко Е? ма 72 Й не РП - РП хо С Ї в! лрта що сн ві | з ДРУ п и щеси м сер Й и ЗК о Ь І мА ко В- ОО жк я й ГІ ях до аа? Де аа те (в 60 (Б осо оо) (-) де В", В, В", В", Ху, т, п, -а"-а?-аЗ-а"- та -61-62-63-р- є такими, як визначено у п. 1; 65 та, при потребі, перетворення сполук формули (І) одна в одну з використанням відомих у даній галузі перетворень; та, крім того, при потребі, перетворення сполук формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання обробкою кислотою, або, навпаки, перетворення даної кислої солі приєднання у вільну основу обробкою лугом; та, при потребі, одержання їх стереохімічно ізомерних форм, М-оксидних форм або четвертинних амінів.
35. Продукт, що містить (а) сполуку згідно з будь-яким із пп. 1-27 та (5) іншу антиретровірусну сполуку, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні ВІЛ-інфекції.
36. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активні інгредієнти (а) сполуку згідно з будь-яким із пп. 1-27 та (б) іншу антиретровірусну сполуку.
37. Комбінація сполук за будь-яким з пп. 1-27 та іншої антиретровірусної сполуки. 70
38. Продукт, фармацевтична композиція або комбінація за будь-яким з пп. 35, 36 або 37, який відрізняється тим, що інша антиретровірусна сполука є нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази.
39. Продукт, фармацевтична композиція або комбінація за п. 38, який відрізняється тим, що нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази вибирають з зидовудину, диданозину, залцитабіну, ламівудину, ставудину, абакавіру та подібних до них.
40. Продукт, фармацевтична композиція або комбінація за будь-яким з пп. 35, 36 або 37, який відрізняється тим, що інша антиретровірусна сполука є нуклеотидноподібним інгібітором зворотної транскриптази.
41. Продукт, фармацевтична композиція, або комбінація за п. 40, який відрізняється тим, що нуклеотидноподібний інгібітор зворотної транскриптази є тенофовіром та подібним до нього.
42. Сполука формули М з М) Е"
: . аг (КО
С. в алкіл М М ро сч в До р й | ЩО ц ав о "я б М І до р2 а а х - р ри см 4 (Ка см її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де со В", 2, я, Ху, т, п, -а'-а?-аЗ-аз- та -6-р62-63-р. є такими, як визначено у п. 1, і МУз репрезентує придатну їж» групу, що відщеплюється.
43. Сполука формули Он ; (ХХМІЇ) « 1 | Кк ші с | 1 (КУ ї а п з С. в алкіл М М " ке р! 1 | а М х / / д - -і с а! а? (ее) т в 4 юю (Б З її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де В", 2, в, Ху, т, п, -а"-а?-аЗ-а?- та -6'-62-63-5. є такими, як визначено у п. 1.
44. Сполука формули ука форму. Ф) іме) 60 б5 соон кох) т а | 4 (7 а п
С. є алкеніл М М ро в що р! К, | шо х ке м р М т Юр « а! а? в | зи 4 18 (Ка її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де В", в, ви, Ху, т, п, -а'"-а?-аЗ-а"- та -51-р2-63-р- є такими, як визначено у п. 1, і Со валкеніл" означає
С., валкеніл, що заміщений, при потребі, ціаногрупою.
45. Сполука формули ри - - К у є алкіл с"вВО с щ в о
С. в алкеніл х | аг (З в 1 М М са - - 2 С | й х да с А 2-й в з со 4 - (Кт її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де В", в, ви, Ху, т, п, -а'"-а?-аЗ-а"- та -51-р2-63-р- є такими, як визначено у п. 1, і Со валкеніл" означає «
С., валкеніл, що заміщений, при потребі, ціаногрупою.
46. Сполука формули З с СМ ; (Ш-Б) :»
С. є алкеніл -І (ее) іме) з 50 - - 4 ін А ! о юю Н її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де 6о В" та Х. є такими, як визначено у п. 1, враховуючи те, що 3-(3,4,5-триметоксифеніл)-2-пропілен не включено.
47. Сполука за п. 46, яка відрізняється тим, що є б5
СМ. - МН, її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма.
48. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що є сн-сн- с. с о
МН». - с та стереохімічно ізомерна форма.
49. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що є с сн-сн- СМ. со м. ші с ;»
МН». 2, -
50. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що є сн-сн- СМ ' (ее) іме) з 50 - НС! о МН ко 2 її М-оксид, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма. во
51. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що є б5 сн-сн- СМ ' НО МН, та стереохімічно ізомерна форма.
52. Сполука за п. 51, яка відрізняється тим, що є сн-сн- СМ НО Й (8)
МН.
53. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що є сн-сСснН-сСсМ -- сч с с і - (Е) « МА; - с її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль та стереохімічно ізомерна форма. » 54. Сполука за п. 53, яка відрізняється тим, що є сн-сСснН-сМ -І (ее) іме) з 50 - (Е) МН, (Ф) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ГІ мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
UA2004031903A 2001-08-13 2002-09-08 Похідні піримідинів, що інгібують віл UA78221C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203090 2001-08-13
EP02077748 2002-06-10
PCT/EP2002/008953 WO2003016306A1 (en) 2001-08-13 2002-08-09 Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78221C2 true UA78221C2 (uk) 2007-03-15

Family

ID=26076978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004031903A UA78221C2 (uk) 2001-08-13 2002-09-08 Похідні піримідинів, що інгібують віл

Country Status (38)

Country Link
US (8) US7125879B2 (uk)
EP (3) EP3808743B1 (uk)
JP (4) JP2005507380A (uk)
KR (2) KR100969273B1 (uk)
CN (2) CN101816658B (uk)
AP (1) AP1610A (uk)
AR (1) AR036387A1 (uk)
AT (1) ATE517891T1 (uk)
AU (1) AU2002329238C1 (uk)
BE (3) BE2012C020I2 (uk)
BR (3) BRPI0211909B8 (uk)
CA (1) CA2452217C (uk)
CY (4) CY1112331T1 (uk)
DE (1) DE122012000038I1 (uk)
DK (2) DK3808743T3 (uk)
EA (1) EA006656B1 (uk)
EG (1) EG24684A (uk)
ES (3) ES2923581T3 (uk)
FR (3) FR12C0035I2 (uk)
HK (2) HK1070066A1 (uk)
HR (3) HRP20192051B1 (uk)
HU (5) HU230192B1 (uk)
IL (2) IL160328A0 (uk)
JO (1) JO3429B1 (uk)
LT (2) LT3808743T (uk)
LU (2) LU92001I2 (uk)
MX (1) MXPA04001401A (uk)
MY (1) MY189572A (uk)
NO (3) NO327639B1 (uk)
NZ (1) NZ530951A (uk)
OA (1) OA12652A (uk)
PA (1) PA8552901A1 (uk)
PL (2) PL402388A1 (uk)
PT (1) PT1419152E (uk)
SI (2) SI1419152T1 (uk)
UA (1) UA78221C2 (uk)
WO (1) WO2003016306A1 (uk)
ZA (1) ZA200401159B (uk)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) * 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE424395T1 (de) 2002-03-13 2009-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoderivate als histone-deacetylase-inhibitoren
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
CN102225902B (zh) 2002-08-09 2013-04-24 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
RS20050363A (en) * 2002-11-28 2007-11-15 Schering Aktiengesellschaft, Chk-,pdk-and akt-inhibitory pyrimidines,their production an use as pharmaceutical agents
CN102503903A (zh) * 2003-02-07 2012-06-20 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪
US20070021449A1 (en) * 2003-02-07 2007-01-25 Jan Heeres Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
BRPI0412734A (pt) 2003-07-17 2006-09-26 Tibotec Pharm Ltd processo para preparação de partìculas que contêm um antiviral
DK1656372T3 (da) 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
AU2004264382A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Irm Llc 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
TWI365744B (en) * 2003-09-03 2012-06-11 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
ATE500254T1 (de) * 2003-09-25 2011-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Die replikation von hiv hemmende purinderivate
MX2007001120A (es) 2004-07-28 2007-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de indolil alquil sustituidos como nuevos inhibidores de la histona desacetilasa.
WO2006015985A1 (en) 2004-08-10 2006-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
NZ581376A (en) 2004-08-25 2011-05-27 Ardea Biosciences Inc Intermediates useful in the synthesis of S-triazolyl alpha-mercaptoacetanildes for inhibition of HIV reverse transcriptase
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
US20090215804A1 (en) * 2004-09-02 2009-08-27 Paul Theodoor Agnes Stevens Fumarate of 4- [[4- [[4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl)amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
PL1632232T6 (pl) * 2004-09-02 2022-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv Sól 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu
CA2577273C (en) * 2004-09-02 2013-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Fumarate of 4-((4-((4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl)amino)-2-pyrimidinyl)amino)benzonitrile
EP1632232B3 (en) * 2004-09-02 2022-03-30 Janssen Pharmaceutica NV Salt of 4[[4-[[4-(2-Cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-Pyrimidinyl]amino]benzonitrile
AP2296A (en) * 2004-09-02 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile.
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
TW200626572A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
RU2403244C2 (ru) * 2004-09-30 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины
TW200626574A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
CN101027288B (zh) * 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
PL1856135T3 (pl) 2005-01-19 2010-05-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Proleki związków 2,4-pirymidynodiaminy i ich zastosowanie
ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
TW201414495A (zh) 2005-04-04 2014-04-16 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
EP1877411B9 (en) 2005-05-05 2012-08-29 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purine, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of hiv
US8101752B2 (en) * 2005-05-26 2012-01-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for preparing 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
JP5225079B2 (ja) 2005-06-08 2013-07-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
BRPI0707179A2 (pt) * 2006-01-20 2011-04-26 Tibotec Pharm Ltd tratamento de longo termo de infecção por hiv
CA2645958C (en) 2006-03-30 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
US8163745B2 (en) 2006-03-30 2012-04-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HIV inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
AU2014200819B2 (en) * 2006-06-23 2016-05-26 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
AU2016219555B2 (en) * 2006-06-23 2017-08-10 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
PE20080210A1 (es) * 2006-06-23 2008-04-11 Tibotec Pharm Ltd Suspensiones acuosas de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (tmc278)
WO2008058285A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Ardea Biosciences, Inc. 4-cyanophenylamino-substituted bicyclic heterocyclic compounds as hiv inhibitors
KR101364277B1 (ko) 2006-12-08 2014-02-21 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
CN101553483B (zh) * 2006-12-13 2013-04-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物
US9006243B2 (en) 2006-12-29 2015-04-14 Janssen R&D Ireland HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
EP2114902B1 (en) 2006-12-29 2014-09-17 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
WO2008094992A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
TWI494133B (zh) 2007-03-14 2015-08-01 Tibotec Pharm Ltd 重組用粉末
ES2593486T3 (es) 2007-04-18 2016-12-09 Pfizer Products Inc. Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anómalo
ES2542153T3 (es) 2007-05-30 2015-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
RU2498979C2 (ru) * 2007-07-12 2013-11-20 Тиботек Фармасьютикалз Кристаллическая форма 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила
CN101407476B (zh) * 2007-10-12 2012-07-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法及用途
BRPI0819847B1 (pt) 2007-11-27 2022-01-11 Ardea Biosciences, Inc Compostos e composições
WO2009079412A2 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Ardea Biosciences Inc. Reverse transcriptase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2010011756A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2009274023A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2009279611A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridine kinase inhibitors
CN101717364B (zh) * 2008-10-09 2014-08-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为hiv逆转录酶抑制剂的吡啶类化合物及其制备方法和用途
WO2010040275A1 (zh) * 2008-10-09 2010-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的2-（4-取代苯胺基）多取代吡啶类化合物、其制备方法及用途
EP2181991A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of sunitinib
EP2186809A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-19 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of sunitinib malate
MY160360A (en) 2008-12-24 2017-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Implantable devices for treating hiv
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
EP2427464A1 (en) 2009-05-06 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
JP2013518114A (ja) 2010-01-27 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンキナーゼ阻害剤
JP5769733B2 (ja) 2010-01-27 2015-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
EA037601B1 (ru) 2010-01-27 2021-04-20 Вайв Хелткер Компани Комбинация для лечения вич-инфекции
MX2012008641A (es) 2010-01-27 2012-11-23 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas de pirazolopirazinas.
US20140018379A1 (en) * 2010-02-18 2014-01-16 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives
US8367315B2 (en) * 2010-03-05 2013-02-05 Adan Rios Inactivation of reverse transcriptases by azido-diarylpyrimidines
BR112013003388A2 (pt) 2010-08-10 2016-07-12 Celgene Avilomics Res Inc sal de besilato de um inibidor de btk
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
MY181898A (en) 2010-11-01 2021-01-12 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
TWI556840B (zh) 2010-11-19 2016-11-11 吉李德科學股份有限公司 治療用組成物
WO2012125993A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts
WO2012147091A2 (en) 2011-04-25 2012-11-01 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine
AU2012302144B2 (en) 2011-08-30 2017-06-15 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP2755959B1 (en) 2011-09-16 2018-05-16 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
EP2604593A1 (en) 2011-12-14 2013-06-19 Sandoz AG Polymorph of Rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
EP2628732A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 Sandoz AG Novel crystalline form of rilpivirine hydrochloride
WO2013087794A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
KR102090453B1 (ko) 2012-03-15 2020-03-19 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염
MY169233A (en) 2012-03-15 2019-03-19 Celgene Car Llc Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2013153161A2 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Novel polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013153162A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013179105A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Laurus Labs Private Limited Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof
US9139535B2 (en) * 2012-07-12 2015-09-22 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine using novel intermediate
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
BR112017000922A2 (pt) * 2014-07-17 2018-01-16 Chdi Foundation, Inc. métodos e composições para tratar distúrbios relacionados ao hiv
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
PE20170691A1 (es) 2014-09-26 2017-06-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmaceuticas de accion prolongada
CZ201532A3 (cs) 2015-01-21 2015-02-25 Zentiva, K.S. Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
CN104926829A (zh) * 2015-06-08 2015-09-23 山东大学 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
PL3607939T3 (pl) 2015-06-30 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Formulacje farmaceutyczne zawierające tenofowir i emtrycytabinę
CZ2015579A3 (cs) 2015-08-27 2017-03-08 Zentiva, K.S. Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy
CN106187916B (zh) * 2016-07-04 2018-08-21 宜昌人福药业有限责任公司 一种有效去除利匹韦林异构体的方法
WO2018077815A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Janssen Sciences Ireland Uc Dispersible compositions
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106588696B (zh) * 2016-12-08 2018-12-25 西北师范大学 一种反式α,β-不饱和腈类化合物的制备方法
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
AU2019344899A1 (en) 2018-09-18 2021-04-15 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
CN109293581B (zh) * 2018-09-21 2020-03-27 宜昌人福药业有限责任公司 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用
US20210380540A1 (en) 2018-10-25 2021-12-09 Minakem Process for the preparation of rilpivirine
WO2021001508A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of treating hiv in pediatric patients with rilpivirine
CN110526873B (zh) * 2019-08-15 2022-09-16 复旦大学 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
JP2023503403A (ja) 2019-11-29 2023-01-30 シピオ ライフ サイエンシズ リミテッド リルピビリンを含む組成物及び腫瘍又は癌を治療するためのその使用
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111217833B (zh) * 2020-02-21 2021-03-16 山东大学 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2022000019A1 (en) * 2020-06-30 2022-01-06 University Of South Australia New therapeutic use of rilpivirine
CN112028836B (zh) * 2020-09-09 2021-12-07 山东大学 一种含有六元氮杂环的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
CN112010810B (zh) * 2020-09-09 2024-01-30 瑞阳制药股份有限公司 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
TW202233192A (zh) 2020-11-17 2022-09-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 Hiv感染之治療或預防
CN112546969B (zh) * 2020-12-07 2022-12-23 安徽贝克制药股份有限公司 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法
CN112778214A (zh) * 2021-01-13 2021-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法
CN113105394A (zh) * 2021-03-08 2021-07-13 复旦大学 一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
CN113461666A (zh) * 2021-05-06 2021-10-01 复旦大学 含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法
CN113845515A (zh) * 2021-09-03 2021-12-28 复旦大学 一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
EP4433026A1 (en) 2021-11-17 2024-09-25 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dissolution test
WO2023203258A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Liquid compositions
WO2023203257A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Freeze dried compositions
TW202408527A (zh) 2022-05-17 2024-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 治療或預防hiv感染(二)
TW202408526A (zh) 2022-05-17 2024-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 治療或預防hiv感染(一)

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3953398A (en) * 1970-07-20 1976-04-27 The Goodyear Tire & Rubber Company Age resistant polymeric compositions
EP0002341B1 (en) * 1977-11-28 1982-01-20 Barry Boettcher Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes
JPS63159316A (ja) * 1977-11-28 1988-07-02 アルキユサル　インコーポレーテツド　ピーテイワイ　リミテツド 中性銅結合体を含む抗炎症組成物
JPS5879920A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CZ154398A3 (cs) 1995-11-23 1998-08-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny
TW429256B (en) 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP3990808B2 (ja) * 1998-03-26 2007-10-17 Ｔｄｋ株式会社 非水電解質電池用電極の製造方法
DE69943247D1 (de) * 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
EP0945447A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
KR100699514B1 (ko) 1998-03-27 2007-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
JP2000035628A (ja) * 1998-07-16 2000-02-02 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
EP1107957B1 (en) * 1998-08-29 2006-10-18 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
EA004049B1 (ru) * 1998-11-10 2003-12-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиримидины, ингибирующие репликацию вич
SK12582001A3 (sk) 1999-03-09 2002-02-05 Pharmacia & Upjohn Company 4-Oxo-4,7-dihydro-tieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamidy ako antivírusové prostriedky, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutická kompozícia
KR100722344B1 (ko) 1999-04-15 2007-05-29 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 환형 단백질 티로신 키나제 억제제
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EE04991B1 (et) * 1999-09-24 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Osake, ravimvorm, nende valmistamismeetodid, osakeste kasutamine ning farmatseutiline pakend
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CA2407754C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
JP5230050B2 (ja) 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
US6596729B2 (en) 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
CA2439820A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
JP4160401B2 (ja) * 2001-03-29 2008-10-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎｎ末端キナーゼ（ｊｎｋ）および他のタンパク質キナーゼのインヒビター
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
AU2002329842B2 (en) * 2001-08-29 2006-09-14 Umd, Inc. Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
KR20040111466A (ko) * 2002-05-03 2004-12-31 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리머성 마이크로에멀젼
CN102225902B (zh) * 2002-08-09 2013-04-24 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
US20070021449A1 (en) * 2003-02-07 2007-01-25 Jan Heeres Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
US9226970B2 (en) * 2010-02-22 2016-01-05 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003016306A1 (en) 2003-02-27
PL402388A1 (pl) 2013-04-02
KR100969273B1 (ko) 2010-08-20
BE2012C020I2 (uk) 2021-07-19
HU230192B1 (hu) 2015-09-28
US20180244632A1 (en) 2018-08-30
US9580392B2 (en) 2017-02-28
KR100817453B1 (ko) 2008-03-27
HK1070066A1 (en) 2005-06-10
HRP20192051A2 (hr) 2020-03-06
EP3808743B1 (en) 2022-07-20
HK1145449A1 (en) 2011-04-21
FR12C0035I1 (uk) 2012-06-22
HUS1500055I1 (hu) 2016-03-29
US7125879B2 (en) 2006-10-24
AU2002329238B2 (en) 2008-01-24
NO2012010I2 (no) 2013-09-02
NO20040633L (no) 2004-03-12
US9981919B2 (en) 2018-05-29
NO327639B1 (no) 2009-09-07
HRP20120265B1 (hr) 2019-11-29
JP2011225589A (ja) 2011-11-10
BR122015023612B8 (pt) 2021-05-25
SI3808743T1 (sl) 2022-09-30
DK3808743T3 (da) 2022-08-01
HUS2200038I1 (hu) 2022-08-28
FR12C0036I1 (uk) 2012-06-29
CN1541215A (zh) 2004-10-27
JO3429B1 (ar) 2019-10-20
BR0211909A (pt) 2004-08-24
JP2005507380A (ja) 2005-03-17
BR122015032641B1 (pt) 2022-03-03
JP5247661B2 (ja) 2013-07-24
CY2022024I2 (el) 2023-01-05
JP2010077140A (ja) 2010-04-08
PL368270A1 (en) 2005-03-21
LT3808743T (lt) 2022-08-10
NO2012010I1 (no) 2012-06-18
OA12652A (en) 2006-06-15
US20170121292A1 (en) 2017-05-04
HRP20040096A2 (en) 2004-06-30
CY2012013I1 (el) 2015-08-05
CN101816658B (zh) 2014-08-27
ES2923581T3 (es) 2022-09-28
US20170320835A1 (en) 2017-11-09
HRP20040096B1 (hr) 2013-06-30
HUS1500051I1 (hu) 2018-05-28
AP1610A (en) 2006-05-08
JP5539927B2 (ja) 2014-07-02
NO20083770L (no) 2004-03-12
MXPA04001401A (es) 2004-05-27
DE122012000038I1 (de) 2012-09-20
EG24684A (en) 2010-05-05
EP1419152A1 (en) 2004-05-19
CY2022024I1 (el) 2023-01-05
CY2012012I2 (el) 2015-08-05
EP2298761A1 (en) 2011-03-23
NO337142B1 (no) 2016-02-01
LU92008I2 (fr) 2012-07-24
US20140343006A1 (en) 2014-11-20
CN100509801C (zh) 2009-07-08
HUP0401346A2 (hu) 2004-12-28
AU2002329238C1 (en) 2008-08-28
EP2298761B1 (en) 2020-03-25
HUP0401346A3 (en) 2009-03-02
JP4838396B2 (ja) 2011-12-14
ZA200401159B (en) 2005-07-27
FR12C0035I2 (fr) 2016-02-12
NZ530951A (en) 2005-10-28
AP2004002993A0 (en) 2004-03-31
CA2452217C (en) 2009-06-16
EP1419152B1 (en) 2011-07-27
LTC3808743I2 (uk) 2023-04-25
US10611732B2 (en) 2020-04-07
LTPA2022515I1 (uk) 2022-08-25
DK1419152T3 (da) 2011-10-24
BRPI0211909B8 (pt) 2021-05-25
US8080551B2 (en) 2011-12-20
ES2368996T3 (es) 2011-11-24
US20060252764A1 (en) 2006-11-09
AR036387A1 (es) 2004-09-08
MY189572A (en) 2022-02-17
CN101816658A (zh) 2010-09-01
US20190322628A1 (en) 2019-10-24
PA8552901A1 (es) 2003-02-28
BR122015023612B1 (pt) 2021-01-19
FR22C1036I1 (fr) 2022-09-09
CY1112331T1 (el) 2015-08-05
EA006656B1 (ru) 2006-02-24
LU92001I2 (fr) 2012-07-16
IL160328A0 (en) 2004-07-25
SI1419152T1 (sl) 2011-11-30
BE2022C531I2 (uk) 2022-08-09
PT1419152E (pt) 2011-10-11
EA200400304A1 (ru) 2004-08-26
KR20040023645A (ko) 2004-03-18
US20120076835A1 (en) 2012-03-29
FR12C0036I2 (fr) 2016-05-06
HRP20120265A2 (hr) 2012-05-31
BRPI0211909B1 (pt) 2018-05-29
HRP20192051B1 (hr) 2022-05-27
CY2012012I1 (el) 2015-08-05
HU231274B1 (hu) 2022-07-28
JP2011236221A (ja) 2011-11-24
ATE517891T1 (de) 2011-08-15
EP3808743A1 (en) 2021-04-21
IL160328A (en) 2011-01-31
CY2012013I2 (el) 2015-08-05
ES2799408T3 (es) 2020-12-17
US20040198739A1 (en) 2004-10-07
PL216398B1 (pl) 2014-03-31
BE2012C022I2 (uk) 2022-01-12
KR20070101409A (ko) 2007-10-16
CA2452217A1 (en) 2003-02-27
US10370340B2 (en) 2019-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78221C2 (uk) Похідні піримідинів, що інгібують віл
JP6985448B2 (ja) 抗がんおよび抗増殖活性を示すｎ−アシル−ｎ’−（ピリジン−２−イル）尿素および類似体
JP6259855B2 (ja) インフルエンザウイルス複製の阻害剤
IL295649A (en) Heterocyclic amides are useful as protein modulators
TW200413331A (en) Small molecule PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
CN103492381A (zh) 流感病毒复制的抑制剂
UA80601C2 (en) The pyrimidin derivatives for the prevention of hiv infection
AU2002329238A1 (en) HIV inhibiting pyrimidines derivatives
CN103562205A (zh) 流感病毒复制的抑制剂
TW200408645A (en) Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
BR122014012788A2 (pt) derivados de pirimidina fundidos, seus usos, e composição farmacêutica para inibição da atividade de tirosina quinase
TW201211010A (en) Novel heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
CN103492382A (zh) 流感病毒复制的抑制剂
WO2022076627A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3048546A1 (en) Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof
TW202340206A (zh) 藉由多重泛素化使標的蛋白或多肽降解的化合物或其醫藥上可接受之鹽類、異構物、溶劑合物、水合物或前驅藥、及包含其之醫藥組成物
KR20060061292A (ko) 면역 억제 작용을 갖는 포스포네이트 화합물